CH648312A5 - 6-hydrazono-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-derivate und verfahren zuderen herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 6-Hydrazono-pyrido(2,1 -b)-chinazolin-11-on-Derivate, ihre Salze, optisch aktive und geometrische Isomere und Tautomere sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Ausgangsstoffe bei Herstellung von Alkaloiden verwendet werden.
Die Pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on-Derivate sind teilweise als Alkaloide (Chem. Co mm. 1965, 267; Austral. J. Chem. 1966,151; Chem. Ber. 1935,68,2221; J. Chem. Soc. 1956, 4694; Chem. Ber. 1962,95,2182), teilweise als pharmakologisch wirksame Verbindungen (deutsche Offenlegungsschrift
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Nr. 2 812 585, belgische Patentschriften Nr. 847 011 und 849 542) bekannt. Die bekannten Pyrido(2,l-b)chinazolin-ll-on-Derivate sind in der Literaturstelle Mosby: Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms; 2. Band, Seiten 1153-1159; Interscience Publishers, Inc., New York, 1961, beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung sind neu und entsprechen der allgemeinen Formel I
R?
^ H
worin
R, R' und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Nitrii, Ci-4-Alkoxy, Ci-4-Alkoxycarbonyl, Ci-4-Alkyl, Amino oder Hydroxyl darstellen, oder
Rund R1 gemeinsam eine Methylendioxygruppebedeuten und
R2 für Wasserstoff steht,
R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet,
R4 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Halogen, C1-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, Ci-4-Alkoxycarbonyl, Ci-4-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, Ci-4-Dialkylamino substituiertes Phenyl, für Napthyl oder Pyridyl steht und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende weitere C-C-Bindung bedeutet,
sowie die Salze, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomere dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R', R2, R3, R4 und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben angegeben ist, sowie deren Salze, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomere können dadurch hergestellt werden, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist, und R4 für gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxyl, Ci-4-Alko-xycarbonyl, Ci-4-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, Ci-4-Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist und R6 Wasserstoff oder Formyl bedeutet, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III
R4-N2©C1® III,
worin die Bedeutung von R4 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und der Ci-4-Alkylgruppe die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist, und R4 für gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Ci-4-AIkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxyl, Ci-4-Alko-xycarbonyl, Ci-4-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, Ci-4-Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl * -oder Pyridyl steht, Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist und R7 C1-4-Alkyl bedeutet, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie in Verfahrensvariante a) ist, umsetzt, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel V
4
R
worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist, R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet und R9 für Halogen steht, mit einem Hydrazinde-rivat der allgemeinen Formel VI
R4\
^>N-NHi VI
H^
worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben ist, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht:
saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen zu Salzen umsetzt; basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeine Formel I mit Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt; die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt.
Die Reaktion gemäss der Variante a) des erfindungsge-mässen Verfahrens kann in an sich bekannter Weise (Par-merter: Org. Reactions 1959,10,1-142; Phillips: Org. Reactions 1959, 10,143-178) durchgeführt werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform wird die Reaktion bei unter 50°C liegenden Temperaturen, vorzugsweise bei -10°C bis 20°C, vorgenommen. Dabei kann entweder die Verbindung der allgemeinen Formel II zu der Diazoniumlö-sung gegeben werden, oder umgekehrt. Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise im äquimolaren Verhältnis eingesetzt, jedoch kann auch mit einem geringen Überschuss der einen oder anderen Komponente gearbeitet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wässrigen Medium, erwünschtenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, vorgenommen.
Als inertes organisches Lösungsmittel können Alkancar-bonsäure (vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure), Säure-amide (vorzugsweise N,N-Dimethyl-formamid), Alkohole (Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol usw.), Ketone (vorzugsweise Aceton, Methyl-äthyl-keton), aromatische Basen (vorzugsweise Pyridin) in Frage kommen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel können Alkali-alka-noate (vorzugsweise Natriumacetat, Kaliumacetat),. Alkalimetallhydroxyde (vorzugsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) oder Alkalicarbonate (vorzugsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencar-bonat usw.) verwendet werden.
Die vorteilhaften Ausführungsformen der Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens entsprechen der der Variante a).
