DD160060A5 - Verfahren zur herstellung von 6-hydrazonopyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-hydrazonopyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-derivaten Download PDF

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DD160060A5 DD81231194A DD23119481A DD160060A5 DD 160060 A5 DD160060 A5 DD 160060A5 DD 81231194 A DD81231194 A DD 81231194A DD 23119481 A DD23119481 A DD 23119481A DD 160060 A5 DD160060 A5 DD 160060A5
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Jozsef Koekoesi
Agnes Horvath
Zoltan Meszaros
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Tibor Breining
Lelle Vasvari
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 6-Hydrazono-pyrido(2,1-b)-chinazolin-11-on-Derivaten der Formel I, wie z.B. 6-Phenyl-hydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-(2,1-b)chinazolin. Die Verbindungen der Formel I sind Intermedaere zur Herstellung von Rutecarpin und Tutecarpinanalogen.

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Hydrazono-pyrido(2,1-b)-chinazolin-11-on-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Hydrazono-pyrido(2j1-b)chinazolin-11-on-Derivate der allgemeinen Pormel I, worin
1 2
R5 R und R gleich oder verschieden sein können und
Wasserstoff, Halogen, Uitrο, Carboxyl, Uitril, C. , Alkosy, C1 , Alkoxycarbonyl, C._. Alkyl, Amino oder Hydroxyl darstellen, oder
R und R gemeinsam eine MethylendioucygruOpe bedeuten und
2 R für Wasserstoff steht, R^ Wasserstoff oder C, , Alkyl bedeutet,
i'— 1T
2 3119 4 O
R für Wasserstoff, 'C. . Alkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifacJa gleich, oder verschieden durch Halogen, Cj_A Alkyl, G-_4. Alkoxy, Phenyloxy,. Hydroxyl, Nitro, Amino, Cyano, Carboxyl, C. A Alkoxycarbonyl, 0Λ_ά Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C1^ Dialkylamino substituiertes Phenyl, für üaphthyl oder Pyridyl steht und die gestrichelte linie eine gegebenenfalls vorliegende weitere C-C Bindung bedeutet;
sowie die Salze, optisch aktiven und geometrischen Isoniere und Tautoinere dieser Verbindungen-,
Diese Verbindungen können als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Alkaloiden verwendet werden»
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die Pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-Derivate sind teilweise als Alkaloide (Chem. Comm. 1965, 26?; Austral. J, Chem, 1966, 151; Chenu Ber, 1935, 68, 2221; J. Cheuu Soc, 1956, 4694; Chem. Ber. 1962, 2J5, 2182) teilweise als pharmakologisch wirksame Verbindungen (deutsche Offenlegungsschrift Hr. 2.812.585, belgische Patentschrift Ir. 847.011 und 849*542) bekannt. Die bekannten Pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-Derivate sind in der Literaturstelle Moshy: Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms;'2. Band, Seiten 1153-1159; Inter science Publishers, Inc,., iiew York, 1961 beschrieben. · ·
Die Verbindungen der Erfindung sind neu und entsprechen der allgemeinen Formel I.
Ziel der S-rfindung:
Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der o.g. neuen 6-Hydrazone-pyrido(2,1-b)chinazolin-11 -on-Derivate.
