DD251971A5

DD251971A5 - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutisch aktiven oxindol-verbindung

Info

Publication number: DD251971A5
Application number: DD86292280A
Authority: DD
Inventors: Saul B Kadin
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1985-07-09
Filing date: 1986-07-08
Publication date: 1987-12-02
Also published as: US4725616A; ZA865019B; US4678802A

Abstract

Eine Reihe von 1-substituierten Oxindol-3-carboxamid-Verbindungen sind als entzuendungshemmende und analgetische Mittel in Saeugern von Wert. Die erfindungsgemaessen Verbindungen koennen (1) durch Umsetzung des entsprechenden 1-substituierten Oxindols mit einem Isocyanat oder (2) durch Aminolyse des Alkylesters des entsprechenden 1-substituierten Oxindol-3-carboxylats hergestellt werden.

Description

Y O=C-A

mit einem Amin der Formel R₁NH₂ in einem reaktionsinerten Solvens.

6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Sorvens ein aprotisches, aromatisches Solvens wie Benzol, Toluol oder Xylol ist.

Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei der Siedetemperatur des Solvens durchgeführt wird und daß das Amin in einer Menge verwendet wird, die im Bereich von der äquimolaren Menge bis zum 100%igen molaren Überschuß liegt. Verfahren nach einem beliebigen der Punkte 1 bis 7, worin R₁

ist und A NH₂ oder CH₃ ist

9. Verfahren nach Punkt8,worinXund Yjeweils Wasserstoff sind, R₁ 2,4-Dichlorphenyl ist und ANH₂

ist

10. Verfahren nach Punkt 8, worin X 5-Chlor ist, Y Wasserstoff ist, R₁ 2,4-Dichlorphenyl ist und A CH₃ ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren wird angewandt in der pharmazeutischen Industrie auf dem Gebiet der Arzneimittelsynthese.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Rheumatoide Arthritis, von der 3 bis 4% der Bevölkerung betroffen sind, ist durch Entzündungen und Schmerzen der Gelenke gekennzeichnet. Obwohl die Ätiologie der rheumatoiden Arthritis nicht vollkommen geklärt ist, wurden für die Therapie sowohl steroidale als auch nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel eingesetzt, um die Symptome dieser Krankheit zu lindern. Von dieser letztgenannten Klasse von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln leiten sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ab.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue Substanzen zur Verfugung gestellt, die zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen geeignet sind. Dadurch wird der Arzneimittelschatz vergrößert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Oxindol-Verbindung zur Verfügung zu stellen. *

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß eine neue Gruppe von Oxindolen als analgetische und entzündungshemmende Mittel von Wert sind. Genauer ausgedrückt besitzen die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel

beziehungsweise sind deren pharmazeutisch annehmbare basische Salze,

X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit drei sechs Kohlenstoffatomen, Nitro, Trifluormethyl, Acyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder Thenoyl ist,

Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen

oder Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist.

oder X und Y, wenn sie miteinander verbunden sind, 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxy sind,

A NH-R₂, R₃ oder NH-CO-R₃ ist,

R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, ein Heterocyclus oder ein methylierter Heterocyclus sind, wobei dieser Heterocyclus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Isoxazolyl oder eirfe Gruppe mit der Formel

ist, worin W Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ei η em bis vier Kohlenstoffatom en, Acyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist und Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist, und R₃ Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, in welchen R₁

ist, worin W Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit einem bis vier

Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Acyl oder Cycloalkyl mit drei bis sechs

Kohlenstoffatomen ist und Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist und ANH₂ oder CH₃ ist. Unter dieser bevorzugten Gruppe sind besonders bevorzugte Verbindungen: (i) solche, in denen X und Y beide Wasserstoffe sind, (ii) solche, worin X

5-Chlor ist und Y Wasserstoff ist und (iii) solche, worin X 5-Chlor ist und Y 6-Fluor ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel 1 sind für die Behandlung entzündlicher Prozesse und auch als Analgetika in Säugern von Wert.

Zusätzlich umfaßt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung mit der Formel 1 enthalten, in denen das Gewichtsverhältnis des pharmazeutisch annehmbaren

Trägers zu der Verbindung mit der Formel 1 im Bereich von 1:4 bis 20:1 liegt.

Eines der für die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verfahren besteht aus der Einwirkung eines hierfür benötigten Isocyanats auf ein geeignetes Oxindol-Derivat nach folgendem Schema:

COMHR₁ . .

worin R-I, A, X und Y wie oben definiert sind.

Diese Umsetzung, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führt, wird in einem reaktionsinerten Solvens durchgeführt.

Bevorzugte Solventien sind polare, aprotische Solventien wie z. B. Dimethylformamid, Diethy!formamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Dimethylsulfoxid. Weiterhin wird bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart einer Base durchzuführen. Solche Basen umfassen Alkyli- oder Erdalkalimetallhydride oder tertiäre organische Amine. Die bevorzugte Base ist Triethylamin.

In der Praxis wird das Isocyanat dem Oxindol-Derivat und der Base im geeigneten Solvens zugesetzt. Vorzugsweise verwendet man etwa ein Moläquivalent Isocyanat und zwei Moläquivalente der Base, wobei man die besten Ergebnisse erzielt, wenn man einen Überschuß von 20% Isocyanat und 140% Base einsetzt. Es wird bevorzugt, die Reaktionspartner in der Kälte, im allgemeinen -5°C bis O⁰C, zusammenzugeben und die Reaktionsmischung bei diesen Temperaturen eine bis vier Stunden lang rühren zu lassen. Man kann die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen lassen, wobei in diesem Fall die Umsetzung nach 30-60min vollständig ist.

Nach Beendigung der Umsetzung kann die Reaktionsmischung zu Wasser zugegeben und unter Verwendung einer Säure wie z.B. Salzsäure auf einen pH von 2 bis 5 angesäuert werden oder die Reaktionsmischung kann direkt in eine 1 N Salzsäurelösung gegeben werden.

Das abfiltrierte Produkt kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Solvens oder solchen Solventien oder durch Chromatograhie gereinigt werden.

Eine zweite Raktion, die zu den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung führt, besteht aus dem Einwirken eines geeigneten Amins auf ein Oxindol nach folgendem Schema:

CONHR₁

O=C-A

worin R-I, A, X und Y wie oben definiert sind und R Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist.

Diese Reaktion, die zu den Produkten der vorliegenden Erfindung führt, wird ebenfalls in einem reaktionsinerten Solvens durchgeführt. Bevorzugte Solventien sind aprotische aromatische Solventien wie Benzol, Toluol oder Xylol.

In der Praxis werden die Reaktionspartner im geeigneten Solvens zusammengegeben und auf die Siedetemperatur des Solvens erhitzt. Bei der Durchführung dieser Aminolyse-Reaktion wird vorzugsweise mindestens eine äquimolare Menge des Amins eingesetzt, obwohl ein 100%iger Überschuß an Amin besonders bevorzugt ist. Um die Entfernung des während der Reaktion gebildeten Alkohol-Nebenprodukts zu unterstützen, wird eine Soxhlet-Apparatur, die Molekularsieb enthält, mit dem Reaktionskühler verbunden. Wenn man bei den Siedetemperaturen der Solventien arbeitet, ist die Umsetzung im allgemeinen nach 1 bis 12 Stunden vollständig.

Das Produkt kann isoliert werden, indem die Reaktionsmischung gekühlt und das Produkt abfiltriert wird oder indem die Reaktionsmischung zu einer angesäuerten wäßrigen Lösung gegeben wird, worauf der Produktextrakt filtriert und das Solvens entfernt wird.

Reinigung kann durch Umkristallisieren oder Chromatographie durchgeführt werden.

Die Oxindol-Edukte für diese Verfahren werden nach den Fachleuten bekannten Methoden und nach hier beschriebenen Verfahren hergestellt. Die benötigten Isocyanate sind käuflich oder können nach in der Technik bekannten Standardverfahren hergestellt werden, siehe z.B. Zook und Wagner, Synthetic OrganicChemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956,

Es ist bemerkenswert, daß ein übliches Merkmal vieler nichtsteroidaler entzündungshemmender Mittel deren acidische Natur ist. Jedes der Oxindolcarboxamide der vorliegenden Erfindung besitzt ebenfalls diese Eigenschaft und ist eine wirksame Protonenquelle.

Pharamzeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls Therapeutika, wobei die bevorzugten Kationen dieser Salze die Ammonium-, Natium- und Kaliumionen umfassen. Die phamazeutisch annehmbaren Salze der hier beschriebenen Verbindungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt, z.B. durch Zugabe der Säure zu einer wäßrigen Lösung, die eine äquivalente Menge der pharmazeutisch annehmbaren Base enthält, d.h. einer Base, die eines der oben bevorzugten Kationen enthält, und anschließendes Einengen der entstandenen Mischung, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die Basen können unter Hydroxiden, Oxiden oder Carbonaten ausgewählt sein.

Ein ebenfalls in Betracht zu ziehender Teil der vorliegenden Erfindung sind 3-Enolether- und Acylester-Arzneimittelvorläufer der hier beschriebenen Verbindungen. Diese Arzneimittelvorläufer, die weniger gastrointestinale Nebenwirkungen haben, werden in situ zu den Stammverbindungen abgebaut.

Wie voranstehend erläutert sind die Oxindol-3-carboxamide der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch annehmbare Salze brauchbare entzündungshemmende Mittel. Diese Verbindungen sind bei der Linderung von Schwellungen und Entzündungen wertvoll, die für rheumatoide Arthritis und verwandte Krankheiten symptomatisch sind, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen. Sie können entweder als einzelne Therapeutika oder als Mischungen von Therapeutika allein verarbreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, der auf der Grundlage des gewählten Weges der Verabreichung und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt ist.

Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die Arzneimittelträger wie z. B. Stärke, Milchzucker oder bestimmte Arten von Ton etc. enthalten. Sie können oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen gegeben werden, worin die aktiven Bestandteile mit Emulgatoren und/oder mit Suspensionsmittel η vermischt sind. Sie können parenteral injiziert werden, und für diese Anwendung können sie oder geeignete Derivate in Form steriler wäßriger Lösungen hergestellt werden. Solche wäßrige Lösungen sollten, wenn nötig, in geeigneter Weise gepuffert sein und sollten andere gelöste Stoffe wie Kochsalz oder Glucose enthalten, um sie isotonisch zu machen. Das Gewichtsverhältnis des pharmazeutisch annehmbaren Trägers zur Verbindung kann im Bereich von 1:4 bis 20:1 liegen.

