DE2809720C2

DE2809720C2 -

Info

Publication number: DE2809720C2
Application number: DE2809720A
Authority: DE
Inventors: Akira Kyoto Jp Nohara; Hirosada Sugihara; Kiyoshi Osaka Jp Ukawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-03-08
Filing date: 1978-03-07
Publication date: 1992-01-16
Also published as: SE439309B; FR2383185B1; ES468042A1; US4143042A; AU3364678A; BE864647A; AU513456B2; GR64459B; NL7802526A; CH634322A5; NO149737B; NO149737C; DE2809720A1; DK156661C; HK27984A; GB1597024A; DK92478A; AT360535B; IT7820957A0; CA1087188A

Description

Die Erfindung betrifft eine Verbindung sowie ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin
R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylanteil oder eine gegebenenfalls durch ein Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte Aminogruppe bedeutet,
m für 0, 1 oder 2 steht und
R₂ Alkyl mit1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylanteil, Halogen, Nitro oder Hydroxy bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, die ausgezeichnete harmokologische Wirkung wie z. B. antiallergische und bronchodilatorische Wirkung besitzen.

Die US-PS 39 15 988 betrifft Benzopyranopyrazolcarbonsäuren, die antiallergische Wirkungen besitzen. Von der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich diese Heterocyclen an einem der drei Ringe sowohl in der Ringgröße (5 statt 6 Glieder) als auch in der Zahl der Stickstoffatome (2 statt 1). Diese Druckschrift ist somit weder neuheitsschädlich gegenüber der vorliegenden Erfindung, noch legt sie den Inhalt der vorliegenden Erfindung nahe.

US-PS 39 31 199 beschreibt u. a. Benzopyrano[2,3-6]pyridine, die man als Pharmazeutika wegen ihrer antiallergischen Wirkung verwenden kann, und die Stellungsisomere in bezug auf die beanspruchten Verbindungen darstellen.

Zum Nachweis der überraschenden vorteilhaften Eigenschaften der Verbindungen gemäß dieser Erfindung gegenüber dieser Druckschrift wird auf das "Journal of Medicinal Chemistry", Band 28 (1985), Heft 5, Seiten 559 bis 568, verwiesen. Darin untersuchen u. a. die Erfinder der vorliegenden Erfindung die antiallergischen Eigenschaften der beanspruchten Verbindungen (siehe Tabelle IV auf Seite 564). Als Vergleichssubstanz hierzu wurde eine strukturell sehr ähnliche Verbindung gemäß der US-PS 39 31 199, die 5-Oxo-5H-[1]benzopyrano-[2,3-b]pyridin-7-carbonsäure untersucht, die sich von Verbindungen dieser Erfindung nur durch die Stellung der Säurefunktion am Benzolring statt am Pyridinring unterscheidet. Der Vergleichsversuch wurde unter den auf Seite 567 der oben genannten Veröffentlichung beschriebenen Bedingungen durchgeführt und führte zu einem ID₅₀-Wert (mg/kg, iv) von 0,8 (0,68 bis 0,92).

Ein Vergleich dieses ID₅₀-Wertes mit den Daten aus der Veröffentlichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt, daß die vorliegende Erfindung eine bessere antiallergische Wirkung hat als die Verbindungen der US-PS 39 31 199.

Die Verbindungen der Formel (I) können durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (II)

hergestellt werden, worin R₁, m und R₂ die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen und R₃ für Cyan, Alkoxycarbonyl oder ein gegebenenfalls durch wenigstens ein Alkyl substituiertes Carboxamid steht.

Die in den vorstehenden Formeln angeführten Substituenten können in beliebigen Stellungen, d. h. in den Stellungen 6, 7, 8 oder 9 des Azaxanthonringes substituiert sein.

Die in Formel (I) durch R₁ oder R₂ dargestellte Alkylgruppe kann eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen sein. Als typische Beispiele für solche Alkylgruppen seien Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl genannt. Unter diesen werden aus praktischen Gründen niedere Alkyle mit 1-3 C-Atomen bevorzugt.

Die durch R₁ und R₂ dargestellte Alkoxygruppen können solche mit 1-4 C-Atomen im Alkylanteil sein, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy.

Die mit R₁ bezeichneten durch Monoalkyl substituierten Aminogruppen können solche mit 1-3 C-Atomen im Alkylanteil wie z. B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino oder Isopropylamino sein. Das mit R₂ bezeichnete Halogen kann Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein.

Die Alkoxycarbonylgruppe R₃ wird durch die Formel -COOR₄ ausgedrückt, worin R₄ ein geradkettiges Alkyl mit 1-6 C-Atomen wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Hexyl bedeutet.