Gemäss der Verfahrensvariante c) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI hergestellt.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet das Halogenatom vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel können Alkanole (Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol usw.), Alkancarbonsäuren (vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure), Säureamide (vorzugsweise N,N-Dimethyl-formamid), aromatische Basen (vorzugsweise Pyridin) verwendet werden. Die aufgezählten Lösungsmittel können gegebenenfalls mit Wasser vermischt werden; in diesem Fall wird die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel vorgenommen. Die Reaktion kann erwünschtenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels ausgeführt werden. Als Säurebinder werden vorzugsweise die bei Variante a) angegebenen Mittel oder der Überschuss der Ausgangsverbindung VI verwendet. In der Reaktion werden die Verbindungen der Formel VI im 1- bis 8fachen Molverhältnis, vorzugsweise im 2,5- bis 4,5fachen Molverhältnis, verwendet. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0 bis 160°C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Die Reaktionsdauer kann abhängend von den reagierenden Komponenten zwischen 30 Minuten und 10 Stunden liegen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich das Pro4
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dukt aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren oder durch andere übliche Methoden entfernt werden. Falls sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nicht ausscheidet, kann das Produkt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel, z.B. Wasser, ausgefällt werden.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren Salze gebildet werden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Perchlorate, Maleate, Acetate usw.
Aus den mindestens eine Carboxylgruppe enthaltenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Basen Salze gebildet werden, z.B. Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie die Calcium- und Magnesiumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze wie Triäthylaminsalze, Äthanol-aminsalze usw.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen und geometrischen Isomere und die Tautomere dieser Verbindungen.
Die Struktur der geometrischen Isomere ist in den allgemeinen Formeln (IA) und (IB) gezeigt
0
(IA)
XR,<
X N
H
(IB)
Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch das Formelschema A) veranschaulicht.
RH H
N
6
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen.
R3 einen anderen Substituenten als Wasserstoff aufweisen, Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können aus enthalten ein Asymmetriezentrum und können als optisch ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen in an sich
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bekannter Weise freigesetzt werden.
Aus basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren das Säureadditionssalz gebildet werden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit der in äquivalenter Menge oder im Überschuss verwendeten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt.
Die Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit Basen (z.B. Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, organische Amine) zu den mit Basen gebildeten Salzen umgesetzt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IV und V sind aus der Literatur bekannt (japanische Kokai Nr. 78 130 435, belgische Patentschrift Nr. 849 542 und 847 011, deutsche Offenlegungsschriften Nr. 2 812 585 und 2 812 586, Mosby: Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms; 2. Band, Seiten 1153-1159, Interscience Publishers, Inc., New York, 1961; Him Heterocycl. Soed. 1976,1564-1569; 1979,684-691) oder können in analoger Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Intermediäre zur Herstellung von Rutecarpin und Rutecarpinana-logen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiele 1-22
Zu einem Gemisch aus 0,01 Mol Anilinderivat und 5 ml 1:1 verdünnter 28%iger wässriger Salzsäure werden langsam bei —5°C unter Rühren und Kühlen 0,69 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei —5 -0°C eine halbe Stunde gerührt, wonach der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz von Natriumacetat auf 4 eingestellt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig verdünnt, und dann wird die Lösung von 2,0 g (0,01 Mol) 11-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin in 10 ml 50 Volumen%iger Essigsäure zugetropft. Das Reak-tionsgemisch wird bei — 5-0°C 3 Stunden lang gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen 6-Phenylhydrazono-l l-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 11 H-pyrido(2,1 -b)chinazoline können nötigenfalls aus n-Propanol umkristallisiert werden. Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Beispiele 23-24
Es wird auf die in Beispielen 1-22 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass statt 11-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido(2,l-b)chinazolin 1 l-Oxo-l^S^óJjS^-oktahydro-l lH-pyrido(2,l-b)chinazolin verwendet wird. Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 2 angegeben.