Die Dosis, die zur Abschwächung von Entzündungen oder Schwellungen in Arthritispatienten nötig ist, sollte anhand der Natur und des Ausmaßes der Symptome bestimmt werden. Im allgemeinen werden anfänglich niedrige Dosen benötigt werden, die stufenweise gesteigert werden, bis die optimale Menge ermittelt ist. Im allgemeinen wird man feststellen, daß, wenn die Zusammensetzung oral verabreicht wird, größere Mengen des aktiven Bestandteils benötigt werden, um die gleiche Wirkung zu erzielen, die durch eine kleinere, parenteral verabreichte Menge erzeugt wird. Im allgemeinen werden etwa 1,0 bis etwa 30 ml an aktivem Bestandteil pro Kilogramm Körpergewicht, oral in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht, Entzündungen und Schwellungen wirksam abschwächen. Für die parenterale Verabreichung werden'Dosen von etwa 0,5 bis etwa 20 mg an aktivem Bestandteil pro Kilogramm benötigt, um die gleiche Endwirkung zu erreichen.

Ein Standardverfahren zum Feststellen und Vergleichen entzündungshemmender Aktivität von Verbindungen ist der Carageenin-Rattenpfotenödemtest, der von C.A.Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol., Bd III, S. 544 (1962) beschrieben wurde. Zusätzlich zu ihrem Wert als entzündungshemmende Mittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis und Psoriasis angewendet werden; sie können auch als Analgetika verwendet werden. Die folgenden Beispiele sind einzig zum Zweck weitergehender Erläuterungen vorgesehen.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 1-Carbamoyloxindol-3-N-(2,4-dichlorphenyl)carboxamid

Zu einer Lösung aus 1,0g (0,0057 mol) 1-Carbamoyloxindol und 1,9ml (0,0136mol) Triethylamin in 25ml auf 0-5⁰C gekühltem Dimethylformamid gab man 1,28g (0,0068 mol) 2,4-Dichlorphenylisocyanat und ließ die entstandene Reaktionsmischung bei 0-5⁰C eine Stunde lang rühren. Man setzte der entstandenen Reaktionsmischung 300ml 1 N Salzsäure zu und ließ die die Mischung 20min lang rühren. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, 50mg, Smp. 227°C (Zers.).

Analyse berechnet für Ci₆H₁₁O₃N₃CI₂:

C52,8 H3,0 N 11,5%

Gefunden C 52,5 H 3,0 N 11,5%

Das Einengen der Umkristallisationsmutterlauge lieferte 240mg Produkt, Smp. 226-227⁰C (Zers.).

Beispiel 2 1-Carbamoyloxindol-3-N-(2-Thienyl)carboxamid

Dem Verfahren des Beispiels 1 folgend wurde eine Lösung aus 1,0g (0,0057mol) 1-Carbarhoyloxindol und 1,9ml (0,0136mol) Triethylamin in 20ml Dimethylformamid mit 850mg (0,0068mol) 2-Thienylisocyanat versetzt und man ließ die Reaktionsmischung drei Stunden lang bei 5°C rühren. Die Reaktionsmischung wurde zu 300ml 1 N Salzsäure gegeben und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, Smp. 210⁰C (Zers.). Eine kleine Probe wurde nochmals aus Dimethylsulfoxid-Wasser umkristallisiert

Analyse berechnet für C₁₄H₁₁O₃N₃S

C55,8 H3,7 N 14,0%

Gefunden C55,8 H3,7 N 14,0% · Γ

Beispiel 3 i-Carbamoyl-B-chloroxindol-S-N-fi-propyOcarboxamid

Man gab zu einer auf 5°C gekühlten Lösung aus 1,0g (0,00475mol) i-Carbamoyl-5-chloroxindol und 1,5ml (0,0104mol) Triethylamin in 15ml Dimethylformamid 0,5ml (0,0052mol) i-Propylisocyanat und ließ die entstandene Reaktionsmischung 30min lang rühren. Man setzte der Reaktionsmischung Wasser (120ml) und dann 20ml 1 N Salzsäure zu und ließ die Mischung 20 min lang rühren. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml 0,05 N methanolischem Chlorwasserstoff suspendiert. Die Mischung wurde zum Sieden erhitzt und man setzte gerade soviel Acetonitril zu, um die Feststoffe zu lösen. Man ließ die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, 350mg, Smp. 223°C (Zers.)

Analyse berechnet für C₁₃H₁₄O₃N₃CI:

C 52,8 H 4,8 N 14,2%

Gefunden C 52,8 H 4,8 N 14,0%

Beispiel 4 1-Carbamoyl-5-chloroxoindol-3-N-(2,4-dichlorphenyl)carboxamid

Zu einer gekühlten Lösung (5⁰C) von 1,0 g (0,0047 mol) i-Carbamoyl-5-chloroxindol und 1,05 g (0,0104 mol) Triethylamin in 20 ml Dimethylformamid wurden 980mg (0,0052mol) 2,4-Dichlorphenylisocyanat gegeben und man ließ die entstandene Reaktionsmischung 30min lang rühren. Wasser (100ml) wurde der Reaktionsmischung zugesetzt und das gebildete Triethylaminsalzdes Produkts wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu 100 ml 0,05 N methanolischem Chlorwasserstoff gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen und getrocknet, 1,0g, Smp. 282⁰C (Zers.).

Analyse berechnet für C₁₆H₁₀O₃N₃CI₃:

C 48,2 H 2,5

Gefunden C 48,2 H 2,7

N 10,5% N 10,4%

Beispiel 5

Dem Verfahren des Beispiels 4 folgend und ausgehend von i-Carbamoyl-5-chloroxindol und dem entsprechenden Isocyanat wurden die angegebenen Produkte hergestellt:

CONHR_n

Smp. ⁰C, Zers.

Anal.

Ii

CCH.

217

FUrC₁₈H₁₄O₄N₃CI-

Ber.:C,58,2;H,3,8;N,11,3.

Gef.:C,58,0;H,3,8;N,11,2.

229

FUrC₁₈H₁₆O₃N₃CI-Ber.:C,60,4;H,4,5;N,11,7. Gef.:C,60,2;H,4,6;N, 11,7.

228

FUrC₁₆H₁₂O₃N₃CI-

Ber.:C,58,3;H,3,7; N, 12,7. Gef.:C,58,0;H,3,8;N, 12,8.

223

FUrC₂₀H₂₀O₄N₃CI- : Ber.:C,59,8;H,5,0;N]10,5. Gef: Cj 59,4; H, 4,9; N, 10,5.

230

FUrC₁₆H₁₁O₃N₃CI-

Ber.:C,52,8;H,3,0;N,11,5.

Gef.:C,52,8;H,3,0;N,11,6.

227-229

FUrC₁₆H₁₁O₃N₃CI-Ber.:C,55,3;H,3,2;N, 12,1. Gef.:C,55,0;H,3,4;N, 12,1.

Cl \

ν w

217-221,5

FUrC₁₆H₁₁O₃N₃CI₂-Ber.:C,52,8; H, 3,0; N, 11,5. Gef.:C,52,9;H,3,1;N,11,8.

R₁ Smp. ⁰C, Zers. Anal.

CF

I 203-204 FUrC₁₇H₁₁O₃N₃CIF₃-

// a\ Ber.:C,51,1;H,2,9;N,10,6.

\ _ y Gef.:C,51,1;H,2,9;N,10,5.

219 FUrC₁₆H₁₀O₃N₃CIF₂-

, . - Ber.:C,52,6;H,2,8;N, 11,5.

Gel: C, 52,5; H, 2,8; N, 11,6.

Beispiel 6 1-Carbamoyl-5-chloroxindol-3-N-(2-thienyl)carboxamid Zu einer kalten Lösung (5°C) aus 20 ml Dimethylformamid, die 1 g (0,00475 mol) i-Carbamoyl-ö-chloroxindol und 2 ml (0,014mol) Triethylamin enthielt, wurden 10ml 2_:Thienylisocyanat zugegeben und man ließ die Reaktionsmischung 1 Stunde lang rühren: Ethylacetat (50ml) und 200ml 1 N Salzsäure wurden zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert, 200 mg, Smp. 199⁰C (Zers.); Analyse berechnet für C₁₄H₁₀O₃N₃CIS:

C 50,1 H 3,0 N 12,5%

Gefunden C 50,0 H 2,9 N 12,3%

Beispiel 7 i-Carbamoyl-e-trifluormethyloxindol-S-N-^-chlorphenyOcarboxamid Zu einer Lösung aus 350 mg (0,0014mol) 1-Carbamoyl-6-trifIuormethy!oxindol und 0,24ml (0,0034mol) Triethylamin in 5ml auf 5°C gekühltem Dimethylformamid wurden 261 mg (0,0017mol) 4-Chlorphenylisocyanat gegeben und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zu 100ml 1 N Salzsäure gegeben und man ließ sie 30 min rühren. Der Feststoff wucde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril kristallisiert, 340 mg, Smp. 216°C (Zers.). Analyse berechnet für C₁₇H₁₁O₃N₃CIF₃:

C 51,3 H 2,8 N 10,6%

Gefunden C 51,1 H 2,9 N 10,6%

Beispiel 8 ·

1-Carbamoyl-6-tnfluormethyloxindol-3-N-(2,4-dichlorpheriyl)-carboxamid Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 7 wurden 350 mg (0,0014 mol) 1-Ca rbamoyl-6-trif I uormethy !oxindol und 0,24 ml (0,0034 mol) Triethylamin und anschließend 320 mg (0,0017 mol) 2,4-Dichlorphenylisocyanat bei 5°Czu 5ml Dimethylformamid gegeben. Man ließ die entstandene Reaktionsmischung 2 Stunden lang rühren und goß sie dann in 100 ml 1 N Salzsäure. Die sich bildende, feste Suspension ließ man 30min lang rühren und filtrierte sie anschließend. Der Feststoff wurde mit Säure und Wasser gewaschen und eine Stunde lang an der Luft getrocknet. Kristallisation aus Acetonitril ergab 200mg des gewünschten Produkts, 214°C (Zers.).

