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Neue 3-substituierte 2-Oxo-ç-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäureamide
Die Erfindung betrifft neue 3-substituierte 2-Oxo-4-hydroxy-1 2,3 ,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäureamide
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Es wurde gefunden, daß man neue 3-substituierte 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäureamide
erhält, wenn man Isatin-N-carbonsäureamide mit organischen Aminen im Temperaturbereich
von -10° bis +1500C umsetzt.
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Bevorzugt wird im Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 500, insbesondere
zwischen etwa 200 und etwa 400C gearbeitet.
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Im allgemeinen kann man in dem erfindungsgemäßen Verfahren alle organischen
Amine verwenden, deren Dissoziationskonstante größer als 10 12, insbesondere größer
als 10 10 ist. Derartige Amine sind beispielsweise im Tabellenwerk von Landolt-Börnstein,
6. Aufl., II. Bd., 7. Teil, Berlin 1960, Seiten 839 ff, in der Tabelle 278, insbesondere
im Teil 278132 beschrieben.
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Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt;
es kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder mit einem Überschuß eines der Ausgangsprodukte
als Lösungsmittel gearbeitet werden.
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Als Lösungsmittel kommen gegen Amine inerte Lösungsmittel infrage;
insbesondere kommen in Betracht Wasser, niedere aliphatische Alkohole wie Methanol,
Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Amylalkohol, aliphatische und aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrakohlenstoff, Dichloräthan, Chlorbenzolg Ketone
wie Aceton, Ester wie Essigester, Äther wie Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther
und Glykolmonomethylätheracetat, aber auch andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid
und Dimethylsulfoxid Salzbildende Lösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure oder
Schwefelsäure sind im allgemeinen nicht geeignet.
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Im allgemeinen wird die Reaktion so durchgeführt, daß äquimolare Mengen
Isatin-N-carbonsäureamid und organisches Amin im Lösungsmittel zusammengegeben werden.
In vielen Fällen ist ein Erwärmen nicht notwendige da die Reaktion exotherm verläuft.
Sie kann daher bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt
werden und ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit beendet. Der Endpunkt läßt sich
im allgemeinen an dem Verschwinden der gelben Farbe der Isatin-N-carbonsäureamide
leicht erkennen.
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Die Auswahl des für die erfindungsgemäße Umsetzung Verwendung findenden
Lösungsmittels kann je nach der Basizität des als Ausgangsmaterial Verwendung findenden
organischen Amins erfolgen. Bei entsprechender Basizität können Wasser und Alkohole
verwendet werden; bei geringerer Basizität des Verwendung findenden Amins kann es
vorteilhaft sein, andere der vorgenannten Lösungsmittel zu verwenden.
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Die Reaktionszeit ist ebenso im allgemeinen von der Basizität des
organischen Amins abhängig, je basischer des Amin ist, desto höher ist im allgemeinen
die Reaktionsgeschwindigkeit.
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Als Ausgangsstoffe können im allgemeinen die bekannten Isatin-N-carbonsäureamide
Verwendung finden. Außer Isatin-N-carbonsäureamiden können sowohl gegebenenfalls
substituierte 4,5-, 5,6- und 6,7-Benzo-isatin-N-carbonsäureamide als auch im Benzolkern
substituierte Isatin-N-carbonsäureamide Verwendung finden. Solche Isatin-N-carbonsäureamide
lassen sich in bekannter Weise durch Umsetzung von Isatin und substituierten Isatinen
und gegebenenfalls substituierten Benzoisatinen mit Monoisocyanaten auf bekannte
Weise erhalten. Im allgemeinen erfolgt diese Umsetzung in organischen Lösungsmitteln
wie Chloroform oder Dimethylformamid und in Gegenwart von Katalysatoren wie Triäthylendiamin,
Triäthylamin und Phenyldiazomethan (vgl. Chemische Berichte 101, 3678, (1968)).
