DE3124577A1 - 6-hydrazono-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

6-hydrazono-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-derivate und verfahren zu deren herstellung

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DE3124577A1
DE3124577A1 DE19813124577 DE3124577A DE3124577A1 DE 3124577 A1 DE3124577 A1 DE 3124577A1 DE 19813124577 DE19813124577 DE 19813124577 DE 3124577 A DE3124577 A DE 3124577A DE 3124577 A1 DE3124577 A1 DE 3124577A1
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DE19813124577
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Tibor Dr.-Ing.-Chem. 1045 Budapest Breining
István Dr.-Ing.-Chem. 1056 Budapest Hermecz
Agnes Dr.-Ing.-Chem. 1151 Budapest Horváth
József Dr.-Chem. 2040 Budaörs Kökösi
Zoltán Dr.-Ing.-Chem. 1113 Budapest Mészáros
György Dr. 1036 Budapest Szász
geb. Debreczy Lelle Dr.-Chem. 1122 Budapest Vasvári
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Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Description

3Ί?4577
ö-Hydrazono-pyrido^J-bJchinazolin-H-on-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue 6-Hydrazono-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-Derivate, ihre Salze, ihre optisch aktiven und, geometrischen Isomeren und Tautomeren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Alkaloiden verwendet werden.
Die Pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-Derivate sind teilweise als Alkaloide (Chem.Comm. 1965, 267; Austral.J.Chem. 1966, 151; Chem.Ber. 1935, 68, 2221; J.Chem.Soc. j956_, 4694; Chem.Ber. 1962, 95_, 2182) teilweise als pharmakologisch wirksame Verbindungen ( DE-OS 28 12 585; BE-PSs 847.011 und 849 542) bekannt. Die bekannten Pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-Derivate sind in: Moshy, Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms, 2.Band, S. 1153-1159, lnterscience Publishers, Inc., New York, 1961, beschrieben.
Die Verbindungen der. Erfindung sind neu, sie entsprechen der allgemeinen Formel I
I,
1 2
R, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Nitril, C14-AIkOXy, C^-Alkoxycarbonyl, C14-Alkyl, Amino oder Hydroxyl bedeuten, oder
1 2
R und R gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden und R Wasserstoff ist, R3 Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl,
4
R Wasserstoff, C^-Alkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C1-4-AIlCyI1 C1-4-AIkOXy, Phenyloxy, Hydroxy-Nitro, Amino, Cyano, Carboxyl, C^-Alkoxycarbonyl, C^-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C^-Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl und
die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende weitere C-C-Bindung bedeuten,
' und umfassen auch deren Salze, sowie die optisch aktiven und geometrischen Isomeren und Tautomeren dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R , R , R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze, deren optisch aktive und geometrische Isomere und Tautomere können in der Weise hergestellt werden, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
12 3
R, R ,R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und
R gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C^-Alkyl, C1-4-AIkOXy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxyl, C^-Alkoxycarbonyl, C1-4-AIkBnOyI, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C1_4-Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl ist,
Verbindungen der allgemeinen Former II
worin
1 ? 3
R, R , R, R und die gestrichelte Linie die oben anqenebene Bedeutung haben und
R Wasserstoff oder Formyl ist,
mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III
2 in,
worin
R mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und der C. ,-Alkylgruppe die
oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
12 3
Rs R , R , R und die gestricnelte Linie die oben angegebene Bedeutung
haben und
R gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C^_«-Alkyl, C^ ^-Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxyl, C,_4-Alkoxycarbonyl, C^-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C,_4-Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel IV
H N
worin
12 3
R, R , R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung
haben und
R7 C1-4-AIkYl ist, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III,
worin 4
R die gleiche Bedeutung wie in Verfahrensvariante a) hat,
umsetzt oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel V
worin
1 2 3
R, R , R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung
haben,
R Wasserstoff oder Halogen und
9
R Halogen bedeuten, mit. einem Hyclrazinderlvat der allgemeinen Formel Vi
N -HH,
BT,
R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt
und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn sie saure Gruppen enthalten, mit Basen zu Salzen umsetzt,
wenn sie basischen Charakter aufweisen, mit Säuren zu Säureadditionssal- zen umsetzt
oder aber äie aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt.
