CH635586A5 - Verfahren zur herstellung von 1,3-dihydroimidazo(4,5-b)pyridin-2-onen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-Dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-onen und -thionen. wie sie in den unabhängigen Patentansprüchen 1.4 und 8—13 beschrieben sind.
Bevorzugt werden jene erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I, bei denen X ein Sauerstoffatom ist.
Noch stärker bevorzugt werden jene Verbindungen der Erfindung. bei denen X ein Sauerstoffatom ist, n den Wert 0 hat, R ' ein Wasserstoffatom darstellt, R1 und R: gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen oder xo zusammen eine Methylendioxvgruppe bilden. Besonders bevorzugtwerden jedoch jene Verbindungen der Formel I oder der Formel Ib. worin Rein C,—i-Alkylrest oder ein CV.-Alkenylrest ist und R4 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet.
Von den Verbindungen mit X = Schwefelatom werden jene bevorzugt, bei welchen n den Wert 0 hat. R5 ein Wasserstoffatom darstellt. R' und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff-oder Fluoratom bedeuten oderzusammen eine Methylendioxvgruppe bilden und R ein Wasserstoffatom ist.
Die 1,3-Dihydroimidazo[4,5-b]pyridine können nach den verschiedensten Methoden hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf der nachstehenden Reaktionsgleichung:
15
CXC1.
(I)
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel. Das Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:
Man löst die Verbindung (V) in einem Lösungsmittel, versetzt 30 die Lösung unter Rühren innerhalb von 10 bis 30 min mit mindestens 1 Mol/Mol CXC13 (Phosgen oderThiophosgen) (in der Praxis wird gasförmiges Phosgen in die Lösung eingeleitet, bis die Umsetzung abgeschlossen ist) und lässt das Reaktionsgemisch 2 bis 24 h bei Raumtemperatur stehen. Die Temperatur ist nicht ausschlaggebend; es ist lediglich sehr zweckmässig, bei Raumtemperatur zu arbeiten. Der Ringschluss wird in der Regel in wässriger Lösung in Gegenwart einer Säure vorgenommen. Der Ablauf dieses Verfahrens wird in gewissem Masse durch die instabile Natur des Diamins (V) bestimmt, welches häufig nicht 40 isoliert, sondern in der wässrigen sauren Lösung gehalten wird. Wenn das Diamin jedoch als freie Base stabil ist, kann es ebensogut mit Phosgen oder Thiophosgen in einem organischen Lösungsmittel (wie Benzol) cyclisiert werden.
Bei dem vorstehend dargestellten Syntheseschema weist die 45 Ausgangsverbindung an der Aminogruppe in 3-Stellung am Pyridinring keinen Substituenten auf. Diese Aminogruppe könnte Substituenten mit verschiedensten Bedeutungen aufweisen. Erfindungsgemäss ist es aufgrund der Schwierigkeiten bei der Synthese der Ausgangsverbindungen erforderlich, den Ring-50 schluss an Ausgangsverbindungen vorzunehmen, die in 3-Stel-lung am Pyridinring eine unsubstituierte Aminogruppe aufweisen, und anschliessend nach Bedarf das N rWasserstoffatom auszutauschen, um Verbindungen mit den in den Ansprüchen erwähnten Substituenten R herzustellen. 55
Die neuen Verbindungen, bei denen R eine Acylgruppe (entweder eine Carboxyacyl-oder Sulfonylacylgruppe) oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, lassen sich leicht dadurch herstellen, dass man eine der neuen Verbindungen der Formel I in ein inertes Lösungsmittel, wie Aceton 60 oder Methyläthylketon, einträgt und unter Rühren pro Mol I gepulvertes KOH und etwa 1 Mol bis zu einem geringfügigen
O
| | 65
Überschuss einer Verbindung R-Hal (wie >-C-Cl, CH:,J,
j>-CH2Br oder CH2=CH-CH2Br zusetzt.
Man hält den Ansatz unter Rühren bei einerzwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur liegenden Temperatur, bis die Umsetzung abgeschlossen ist (d. h. 1 bis 4 h). Die 1-Alkanoylderivate lassen sich ferner zweckmässig dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel I in einen Überschuss des passenden Anhydrids (wie Essigsäureanhydrid) einträgt und den Ansatz 3 bis 24 h auf 50 bis 100°Cerwärmt. Das Umsetzungsprodukt wird nach herkömmlichen Methoden isoliert.
Die Verbindungen, bei denen R eine Hydroxymethylgruppe darstellt, kann durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel I mit Formaldehyd während 30 min bis 3 h bei Dampfbadtemperaturen hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R -CONH-Alkyl ist, kann die Verbindung der Formel I in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (wie Dimethoxyäthan) so lange unter Rückfluss mit einem Alkylisocyanat umgesetzt werden, bis die Lösung erfolgt.
Die Verbindungen, bei denen R eine Thiazolinylgruppe bedeutet, kann dadurch erzeugt werden, dass man die jeweilige 1-unsubstituierte Verbindung der Formel I bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid versetzt und sodann in Gegenwat eines inerten Lösungsmittels (wie Dimethoxyäthan) unter Rückfluss mit 2-Chloräthylisothiocyanat zur Umsetzung bringt.
Durch katalytische Reduktion der 1-Phenacylderivate kann man die entsprechenden l-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-derivate erhalten.
Bei der Herstellung der l-Nieder-alkoxycarbonyimethylderi-vate durch Alkylierung in der vorstehend beschriebenen Weise entsteht in der Regel eine bestimmte Menge des 1-Essigsäurede-rivats. Aus diesem kann durch Umsetzung mit Thionylchlorid das entsprechende 1-Acetylchlorid erhalten werden, welches bei der Umsetzung mit einer N-heterocyclischen Verbindung (wie Morpholin) ein in 1-Stellung substituiertes Derivat (mit z. B.
-CHiCON O als Substituenten) ergibt.
Die Alkylierung der Verbindungen der Formel I wird im allgemeinen unter Einwirkung einer Base vorgenommen. Wenn als Alkylierungsmittel 2.3-Dichlorpropen verwendet wird, ergibt dieses bei der Alkylierung nicht nur ein l-(2-ChIoraIIyl)-derivat. sondern unterliegt auch der Dehydrohalogenierungzu einem 1-Allenylsubstituenten.
5
635 586
Bine weitere erfindungsgemässe Synthese der2-Thione verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
F
KS.
+
c9H_O
C=s —> R
(CH2)n
(CH2)n
Das Verfahren kann folgendermassen durchgeführt werden: produkt kann dadurch isoliert werden, dass man das Gemisch Man vermischt etwa äquimolare Anteile des Diaminopyridins alkalisch macht und filtriert und das Filtrat neutralisiert, und eines Alkali-Ci _3-alkylxanthogenats (vorzugsweise von Die Schlüsselverbindung (Zwischenprodukt), von welcher die
Kaliumäthvlxanthogenat) in einem wenig Wasser enthaltenden vorstehend beschriebene Synthesemethode ausgeht, ist das Dianiederen Alkanol und erwärmt den Ansatz 2 bis 6 h auf Tempera- 20 minopyridin; seine Herstellung kann gemäss dem nachstehenden turen von 50°C bis zur Rückflusstemperatur. Das Umsetzungs- Reaktionsschema erfolgen:
R"
NO,
Cl
(l)
+ H N-(CH )n-A > R'
OC
NH
J
(CH2)n
(2)
Nt
-or
N Nil
R
(CH2)n
Die Stufe 1 der obigen Reaktionsfolge lässt sich sehr leicht durchführen, indem man einfach ein Gemisch des Chlornitropy-ridins mit 2 bis 3 Äquivalenten des Amins erhitzt und nötigenfalls bis zum einsetzen einer exothermen Reaktion erwärmt (in der Regel auf etwa 80 bis 170°C). Erforderlichenfalls hält man die Temperatur 10 bis 60 min unterhalb etwa 250°C.
Wegen des exothermen Charakters der Umsetzung ist es häufig zweckmässig, wenn man diese in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Methanol, Äthanol oder Essigsäure in Gegenwart der äquimolaren Menge Natriumacetat bis zum Abschluss der Kondensation durchführt. In der Regel sind dafür 2 bis etwa 10 h erforderlich.
Die Kondensation kann auch in einem unter Rückfluss kochenden, hochsiedenden Lösungsmittel (wie Dimethylforma-mid) in Gegenwart eines Säureakzeptors (wie eines Alkalicarbo-nats ) und von Kupferpulver als Katalysator vorgenommen werden.
Die Stufe 2 der Synthese der Schlüssel verbindung besteht in der katalvtischen Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B. Platin oder Palladium in einem niederen Alkanol oder Ranev-Nickel in einem
Alkohol oder alkoholischer Essigsäure. Das entstehende Diami-nopyridin ist häufig sehr anfällig gegenüber der Luftoxidation 50 und nimmt sehr rasch eine schwarze Farbe an. In der Praxis ist es daher zweckmässig, dem Filtrat nach der Abtrennung des Katalysators rasch überschüssige Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, einzuverleiben. Aufgrund dieser Instabilität wird die Schlüsselverbindung, d. h. das Diaminopyridin-Säureadditions-55 salz, häufig nicht isoliert, sondern in saurer Lösung gehalten und in dieser Form zur abschliessenden Umwandlungzu den erfin-dungsgemässen Imidazopyridinen verwendet.