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Als Isocyanate, die für diese Umsetzung Verwendung finden können seien
beispielsweise genannt: Alkylisocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
3utyl-, Dodecyl-, Stearyl-isocyanat; Alkylenisocyanate wie Allylisocyanat; Cycloalkyl-
und Aryl-isocyanate wie Cyclohexyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-,- oder B-Naphthylisocyanat.
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Selbstverständlich können auch substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-,
Aralkyl- und Arylisocyanate Verwendung finden, wie z.B. Cyanäthylisocyanat, Isocyanatoessigester,
Nethoxymethylisocyanat. Weitere Isocyanate, die mit Isatinen zu Isatin-N-carbonsäureamiden
umgesetzt werden können, sind beispielsweise in Annalen 562, 75, (1949) und in Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Band 8, Seite 129, beschrieben.
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Als Isatine, die mit Isocyanaten zu den Isatin-N-carbonsaEureamiden,
die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsprodukte Verwendung finden können,
umgesetzt werden können, seien beispielsweise genannt: im Benzolkern substituierte
Isatine wie Methyl-, Chlor-, Alkoxy-, Nitro-Isatine und/oder Isatinsulfone, Isatincarbonsäureester
und -amide.
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Nach vorstehendem können in dem erfindungsgemäßen Verfahren Isatin-carbonsäureamide
der allgemeinen Formel I
in der R1 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,
araliphatischen oder aromatischen Ret steht und R2, fZ3, R und R5 gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff oder beliebige gegenüber organischen Aminen nicht reaktive
Substituenten bedeuten, wobei R2 und R3 oder R3 und R4 oder R4 und R5 auch gemeinsam
mit den durch sie substituierten C-Atomen einen anellierten carbocyclischen Ring
bilden können Verwendung finden.
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Als gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste kommen geradkettige
oder verzweigte Alkyl- und Alkenylreste mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 12, insbesondere
bis zu 6 C-Atomen infrage. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl; Dodecyl, Stearyl; Allyl.
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Als gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Reste kommen solche
mit bis zu 12, insbesondere mit 5 oder 6 C-Atomen infrage.
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Beispielsweise seien bevorzugt Cyclopentyl und Cyclohexyl genannt.
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Als gegebenenfalls substituierte araliphatische Reste kommen solche
mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 12, insbesondere bis zu 8 C-Atomen infrage, wobei
der aliphatische Teil bevorzugt bis zu 4 C-Atome enthält, während der aromatische
Teil bevorzugt Phenyl oder Naphthyl ist. Insbesondere seien genannt Benzyl und Phenyläthyl.
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Als gegebenenfalls substituierte aromatische Reste kommen bevorzugt
der Phenyl-und Naphthylrest infrage.
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Als Substituenten der vorgenannten gegebenenfalls substituierten Reste
kommen ebenso gegen organische Amine nicht reaktive Reste infrage, wie sie nachstehend
für die Reste R2, R3, R4.und R5 genannt sind: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Jod),
bevorzugt Chlor und Brom, die Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, und die gegebenenfalls mono-
oder disubstituierte Amino-Gruppe, wobei als Substituenten gegebenenfalls weiterhin
substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische und aromatische Reste
infrage kommen;
Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aralkoxy-, Aroxy-, Alkyl-und
Arylsulfon-, Carbonsäureester- und Carbonsäureamid-Gruppen seien als Substituenten
ebenfalls genannt, wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Aryl-Gruppen dieser Reste
bevorzugt den in vorstehendem für diese Reste genannten Bedeutungsumfang besitzen.
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Bevorzugt seien als Substituenten der gegebenenfalls substituierten
Reste R die folgenden genannt: Halogen, die Cyano-Gruppe, Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-,
Acyloxy-und Carbonsäureester-Gruppen, wobei die Alkylreste bevorzugt bis zu 12,
insbesondere bis zu 6 C-Atome haben und Aryl der Phenyl- oder Naphthylrest ist.