Beispiel 25
10,8 g (0,03 Mol) 6,6-Dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-l 1-oxo-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin und 13,0 g (0,12 Mol) Phenylhydrazin werden in 120 ml Äthanol 4 Stunden gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Nach Eindampfen der Mutterlauge scheiden sich weitere Kristalle ab, die filtriert und mit wenig Alkohol gewaschen werden. Die vereinigten Produkte werden mit 98,4 g (0,06 Mol) Natriumacetat in 150 ml Wasser suspendiert, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 8,4 g (81%) 6-Phenylhydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-l 1-oxo-l 1H-pyrido(2,l-b)chinazolin erhalten, welches nach Umkristallisierung aus i-Propanol bei 177-179°C schmilzt und mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigt.
Beispiel 26
3,74 g (0,01 Mol) 6,6-Dibrom-9-methyl-l l-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin und 4,32 g (0,04 Mol) Phenylhydrazin werden in 40 ml Äthanol 10 Stunden gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das abfiltrierte Produkt wird in 2,72 g (0,02 Mol) Natriumacetat in 100 ml Wasser suspendiert, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2,4 g (75%) 6-Phenylhydrazono-9-methyl-11 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido(2,1 -b)chinazolin erhalten, welches nach Umkri-stallisierung aus Äthanol bei 185-187°C schmilzt.
Analyse für C19H18N4O
Ber.: C 71,67%; H 5,69%; N 17,59%
Gef.: C 71,62%; H 5,58%; N 17,55%
Beispiel 27
2,79 g (0,01 Mol) 6-Brom-l l-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1 -b)chinazolin und 2,16 g (0,02 Mol) Phenylhydrazin werden in 30 ml Äthanol bei 80°C 6 Stunden gekocht. Dann wird das Äthanol auf ein Drittel eingeengt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisschrank zum Kristallisieren stehen gelassen. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Es werden 2,1 g (69%) 6-Phenylhydrazono-l l-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin erhalten, welches nach Umkristallisierung aus i-Propanol bei 179-180°C schmilzt und mit dem gemäss Beispielen 1 und 25 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigt.
Beispiel 28
Zu einem Gemisch aus 0,93 g (0,9 ml, 0,01 Mol) Anilin und 5 ml 1:1 verdünnter 38%iger wässriger Salzsäure werden bei —5°C unter Rühren und Kühlen langsam 0,69 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei —5-0°C gerührt, wonach der pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von Natriumacetat auf 4 gestellt und das Gemisch mit 10 ml Essigsäure verdünnt wird. Zu der Lösung des Diazoniumsalzes werden langsam 2,55 g 9-(Dimethylamino-methylen)-l l-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin in 25 ml Dimethylfor-mamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 3 Stunden gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Anderen Tags wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2,61 g (86%) 6-Phenylhydra-zono-6,7,8,9-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-pyrido(2,l-b)china-zolin erhalten, welches nach Umkristallisierung aus i-Propanol bei 182-184°C schmilzt und mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression gibt.
Analyse für C18H16N4O
Ber.: C 71,03%; H 5,29%; N 18,41%
Gef.: C 70,93%; H 5,24%; N 18,33%
Beispiel 29
0,93 g (0,01 Mol) Anilin werden in 5 ml 1:1 verdünnter 38%iger wässriger Salzsäure bei —5°C gelöst, worauf unter ständigem Rühren und Kühlen 0,69 (0,01 mMol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei —5-0°C gerührt, wonach der pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von Natriumacetat s
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auf 4 eingestellt und das Gemisch mit 10 ml Essigsäure verdünnt wird. Zu dem Gemisch wird anschliessend langsam und unter intensivem Rühren die Lösung von 2,28 g (0,01 Mol) 6-Formyl-11 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido(2,1 -b) chinazolin in 30 ml Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur unter 0°C eine Stunde gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 3,1 g (91%) 6-Phenylhydra-zono-6,7,8,9-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-pyrido(2,l-b)china-zoiin-hydrochlorid erhalten, welches bei 255°C schmilzt.
Analyse für CisHnN-tOC 1
Ber.: C 63,60%; Gef.: C 63,44%;
H 5,04%; H 4,98%;
N 16,48%; Cl 10,16% N 16,59%; Cl 10,11%
Beispiele 30-43
Es wird auf die in Beispielen 1-22 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff in Beispiel 30 2,3,4-Trimethoxy-l l-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-l 1H-pyrido(2,l-b)chinazolin, in Beispiel 31 11-Oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-2-carbonsäure, in Beispiel 32 Äthyl-1 l-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-l lH-pyrido(2,l-b)-chinazolin-2-carboxylat und in Beispiel 33 11-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1 1 H-pyrido(2,l-b)chinazolin verwendet wird.