Die neuen Verbindungen der Erfindung stellen stark wirkende Analgetika dar, wie der bekanntlich eine zutreffende Beurtei-60 lung der Wirksamkeit bei Warmblütern erlaubende abgewandelte Randall-Selitto-Test[Winteretal., J. Pharmacol. Exptl. Ther., 150 (1965), Seiten 165 bis 171] zeigt. Ferner stellen die erfindungsgemässen Verbindungen entzündungshemmende Wirkstoffe und Antipyretika dar.
65 Mit Hilfe der neuen Verbindungen können somit Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber dadurch behandelt werden, dass man den Wirkstoff in einer Dosis von 0,5 bis 50 mg kg/Tag, vorzugsweise von 4 bis 15 mg/kg/Tag, verabfolgt. Die
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6
Verbindungen werden bevorzugt zu für orale, topische, parenterale. Inhalations-oder rektale Zwecke geeigneten Arzneimitteln formuliert. i
Die oral verabreichbaren Arzneimittel können die Form von Tabletten. Trochisci. Pastillen, wüssrigen oder öligen Suspensionen. dispergierbaren Pulvern oder Granulaten. Emulsionen, harten oder weichen Kapseln. Sirups oder Elixieren aufweisen. Sie können nach den herkömmlichen, für die Erzeugung solcher Präparate geeigneten Methoden zubereitet werden.
Die Arzneimittel für rektale Zwecke besitzen die Form von nach herkömmlichen Methoden hergestellten Suppositorien.
Für topische Zwecke verwendet man Crèmes. Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen.
Der Wirkstoffanteil, welcher mit den Trägerstoffen der Arzneimittel zur Bildung einer Einzeldosis vereinigt wird, hängt von der Verabfolgungsart ab. Orale Präparate sollen beispielsweise 5 bis 500 mg (vorzugsweise etwa 50 bis 250 mg) Wirkstoff in Kombination mit den Trägerstoffen enthalten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
l,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on
Stufe A:
Herstellung von 2-(3.4-Methylendioxyanilino)-3-nitropyridin Ein Gemisch von 6,3 g (0.04 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin. 6,8 g (0,05 Mol) 3,4-Methylendioxyanilin und4,l g (0,05 Mol) Na-triumacetat in 125 ml Essigsäure wird unter Rühren 5 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend engt man das Reaktionsgemisch auf etwa /j seines Ausgangsvolumens ein und verdünnt es hierauf mit 100 ml Wasser. Man isoliert den Niederschlag ( 11,5 g) und kristallisiert eine Probe aus Äthanol um. Dabei erhält man 2-(3.4-Methylendioxyanilino)-3-nitropyridin vom F. 146 bis 148°C.
10
15
20
25
menge wird dabei innerhalb von 1 (i h verbraucht. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab. dampft das Filtrat im Vakuum ein und extrahiert den dunklen Rückstand mit 75 ml 2.5n Salzsäure und 75 ml Wasser. Die rohe Lösung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe C:
Herstellung von 1,3-Dihydro-3-(3.4-methylendioxyphenvl)-imidazo[4,5-b|pvridin-2-on
In etwa /■• der sauren Lösung von Stufe B (welche etwa 4 g des Produkts enthält) wird 30 min lang Phosgen eingeleitet. Anschliessend lässt man die dunkelgefärbte Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach versetzt man das eiskalte Reaktionsgemisch unter Rühren tropfenweise bis zur alkalischen Reaktion mit Ammoniumhydroxid. Der Niederschlag wird isoliert und mit 50 ml 2.5n Natronlauge extrahiert. Man behandelt die alkalische Lösung mit entfärbender Aktivkohle (Holzkohle). Das dabei erhaltene Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Man isoliert die entstehende Fällung ( 1,1 g) und kristallisiert sie aus Dimethylformamid/Äther um. Dabei erhält man 900 mg 1.3-Dihydro-3-(3.4-methylendioxyphenvl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 256 bis 258°C.
Analog Beispiel 1. wobei man jedoch anstelle des in Stufe A eingesetzten 3,4-Methylendioxyanilins jeweils die äquimolare Menge eines Amins der nachstehenden allgemeinen Formel
30
35
(ChVn-NH2
Stufe B:
Herstellung von 3-Amino-2-(3.4-methylendioxyanilino)-pyridin
Die rohe Nitroverbindung von Stufe A ( 11,5 g) wird in 175 ml Methanol unter Verwendung von 0,5 g 5% iger Palladium-Aktivkohle als Katalvsator hvdriert. Die theoretische Wasserstoff40
einsetzt, anschliessend eine Reduktion analog Stufe B vornimmt und danach eine Umsetzung mit Phosgen analog Stufe C durchführt. erhält man gemäss dem Reaktionsschema I die durch Tabelle I wiedergegebenen Nitroaminopyridine, Diaminopyri-dine bzw. l,3-Dihydroimidazo[4.5-blpyridin-2-one.
Reaktionsschema I
NH,
R
(CH2)n
Stufe A
MfX
7
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(CH2)n
Stufe B
R'
Stufe C
R
Tabelle I
R1
R:
R'
R4
n
Fp. (° C) des Nitroanilinopyridins
Fp. (° C) des Endprodukts
2-OCH,
4-OCH;
H
H
0
139 bis 140
204 bis 206
3-0-(CH,),-0-4
H
H
0
126 bis 127
267 bis 269
3-OCHi
4-OCH,
H
H
0
97 bis 98
245 bis 246
2-OCH,
5-OCH,
H
H
0
145 bis 147
243 bis 244
3-CH,
4-CH,
H
H
0
134 bis 136
188 bis 190
3-OCH,
4-OCH,
5-OCH,
H
0
139 bis 140
265 bis 266
3-OCH,
4-CH,
H
H
0
101 bis 102
237 bis 239
3-(CH,),-4
H
H
0
103 bis 104
179 bis 180
Beispiel 2
3-(3-ChIor-2-methylphenyl)-l .3-dihydroimidazo[4.5-b]pyridin-
2-on
Stufe A:
Herstellung von 2-(3-Chlor-2-methylanilino)-3-nitropvridin hin Gemiseli von 6,3 g (0.04 Mol ) 2-Chlor-2-nitropvridin und 16.9 g (0.12 Mol ) 3-Chlor-2-methylanilin wird am Ölbad auf
60 170" C erhitzt. Die Temperatur steigt dann spontan auf 185"C an. Man hält das Gemisch weitere 10 min bei 180°C, kühlt es danach auf 50°C ab und extrahiert mit einer Lösung aus 75 ml Wasser und 25 ml Essigsäure. Die unlöslichen Anteile werden isoliert, luftgetrocknet und in Methvlendichlorid gelöst. Die Lösung wird 65 über Magnesiumsulfat getrocknet, stark eingeengt und hierauf mit 50 ml Äther verdünnt. Dadurch kommt es zur Kristallisation von 6.6g2-(3-Chlor-2-methvlanilino)-3-nitropyridin vom Fp. 134 bis 135°C.
635 586
S
Stufe B:
Herstellung von 3-Amino-2-(3-chlor-2-methylanilino)-pyridin 6,5 g der Nitroverbindung von Stufe A werden innerhalb von 3 h in 150 ml Methanol in Gegenwart eines Teelöffels voll von Ranev-Nickel als Katalysator hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit 75 ml 2.5n Salzsäure und behandelt die Lösung mit entfärbender Aktivkohle (Holzkohle).
Stufe C:
Herstellung von 3-(3-Chlor-2-methylphenyl)-l,3-dihydro-
imidazo[4.5-b]pyridin-2-on In die in Stufe B erhaltene saure Lösung wird gemäss Beispiel 1, Stufe C, Phosgen eingeleitet. Man erhält 3-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 224 bis 225° C.
Analog Beispiel 2, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 3-Chlor-2-methylanilin jeweils die äquimolare Menge einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel einsetzt, anschliessend eine Reduktion analog Stufe B vornimmt 15 und danach eine Umsetzung mit Phosgen analog Stufe C durchführt, erhält man gemäss dem Reaktionsschema I die in Tabelle II wiedergegebenen Nitroaminopyridine, Diaminopyridine bzw. l,3-Dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
Tabelle II
R'
R2
R-'
R4
n
Fp. (° C) des Nitroanilinopyridins
Fp. (° C) des Endprodukts
3-CN
H
H
H
0
155 bis 157
-
3-0-CHr0-4
H
H
1
113 bis 115
237 bis 238
2-CH,
4-CH,
H
H
0
121 bis 125
110 bis 112
2-Br
H
H
H
0
138 bis 140
240 bis 243
2-F
4-F
H
H
0
114 bis 116
240 bis 242
3-F
H
H
H
0
102 bis 104
224
3-CF,
H
H
H
0
81 bis 82
177 bis 178
4-F
H
H
H
0
130 bis 131
271 bis 272
2-F
5-CH,
H
H
0
114 bis 117
206 bis 208
4-OCH,
H
H
H
0
78 bis 80
257 bis 258
4-Cl
H
H
H
0
146 bis 147
267 bis 269
H
H
H
H
0
71 bis 73
240 bis 241
Beispiel 3
40
3-(2-Methoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on Stufe A:
Herstellung von 2-(2-Methoxyanilino)-3-nitropyridin Ein Gemisch von 15,9 g (0,1 Mol)2-Chlor-3-nitropyridin, 12.3g(0,1 Mol)2-Methoxyanilinund 8,2 g (0,1 Mol ) Natriuma- 45 cetat in 300 ml Essigsäure wird 1 h unter Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum eingedampft. Man verdünnt den Rückstand mit Wasser und isoliert den Niederschlag (18,1g).
Dann kocht man den Feststoff mit 80 ml Äthanol und isoliert das unlösliche Material. Man erhält 13,7 g2-(2-Methoxyanilino)-3- so nitropvridin vom Fp. 151 bis 153°C.
Stufe B:
Herstellung von 2-(2-Methoxyanilino)-3-aminopyridin-hydro-
chlorid 55
Die Nitroverbindung ( 13,7 g) von Stufe A wird während 18 h in 301) ml Äthanol über 'A Teelöffel voll Raney-Nickel mit Wasserstoff hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und leitet in das Filtrat einige Minuten lang Chlorwasserstoffgas ein. Dann fügt man Äther hinzu, um das 2-(2-MethoxyaniIino)-3- 60 aminopyridin-hydrochlorid ( 10,5 g; Fp. 260°C) vollständig zur Kristallisation zu bringen.
Stufe C:
Herstelung von 3-(2-Methoxvpheny!)-i ,3-dihydroimidazo- 65
[4.5-b|pyridin-2-on Man suspendiert 10 g des Amins von Stufe B in 75 ml Äthanol, erwärmt die Suspension am Dampfbad und führt durch Zugabe einer genügenden Wassermenge die Lösung herbei. Nach Entfärbung mit Holzkohle leitet man in die Lösung 30 min lang Phosgen ein. Hierauf lässt man das Lösungsmittel aus der in einer offenen Schale befindlichen Lösung teilweise abdampfen und versetzt die Lösung danach mit überschüssigem Ammoniumhydroxid. Die festen Anteile werden isoliert und aus 100 ml Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,6 g3-(2-Methoxy-phenyl)-l ,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 130°C, das nach Wiederverfestigung bei 180°C schmilzt.
Analog Beispiel 3. wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 2-Methoxyanilin jeweils die äquimolare Menge einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel einsetzt, anschliessend eine Reduktion analog Stufe B vornimmt und danach eine Umsetzung mit Phosgen analog Stufe C durchführt, erhält man gemäss dem Reaktionsschema I die in Tabelle III wiedergçgebenen Nitroaminopyridine, Diaminopyridine bzw. 1,3-Dihydroimidazo[4.5-b]pyridin-2-one.
9
635 586
Tabelle III
R' R: R' R4 n Fp. (° C) des Fp. (° C) des
Nitroanilinopyridins Endprodukts
4-CH, H H H 0 147 bis 149 222 bis 224
2-F H H H 0 102 bis 103 199 bis 200
Beispiel 4
3-(2,5-Difluorphenyl)-l,3-dihvdroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Stufe A:
Herstellung von 2-(2,5-Difluoranilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 5 g (0,0315 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin und 12.9 g (0,1 Mol) 2.5-Difluoranilin wird am Ölbad unter Stickstoff auf 120°C erhitzt, wonach die Temperatur spontan auf 160°C ansteigt. Man erhitzt den Ansatz weiter auf 180°C und hält ihn 10 min bei dieser Temperatur. Nach geringfügigem Abkühlen fügt man 50 ml 509cige wässrige Essigsäure hinzu. Der Niederschlag wird isoliert und in 75 ml heissem Benzol gelöst. Man filtriert die Lösung, engt sie auf etwa 25 ml ein und bringt das Produkt durch Zugabe von Petroläther zur Kristallisation. Man erhält 6,8 g 2-(2,5-Difluoranilino)-3-nitropyridin vom Fp. 150 bis 152°C.
Stufe B:
Herstellung von 3-Amino-2-(2,5-difluoranilino)-pyridin-hydrochlorid
6.5 g der Nitroverbindung von Stufe A werden innerhalb von 25 min in 150 ml Methanol über 0,35 g 5%iger Pt-Aktivkohle mit H; hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in 75 ml 2.5n Salzsäure und 50 ml Wasser und lässt die Lösung bei Raumtemperatur stehen. Dabei kristallisiert das Produkt aus; man erhält 5,5 g 3-Amino-2-(2,5-difluoranilino)-pyridinhydro-chlorid.
Stufe C:
Herstellung von 3-(2,5-Difluorphenyl)-l,3-dihydroimidazo-[4,5-b]pyridin-2-on
Man leitet in eine Suspension von 2 g des Produkts von Stufe B io in 75 ml Wasser 35 min lang Phosgen ein, filtriert und lässt das Filtrat 3 h bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt man die Lösung mit überschüssigem Ammoniumhydroxid. Der Niederschlag ( 1,5 g) wird isoliert und in 25 ml heissem Dioxan gelöst. Beim Verdünnen der Lösung mit wenig Petroläther erhält man 15 l,3g3-(2,5-Difluorphenyl)-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 229°C.
Analog Beispiel 4, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 2,5-Difluoranilin jeweils die äquimolare Menge eines Amins der nachstehenden allgemeinen Formel
20
R"
25
30
(CH9) -NH, Z n 2
einsetzt (vgl. Tabelle IV), anschliessend eine Reduktion analog Stufe B (gegebenenfalls mit Hilfe der gleichen Gewichtsmenge 5%iger Palladium-Aktivkohle als Katalysator) vornimmt und 35 danach eine Umsetzung mit Phosgen analog Stufe C durchführt, erhält man gemäss dem Reaktionsschema I die in Tabelle IV wiedergegebenen Nitroaminopyridine, Diaminopyridine bzw. Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
Tabelle IV
R'
R2
R'
R4
n
Fp. (° C) des Nitroanilinopyridins
Fp. (° C) des Endprodukts
2-N(CH,),
H
H
H
0
_
222 bis 224
H
H
H
H
2
86 bis 87
163 bis 164
2-C1
4-Cl
H
H
0
144 bis 145
172 bis 174
2-F
6-F
H
H
0
114 bis 116
252 bis 253
4-CT-L
H
H
H
0
83 bis 84
214 bis 215
4-NIL
H
H
H
0
176 bis 177"
301
2-C1
H
H
H
0
128 bis 129
242 bis 244
2-CH,
6-CH,
H
H
0
114 bis 115
236 bis 239
2-0-C,H7
H
H
H
0
96 bis 98
202 bis 204
3-C1
4-Cl
H
FI
0
167 bis 168
282
4-OQH,
H
H
H
0
105 bis 107
236 bis 237
3-OCH,
H
H
H
0
98 bis 100
196 bis 198
3-OCJH,
H
H
H
0
81 bis 82
188 bis 190
2-F
H
H
6-CH,
0
111 bis 113
183 bis 184
2-F
H
H
H
1
116 bis 118
191 bis 192
4-COCH,
H
H
H
0
155 bis 157
-
Das Nitrobenzyfaminopyridin (Fp. 116 bis 118° C) wird in benzolischer Lösung hergestellt, damit die Umsetzung weniger stürmisch verläuft.
635 586
l()
Beispiel 5
3-(2-Fluorphenyl)-1.3-dihydroimidazo[4.5-b]pyridin-2-on
Stufe A.Herstellung von 2-(2-Fluoranilino)-3-nitropvridin Ein Gemisch von 15,9g(().10Mol)2-Chlor-3-nitropyridin, 22,2 g (0.20 Mol) 2-Fluoranilin. 15.2 g (0,12 Mol) Kaliumcarbo-nat, 25 mg Kupferpulver und 140 ml Dimethylformamid wird 2 ': h unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird in überschüssiges Eiswasser eingegossen und die dunkelgefärbte Füllung isoliert und luftgetrocknet. Dann extrahiert man den Feststoff mit 100 ml siedendem Methylendichlorid. Der Extrakt wird filtriert und das Filtrat stark eingeengt. Dabei erhält man 9,5g2-(2-Fluoranilino)-3-nitropyridin, das bei etwa97°C schmilzt. Nach Umkristallisation aus Äthanol beträgt sein Schmelzpunkt 102 bis 103°C.
10
15
Stufe B:
Herstellung von 3-Amino-2-(2-fluoranilino)-pyridin- 2o hydrochlorid
7 g der Nitroverbindung von Stufe A werden innerhalb von 3 h in 150 ml Äthanol über A Teelöffel voll Raney-Nickel hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und leitet in das Filtrat überschüssiges Chlorwasserstoffgas ein. Hierauf fügt man 25 bis zur beginnenden Trübung Äther hinzu und filtriert die Lösung. Bei Zugabe von weiterem Äther kristallisieren 2,7 g 3-Amino-2-(2-fluoranilino)-pyridin-hydrochlorid vom Fp. 225 bis 227°C aus.
30
Stufe C:
Herstellung von 3-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydroimidazo-[4,5-b]pyridin-2-on Man löst 1,5 g des Produkts von Stufe B in 40 ml Wasser und 35 setzt es gemäss Beispiel 1, Stufe C, mit Phosgen um. Dabei erhält man3-(2-FluorphenylH,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 199 bis 200°C.
Analog Beispiel 5, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 2-Fluoranilin die äquimolare Menge 4-Chloranilin einsetzt, 40
anschliessend eine Reduktion analog Stufe B und danach eine Umsetzung mit Phosgen analog Stufe C durchführt, erhält man:
2-(4-Chloranilino)-3-nitropyridin (Fp. 145 bis 147°C);
3-Amino-2-(4-chloranilino)-pyridin-hydrochlorid bzw. 3-(4-Chlorphenyl)-1.3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on(Fp. 45 267 bis 269°C).
Beispiel 6
l,3-Dihvdro-3-(2-methyi-6-pyridyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on 50 Stufe A:
Herstellung von 2-(2-Methyl-6-pyridylamino)-3-nitropyridin Ein Gemisch von 4,0 g 2-Chlor-3-nitropyridin und 5,5 g 2-Amino-6-methylpyridin wird am Ölbad langsam auf 175° C 55 erhitzt. Dann giesst man das heisse Reaktionsgemisch in ein Becherglas, wodurch es zur Kristallisation kommt. Man reibt die feste Masse mit Wasser an und isoliert das feste Produkt (6 g). Durch Umkristallisation aus etwa 100 ml heissem Äthanol erhält man 2.5 g 2-(2-Methyl-6-pyridylamino)-3-nitropyridin vom Fp. 60 153 bis 154 'C.
Stufe B:
Herstellung von 3-Amino-2-(2-methyl-6-pyridylamino)-pyridin
2.3 g der Nitroverbindung von Stufe A werden in 100 ml Methanol über 0.4 g eines 5Cf igen Palladium-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein.
65
Stufe C:
Herstellung von 1.3-Dihydro-3-(2-Methvl-6-pyridyl)-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on Man suspendiert 3 g des Produkts von Stufe B in 60 ml 2,5n Salzsäure und leitet in die Lösung 30 min lang Phosgen ein. Dann lässt man den Ansatz 2 h bei Raumtemperatur stehen, fügt überschüssiges Ammoniumhydroxid hinzu und isoliert den Niederschlag. Nach Umkristallisation aus 20 ml Äthanol erhält man 2 g l,3-Dihvdro-3-(2-methyl-6-pyridyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 217 bis 219°C.
Analog Beispiel 6 (Stufen A bis C), wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 2-Amino-6-methylpyridin die äquimolare Menge Cyclohexylamin einsetzt, erhält man nacheinander:
2-(Cyclohexylamino)-3-nitropyridin (Öl);
3-Amino-2-(cyclohexylamino)-pyridin-HCl (nicht isoliert) bzw. 3-Cyclohexyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on (Fp. 225 bis 226° C)."
Beispiel 7
l,3-Dihydro-3-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxal-5-yl)-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on
Stufe A:
Herstellung von 5-Amino-2.2-dimethyl-l,3-benzodioxoI 13,5 g 2,2-Dimethyl-5-nitro-l,3-benzodioxol (Fp. 89 bis 91° C) werden innerhalb von 2 h in 250 ml Methanol über0,5 g5%iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockene ein, löst den Rückstand in Benzol und dampft nochmals zur Trockene ein. Dabei erhält man 11,6 g öliges 5-Amino-2,2-dimethyl-l ,3-benzo-dioxol.
Stufe B:
Herstellung von 2-(2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxol-5-ylamino)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe A unter Verwendung von 9,5 g 2-Chlor-3-nitropyridin, 11,6 g 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol, 5,7 g Natriumacetat und 200 ml Essigsäure hergestellt. Man erhält 11.5 g der Verbindung in Form eines Öls.
Stufe C:
Herstellung von 3-Amino-2-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-
5-ylamino)-pyridin-hydrochlorid Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe Bunter Verwendung von 11,5 g2-(2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxol-5-ylamino)-3-nitropyridin, 175 ml Methanol, 0,5 g 5%iger Palladium-Aktivkohle (5 % Pd/C) und 125 ml 2,5n Salzsäure hergestellt. Man erhält eine saure Lösung, welche direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe D:
Herstellungf von l,3-Dihydro-3-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe C aus 3-Amino-2-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5-ylamino)-pyridin-hydrochlo-rid (42 ml) bei 30 min langem Einleiten von Phosgen hergestellt. Man erhält somit 1,3-Dihydro-3-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 223 bis 224°C.
Beispiel 8
l,3-Dihydro-3-(2,3-dimethylbenzofuran-5-yl)-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on
Stufe A:
Herstellung von 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran 13,4g2.3-Dimethyl-5-nitrobenzofuran werden in 200 ml Methanol über 0.6 g 5%iger Palladium-Aktivkohle hvdriert.
11
635 586
Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zurTrockene ein. Dabei erhält man 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran vom Fp. 77 bis 78°C.
Stufe B:
Herstellung von 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-yl-amino)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 4, Stufe A unter Verwendung von 1,5 g 2-ChIor-3-nitropyridin und 3 g 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran bei einer Reaktionstemperatur von 155° C hergestellt. Man erhält 1,7 g2-(2.3-Dimethylbenzofuran-5-yl-amino)-3-nitropyridin vom Fp. 114 bis 116°C.
Stufe C:
Herstellung von 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 4, Stufe B unter Verwendung von 4,5 g 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-ylamino)-3-nitro-pyridin, 300 ml Methanol und 0,5 g 5%iger Palladium-Aktivkohle hergestellt. Man erhält somit 3-Amino-2-(2,3-dimethyl-benzofuran-5-ylamino)-pyridin vom Fp. 168 bis 170°C.
Stufe D:
Herstellung von l,3-Dihydro-3-(2,3-dimethylbenzofuran-
5-yl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Die Verbindung wird analog Beispiel 4, Stufe C aus 1 g 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin unter Verwendung von 25 ml 2,5n Salzsäure bei 25 min langem Einleiten von Phosgen hergestellt. Man erhält 325 mg 1,3-Dihydro-l-(2,3-dimethylbenzofuran-5-yl)-imidazo[4,5-b]pyri-din-2-on vom Fp. 269 bis 270°C.
Beispiel 9
1.3-Dihydro-3-(2-fluorphenyl)-6-nitroimidazo-[4,5-b]pyridin-2-on
Stufe A:
Herstellung von 3,5-Dinitro-2-(2-fluoranilino)-pyridin
Man vermischt 2 g 2-Chlor-3,5-dinitropyridin und 3 ml 2-Fluoranilin, wobei die Temperatur spontan auf 80°C ansteigt. Danach erhitzt man das Gemisch 15 min am Dampfbad. Das feste Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man850ms3,5-Dinitro-2-(2-fluoranilino)-pyridin vomFp. 159 bis 161°C."
Stufe B:
Herstellung von 2-(2-Fluoranilino)-3-amino-5-nitropyridin
Man erwärmt ein Gemisch von 1 g des Produkts von Stufe A, 15 ml Äthanol und 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid auf 70° C und leitet 20 min lang Schwefelwasserstoff ein. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag isoliert und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 2-(2-Fluoraniiino)-3-amino-5-nitro-pyridin vom Fp. 171 bis 172°C.
Stufe C:
Herstellung von 1.3-Dihydro-3-(2-fluorphenyl)-
6-nitroimidazo[4,5-b]pvridin-2-on
Man löst das Produkt von Stufe B (750 mg) in 150 ml Benzol und leitet in die Lösung so lange Phosgen ein, bis die Umsetzung abgeschlossen ist. Dann lässt man den Anatz2hstehen. Hierauf wird der Niederschlag isoliert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,3-Dihydro-3-(2-fluorphenyl)-6-nitroimidazo-[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 234 bis 236°C.
Beispiel 10
6-Amino-1.3-dihydro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on
Das Produkt von Beispiel 9 (205 mg) wird in 30 ml Methanol über 25 mg 5% iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Dabei erhält man 175 mg 6-Amino-1,3-dihydro-3-5 (2-fluorphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 220 bis 221°C.
Beispiel 11
1,3-Dihydro-3-(2-methyl-4,5-methyIendioxyphenyl)-
10 imidazo[4,5-b]pyridin-2-on *
Stufe A:
Herstellung von 2-MethyI-4,5-methylendioxynitrobenzol 75 g Piperonal werden in 200 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter Salzsäure über 4 g 10%iger Palladium-Aktivkohle hydriert.
15 Anschliessend filtriert man den Katalysator ab, kühlt das Filtrat in Aceton/Trockeneis und versetzt es mit einem Gemisch von 400 ml Eisessig, 100 ml Schwefelsäure (d = 1,5) und 60 ml 70%iger Salpetersäure. Man lässt das Gemisch dann 1 h in der Kälte stehen und lässt es anschliessend auf Raumtemperatur erwär-
20 men. Dann giesst man das Gemisch auf Eis und lässt den Ansatz über Nacht stehen. Hierauf wird der Niederschlag isoliert und aus 350 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 57 g 2-Methyl-4,5-methylendioxynitrobenzoI vom Fp. 83 bis 84°C.
25 Stufe B:
Herstellung von 2-Methyl-4,5-methylendioxyanilin 9 g der Nitroverbindung von Stufe A werden innerhalb von 30 min in 150 ml Methanol über 500 mg 5%iger Palladium-Aktiv-
30 kohle hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab,
dampft das Filtrat zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand um. Dabei erhält man 4,5 g 2-Methyl-4,5-methylendioxy-anilin vom Fp. 88 bis 89°C.
35 Stufe C:
Herstellung von 2-(2-Methyl-4,5-methylendioxyanilino)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 4, Stufe A aus 500 mg 2-Chlor-3-nitropyridin und 1 g2-Methyl-4,5-methylendioxyanilin
40 bei einer Reaktionstemperatur von 150° C hergestellt. Man erhält 500 mg 2-(2-Methyl-4,5-methylendioxyanilino)-3-nitropyridin vom Fp. 167 bis 168°C.
Stufe D:
45 Herstellung von 3-Amino-2-(2-methyl-4,5-methylen-dioxyanilin)-pyridin Die Verbindung wird analog Beispiel 4, Stufe B (ohne die Umwandlung in das Hydrochlorid) aus 1,6 g der Nitroverbindung von Stufe C unter Verwendung von 75 ml Methanol und 0,4 g
50 5%iger Palladium-Aktivkohle hergestellt. Man erhält 750 mg 3-Amino-2-(2-methyl-4,5-methylendioxyanilino)-pyridin vom Fp.
180 bis 182°C.
Stufe E:
55 Herstellung von l,3-Dihydro-3-(2-methyl-4,5-methylen-dioxyphenyi)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Die Verbindung wird analog Beispiel 4, Stufe C aus 1 g des Amins der obigen Stufe D unter Verwendung von 80 ml 2,5n Salzsäure bei 15 min langem Einleiten von Phosgen hergestellt.
60 Man erhält 315 mg 1.3-Dihydro-3-(2-methyl-4,5-methyIendioxy-phenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 214 bis 215°C.
Beispiel 12
65 1,3-Dihydro-l-allyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on Eine Suspension von 500 mg (0,002 Mol) 1,3-Dihydro-3-(3.4-methvlendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on (von Beispiel
635 586
12
1 ) in 50 ml Aceton wird mit 220 mg gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Man rührt den Ansatz 15 min und fügt danach 480 mg (0,004 Mol) Allylbromid hinzu. Hierauf rührt man den Ansatz 1 h bei Raumtemperatur und erhitzt ihn dann am Dampfbad, um etwa die Hälfte des Lösungsmittels wegzukochen. Hieraufbringt 5 man durch Zugabe von Wasser einen Feststoff zur Ausfällung und filtriert diesen ab (500 mg; Fp. etwa 100°C). Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther erhält man 400 mg 1,3-Dihvdro-
l-allvl-3-(3.4-methvlendioxyphenyl)-imidazo|4.5-b|pyridin-2-on vom Fp. 130 bis 131°C.
Analog Beispiel 12. wobei man jedoch anstelle von Allylbromid jeweils die äquimolare Menge einer Verbindung R-Hal einsetzt, erhält man gemäss dem Reaktionsschema II die in Tabelle V wiedergegebenen 1.3-Dihvdro-l-R-3-(R'R2R!-phenvl)-imidazo[4.5-b]pyridin-2-one:
Tabelle V
R'
R2
R1
R4
R
Halogen
Fp. (° C)
3-0-CHi-0-4
H
H
QÄ-CH,
Br
111 bis 113
3-0-CH2-0-4
H
H
(ŒL)->CH-CHiCH->-
Br
91 bis 93
t
CH, I '
3-0-C1L-0-4
H
H
1
CHi=C-CH->-
Cl
119 bis 121
3-0-CTL-0-4
H
H
HC=C-CH->-
Br
207 bis 109
3-0-QL-0-4
-
H
H
QMHCB.h
Br
123 bis 124
2-F
H
H
H
CH,=CH-CH,
Br
92 bis 94
3-0-CH.-0-4
H
H
CH,
J
238 bis 239
3-0-CH-.-0-4
H
H
O-CH-,-
Br
141 bis 142
3-0-CH-.-0-4
H
H
(CHi)->C=CH-CHi-
Cl
109 bis 110
3-0-CTL-0-4
H
H
>-C-
Cl
192 bis 193
3-0-CFL-0-4
H
H
O
CF,SOCI
Cl
155 bis 156
3-0-CH-.-0-4 3-0-CH-0-4 3-0-CH-Q-4
H H H
H H H
CTL—CHi-CHi-
C2H,-OOC-
C(1H-CH=CH-CHT
o
Br Cl Br
171 bis 173 191 bis 192 161 bis 162
3-0-CH2-0-4
H
H
CflHïCChi-
Br
79 bis 81!
3-0-CH-0-4
H
H
HOCH-.CFL-
Br
194 bis 196
3-0-CH-0-4
H
H
4-F-Q,H4-SÒ->-
Cl
144 bis 145
3-0-CH-.-0-4
H
H
(CHi)iCHCH-.-
Br
124 bis 126
3-0-CH.-0-4
H
H
CftH||-(CH2)2-
Br
103 bis 104
3-0-CH-0-4
H
H
CH,(CH2)5-
Br
65 bis 66
2-CH,
3 Cl
H
H
CH-.=CH-CHi-
Br
95 bis 96
3-OCH,
4-OCH,
H
H
CHi=CH-CH->-
Br
120 bis 121
3-OCH,
4-CH,
H
H
CHi=CH-CHi-
Br
104 bis 105
Dieses Produkt enthalt 1 Mol Aceton als Solvat
Beispiel 13 65 l-(2-Chlorallyl)-1.3-dihydro-3-(3.4-methylendioxy-
l-AlIenyl-1.3-dihydro-3-(3.4-methylendioxyphenyl)- phenyl)-imidazo[4.5-b|pvridin-2-on imidazo[4.5-b]pyridin-2-on Ein Gemisch von 1 g 1.3-Dihydro-3-(3.4-methylendioxyphe-
und nyl)-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on. 100 ml Aceton und 140 mg
13
635 586
gepulvertem Kaliumhydroxid wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 960 ml 2.3-Dichlorpropen versetzt. Danach kocht man das Gemisch 20 h unter Rückfluss, versetzt es mit 100 ml Wasser und lässt es über Nacht stehen. Hierauf w ird das feste Produkt (340 mg; Fp. 194 bis 195°C) abfiltriert. Nach Umkristallisation aus 35 ml Äthylacetat erhält man 170mg l-Allenvl-l,3-dihydro-3-(3.4-methylendioxyphe-nyl)-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on vom Fp. 195 bis 196°C.
Das beim Abfiltrieren des vorgenannten Produkts (340 mg) erhaltene Filtrat, welches eine Lösung in Aceton/Wasser darstellt, wird zur Entfernung des Acetons eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wird viermal mit jeweils 20 ml Methylendichlo-rid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Beim Anreiben mit Hexan scheiden sich Kristalle ab. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat/
Hexan und aus Methanol erhält man 100 mg l-(2-ChIorally 1 )-1,3-dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 122 bis 123°C.
Beispiel 14
l,3-Dihvdro-l-äthoxycarbonylmethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on und
1.3-Dihvdro-l-carboxymethyl-3-(3,4-methyIendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on In eine Suspension von 2 g (0,008 Mol) l,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on in 100 ml Aceton werden unter Rühren 980 mg (0,016 Mol) gepulvertes Kaliumhydroxid eingetragen. Man rührt den Ansatz 30 min bei Raumtemperatur und versetzt ihn dann innerhalb von 3 min mit 1,7 g (0,01 Mol) Äthylbromacetat. Dann hält man den Ansatz 3 h bei Raumtemperatur und 5 min am Dampfbad. Der nach dem Abdampfen des Acetons verbleibende Rückstand wird mit Wasser extrahiert, wobei 700 mg eines Feststoffs zurückbleiben. Durch Umkristallisation aus Benzol/Petroläther erhält man 500 mg 1,3-Dihydro-l-äthoxycarbonylmethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenvl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 144 bis 146°C.
Der wässrige Extrakt wird mit Essigsäure angesäuert. Dabei fällt 1 g eines Feststoffs aus, welchen man mit einer Lösung von 20 ml Ammoniumhydroxid und 50 ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wird mit Essigsäure angesäuert und die entstehende Fällung aus 60 ml Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 450 mg 1,3-Dihydro-l-carboxymethyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on vom Fp. 283°C.
Beispiel 15
l-Acetyl-3-(3.4-methylendioxyphenyl)-1.3-dihydroimidazo-
[4,5-b]pyridin-2-on Eine Suspension von 500 mg 1,3-Dihydro-3-(3,4-methylendio-xvphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on in 15 ml Essigsäureanhydrid wird über Nacht am Dampfbad erhitzt. Danach dampft man die Lösung im Vakuum ein, wobei ein kristalliner Rückstand verbleibt. Dieser wird aus 20 ml Benzol umkristallisiert. Dabei erhält man l-Acetyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 211 bis 212°C.
Beispiel 16
1,3-Dihvdro-3-( 1,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)-imidazo-|4,5-b]pvridin-2-on
Stufe A:
Herstellung von 5-Nitrophthalan Man löst 6 g (0,05 Mol) Phthalan in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure, kühlt die Lösung auf 5°C ab und versetzt sie innerhalb von 40 min, wobei man die Temperatur unterhalb 7°C hält, tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 5,1 g (0,05 Mol) Kaliumnitrat in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure. Man
10
15
20
lässt die Lösung weitere 30 min bei der Eisbadtemperatur und hierauf 30 min bei Raumtemperatur stehen undgiesst sie dann auf Eis. Der Niederschlag wird isoliert und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 5,5 g 5-Nitrophthalan vom 5 Fp. 90 bis 90°C.
Stufe B:
Herstellung von 5-Aminophthalan Das 5-Nitrophthalan (19 g) von Stufe A wird innerhalb von 30 min in 200 ml Methanol über 1 g 5%iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und dampft das FiltratzurTrockene ein. Man erhält 15,1 gdes Produktes vom Fp. 102 bis 104°C, das nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther5-Aminopthalan vom Fp. 104bis 105°C ergibt.
Stufe C
Herstellung von 2-(l,3-Dihydro-5-isobenzofuranylamino)-3-nitropyridin
Analog Beispiel 3, Stufe A, wobei man jedoch anstelle des 2-Methoxyanilins die äquimolare Menge 5-Aminophthalan einsetzt, erhält man 2-( 1,3-Dihydro-5-isobenzofuranylamino)-3-nitropyridin vom Fp. 146 bis 147°C.
25
Stufe D;
Herstellung von 3-Amino-2-(l,3-dihydro-5-isobenzo-furanylamino)-pyridin Die Nitroverbindung (7,8 g) von Stufe C wird in 150 ml 30 Methanol über 0,5 g 5%iger Palladium-Aktivkohle so lange hydriert, bis nahezu die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab, verdünnt das Filtrat mit überschüssiger 2,5n Salzsäure, dampft die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab und filtriert die 35 verbleibende Lösung.
Stufe E:
Herstellung von l,3-Dihydro-3-(l,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on 40 In -/'• der sauren Lösung von Stufe D werden unter Rühren 45 min lang Phosgen eingeleitet. Danach lässt man den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Behandlung mit entfärbender Aktivkohle kühlt man die Lösung in Eis und versetzt sie mit einem Überschuss von Ammoniumhydroxid. Der Nieder-45 schlag wird isoliert und mit 50 ml 2,5n Natronlauge verrührt. Danach filtriert man und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Die entstehende Fällung ( 1 g) wird isoliert (Fp. 243°C) und aus 15 ml Dimethylformamid durch Zugabe von Äther umkristallisiert. Dabei erhält man 600 mg 1,3-Dihydro-3-( 1,3-dihydro-5-isoben-50 zofuranyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Fp. 248 bis 250°C.
Beispiel 17
l-AlIyl-l,3-dihydro-3-(2-methylpyridin-6-yl)-imidazo-55 [4,5-b]pyridin-2-on
Ein Gemisch von 1 g l,3-Dihydro-3-(2-methyIpyridin-6-yl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on in 100 ml Aceton und 450 mg gepulvertem Kaliumhydroxid wird 10 min gerührt und danach mit 1,1g Allylbromid versetzt. Man kocht das Gemisch 90 min unter 60 Rückfluss, lässt es anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht stehen und verdünnt es hierauf mit Wasser. Beim Abdampfen des Acetons kommt es zur Kristallisation von 325 mg l-Allyl-l,3-dihydro-3-(2-methylpyridin-6-yl)-imidazo[4.5-b]py-ridin-2-on vom Fp. 111 bis 112°C.
65
Beispiel 18
l,3-Dihydro-l-hydroxymethyl-3-(3.4-methyIendioxyphenyl)-imidazo[4.5-bjpyridin-2-on
635 586
14
Ein Gemisch von 500 mg 1.3-Dihydro-3-(3.4-methylendioxy-phenyi)-imidazo[4.5 b|pyridin-2-on und 30 mi 37'r igem Formaldehyd wird 90 min am Dampfbad erhitzt. Man behandelt die heisse Lösung mit entfärbender Aktivkohle, filtriert, versetzt das Filtrat mit 2 ml 2.5n Natronlauge und 30 ml Wasser und isoliert die entstehende Fällung. Dabei erhält man 400 mg 1,3-Dihvdro-l-hydroxymethyl-3-(3.4-methyIendioxyphenyl)-imidazo-[4.5-b]pyridin-2-on vom Fp. 268°C.
Beispiel 19 10
1.3-Dihydro-3-(3.4-methylendioxyphenvl)-2-oxoimidazo-[4,5-b]pyridin-l-n-butylcarboxamid Eine Suspension von 1,2 g 1,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-imidazo[4,5 b]pyridin-2-on in 75 ml wasserfreiem Dime- 15 thoxyäthan wird mit 1 g n-Butylisocyanat versetzt und bis zur vollständigen Lösung unter Rückfluss gekocht. Anschliessend filtriert man die Lösung, dampft das Filtrat nahezu zur Trockene ein und verdünnt mit Petroläther. Der Niederschlag wird aus 30 ml Äthanol durch Zugabe von Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man 400 mg 1,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-l-n-butylcarboxamid vom Fp. 129 bis 130°C.
20
Beispiel 20
1.3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-l-(2-thiazolinyl)-
imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Eine Suspension von 1,2 g 1,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-imidazo[4,5 b]pyridin-2-on in 100 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wird unter Rühren mit 336 mg einer 50%igen
25
30
Natriumhydridemulsion versetzt. Man lässt den Ansatz 15 min bei Raumtemperatur.stehen und fügt dann <S50 mg 2-("hloräthvl-isothiocyanat hinzu. Danach wird das Gemisch 3 h unter Rückfluss gekocht. Hieraufdampft man die Hauptmenge des Lösungsmittels ab. verdünnt den Rückstand mit 40 ml in Natronlauge und kristallisiert den Niederschlag aus 5 ml Dioxan/50 ml Äther um. Dabei erhält man 450 mg 1,3-Dihvdro-3-(3.4-methy-lendioxyphenyl)-l-(2-thiazolinyl)-imidazo[4.5-b]pyridin-2-on vom Fp. 224 bis 226°C.
Beispiel 21
l,3-Dihydro-3-(3.4-methylendioxyphenyl)-imidazo-[4.5-b]pvridin-2-thion Ein Gemisch von 2,6 g (0,01 Mol) 3-Amino-2-(3,4-methylen-dioxyanilino)-pvridin-hvdrochlorid (Beispiel 1. Stufe B), 1,8 g (0.011 Mol) Kaliumäthylxanthogenat und 840 mg (0,01 Mol) Natriumbicarbonat in 45 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird 3/: h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend fügt man 3 ml 2,5n Natronlauge hinzu und filtriert das Gemisch. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert und das dabei ausgefallene Produkt isoliert (500 mg; Fp. 278°C). Nach Umkristallisation aus Dioxan erhält man l,3-Dihydro-3-(3.4-methylendioxyphenyl)-imi-dazo[4,5-b]pyridin-2-thion vom Fp. 285°C.
Analog Beispiel 21. wobei man jedoch anstelle von 3-Amino-2-(3.4-methylendioxyanilino)-pyridin-hydrochlorid jeweils die äquimolare Menge der3-Amino-2-(R'R2-anilino)-pyridine gemäss Tabelle VI einsetzt, erhält man gemäss dem Reaktionsschema III die in Tabelle VI wiedergegebenen 1,3-Dihydroimi-dazo[4,5-b]pyridin-2-thione.
Reaktionsschema III K-S,
C2H5°
C=S — jy R
Tabelle VI
50
R'
R-
R"'
R4
H
H
H
H
2-F
H
H
H
Beispiel 22
l,3-Dihvdro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo[4,5-bjpyridin-2-thion
Man löst 3 g3-Amino-2-(2-fluoranilino)-pyridin-hydrochlorid in 25 ml 2.5n Salzsäure und versetzt die Lösung mit 2 ml Thiophosgen. Nach 3stündigem Rühren reinigt man das Gemisch durch Filtration und neutralisiert das Filtrat mit Ammoniumhydroxid. Das sich abscheidende Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,3-Dihydro-3-(2-fluorphenyl)-imi-dazo[-4.5 b|pyridin-2-thion.
Analog Beispiel 22. wobei man jedoch anstelle von 3-Amino-2-(2-fluoranilino)-pvridin-hvdrochlorid jeweils die äquimolare Menge eines Diamins der nachstehenden allgemeinen Formel
55
60
65
-HCl einsetzt (vgl. Tabelle VII), erhält man gemäss dem Reaktions-schema IV die ebenfalls in Tabelle VII wiedergegebenen 1.3-Dihydroimidazo[4.5-b]pvridine.
15
635 586
Reaktionsschema IV
NH
R —
NH
— R
+ CSC12
NH
4
R
Tabelle VII
R'
R:
R3
R4
n
3-0-CH.-0-4
H
H
0
2-OCH,
4-OCH,
H
H
0
3-0-(CH2)2-0-4
H
H
0
3-OCH-,
4-OCH,
H
H
0
2-OCH,
5-OCH,
H
H
0
3-CH,
4-CH,
H
H
0
3-OCH,
4-OCH,
5-OCH,
H
0
3-OCH,
4-CH,
H
H
0
2-CH,
3-C1
H
H
0
3-0-CH-0-4
H
H
1
2-CH,
4-CH,
H
H
0
2-Br
H
H
H
0
2-F
4-F
H
H
0
3-F
H
H
H
0
3-CF;
H
H
H
0
4-F
H
H
H
0
2-F
5-CH,
H
H
0
4-OCH,
H
H
H
0
R1
R-
R'
R4
n
4-Cl
H
H
H
0
H
H
H
H
0
2-OCH,
H
H
H
0
4-CH,
H
H
H
0
2-F
5-F
H
H
0
2-N(CH,)->
H
H
H
0
H
H
H
H
2
2-C1
4-Cl
H
H
0
2-F
6-F
H
H
0
4-C.H,
H
H
H
0
4-NTL
H
H
H
0
2-C1
H
H
H
0
2-CH,
6-CH,
H
H
0
2-i-C,H7
H
H
H
0
3-C1
4-Cl
H
H
0
4-OQ.H,
H
H
H
0
3-OCH,
H
H
H
0
3-OQH,
H
H
H
0
2-F
H
H
6-CH,
0
2-F
H
H
H
1
3-0-C-0-4
CH,
CH,
H
H
0
3-CHI-O-CHT
•4
H
H
0
2-F
H
H
6-NO-.
0
3-0-CH-1-0-4
6-CH,
H
0
3-(CH2),-4
H
H
0
Mögliche pharmazeutische Formulierungen:
(1) Tabletten Man stellt 10000 markierte Tabletten für den oralen Gebrauch, welche jeweils 500 mg Wirkstoff enthalten, aus folgenden Bestandteilen her: l-Allyl-l,3-dihydro-3-(2-fluorphenyl)-
imidazo[4,5-bjpyridin-2-on 5000 g
Stärke, U.S.P. 350g
Talk, U.S.P. 250 g
Calciumstearat 35 g
Der Wirkstoff wird mit einer4%igen(Gew./Vol.) wässrigen Lösung von Methylcellulose U.S.P. (1500 cPs) granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit einem Gemisch der restlichen Bestandteile versetzt. Aus der endgültigen Masse stellt man durch Pressen Tabletten mit dem vorbestimmten Gewicht her.
(2) Kapseln
10000zweiteilige Hartgelatinekapseln für den oralen Gebrauch, welche jeweils 250 mg Wirkstoff enthalten, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
l,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxy-
phenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on 2500 g
Milchzucker, U.S.P. 1000g
Stärke, U.S.P. 300g
Talk, U.S.P. 65 g
Calciumstearat 25 g
Der Wirkstoff wird mit einem Gemisch aus Stärke und dem Milchzucker vermischt. Anschliessend werden der Talk und das Calciumstearat hinzugemischt. Die endgültige Masse wird sodann in üblicherweise in Kapseln eingebracht. Man kann auch Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 10,25,50 bzw. 100 mg herstellen, indem man in derobigen Rezeptur anstatt 2500 g jeweils 100. 250, 500 bzw. 1000 g Wirkstoff verwendet.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 586
16
(3) Weiche elastische Kapseln Einteilige weiche elastische Kapseln für den oralen Gebrauch, welche jeweils 500 mg Wirkstoff enthalten, werden in üblicher Weise hergestellt, wobei man den Wirkstoff zuerst in genügend Maisöl dispergiert. um ihn in eine in Kapseln einfüllbare Form zu bringen.
(4) Wässrige Suspension Eine wässrige Suspension für den oralen Gebrauch, welche pro 5 ml jeweils 250 mg Wirkstoff enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: i -Alivi-1,3-dihydro-3-(3,4-methylendi-oxyphenyl)-imidazo[4.5-b]pvridin-2-on Methylparaben (p-Hvdroxvbenzoesäure-methvlester), U.S.P.
Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäure-propylester), U.S.P.
Saccharin-natrium (Benzosulfimid-natrium Glycerin Tragantpulver Orangenölaroma F.D. & C.-Orangenfarbstoff entionisiertes Wasser
10
(5) Gelrezeptur Dinatriumedetat (Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure)
gereinigtes H20 Isopropanol Hydroxypropvlcellulose Propylenglykol l-Allyl~1.3-dihydro-3-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
(6) Salbenrepeztur Wollwachsalkohole, B.P.
Amichol C
weisses Wachs, «Be Square» 170/175°C 1 - Allyl-1,3-dihydro-3-(3,4-methy len-dioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Isopropylmyristat
5000 s
Eine Suspension von 2.5 g (0.01 Mol ) 1,3-Dihydro-3-(3.4-methyIendioxyphenyi)-imidazo[4.5-b|pyridin-2-on (von Beispiel 1 ) in 150 ml Aceton wird unter Rühren mit 1.12 g (0.02 Mol ) gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Man rührt den Ansatz 15 min und fügt danach 2.46 g (0.02 Mol ) Isopropylbromid hinzu. Dann rührt man das Gemisch weitere 15 min und erhitzt es anschliessend 16 h am Dampfbad. Hierauf wird die Mischung stark eingeengt und mit 25 ml 2.5n Natronlauge und 100 ml Wasser verdünnt. Es bildet sich ein Öl. das anschliessend fest wird. Das Produkt wird abgetrennt und aus Benzol durch Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form von Kristallen vom Fp. 175 bis 176°C.
q.s.
7.5 g
" 15 2.5 g 12,5 g 3000 g 10g 10 g M 7,5 g auf 1000 ml
25
30
0,1mg 1,3 mg 300 mg 26 mg q.s. auf 1 g
50 mg
35
50 mg 150 mg 350 mg
50 mg 40 q.s. auf 1 g
Beispiel 23
l,3-Dihydro-l-isopropyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
45
Beispiel 24
l-Butyl-l,3-dihydro-3-(3.4-methyiendioxyphenyl)-imidazo-[4.5-b]pyridin-2-on
Eine Suspension von 2.6 g (0,01 Mol) 1,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4.5-b]pvridin-2-on in 150 ml Aceton wird mit i. 12g (0,02 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Man rührt das erhaltene Gemisch 20 min bei Raumtemperatur und setzt dann 2,74 g (0.02 Mol) 1-Brombutan zu.
Danach kocht man die Mischung unter Rühren 16 h unter Rückfluss und dampft sie anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 20 ml 2,5n Natronlauge und 50 ml Wasser extrahiert. Das Produkt wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus Äther/Petroläther gereinigt. Man erhält 2,4 g weisse Nadeln vom Fp. 74 bis 75°C.
Die neuen Verbindungen der Erfindung, bei denen R4 ein Halogenatom oder einen Nieder-alkoxycarbonylaminorest darstellt, können zweckmässig auch aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen R4 eine Aminogruppe ist, hergestellt werden. Durch Umsetzung derartiger R4-Aminoderivate mit einem Halogenameisensäure-nieder-alkvlester, wie Chlorameisensäureäthylester, -methylester oder -propylester, erhält man in einfacher Weise die Verbindungen, bei denen R4 ein Nieder-alkoxycarbonylaminorest ist. Wenn man Verbindungen herstellen will, bei denen R4ein Halogenatom ist, diazotiert man das R4-Aminoderivat mit Hilfe eines Alkalinitrits (wie von Natriumoder Kaliumnitrit) in Gegenwart einer starken Säure (wie von Salzsäure). Durch Zugabe einer Halogenborsäure, wie Fluorborsäure, zur resultierenden Lösung der diazotierten Verbindung, erhält man das gewünschte R4-Halogenderivat.
M
Claims (4)
1
(CH )
I / n A
635 586
1
(CH.
I
A
in der n 0—3 ist sowie
A (1) eine Pyridylgruppe oder einen C|_.vAIkylpyridyIrest,
( 1 ) einen Cycloalkylcarbonylrest mit 3—6 Ringkohlenstoffatomen
(2) einen 5- oder 6-Niederalkylrest, oder
(2) einen Niederalkylrest oder
(2) einen Cycloalkylrest mit 3—6 C-Atomen oder
(2) einen Niederalkoxycarbonylrest,
'2*n
20
in der R einen C i _4-Alkylrest oder einen C2_5-Alkenylrest bedeutet, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoff-oder Fluoratom darstellen oder zusammen eine an benachbarte Kohlenstoffatome gebundene Gruppe -0-CH2-0- bilden.
7. Verfahren nach dem Patentanspruch 5 zur Herstellung von l-Allyl-l,3-dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, oder von l-Allyl-l,3-dihydro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib worin R
(2) einen Niederalkylrest. welcher gegebenenfalls
(a) phenylsubstituiert,
(b) durch Cycloalkyl mit 3—6 C-Atomen substituiert,
(c) epoxysubstituiert.
(d) niederalkoxycarbonvlsubstituiert,
(e) hydroxysubstituiert und/oder
(f) niederalkanoylsubstituiert ist. oder
(2) einen 5- oder 6-Nieder-alkyIrest oder
(2) einen Nieder-alkylrest oder
(2) einen Cycloalkylrest mit 3—6 C-Atome oder
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer 10 Verbindung der Formel Ia
( CH-. ) v I 2 n in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
n 0 bis 3 ist sowie
A (1) eine Pyridylgruppe oder einen C|_3-Alkylpyridylrest,
(3) eine 5- oder 6-Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung 60 der nachstehenden allgemeinen Formel
30
35
40
45
R'
CT2
65
VNH
(3) einen Niederalkoxyrest 55 darstellt und
R4 (1) ein Wasserstoffatom,
(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
25
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen Niederalkoxyrest,
(c) einen Niederalkylrest,
(d) ein Halogenatom,
(e) eine Trifluormethylgruppe,
(f) eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Aminogruppe oder
(g) eine Phenoxygruppe darstellen oder R1 und R2 an benachbarten Kohlenstoffatomen , zusammen
(a) -O-C-O-, wobei R5 und R(1 jeweils ein Wasserstoffatom
/\
R5 R"
oder ein Niederalkylrest sind,
(b) -0-(CH2)m-0-, wobei m 1—3 ist,
(c) -CH2-0-CH2- oder
R3 R"
(d) -C = C-O-, wobei R5und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder 50 ein Niederalkylrest sind,
bilden und
R3 (1) ein Wasserstoffatom,
(3) einen Phenylacylrest,
(4) eine Phenylsulfonylgruppe oder einen Halogenphenylsulfo-nylrest oder
(5) eine Trifluormethylsulfonylgruppe bedeutet und R4 und A die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel 1 herstellt, worin X die Bedeutung O hat und diese in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der Formel
R-Hal worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, worin R einen Niederalkanoylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X die Bedeutung O hat, nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 herstellt und anschliessend mit einem Niederalkancabonsäurean-hvdrid behandelt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel fb, worin R einen -CH2OH-Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet . dass man eine Verbindung der Formel I, worin X die Bedeutung O hat, nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 herstellt und anschliessend mit Formaldehyd zur Umsetzung bringt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, worin R ein N-Niederalkvlcarbamoylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X die Bedeutung O hat, nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 herstellt und nachher mit einem Niederalkylisocyanat zur Umsetzung bringt.
3
635 586
R-Hal worin R die obengenannte Bedeutung hat. umsetzt.
6. Verfahren nach dem Patentanspruch 5 zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, worin R eine 2-Thiazolinylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X die Bedeutung O hat, nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1
5 herstellt und nachher mit 2-Chlor-äthylisothiocyanat behandelt.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
H
io
R
tc>
(Id)
(Ic)
15
(3) einen Niederalkinvlrest bedeutet, und R4und A die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel I, worin X = O ist, herstellt und diese anschliessend in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der Formel
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1,3-Dilydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on odervon l,3-Dihydro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo[4,5-b]py-ridin-2-on.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 eine Aminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R4 eine Nitrogruppe ist, nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 herstellt und nachher die Nitrogruppe R4 zur Aminogruppe reduziert.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib
R
R'
ix
N
I 2 n
(Ib)
55
60
65
R (1) einen Niederalkenylrest. welcher gegebenenfalls
(a) halogensubstituiert oder
(b) phenylsubstituiert ist,
(3) eine 5- oder 6-Nitrogruppe,
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
(Ia)
worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen oder zusammen eine an benachbarte Kohlenstoffatome gebundene Gruppe -0-CH;-0- bilden.
(3) einen Nieder-alkoxyrest darstellt und
R4 (1) ein Wasserstoffatom,
(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
15
20
25
30
35
R
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen Nieder-alkoxyrest,
(c) einen Nieder-alkylrest,
(d) ein Halogenatom,
(e) eine Trifluormethylgruppe,
(f) eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Aminogruppe
(g) eine Phenoxygruppe oder
(h) eine Cyangruppe darstellen oder R1 und R2 an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen
(a) -O-C-O., wobei R1 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom ^
R5 R"
oder ein Nieder-alkylrest sind,
(b) -0-(CH->)m-0-, wobei m 1 bis 3 ist,
(c) -ch2-o-ch2-,
R5 R"
(d) -C = C-O-, wobei R1 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sind, oder
(e) -(CH;.)-!- bilden und
R' (1) ein Wasserstoffatom,
4
mit einem Alkali-C,_;-alkylxanthogenat in einem niederen Al-kanol bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflusstemperatur umsetzt.
Applications Claiming Priority (2)
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0260613A2 (de) * | 1986-09-15 | 1988-03-23 | G.D. Searle & Co. | Imidazopyridinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als PAF-Antagonisten |
| EP4074712A1 (de) | 2021-04-13 | 2022-10-19 | Siegfried AG | Verfahren zur synthese von 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on und/oder derivaten davon |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES473201A1 (es) * | 1977-09-26 | 1979-03-16 | Degussa | Procedimiento para la preparacion de 7-azabencimidazoles |
| WO1979000206A1 (fr) * | 1977-10-13 | 1979-04-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de la 1,3-dihydro imadazo (4, 5-b) pyridin-2-one, procede, application, compositions et intermediaires obtenus |
| FR2461710A1 (fr) * | 1979-07-16 | 1981-02-06 | Sarget Sa Labo | Nouvelles imines derivees de l'amino-5 benzodioxole-1,3 utiles comme medicaments |
| SE448629B (sv) * | 1981-09-24 | 1987-03-09 | Robins Co Inc A H | Pyrido/1,4/bensodiazepiner |
| EP0076017B1 (de) * | 1981-09-24 | 1990-08-16 | A.H. Robins Company, Incorporated | Phenyl-substituierte Pyrido(1,4)benzodiazepine und Zwischenverbindungen |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| US6465484B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
| US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| UA72448C2 (en) | 1997-09-26 | 2005-03-15 | Zentaris Gmbh | Azabenzimidazole-based compounds, methods for their synthesis and pharmaceutical composition, method for modulating function of serine/threonine protein kinases with azabenzimidazole-based compounds, method for identifying compounds modulating functioning of serine/threonine protein kinase, method for preventing and treating serine/threonine protein kinase-related abnormal conditions with azabenzimidazole-based compounds |
| EP1109555A4 (de) * | 1998-08-31 | 2001-11-21 | Merck & Co Inc | Neue angiogeneseinhibitoren |
| CA2532076A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Wyeth | Sulfonyldihydroimid- azopyridinone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| AU2004268112A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Merck & Co., Inc. | Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| DE102006014685A1 (de) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Sanofi-Aventis | Imidazo-pyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholiphasen |
| US7772233B2 (en) * | 2006-04-19 | 2010-08-10 | Merck Serono, S.A. | Arylamino N-heteroaryl compounds as MEK inhibitors |
| EP2143724B1 (de) * | 2007-04-18 | 2013-12-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogeniertes kondensiertes ringderivat, pharmazeutische zusammensetzung, die dieses enthält, und dessen verwendung für medizinische zwecke |
| JP2010537998A (ja) * | 2007-08-27 | 2010-12-09 | ワイス・エルエルシー | イミダゾピリジン類似体、およびＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用 |
| KR101875238B1 (ko) | 2010-06-24 | 2018-07-05 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 포스포디에스테라아제 （ｐｄｅｓ） 저해제로서의 융합 헤테로시클릭 화합물 |
| CA3008653A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| GB201820165D0 (en) * | 2018-12-11 | 2019-01-23 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
| EP3901152A1 (de) * | 2020-04-23 | 2021-10-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Neue heterocyclische verbindungen zur behandlung von kognitiven krankheiten |
| WO2024086061A2 (en) * | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Merck Sharp & Dohme Llc | Novel kv3 channel modulators |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3719683A (en) * | 1970-11-20 | 1973-03-06 | Ciba Geigy Corp | Imidazo(4,5-b)pyridines |
-
1976
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-
1977
- 1977-11-22 US US05/853,975 patent/US4144341A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0260613A2 (de) * | 1986-09-15 | 1988-03-23 | G.D. Searle & Co. | Imidazopyridinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als PAF-Antagonisten |
| EP0260613A3 (de) * | 1986-09-15 | 1989-10-18 | G.D. Searle & Co. | Imidazopyridinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als PAF-Antagonisten |
| EP4074712A1 (de) | 2021-04-13 | 2022-10-19 | Siegfried AG | Verfahren zur synthese von 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on und/oder derivaten davon |
| WO2022218811A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-20 | Siegfried Ag | Process for the synthesis of 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one and/or derivatives thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| SE7605399L (sv) | 1976-11-29 |
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