Alkoxygruppen haben bevorzugt bis zu 12, insbesondere bis zu 6 C-Atome und Acyloxy
Gruppen enthalten als Acylgruppe bevorzugt die dem vorstehenden Aminogruppen entsprechenden
Alkyl- und Arylcarbonyl-Rest.
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Bevorzugt seien als gegen organische Amine nicht reaktive Reste (R2,R3,R4und
R5) genannt: Halogen, durch Halogen substituierte Alkylreste wie Trifluoralkyl,
gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Aryl-Reste in dem
im vorstehenden angegebenen Bedeutungsumfang.
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Organische Amine, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße
Verfahren Verwendung finden können, sind in großer Anzahl bekannt. Sie entsprechen
der allgemeinen Formel
in der R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für einen gegebenenfalls substituierten
aliphatischen,cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Rest stehen und R6 auch Wasserstoff bedeuten kann oder R6 und R7 gemeinsam mit dem
durch sie substituierten Stickstoffatöm einen heterocyclischen Ring bilden.
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Die vorgenannten Reste R6 und R7 haben den gleichen Bedeutungsumfang
wie er für den Rest R1 angegeben ist, auch bezUglich der möglichen Substituenten.
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Als heterocyclische Reste R6 und R7 kommen alle bekannten Heterocyclen
infrage, wobei diese sowohl aromatischer als auch nicht aromatischer Natur sein
können. Beispielsweise seien die folgenden Heterocyclen genannt: Furan, Thiophen,
Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, sowie ganz oder
teilweise hydritnte Derivate dieser Reihen.
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Als heterocyclische Ringe, die von R und R7 gemeinsam mit dem durch
sie substituierten Stickstoffatom gebildet werden können, seien beispielsweise Piperidin
und Morpholin genannt.
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Somit können im allgemeinen alle primären und sekundären organischen
Amine, die wie vorstehend ausgeführt, ine Dissoziationskonstante größer als 10 12
haben, als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren Verwendung finden.
Beispielsweise seien genannt: primäre aliphatische Amine wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Dodecyl-, Stearyl- und Allylamin; sekundäre aliphatische
Amine wie Dimethyl-, Methyl-&thyl-und Dibutylamin; cycloaliphatische Amine wie
Aminocyclohexan und 1-Aminoadamantan; araliphatische Amine wie Benzylamin.
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Ebenso lassen sich aromatische Amine wie Aniline, Naphthylamine und
Aminopyren, heterocylische Amine wie Aminopyridine, Aminopyrazole und Aminochinoline
als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwenden.
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Weiterhin können ebenso nicht aromatische heterocyclische Amine wie
Aziridin, Piperidin, Morpholin, Methylpiperazin und aliphatische-heterocyclische
Amine wie Aminomethylfuran und Aminomethylpyridin als Ausgangs stoffe des erfindungsgemäßen
Verfahrens eingesetzt werden.
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Die organischen Amine, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung
finden können, können auch weitere funktionelle Gruppen tragen. Beispielsweise seien
genannt: Aminoäthanol, 3-Dimethylamino-propylamin, 3-Aminopropionsäurenitril und
3-Methyl-aminopropionsäurenitril.
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Ebenso können Aminocarbonsäuren als Ausgangsstoffe Verwendung finden;
die Aminocarbonsäuren werden bevorzugt in Form der Alkalisalze oder ihrer Salze
mit tertiären Aminen wie Trimethyl- und Triäthylamin umgesetzt.
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Weiterhin können auch optische Aufheller und Farbstoffe mit primären
oder sekundären Aminogruppen ausreichender Basizität als Ausgangsstoffe für das
erfindungsgemäße Verfahren dienen.
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Bei Verbindungen mit mehreren primären oder sekundären Aminogruppen,
wie z.B. Diamino-hexan oder Methyl-bis-(3-aminopropylamin) kann Je nach den Versuchsbedingungen
ein- oder mehrmals Acylierung eintreten.