Die erhaltenen 6-Phenylhydrazono-l l-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-Derivate sind in Tabelle 3 angegeben. Die Produkte können aus n-Propanol umkristallisiert werden.
Beispiele 34-44
Es wird auf die in Beispielen 23-24 beschriebene Weise gearbeitet, wobei als Ausgangsstoffe 11 -Oxo-1,2,3,4,6,7,8-octa-
hydro-11 H-pyrido(2,1 -b)chinazolin-Derivate verwendet werden. Es werden die in Tabelle 4 angegebenen 6-Phenyl-hydrazono-11 -oxo-1,2,3,4,6,7,8-octahydro-11 H-pyrido-(2, l-b)chinazolin-Derivate hergestellt.
5 In Beispielen 42 und 43 werden die nach der Diazobindung ausgeschiedenen Kristalle in einer 5%igen Natriumhydroxydlösung suspendiert, wonach die wässrige Lösung mit Chloroform ausgeschüttelt wird. Die über geglühtem Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft und io der Rückstand kristallisiert.
Beispiel 45
0,46 g (0,005 Mol) Anilin werden in 3 ml 1:1 verdünnter 38%iger Salzsäure bei —5°C gelöst, worauf unter ständigem is Rühren und Kühlen 0,35 g (0,005 Mol) Natriumnitrit in 3 ml Wasser zugetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei —5-0°C gerührt, wonach der pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von Natriumacetat auf 4 eingestellt wird. Zu dem Gemisch wird anschliessend langsam die 20 Lösung von 6-Formyl-11 -oxo-1,2,3,4,6,7,8-octahydro-11H-pyrido(2,l-b)chinazolin in 15 ml 75 Volumen%iger Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur unter 0°C 3 Stunden gerührt, dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen und schliesslich mit 30 ml Wasser 25 verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 1,3 g (73%) 6-Phenylhydrazono- 11 -oxo-1,2,3,4,6,7,8-octahydro-11 H-pyrido(2,1 -b)-chinazolin-hydrochlorid erhalten, welches bei 242-244°C schmilzt.
30
Analyse für C19H23N4OC1
Ber.: C 63,59%; H 6,46%; N 15,61%; Cl 9,88%
Gef.: C 63,21%; H 6,28%; N 15,75% Cl 9,65%
Tabelle 1
Beispiel
Verbindungen der allgemeinen Formel I R R' R2 R3
R"
Schmp. °C
Ausbeute %
Summenformel
Elementaranalyse (%) berechnet C H
N
gefunden C
H
N
1
H
H
H
H
Ph
182-184
90
C18H16N4O
71,03
5,29
18,41
70,97
5,27
18,28
2
H
H
H
H
4-Cl-Ph
191-192
94
C18H15N4OCI •
63,81
4,46
16,53
64,01
4,57
16,25
3
H
H
H
H
4-Me-Ph
187-188
88
C19H18N4O
71,67
5,69
17,59
72,13
5,60
17,48
4
H
H
H
H
4-Br-Ph
180-183
84
Ci8HisN40Br
56,41
3,94
14,61
56,24
3,85
14,51
5
H
H
H
H
4-CFs-Ph
195-197
83
C19H15N4OF3
61,28
4,06
15,04
61,89
4,12
14,86
6
H
H
H
H
4-PhO-Ph
178-180
83
C24H20N4O2
72,71
5,08
14,13
72,50
4,96
14,07
7
H
H
H
H
3-Cl-Ph
181-183
89
C18H15N4OCI
63,81
4,46
16,53
63,95
4,58
16,65
8
3-C1
H
H
H
Ph
219-222
65
C18H15N4OCI
63,81
4,46
16,53
63,84
4,56
16,71
9
3-C1
H
H
H
4-Cl-Ph
227
64
C18H14N4OCI2
58,08
3,79
15,05
58,04
3,73
14,72
10
H
H
H
9-Me
Ph
185-186
75
C19H18N4O
71,67
5,69
17,59
71,52
5,66
17,53
11
H
H
H
H
1-Naphthyl
192-193
86
C22H18N4O
70,57
4,84
14,96
70,55
4,84
14,40
12
H
H
H
H
2-Naphthyl
220
96
C22H18N40
70,57
4,84
14,96
70,33
4,65
14,87
13
H
H
H
H
4-AC-Ph
255
81
C20H18N4O2
69,34
5,23
16,17
69,33
5,35
16,28
14
3-C1
H
H
H
4-Me-Ph
231
64
C19H17N4OCI
58,72
4,65
14,42
58,88
4,78
15,18
15
H
H
H
H
4-HO-Ph
225(b)
84
C18H17N4O2CI
60,59
4,80
15,70
60,69
4,85
15,86
16
H
H
H
H
4-MeO-Ph
223
92
C19H19N4O2CI
61,53
5,16
15,10
62,10
5,23
14,90
17
H
H
H
H
4-N02-Ph
250(b)
92
ClsHl^NsOsCl
56,17
4,18
18,19
56,04
4,19
18,89
18
H
H
H
H
4-F-Ph
245
90
Cl8Hl6N40FCl
60,25
4,49
15,61
60,59