Die Umsetzung gemäß Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in an sich bekannter Weise (Parmerter, ürg. Reactions 1959, _[0, 1-142;
Phillips, Org. Reactions 1959, }Q_, 143-178) durchgeführt werden.
Nach einer vorteilhaf!.en Ausführungsform wird die Umsetzung bei unter
5O0C liegenden Temperaturen, vorzugsweise bei -10 bis 200C vorgenommen.
Dabei kann entweder die Verbindung der allgemeinen Formel II zu der Diazoniumlösung gegeben oder aber umgekehrt verfahren werden. Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise in äquimolarem Verhältnis eingesetzt, jedoch kann auch mit einem geringen Überschuß der einen oder anderen Komponr-nte gearbeitet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wäßrigen Medium, gewünschtenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten onjanisehen Lösunqsmittels durchgeführt.
Als inertes organisches Lösungsmittel können Alkancarbonsäuren (vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure), Säureamide (vorzugsweise N,N-Dimethylformamid), Alkohole (Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol usw.), Ketone (vorzugsweise Aceton, Methyl-äthyl-keton), aromatische Basen (vorzugsweise Pyridin) verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders durchgeführt. Beispiele für Sä'urebinder sind: Alkali-alkanoate (vorzugsweise Natriumacetat, Kaliumacetat), Alkalimetal Ihydroxyde (vorzugsweise Natriumhydroxyd,' Kaliumhydroxyd) oder Alkalicarbonate (vorzugsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw.).
Die vorteilhaften Ausführungsformen der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechen der der Verfahrensvariante a).
Gemäß der Verfahrensvariante c) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI hergestellt.
In den Verbindungen der Formel VI stellt das Halogenatom vorzugsweise Chlor oder Brom dar. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt,und als Lösungsmittel können Alkenole (Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol usw.), Alkancarbonsäuren (vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure), Säureamide (vorzugsweise Ν,Ν-Dimethylformamid), aromatische Basen (vorzugsweise Pyridin) verwendet werden. Diese Lösungsmittel können gegebenenfalls mit Wasser vermischt werden. In dem Fall wird die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säurebinders ausgeführt werden. Als Säurebinder werden vorzugsweise die bei Variante a) angegebenen Verbindungen oder überschüssige Ausgangsverbindung VI verwendet. In der Reaktion werden die Verbindungen der Formel VI im Molverhältnis von 1 bis 8, vorzugsweise von 2,5 bis 4,5, verwendet. Die Umsetzung wird im Temperaturbereich von 0 1600C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemische, durchgeführt.
Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktionskomponenten ab und kann 30 Minuten bis 10 Stunden betragen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtration oder Zentrifugieren oder andere übliche Methoden entfernt werden. Falls sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nicht abscheidet, kann das Produkt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel, z.B, Wasser, ausgefällt werden.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren Salze gebildet werden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Perchlorate, Maleate, Acetate usw. ..
Aus den mindestens eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel Γ können mit Basen Salze gebildet werden, z.B. Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze, wie Triäthylaminsalze, Äthanolaminsalze usw. .
Die Erfindung bezieht sich auch auf die optischen und geometrischen mere und die Tautomere dieser Verbindungen.