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Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es, daß
in einfacher Weise und unter milden Reaktionsbedingungen eine große Anzahl von Verbindungen
mit primären oder sekundären Aminogruppen durch die 3-substituierte 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,D,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl-Gruppe
acyliert werden kann und zwar mit dem weiteren Vorteil, daß keine andere Gruppe
abgespalten wird.
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Die Reaktion sei an der in Beispiel 1 beschriebenen Umsetzung von
Isatin-N-carbonsäure-methylamid und 2-Aminomethylfuran formelmäßig wiedergegeben
Die Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden können,
sind bisher nicht bekannt und entsprechen im wesentlichen der allgemetnen Formel
in der R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind vielseitig als Zwischenprodukte
z.B. für Farbstoffe und selbst als solche verwendbar.
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Beispiel Zu einer Suspension von 20,4 g Isatin°N-carbonsäuremethylamid
(0t,1 mol) in 150 ml Tetrahydrofuran wurden innerhalb von 5 Minuten 10,7 g 2-Aminomethylfuran
(0,11 mol) getropft Die Temperatur steigt auf 44°C. Kurzzeitig erhält man eine nahezu
farblose Lösung, worauf ein farbloses Kristallisat entsteht Dieses wird nach einer
Stunde abgesaugt und mit 100 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhält so 27,3 g
(91 , d. Th.) 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure-[2'-furyl-methylamid].
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Das Rohprodukt schmilzt bei 2180C unter Zersetzung. Zur Reinigung
wird es bei etwa 500C in Dimethylformamid gelöst; anschließend wird Wasser bis zur
beginnenden Kristallisation vorsichtig zugefügt und das Reinprodukt isoliert. Die
Verbindung schmilzt bei 2190C unter Zersetzung.
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Beispiele 2 bis 8 In den nachfolgenden Beispielen wurde die Umsetzung
analog Beispiel 1 mit den selben Mengen an Ausgangsprodukten durchgeführt, lediglich
Menge und Art des Lösungsmittels wurden geändert. In der nachstehenden Tabelle I
ist in Spalte 1 die Beispielnummer, in Spalte 2 Menge und Art des verwendeten Lösungsmittels,
in Spalte 3 der beobachtete Temperatur.
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anstieg, in Spalte 4 die Ausbeute in % der Theorie und in Spalte 5
der Schmelzpunkt des Rohproduktes angegeben.
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Nr. Lösungsmittel temperatur Ausbeute Fp. des anstieg (% d.Th.) Rohproduktes
2 200 ml Chloroform 20 420C 96 % 2130C (Zers.) 3 200 ml Cyclohexan 20 34°C 95 %
2150C (Zers.) (Anmerk.1) 4 350 ml Toluol 2C 370C 96 % 2120C (Zers.) 5 200 ml Essigester
20 42°C nahezu 100% 219°C (Zers.) 6 200 ml Glykol- 20 400C 95 % 2180C (Zers.) monomethylätheracetat
7 150 ml Äthanol 20 400C 68 % 199°C (Zers.) 8 150 ml Dimethyl- 20 450C 93 % 2200C
(Zers.) formamid (Anmerk.2) Anmerkung 1 In Beispiel 3 wurde im Gegensatz zu Beispiel
der Ansatz kurzzeitig auf 500C erhitzt, um das feste Ausgangsmaterial in Lösung
zu bringen.
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Anmerkung 2 In Beispiel 8 erfolgte aus Dimethylformamid keine Kristallisation
des Reaktionsproduktes; es wurde mit Wasser gefällt.
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Beispiel 9 26,6 g Isatin-N-carbonsäureanilid (0,1 mol) und 12,3 g
p-Anisidin (0,1 mol) werden in 150 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde lang gekocht. Beim
Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt innerhalb 15 Minuten aus. Das Kristallisat
wird abgesaugt, man erhält eine Rohausbeute von 24,3 g
2-Oxo-3-phenyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure-p-anisidid
vom Schmelzpunkt 2240C unter Zersetzung.