Analyse berechnet für C₁₇H₁₀O₃N₃CI₂F₃ χ ¹/2CH₃CN: ·

C 47,8 H 2,6 N 10,8%

Gefunden C47,4 H 2,6 N 10,9%

Beispiel 9 i-Carbamoyl-B-acetyloxindol-S-N-iphenylJcarboxamid Phenylisocyant (0,6ml, 0,0055mol) wurde zu einer Lösung aus 1,0g (0,0045mol) i-Carbamoyl-B-acetyloxindol und 1,5ml (0,011 mol) Triethylamin in 35ml auf 0-5⁰C gekühltem Dimethylformamid gegeben und man ließ die Mischung 2 Stunden lang rühren. Man gab die Mischung zu 300 ml 1 N Salzsäure und ließ 30 min lang rühren. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Kristallisation aus Acetonitril ergab 800 mg Produkt, Smp. 213°C (Zers.). Analyse berechnet für C₁₃H₁₅O₄N₃:

C64,1 H4,5 N 12,4%

Gefunden C 63,8 H 4,4 N 12,4%

Beispiel 10 1-Carbamoyl-5-acetyloxindol-3-N-(4-chlorphenyl)carboxamid Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 9 lieferten 1,0 g (0,00458 mol) 1-Carbamoyl-5-acetyIoxindol, 1,5 ml Triethylamin und 845 mg (0,0055mol) 4-Chlorphenylisocyanat in 35ml Dimethylformamid nach Aufarbeiten und Kristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser 1 ,Og Produkt, Smp. 212°C (Zers.). Analyse berechnet für C₁₈Hi₄O₄N₃CI:

C58,2 H3,8 N 11,3%

Gefunden C 57,8 H 3,7 N 11,1%

Beispiel 11 i-Carbamoyl-B-benzoyloxindol-S-N-lphenyOcarboxamid Zu 1,0g (0,00357 mol) 1-Carbamoyl-5-benzoyloxindol und 1,2 ml (0,00856mol) Triethylamin in 25 ml auf 5°C gekühltem Dimethylformamid gab man 0,465ml (0,00428mol) Phenyiisocyanat und rührte die Mischung zwei Stunden lang. Die Mischung wurde dann in 250ml 1 N Salzsäure gegossen und die Mischung wurde 30min lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Säure und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Kristallisieren aus Methanol-Acetonitril ergab 800mg des gewünschten Produkts, Smp. 214⁰C, (Zers.). Analyse berechnet für C₂SH₁₇O₄N₃:

C 69,2 H 4,3 N 10,5%

Gefunden C69,1 H4,4 N 10,5%

Beispiel 12 1-Carbamoyl-5-benzoyloxindol-3-N-(4-chlorphenyl)carboxamid In einem dem Beispiel 11 vergleichbaren Verfahren lieferten 1,0g (0,00357 mol) 1 -Carbamoyl-5-benzoy!oxindol, 657 mg (0,00428mol) 4-Chlorphenylisocyanat und 1,2ml (0,00856mol) Triethylamin in 25ml Dimethylformamid nach Aufarbeiten und Kristallisieren aus Methanol-Acetonitril 550mg, Produkt, Smp. 219°C, (Zers.). Analyse berechnet für C₂3H₁₆O₄N₃CI:

C 63,7 . H 3,7 N 9,7%

Gefunden . C 63,5 . H 3,8 N 9,7%

Beispiel 13 1-Carbamoyl-5-(2-thenoyl)oxindol-3-N-(phenyl)-carboxamid Zu 1,0g (0,0035mol) 1-Carbamoyl-5-(2-thenoyl)oxindol in 25ml Dimethylformamid gab man bei 0-5⁰C 1,2ml (0,0084mol) Triethylamin und dann 0,456ml (0,0042 mol) Phenyiisocyanat. Nach 2stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung zu 300 ml

1 N Salzsäure zugegeben und man ließsie30min lang rühren. Der abfiltrierte Feststoffwurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Kristallisieren aus Acetonitril ergab 700 mg des gewünschten Produkts, Smp. 222°C, (Zers.).

Analyse berechnet für C₂iH₁₅O₄N₃S:

C62,2 H 3,7 N 10,4% '.

Gefunden C 62,2 H 3,8 N 10,0%

Beispiel 14 1-Carbamoyl-5-(2-thenoyl)oxindol-3-N-(4-chlorphenyl)carboxamid Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 13 ergaben 1,0g (0,0035 mol) 1 -Carbamoyl-5-(2-thenoyl(oxindol, 640 mg 4-Chlorphenylisocyanat und 1,2ml (0,0084mol) Triethylamin in 25ml Dimethylformamid nach Aufarbeiten und Kristallisieren aus Acetonitril 1,2g Produkt, Smp. 223°C, (Zers.). Analyse berechnetfür C₂₁H₁₄O₄N₃CIS:

C 57,3 H 3,2 ' N 9,6%

Gefunden C 57,5 H 3,3 N 9,9%

Beispiel 15 i-Carbamoyl-S-nttrooxindol-S-N-fphenyOcarboxamid Phenyiisocyanat (643mg, 0,0054mol) wurde bei O⁰C zu einer Lösung aus 1,0g (0,0045mol) 1-Carbamoyl-5-nitrooxindol und 1,09g (0,0011 mol) Triethylamin in 25ml Dimethylformamid gegeben und man ließ die entstandene Reaktionsmischung

2 Stundenlang rühren. Die Mischung wurde in 300 ml 1 N Salzsäure gegossen und 30 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Säure und Wasser gewaschen und aus Propanol-Acetonitril kristallisiert, wobei man 340 mg des gewünschten Produkts, Smp. 219⁰C (Zers.), erhielt.

Analyse berechnet für C₁₆Hi₂OsN₄:

C 56,5 H 3,6 N 16,5%

Gefunden C 56,5 H 3,7 N 16,2%

In ähnlicherWeise wurde 1-Carbamoyl-5-nitrooxindol-3-N-(4-chlorphenyl)carboxamid hergestellt, Smp. 215⁰C (Zers.) Analyse berechnet für C₁₆H₁₁O₅N₄CI

C51,3; H3,0; N 15,0

gefunden C51,2; H3,0; N14,9

Beispiel 16 i-Carbamoyl-B-methyloxindol-S-N-fphenyllcarboxamid Zu einer Lösung aus 1,76g (0,01 mol) i-Carbamoyl-5-methyloxindol und 2,4g (0,24mol) Triethylamin in 20ml auf 0-5°C gekühltem Dimethylformamid werden 1,43g (0,012 mol) Phenyiisocyanat gegeben und die Mischung wird 2,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird zu 375ml 1 N Salzsäure gegeben und 30min lang am Rühren gehalten. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril kristallisiert, was das gewünschte Produkt ergibt.

Beispiel 17 i-Carbamoyl-B-methoxyoxindol-S-N-lphenylJcarboxamid Phenylisocyanat (1,43g, 0,012 mol) wird zu einer kalten Lösung von 1,92g (0,01 mol) i-Carbamoyl-5-methoxyoxindol und 2,4g (0,024mol) Triethylamin in 25 ml Dimethylformamid gegeben und man läßt die Mischung 2,5 Stunden lang rühren. Die Mischung wird zu 400ml 1 N Salzsäure hinzugefügt und 30min gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Acetonitril kristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Beispiel 18 1-Carbamoyl-5-cyclohexyloxindol-3-N-(phenyl)carboxamid Phenylisocyanat (1,43g, 0,012mol) wird zu einer kalten Lösung von 2,45g (0,01 mol) i-Carbamoyl-B-cyclohexyloxindol und 2,4g (0,024mol) Triethylamin in 30ml Dimethylformamid gegeben und die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird in 375 ml 1 N Salzsäure gegossen und 30 min gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Beispiel 19 1-Carbamoyl-5,6-dichloroxindol-3-N-(2,4-dichlorphenyl)carboxamid Zu einer Lösung aus 500 mg (2,04mmol) 1 -Carbamoyl-S^-dichloroxindol und 496 mg (4,9 mmol) Triethylamin in 20 ml 5°C kaltem Dimethylformamid gab man 460 mg (2,45mmol) 2,4-Dichlorphenylisocyanat und rührte die Mischung 3 Stunden lang. Die Reaktionsmischung wurde in 350ml 1 N Salzsäure gegossen, die Eis enthielt. Nach 30minütigem Rühren wurden die Feststoffe abfiltriert und an der Luft getrocknet.

Ausrühren der Festsubstanz mit heißem Aceton ergab 260mg des gewünschten Produkts, Smp. 231⁰C (Zers.).