Die Struktur der geometrischen Isomere veranschaulichen die Formeln IA und IB:
(IA)
(IB)
und die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel I das Formel schema A)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I,in denen R nicht Wasserstoff ist, enthalten ein Asymmetriezentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden,
Sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I basisch, kann aus ihnen durch umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren das Säureadditionssalz gebildet werden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge oder mit überschüssiger Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Carboxylgruppen enthalten, können durch Umsetzen mit Basen (z.B. Al kalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, organische Amine) in die mit Basen gebildeten Salze übergeführt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IV und V sind aus der Literatur bekannt (japanische Kokai Nr. 78 130 435; BE-PSs 849 542 und 847 011; DE-OSs 28 12 585 und 28 12 586; Mosby, Heterocyclic Systems with bridgehead nitrogen atoms, 2.Band, S. 1153-1159, Interscience Publishers, Inc., New York, 1961; Him Heterocycl.Soed. 1976, 1564-1569; 1979, 684-691) oder können in analoger Weise hergestellt werden.
w Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Zwischenprodukte für die Herstellung von Rutecarpin und Rutecarpinanaloga dar.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiele 1 bis 22
Zu einem Gemisch aus 0,01 Mol Anilinderivat und 5 ml 1 : 1 verdünnter 28 Misehniger wäßriger Salzsäure tropft man langsam bei -5°C unter Rühren und Kühlen 0,69 g (0,01 Mol.) Natriumnitrit in 5 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch bei -5 /eine halbe Stunde und stellt danach den pH-Wert ^^ des Reaktionsgemisches durch Zusatz von Natriumacetat auf 4 ein. Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig verdünnt, dann die Lösung von 2,0 g (0,01 Mol) 11-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin in 10 ml 50 Völliger Essigsäure zugetropft, das erhaltene Reaktionsgemisch bei -5 bis 00C 3 Stunden gerührt und über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen ö-Phenylhydrazono-ii-oxo-ö^.S^-tetrahydro-IIH-pyrido-• (2,1-b)chinazoline können nötigenfalls aus n-Propanol umkristallisiert werden. Die so erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Verbindungen
Formel,I ?
R R1 R^		 H H der i
R3 		jllgerneinen
R4 		1-Naphtnyl Schmp.
0C		 Tabelle 1 C18H16N4O Elementaranalyse {%)
berechnet gefunden
CHN CH		 5,29 18,41 70,97 5,27 N
Bei
spiel
Nr.		 H H H H Ph 2-Naphthyl 182-184 Ausbeute Summenformel C18H15N4OCl 71,03 4,46 16,53 64,01 4,57 18,28
1 H H H H 4-Cl-Ph 4-Ac-Ph 191-192 90 C19H18N4O 63,81 5,69 17,59 72,13 5,60 16,25
2 H H H H 4-Me-Ph 4-Me-Ph 187-188 94 C18H15N4OBr 71,67 3,94 14,61 56,24 3,85 17,48
3 H H H H 4-Br-Ph 4-HO-Ph 180-183 88 C19H15N4OF3 56,41 4,06 15,04 61,89 4,12 14,51
4 H H H H 4-CF3-Ph 4 MeO-Ph 195-197 84 C24H20N4O2 61,28 5,08 14,13 72,50 4,96 14,86
5 .H H H H 4-PhO-Ph 4-NO2-Ph 178-180 83 C18H15N4OCl 72,71 4,46 16,53 63,95 4,58 14,07
6 H H H H 3-Cl-Ph 4-F-Ph 181-183 83 C18H15N4OCl 63,81 4,46 16,53 63,84 4,56 16,65
7 3-Cl H H H Ph 219-222 89 C18H14N4OCl2 63,81 3,79 15,05 58,04 3,73 16,71