- 3
arlegung; des Wesens der Erfindung:
31 194
.Die neuen 6-Hydrazono-pyrido(2,1-byChinazolin-i 1 -on-Derivate können dadurch, hergestellt werden, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
1 2 3
worin die Bedeutung von R, R , R , R und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist "und R für gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C^ _^,. Alkyl, C^_^ Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxyl, C. . Alkoxycarbonyl,- Cj ^ Alkanoyl, Methylendioxy, TTifluormethyl, Phenyl, σ-]_Λ Dialkylamino substituiertes Phenyl, Iiaphthyl oder Pyridyl steht, Verbindungen der allgemeinen Formel II,
12 3
worin die Bedeutung von R, R , R , R und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist und R Wasserstoff oder Fonnyl bedeutet, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R" mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und der C. A Alkylgruppe die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
12 3
worin die Bedeutung von R, R , R , R und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist und
R für gegebenenfalls- ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C., Alkyl, C.. , Alkoxy, Phenyl oxy, Hydroxyl, 5Ti tr o, Cyano, Amino, Carboxyl, Cj_4 Alkoxycarbonyl, C^, Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C. . Dialkylamino substituiertes Phenyl, Baphthyl oder Pyridyl steht, Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
12 3 worin die Bedeutung von R, R , R , R^ und der ge-
•7
strichelten Linie die gleiche wie oben ist und R' C1 , Alkyl bedeutet, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R^" die gleiche wie in VerfahrensVariante a) ist, umsetzt, . oder . · _ δ. ~
231 194
c) Verbindungen der allgemeinen .formel V,. worin die Bedeu-
1 2 3
tung von R, R , R , R und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist, R Wasserstoff oder Halogen bedeu-
tet und R für Halogen steht, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VI, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, umsetzt
und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht: saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen au Salzen umsetzt; basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt; die Verbindungen der allge- meinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt. ,
Die Reaktion gemäß der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in an sich bekannter Weise (Parmerter: Org. Reactions 1959, IQ., 1-142;-Phillips: Org. Reactions 1959, 10, 143-178) durchgeführt werden.
Each einer vorteilhaften Ausführungsform wird die Reaktion bei unter 50 0C liegenden Temperaturen, vorzugsweise bei (-10)°C-"(20)°C vorgenommen. Dabei kann entweder die Verbindung der allgemeinen Formel II zu der Diazoniumlösung gegeben werden, oder umgekehrt. Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise im äquimolaren Verhältnis eingesetzt, jedoch kann, auch mit einem geringen Überschuß der einen oder anderen Komponente gearbeitet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wäßrigen Medium, erwünschtenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen. · .._-
Als inertes organisches Lösungsmittel können Alkancarbonsäuren (vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure), Säureamide (vorsrngsweise U,H-Dimethyl-formamid), Alkohole (Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol usw.), Ketone (vorzugsweise Aceton,
— 5 —
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Methyl-äthyl-keton), aromatische Basen (vorzugsweise Pyridin) in Präge kommen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel können Alkali-alkanoate (vorzugsweise. latriumacetat, Ealiumacetat), Alkalimetahlljiydroxyde (vorzugsweise Hatriumhydro- xjd, Ealiumhydrosyd) oder Alkalicarbonate (vorzugsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw.) verwendet werden. ' ,
Die vorteilhaften Ausführungsformen der Variante b) des erfindungsgemaßen Verfahrens entsprechen der der Variante a),
Gemäß der Yerfahrensvariante c) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI hergestellt.
In den Verbindugen der Formel VI bedeutet das Halogenatom vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel können Alkanole (Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol usw.), Alkancarbonsäuren (vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure), Säureamide (vorzugsweise Ε,ϊί-Dimethyl-formamid), aromatische Basen (vorzugsweise Pyridin) verwendet v/erden. Die aufgezählten Lösungsmittel können gegebenenfalls mit Wasser vermischt werden, in diesem Fall wird die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel vorgenommen. Die Reaktion kann \- erwünschtenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels ausgeführt werden. Als Säurebinder werden vorzugsweise die bei Variante a) angegebenen Mittel oder ein Überschuß-der Ausgangs ν er bindung VI verwendet. In der Reaktion werden die Verbindungen der Formel VI im 1 bis 8 Molverhältnis, vorzugsweise im 2,5 bis 4,5 Molverhältnis verwendet. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0 bis 16O 0G, vorzugsweise beim Seidepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
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Die Reaktionsdauer kann abhängend von den reagierenden Komponenten zwischen 30 Minuten und 10 Stunden liegen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren oder durch andere übliche Methoden entfernt werden. Falls sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nicht· ausscheidet, kann das Produkt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel, z.B. "vasser ausgefällt werden.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren Salze gebildet werden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Perchlorate, Maleate, Acetate usw.
Aus den mindestens eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Basen Salze gebildet werden, z.B. Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze wie Triäthylaminsalze, Äthanolaminsalze usw»
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen und geometrischen Isomere und die Tautomere dieser Verbindungen.
Die Struktur der geometrischen Isomere ist in den allgemeinen Formeln (IA) und (IB) gezeigt.
Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch das Formelschema A) veranschaulicht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als
R einen anderen Substituenten als Wasser aufweisen, enthalten ein Asyrame'triezentruin. und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
Aus basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren das Säureadditionssalz gebildet werden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit der in äquivalenter Menge oder im Überschuß verwendeten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt. Die Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit Basen (z.B. Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, organische Amine) zu den mit Basen gebildeten Salzen umgesetzt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IV und V sind aus der Literatur bekannt (japanische Kokai Hr. 78 130 435, belgische Patentschriften Ir. 849 542 und 847 011, deutsche Offenlegungssehriften Ir. 2 812 585 und 2 812 586, Mosby: Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms; 2. Band, Seiten 1153-1159, Interscience Publishers, Inc., Hew York, 196I; Him Heterocycl. Soed. 1976, 1564-1569; 1979, 684-691) oder können in analoger Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Intermediäre zur Herstellung von Rutecarpin und Rutecarρinanalοgen.
Ausführungsbeispiele:
Die Erfindung wird an. Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf. diese Beispiele beschränkt.
-β- 231194 O.
Beispiele 1-22
Zu einem Gemisch, aus 0,01 Mol Anilinderivat und 5 ml 1:1 verdünnter 28 %iger wäßriger Salzsäure werden langsam bei -5 0C unter Rühren und Kühlen 0,69 g (0,01 Mol) Natriumnitrat in 5 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5.-0 0C eine halbe Stunde gerührt,-wonach der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz von Hatriumacetat auf 4 eingestellt wird« Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig verdünnt und dann wird die Lösung von 2,0 g (0,0i Mol) 11-Oso-6,7,8,9~tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin in 10 ml 50 Volumen%iger Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5-0 0G 3 Stunden lang gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen β-Pheny!hydrazone-11=0x0-6,7,8,9=tetrahydro- -11H-pyrido(2,1-b)chinazoline können nötigenfalls aus n-Propanol umkristallisiert werden. Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.,
Beispiele 2-3-24
Es wird auf die in Beispielen 1-22 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt H-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido(2,1 -b)phinazolin 11 -Oxo-I , 2, 3., 4,6,7,8-oktahydr0-11H-pyrido(2,1~b)chinazolin verwendet wird. Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 2 angegeben.
Beispiel 25
10,8 g (0,03 Mol) 6,6-Dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-11-o3:o-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin und-13,0 g (0,12 Mol) Phenylhyraain werden in 120 ml Äthanol 4 Stunden gekocht, Bach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert.. Hach Eindampfen der Mutterlauge scheiden sich v/eitere Kristalls ab, die abfiltriert und mit wenig Alkohol gewaschen
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werden. Die vereinigten Produkte werden mit 98,4 g (0,06 Mol) ITatriumacetat in 150 ml Wasser suspendiert, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 8,4 g (81 %) 6-Phenylhydrazono-6,7,8,9~tetrahydro-11-oxo-HH-pyrido-(2,1-b)chinazolin erhalten, welches nach Umkristallisierung aus i-Propanol bei -177-179 0O schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt.keine Schmelzpunktdepression zeigt.
Beispiel 26
3,74 g (0,01 Mol) 6,6-Dibrom-9-methyl-11-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrido(2.1-b)chinazolin und 4,32 g (0,04 Mol) Pheny!hydrazin werden in 40 ml Äthanol 10 Stunden gekocht. Each Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das abfiltrierte Produkt wird in 2,72 g (0,02 Mol) liatriumacetat in 100 ml Wasser suspendiert, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2,4 g (75 %) β-Phenyl-. hydrazono-9-methyl-i1-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido-(2,1-b)chinazolin erhalten, welches nach Umkristallis^ierung aus Äthanol bei 185-187 0O schmilzt. Analyse .für G^nH^glSLO
berechnet: G 71,67 % H 5,69 % Έ 17,59 % gefunden: C 71,62 % H 5,58 % Έ 17,55 %·
Beispiel 27
2,79 g (0,01 Mol) 6-Brom-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-l))chinazolin und 2,16 g (0,02 Mol) Pheny !hydrazin werden in 30 ml Äthanol bei 80 0O 6 Stunden gekocht. Dann wird das Äthanol auf ein Drittel eingeengt. Das Reak-,.tionsgemisch wird im Eisschrank zum Kristallisieren stehen gelassen. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden ab- . filtriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Es werden 2,1 g (69 %) 6-Phenylhydrazono-11-02:0-6,7,8,9-tetrahydro-.