Zu den durch Alkyl substituierten Carboxamidgruppen, die mit dem Symbol R₃ bezeichnet werden, gehören auch Mono- oder Dialkyl substituierte Carboxamidgruppen, deren Alkylanteil 1-3 C-Atome aufweist. Als typische Beispiele für diese Gruppen seien N-Methyl-carboxamid, N,N-Dimethylcarboxamid, N-Äthylcarboxamid, N,N-Diäthylcarboxamid und N-Propylcarboxamid genannt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch Hydrolysieren der Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, wobei saure Bedingungen bevorzugt werden. Zu diesem Zweck kann eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure oder eine organische Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Essigsäure eingesetzt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bevorzugt in Gegenwart von Wasser und in einem Gemisch aus einer organischen und einer Mineralsäure durchgeführt. Obgleich die Temperatur, Zeitdauer und die anderen Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, wird die Umsetzung im allgemeinen bei Temperaturen von 50 bis 150°C innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde bis zu zwei Tagen vorgenommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in die entsprechenden organischen Aminsalze, Alkalimetallsalze oder Ammoniumsalze durch Umsetzung der Verbindung (I) nach einem an sich bekannten Verfahren mit einem organischen Amin wie z. B. Äthanolamin, Diäthanolamin, d1-Methylephedrin, 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-L-isopropylaminoäthanol, Isoproterenol, Dextromethorphan, Hetrazan (Diäthylcarbamazin), Diäthylamin, Triäthylamin, einem Alkalimetallhydroxid (wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder Ammoniak z. B. durch Vermischen und Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel, umgewandelt werden.

Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze, insbesondere die organischen Aminsalze, besitzen antiallergische Eigenschaften, sie sind daher als vorbeugende und heilende Mittel bei der Behandlung von allergischem Asthma, allergischer Dermatitis, Heuschnupfen und anderen allergischen Erkrankungen bei Menschen und Säugetieren wertvoll. Die Alkalimetallsalze und organischen Aminsalze sind in Wasser löslich und die daraus erhaltenen wässerigen Lösungen sind stabil, so daß die für die Herstellung von Dosierungsformen wie injizierbare Lösungen und wässerige Lösungen gut geeignet sind.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung solcher allergischer Erkrankungen beim Menschen eingesetzt wird, kann sie peroral in den üblichen Dosierungsmengen von etwa 500 mg/Tag in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Lösungen oder auf andere Weise in Form von injizierbaren Lösungen, Inhalationen, Salben verabreicht werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden noch folgendem Verfahren hergestellt: Die Verbindung der Formel (III)

worin m und R₂ die oben angeführte Bedeutung besitzen, kann durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

worin m und R₂ die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen und welche nach dem in der US-PS 38 96 114 beschriebenen Verfahren erhältlich ist, mit Wasser in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Beispiele für geeignete Basen sind organische Amine wie z. B. primäre Amine, z. B. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Benzylamin, Anilin, sekundäre Amine wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Piperidin, Pyrrolidin, tertiäre Amine wie z. B. Triäthylamin, heterocyclische Basen wie z. B. Imidazol, 2-Methylimidazol, Morpholin und anorganische Basen wie z. B. wässeriges Ammoniak, Ammoniumacetat, Ammoniumcarbonat, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat. Die Menge der einzusetzenden Base ist nicht besonders kritisch und kann im Bereich von einer katalytischen Menge bis zu einem großen Überschuß liegen.

Im allgemeinen wird die Umsetzung vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel vorgenommen. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, organische Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure od. dgl.) und Äther (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan) genannt. Während Temperatur, Zeitdauer und die übrigen Reaktionsbedingungen nicht besonders kritisch sind, wird die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zu etwa 100°C innerhalb eines Zeitraums von einigen Minuten bis zu etwa 3 Stunden durchgeführt.

Die Verbindung der Formel (II) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer aktiven Methylenverbindung, einem Acetylen-Carbonsäurederivat in einem organischen Lösungsmittel oder einem Cyanacetylhalogenid in Gegenwart eines substituierten Formamids vorgenommen werden.

Beispiele für die in der Umsetzung zu verwendende aktive Methylenverbindung sind Methylacetoacetat, Äthylacetoacetat, Methylcyanoacetat, Äthylcyanoacetat, Cyanoacetamid, Malonsäurenitril, Äthyloxalacetat, Diäthylmalonat, Dimethylmalonat, Methyl-3-oxo-n-caproat. Üblicherweise werden in der Praxis 1-10 Moläquivalente der aktiven Methylenverbindung pro Moläquivalent Verbindung (III) eingesetzt.

Die vorstehende Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen, als solche kann ein organisches Amin verwendet werden. Das organische Amin kann ein primäres wie z. B. n-Butylamin, Benzylamin, Anilin, ein sekundäres Amin wie z. B. Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Piperidin, Pyrrolidin, ein tertiäres Amin wie z. B. 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen, Triäthylamin oder eine heterocyclische Base wie z. B. Imidazol, 2-Methylimidazol, Morpholin sein. Der Anteil der eingesetzten organischen Base reicht üblicherweise von einer katalytischen Menge bis zu etwa 5 Moläquivalenten pro Mol Verbindung (III).

Im allgemeinen ist günstig, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol und Dimethylformamid genannt. Obgleich die Temperatur, Zeitdauer und übrigen Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Umsetzung innerhalb eines Temperaturbereichs von Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels in einem Zeitraum von etwa 1 Stunde bis zu 24 Stunden vorzunehmen.

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann auch nach folgendem Verfahren ausgeführt werden: eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird mit einem Acetylen-Carbonsäurederivat umgesetzt. Beispiele für geeignete Acetylen-Carbonsäurederivate sind Methylpropiolat, Äthylpropiolat, Cyanoacetylen. Wird ein Propiolsäureester eingesetzt, so kann das als Zwischenprodukt anfallende Aminoacrylatderivat isoliert oder weiter einer Ringschlußreaktion unterworfen werden.