Analyse berechnet für Ci₆H₉OsN₃CI₄:

C 44,4 H 2,1 N 9,7%

Gefunden C44,3 H 2,1 N 9,3%

Beispiel 20 1-Carbamoyl-5-fluor-6-chloroxindol-3-(4-chlorphenyl)carboxamid In gleicherweise wie im Beispiel 19 ergaben 750 mg (3,28 mmol) i-Carbamoyl-ö-fluor-ö-chloroxindol, 605 mg (3,9 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat und 1,1 ml (7,8mmol) Triethylamin in 20ml Dimethylformamid nach Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Acetonitril 850 mg des gewünschten Produkts, Smp. 223°C (Zers.). Analyse berechnet für C₁₆H₁₀O₃N₃CI₂F:

C50,3 H2,6 N 11,0%

Gefunden C50,6 H2,8 N 10,9%

Beispiel 21 i-Carbamoyl-S-fluor-e-chloroxindol-S-N-fphenyOcarboxamid Ebenfalls ähnlich wie im Beispiel 19 lieferten 750mg (3,28mmol) i-Carbamoyl-ö-fluor-e-chloroxindol, 470mg (3,9mmol) Phenylisocyanat und 1,1 ml (7,8mmol) Triethylamin in 20ml Dimethylformamid nach Aufarbeiten und Kristallisieren aus Acetonitril 525mg des gewünschten Produkts, Smp. 237°C (Zers.). Analyse berechnet für C₁₆H₁₁O₃N₃CIF:

C 55,3 H 3,2 N 12,1%

Gefunden C55,3 H3,3 N 12,1%

Beispiel 22 1-N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl-5-chloroxindol-3-N-(2,4-dichlorphenyl)carboxamid Zu einer auf 0-5⁰C gekühlten Lösung aus 1,0g (3,15mmol) 1-N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl-5-Chloroxindol und 1,06ml (7,6mmol) Triethylamin in 20ml Dimethylformamid wurden 712mg (3,78mmol) 2,4-Dichlorphenylisocyanat agegeben und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 50ml 1 N Salzsäure, 50ml Wasser und 50ml Methanol gegossen und man rührte 30 min lang. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 600 mg des gewünschten Produkts, Smp. 253-255°C (Zers.). Analyse berechnet für C₂₃H₁₆O₄N₃CI₃:

• C 54,7 H 3,2 N 8,3 %

Gefunden C 54,3 H 3,2 N 8,2%

Beispiel 23

Nach dem Verfahren des Beispiels 22undvonden entsprechenden 1 -Carbamoyloxindolen und Isocyanaten ausgehend wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

CONH-R₁

O=C-NH-R₂

X' Y R₂ R₁ Smp. °C

H H

183 Zers,

203 Zers. H H

, Cl W // Beuspiel 24

1-N-(Phenyl)carbamoyl-5-chloroxindol-3-N-(2-thiazolyl)carboxamid „

Eine Lösung aus 1,0g (2,9mml) i-N-fPhenyOcarbamoyl-B-chloroxindol-S-carbonsäuremethylester und 581 mg (5,8mmol) 2-Aminothiazol in 100ml Toluol wurde über Nacht unter Verwendung einer Soxhlet-Extraktionsvorrichtung, die etwa 4ml Molekularsieb mit4Ä Durchmesser enthielt, zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 300 ml 1 N Salzsäure gegossen und 30 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid-Wasser und dann aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 600mg, Smp. 241⁰C (Zers.). Analyse berechnet für C₁₉Hi₃O₃N₄CIS:

C 55,3 H 3,2 N 13,6%

Gefunden C 55,1 H2,9 N 13,8%

Beispie! 25

1 -N-(Phenyl)carbomoyl-5^:;chloroxindol-3-N-(2-pyridyl)carboxamid Eine Lösung, bestehend aus 1,0g (2,9mmol) i-N-fPhenyOcarbamöyl-S-chloroxindol-S-carbonsäuremethylester und 546mg (5,8mmol) 2-Aminopyridin in 100 ml Toluol, wurde unter Verwendung einer Soxhlet-Extraktionsvorrichtung, die etwa 4ml Molekularsieb mit 4Ä enthielt, über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 300ml 1 N Salzsäure gegossen. Nach 30minütigem Rühren wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert, 800mg, Smp. 274°C (Zers.). Analyse berechnet für C₂IH₁₅O₃N₄CI:

C 62,0 H 3,7 N 13,8%

Gefunden C61,8 H3,7 N 13,7%

Beispiel 26 1-N-Phenylcarbamoyl-5-acety!oxindol-3-IM-(2,4-difluorphenyl)-carboxamid Zu 1,0g (3,4mmol) i-N-Phenylcarbam.oyl-5-acety!oxindol in 35ml Dimethylformamid von 0-5°C wurden 1,1 ml (10,8mmol) Triethylamin und dann 620mg (4mmol) 2,4-Difluor-phenylisocyanat gegeben und man ließ die Rekationsmischung 2 Stunden lang in der Kälte rühren. Die Mischung wurde in 300ml 1 N Salzsäure gegossen und 30min lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab 900 mg Produkt, Smp. 208°C (Zers.). · . '

Analyse berechnet für C₂₄Hi₇O₄N₃F₂:

C 64,1 H 3,8 N 9,4%

Gefunden C 64,1 H 3,9 N 9,4%

Beispiel 27

Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 26 und von den benötigten Isocyanaten und 1-Carbamoyloxindolen ausgehend wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

i-N-Phenyl-ö-benzoyloxindol-S-N-phenylcarboxamid, Smp. 212°C (Zers.). Analyse berechnet für C₂9H₂iO₄N₃:

C 73,3 H 4,5 N 8,8%

Gefunden C73,2 H 4,4 N 8,8%

1-N-Phenylcarbamoyl-5-(2-thenoyl)oxindol-3-N-(4-chlorphenyl)carboxamid, Smp. 222⁰C (Zers.). Analyse berechnet für C₂₇H₁₈O₄N₃CIS:

C 62,9 H 3,5 N 8,1%

Gefunden C 62,6 H 3,6 N 8,1%

1-N-Phenylcarbamoyl-5-(2-thenoyl)oxindol-3-N-phenylcarboxamid, Smp. 203⁰C (Zers.). Analyse berechnet für C₂₇H₁₉O₄N₃S:

C 67,4 H 4,0 N 8,7 %

Gefunden C67,2 'H 4,1 N8,7%

1-N-Phenylcarbamoyl-5-acetyloxindol-3-N-(4-chlorphenyl)carboxamid, Smp. 21O⁰C (Zers.). Analyse berechnet für C₂₄Hi₈O₄N₃CI:

C 64,4 H 4,1 N 9,4%

Gefunden C 64,3 H 4,0 N 9,3%

i-N-Phenylcarbamoyl-ö-acetyloxindol-S-N-phenylcarboxamid, Smp. 202⁰C (Zers.). Analyse berechnet für C₂₄Hi₉O₄N₃:

C 69,7 H 4,6 N 10,2%

Gefunden C69,5 H4,5 N 10,1%

1-N-Phenylcarbamoyl-5-benzoyloxindol-3-N-(4-chlorphenyl)carboxamid, Smp. 229°C (Zers.).

Analyse berechnet fürC₂9H₂o04N₃CI:

C68,3 . H4,0 N8,2%

Gefunden C 68,3 H 4,0 N 8,2%

1-N-(4-Fluorphenyl)carbamoyl-6-benzoyloxindol-3-N-(4-fluorphenyl)carboxamid, Smp. 210-212°C (Zers.). Analyse berechnet für 029N₁₉O₄N₃F₂:

C 68,1 H 3,7 N 8,2%

Gefunden C 67,9 H 3,8 N 8,2%

Beispiel 28 i-N-Phenylcarbamoyl-B-nitrooxindol-S-N-phenylcarboxamid

Zu einer Lösung von 1,0g (3,4mmol) i-N-Phenylcarbamoyl-5-nitrooxindol in 25ml Dimethylformamid von 0-5⁰C gab man 0,44ml (4 mmol)Phenylisocyanat und 1,13 ml (8 mmol) Triethylamin und ließ die gebildete Reaktionsmischung eine Stunde lang rühren. Die Reaktionsmischung wurde in 300ml 1 N Salzsäure gegossen und 20min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, 400mg, Smp. 219°C.(Zers.). Analyse berechnet für C₂₂Hi₆O₅N₄:

C63,5 H3,9 N 13,5%

Gefunden C 63,6 H 3,9 N 13,5%

Beispiel 29 1-N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl-5-cyclohexyloxindol-3-N-(phenyl)carboxamid Man gibt Phenylisocyanat (1,43g, 0,012 mol) zu einer kalten Lösung aus 3,64g (0,01 mol) 1-N-(4-IVIethoxyphenyl)carbamoyl-5-cyclohexyloxindol und 2,4g (0,024mol) Triethylamin in 30 ml Dimethylformamid und läßt die Mischung 2 Stunden lang rühren. Die Mischung wird.in 300ml 1 N Salzsäure gegossen und 20min lang gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert.

Beispiel 30 1-N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl-5-chlor-6-fluoroxindol-3-N-(phenyl)carboxamid Zu einer Lösung von 3,35g (0,01 mol) 1-N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl-5-chlor-6-fluoroxindol in 35ml auf 0,5⁰C gekühltem Dimethylformamid gibt man 2,4g (0,024 mol) Triethylamin und dann 1,43g (0,012 mol) Phenylisocyanat hinzu und läßt die gebildete Reaktionsmischung 3 Stunden lang rühren. Man gießt die Mischung in 350 ml 1 N Salzsäure und läßt 20 min rühren. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert.

Beispiel 31 1-IM-(4-IVIethoxyphenyl)carbamoyl-6-chlor-7-trifluormethyloxindol-3-N-(phenyl)carboxamid Zu 35ml auf 0-5⁰C gekühltem Dimethylformamid, das 3,85g (0,01 mol) 1-N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl-5-chlor-6-trifluormethyloxindol enthält, gibt man 2,4g (0,024mol) Triethylamin und dann 1,43g (0,0.12mol) Phenylisocyanat und läßt die gebildete Mischung 3 Stunden lang rühren. Man gießt die Mischung in 300ml 1 N Salzsäure und läßt sie 30min rühren. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert.

Beispiel 32 1-l\l-(Phenyl)carbamoyl-5-nitro-6-fluoroxindol-3-N-(4-chlor-phenyl)carboxamid Zu 3,15g (0,01 mol) 1-N-(Phenyl)carbamoyl-5-nitro-6-fluoroxindol in 35 ml auf 0,5⁰C gekühltem Dimethylformamid gibt man 2,4g (0,024mol) Triethylamin und anschließend 1,84g (0,012mol) 4-Chlor-phenylisocyanat und läßt die gebildete Mischung 3 Stunden lang rühren. Die Mischung gießt man in 325ml 1 N Salzsäure und läßt 25min rühren. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 25ml Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert.

Beispiel 33 1-N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl-5,6-methylendioxindol-3-N-(2-thienyl)carboxamid Zu einer Lösung aus 3,44g (0,01 mol) 1-N-(4-methoxylphenyl)-carbamoyl-5,6-methylendioxyoxindol und 2,4g (0,024mol) Triethylamin in 40ml auf 0-5⁰C gekühltem Dimethylformamid werden 1,5g (0,012 mol) 2-Thienylisocyanat gegeben und die gebildete Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang gerührt, die Mischung wird zu 350 ml 1 N Salzsäure hinzugefügt und man läßt 20min rühren. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert.

Beispiel 34 1-Carbamoyl-5-chlor-6-cyclohexyloxindol-3-N-(phenyl)-carboxamid

Zu einer Lösung aus 2,92g (0,01 mol) i-Carbamoyl-ö-chlor-e-cyclohexyloxindol und 2,4g (0,024mol) Triethylamin in 35ml auf 0—5⁰C gekühltem Dimethylformamid werden 1,43g (0,012 mol) Phenylisocyanat gegeben und die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang gerührt. Man gießt die Mischung in 350ml 1 N Salzsäure und läßt 20min rühren. Das Produkt wird abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert.

Beispiel 35 N-Phenyl-i-acetyl-oxindol-3-carboxamid

Eine Lösung, hergestellt aus 0,7g ('4,03mmol) 1-Acetyl-oxindol, 1,02g (8,34mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und 10ml N,N-Di methylform amid, wurde unter Stickstoff auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 0,48 ml (4,4 mmol) Phenylisocyanat in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde dann unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde bei 0⁰C einige Stunden und dann bei Raumtemperatur solange fortgesetzt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse die vollständige Umsetzung des 1-Acetyl-2-oxindols anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde auf 500 ml 2 N Salzsäure gegossen, die zerstoßenes Eis enthielt, und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert. Dies ergab 900 mg rohes Titelprodukt.

Das Rohprodukt wurde mit Diethylether ausgerührt und dann aus einer Mischung von Dichlormethan und Isopropanol umkristallisiert. Dies lieferte 300mg Titelprodukt in Form weißer Kristalle, Smp. 207-209⁰C. Das Infrarot-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 3440,1 765, 1 725 und 1 660cm"¹.

Das ^H-Kernresonanzspektrum (CDCI₃) zeigte Absorptionen bei 2,75 (s, 3H), 4,6 (s, IH), 7,1-7,5 (m, 5H), 7,6 (d,2H, J = 8,5Hz), 7,8 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,25 (d, 1 H, J = 8,5Hz) und 8,85 (bs, 1 H) ppm, gegenüber internem Tetramethylsilan nach tiefem Feld verschoben.

Analyse berechnet für CnH₁₄N₂Os:

C 69,38 H 4,79 N 9,52% .

Gefunden C 68,99 H 4,78 N 9,44%

Beispiel 36

Reaktion der geeigneten 1-Acyl-oxindole mit den jeweils benötigten Isocyanaten nach dem Verfahren des Beispiels 35 lieferte die Verbindungen, die in Tabelle I aufgeführt sind. In einigen Fällen wurde das Rohprodukt aus Toluol umkristallisiert, da die Verwendung von Isopropanol manchmal zu Esterbildung in 3-Stellung führt.

Tabelle I

O=C-R.

Smp.°C.

H	H	2,4-Difluorophenyl	Methyl	200-202
H	H	3-Trifluoromethylphenyl	Methyl	181-182,5
H	H	2,4-Dichlorophenyl	Methyl	207-209
H	H	4-Chlorophenyl	Methyl	218-220
H	H	4-Methoxyphenyl	Methyl	220-225
5-CI	H	Phenyl	Methyl	203-205
5-CI	H	4-Fluorophenyl	Methyl	220-225
5-CI	H	2,4-Difluorophenyl	Methyl	208-210
5-CI	H	2,4-Dichlorophenyl	Methyl	207-209
5-CI	H	4-Chlorophenyl	Methyl	226-227
5-CI	H	3-Trifluoromethylphenyl	Methyl	213-215
5-CI	H	4-Methoxyphenyl	Methyl	219-221
5-F	6-CI	Phenyl	Methyl	220-221
5-CI	H	Phenyl	Isopropyl	200-201
5-CI	H	2,4-Dichlorophenyl	Isopropyl	211-213
5-CI	H	2,4-Difluorophenyl	Isopropyl	'174-177
5-CI	H	4-Chlorophenyl	Isopropyl	212-213
6-F	H	Phenyl	Methyl	204-205
6-F	H	4-Chlorophenyl	Methyl	211,5-213,5
5-CI	H	4-Tolyl	Methyl	238-240
5-CI	H	2-Pyridyl	Methyl	250-253
5-CI	H	2,4-Dimethylphenyl	Methyl	215-217
5-F	H	4-Chlorophenyl	Methyl	201-203
6-F	H	2,4-Dichlorophenyl	Methyl	193-194
5-F	H	Phenyl	Methyl	210-213
5-F	H	2,4-Dichlorophenyl	Methyl	222-225
5-F	6-F	Phenyl	Methyl	212-213
5-F	6-F	4-Chlorophenyl	Methyl	225-226
5-F	6-F	4-Tolyl	Methyl	204-206
5-CI	6-F	Phenyl	Methyl	206-207
5-CI	6-F	4-Chlorophenyl	Methyl	258-259
5-CI	6-F	4-Tolyl	Methyl	215-218
5-6	H	2,6-Dichlorophenyl	Methyl	228-231

Beispiel 37 1-(N-Benzoylcarbamoyl)3-(4-Chlorophenylcarboxamido)-5-acetyl-oxindol Zu 1,0g (0,0031 mol) i-IN-BenzoylcarbamoyO-ö-acetyloxindol in 40ml Dimethylformamid gab man 1,1 ml (0,0079mol) Triethylamin und kühlte die Lösung auf 0-5⁰C. Zu der kalten Reaktionsmischung gab man 610 mg (0,00397 mol) 4-Chlorphenylisocyanat und ließ die Reaktionsmischung 2 Stunden lang rühren. Die Reaktionsmischung wurde zu 300ml 1 N Salzsäure hinzugefügt und 30 min gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (2 χ 25 ml) gewaschen und getrocknet, 940mg, Smp. 213°C (Zers.)

Analyse berechnet für C₂SH₁₈O₅N₃CI:

C 63,1 H 3,8 N 8,8%

Gefunden C 63,2 H 3,8 N 8,9%

Beispiel 38 i-IN-BenzoylcarbamoylJ-S-lphenylcarboxamidoj-B-chloroxindol

Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0032 mol) i-iN-BenzoylcarbamoyO-o-chloroxindol in 25ml auf 0-5⁰C gekühltem Dimethylformamid wurden 0,77ml (0,0076mol) Triethylamin und danach 0,42ml (0,0038mol) Phenylisocyanat zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 0,5°C wurde die Reaktionsmischung in 300ml kalte Salzsäure gegossen und die entstandene Mischung 30min lang gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (2 χ 25 ml) gewaschen undander Luft getrocknet. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Methanol-Acetonitril (1:10, v:v) gereinigt, 800mg, Smp. 208⁰C (Zers.). Analyse berechnet für 023H₁₆O₄N₃CI:

C 63,7 H 3,7 N 9,7%

Gefunden C 64,0 H 3,8 N 9,7%

Beispiel 39 1-(N-Pivaloylcarbamoyl)-3-(2,4-dichlorphenylcarboxamido)-oxindol

Zu einer Lösung von 1,0g (0,Ö038mol) 1-(N-Pivaloylcarbomoyl)oxindol in 25ml Dimethylformamid gab man 1,3ml (0,0092mol) Triethylamin und dann 870mg (0,0046mol) 2,4-Dichlorphenylisocyanat und rührte die Mischung bei 0,5°C 2 Stunden lang. Die Mischung wurde in 300ml kalte 1 N Salzsäure gegossen und die Feststoffe wurden mit 75ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und das Produkt wurde durch Zugabe des gleichen Volumens Hexan ausgefällt. Die Festsubstanz wurde abfiltriert und getrocknet, 300 mg, Smp. 176°C (Zers.)

Analyse berechnet für C₂IHi₉O₄N₃CI₂:

C 56,3 , H 4,3 N 9,4%

Gefunden C 56,5 " H 4,2 N 9,4%

Herstellungsbeispiel A ·5-Chloroxindol

Unter Rühren wurden zu einer Suspension von 100g (0,55 mol) 5-Chlorisatin in 930ml Ethanol 40 ml (0,826mol) Hydrazinhydrat gegeben, wobei eine rote Lösung entstand. Die Lösung wurde am Rückfluß 3,5 Stunden lang erhitzt, und innerhalb dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und danach wurde der Niederschlag abfiltriert, wobei 5-Chlor-3-hydrazonooxindol als gelber Farbstoff anfiel, der in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Der getrocknete Feststoff wog 105,4 g.

Der getrocknete Feststoff wurde anschließend portionsweise innerhalb von 10 min einer Lösung von 125,1 g N atrium methan olat in 900ml absolutem Ethanol zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde 10min rückflußgekocht und dann im Vakuum zu einem gummiartigen Feststoff eingeengt. Der gummiartige Feststoff wurde in 400 ml Wasser gelöst und die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und dann in eine Mischung aus 11 Wasser und 180ml konzentrierter Salzsäure, die Eisstückchen enthielt, gegossen. Ein gelbbrauner Feststoff fiel aus und dieser wurde bei der Filtration gekühlt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und mit Diethylether gewaschen. Schließlich wurde er aus Ethanol umkristallisiert und lieferte 48,9g Titelverbihdung, Smp. 193-195T (Zers.).

Auf ähnliche Weise werden 5-Methyl-, 5-n-Propyl und 5-n-Butylisation in die entsprechenden 5-substituierten Oxindole umgewandelt.

Herstellungsbeispiel B 4-Chloroxindol und 6-Chloroxindol

1. 3-Chlor-isonitrosoacetanilid

Unter Rühren wurden zu einer Lösung aus 113,23g (0,686mo!) Chloralhydrat in 2 Litern Wasser 419g (2,95mol) Natriumsulfat und anschließend eine Lösung, hergestellt aus 89,25g (O,70mol)3-Chloranilin,62ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser, zugegeben. Es bildete sich ein dicker Niederschlag. Dann wurde der Reaktionsmischung unter Rühren eine Lösung aus 155g (2,23mol) Hydroxylamin in 500ml Wasser zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt und die Reaktionsmischung wurde langsam erwärmt, etwa 6 Stunden lang zwischen 60 und 75⁰C gehalten und in dieser Zeit mit einem weiteren Liter Wasser versetzt, um das Rühren zu erleichtern. Dann wurde die Mischung gekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Der feuchte Feststoff wurde zu 136,1 g 3-Chlor-isonitrosoacetaniiid getrocknet.

2. 4-Chlorisatin und 6-Chlorisatin

Zu 775 ml auf 70⁰C vorgewärmter konzentrierter Schwefelsäure wurden unter Rühren 136g 3-Chlor-isonitrosoacetanilid in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, wie nötig, um das Reaktionsmedium bei einer Temperatur zwischen 75 und 85°C zu halten. Nach Zugabe des gesamten Feststoffs wurde die Reaktionsmischung weitere 30 min auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischuang abgekühlt und unter Rühren langsam auf etwa 2 Liter Eis gegossen. Soviel weiteres Eis wie nötig, um die Temperatur unter Raumtemperatur zu halten, wurde hinzugefügt. Es bildete sich ein rot-orangefarbener Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der entstandene Feststoff wurde-in 21 Wasser aufgeschlämmt und dann durch Zugabe von etwa 700ml 3 N Natriumhydroxid in Lösung gebracht. Die Lösung wurde filtriert, und daraufhin wurde der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 8 eingestellt. Hierauf wurde eine Mischung von 80 Teilen Wasser und 20 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 50g rohes 4-Chlorisatin erhielt. Das Filtrat, aus dem das 4-Chlorisatin gewonnen worden war, wurde mit konzentrierter Salzsäure weiter auf pH 0 angesäuert, worauf sich ein weiterer Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 43g rohes 6-Chlorisatin.

Das rohe 4-Chlorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert und lieferte 36,2g einer bei 261-262°C schmelzenden Substanz. Das rohe 6-Chlorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert und lieferte 36,2g einer bei 261-262°C schmelzenden Substanz.

3. 4-Chloroxindol

Unter Rühren wurden zu einer Suspension von 43,3g 4-Chlorisatin in 350ml Ethanol 17,3ml Hydrazinhydrat gegeben und dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden rückflußgekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert, was 43,5g 4-Chlor-3-hydrazonooxindol, Smp. 235-236⁰C, ergab.

Zu einer Lösung aus 22g Natrium in 450ml wasserfreiem Ethanol wurden unter Rühren portionsweise 43,5g 4-Chlor-3-hydrazonooxindol gegeben und die entstandene Lösung wurde 30 min rückflußgekocht. Die abgekühlte Lösung wurde daraufhin zu einem Gummi eingeengt, welcher in 400 ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle entfärbt wurde. Die entstandene Lösung wurde

auf eine Mischung aus 11 Wasser und 45 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Der hierbei sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Ethanol umkristailisiert und ergab 22,4g 4-Chloroxindol, Smp. 216-218⁰C, (Zers.).

4. 6.Chloroxindo!

Die Umsetzung von 36,2 g 6-Chlorisatin mit Hydrazinhydrat und danach mit Natriummethanolat in Ethanol, im wesentlichen wie im oben erwähnten Punkt B ablaufend, ergab 14,2g 6-Chloroxindol, Smp. 196-198°C.

Auf vergleichbare Weise werden 4- und 6-Fluor- und -Brom-oxindole hergestellt, wie auch 7-Fluoroxindol, 7-Bromoxindol, 7-Methyloxindol, 4,6-Difluoroxindol, 4,7-Dichloroxindol, 5,7-Difluoroxindol, 5-n-Butyl-7-fluoroxindol, 7-Cyclohexylindol und 7-Cyclopropy !oxindol.

Herstellungsbeispiel C 5-Fluoroxindol

Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 11,1 g (0,1 mol) 4-Fluoranilin in 200ml Dichlormethan bei —60 bis -65⁰C eine Lösung von 10,8g (0,1 mol)t-Butylhypochloritin25ml Dichlormethan zugetropft. Es wurde weiter 10 min lang bei -60 bis -65°C gerührt und dann wurde tropfenweise eine Lösung aus 13,4g (0,1 mol) 2-(Methylthio)essigsäureethylester in 25ml Dichlormethan zugesetzt. Das Rühren wurde bei -60⁰C1 Stunde lang fortgesetzt und daraufhin wurde bei -60 bis -65⁰C eine Lösung von 11,1g (0,11 mol) Triethylamin in 25ml Dichlormethan zugetropft. Man entfernte das Kühlbad und fügte nach Aufwärmen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur 100 ml Wasser hinzu. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 350 ml Diethylether gelöst, zu dem man 40ml 2 N Salzsäure gab. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man trennte die Phasen und wusch die Etherphase mit Wasser und dann mit gesättigtem Natriumchlorid. Die getrocknete (Na₂SO₄) Etherphase wurde im Vakuum zu 17 g eines orange-braunen Feststoffs eingedampft, der mit Isopropylether ausgerührt wurde. Dann wurde der Feststoff aus Ethanol umkristallisiert und ergab 5,58g 5-Fluor-3-methylthiooxindol, Smp. 151,5-152,5°C. Analyse berechnet für C₉H₈ONFS:

C 54,80 H 4,09 N 7,10%

Gefunden C 54,74 H 4,11 N 7,11%

Eine Probe des obigen 5-Fluor-3-methylthiooxindols (986mg, 5,0mmol) wurde zu 2Teelöffeln Raney-Nickel unter 50ml absoluten Ethanol gegeben und dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wurde durch Dekantieren entfernt und mit absolutem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Ethanollösungen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu 475 mg 5-Fiuoroxindol, Smp. 121-134⁰C, eingedampft.

Herstellungsbeispiel O 5-Methoxyoxindol

5-Methoxyoxindol wurde aus 4-Methoxyanilin auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel C dargestellt, mit der Ausnahme, daß die initiale Chlorierungsstufe unter Verwendung einer Lösung von Chlorgas in Dichlormethan anstelle von t-Butylhypochlorit durchgeführt wurde. Das Titelprodukt schmolz bei 150,5 bis 151,5⁰C.

Herstellungsbeispiel E S-Chlor-S-fluoroxindol

Zu 130ml Toluol gab man unter Rühren 24,0g (0,165mol) 3-Chlor-4-fluoranilin und 13,5ml (0,166mol) Pyridin. Die sich bildende Lösung wurde auf etwa O⁰C gekühlt und 13,2ml (0,166mol) 2-Chloracetylchlorid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt und anschließend zweimal mit 100 ml 1 N Salzsäure und dann mit 100ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die entstandene Toluollösung wurde unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu 32,6g (88% Ausbeute) N-(2-Chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilin eingeengt. Eine Probe von 26,63 g des N-(2-Chloracetyl)-3-chlor-4-fluor-anilins wurde mit 64g wasserfreiem Aluminiumchlorid innig vermischt und die Mischung wurde für 8,5 Stunden auf 210-230⁰C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Rühren auf eine Mischung von Eis und 1 N Salzsäure gegossen. Man rührte für weitere 30 min und filtrierte den Feststoff (22,0g) ab. Der Feststoff wurde in 1:1 Ethylacetat-Hexan gelöst und über 800g Silicagel Chromatographien. Eluieren der Säule und anschließendes Eindampfen der Fraktionen ergab 11,7 g des N-(2-Chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilins, gefolgt von 3,0 g 6-Chlor-5-fluor-2-oxindol. Die letztgenannte Substanz wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab 1,70g (7% Ausbeute) der Titelverbindung, Smp. 196-206⁰C. Eine NMR-spektroskopische Analyse ergab, daß das Produkt mit etwas 4-Chlor-5-fIuoroxindol verunreinigt war. Man erhielt eine zweite Charge mit einem Gewicht von 0,8g.

Auf ähnliche Weise werden 5-Fluor-6-brom, 5,6-Dibrom-, 5-Fluor-5-ethyl-, 5-Methoxy-6-fluor-, 5-Ethyl-6-methyl-, 5-Methylthio-6-methoxy-, Dimethylthio-, 5-Fluor-6-methoxy-, 4-Fluor-6-ethylthio-, 4-Fluor-6-chlor-, 5-Chlor-7-brom-, 5-Chlor-6-fluor- und 4-Chlor-6-n-butylthiooxindol hergestellt.

Herstellungsbeispiel F 6-Bromoxindol

Zu 9,4g Natriumhydrid wurden 195 ml Dimethylsulfoxid gegeben, worauf tropfenweise 22,37 ml DimethyImalonat zugetropft wurden! Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf 100⁰C erhitzt und 40 min bei dieser Temperatur belassen. An diesem Punkt wurden 25 g 1,4-Dibrom-2-nitrobenzol auf einmal zugesetzt. Man beließ die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei 100⁰C und gab sie dann zu 1,0 !gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die entstehende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan zu 22,45g 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)malonsäuredimethylester umkristallisiert.

Eine Lösung aus 17,4g 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)malonsäuredimethylester und 4,6g Lithiumchlorid in 150ml Dimethylsulfoxid wurde in ein Ölbad von 100⁰C gebracht. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und dann in eine Mischung aus 500ml Ethylacetat und 500ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter

wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum

eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel als Adsorbens und einer Ethylacetat-Hexan-Mischung als Elutionsmittel Chromatographien. Dies ergab 9,4g 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)essigsäuremethylester.

Zu einer Lösung von 7,4g 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)essigsäuremethylester in 75ml Essigsäure wurden 6,1 g Eisenpulver

gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in ein Ölbad von 100⁰C gebracht. Nach 1 Stunde wurde das Solvens durch Eindampfen

im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 250ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde filtriert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum eingedampft. Dies ergab 5,3g 6-Bromoxindol als weiße, kristalline Festsubstanz, Smp. 213-214°C.

Auf die gleiche Weise, ausgehend von lAö-Trichlor^-nitrobenzol, wurde 5,6-Dichloroxindoi, Smp. 209-210⁰C, hergestellt.

Auf ähnliche Weise kann ausgehend von 2-Chlor-3-nitroacetophenon bzw. 2-Chlor-3-nitrobenzophenon 4-Acetyloxindol bzw.

4-Benzoyloxindol hergestellt werden.

Außerdem kann man unter Verwendung dieses Verfahrens und ausgehend von 2-Chlor-3-(2-thenoyl)-1-nitrobenzol bzw. 2-Chlor-3-(3-thenoyl)-1-nitrobenzol 4-(2- bzw. 3-thenoyl)oxindol hergestellt werden.