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Durch Lösen in warmem Dimethylfmrmamid und Zugabe von 50 9digem wässrigem
Methanol bis zur beginnenden Kristallisation erhält man ein Kristallisat vom gleichen
Schmelzpunkt.
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Beispiel 10 In eine Lösung von 12,2 g Äthanolamin (0,2 mol) in 100
ml Eiswasser werden 20,4 g feingepulvertes Isatin-N-carbonsäuremethylamid (0,1 mol)
portionsweise eingetragen. Die gelbe Farbe des Isatinderivates verschwindet sofort.
Aus der kurzzeitig klaren Lösung kristallisieren 15 g rohes Hydroxyäthylamid der
2-Oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure aus. Durch Umkristallisieren
aus 50 %igem wässrigem Äthanol wird ein Reinprodukt mit dem Schmelzpunkt 207°C unter
Zersetzung erhalten.
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Beispiel 11 18,3 g (0,12*Mol) 1-Methyl-3-dimethyl-6-aza-bicyclo-[3,2,1]-octan
vom Kpo= 840C werden in 150 ml Toluol gelöst. Man trägt 20,4 g (0,1 Mol) gepulvertes
Isatin-N-carbonsäuremethylamid portionsweise bei 5 - 10°C ein, läßt den Ansatz 3
Stunden stehen und dunstet die Lösung bei Raumtemperatur vorsichtig ein. Der vorwiegend
ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Essigester langsam durch.
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Rohausbeute: 28 g = 78 % der Theorie.
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Man reinigt durch Umkristallisieren aus Essigester oder durch Lösen
in warmem Methanol und Zugabe von Wasser bis zur beginnenden Trübung. Fp.= 176 -
177 0C. Der neuen Verbindung ist laut IR-NMR-Spektren und Elementaranalyse die Formel
Siedepunkt/ 10 mm Quecksilber
zuzuschreiben.
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Beispiel 12 Zu einer Lösung von 34,8 g 1,6-Diaminohexan (0,3 Mol)
in 150 ml Methylenchlorid tropft man unter Kühlung bei +100C eine Lösung von 20,4
g Isatin-N-carbonsäure-methylamid (0,1 Mol) in 250 ml Methylenchlorid. Die eingetropfte
gelbe Lösung entfärbt sich sofort. Nach Beendigung des Zutropfens scheiden sich-33,5
g eines farblosen Reaktionsproduktes aus, das abfiltriert und mit Alkohol ausgekocht
wird, wobei 4,8 g schwerlösliches 1,6-Bis-(2-oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonamido)-hexan
ungelöst bleiben. Nach Abkühlen der alkoholischen Lösung wird der Rückstand abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der weiße Rückstand wird aus wenig Xthylalkohol
umkristallisiert. Man erhält 1 -Amino-6-(2-oxo-3-methyl-4 hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonamido)-hexan
in Form farbloser Kristalle, d sich bei 151 0C zersetzen. Die Ausbeute beträgt bei
mehrfacher Durchführung zwischen 12 und 15 g (= 37 - 47 % der Theorie).
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Beispiel 13 Zu einer Lösung von 5,8 g 1,6-Diaminohexan (0,05 mol)
in 100 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 20,4 g Isatin-N-carbonsäure-methylamid
(0,1 mol) in 250 ml Methylenchlorid zugetropft. Bereits nach Zugabe der ersten Tropfen
beginnt die Ausscheidung eines Kristallisats. Nach Beendigung des Zutropfens läßt
man mehrere Stunden stehen, filtriert das Kristallisat ab und wäscht es mit Methylenchlorid.
Die Ausbeute an rohem 1,6-Bis-(2-oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,D,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonamido
) -hexan vom Schmelzpunkt 2170C (unter Zersetzung) beträgt 26 g.
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Zur Reinigung wird das Rohprodukt in warmem Dimethylformamid gelöst
und mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation versetzt. Das Reinprodukt hat
einen Zersetzungspunkt von 2260C.