4,46
15,02
19
H
H
H
H
4-HOOC-Ph
298(b)
91
C19H16N4O3.HCI
59,30
4,45
14,55
59,39
4,60
14,52
20
H
H
H
H
3-Pyridyl
188
23
CnHisNsO-HCl
59,74
4,72
20,49
59,97
4,65
20,51
21
H
H
H
H
4-CN-Ph
217
82
C19H15N5OHCI
62,38
4,41
19,14
62,24
4,50
19,32
22
2-MeO
3-:
MeOH
H
PH
230(b)
66
C20H20N4O3
65,92
5,53
15,37
65,72
5,26
15,21
(b) = Zersetzung
Tabelle 2
Beispiel Verbindungen der allgemeinen Formel I Schmp.°C Ausbeute0/« Summenformel Elementaranalyse (%)
berechnet gefunden
R R1 R2 R3 R4 C H N C H N
23 H H H H Ph 205-208 85 C18H20N4O 70,10 6,53 18,16 69,93 6,51 18,07
24 H H H 9-Me Ph 190-193 83 C19H22N4O 70,78 6,87 17,37 70,55 6,91 17,27
Tabelle 3
Beispiel
Verbindungen der allgemeinen Formel I R R' R2 R3
R4
Schmp. °C
Ausbeute %
Summenformel
Elementaranalyse (%) berechnet C H
N
gefunden C
H
N
30 :
2-OMe 3-OMe4-OMeH
Ph
187-9
77
C21H22N4O4
63,94
5,62
14,20
64,03
5,88
14,28
31
2-COOH H H H
Ph
257(b)
30
C19H16N4O3
65,51
4,62
16,08
65,55
4,66
16,01
32
2-COOEt H H H
Ph
201
85
C21H20N4O3
67,00
5,35
14,88
67,03
5,45
14,85
33
H H H H
4-EtOOC-Ph
214
92
C21H20N4O3HCI
61,09
5,09
13,57
61,25
4,99
13,58
Tabelle 4 «
Beispiel
Verbindungen der allgemeinen Formel I R R' R2 R3
R4
Schmp. °C
Ausbeute %
Summenformel
Elementaranalyse (%) berechnet C H
N
gefunden C
H
N
34
H
H
H
H
4-Cl-Ph
220
73
C18H19N4OCI
63,06
5,59
16,34
63,24
5,51
16,32
35
H
H
H
9-Me
4-Cl-Ph
207-208
70
C19H21N4OCI
63,95
5,93
15,70
64,14
6,17
15,78
36
H
H
H
9-Me
4-NO2-PÌ1
168-170
79
C19H21N5O3HCI
56,50
5,49
17,34
56,15
5,44
17,00
37
H
H
H
H
4-Me-Ph
203-204
46
C19H22N4O
70,78
6,88
18,38
70,63
6,56
17,17
38
H
H
H
9-Me
4-Me-Ph
187-188
74
C20H24N4O
71,40
7,19
16,65
71,17
6,96
16,72
39
H
H
H
9-Me
4-ET-Ph
154-155
49
C21H26N4O
71,97
7,48
15,99
71,58
7,52
16,03
40
H
H
H
9-Me
4-MeO-Ph
161-162
42
C20H24N4O2
68,16
6,86
15,90
68,43
6,95
15,80
41
H
H
H
9-Me
2-Naphthyl
177-179
11
C23H24N4O
74,17
6,50
15,04
74,13
6,40
14,72
42
H
H
H
8-Me
Ph
219
59
C19H22N4O
70,78
6,87
17,37
70,83
6,82
17,40
43
H
H
H
9-Me
3,5-DiCl-Ph
227-228
33
C19H20N4OCI2
58,33
5,15
14,31
58,40
5,23
14,27
44
H
H
H
' 7-Me
Ph
200
59
C19H22N4O
70,78
6,87
17,37
70,91
6,75
17,45
B
C*>
l-t
Ni
Claims (19)
- 648312PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I^ HworinR, R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Nitrii, Ci-4-AIkoxy, Ci-4-Alkoxy-carbonyl, Ci-4-Alkyl, Amino oder Hydroxyl darstellen, oderR und R1 gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten und R2 für Wasserstoff steht,R3 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl bedeutet,R4 für Wasserstoff, Ci-4-Alkyl,gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Amino, Cyano, Carboxyl, Ci-4-Alkoxycar-bonyl, Ci-4-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, Ci-4-Dialkylamino substituiertes Phenyl, für Naphthyl oder Pyridyl steht und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende weitere C-C-Bindung bedeutet sowie die Salze, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomere dieser Verbindungen.