Herstellungsbeispiel G 5-Bromoxindol

5-Bromoxindol läßt sich nach dem von Beckett et al. in Tetrahedron, 24,6093 (1968) beschriebenen Verfahren herstellen, ebenso 4-, 5-, 6- und 7-Methoxy- und 5-Ethoxyoxindole.

Herstellungsbeispiel H Trifluormethyloxindole

6-Trifluormethyloxindol läßt sich nach dem von Simet, J. Org. Chem., 28, 3580 (1963) beschriebenen Verfahren herstellen. 4-, 5- und 7-Trifluormethyloxindole werden durch Reduktion der entsprechenden Isatine synthetisiert, wie von Maginnity et al., J. Am.

Chem. Soc, 73, 3579 (1951) beschrieben. .

Das Verfahren von Simet kann zur Herstellung von S-Chlor-e-trifluormethyl-, 5-Methy!-6-trifluormethyl-, 5-Fluor-6-trifluormethyl- und 4-Methyl-6-trifluormethyloxindol verwendet werden.

Das Verfahren von Maginnity kann zur Herstellung von e-Chlor^-trifluormethyl-, 7-Methoxy-5-trifluormethyl-, 6-Methylthio-5-trifluormethyl-, S-n-Propyl^-trifluormethyl-, e-n-Propylthio^-trifluormethyl-, ö-n-Propoxy^-trifluormethyl-, 5-Methyl-4-trifluormethyl-, 7-Brom-5-trifluormethyl-, S-n-Butyl^-trifluormethyl-, ö-Methoxy^-trifluormethyl-, 5-Brom-7-trifluormethyl-, 5-Methylthio-7-trifluormethyl- und 4-Fluor-7-trifluormethyloxindol verwendet werden.

Herstellungsbeispiel I Alkylthiooxindole

4-Methyithiooxindol und 6-Methylthiooxindol werden nach dem Verfahren des US-Patentes Nr.4.006.161 hergestellt. 7-Methylthio- und 7-n-Butylthiooxindole werden nach dem gleichen Verfahren, ausgehend von 2-Methylthioanilin bzw. 2-n-Butylthioanilin, hergestellt. 5-n-Propylthiooxindol wird auf dem gleichen Syntheseweg, ausgehend von 4-n-Propylthioanilin, hergestellt.

Herstellungsbeispiel J

6-Benzoyloxindol

J 1. 2-l\litro-4-benzoylphenylmalonsäurediethylester

Zu einer Lösung von Natriummethanolat, gebildet durch Umsetzung von 4,6g (0,2mmol) metallischem Natrium mit 200ml Ethanol, wurden bei O⁰C 32 g (0,2 mol) Malonsäurediethylester und danach 26,1 g (0,1 mol) 4-Chlor-3-nitrobenzophenon gegeben.

Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang rühren und goß sie anschließend in 400 ml eiskalte 2 N Salzsäure und 300 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt.

Der ölige Rückstand wurde durch Ausrühren mit Hexan, das Spuren von Diisopropylether enthielt, zur Kristallisation gebracht, 34,75g, Smp. 68-70°C. Die Probe wurde durch Ausrühren mit heißem Hexan-Diisopropylether weiter gereinigt, 30,84g (80% Ausbeute).

Analyse berechnet für C₂CiHi₉NO₇:

C 62,3 H 5,0 N 3,6%

Gefunden C 62,3 H 4,9 N 3,6%

J 2. 2-Nitro-4-benzoylphenylessigsäure

Eine Mischung aus 14g (36,3mmol) 2-Nitro-4-benzoylphenyl-malonsäurediethylester,300ml 4N Salzsäure und 300ml Dioxan wurde 10 Stunden lang rückflußgekocht. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt wurde mit heißem Methylenchlorid ausgerührt, 9,88g (95% Ausbeute), Smp. 168-170°C. Analyse berechnet für C₁₅H₁₁NO₆:

C 63,2 H 3,9 N 4,9 %

Gefunden C 62,9 H 4,0 N 4,9%

J 3. 2-Nitro-4-benzoylphenylessigsäureethylester

Zu einer Lösung von 13,8g (48,4mmol) 2-Nitro-4-benzoyiphenylessigsäure in 150 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden bei 15°C 5,87 g (58,1 mmol) Triethylamin gegeben. Nach 5min wurden 5,75g (53,2 mmol) Chlorameisensäureethylester zugesetzt und man ließ die Reaktionsmischung bei 1O⁰C 15min lang rühren. Ethanol (15ml) wurde zugesetzt und nachfolgend wurde die· Reaktionsmischung zu einer Mischung aus Diethylether und einer gesättigten Salzlösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das zur Kristallisation gebracht wurde, 14,3g (94% Ausbeute), Smp. 61-62°C

Analyse berechnet für C₁₇H₁₅NO₅:

C 65,2 H 4,8 N 4,5%

Gefunden C 65,0 H 4,8 N 4,3%

J 4. 2-Amino-4-benzoylphenylessigsäureethylester

Zu einer Lösung von 14g (44,7mmol) 2-Nitro-4-benzoylphenylessigsäureethylester in 225ml Ethanol gab man 15g feuchtes Raney-Nickel und erhitzte die Mischung 1,5 Stunden zum Rückfluß. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zu einem öligen Rückstand eingeengt, der durch Ausrühren mit Diethylether zur Kristallisation gebracht wurde, 7,9g, Smp. 150-152°C.

"· - Tb- ^3 13/1

Das NMR-Spektrum (CDCI₃) zeigte Absorptionen bei 1,24 (t, J = 7Hz, CH₃), 3,61 (s, CH₂), 4,13 (q, J = 7Hz, CH₂) und 7,0-7,9 (m, ArH) ppm

J 5. 6-Benzoyloxindol

Eine Mischung aus 5,0g (17,6mmol) 2-Amino-4-benzoyiphenyl-essigsäureethylester und 999mg p-Toluolsulfonsäure in 300ml Toluol wurde abgekühlt und zu einer Mischung aus Methylenchlorid und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, 3,68g (88% Ausbeute), Smp.

Auf die gleiche Weise werden, ausgehend von den entsprechenden Reaktionspartnern, 6-n-Butyryloxindol, 4-Chlor-6-benzoyloxindol, 4-Fluor-6-acetyloxindol, 4-Methoxy-6-benzoyloxindol, 4-Methoxy-6-butyryloxindol, 6-(2-Thenoyl)oxindol, 6-(3-Thenoyl)oxindol, 4-Methyl-6-(2-thenoyl)oxindol, 4-Methylthio-6-(3-thenoyl)-oxindol und 4-Fluor-6-(2-thenoyl)oxindol hergestellt.

Herstellungsbeispiel K 7-Acetyoxindol K1. 7-Acetylindolin

Zu einer Lösung von 47,35g (0,5 mol) Bortribromid in 300ml Toluol von O⁰C wurde tropfenweise eine Lösung aus 50g (0,42 mol) Indolin und 22,39g (0,546mol) Acetonitril in 200ml Toluol zugegeben. Nach lOminütigem Rühren wurden 67,2g (0,5mol) Aluminiumchlorid portionsweise zugesetzt. Die sich bildende Reaktionsmischung wurde 66 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 5⁰C gekühlt und mit 80 ml Wasser und 330ml 2 N Salzsäure versetzt. Die entstandene Mischung wurde 2,5 Stunden rückflußgekocht, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde beiseite gestellt und der Feststoff wurde in 500 ml Wasser suspendiert und bis zur basischen Reaktion mit 2 N Natriemhydroxid versetzt. Die basische Mischung wurde mit Methylenchlorid (2 χ 200 ml) extrahiert und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem Feststoff, 17,2g, eingeengt. Das beiseite gestellte Filtrat wurde mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem Feststoff, 21,8g eingeengt. Die vereinigten Feststoffe wurden aus Hexan umkristallisiert, 30g, Smp. 83-85°C

K2. 7-Acetylindol

Zu30g(0,186mol)7-Acetylindolinin415ml Methylenchlorid wurden 48,5 g (0,56 mol) Mangandioxid gegeben und die Mischung würde 22 Stunden lang durch eine mit Molekularsieb von 4Ä gefüllte Soxhlet-Apparatur hindurch rückflußgekocht. Die Mischung wurde abgekühlt und weitere 48,5g Mangandioxid wurden zugesetzt. Man fügte frisches Molekularsieb hinzu und erhitzte weitere 5 Stunden zum Rückfluß. Nochmals wurden die gleichen Mengen Mangandioxid und Molekularsieb hinzugefügt und das Rückflußkochen wurde nochmals eine Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan ausgerührt und abfiltriert, 22,57g (76%), Smp. 65-66°C. K3. 7-Acetyloxindol

Zu einer Lösung aus 12,57 g (79mmol)7-Acetylindol in 187ml Methylenchlorid gab man 11,07 g (82,90 mmol) N-Chlorsuccinimid und ließ die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang rühren. Das Solvens wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 155 ml Essigsäure versetzt und auf 80°C erhitzt. Phosphorsäure (80 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 9 Stunden lang rückflußgekocht. Die Mischung wurde gekühlt, die Essigsäure wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Eis mit Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, 11,91g (65% Ausbeute), 174-175X.

Nach dem Herstellungsverfahren K lassen sich, ausgehend von den passenden Reagentien,7-Propionyloxindol, 7-Benzoyloxindol, 7-(2-Thenoyl)oxindol, 7-(3-Thenoyl)oxindol, 5-Methyl-7-acetyloxindol, 5-Methylthio-7-acetyloxindol, 5-Fluor-7-benzoyloxindol und 5-Brom-7-(2-thenoyl)oxindol herstellen.

Herstellungsbeispiel L 5-Benzoyloxindol

Zu 4,87ml (0,042mol) Benzoylchlorid und 27g (0,202mol) Aluminiumchlorid in 100m! Schwefelkohlenstoff wurden 4,4g (0,033mol) Oxindol gegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang rückflußerhitzt. Das Solvens wurde dekantiert und der Rückstand wurde zu 300 ml Wasser zugegeben und 20 min gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, 2,0g Smp. 203-205°C.

Unter Benutzung eines ähnlichen Verfahrens und ausgehend von den jeweils benötigten Reagentien lassen sich 5-Acetyloxindol, 5-Propionyloxindol, 5-(2-Thenoyl)oxindol, 5-(3-Thenoyl)oxindol, 4-Methyl-5-acetyloxindol, 4-Chlor-5-acetyloxindol und 7-Methyl-5-benzoyloxindoi herstellen.