Im allgemeinen wird die vorstehend beschriebene Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie z. B. eines organischen Amins vorgenommen. Beispiele für solche organische Amine sind tertiäre Amine wie Triäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin, heterocyclische Amine wie Pyridin, Quinolin, Imidazol, 2-Methylimidazol, Morpholin und sekundäre Amine wie z. B. Piperidin, Pyrrolidin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin. Die organische Base wird im allgemeinen in einer Menge, die von katalytischen Mengen bis zu etwa 10 Moläquivalenten reicht pro Mol Ausgangsverbindung der Formel (II) eingesetzt.

Im allgemeinen wird die Umsetzung vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen, Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid. Obgleich Temperatur, Zeitdauer und die übrigen Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, wird die Umsetzung vorteilhaft innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa Raumtemperatur bis nahe dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels während einer Zeitdauer von etwa 1-24 Stunden durchgeführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird mit einem Cyanoacetylhalogenid in Gegenwart eines substituierten Formamids umgesetzt. Als Beispiele für geeignete Cyanoacetylhalogenide seien Cyanoacetylchlorid, Cyanoacetylbromid, Cyanoacetyliodid, Cyanoacetylfluorid genannt. Geeignete substituierte Formamide für diese Reaktion können durch Alkal oder Aryl substituierte Formamide sein, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diäthylformamid, N,N-Dipropylformamid, N-Methyl-N-äthylformamid, N-Methyl-N-phenylformamid, N,N-Diphenylformamid. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines substituierten Formamids allein, d. h. unter dessen Verwendung als Reaktionslösungsmittel, oder gegebenenfalls in einem Lösungsmittelgemisch aus dem eingesetzten substituierten Formamid mit einem Fremdlösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, ausgeführt werden. Dieses Lösungsmittel ist im allgemeinen ein übliches organisches Lösungsmittel wie ein Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, ein Äther wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther, Äthylenglycoldimethyläther, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Tetrachloräthan, eines Esters wie Äthylacetat, Methylacetat, Butylacetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid.

Die Menge des bei der Herstellung der Verbindung der Formel (II) eingesetzten Cyanoacetylhalogenids liegt üblicherweise innerhalb eines Bereichs von 1-10 Moläquivalenten bezogen auf die Ausgangsverbindung (III). Obgleich Temperaturbereich, Zeitdauer und die übrigen Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, wird die Umsetzung im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 120°C innerhalb eines Zeitraums von etwa 30 min bis 2 Tagen durchgeführt. Auch die Menge des substituierten Formamids ist nicht kritisch, sie beträgt etwa 2 oder mehr Moläquivalente, bezogen auf die Ausgangsverbindung (III).

Die Verbindung der Formel (II), worin R₁ Alkoxy bedeutet, kann z. B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II), worin R₁ Hydroxy bedeutet, mit Diazomethan oder einem Alkylhalogenid wie z. B. Methyliodid, Äthyliodid, Propyliodid, Isopropyliodid, Butyliodid, Isobutyliodid in Gegenwart einer Base wie z. B. Kaliumcarbonat umsetzt.

Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Aceton, Methyläthylketon durchgeführt. Sie wird im allgemeinen innerhalb eines Temperaturbereichs von 0°C bis nahe dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, in einem Zeitraum von etwa einigen Minuten bis einigen Stunden vorgenommen.

Die Verbindung der Formel (II), worin R₁ Monoalkylamin bedeutet, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), worin R₁ Chlor bedeutet, die durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), worin R₁ Hydroxy ist, mit einem Gemisch aus Phosphoryltrichlorid und Phosphorpentachlorid bei etwa 100-120°C innerhalb von wenigen Stunden bis zu einigen Tagen hergestellt worden war, mit einem Monoalkylamin wie z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin erhalten werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele für das Lösungsmittel zum Lösen der Verbindung der Formel (II), worin R₁ Chlor bedeutet, seinen Chloroform, Dichlormethan genannt, ein für die Lösung des Monoalkylamins geeignetes Lösungsmittel ist Methanol, Äthanol, Propanol, Chloroform.

Obgleich Temperatur, Zeitdauer und die übrigen Reaktionsbedingungen bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (II), worin R₁ Chlor bedeutet, durch Umsetzen mit einem Monoalkylamin nicht kritisch sind, wird die Umsetzung im allgemeinen innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa 0°C bis Raumtemperatur in einem Zeitraum von einigen Minuten bis etwa 3 Stunden durchgeführt.

Die Verbindung der Formel (II), worin R₁ Hydroxy bedeutet, kann z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), worin R₁ Amino ist, mit einem Alkalisalz eines Nitrits wie z. B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit in einer wässerigen, anorganischen oder organischen Säure wie z. B. Salzsäure, Essigsäure hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Antiallergika eingesetzt werden, wie die auszugsweise Wiedergabe einer Veröffentlichung aus den Forschungslaboratorien der Patentinhaberin aus J. Med. chem. 1985, 28, 559-568, dokumentiert. Gemäß der Versuchsvorschrift auf Seite 567, rechte Spalte, Abschnitt "Biological Assay" der vorstehend beschriebenen Veröffentlichung wurden folgende Verbindungen auf ihre anti-allergische Wirkung (anti-PCA-Wirkung gemäß dem passiven, kutanen Anaphylaxe-Test) im Tierexperiment an Ratten intravenös appliziert, wobei man folgenden Wirkbereich (ausgedrückt als ID₅₀-Wert in mg/kg) gefunden hat.