231194 0
1 TH-pyrido(2,.i-Td)chinazolin erhalten, welches nach. Unikristallisierung aus i-Propanol bei 179-180 0C schmilzt und mit dem gemäß Beispielen 1 und 25 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigt.
Beispiel 28
Zu einem Gemisch aus 0,93 g (0,9 ml, 0,01 Mol) Anilin und 5 ml 1:1 verdünnter 33 fSiger wäßriger Salzsäure werden bei -5 0C unter Rühren und Kühlen langsam 0,69g (0,01 Mol) 2Tatriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft. Das "Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei -5-0 0C gerührt, wonach der pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von Eatriumacetat auf 4 eingestellt wird, und das Gemisch mit 10 ml Essigsäure verdünnt wird. Zu der Lösung des Diazoniumsalzes werden langsam 2,55g 9-(Dimethylamino-methylen)-11 -oxo-6 37,8,9-tetrahydro-I1H--pyrido(2,1 --b>chinazolin in 25 ml Dimethylformamid zugetropft.. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 WC 3 Stunden gerührt und dann über !«acht im Eisschrank stehen gelassen. Am. .anderen Tag wird das .Gemisch mit Wasser verdünnt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit "fässer gewaschen. Es werden 2,61 g (86 %) 6-Phenylhydrazono-6,7,8.9-t e'trahydro-11 -oxo-11 H-pyrido (2,1 -b) chinazolin erhalten, welches nach Umkristallisierung aus i-Propanol bei 182-184 0C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression gib Analyse für σ^Η^Ν.Ο
t.
berechnet; /~! 71 ,03 % H 5 .29 % ¥ 18, 41 %
gefunden: C 70 ,93 % H ' ' 5 ,24 18, 33
- 11 -
- 11 Beispiel 29
231194
0,93 g (0,01 Mol) Anilin werden in 5 ml 1:1 verdünnter 38 <?5iger wäßriger Salzsäure bei -5 °C gelöst, worauf unter ständigem Rühren und Kühlen 0,69 (0,01 mMol) Hatriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei -5-0 G gerührt, wonach der pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von JTatriumacetat auf 4 eingestellt und das Gemisch mit 10'ml' Essigsäure verdünnt wird. Zu dem Gemisch wird anschließend langsam und unter intensivem Rühren die Lösung von 2,28 g (0,01 Mol) ö-Forrnyl-11 -oxo-6,758,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin in 30 ml. Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur unter 0 C eine Stunde gerührt und dann^- über !lacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 3,-1 g (91 %) 6-Pheny!hydrazone-6.,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin-hydrochlorid erhalten, welches bei 255 0C schmilzt.
Analyse für G18H17Ii4OCl
berechnet: C 63,60 % H 5,04 % U '16,48 % Cl 10,16 % gefunden: C 63,44 % H 4,98 % Ή 16,59 % Cl 10,11 %,
Beispiele 30-33
Es wird auf die in den Beispielen 1-22 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff in Beispiel 30 2,3,4-2rimethoxy~1 i-oxo-ö^S^-tetrahydro-11 H-pyrido(2,1-b)chinazolin, in Beispiel 31 11-0xo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin-2-carbonsäure, in Beispiel 32 Äthyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-(2,1-b)chinazolin-2-carboxylat und in Beispiel 33 11-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin verwendet wird.
- 12 -
2 3119 4 O
Die erhaltenen 6-Phenylhydrazono-11 -oxo-6,7 ,8, 9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin-Derivate sind in Tabelle 3 angegeben. Die Produkte können aus n-Propanol umkristallisiert werden.
Beispiele 34-44
Ss wird auf die in den Beispielen 23-24 beschriebene-Weise. gearbeitet, ?/obei als Ausgangsstoffe 1 T-Oso-I , 2 5 3,43 6,7,8-oktahydro-11E-pyrido(2,1-b)chinazolin-Derivate verwendet T/erden. Es werden die in Tabelle 4 angegebenen 6-Phenyi- . hydrazono-11-oxo-1,2,3,4,6,7,8-oktahydro-11H-pyrido(2,1 -b)-chinazolin-Derivate hergestellt,
In den Beispielen 42 und 43 werden die nach der Diazobin- dung ausgeschiedenen Kristalle in einer 5 %igen Batriumhydrosydlösung suspendiert, -rronach die wäßrige Lösung rait Chloroform ausgeschüttelt wird. Die über geglühtem natriumsulfat getrocknete ChIoroformlösung wird eingedampft und der Rückstand kristallisiert.
Beispiel 45
0,46 g (0,005 Mol) Anilin werden in 3 ml 1;1 verdünnter 38 faiger Salzsäure bei -5 VC gelöst, worauf unter ständigem Rühren und Kühlen 0,35 g (0,005 Mol) Natriumnitrat in 3 ml. Wasser zugetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei -5-0 °C gerührt, wonach der pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von !Tatriujnacetat auf 4 eingestellt wird. Su dem Gemisch wird anschließend langsam die Lösung von 6-Formyl-i1-oxo-1,2,3,4,6,7,8-oktahydro-11H~pyrido(2,i-b)-chiriazolin in 15 ml 75 Vclumen^iger 3ssigsäur-a stigetropft. Das Reaktionsgemisch vn'.ra bei eir.er Temperatur unter 0 0G 3 Stunden gerührt, darin über ITacht im Eisschrank stehen gelassen und schließlich mit 30 ml Wasser verdünnt; Die ausgeschiedenen Kristalle werden ab- . filtriert und mit Wasser gewaschen. Ss werden 1,3 g (73 %)
231194 O
6-Phenylhydrazono-11-oso-1,2,3,4,6,7,8-oktahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin-hydrochlorid erhalten, welches bei 242-244 0G schmilzt. -
Analyse für C1QH23Ii4CGl
berechnet: G 63,59. % H 6,46 % Έ 15,61 % Gl 9,88 gefunden: C 63,21 % H 6,28 % Έ 15,75 % Cl 9,65
Tabelle 1
Bei» Verbindungen der allge- Schmp. Aus- Surnmenformel Bleinentaranalyse (%)
spiel marinen formel I C beute berechnet gefunden
R ir R^ R3 .r4 . % C ' H N 0 H H
1 H H H H Ph 182-184 187-188 181-183 90 ^I 8 16 4 71,03
2 H H H H 4-Cl-Ph19i-192 180-183 219-222 94 C18H1-N4OOl 63,81
;3 H- H H H 4-Me-Ph 4-OP3-PhI95-197 227 88 C19H48N4O 71,67
4 H- H H ... H 4_Br-Ph 4-PhO-Ph!78-180 185-186 ' 84 C „Η Ν OBr 18 15 4 56,41
5 II H H H 3--Cl-Ph -192-193 83 61,28
6 H H H H Ph 83 C24H20N4°23 72,71
7 H H H H 4-Cl-Ph 89 63,81
8 3-Cl H H H Ph 65 O18H15N4OCl 63,81
9 3-01 H H H 1-Napht- 64 C18H Aoci 58,08
10 H H H 9-Me hyl 75 C19H18N4O 71,67
11 H H H H 86 C99H1pN.O 70,57
C, £~ I O μ·
5,29 18,41 70,97 5,2-7 .18,28
63,81 4,46 16,53 64,01 4,57 16,25
5,69 17,59 72,13 5,60 17,48
3,94 14,61 56,24 3,65^ 14,51
4,06 15,04 61,89 4,12 14,86.