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Beispiel 14 a) Herstellung von Isatin-N-carbonsäure-methoxymethylamid
Zu einer Lösung von 58,8 g Isatin (0,4 mol) in 200 ml Dimethylformamid, der 1 g
Triäthylendiamin als Katalysator zugefügt wurde, tropft man unter gelindem Kühlen
bei 20 0C 34,8 g Methoxymethylisocyanat (0,4 mol). Nach kurzer Zeit beginnt ein
gelbes Kristallisat auszufallen.
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Nach Beendigung der Umsetzung läßt man 4 Stunden stehen und saugt
dann das Kristallisat ab und wäscht mit Äther. Die Ausbeute beträgt 70,4 g (75 %
der Theorie); Schmelzpunkt 1 520C (unter Zersetzung).
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b) Zu einer Lösung von 10,7 g Benzylamin (0,1mol) in 150 ii Chloroform
gibt man portionsweise bei 5 bis 10°C 23,4 g des nach a) hergestelltin Isatin-N-carbonsäure-methoxymethylamids.(0,1
mol). Aus der zunächst klaren und nahezu farblosen Lösung beginnt nach etwa 10 Minuten
das Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Man erhält 23,6 g (69 % der Theorie)
rohes 2-Oxo-3-methoxymethyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroychinazolin-4-carbonsäure-benzylamid,
das durch Lösen in kaltem Dimethylformamid und Zugabe von Wasser bis zur Kristallisation
gereinigt wird.
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Schmelzpunkt: 184 - 1850C Beispiel 15 a) Herstellung von 4,6-Dimethylisatin-N-carbonsäure-methylamid
In an sich bekannter Weise wurde aus 4,6-Dimethylisatin und Mrthylisocyanat mit
wenig Triäthylendiamin als Katalysator in Dimethylformamid das 4,6-Dimethylisatin-N-carbonsäure-methylamid
hergestellt, das bei 178 0C unter Zersetzung schmilzt. (Aus Dimethylformamid umkristallisiert).
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b) 11,6 g 4,6-Dimethylisatin-N-carbonsäure-methylamid (0,05 mol) wurden
in 100 ml Dioxan suspendiert und bei Rauitenperatur mit 9,3 g Dodecylamin (0,05
mol) versetzt, Die Temperatur stieg auf 32 0C. Der suspendierte Feststoff ging in
Lösung und nach etwa 10 Minuten begann ein beinahe farbloses Kristallisat sich abzuscheiden..Nach
etwa 3- stündigem Stehen wurde das Kristallisat abgesaugt; man erhielt so 11 g (53
% d. Th.) 5,7-Dimethyl-2-oxo-3-methyl-4-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure-dodecylamid
vom Schmelzpunkt 156 bis 1570C (aus verdünntem Äthanol).
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Aus der Mutterlauge ließen sich durch Wasserzusatz weitere 8,1 g der
Verbindung isolieren.
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Beispiele 16 bis 32 In analoger Weise wurden die in der nachstehenden
Tabelle II aufgeführten Verbindungen der Formel IV hergestellt.
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In der Tabelle sind in den ensprechenden Spalten angegeben: die Beispielnummer,
das verwendete Isatinderivat, Amin und Lösungsmittel sowie für das Reaktionsprodukt
der vorstehenden Formel die Bedeutung der Reste R1R3,R5,R4 und R5, falls diese eine
andere als Wasserstoff ist, R6 und 67, das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch,
aus dem das Reaktionsprodukt umgelöst wurde sowie der Schmelzpunkt des Reaktionsproduktes.