Erfindungsgemäße Verbindung
ID₅₀
7-Ethyl-2-methyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure
0,73
1-Azaxanthon-3-carbonsäure	0,63
7-Ethyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,034
7-Isopropyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,059
2-Amino-9-methoxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,45
2-Amino-7-ethyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,14
2-Amino-7-isopropyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,032
2-Amino-7-n-butyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure	1,1
7,9-Dimethyl-2-hydroxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,12
2-Hydroxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,62
2-Hydroxy-7-methyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,10
7-Ethyl-2-hydroxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,041
2-Hydroxy-7-isopropyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure (nachgereicht)	0,020
2-Hydroxy-9-methoxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure (nachgereicht)	0,10
2-Hydroxy-7-methoxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,042
7-Ethyl-2-methoxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure	0,50
2-Aminoethyl-7-isopropyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure (nachgereicht)	0,39

Bezugsbeispiel 1

Eine Mischung aus 2 ml Morpholin, 3 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser wurde auf 60°C erhitzt, dann wurden unter Rühren innerhalb von 5 min 1,71 g feinteiliges 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonitril zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 60°C gehalten, der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Essigsäure umkristallisiert und mit Chloroform gewaschen. Nach diesem Verfahren wurden 1,32 g kristallines 2-Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 252-255°C (Zers.) erhalten.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 10,19 (1H, s), 9,67 (ca 1,5H, br, s), 8,11 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7,97-7,30 (3H, m)

Elementaranalyse für C₁₀H₇NO₃
berechnet:
C 63,49; H 3,73; N 7,41%
gefunden:
C 63,59; H 3,44; N 7,45%

Nach ähnlichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt

Bezugsbeispiel 2

Eine Mischung aus 2,17 g 2-Amino-6-Äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 4,0 ml Äthylacetoacetat, 50 ml Äthanol und 5 ml Piperidin wurde unter Rühren 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Nach diesem Verfahren wurden 160 g 7-Äthyl-2-methyl-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von gelben Nadeln erhalten.

Fp: 149-151°C
IR-Spektrum (Nujol) cm^-1: 1715, 1665
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 9,15 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,37-7,75 (2H, m), 4,44 (2H, q, J=7Hz), 2,97 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7Hz), 1,45 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz)

Elementaranalyse für C₁₈H₁₇NO₄
berechnet:
C 69,44; H 5,50; N 4,50%
gefunden:
C 69,58; H 5,44; N 4,28%

Nach ähnlichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt.

Bezugsbeispiel 3

Ein Gemisch aus 2,17 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 4,0 ml Äthylcyanoacetat, 50 ml Äthanol und 5,0 ml Piperidin wurde 30 min lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Man erhielt 2,07 g 2-Amino-7-äthyl-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 279-280°C.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆N₂O₄
berechnet:
C 65,37; H 5,16; N 8,97%
gefunden:
C 65,24; H 5,08; N 8,86%

Nach ähnlichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt.

Bezugsbeispiel 4

Ein Gemisch aus 366 mg 2-Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 500 mg Methyl-3-oxo-n-caproat und 0,6 ml Piperidin in 20 ml Methanol wurde 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen. Darauf wurde mit Chloroform eluiert und das Haupteluat gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 52 mg Methyl-2-n-propyl-1-azaxanthon-3-carboxylat in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 105-106°C.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1725, 1680
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 9,23 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J=8 & 2Hz), 7,3-8,0 (3H, m), 3,95 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=7Hz), 1,6-2,3 (2H, m), 1,06 (3H, t, J=7Hz)

Elementaranalyse für C₁₇H₁₅NO₄
berechnet:
C 68,67; H 5,08; N 4,71%
gefunden:
C 68,79; H 5,02; N 4,62%

Bezugsbeispiel 5

Ein Gemisch aus 217 mg 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 300 mg Cyanoacetamid, 5 ml Äthanol und 0,5 ml Piperidin wurde 1 Stunde lang unter Rühren am Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen wurde das schwer lösliche Produkt abfiltriert und aus Dimethylformamid-Aceton umkristallisiert. Man erhielt 180 mg kristallines 2-Amino-7-äthyl-1-azaxanthon-3-carboxamid.

Fp: <300°C
NMR-Spektrum (CF₃COOD) δ: 9,50 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=2Hz), 7,88 (1H, dd), 7,63 (1H, d, J=9Hz), 2,91 (2H, q, J=7Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz)

Elementaranalyse für C₁₅H₁₃N₃O₃
berechnet:
C 63,59; H 4,63; N 14,83%
gefunden:
C 63,40; H 4,72; N 14,79%

Folgende Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt.

Bezugsbeispiel 6

Ein Gemisch aus 217 mg 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 300 mg Malonitril, 5 ml Äthanol und 0,5 ml Piperidin wurde unter Rühren 15 min am Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen wurde das schwer lösliche Produkt abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 160 mg 2-Amino-7-äthyl-1-azaxanthon-3-carbonitril in Form von farblosen Nadeln.