5»08 14,13 72,50 4,96 14,07
4,46 16,53 63,95 4,58 16,65
4,46 16,53 63,84 4,56 16,71
3,79 15,05 58,04 3,73 14,72
5,69 17,59 7i',52 5,66 17,53
4,84 14,96 70,55 4,84 14,40
Tabelle 1 ζ !fort set ZUJIg)-
Bei- Verbindungen der allgespiel meinen Formel I
R R
R2
Schrnp. Aus- Summenformel Elementaranalyse {%)
G beute berechnet gefunden
^ GHNCHH
12 H H- H H 2-Haphthyl 220 96 G22Ii18H4O 70,57 4,84 14,96 70,33 4,65 1 4,87
13 ,H H H H 4-Ac-Ph 255 81 G2OH18M4°2 63,34 5,23 16,17 69,33 5,35 1 6,28
14 3-G1 H H H 4-Me-Ph 231 64 G19H17H4OGl 58,72 4,65 14,42 58,88 4,78 1 5,18
15 H H H H 4-HO-Ph 225 84 G18H17H4O2Cl 60,59 4,80 15·, 70 60,69 4,85 1 5,86
16 H H H H 4-MeO-Ph 223 92 O19H19N4O2Cl 61,53 5,16 15,10 62,10 5,23 1 4,90
17 H H H H 4-HO2-Ph 250(b) 92 56,17 4,18 18,19 56,04 4,19 1 8,89
18 H H H H 4-F-Ph 245 90 C18H16N4OPOl 60,25 4,49 15,61 60,59 4,46 1
19 H H H' H 47-HOOG-Ph. 298(b) .91 C19H 6N.O3.HC] L59,3O 4,45 14,55 59,39 4,60 1 4,52
20 H H H H 3-Pyridyl 188 23 O17H ΓΝΓθ'.HCl 59,74 4,72 20,49 59,97 4,65 2 0*51
21 H H H H 4-CH-Ph 217 82 G19H15H5O4HGl 62,38 4,41 19,14 62,24 4,50 1 9,32
22 2-MeO 3-MeO H H Ph 230(b) 66 C20H20N4°3 ' 65,92 5,53 1 5,37 65,72 5,26 .1 5,21
(b) - Zersetzung
Bei- Verbindungen der allgespiel meinen Formel I
R R1 R1- R-
Tabelle 2
Schmp· Aus- Summemformel Elementaranalyse (%)
beute
berechnet
II
gefunden
G H l\f
23 H HHH 1Ph
24 HHH 9-Me Ph
205-208. 85 C 18 H2ON4° 7°>10 6»53 18,16 69,93 6,51 1.8,07 190-193 83 G19II22I4O 70,78 6,87 17,37 7O,5'5.6,91 17,27
Tabelle 3
Bei- Verbindungen der allge- Schmp. Aus- Sumßiemformel Elementaranalyse (%)
spiel meinen Formel I ' C beute berechnet gefunden
R R1 R2 R3 R4 ^ G H Ή C H -N
30 2-OMe 3-OMe 4-0Me-H Ph 187-9 77 G21H22li4°4 63>94 5>62 14'20 64>O3 5,88 14,28
31 2-COOH H H H Ph 257 30 G19H16E4O 65,51 4,62 16,08 65,55 4,66 16,01
32 2-GOOBt H H H Ph 201 λ 85 ' O21II20N4O3 67,00 5,35 14,88 67,03 5,45 14,85
33 H H H ! H 4-EtOOG-Ph214 92 C 21H2OK4°3 61)O9 5*09 13'57 61»25 4'99 13>58
HGl .
Tabelle 4
Bei- Verbindungen der allgespiel meinen Formel I R R1 R
Schinp.
Ausbeute
öummemformei Elementaranalyse (%)
berechnet gefunden
. 0 H N C H
34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44
H H H Ii H H H H H H H
H H H H H H H H H H H
H H
H 9-Me H 9-Me H · H H 9-Me H 9-Me H 9-Me H 9-Me H 8-Me
4-Cl-Ph 4-Cl-Ph
4-Me-Ph 4-Me-Ph 4-Et-Ph 4-MeO-Ph
220
207-208 168-170 203-204 187-188
154-155 161-162
2-Naphthyl 177-179
Ph H 9-Me 3,5-DiGl-Ph 227-228
H 7-Me Ph -.