- 22. 6-Phenylhydrazono-11 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 3. (±) 6-Phenylhydrazono-9-methyl-l l-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. 6-Phenylhydrazono-ll-oxo-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 55. 6-Phenylhydrazono-11 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,l-b)chinazolin-2-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 6. (±) 6-Phenylhydrazono-9-methyl-11 -oxo 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. (±) 6-Phenylhydrazono-9-methyl-ll-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-2-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 8. (±) 6-Phenylhydrazono-9-methyl-l l-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 9. 6-Phenylhydrazono-l l-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-l 1H-pyrido(2,l-b)chinazolin-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 1010. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4 und der gestrichelten Linie in Anspruch 1 angegeben ist, sowie deren Salzen, optisch aktiven und geometrischen Isomeren und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist und R4 für gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxyl, Ci-4-Alkoxycarbonyl, Ci-4-Akanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, Ci-4-Di-alkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, Verbindungen der allgemeinen Formel IIworin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist und R6 Wasserstoff oder Formyl bedeutet, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel IIIR4_N2©C1® III,worin die Bedeutung von R4 mit Ausnahme des Wasserstoff-atoms und der Ci-4-Alkylgruppe die gleiche wie in Anspruch 1 ist, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist und R4 für gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxyl, Ci-4-Alko-xycarbonyl, Ci-4-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, Ci-4-Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, Verbindungen der allgemeinen Formel IVworin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie in Anspruch I ist und R7 Ci-4-Alkyl bedeutet, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie in Verfahrensvariante a) ist, umsetzt, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel V
- 11. Verfahren nach Anspruch 10 a) oder 10 b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen unter 50°C, vorzugsweise bei 0-20°C, ausführt.
- 12. Verfahren nach Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel vornimmt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel C2-4-Alkan-carbonsäure verwendet.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkancarbonsäure Essigsäure verwendet.
- 15. Verfahren nach Anspruch 10 c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0°C und 160°C ausführt.1520253035404550556065worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet und R9 für Halogen steht, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VI>N-NHa VTH^worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht:saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen zu Salzen umsetzt; basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt; die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt.
- 16. Verfahren nach Ansprüchen 10 c) oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels vornimmt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Wasser durchführt.
- 18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Ci-4-Alka-nole verwendet.
- 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 c) oder 15-18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der gestrichelten Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, R8 Wasserstoff oder Brom und R'' Brom bedeutet.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |