FI70897B - 6-hydrazono-pyrido/2,1-b/kinazolin-11-onderivat foer anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av indolo/2',3':3,4/pyrido/2,1-b/kinazolin-5-oner - Google Patents

Description

1 70897 Välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten indolo-/2', 3’: 3,47pyrido/"2,1-bykinatsolin-5-onien valmistuksessa käytettäviä 6-hydratsono-pyrido/2,1-b/ki natsolin-11-oni johdannaisia 5

Keksintö koskee uusia 6-hydratsono-pyrido/2,1-b/kinat-solin-11-oneja, joiden kaava on o/3

1 ^ ^ /S

R*-“i !

T

NH

ώ:

R ' R

20 jossa R on vety, halogeeni, alempi alkoksi, karboksi tai 1 2 alempi-alkoksikarbonyyli, R ja R tarkoittavat vetyä tai alempaa alkoksia, R on vety tai alempi alkyyli, R , R ja R^ tarkoittavat vetyä halogeenia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, trifluorimetyyliä, nitroa, syanoa, asetyyliä, kar- 25 boksia, alempi-alkoksikarbonyyliä, hydroksia tai fenoksia tai 4 5 R ja R muodostavat yhdessä bentseenirenkaan kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin, liittyneen toisen bentseenirenkaan ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistet-30 taessa terapeuttisesti käyttökelpoisia indolo/2,,3,:3,4./-pyrido/2, l-bT’kinatsolin-S-oneja, joiden kaava on 2 70897 R6 R3 >rx_______ R5— ! i (λ)

5 R H 1 I

N

I Ί v

R^Y

1 2 3 4 5 6 10 jossa R, R , R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan A mukaisia yhdisteitä on kuvattu FI-patentti-hakemuksessa 811 969.

Pyrido/2,1-b/kinatsolin-11-oneja tunnetaan toisaalta alkaloideina (Chem. Comm. 267 (1965); Austral J. Chem. 151 15 (1966): Chem. Ber. 68, 2221 (1935); J. Chem. Soc. 4694 (1956)?

Chem. Ber. 95, 2182 (1962)) ja toisaalta yhdisteinä, joilla on edullisia farmakologisia ominaisuuksia (DE-PS 2 812 585), BE-PS 849 542 ja BE-PS 847 011). Pyrido/2,1-b/kinatsolin- 11-oneja on kuvattu mm. julkaisussa Heterocyclic Systems with 20 bridgehead nitogen atoms. Vo. 2, 1153-1159, Interscience Publishers, Inc. New York, 1961.

Käyttämällä keksinnön mukaisia välituotteita voidaan kaavan (A) mukaisia yhdisteitä valmistaa yksinkertaisella tavalla ja erinomaisella saannolla. Keksinnön mukaisten väli-25 tuotteiden edullisuus ilmenee seuraavista reaktiokaavoista.

3 £ 70897 c

•H

o

-n G

' tu CM 0'

^ O

m G

ffi Ό CM >' U » I - f~\ U >i3 \ / ;^ 53 EC >i β \ / 0^00) \ \ ( \ U U E J „ / V // m Ό β 2 2C \ /f o 4 I / / \ / ® ^ \ // ]=( aT* "K -h 2 rc ” § i IS Ly 5 i s 11 /\ d)CM K S 2 \y /7 β® O o 3C \ /y § v S £1« —/

^ \ X

5 2« ^ N 1» n, / \ _ / «-< Λ s /==\ ^-\ 8 ^ 2 \ / / + - T« V_(/ \_/ ΓΟ <#>

r£ / \ KO VO

/ > 8 <·,» " « * Vv 8 12 5* Λ )—( s si I VV · d

- o K o O

o CM O (M CM ω cm 2 O X 33 ® a 0-0--2 o ·

r) I /-K

CM / f <U

S ( \ s \ \ / ]=\ -=\ ! 2w 23: z x *· 0 ö o : 70897 4 o „ Il 00 O O—ω Z K / \ »TS g 0 = ^ aa

2 f W

T f <°> r-\ \ t . / rv ”1“ H Ow

\ / «« rA

/ \ ζτττ=/ Z X

1 u ° o i>i tn

(N

^ — fM -H ^

jJ ΓΟ K -P

cc 2: c ^ rfo

« o ^ I -H P S

S - fM o

§ ? «"* St· ή fM

2 ' CN S V £ s 5 «'S .2

C \ U U-l w C

•H \ \ G <β _ e· λ r=\ * s .5 , / " f «= ^ /^Λ - C/ O έι -r i 1

K ^ I

£2 ' f \ 5 ' 8

uT ^ « 'CM

U O U -H o G E

^ I Z <τ> I §

O K fM fM rJ

-Γ UK® u G \ u

\ \ E

r=\ V"A \ * 2 Z K Z K o O (i y : 5 φη 7 0 8 9 7 ο 'Τ'

CM

e 2 έ

O

P) „ O o /-\ -p \\_/ n > >, / \ /

i q fP

ti O / :<ö O--ω / ^ \ > / \ (O ) g σ=ο z κ \ / <u \ / >-/ i <S> c ^

:0 I

G A M

G ^

•H

m o (U c 8 2 (0 CM “ ? ry-i~(o> 8 Z -/ '-/ O <N f* N\

OK / W

U Z 0=p 8 P> (°5 70897 6

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) pyrido/2,1-bykinatsolin-11-onijohdannainen, jonka kaava on R2 0 .

1 Λ V N ' · , R--- I j (II) 10 R R7 1 2 3 jossa R, R , R , R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin 7 edellä ja R on vety tai formyyli, saatetaan reagoimaan diatsoniumsuolan kanssa, jonka kaava on 15 f: y~N2®cie (iii) 20 R5 ~~ R6 4 5 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) pyrido/2,1-b/kinatsolin-11-onijohdannainen, jonka 25 kaava on R2 O r3 V\Ä 1 r \ R ·-- (IV)

3o R

’ nn.· 1 2 3 35 jossa R, R , R , R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin g edellä ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 7 70897 saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen diatsoniumsuolan kanssa, tai c) pyrido/i2,1-b7kinatsolin-11-oni johdannainen, jonka kaava on 5 2 0 RV<Cx'jj ^„3 r"— lii (v) V10

10 KR

12 3 R, R , R , R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä 9 10 ja R on vety tai halogeeni ja R on halogeeni, saatetaan reagoimaan hydratsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 15 R*^-* —n-nh2 (VI)

20 il6 H

4 5 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen, happoryhmän sisältävä yhdiste muutetaan emäksen avulla suolaksi tai kaavan (I) 25 mukainen yhdiste muutetaan hapolla happoadditiosuolaksi tai kaavan (I) mukainen yhdiste vapautetaan hapolla tai emäksellä muodostetusta suolastaan.

Menetelmävaihtoehto a), so kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen diatsoniumsuolan kanssa, suo-30 ritetaan teoksissa (Parmerter: Org. Reactions, 10 p. 1-142 (1959); ja Phillips; Org. Reactions 10, p. 143-178 (1959)) kuvatulla tavalla.

Edullisen suoritusmuodon mukaan reaktio suoritetaan alle 50°C:ssa, edullisesti -10 - +20°C:ssa. Kaavan (II) mukaista 35 yhdistettä voidaan lisätä kaavan (III) mukaisen diatsoniumsuolan liuokseen tai päinvastoin. Käytetään edullisesti ekvi-molaarisia määriä reaktiokomponentteja, mutta toista kompo- 70897 8 nenttia voidaan haluttaessa hieman ylimäärin. Reaktio suoritetaan edullisesti vesipitoisessa väliaineessa, haluttaessa veteen sekoittuvan inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa.

Inerttisenä orgaanisena liuottimena voidaan käyttää 5 alkaanikarboksyylihappoa, edullisesti etikkahappoa tai pro- pionihappoa , happoamidia, edullisesti N,N-dimetyyliformamidia, alkoholia, edullisesti metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia, ketonia, kuten asetonia tai metyylietyyliketonia, aromaattista emästä, edullisesti pyridiniä. Reaktio suorite-10 taan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa.

Happoa sitovana aineena käytetään alkalimetallin alkano-aattia, edullisesti natriumasetaattia tai kaliumasetaattia, tai alkalimetallin hydroksidia, edullisesti natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, tai alkalimetallin karbonaattia, edul-15 lisesti natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai natriumbikarbonaattia .

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen diatsoniumsuolan kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti samalla tavalla kuin 20 menetelmävaihtoehto a).

Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen hydratsiinin kanssa.

Kaavan (V) mukaisina yhdisteinä voidaan edullisesti käyttää 9 10 sellaisia yhdisteitä, jossa R ja R tarkoittavat klooria 25 tai bromia. Kaavojen (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet saatetaan edullisesti reagoimaan inertissä liuottimessa. Inerttisinä liuottimina voidaan käyttää alkanoleja, edullisesti metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia, alkaanikarboksyyli-happoja, edullisesti etikkahappoa tai propionihappoa, happo-30 amideja, kuten N,N-metyyliformamidia, aromaattisia emäksiä, edullisesti pyridiiniä. Mainittuja liuottimia voidaan haluttaessa sekoittaa veteen, jolloin reaktio suoritetaan veden ja veteen sekoittavan orgaanisen liuottimen seoksessa. Haluttaessa voidaan käyttää happoa sitovaa ainetta. Menetelmävaihto-35 ehdon a) yhteydessä mainittuja aineita voidaan käyttää happoa sitovina aineina. Myös kaavan (VI) mukainen hydratsiini voi 9 70897 ylimäärin käytettynä toimia happoa sitovana aineena. Edullisen suoritusmuodon mukaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti käytetään 1-8 moolia, erityisesti 2,5-4,5 moolia kaavan (VI) mukaista hydratsiinia. Reaktio voidaan suorittaa 5 lämpötilavälillä 0°C - 160°C, käytettäessä liuotinta lämpötila on edullisesti liuottimen tai liuotinseoksen kiehumispiste. Reaktioaika voi vaihdella 30 minuutista 10 tuntiin riippuen reagoivista yhdisteistä. Menetelmävaihtoehdoissa a), b) ja c) saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet saostuvat 10 reaktioseoksesta tai ne saostuvat vedellä laimennettaessa ja voidaan erottaa suodattamalla, sentrifugoimalla tai muilla tavanomaisilla menetelmillä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, voidaan siten val-15 mistaa suoloja kuten hydroklorideja, hydrobromeja, sulfaatteja, fosfaatteja, perkloraatteja, maleaatteja, asetaatteja jne.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät ainakin yhden karboksyyliryhmän, muodostavat emästen kanssa suoloja, kuten alkalimetallisuoloja, esim. natrium- ja kaliumsuoloja, 20 maa-alkalimetallisuoloja, kuten kalsium- ja magnesiumsuoloja, tert-amiinisuoloja, kuten trietyyliamiinisuoloja tai etanoli-amiinisuoloja jne.

Kaavan (I) mukainen yhdisteryhmä käsittää myös ko. yhdisteiden optiset ja geometriset isomeerit sekä tautomeerit.

3 25 Optista isomeeriä esiintyy, kun kaavassa (I) R on muu kuin vety. Geometristen isomeerien rakennetta kuvaavat kaavat (IA) ja (IB), R2 Jj? -3 30 R1_L_ I T r5 (IA) A. S _6 _4 \ f? 35 70897 10 r2 9 R3

\ ^ Tf R

R1 --------- I (IB) 5

4 N

/

Mahdollisten tautomeerien rakenne ilmenee seuraavasta reaktio-kaavoista :

VJW VyW

r-—^ ^ R ' N N R * I F1 20 _ —NH N» 6 4 ,jCj_Xr<· " s ;Ύ "-hYf

N

R4 R

11 70897

Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan vapauttaa hapon tai emäksen kanssa muodostuneesta seuolasta sinänsä tunnetulla tavalla.

Useimmat lähtöaineista ovat tunnettuja. Kaavojen (II), 5 (IV) ja (V) mukaiset lähtöaineet on joko kuvattu julkaisuissa Kokai Tokkyo Koho 78 130 435, BR- 849 542, BE- 847 011, DE-2 812 585 ja DE- 2 812 586, Mosby: Heterocycloc Systems with bridgehead nitrogen atoms, Voi. 2, p. 1153-1159, Interscience Publishers, Inc. New York, 1961, ja Him. Geterocycl. Soed.

10 1976, 1564-1569, 1979, 684-691 tai niitä voidaan valmistaa menetelmin, jotka on esitetty mainituissa julkaisuissa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkit 1-22 .j 5 0,1 moolia aniliinijohdannaista sekoitetaan 5 ml:aan 28 tilav./paino-%:ista suolahappoa, joka on laimennettu 1:1, ja seos jäähdytetään lämpötilaan -5°C. 0,69 g (0,01 moolia) nat- riumnitriittiä liuotetaan 5 ml:aan vettä lisätään tipottain tasaisesti sekoittaen ja jäähdyttäen. Sitten reaktioseosta 2Q sekoitetaan 30 minuuttia lämpötilassa -5°C-0°C, minkä jälkeen reaktioseoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä natriumasetaat-tia. Seos laimennetaan 5 ml:11a jääetikkahappoa ja 2,0 g (0,01 moolia) 11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-a/-kinatsoliinia liuotettuna 10 ml:aan 50 til-%:ista etikkahappoa 25 lisätään tipottain. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia lämpötilassa -5°C-0°C. Sitten seoksen annetaan seistä jääkaapissa yön yli. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Saatu 6-fenyylihydratsono-11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b/kinatsoliinit puhdistetaan tarvittaessa uudelleen-3q kiteyttämällä n-propanolista. Valmistetut yhdisteet on esitetty taulukossa 1.

Esimerkit 23-24

Menetellään samoin kuin on esitetty esimerkeissä 1-22, mutta lähtöaineena käytetään 11-okso-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-35 11 H-pyrido/”2,1 -b/kinatsoliinia 11 -okso, 6,7,8,9-tetrahydro-1 1H- pyrido/2,1-b/kinatsoliinin sijasta. Valmistetut yhdisteet on esitetty taulukkoon 2.

12 70897

2 ««"»SSgS^BSÖSSS

S 1 ™ « S S S 8 8 Ιξ S! g s S 1? f? s tOTtion«i

„ U δ O S 5 s s S S 3 K 8 s n S

h “ 3 S S S R 8 g s' Sg R s » 8 § * 3. 8 533 5 388388538 5 s a 5 s s 3 a s s i; i i s i s 3 x «“ 8 3 8 8 8SR83S888 Φ 10 't w n <j u) t η ίο rf xf in ^

So H wnncoHoooinn NCONlOto ΙΝ(οωιηΝ^^2®0

Ci ^UCOrH-lr^ rHO

<u _ ο _ ω u. cm ο ο ο (μμλι 5 R-J. °. ° o ooooooooo u ** Z* 2? 2* * * j? ^ ^ * J* * * * l* •H > 2 2 2 2 2 9. 2 10 * ω ^00 00 ω ^ 2 2 2 2 2 S 2 2 ® ^ w N o o» CO o o o o o o o o o o o o o o o o -μ

«*> C

W (Oö^ m m m m 2 2

Cfi O' 01 CO CO CO tO COtDlOh-CDCncOtOCD

Nf \ i JJjonNO nw toco O »! —z · omotooito moi men v

V / V &. HHHHHH HpJSHHOlDHO

, — / \ · I I t I I I I | (\| | I CnJ in ro \ O-/ m N O li) O ’^COCMLOOJOJCMOJLfi

\ / N COOICOCDtnNOOi-H COCO CM

iHr-t CM

(v I ,17 X SZ r—I , cm sKLLy^ XXXQ.O..C x >->xxx “T“ £ £ O- O- 0.

Γ j“ I. I 1 COO IX I X r~ i— i t i Q£ tt-HOLUX HC.HQLt.U0(Do

C O X CD O O. o O S ? < r T

ϋ nl «lltll | V.lli C 10 (η >3 ***xxxiii2:iixix ta x i ra >, n V1

e M(NJ

C (1) ^ α XXX XXX XXX XX XXXI

dl e

(Λ -H

•h fd (OX ^ * i μ Qi xxxxxx xxxxxixxx >< n; H Oi XXXXXX ΧΟΟΧΧΧΙΟΧ o -X II , ^ ^ no o

a <0 '"M G

^ r-CMO^inioi^rorna-tcMOTiU)

^ [jj r-( ι-l <—t H t—I rH

13 O oi N N H N h 70897 en od o in in co cm i U x ' t: .......

't m in ^ o ro m

r-( r-l r-l r-l (\J i—I r—I

3 4-> co on to o m o in

rt CM rrt r* to ID m CM

m i s ·. v v » v v w m ^ ^ ^ n ^ m o ^ O) 2! n rt n

^ O in Λ oi N N

h ^ ^ Λ s s o n to o.oi οι w in rt„ io m io m m id to m ocn<-iincnTtrx ^ >-»Ή(οιη*?ιΗη -h 2 in o in rf o oi in rj *™l H H H CNJ H rl

C

< (O O OI K) N H n ^ ^ rt fs rt m N ·» S r. o. v ^ 31 mrtrt rfrfrtin

-P

p (o h in o ^ co n 0 in h n n n o oi r^ **“ V V K tk. ^

en H (O o 0) O N B

rt u ίο m io in m in id

Ö ^ rH

iH r-l ιΗ X O M

O O O »XI

n nu. o · · n ^ ooooooo S ri m rt rt in m rt £ zzzzzzz h m io in io in n o

Π Ή r-l r-I r-l i—I t—I CNJ

H rt X X X I I I I

.js σι. ω <n σ> n en o λ rt rHrHrHr-4rHr-lC^ ooooooo

ui .V

o

P

e $ ^ ^ w o >-i n co id

(/) O) 0> O) O) CM CD (D

-O JO

m > \ \ . co o in co © o

Du N in rt D m N n

CM CM w CM Π U* CM

en CM

x x x r-i a. a. cl ^

. π I · X I Ό X

N O CM CL O H Q. x

©O I O L. I CL

m x z u. o > z -· o 'lii 9-0 4J ^ I t | e ΙΛ „ * CO rt

>'ϋ ^XXXXXIX

X rt >,

C M(NJ

e D'-'O: X x x X X X x rt o e

O in -i Q

λ: Ή rt φ -P O X ή _ rt rig ocxxxxxx^

οχ KXXXXXXO

Λί X -γ •x υ Λ

3 0 W

r-ι g 3 ·ρ

Eh w JS ra an ° -i CM

H rl rl H N N N

14 S ö 70897 32 ω (χ 4J '—I r—i ffl

(Ö '—* pH

ui m σι I ·.

tn to o tn σι tn υ en o

to N

«> 2 £

rH O

H " * uj ω n * Z r-, ^

rH m N

Π3 tO CO

e d - * C P X (D 10

-M

φ o co

A rH fK

(/1 kk

ro OO

--'O

e a> d

M O O

•h > Z* z* &is a a

W Ai Z X

CO 01 H rl o o o

-P

e *Γϊ (β to

M ra CO (O

'-'tn co Π oe NT-\ I . CO Π Λ* Vz—z o, o oi V / \ · CM -t

¢-/ \ U3 II

/> “ SS

\-/ CM rH

CM^fPv oe 1 oe xx <-H n Q. Q.

** *—«*

H

— φ

-P

β m

ftf -H

> T5 r> o 2-g oe x x

(0 >i I

rX O) CS5« X-5 “ * * •H fö Φ ,¾ rH 2 * s e: x x « »

CN

h o; xx o a: a; Ai a: p d 0) rH g d -h d ω Π hj·

gn M CM CM

is 70897

Esimerkki 25 10,8 g (0,03 moolia) 6,6-Dibromi-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido/2,l-b7kinatsoliinia ja 13,0 (0,12 moolia) fenyylihydratsiinia kuumenne-5 taan 120 mlrssa etanolia 4 tuntia. Saostuneet kiteet suodatetaan jäähdytyksen jälkeen. Haihdutettaessa emäliuosta lisää kiteitä saostuu, ne suodatetaan ja pestään pienellä määrällä alkoholia. Yhdistetty suodatettu tuote lietetään 150 ml:aan vettä, joka 10 sisältää 8,4 g (0,06 moolia) natriumasetaattia, minkä jälkeen se suodatetaan ja pestään vedellä. Tulokseksi saadaan 8,4 g (81 %) 6-fenyyli-hydratsono- 6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido/2,1-b/kinatsolii-nia, jonka sulamispiste isopropanolista uudelleen-15 kiteyttämisen jälkeen on 177-179°C joka ei alene, kun yhdisteet sekoitetaan esimerkin 1 mukaisen tuotteen kanssa.

Esimerkki 26 3,74 (0,01 moolia) 6,6-dibromi-9-metyyli-ll-20 okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido/2,l-b7kinatsoliinia ja 4,32 g (0,04 moolia) fenyylihydratsiinia kuumennetaan 40 ml:ssa etanolia 10 tuntia. Saostuneet kiteet suodatetaan jäähdytyksen jälkeen. Suodatettu tuote lietetään 100 ml:aan vettä, joka sisältää 2,72 g 25 (0,02 moolia) natriumasetaattia, suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 2,4 g (75%) oranssinväristä 6-fenyylidydratsono-9-metyyli-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido/2,l-b7kinatsoliinia, jonka sulamispiste etanolista uudelleenkiteyttämisen 30 jälkeen on 185-187°C.

Analyysi kaavalle C^H^gN^O Laskettu: C 71,67 % H 5,69 % N 17,59 %

Saatu: C 17,62 % H 5,58 % N 17,55 % 16 70897

Esimerkki 27 2,79 g (0,01 moolia) 6-bromi-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido^2,l-b7kinatsoliinia ja 2,16 g (0,02 moolia) fenyylihydratsiinia kuumennetaan 30 mltssa 5 etanolia 6 tuntia lämpötilassa 80°C. Sitten etanoli väkevöidään kolmasosaan tilavuudestaan. Sitten seoksen annetaan kiteytyä jääkaapissa. Saostuneet keltaiset kiteet suodatetaan ja pestään etanolilla ja vedellä. Saadaan 2,1 g (69%) 6-fenyylihydratsono-10 ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido^2,l-b/kinatsoliinia, jonka sulamispiste isopropanolista kiteyttämisen jälkeen on 179-180°C, joka ei alene, kun yhdiste sekoitetaan esimerkin 1 tai esimerkin 25 mukaiseen yhdisteeseen.

15 Analyysi kaavalle ci8H16N4°

Laskettu: C 71,03 % H 5,29 % N 18,41 %

Saatu: C 70,88 % H 5,25 % N 18,38 %

Esimerkki 28 0,93 g (0,9 ml, 0,01 moolia) aniliinia liuotetaan 20 5 ml:aan 38 tilav./paino-%:ista suolahappoa, joka on laimennettu 1:1, ja liuos jäähdytetään lämpötilaan -5°C. 0,65 g (0,01 moolia) natriumnitriittiä liuotettuna 5 ml:aan vettä lisätään tipottain tasaisesti jäähdyttäen ja sekoittaen. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 25 lämpötilassa -5°C - 0°C, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä natriumasetaattia ja se laimennetaan 10 ml:11a etikkahappoa. Diatsonium-suolaliuokseen lisätään tipottain hitaasti 2,55 g 9-(dimetyyliamino-metyleeni-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-30 HH-pyrido(/2,l-b7kinatsoliinia liuotettuna 25 mitään dimetyyliformamidia lämpötilassa -5°C. Reaktioseosta sekoitetaan lämpötilassa 0°C 3 tuntia, minkä jälkeen sen annetaan seistä yön yli jääkaapissa. Sitten liuos laimennetaan vedellä ja saostuneet kiteet suodatetaan 35 ja pestään vedellä. Saadaan 2,61 g (86%) 17 70897 6-fenyylihydratsono-6,7,8,9-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido^2,1-b/kinatsoliinia, jonka sulamispiste isopropanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen on 182-184°C, joka ei alene, kun yhdiste sekoitetaan 5 esimerkin 1 mukaiseen tuotteeseen.

Analyysi kaavalla cigHi6N4°

Laskettu: C 71,03 % H 5,29 % N 18,41 %

Saatu: C 70,93 % H 5,24 % N, 18,33 % 10 Esimerkki 29 0,93 g (0,01 moolia) aniliinia liuotetaan 5 mlraan 38 tilav./paino-%:ista suolahappoa, joka on laimennettu 1:1, ja se jäähdytetään lämpötilaan -5°C. 0,69 g (0,01 moolia) natriumnitriittiä liuotettuna 5 ml:aan vettä lisätään 15 tipottain tasaisesti sekoittaen ja jäähdyttäen.

Reaktioseosta sekoitetaan puoli tuntia lämpötilassa -5°C - 0°C, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä natriumasetaattia ja liuos laimennetaan 10 ml:11a etikkahappoa. Reaktioseokseen 20 lisätään hitaasti tipottain 2,28 g (0,01 moolia) 6-formyyli-ll-okso-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido-/2,l-b7kinatsoliinia liuotettuna 30 ml:aan etikkahappoa. Seosta sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa alle 0°C ja sitten seoksen annetaan seistä jääkaapissa. Saostuneet 25 kiteet suodatetaan ja pestään vedellä.

Saadaan 3,1 g (91%) 6-f enyylihydratsono-6,7,8,9-tetrahydro- ll-okso-llH-pyrido^2,l-b7kinatsoliinin hydrokloridia, jonka sulamispiste on 255°C.

Analyysi kaavalla C^gH^I^OCl 30 Laskettu: C 63,60 % H 5,04 % N 16,48 % Cl 10,16 %

Saatu: C 63,44 % H 4,98 % N 16,59 % Cl 10,11 % 18 70897

Esimerkit 30-33

Menetellään kuten esimerkeissä 1-22 on esitetty ja pyrido/2,1-bZkinatsoliini lähtöaineena käytetään esimerkissä 30 2,3,4-trimetoksi-11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-5 /2,1-b/kinatsoliinia, esimerkissä 31 11-okso-6,7,8,9-tetra- hydro-11H-pyrido/2,1-b7kinatsoliini-2-karboksyyl.ihappoa, esimerkissä 32 etyyli-11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-[2,1-b/kinatsoliini-2-karboksylaattia ja esimerkissä 33 11- okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7kinatsoliinia, jol- 10 loin saadaan taulukossa 3 esitetyt 6-fenyylihydratsono-11-okso-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido/2,1-b7kinatsoliinit.

Tuotteet uudelleenkiteytetään n-propanolista.

Esimerkit 34-44 ^ Menetellään kuten esimerkeissä 23-24 on esitetty ja lähtöaineina käytetään 11-okso-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-11H-pyrido/2,1-b7kinatsoliineja, jolloin saadaan taulukossa 4 esitetyt 6-fenyylihydratsono-4-okso-1,2,3,4,6,7,8,9-okta-hydro-11H-pyrido£2,1-b7kinatsoliinit.

2Q Esimerkeissä 42 ja 43 diatsokytkennän reaktioseoksesta saostuneet kiteet lietetään 5 tilav./paino-%:iseen natrium-hydroksidiliuokseen ja vesiliuosta ravistellaan kloroformin kanssa. Kloroformiliuos kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutetaan ja jäännös kiteytetään.

25 Esimerkki 45 0,46 g (0,005 moolia) aniliinia liuotetaan 3 ml:aan suolahappoa (36 tilav./paino-%), joka on laimennettu 1:1, ja liuos jäähdytetään lämpötilaan -5°C. 0,35 g (0,005 moolia) natriumnitriittiä liuotettuna 3 ml:aan vettä lisätään tipot-tain. Reaktioseosta sekoitetaan puoli tuntia lämpötilassa -5°C - 0°C, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä natriumasetaattia. Reaktioseokseen lisätään hitaasti 19 70897 tipottain 1,23 g (0,005 moolia) 6-formyyli-ll-okso- 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-llH-pyrido^2, l-b/kinatsoliinia 15 ml:ssa 75%:ista etikkahappoa ja liuosta sekoitetaan .

3 tuntia lämpötilassa alle 0°C, minkä jälkeen seoksen 5 annetaan seistä yön yli jääkaapissa ja se laimennetaan 30 ml:11a vettä. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 1,3 g (73%) 6-fenyylihydratsono-ll-okso-l,2,3,4,6,7,8,9~oktahydro- ll-pyrido^2,l-b/kinatsoliinin hydrokloridia, jonka 10 sulamispiste on 242-244°C.

Analyysi kaavalle ci9H23N4OC1 Laskettu: C 63,59 % H 6,46% N 15,61 % Cl 9,88 %

Saatu: C 63,21 % H 6,28% N 15,75 % Cl 9,65 % 20 -, -4 '0 (n s It0'-'” 70897 ίΝ »o n () r <( r-< ·—( * _ CO 10 m O) 3 I ffl 1(1 ,f O) 4J ·* f* r» **.

<e3 en *t m v (13 w O m fo in O io o cg U r» f« ^ ΙΠ h r( <0 (.0 (0 10 ^ o co en i^.

•h _ ^ o ω to tn *· ·» « >i n to rr ro >1 ·- t —t ,—( r-l

pH

ifl N (M li) (J) •p ζ . ω ίο n o φ r£ JL 1* Λ ** 0\ <u 3 o 'i in m P -p w ^ 'i -1 o en £ S en m o o ·? 2 υ n u-j fv, ^

^ ID ID ID ID

p

CD

•H G O Γ3 m <0 5 o O CD o ^ g * * * * 3 ·Η Z Z Z 2

g P w (D O OM

-ι-t HJ CM <—l oj f\j (j H -P > I x X X x

Qj (Π ·-· en Ή r-l G 6 (0 CM r-C CM ΓΜ (ö ω λ; o o o (j > (0

Π3 O

-v I- f: S S S!

t* "> rs X

Z Z rv .O r+ \ . t V. ^ \ a n rv o oj

tsj CO 03 CO CM

-I CM X

M -C JZ JZ tl) Ν Oi O. CL o x. o « p

UJ

M ' — CL) n . p* n

g.H * 3: X X X

> Ό n· (T3 >i m ^- v ^ -t.