8 . 3-Cl H H H 4-Cl-Ph 227 65 C19H18N4O 58,08 5,69 17,59 71,52 5,66 14,72
9 H H H 9-Me Ph 185-186 64 C22H18N4O 71,67 4,84 14,96 70,55 4,84 17,53
10 H H H H 192-193 75 C22H18N4O 70,57 4,84 14,96 70,33 4,65 14,40
11 H H H H 220 86 C20H18N4O2 70,57 5,23 16,17 69,33 5,35 14,87
12 H H H H 255 96 C19H17N4OCl 69,34 4,65 14,42 58,88 4,78 16,28
13 3-Cl H H H 231 81 C18H17N4O2Cl 58,72 4,80 15,70 60,69 4,85 15,18
14 H H H H 225(b) 64 C19H19N4O2Cl 60,59 5,16 15,10 62,10 5,23 15,86
15 H H H H 223 84 C18H16N5O3Cl 61,53 4,18 18,19 56,04 4,19 14,90
16 H h' H H 250(b) 92 C18H16N4OFCl '56,17 4,49 15,61 60,59 4,46 18,89
17 H H 245 92 60,25 15,02
18 90
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Bei- Verbindungen der allgemeinen Schmp. Ausbeute Summenformel Elenentaranalyse (%)
spiel Formel .1 ο r> Δ berechnet gefunden
R1
19 H H H
20 H H H
21 H H H
22 2-MeO 3-MeO H
(b) = Zersetzung
H 4-HOOC-Ph 298(b) 91 C19H16N4O3-HC
H 3-Pyridyl 188 23 C17H15N5O-HCl
H 4-CN-Ph 217 82 C19H15N5O-HCl
H Ph 230(b) 66 C20H20N4O3
C19H16N4O3-HCl 59,30 4,45 14,55 59,39 4,60 14,52
59,74 4,72 20,49 59,97 4,65 20,51
62,38 4,41 19,14 62,24 4,50 19,32
65,92 5,53 15,37 65,72 5,26 15,21
Beispiele 23 bis 24
Es wird wie in Beispielen 1 bis 22 verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß statt H-Oxo-6,7,8>9-tetrahydro-11H-pyrido(2s1-b)chin^zolin 11-0xo-1,2,3,4J6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin verwendet wird. Die so erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Bei- Verbindungen der allgemeinen Schmp. Ausbeute Summenformel Elementaranalyse {%)
spiel Formel ,1 ? ~ . berechnet gefunden
Nr. R R: R4 R·3 R^ °_C % CHN CHN
70,10 6,53 18,16 69,93 6,51 18,07 70,78 6,87 17,37 70,55 6,91 17,27
23 H H H H Ph 205-208 85 C18H20N4O
24 H H H 9-Me Ph 190-193 83 C19H22N4O
M4 ι I
19 ^> \ . Ά ^) ι ι
Beispiel 25
10,8 g (0,03 MoI) 6,6-Dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-11H-pyrido(251-b)-chinazolin und 13,0 g (0,12 MoI) Phenyl hydrazin werden in 120 ml Äthanol 4 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge scheiden sich weitere Kristalle ab, die abfiltriert und mit wenig Alkohol gewaschen wer den. Die vereinigten Produkte werden mit 98,4 g (0,06 Mol) Natriumacetat in 150 ml Wasser suspendiert, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 8,4 g (81 %) 6-Phenylhydrazonip>-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo~pyrido(2,1-b)chinazolin, das nach Umkristallisation aus i-Propanol bei 177 179°C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Sbh'melzpünktsdepressiori zeigt.
Beispiel 26
3,74 g (0,01 Mol) 6,6-Dibrom^-methyl~11-oxo-6,7,8s9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin und 4,32 g (0,04 Mol) Phenyl hydrazin werden in 40 ml Äthanol 10 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das abfiltrierte Produkt wird mit 2,72 g (0,02 Mol) Natriumacetat in 100 ml Wasser suspendiert, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,4 g (75 %) ö-Phenylhydrazono-g-methyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin, das nach Umkristal-1 isation aus Äthanol bei 185-187°C schmilzt.
Analyse für C19H18N4O
berechnet.(%): C 71,67 H 5,69 N 17,59 gefunden (%): C 71,62 H 5,58 N 17,55 .