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T a b e l l e II
| o |
| Beisp. Reaktionspartner a) o n n uo |
| Cr, <r\ c C- r K\ c- a\ |
| Isatinderivat Amin Lsungs N CU (U N CU |
| ~ ~ 0N ~ . |
| R |
| . propylendiamin Õ O :1: |
| +J o pn O 0 O C\I M |
| II) cu 6 cu cu cu U |
| h ce 3-Aminopropion- > -CH t t Ò \ |
| säurenitril 3 2 R § k |
| CD ssäutrerifliOshopOPrtopSfly1 Dioxan O D H -(cH2)6-coo-cH3
DMF/cH3oH/H2 19I192O |
| CH3 |
| N t) X |
| N-Methyl- THF -CH3 n -CH2-CH2-N,-CH2-C2- DMF/H2o < |
| I |
| I |
| 1 |
| Eu u |
| ~l . X - |
| ci\o u |
| 22 ii -Naphthylamin 1 -cH3 - I I |
| a: |
| r O D D D l D ~~ D |
| l 2-Aminopyridin ~ ~ ~~~THF ~~ . - H |
| bOH H H |
| g DMF/cH3oH 2950Z. |
| O El Es H < Ed Eq Eq Eq Eq |
| J Q n |
| g < Õ < > H H a |
| >t AS 0A S S e |
| =: vi O H P h # r1 h |
| 4v n h h = O H S S > |
| q ~1 r1 o s1 o 2 N o 2 a x o |
| st a S h S h Õ ç h g t i U |
| 5 A n ca rX w o Z Ps cq Pi < r cq |
| « # M 2 |
| H 1"1 W . |
| w vo F a) a o su n |
| e1 c, r r N ¢xl 71 tt |
| . N N tD N r N O |
| A O O l l O l O O |
| ei.p. Reaktionspartne zutvo I o o |
| Isatinderivat A:nin al tw a) cs |
| ; o 1 o o |
| <d 6 u 6 6 N cu |
| 6 6 N cu |
| "" E O o |
| N f 3Co N O, |
| 8 UNFI R u 3: |
| 7 rSI U a |
| rc\ M |
| m |
| II |
| m e e 3: 3: N |
| 27 Isatin-N-carbon- 2-Aminomethyl- THF |
| 5 äure-cyo1ohexy1- yridin -H h h |
| S « IQl *) PI |
| II II |
| 28 Isatin-N-oarbon- n-?ropylamin Dioxan =-x=> DMF/H2o 2120zu |
| < §N |
| E 3:N |
| o |
| 29 Dimethylamin H20 N -CH Õ |
| t 5-Bromisatin-N- Athylamin H20 õ R3=Br H =1 |
| x mN 8 |
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| bDO < |
| nç n U |
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| -1 E C E-l E-l Eq 5« C |
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| a * R I * R 2 * Rt I * |
| P O e O ,-1 O X O ,1 Z |
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*) Diese Isatin-N-carbonsäureamide sind bislang nicht in der Litertur beschrieben.
Sie wurden analog Beispiel 14 a) durch Umsetzung von 0,4 Mol Isatin bzw. Bromisatin
und 0,4 Mol Isocyanat der Formel (R1 - N = C = O) in 200 ml Dimethylformamid , dem
1 g Triäthylendiamin als Katalysator zugesetzt wurde, erhalten.
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Anmerkung 1 Folgende Abkürzungen wurden verwendet: THF = Tetrahydrofuran
DMF = Dimethylformamid DMSO = Dimethylsulfoxid Anmerkung 2 Z bedeutet: unter Zersetzung
Beispiel
33 Zu einer Lösung von 13,0 g 2-Amino-3,3-aimethyl-propionsäureamid in 200 ml Tetrahydrofuran
fügt man unter Rühren bei Raumtemperatur 20,4 g Isatin-N-carbonsäuremethylamid,
das sich zunächst unter schwacher Erwärmung auflöst. Nach 10 Minuten kristallisiert
die neue Verbindung der Formel
aus. Man saugt nach 90 Minuten ab und wäscht mit Tetrahydrofuran und Petroläther,
Ausbeute 30 g, Schmelzpunkt 248 -250 0C unter Zersetzung. Das weiße Produkt ist
analysenrein.
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Der Zersetzungspunkt ändert sich nach Lösen in wenig Dimethylformamid
und Wiederausfällen mit Wasser kaum.
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In ähnlicher Weise kann Glycyl-glycin-amid umgesetzt werden.