Fp: <300°C
IR-Spektrum (Nujol) cm^-1: 3325, 3125, 2225, 1660
NMR-Spektrum (CF₃COOD) δ: 9,07 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=2Hz), 7,88 (1H, dd), 7,63 (1H, d, J=9Hz), 2,92 (2H, q, J=7Hz), 1,39 (3H, t, J=7Hz)

Elementaranalyse für C₁₅H₁₁N₃O₂
berechnet:
C 67,91; H 4,18; N 15,84%
gefunden:
C 67,75; H 4,01; N 16,00%

Folgende Verbindungen wurden nach dem vorstehend beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.

Bezugsbeispiel 7

Ein Gemisch aus 5,5 g 2-Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 5 g Äthylpropiolat, 25 ml Dimethylformamid und 0,1 ml Triäthylamin wurde unter Rühren bei 90°C 1 Stunde lang erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3,5 g Äthyl-3-N-(3-formyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 201-203°C.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1700, 1680
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 10,47 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7,68 (1H, d, J=9Hz), 7,3-7,8 (3H, m), 5,45 (1H, d, J=9Hz), 4,38 (2H, q, J=6Hz), 3,66 (3H, t, J=6Hz)

Elementaranalyse für C₁₅H₁₃NO₅
berechnet:
C 62,71; H 4,56; N 4,88%
gefunden:
C 62,47; H 4,40; N 4,81%

Dann wurde ein Gemisch aus 3,5 g des vorstehend angeführten Äthyl-3-N-(3-formyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-aminoacrylats, 5 ml Triäthylamin und 20 ml Toluol 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,42 g 1-Azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1715, 1670, 1615
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 9,2-9,4 (2H, m), 8,35 (1H, dd, J=2 & 7Hz), 7,2-8,0 (3H, m), 4,50 (2H, q, J=8Hz), 1,34 (3H, t, J=8Hz)

Elementaranalyse für C₁₅H₁₁NO₄
berechnet:
C 66,91; H 4,12; N 5,20%
gefunden:
C 66,71; H 4,00; N 5,11%

Bezugsbeispiel 8

Ein Gemisch aus 2,23 g 2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 5 g Äthylpropiolat, 30 ml Dimethylformamid und 0,1 ml Triäthylamin wurde bei 90°C 1 Stunde lang gerührt und nach dem Abkühlen wurde durch Abfiltrieren der Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde mit Methanol gewaschen, man erhielt 1,6 g Äthyl-3-N-(3-formyl-6-chlor-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat in Form von Rohkristallen. Die Kristalle wurde mit 15 ml Dimethylformamid und 5 ml Triäthylamin unter Erwärmen auf 130-140°C 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 650 mg 7-Chlor-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 176-177°C.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1725, 1675
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 9,37 (1H, d, J=2Hz), 9,27 (1H, d, J=2Hz), 8,30 (1H, d, J=2Hz), 7,80 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7,60 (1H, d, J=8Hz), 4,84 (2H, q, J=7Hz), 1,43 (3H, t, J=7Hz)

Elementaranalyse für C₁₅H₁₀NO₄Cl
berechnet:
C 59,32; H 3,32; N 4,61%
gefunden:
C 59,40; H 3,18; N 4,44%

Bezugsbeispiel 9

Nach einem dem in Bezugsbeispiel 8 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde 7-Nitro-1-axazanthon-3-äthylcarboxylat aus 2-Amino-6-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd hergestellt, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde und hellgelbe Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 228-229°C ergab.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1720, 1675
NMR-Spektrum (CF₃CO₂D) δ:
9,1-9,3 (2H, br, s), 8,92 (1H, d, J=2Hz), 8,42 (1H, dd, J=2 & 9Hz), 7,48 (1H, d, J=9Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 1,10 (3H, t, J=7Hz)

Elementaranalyse für C₁₅H₁₀N₂O₆
berechnet:
C 57,33; H 3,21; N 8,92%
gefunden:
C 56,96; H 3,09; N 8,76%

Bezugsbeispiel 10

Ein Gemisch aus 3,17 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 8 g Diäthylmalonat, 15 ml Pyridin, 1 ml 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen und 50 ml Äthanol wurde am Rückfluß 15 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Zugabe von verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltiert, mit Wasser gespült und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1,23 g 7-Äthyl-2-hydroxy-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 200-204°C.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1675, 1610
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H; t, J=7Hz), 2,87 (2H, q, J=7Hz), 4,58 (2H, q, J=7Hz), 7,4-7,8 (2H), 8,23 (1H, q, J=2Hz), 9,30 (1H, s)

Nach ähnlichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt.

Bezugsbeispiel 11

Ein Gemisch aus 326 mg 2-Amino-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 7,5 ml Äthanol, 2,0 ml Pyridin, 2,0 ml Diäthylmalonat und 0,1 ml 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen wurde am Rückfluß 4 Stunden lang gekocht. Nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 1N-Salzsäure versetzt und das schwer lösliche Produkt wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde an Silikagel chromatographiert und es wurde mit Chloroform-Aceton-Ameisensäure (9 : 1 : 0,1) eluiert. Das gereinigte Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 20 mg Äthyl-2-hydroxy-7,9-dimethyl-1-azaxanthon-3-carboxylat in Form von blaßgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 251-253°C erhalten wurden.

IR-Spektrum (Nujol) cm^-1: 1700, 1675, 1650
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 12,30 (1H, br.), 9,22 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,45 (1H, s), 4,55 (2H, q, J=7Hz), 2,57 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,50 (3H, t)

Bezugsbeispiel 12

In 40 ml Dimethylformamid wurden 1,82 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd gelöst, darauf folgte die Zugabe von 3,5 g Cyanoacetylchlorid. Das Gemisch wurde unter ständigem Rühren bei 60°C 3 Stunden lang reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Das gewünschte Produkt wurde aus dem Chloroformeluat entfernt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 1,03 g 7-Äthyl-3-cyano-1-azaxanthon. Fp: 183-185°C.

Folgende Verbindungen wurden nach gleichen Verfahren hergestellt.

Bezugsbeispiel 13

In 20 ml Chloroform wurden 1,0 g Äthyl-7-äthyl-2-hydroxy-1-azaxanthon-3-carboxylat gelöst, die Lösung wurde mit einem innerhalb von 15 min unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropften Überschuß an in Äther gelöstem Diazomethan versetzt.

Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer kleinen Menge Essigsäure versetzt, um den Überschuß an Diazomethan zu zersetzen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie an 100 g Silikagel unterworfen, darauf wurde mit Chloroform-Aceton-Ameisensäure (20 : 1 : 0,1) eluiert. Die erste Fraktion wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 615 mg Äthyl-7-äthyl-2-methoxy-1-azaxanthon-3-carboxylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 145-146°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₇NO₅
berechnet:
C 66,05; H 5,42; N 4,28%
gefunden:
C 66,12; H 5,23; N 4,21%

IR-Spektrum (Nujol) cm^-1: 1730, 1670, 1605, 1590, 1310, 1240, 1220, 815, 790
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ:
9,17 (1H, s), 8,13 (1H, b, s), 7,55 (2H, m), 4,43 (2H, q, J=7Hz), 4,20 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7Hz), 1,43 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (3H, t, J=7Hz)

Bezugsbeispiel 14

Ein Gemisch aus 25 ml Phosphoryltrichlorid und 3 g Phosphorpentachlorid wurde mit 974 mg 7-Äthyl-2-hydroxy-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat unter Rühren bei 120°C innerhalb von 12 Stunden versetzt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Phosphoryltrichlorid bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde allmählich unter Eiskühlung mit Äthanol versetzt um ihn zu lösen. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen. Das gewünschte Produkt wurde mit Benzol eluiert und aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 658 mg Äthyl-7-äthyl-2-chlor-1-azaxanthon-3-carboxylat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 160-161°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₄NO₄Cl
berechnet:
C 61,54; H 4,25; N 4,22%
gefunden:
C 61,46; H 3,98; N 4,27%

IR-Spektrum (Nujol) cm^-1: 1720, 1658, 1585, 1265, 1210, 1130,
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,43 (3H, t, J=7Hz), 2,73 (2H, q, J=7Hz), 4,46 (2H, q, J=7Hz), 7,43 (1H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 8,03 (1H, d, J=2Hz) 9,06 (1H, s)

Bezugsbeispiel 15

In 20 ml Chloroform wurden 884 mg 7-Äthyl-2-chlor-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat gelöst und die entstandene Lösung wurde mit 3 ml 30%iger Methylamin-Äthanollösung versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Dimethylformamid auskristallisiert. Nach diesem Verfahren wurden 730 mg 7-Äthyl-2-methylamino-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 205-207°C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈N₂O₄
berechnet:
C 66,24; H 5,56; N 8,58%
gefunden:
C 66,22; H 5,47; N 8,74%

IR-Spektrum (Nujol) cm^-1: 3250, 1660, 1610, 1582, 1280, 1240
NMR-Spektrum (CF₃COOD) δ: 1,36 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, t, J=7Hz), 2,90 (2H, q, J=7Hz), 3,50 (3H, s), 4,60 (2H, q, J=7Hz), 7,60 (1H, d, J=8Hz), 7,90 (1H, dd, J=2 & 8Hz, 8,20 (1H, d, J=2Hz), 9,43 (1H, s)

Bezugsbeispiel 16

Ein Gemisch aus 2,17 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 25 ml Dimethylformamid, 5 g Äthylpropiolat und 0,1 ml Triäthylamin wurde bei 90°C 1 Stunde lang gerührt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 1,65 g Äthyl-3-(6-äthyl-3-formyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 201-203°C erhalten wurden.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 3070, 1700, 1665, 1635
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 13,50 (1H, d, J=12Hz), 10,36 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=2Hz), 7,17-7,73 (3H, m), 5,42 (1H, d, J=9Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 2,75 (2H, q, J=7Hz), 1,35 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (3H, t, J=7Hz)

Elementaranalyse für C₁₇H₁₇NO₅
berechnet:
C 64,75; H 5,43; N 4,44%
gefunden:
C 64,72; H 5,40; N 4,33%

Bezugsbeispiel 17

Ein Gemisch aus 1,58 g Äthyl-3-(6-äthyl-3-formyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)aminoacrylat (hergestellt nach Bezugsbeispiel 22), 15 ml Dimethylformamid und 5 ml Triäthylamin wurde bei 130°C 2,5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit etwa 50 ml Äthanol versetzt. Die äthanolische Lösung wurde gekühlt und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 920 mg 7-Äthyl-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140-142°C erhalten wurden.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1725, 1670
NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 9,27 (2H, m), 8,11 (1H, nahe s), 7,42-7,82 (2H, m), 4,51 (2H, q, J=7Hz), 2,83 (2H, q, J=8Hz), 1,48 & 1,38 (3H×2, t & t)

Elementaranalyse für C₁₇H₁₅NO₄
berechnet:
C 68,67; H 5,08; N 4,71%
gefunden:
C 68,86; H 4,80; N 4,85%

Bezugsbeispiel 18

70 ml Dimethylformamid wurden mit 2,2 g 2-Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd und darauf mit 2,5 g Cyanoacetylen versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren bei 140°C 15 Stunden lang erhitzt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen, mit Chloroform eluiert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 0,83 g 3-Cyano-1-azaxanthon in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 220-226°C erhalten wurden.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 7,4-8,4 (4H, m), 9,10 (1H, d, J=2Hz), 9,30 (1H, d, J=2Hz)

Elementaranalyse für C₁₃H₆N₂O₂
berechnet:
C 70,27; H 2,72; N 12,61%
gefunden:
C 70,12; H 2,55; N 12,50%

Folgende Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt.

Bezugsbeispiel 19

Eine Lösung von 0,5 g 7-Isopropyl-2-amino-3-cyano-1-azaxanthon in 80 ml Essigsäure wurde allmählich mit 1,0 g Natriumnitrit bei 70°C versetzt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit 3 ml Wasser versetzt und eine weitere Stunde auf 70°C erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 7-Isopropyl-2-hydroxy-3-cyano-1-azaxanthon in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von <300°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₂N₂O₃
berechnet:
C 68,56; H 4,32; N 10,00%
gefunden:
C 68,28; H 4,34; N 9,70%

Beispiel 1

5 ml 55%ige Schwefelsäure wurden mit 933 mg 7-Äthyl-2-methyl-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat versetzt, das Gemisch wurde bei 130°C 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurden dem Reaktionsgemisch 100 ml Eiswasser zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthylacetat und Aceton umkristallisiert. Man erhielt 510 mg kristalline 7-Äthyl-2-methyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 243-245°C.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₃NO₃
berechnet:
C 67,84; H 4,63; N 4,95%
gefunden:
C 67,75; H 4,43; N 4,89%

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 1,56 g 2-Amino-7-äthyl-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat, 10 ml Essigsäure und 10 ml 55%iger Schwefelsäure wurde bei 130°C 4 Stunden lang gerührt, der nach Zugabe von Wasser entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Essigsäure-Wasser umkristallisiert. Man erhielt 1,28 g 2-Amino-7-äthyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure, Fp: 313-314°C (Zers.), in Form von farblosen Nadeln.

Elementaranalyse für C₁₅H₁₂N₂O₄
berechnet:
C 63,38; H 4,26; N 9,86%
gefunden:
C 63,24; H 4,56; N 9,70%

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 1,0 g 1-Azaxanthon-3-äthylcarboxylat, 8 ml Eisessig und 8 ml 55%iger Schwefelsäure wurde am Rückfluß unter Rühren bei 130°C 4 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 70%igem Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 822 mg 1-Azaxanthon-3- carbonsäure in Form von farblosen Nadeln.

Fp.: 272°C
IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1700, 1670, 1615, 1605
NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 9,28 (1H, d, J=2 Hz), 8,97 (1H, d, J=2 Hz), 8,17 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7,3-8,0 (3H, m)

Elementaranalyse für C₁₃H₇NO₄
berechnet:
C 64,73; H 2,93; N 5,81%
gefunden:
C 64,51; H 2,77; N 5,63%

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 341 mg Dimethyl-7-äthyl-1-azaxanthon- 2,3-dicarboxylat, 2 ml Essigsäure und 2 ml 55%iger Schwefelsäure wurde bei 130°C 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und vorsichtig in einem Rundkolben über offener Flamme erhitzt, worauf er unter Schaumbildung schmolz. Nach Abklingen der Schaumbildung wurde die geschmolzene Masse gekühlt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 124 mg 7-Äthyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 238-239°C.

IR-Spektrum (Nujol) cm^-1: 1690, 1675
NMR-Spektrum (DMSO-d₆)δ: 9,08 (1H, d, J=2Hz), 8,81 (1H, d, J=2Hz), 7,80 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7,49 (1H, d, J=8Hz), 2,75 (2H, q, J=7Hz), 1,24 (3H, t, J=7Hz)

Elementaranalyse für C₁₅H₁₁NO₄
berechnet:
C 66,91; H 4,12; N 5,20%
gefunden:
C 66,71; H 3,94; N 5,10%

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 700 mg 7-Äthyl-2-hydroxy-1-azaxanthon-3- äthylcarboxylat, 20 ml Eisessig und 10 ml 55%iger Schwefelsäure wurde unter Rühren bei 130°C 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 492 mg 7-Äthyl-2- hydroxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 292-296°C.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1740, 1675, 1610
NMR-Spektrum (DMSO-d₆)δ: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,75 (2H, q, J=7Hz), 7,45 (1H, d, J=9Hz), 7,70 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 7,83 (1H, d, J=2Hz), 8,74 (1H, s)

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 600 mg Äthyl-2-hydroxy-1-azaxanthon-3- carboxylat, 10 ml Eisessig und 5 ml 55%iger Schwefelsäure wurde unter Rühren bei 130°C 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 418 mg 2-Hydroxy-1-azaxanthon- 3-cabonsäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C.

IR-Spektrum (KBr) cm^-1: 1745, 1660, 1620
NMR-Spektrum (DMSO-d₆)δ: 7,6-8,1 (3H, m), 8,17 (1H, dd, J=8 & 2Hz), 8,82 (1H, s)

Folgende Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 500 mg 7-Äthyl-2-methoxy-1-azaxanthon-3- äthylcarboxylat, 10 ml Essigsäure und 5 ml 55%iger Schwefelsäure wurde bei 80°C 2 Stunden lang gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und weitere 10 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 3 ml Dimethylformamid gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 3 g Silikagel versetzt und gut gerührt, dann wurde das Dimethylformamid abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 50 g Silikagel unterworfen und mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform- Aceton-Ameisensäure (9 : 1 : 0,1) eluiert, wobei 390 mg Kristalle erhalten wurden. Diese wurden aus Dimethylformamid- Äthanol umkristallisiert, und 358 mg 7-Äthyl-2- methoxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure wurde in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 226-228°C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₃NO₅
berechnet:
C 64,21; H 4,38; N 4,68%
gefunden:
C 64,10; H 4,24; N 4,71%

IR-Spektrum (Nujol) cm^-1: 1690, 1660, 1600, 1590, 1290, 825, 790
NMR-Spektrum (DMSO-d₆)δ: 8,70 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,40-7,63 (2H, m), 4,05 (3H, s), 2,73 (2H, q, J=7,5Hz), 1,23 (3H, t, J=7,5Hz)

Beispiel 8

In 3,5 ml 50%iger Schwefelsäure-Essigsäure (1 : 1) wurden 681 ml 7-Äthyl-2-methylamino-1-azaxanthon-3-äthylcarboxylat gelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden lang auf 100°C erwärmt und dann mit 10%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Der entstandene Rückstand wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid- Äthanol umkristallisiert, wobei 488 mg 7-Äthyl-2-methylamino- 1-azaxanthon-3-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von <300°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₄N₂O₄
berechnet:
C 64,42; H 4,73; N 9,39%
gefunden:
C 64,24; H 4,50; N 9,19%

IR-Spektrum (Nujol) cm^-1: 3270, 1690, 1605, 1570, 1300, 1127
NMR-Spektrum (DMSO-d₆)δ: 1,25 (3H, t, J=7,5Hz), 2,73 (2H, q, J=7,5Hz), 3,03 (3H, d, J=4Hz), 7,2-7,8 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 8,70 (1H, s)

Beispiel 9

In einem Gemisch von 10 ml 50%iger wäßriger Schwefelsäure und 10 ml Essigsäure wurden 0,875 g 7-Isopropyl- 3-cyano-1-azaxanthon bei 120°C 2 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 0,623 g 7-Isopropyl- 1-azaxanthon-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 259-261°C.

Folgende Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 27 mg 7-Äthyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure, 12 mg Diäthanolamin und 10 ml Äthanol wurde unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde eingeengt, und die nach Abkühlung ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 25 mg 7-Äthyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure-Diäthanolaminsalz in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 162-164°C.

Elementaranalyse fü C₁₉H₂₂N₂O₆
berechnet:
C 60,95; H 5,92; N 7,48%
gefunden:
C 60,70; H 5,87; N 7,49%

Claims

1. Verbindung der Formel worin
R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylanteil oder eine gegebenenfalls durch ein Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte Aminogruppe bedeutet,
m für 0, 1 oder 2 steht und
R₂ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylanteil, Halogen, Nitro oder Hydroxy bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

2. 7-Ethyl-2-methyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

3. 1-Azaxanthon-3-carbonsäure.

4. 7-Ethyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

5. 7-Isopropyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

6. 2-Amino-9-methoxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

7. 2-Amino-7-ethyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

8. 2-Amino-7-isopropyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

9. 2-Amino-7-n-butyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

10. 7,9-Dimethyl-2-hydroxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

11. 2-Hydroxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

12. 2-Hydroxy-7-methyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

13. 7-Ethyl-2-hydroxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

14. 2-Hydroxy-7-methoxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

15. 7-Ethyl-2-methoxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylanteil oder eine gegebenenfalls durch ein Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte Aminogruppe bedeutet,
m für 0, 1 oder 2 steht und
R₂ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylanteil, Halogen, Nitro oder Hydroxy bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁, m und R₂ die vorstehend angeführten Bedeutungen besitzen und R₃ Cyan, Alkoxycarbonyl der Formel COOR₄, worin R₄ ein Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet oder ein gegebenenfalls durch wenigstens ein C_1-3-Alkyl substituiertes Carboxamid bedeutet, der Hydrolyse unterworfen wird.