Beispiel 27
2,79 g (0,01 Mol 6-Brom-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin und 2,16 g (0,02 Mol) Phenylhydrazin erhitzt man in 30 ml Äthanol bei 8O0C 6 Stunden zum Sieden, engt das Äthanol auf ein Drittel ein, läßt das Reaktionsgemisch im Einsschrank kristallisieren, filtriert die ausgefallenen gelben Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser und Äthanol. Es werden 2,1 g (69 %) ö-Phenylhydrazono-H-oxo-ö^.e^-tetrahydro-HH-pyrido(2,1-b)chinazolin erhalten, das nach Umkristallisation aus i-Propanol bei 179-1800C schmilzt und mit dem gemäß Beispielen 1 und 25 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt.
Beispiel 28
Zu einem Gemisch aus 0,93 g (0,9 ml, 0,01 Mol) Anilin und 5 ml 1 : 1 verdünnLer 38 Misch%iger wäßriger Salzsäure tropft man bei -5°C unter Rühren und Kühlen langsam 0,69 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde bei -5 bis -,00C, stellt den pH-Wert des Gemisches mit Natriumacetat auf 4 ein und verdünnt das Gemisch mit 10 ml Essigsäure. Zu der Lösung des Diazonuimsalzes gibt man langsam tropfenweise 2,55 g 6-(Dimethylamino-methylen)-11-oxo-657,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin in 25 ml Dimethylformamid zu, rührt das Reaktionsgemisch bei 00C 3 Stunden und läßt es dann über Nacht im Eisschrank stehen. Arn anderen Tag verdünnt man das Gemisch mit Wasser, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Es werden 2,61 g (86 %) 6-Phenylhydrazono-e,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-i1H-pyrido(2,1-b)chinazolin erhalten, das nach Umkristallisation aus i-Propanol bei 182-184°C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktsdepression gibt.
Analyse für C13H15N4O
berechnet (%): C 71,03 H 5,29 N 18,41 gefunden {%): C 70,93 H 5,24 N 18,33 .
Beispiel 29
0,93 g-(0,01 Mol) Anilin löst man in 5 ml 1 : 1 verdünnter 38 MischXiger wäßriger Salzsäure bei -50C, tropft danach unter ständigem Rühren und Kühlen 0,69 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde bei -5 bis O0C, stellt danach den pH-Wert des Gemisches mit Natriumacetat auf 4 ein und verdünnt das Gemisch mit 10 ml Essigsäure. Dem Gemisch wird anschließend langsam und unter intensivem Rühren die Lösung von 2,28 g (0,01 Mol) 6-Formyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin in 30 ml Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur unter 00C eine Stunde gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3,1 g (91 %) ö-Phenylhydrazono-e^.S.g-tetrahydro-H-oxo-HH-pyrido-(2,1-b)chinazolin-Hydrochlorid, das bei 255°C schmilzt. Analyse für C18H17
berechnet (%): C 63,60 H 5,04 N 16,48 Cl 10,16 gefunden [%): C 63,44 H 4,98 N 16,59 Cl 10,11 .
Beispiele 30 bis 33
Es wird wie in Beispielen 1 bis 22 verfahren, jedoch mit dem Unterschied,
daß als Ausgangsverbindung in
Beispiel 30: 2,3,4-Trίmethoxy-11-oxo-6,7,8s9-tetrahydro-11-H-pyrido-
(2,1-b)chinazolin,
Beispiel 31: 11-0xo-6,7,8i9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin-2-
carbonsäure,
Beispiel 32: Äthyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1 -b)chinazolin-
2-carboxylat und in
Beispiel 33: 11-0xo-6,7,8s9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin verwendet wird.
Die erhaltenen e-Phenylhydrazono-H-oxo-ö^.S^-tetrahydro-HH-pyrido-(2,1-b)chinazolin-Derivate sind in Tabelle 3 enthalten. Die Produkte können aus n-Propanol umkristallisiert werden.