Herstellungsbeispiel IVI 5,6-Methylendioxyoxindol

5,6-Methylendioxyoxindol kann nach dem Verfahren von McEvoy et al., J. Org. Chem.,38, 3350 (1973) durch Reduktion von 2-Nitro-4,5-methylendioxyphenylessigsäuremethylester hergestellt werden. Nach einem ähnlichen Verfahren lassen sich, ausgehend von den entsprechenden 2-Nitromethylendioxyphenylessigsäuremethylestern, 4,5-Methylendioxyoxindol und 6,7-Methylendioxyoxindol herstellen.

Herstellungsbeispiel N Cycloalky !oxindole

5-Cyclohexyl- und 5-Cycloheptyloxindole können durch Umsetzung von 5-Cyclohexyl- bzw. 5-Cycloheptylisatin mit Hydrazinhydrat und danach mit Natriummethanolat in Ethanol wie im Herstellungsverfahren A dargestellt werden. 5-Cyclohexyl- und 5-Cycloheptylisatin können aus 4-Cyclohexylanilin bzw. 4-Cycloheptylanilin durch Umsetzung mit Chloralhydrat und Hydroxylamin und anschließender Cyclisierung mit Schwefelsäure wie in den Herstellungsverfahren B1 und B2 dargestellt werden.

4-Cyclohexyl- und 6-Cyclohexyioxindole können nach dem Herstellungsverfahren B, ausgehend von 3-Cyclohexylanilin, dargestellt werden. Ähnlich kann man nach diesem Verfahren 4- und 6-Cyclopentyl- und -Cyclobutyloxindole wie auch 5-Chlor-6-cyclohexyl-, 4-Fluor-6-cyclohexyl-, 4-Chlor-6-cycloheptyl-, 4-Brom-5-cyclopropyl-, 4-Methoxy-6-cyclohexyl-, 5-Ethoxy-7-cyclopropyl-, e-Methylthio-ö-cyclopropyl-, e-n-Propyl-ö-cyclopropyl- und 7-Fluor-5-cyclohexyloxindol herstellen.

Herstellungsbeispiel O Nitrooxindole

5-Nitrooxindol kann nach dem Verfahren von Sumptor et al., J. Am. Chem. Soc, 67 499 (1945) hergestellt werden.

Das Herstellungsverfahren A wird verwendet, um, ausgehend von 2-Nitroanilin, 7-Nitrooxindol herzustellen, wie auch, ausgehend von 3-Nitroanilin, 4- und 6-Nitrooxindol.

Das Herstellungsverfahren A wird auch für die Synthese von 5-Nitro-6-fluor-, 4-Fluor-5-nitro-, 4-Methyl-5-nitro-, 4-Chlor-5-nitro- und 5-Fluor-6-nitrooxindol verwendet.

Herstellungsbeispiel P

Das im US-Patent 3.882.236 beschriebene Verfahren kann für die Herstellung von 4-Methyloxindol, 4-Ethyloxindol, 6-Methyloxindol, 6-i-Propyloxindol, 4-Chlor-5-methyloxindol, 6-Methoxy-7-methyloxindol, 5-Ethoxy-7-methyloxindol und 5-n-Butoxy-7-methyloxindol verwendet werden.

Herstellungsbeispiel Q 1-Carbamoyloxindol

Zu einer Aufschlämmung von 2-Oxindol (13,3g, 0,10mol) in Toluol (150 ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (15,6g, 0,11 mol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad 10min lang erhitzt (innerhalb von drei Minuten bildete sich eine klare Lösung und beinahe sofort darauf ein Niederschlag). Dann wurde sie für 30 min in einem Eisbad abgekühlt und der Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet.

Die so erhaltene Chlorsulfonamido-Zwischenverbindung wurde zu einer 2:1-Mischung aus Essigsäure/Wasser (240ml) zugegeben und die sich bildende Suspension wurde für 10 min auf einem Dampfbad erhitzt. Sie wurde in einem Eisbad abgekühlt und der schmutzig-weiße Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Einengung der Mutterlauge zu einem Brei und dessen Filtration ergab 1,2g Produkt. Die vereinigten Feststoffe wurden aus etwa 250 ml Ethanol umkristallisiert; Ausbeute = 11,48g, Simp. 178-18O⁰C.

Dieses Verfahren kann angewendet werden, um die unsubstituierfen (R₂ = H) 1-Carbamoyloxindole herzustellen, die als Zwischenverbindungen für die Endprodukte eingesetzt werden.

Herstellungsbeispiel R i-N-i-Propylcarbamoyloxindol

Unter Rühren wurden zu einer Suspension von 5,0g (37,6mmol) 2-Oxindol in 50 ml Toluol 8,0g (94,0 mmol) Isopropylisocyanat gegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man ließ die Reaktionsmischuang abkühlen und dann über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Solvens wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in heißem Cyclohexan gelöst. Man ließ die Lösung abkühlen und filtrierte den Feststoff ab, was 7,0g Titelverbindung, Smp. 84—85,5⁰C, in Form rosafarbener Kristalle ergab.

Dieses Verfahren kann für die Synthese von N-substituierten 1-Carbamoyloxindolen angewendet werden, die als Zwischenverbindungen für die Endprodukte eingesetzt werden.

Herstellungsbeispiel S i-N-lphenyOcarbamoyl-B-chlor-oxindol-S-carbonsäuremethylester

Zu 6,0g (0,027mol) 5-Chloroxindo!-3-carbonsäuremethylester in 200ml Toluol wurden 5,25ml (0,048mol) Phenylisocyanat gegeben und die entstandene Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Petrolether verdünnt, wobei man nach Filtration und Trocknen 2,0g des gewünschten Produktes erhielt. Dieses Verfahren kann für die Synthese von i-N-substituiertenCarbamoyloxindol-S-carbonsäurealkylestem verwendet werden, die als Zwischenverbindungen für die Endprodukte eingesetzt werden.

Herstellungsbeispiel T 5-Chlor-1-acetyl-oxindol

Eine Mischung aus 7,0 g (42 mmol) 5-Chloroxindol und 5,9 ml (63 mmol) Essigsäureanhydrid wurde unter Stickstoff 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und die sich bildende Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonatund nachfolgend mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wurde die Ethylacetat-Lösung getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu 8,3g eines purpurfarbenen Feststoffes eingedampft. Dieser Feststoff wurde durch Chromatographieren über Silicagel mit 2,5% Ethylacetat in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt und ergab 6,0 g rohe Titelverbindung als gelben Farbstoff. Dieser Feststoff wurde aus etwa 50 ml Ethanol umkristallisiert, wobei man 4,7g Titelverbindung als schwachgelbe Nadeln, Smp. 129-130°C, erhielt.

Herstellungsbeispiel U

Die Umsetzung der entsprechenden Oxindole mit den jeweils benötigten Säureanhydriden, im wesentlichen nach dem Herstellungsverfahren T, ergab die folgenden Verbindungen: 1-Acetyl-oxindol,Smp. 127-129°C, 5-Chlor-i-isobutyryl-oxindol, Smp. 91-93°C und e-Chlor-ö-fluor-i-acetyl-oxindol, Smp. 146-148⁰C.

Herstellungsbeispiel V i-fN-BenzoylcarbamoyO-S-acetyloxindol

Zu 3,0g (0,017 mol) 5-Acetyloxindol in 75ml Xylol und 25ml Toluol wurden 3,3g (0,022mol) Benzoylisocyanat gegeben und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die heiße Suspension wurde filtriert, der Rückstand wurde mit Toluol gewaschen und an der Luft getrocknet, 4,4g, Smp. 232⁰C (Zers.).

Hertstellungsbeispiel W i-fN-BenzoylcarbamoyO-B-chloroxindol

Benzoylisocyanat (6,4g, 0,043 mol) wurde zu 6g (0,036 mol) 5-Chloroxindol in 150ml Toluol gegeben und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte 4g Produkt, Smp. 198-200°C.

Herstellungsbeispiel X 1-(I\I-Pivaloylcarbamoyl)oxindol

Zu einer Lösung aus 2,5g (0,018mol) Oxindol in 150ml Toluol wurden 3,1 g (0,024mol) Pivaloylisocyanat gegeben und die entstandene Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Zu jeder Stunden wurden weitere 3,1 g Isocyanat zugesetzt, bis insgesamt 12g zugegeben waren. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht rückflußgekocht und das Volumen wurde im Vakuum auf etwa ein Viertel eingeengt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, 3,1 g, Smp. 154-155⁰C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Oxindol-Verbindung mit der Formel

CONH-R.

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin XWasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit einem bisvier Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Nitro, Trifluormethyl, Acyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Benzoyl oderThenoyl ist,

Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist, X und Y, wenn sie miteinander verbunden sind, 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxy sind, A NH-R₂, R₃ oder NH-CO-R₃ ist,

Ri und R₂ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, ein Heterocyclus oder ein methyiierter Heterocyclus sind/wobei dieser Heterocyclus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Isoxazolyl oder eine Gruppe mit der Formel

ist, worin W Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, mit einem bisvier Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit einem bisvier Kohlenstoffatomen,Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Acyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist und Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist, und R₃ Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist, gekennzeichnet durch (A) Umsetzen einer Oxindol-Verbindung mit der Formel

mit einem Isocyanat der Formel RiNCO oder

(B) Umsetzen einer Oxindol-Verbindung mit der Formel

mit einem Amin der Formel R₁NH₂₁WOrJn R Alkyl mit einem bisvier Kohlenstoffatomen ist.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Oxindol-Verbindung mit der Formel

mit einem Isocyanat der Formel R₁NCO in einem reaktionsinerten Solvens. 3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Solvens eines polares, aprotisches Solvens ist und daß die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Solvens Dimethylformamid, Diethylformamid, - ,'

N-Methyl-2-pyrrolidon oder Dimethylsulfoxid ist, daß die Base ein Alkalimetallhydrid, ein Erdalkalimetallhydrid oder ein tertiäres organisches Amin ist und daß die Reaktion bei einer Temperatur von-5°C bis Raumtemperatur durchgeführt wird. , Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Oxindol-Verbindung mit der Formel