73 70
C19Il21N4OCl
C19H21N5O3HGl
G19II22N4O C20II24N4O
C21H26N4°
C23H24N4O
G19H20N4OCl2 C19H22N4O
63,06 5,59 16,34 63,24 5,51 16,32
63,95 5,93 15,7064,14 6,17 15,78
56,50 5,49 17,34 56,15 5,44 17,00
70,78 6,88 18,38 70,63 6,56 17,17
71,40 7,19 1.6,65 71,17 6,96 16,72
71,97 7,48 15,99 71,58 7,52 16,03
68.16 6,86 15,90 68,43 6,95 15,80
74.17 6,50 14,04 74,13 6,40 14,72 70,78 6,87 17,37 70,83 6,82 17,40 58,33 5,15 14,31 58,40 5,23 14,27 70,78 6,87 17,37 70,91 6,75 17,45

Claims (10)

  1. Erf indung sans pruch: .
    R für Wasserstoff, CL* Alkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C1 _,., Alkyl, C1-^ Alkoxy, Phenyl oxy, Hydroxyl, Efitro, Amino, Cyano, Carboxyl, C-14. Alkoxycarbonyl, C._A Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C._. Dialkylamino substituiertes Phenyl, für Iiaphthyl oder Pyridyl steht und die-gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende weitere C-C Bindung bedeutet
    sowie die Salze, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomere dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man entweder
    a) zur Herstellung von Verbindungen der-allgemeinen
    - 12 3'
    Formel l, worin die Bedeutung von R, R , R , R und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist und R für gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C, ,, Alkyl, C- ^ Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, litro, Cyano, Amino, Carboxyl, C. , Alkoxycarbonyl, C1 L Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C1 _L Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht,
    23119 4
    YeT1Oindungen der allgemeinen Formel li, worin die
    12 3
    Bedeutung von R, R , R , B. und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist und R V/asser stoff oder lOrmyl bedeutet, mit iinem Diazoniumsalz der allgemeinen "Formel III, worin die Bedeutung von R mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und der C. , Alkylgruppe die gleiche wie im Oberbegriff ist, umsetzt, oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    -j ο 3 Formel I. worin die Bedeutung von R, R', R", R"'
    j und der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist land
    R für gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden"durch Halogen, Cj _, Alkyl, C. Δ Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Hitro, Cyano, Amino, Carboxyl, C1 _A Alkoxycarbonyl, C1 A Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C,, Dialkyl amino- substituiertes Phenyl, ilaphtnyl oder
    . Pyridyl steht, Verbindungen der allgemeinen For-
    12 3 mel IT, worin die Bedeutung von R, R , R , R^ und der gestrichelten Linie die gleiche wie im Oberbegriff ; ist und R' C. & Alkyl bedeutet, mit einem Diazoniumsala der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R die gleiche wie in VerfahrensVariante a) ist, umsetzt, oder
    c) Verbindungen.der allgemeinen Formel V, worin die
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man bei Variante a) oder b) die Reaktion bei 'Temperaturen unter 50 0C, vorzugsweise bei 0-20 0C ausführt,
    —"' 2 3
    Bedeutung von R, x', .R , RJ und der gestrichelten
    Linie die gleiche wie im Oberbegriff ist, R Wasserstoff oder Halogen bedeutet und IV für Halogen steht, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen J'ormel VI, worin die Bedeutung von R^ die gleiche wie im Oberbegriff ist, umsetzt
    und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht:
    - 21 -
    saure Gruppen enthaltende Verbindungen'der allgemeinen Formel 1 mit Basen zu Salzen umsetzt; basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit Säuren zu Säureadditionsaalzen umsetzt-, die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt.
  3. 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel vornimmt,
  4. 4. Verfahren nach Punkt 3> gekennzeichnet dadurch, daß man als organisches Lösungsmittel C , Älkancarbonsäuren verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkancarbonsäure Essigsäure verwendet,
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man bei Variante c) die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 C und 16O C ausführt.
  7. 7. Verfahren nach den Punkten 1 und 6, gekennzeichnet dadurch, daß man bei-Variante c) die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels vornimmt. .
  8. 8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in Gegenwart von V/asser durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als organisches Lösungsmittel G1 , Alkanole verwendet.
    . - 22 -
  10. 10« Verfahren nach, den Punkten 1 und 6 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man bei Variante c) als Ausgangsstoff Verbindungen dsr allgemeinen Formel V verwendet, worin die Bedeutung von R, R , R~", R"" und aer gestrichelten
    Linie die gleiche wie in Punkt 1 ist, R Wasserstoff
    oder Brom und R Brom bedeutet»·
    Hierzu...^. Seiten Formeln
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