Tabelle 3
Bei- Verbindungen der allgemeinen Schmp. Ausbeute Surnmenformel Elementaranalyse (%)
spiel Formel,1 9 , . berechnet gefunden
Nr. R R1 R^ R R4 ^C % CHN CHN
30 2-OMe 3-OMe 4-OMe H Ph 187-189 77 C21H22N4°4 63'94 5'62 14'20 64>03 5'88 14>28
31 2-COOH H H H Ph 257(b) 30 C19H16N4°3 65'51 4'62 16'08 65'55 4>66 16'01
32 2-COOEt H H H Ph 201 85 C21H20N4O3 67,00 5,35 14,88 67,03 5,45 14,85
33 H H H H 4-EtOOC-Ph 214 92 C01H9nN-O, 61,09 5,09 13,57 61,25 4,99 13,58 ,I0
HCl ,
« · Λ β ff « «
Beispiele 34 bis 44 ■ ■
Es wird wie in Beispielen 23 bis 24 verfahren, wobei als Ausgangsverbindungen 11-Oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin-Deri vate verwendet werden.
Es werden die in Tabelle 4 angegebenen 6-Phenylhydrazono-11-oxo-1,2,3,4-6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin-Derivate erhalten.
In Beispielen 42'und 43 werden die nach der Diazobindung ausgefallenen
Kristalle in einer 5-Misch%igen Natriumhydroxydlösung suspendiert und danach die wäßrige Lösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Die über geglühtem Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation gebracht.
Tabelle 4
Bei- Verbindungen der allgemeinen Schmp. Ausbeute Summenformel Elementaranalyse (%)
spiel Formel.I , , . berechnet gefunden
Nr. R R1 R2 R3 R4 °_C % CHN CHN
34 H H H H 4-Cl-Ph 220 73 C18H19N4OCl 63,06 5,59 16,34 63,24 5,51 16,32
35 H H H 9-Me 4-Cl-Ph 207-208 70 C19H21N4OCl 63,95 5,93 15,70 64,14 6,17 15,78
36 H H H 9-Me 4-NO2-Ph 168-170 79 C19H21N5O3HCl 56,50 5,49 17,34 56,15 5,44 17,00
37 H H H H 4-Me-Ph' 203-204 46 C19H22N4O 70,78 6,88 18,38 70,63 6,56 17,17
38 H H H 9-Me 4-Me-Ph 187-188 74 C20H24N4O 71,40 7,19 16,65 71,17 6,96 16,72 ν
39 H H H 9-Me 4-Et-Ph 154-155 49 C21H25N4O 71,97 7,43 15,99 71,58 7,52 16,03 '
40 H H H 9-Me 4-MaO-Ph 161-162 42 C20H24N4O2 68,16 6,86 15,90 68,43 6,95 15,80
41 H H H 9-Me 2-Naphthyl 177-179 11 C23H24N4O 74,17 6,50 15,04 74,13 6,40 14,72
42 H H H 8-Me Ph 219 59 C19H22N4O 70,78 6,87 17,37 70,83 6,82 17,40 ,·····
43 H H H 9-Me 3,5-DiCl- 227-228 33 C19H20N4OCl2 58,33 5,15 14,3-1 58,40 5,23 14,27
44 H H H 7-Me Ph 200 59 C19H22N4O 70,78 6,87 17,37 70,91 6,75 17,45
C t, C «
Beispiel 45
0,46 g (0,005 Mol) Anilin, werden in 3 ml 1 : 1 verdünnter 38 MischXiger Salzsäure bei -5°C gelöst und danach unter ständigem Rühren und Kühlen 0,35 g (O-,005 Mol) Natriuninitrit in 3 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei -5 bis 00C gerührt, danach der pH-Wert des Gemisches mit Natriumacetet auf 4 eingestellt und dem erhaltenen Gemisch anschließend langsam die Lösung von 6-Formyl-11-oxo-.1,2,3,4-6,7,8,9octahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin in 15 ml 75 Völliger Essigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur unter 00C 3 Stunden gerührt, dann über Nacht im Einsschrank stehen gelassen und schließlich mit 30 ml Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,3 g (73 %) 6-Phenylhydrazono-11-OXO-1 ^,S^.e^.e^-octahydro-II zolin-Hydrochlorid, das bei 242-2440C schmilzt. Analyse für C19H23N4OCl
berechnet {%): C 63,59 H 6,46 N 15,61 Cl 9,88 gefunden (%): C 63,21 H 6,28 N 15,75 Cl 9,65
Zur Überführung der Verbindungen der Erfindung in Alkaloide, z.B. Rutecarpin bzw. Rutecarpinderivate, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I
I,
worin
R, R , R , R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben,
oder deren Säureadditionssalze in Gegenwart einer Säure - vorzugsweise einer organischen, anorganischen oder Lewis-Säure - erhitzt. Die Reaktion wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Als Lösungsmittel können Alkanole (Methanol, Äthanol), Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe (frenzol, Toluol, Xylol), Äther (Diethylether, DioxdM, Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, loLrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol) usw. verwendet werden.
Als anorganische Säure kann vorzugsweise Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid, Hydrogenjodid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure verwendet werden. Als organische Säure werden Alkancarbonsäuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure,Capronsäure) oder aromatische Hydroxyderivate (z.B. Phenol) bevorzugt. Als Lewis-Säure können Metallhalogenide (z.B. Zinkchlorid, Zinkbromid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Kupferchlorid, Kupferbromid, Nickelchlorid, Platinachlorid, Kobaltchlorid, Zinnchlorid, Berylliumchlorid, Magnesiumchlorid, Bortrifluorid uswi) verwendet werden.
Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Aminsalzen (Anilinhydrochlorid), AIk.incarbonsäurehalogeniden (Acetylchlorid, Propionylchlorid), Grignard-Reagentien (Phenylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid), Ionenaustauschern in Η-Form (Amberlite IR-120) oder Metallpulvern (Nickelpulver, Kupferpulver, Kobaltpulver) durchgeführt werden.
Die obigen Katalysatoren können vorteilhaft auch kombiniert verwendet werden. So kann die Reaktion z.B. in Schwefelsäure-Alkancarbonsäure-Gemisch (Schwefelsäure-Essigsäure), Hydrogenhalogenid-Alkancarbonsäure-Gemisch (Hydrogenchlorid-Essigsäure, Hydrogenbromid-Essigsäure), Bortrifluorid-Alkancarbonsäure-Gemisch (Bortrifluoridätherat-Essigsäure), Me-Lti 11 haioi|enid-Hydrogenhalorjenid-Gemisch (Zinnchlorid-Hydrogenchlorid) oder in Met.dllhalogenid-Alkancarbonsäure-Gemisch (Nickelchlorid-Essigs.iure) iiuscjefülirl. werden.
Die Reaktionstemperatur hängL von dem verwendeten Katalysator und Lösungsmittel ab und liegt zwischen 20 und 2200C.
_ 27 - "
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säure additionssalz in Polyphosphorsäure auf 100-2200C, vorzugsweise auf 140-2100C, insbesondere auf 160-2000C, erhitzt, wobei vorzugsweise - auf eine Gewichtseinheit der Verbindung der Formel I berechnet - 5-20 Gewichtsein-" heiten der Polyphosphorsäure verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise innerhalb von 5-120 Minuten durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekctnnLer Weise aus dem ßeaktionsgemisch isoliert werden, vorzugsweise durch Verdünnen mit Wasser des auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsgemisches und danach durch Entfernen des in kristalliner Form ausgeschiedenen Produktes.

Claims (19)

LICHTENSTEINSTRASSE 3 FERNSPRECHER; (0611) 555061 TELEGRAMME: LOMOSAPATENT LANDESZENTRALBANK 50007149 POSTSCHECK-KONTO FFM, 1667-809 Chinoin Gyög^szer es vegyeszeti Termekek GySra RT H 1045 Budapest, T6 ütca 1-5, Ungarn Patentanprüche
1) 6-Hydrazono-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-Derivate der allgemeinen For mel I
worin
R, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Nitril, C1-4-AIkOXy, C|_4-Alkoxycarbonyl, C|_4-Alkyl, Amino oder Hydroxyl bedeuten, oder
R und R gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden und R Wasserstoff ist, R Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl,
4
R Wasserstoff, C._4-Alkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C. «-Alkyl, C. 4-Alkoxy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Amino, Cyano, Carboxyl, C,4-Alkoxycarbonyl, C14-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C. 4-Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl und
die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende weitere C-C-Binduncj bedeuten,
sowie deren Salze, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomere dieser Verbindungen.
2) 6-Phenylhydrazono-11-oxo-6,7,8s9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin.
3) (+) 6-Phenylhydrazono-9-methyl-11-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-(2,1-b)chinazolin.
4) 6-Phenylhydrazono-11-oxo-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-11H-pyrido(2,1-b) chinazolin.
b) 6-Phenylhydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin-2-carbonsäure.
6) (+) epyrido(2,1-b)chinazolin.
7) (+) 6-Phenylhydrazono-9-methyl-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-(2,1-b)chinazolin-2-carbonsäure.
8) (+) 6-Phenylhydrazono-9-methyl-11-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido-(2,1-b)chinazolin-3-carbonsäure.
(J) 6-Phenylhydrazono-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-l1H-pyrido(2,1-b)chinazolin-3-carbonsäure.
10) Verfahren zur Herstellung von 6-Hydrazono-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-Derivaten der allgemeinen Formel I,
worin
R, R , R , R , R und die qestrichelte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
sowie deren Salzen, optisch aktiven und geometrischen Isomeren und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R, R , R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, und
R gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Cj_4-Alkyl, C1-4-AIkOXy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxyl, C._4-Alkoxycarbonyl, Cj_4-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C.^-Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl ist, Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R. R , R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und
R Wasserstoff oder Formyl ist, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III
ε4—Ν2®α9 in,
worin
R mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und der C.^-Alkylgruppe die
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
12 3
R, R , R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und
4
R gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, C^-Alkyl, C1-4-AIkOXy, Phenyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxyl, C,_4-Alkoxycarbonyl, Cj^-Alkanoyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Phenyl, C1 4-Dialkylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin
12 3
R, R , R , R und die gestrichelte Linie die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben und R7 C1-4-AIk^l ist,
mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin
R die gleiche Bedeutung wie in VerfahrensVariante a) hat, umsetzt oder ι) Verbindungen der allgemeinen Formel V
worin
R, R , R , R und die gestrichelte Linie die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben,
R Wasserstoff oder Halogen und 9
R Halogen bedeuten,
mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VI
N -NH2 VI,
worin H
R4 die umsetzt
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
S » O ♦ · ·
und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn sie saure Gruppen enthalten, mit Basen zu Salzen umsetzt, wenn sie basischen Charakter aufweisen, mit Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt,
oder aber sie aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt.
11) Verfahren nach Anspruch 10, Variante a) oder b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen unter 5O0C, vorzugsweise bei
0 - 200C, durchführt.
12) Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel vornimmt.
13) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel C2_«-Alkancarbonsäure verwendet.
14) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkancarbonsäure Essigsäure verwendet.
15) Verfahren nach Anspruch 10, Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1600C durchführt.
16) Verfahren nach Anspruch 10, Variante c) und 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
17) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Wasser durchführt.
18) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel C^-Alkanole verwendet.
19) Verfahren nach Anspruch 10, Variante c) und 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet,
R> R , R , R und die gestrichelte Linie die in Anspruch 1 angegebene Be-
-D-
deutung haben, R8 Wasserstoff oder Brom und
R Brom bedeutet.
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