e o

G CD a I X X X

CU G ^ en -h •H 3 Oi <u Λί 5:

rl 3 H O

>H S Oi I X X X

n 4~*

X UJ

m <u u O

-p ne Σ; o o 5¾ 7 7 7 x

3 ^ CM CM CM

rp . e S ΓΛ · · · « 2 m O -I CM n p w n en n n 2^ 70897 Z ri f μ ^ κ n !J N U N ΙΟ ft ft ft ft ft ft 'o r; ft. cm ./ ft «o n rs to to io .t κ ft ft ,-1 ^ -H “ I rH r-4 ,-1 H H 3 ft 3 X ft ft ’* (O 10 CO if) Q CM r> in 5 'Ί '1 ft. «O ui IO rn ft to CM ft Π3 * ·. · ··· r r « rt ,n tn 111 ® ® n m io io m (0 " ° * Ο 8 -. « ·! S 3 ?t 3 SJSSksϊίϋ; ° ** ^p^cn|no)OMN-4 h z 2 * T ^ ft. ™ ft S ft o ft I -ftSSSftftftftft ft

rH

a> nj ftnuiaocomiDaNin tx P ,rf 3 ·*· ,rrr< «“f^r· · w +) in m m co N n cn io io in ^ 'S «> Si2OroO^l0|SCDr)m £ * αση.ο n ^ σι ftft ft ft ft -I-1 ft (j Sft^ftftT?00^0™ o coiD^Nrvrs-inNrvio iv M u •H rH μ χ ™ S „ u a n tv ft 3 S oooooooooon H ft ft ft 'ft ^ O' CO % \t ftv ' o „ -H rt W CV CM CM cv OJ cv ft ft ft

C -H > "X— ^v_ 3! 31 I X X J X x X

5 art ft ft 2 ft ft. ft ° η 01 ο. σι

> G rt f ft f ft , , , ft , f* N W N -< rH

rt Ury ocjcjoocjcjcjcju o o

P

Π S S^OO’W'iCOCMrHoiCOai _ J^*"5 ^t^rv-Ml^rtTt^fincO 10 W"* ~Λ ™ „SRsssisp: So

__/ 1>_ \ a «“ϊ'ίϊ'ί’ίϊ” 1 O

)=< SS8S2S- " M -C X χ χ χ χ χ jb °Γ K ft ft r-ft .£ ® ^ O a X ft ftftOX'-UJ 0) ω a. 73 χ — I I 2 I I I Σ C l ft -Ä ”i’’."iÄ ή II "“ 1 f f 1 f f f έ ί ? £

JS =”5 o>o> en o> σ> A ώ A A

Π-ΛΙ gg K ιχχχχχχχχχ χ tn -h

rH fO

a) λ:

„ * S ^IXXIIIIII X

o 2 K *xxxxxiXI1; I

M P

3 a) ε

3 -rH

rt 1Λ *·····*· H W ^ IO N m O) O ,H CM m * cococoncocortn ft ft 5 22 7 0 8 9 7

Keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö välituotteina valmistettaessa indolo/2-' ,3’ :3 ,^7pyrido/2,l^fc^kinatsolin- 5-oneja.

Esimerkki I

5 1 g 6-/_(4-metyylifenyyli)-hydratsirio7-6,7,8,9-tet- rahydro-llH-pyrido/2,1-b/kinatsolin-ll-onia lisätään pienissä annoksissa 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen 5 minuutin kuluessa. Yllä esitetyn aineen lisäämisen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 30 mi-10 nuutin ajan 180°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan 40 ml:ksi vedellä ja liuoksen pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til./paino-% ammoniumhydroksidiliuosta. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan tuote liuotetaan dimetyyliformamidiin ja sitä käsitellään 15 aktiivihiilellä 100°C:ssa. Dimetyyliformamidiliuos laimennetaan vedellä, jonka jälkeen saadaan kellanvalkoisia kiteitä, jotka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivauksen jälkeen saadaan 0,6 g (63 %) 10-metyyli-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2',3';3,4/pyrido/2,l-b7kinatsolin-5-onia.

20 Analyysi kaavalle C^H^N^O

laskettu: C 75,72 % H 5,01 % N 13,94 % saatu: C 75,43 % H 4,99 % N 14,05 %.

Esimerkki II

1 g 6-,M4-kloorifenyyli) -hydratsonof/-6,7,8,9-tetra-25 hydro-llH-pyrido/2,l-fcT/kinatsolin-ll-onia lisätään 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, ja seosta sekoitetaan 20 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Jäähdyttyään seos laimennetaan 40 ml :11a vettä ja sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan tuote kiteytetään uudelleen di-30 metyyliformamidin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan 0,77 g (81 %) 10-kloori-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2 ' ,3 ' ;3,4/py-rido £2,l-b7kinatsolin-5-onia, joka sulaa välillä 310°-312°C. Analyysi kaavalle C^gH^N^OCl laskettu: C 67,19 % H 3,76 % N 13,05 % Cl 11,01 % 35 saatu: C 67,11 % H 3,74 % N 13,13 % Cl 10,97 %.

23 7 0 8 9 7

Esimerkki III

1 g 6-/(4-syanofenyyli)-hydratsono7~6,7,8,9-tetrahyd-ro-llH-pyrido/2,1-ET/kinatsolin-ll-onia kuumennetaan 10 g:ssa polyfosforihappoa 180°C:ssa 30 minuutin ajan. Jäähdyttyään 5 reaktioseos laimennetaan 40 ml :11a vettä ja pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til./paino-% ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 0,88 g (92 %) 10-syano-7,8-dihydro-5H,13H-indo-lo/2~' ,3 1 ; 3,47pyrido/2 , l-b7kinatsolin-5-onia, joka uudel-10 leen kiteytettynä dimetyyliformamidista sulaa 255°C:ssa.

Analyysi kaavalle c^9Hi2N4° laskettu:C 73,06 % H 3,87 % N 17,93 % saatu: C 72,95 % H 3,86 % N 17,90 %.

Esimerkki IV

15 1 g 6-/_(4-fenyylioksifenyyli) -hydratsono/-6,7,8,9- tetrahydropyrido/2,l-b/kinatsolin-ll-onia lisätään 15 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen ja seosta pidetään tässä lämpötilassa 20 minuutin ajan. Jäähdyttyään reaktioseos laimennetaan 50 ml :11a vettä ja jäähty-20 misen aikana pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til/paino-% ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan seos liuotettuna 5 ml:aan di-metyyliformamidia siirretään 1 cm läpimittaiselle pylväälle, joka on täytetty 15 g:11a Kieselgeeliä hiukkaskooltaan 25 0,1-0,2 mm, ja eluoidaan etyyliasetaatilla. Saadaan 0,4 g (41 5) 10-fenyylioksi-7,8-dihydro-5H ,l3H--indolq'2 ' ,3 ' ;3,47-pyrido/j2 ,l-b7kinatsolin-5-onia, joka etyyliasetaatista uu-delleenkiteytettynä sulaa välillä 276-278°C.

Analyysi kaavalle C24H17N3°2 30 laskettu: C 75,97 % H 4,51 % N 11,07 % saatu: C 76,09 % H 4,55 % N 11,02 %.

Esimerkki V

10 g 6-fenyyli-hydratsono-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido/2 ,Ι-Φ/kinatsolin-ll-onia lisätään 100 g:aan polyfos-35 forihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, ja reaktioseosta kuumennetaan 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa, kunnes kaa- 70897 24 sun kehitys lakkaa. Seos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 200 ml:11a vettä tasaisesti jäähdyttäen. Liuoksen pH säädetään 5:ksi lisäämällä 25 til./paino-% ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote suodatetaan ja 5 pestään vedellä. Kuivuttuaan saadaan 8,8 g (93 %) 5-okso- 1,2,3,4,7,8-heksahydro-5H,13H-indolo/2',3';3,£7pyrido/2,1-b/-kinatsoliinia, joka etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä sulaa välillä 259-261°C.

Analyysi kaavalle C^H^N^O 10 laskettu: C 74,20 % H 5,88 % N 14,42 % saatu: C 74,08 % H 5,84 % N 14,48 %.

Esimerkki VI

1 g 6-(4-metyyli-fenyylihydratsono)-9-metyyli- 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido^2,l-b7kinatsolin-ll-onia 15 lisätään 10 g:aan polyfosforihappoa, joka on kuumennettu 180°C:seen, ja reaktioseosta kuumennetaan 40 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Jäähdyttyään seos laimennetaan 60 ml:11a vettä. Saadaan kellanvalkoinen sakka, joka suodatetaan ja pestään vedellä. Kuivuttuaan saatu kiinteä aine liuotetaan 20 kloroformiin ja liukenematon osa suodatetaan pois. Liuosta käsitellään aktiivihiilellä ja se haihdutetaan. Saatu kel-lanvalkea öljy kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 0,4 g 7,10-dimetyyli-5-okso-l,2,3,4,7,8-heksahydro-5H, 13H-indolo/2',3';3,£7pyrido/2,1-b/kinatsoliinia, joka su-25 laa 220°C:ssa.

Analyysi kaavalle C20H21N3° laskettu: C 75,20 % H 6,62 % N 13,15 % saatu: C 75,11 % H 6,70 % N 13,22 %.

Claims (2)

1. 25 Patenttivaatimus 70897 Välituotteena terapeuttisesti käyttökelpoisten indolo-/2', 3':3/ 47pyrido/2,1-b7kinatsolin-5-onien valmistuksessa 5 käytettävä 6-hydratsonopyrido/2,1-li7kinatsolin-11-onijohdan-nainen, tunnettu siitä, että sen kaava on , *WW’
2. 10 R-- [ (I) N NH rV*‘ 20 jossa kaavassa R on vety, halogeeni, alempi alkoksi, karboksi 1 2 tai alempi-alkoksikarbonyyli, R ja R tarkoittavat vetyä tai alempaa alkoksia, RJ on vety tai alempi alkyyli, R , R ja R tarkoittavat vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, trifluorimetyyliä, nitroa, syanoa, asetyyliä, kar- 25 boksia, alempi-alkoksikarbonyyliä, hydroksia tai fenoksia tai R* ja R^ muodostavat yhdessä bentseenirenkaan kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin, liittyneen toisen bentseenirenkaan ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta.