BRPI0923305B1 - moduladores de receptores toll-like, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Abstract

moduladores de receptores toll-like, seu uso e composição farmacêutica que os compreende são fornecidos moduladores de tlrs de fórmula(ii): sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composições que contêm esses compostos e métodos terapêuticos que incluem a administração desses compostos.

Description

MODULADORES DE RECEPTORES TOLL-LIKE, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE.

CAMPO DA INVENÇÃO

Este pedido está relacionado geralmente aos derivados e composições farmacêuticas de pteridinona e pirimidinodiazepinona que modulam seletivamente receptores toll-like (por exemplo, TLR7), e métodos de produção e utilização desses compostos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O sistema imune inato fornece ao corpo uma primeira linha de defesa contra patógenos invasores. Em uma resposta imune inata, um patógeno invasor é reconhecido por um receptor codificado por uma linhagem germinativa, cuja ativação inicia uma cascata de sinalização que leva à indução da expressão de citocina. Os receptores do sistema imune inato possuem uma especificidade ampla, reconhecendo estruturas moleculares que são altamente conservadas entre diferentes patógenos. Uma familia desses receptores é conhecida como receptores Toll-like (TLRs), em função de sua homologia com receptores que foram primeiro identificados e denominados em Drosophila, e estão presentes em células como, por exemplo, macrófagos, células dendriticas e células epiteliais.

Há pelo menos dez TLRs diferentes em mamíferos. Ligantes e cascatas de sinalização correspondentes foram identificados para alguns desses receptores. Por exemplo, TLR2 é ativado pela lipoproteína de bactérias (por exemplo, E. coli) , TLR3 é ativado por RNA de fita dupla, TLR4 é ativado por lipopolissacarídeo (ou seja, LPS ou endotoxina) de bactérias Gram-negativas (por exemplo, Salmonella e E. coli 0157:H7), TLR5 é ativado por flagelina de bactérias

Petição 870160004754, de 17/02/2016, pág. 4/15

2/316 móveis (por exemplo, Listeria), TLR7 reconhece e responde ao imiquimod e TLR9 é ativado por seqüências CpG não metiladas do DNA do patógeno. A estimulação de um cada desses receptores leva à ativação do fator de transcrição NF-kB, e outras moléculas de sinalização que estão envolvidas na regulação da expressão de genes de citocina, incluindo aqueles que codificam fator de necrose tumoralalfa (TNF-α), interleucina-1 (IL-1) e algumas quimiocinas. Agonistas de TLR-7 são imunoestimulantes e induzem a produção de interferon-α endógeno in vivo.

Há diversas doenças, distúrbios e condições ligadas ao TLRs para as quais se acredita que terapias que utilizam um agonista de TLR sejam promissoras, incluindo, sem limitação, melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinite alérgica, asma, DPOC, colite ulcerativa, fibrose hepática e infecções virais como, por exemplo, HBV, vírus Flaviviridae, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV ou influenza.

O tratamento de infecções por vírus Flaviviridae com agonistas de TLR é particularmente promissor. Os vírus da família Flaviviridae compreendem pelo menos três gêneros distinguíveis, incluindo pestivírus, flavivírus e hepacivírus (Calisher, e cols., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Embora os pestivírus possam causar muitas doenças animais economicamente importantes como, por exemplo, o vírus da diarréia bovina viral (BVDV), o vírus da febre suína clássica (CSFV, cólera suína) e doença da fronteira dos ovinos (BDV), sua importância em doença humana é menos bem caracterizada (Moennig, V., e cols., Adv. Vir. Res.

3/316

1992, 48, 53-98). Flavivírus são responsáveis por doenças humanas importantes como, por exemplo, dengue e febre amarela, enquanto hepacivírus causam infecções pelo vírus da hepatite C em seres humanos. Outras infecções virais importantes causadas pela família Flaviviridae incluem o vírus do Nilo Ocidental (WNV), o vírus da encefalite japonesa (JEV), vírus da encefalite transmitida por carrapato, vírus de Junjin, o vírus da encefalite de Murray Valley, o vírus da encefalite de St. Louis, o vírus da febre hemorrágica Omsk e vírus de Zika. Combinadas, as infecções pela família de vírus Flaviviridae causam mortalidade, morbidade e perdas econômicas significantes por todo o mundo. Portanto, há necessidade do desenvolvimento de tratamentos eficazes para infecções pelo vírus Flaviviridae.

vírus da hepatite C (HCV) é a causa principal de doença hepática crônica em todo o mundo (Boyer, N. e cols. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000) e, portanto, um foco significante das pesquisas antivirais atuais se dirige ao desenvolvimento de métodos de tratamento aprimorados de infecções crônicas pelo HCV em seres humanos (Di Besceglie, A.M. e Bacon, B.R., Scientific American, Outubro: 80-85, (1999); Gordon, C.P., e cols., J. Med. Chem. 2005, 48, 120; Maradpour, D.; e cols., Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6), 453-463). Diversos tratamentos de HCV são revisados por Bymock e cols. em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Atualmente, há basicamente dois compostos antivirais, ribavirina, um análogo de nucleosídeo, e interferon-alfa (a) (IFN), que são usados para o tratamento de infecções crônicas pelo HCV em seres humanos. A

4/316 ribavirina isoladamente não é eficaz na redução dos níveis de RNA viral, possui toxicidade significante, e sabidamente induz anemia. A combinação de IFN e ribavirina foi relatada como sendo eficaz no tratamento de hepatite C crônica (Scott, L.J., e cols. Drugs 2002, 62, 507-556), mas menos da metade dos pacientes que recebem esse tratamento apresenta um benefício persistente.

O HCV é de vírus que induzem uma resposta de IFN rápida (Dustin, e cols., Annu.

Rev. immunol. 2007, 25, 71-99). Ê provável que as fontes do

IFN sejam, pelo menos, os hepatócitos infectados e, particularmente, as células dendríticas plasmacitóides (pDC) que expressam altamente receptores

TLR-7 e secretam quantidades elevadas de IFN.

Horsmans e cols. (Hepatology, 2005, 42,

724-731) demonstraram que um tratamento uma vez ao dia por dias com o agonista de TLR7 isatorribina reduz as concentrações plasmáticas de vírus em pacientes infectados pelo HCV. Lee e cols.(Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2006, 103, 1.828-1.833) demonstraram que a estimulação de TLR-7 pode induzir imunidade para HCV por mecanismos tanto IFN-dependentes quanto IFN-independentes. Esses pesquisadores também revelaram que TLR-7 é expresso tanto em hepatócitos normais quanto em hepatócitos infectados pelo HCV. Esses resultados combinados apoiam a conclusão de que a estimulação de receptores TLR-7, por exemplo, por meio da administração de um agonista de TLR-7, é um mecanismo viável para tratar eficazmente infecções naturais pelo HCV. Considerando a necessidade de mais tratamentos eficazes para infecções por HCV, há necessidade do desenvolvimento de agonistas de TLR-7 seguros e

5/316 terapeuticamente eficazes.

Pteridina-6,7-dionas estruturalmente relacionadas foram reveladas por

Breault, e cols.,

Bioorganic &

Medicinal Chemistry

Letters 2008,

18,

6.100-6.103.

Purinaonas estruturalmente relacionadas foram reveladas em

EP

1.939.201 Al, WO 2006/117670 Al e WO

2008/101867 Al.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Ê fornecido um composto de Fórmula

II:

ou tautômeros;

Π

aceitável deste, em que:

Y-Z é -CR⁴R⁵-, -CR⁴R⁵-CR⁴R⁵-, -C(O)CR⁴R⁵-, -CR⁴R⁵C(O)-, NR⁸C(O)-, -C(O)NR⁸-, -CR⁴R^sS(O)₂~ OU -CR⁵=CR⁵-;

L¹ é -NR⁸-, -O-, -S-, -N(R⁸)C(O) -, -S(O)2-, -S(O) -, 20 C(O)N(R⁸)-, -N(R⁸)S(O)2-, -S(O)₂N(R⁸)- ou uma ligação covalente;

R¹ é alquil, alquil substituído, haloalquil, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbo ciclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil ou heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil.

carbociclilheteroalquil

6/316 substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilhetero alquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído;

X¹ alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, alquenileno, alquenilerxo substituído, alquinileno, alquinileno substituído, carbociclileno, carbociclileno substituído, heterociclileno, heterociclileno substituído, -NR⁸-, -O-, C(O)-, -S(O)~, S(O)₂- ou uma ligação;

D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L²-NR⁶R⁷; ou

D é um heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, em que o referido heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído compreende um a quatro átomos de nitrogênio;

cada L² é independentemente alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído ou uma ligação covalente;

cada R³ é independentemente halogênio, ciano, azido, nitro, alquil, alquil substituído, hidroxil, amino, heteroalquil, heteroalquil substituído, alcóxi, haloalquil, haloalcoxi, -CHO, -C(O)OR⁸, -S(O)R⁸, -S(O)2R⁸; -C(O)NR⁹R¹⁰, N(R⁹)C(O)R⁸, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, S(O)2NR⁹R¹⁰, -n(r⁹)s (0)2r⁸, -N(R⁹) s (O) 2or¹⁰, -os (O)₂NR⁹R¹⁰;

7/316 néO, 1, 2 , 3, 4 ou 5 ;

R⁴ e R⁵ são, cada um independentemente, H, alquil, alquil substituído haloalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilhetero alquil substituído, heterociclilheteroalquil, hetero ciclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil, aril heteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído, ciano, azido, OR⁸, C(O)H, -C(O)R⁸, -S(O)RB, -S(O)₂R⁸, -C(O)OR⁸ ou -C(O)NR⁹R¹⁰; ou

R⁴ e R⁵, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão ambos anexados, formam um carbociclo, carbociclo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído; ou

R⁴ e R⁵, quando no mesmo átomo de carbono, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -C(0)ou -C(NR⁸)-; ou dois R⁴ ou dois R⁵ em átomos de carbono adjacentes, quando tomados em conjunto com os carbonos aos quais estão anexados, formam um carbociclo, carbociclo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído de 3 a 6 membros;

R^s e R⁷ são, cada um independentemente, H, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, haloalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil

8/316 substituído, heterociclil, heterociclil substituído, hetero ciclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilhetero alquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclil heteroalquil substituído, arilheteroalquil, arilhetero alquil substituído, heteroarilheteroalquil ou hetero arilheteroalquil substituído, -C(O)H, -C(O)R⁸, -S(O)R⁸,

S(O)₂R⁸, -C(O)OR⁸, OU -C(O)NR⁹R¹⁰, S(O)₂NR⁹R¹⁰; OU

R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ambos anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído, que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, P ou S; ou

R⁷, tomado em conjunto com L² e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P;

R⁸ é H, alquil, alquil substituído, haloalquil, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilhetero alquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilhetero alquil substituído; e

9/316

R⁹ e R¹⁰ são, cada um independentemente, H, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, haloalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclil hetero alquil, heterociclilheteroalquil substituído, arilhetero alquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído; ou

R⁹ e R¹⁰, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ambos ligados, formam um heterociclo substituído ou não substituído;

em que cada alquil substituído, alquenil substituído, alquinil substituído, heteroalquil substituído, carbociclil substituído, carbociclilalquil substituído, heterociclil substituído, heterociclilalquil substituído, arilalquil substituído, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil substituído, substituído, heteroarilheteroalquil substituído, alquileno heteroalquileno substituído, alquenileno substituído, alquinileno substituído.

carbociclileno substituído ou heterociclileno substituído é independentemente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em -halogênio, -R, -O-,

10/316 =0, -OR, -SR, -S-, -NR², -N( + )R³, =NR, -C(halogênio)3CR(halogênio)2, -CR² (halogênio) , -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O,NOS, -NO, -NO2, =N₂, -N₃, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,

NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, - OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, C(=O)R, -S(=O)₂OR, -S(=O)₂R, -OS(=O)₂OR, -S(=O)₂NR, -S(=O)R,

-NRS(=O)₂R, -NRS (=0) ₂NRR, -NRS(=O)₂OR, -op(=o) (or)₂, P(=O) (OR)₂, -P(O) (OR) (O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR,C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR,

C(=NR)NRR e -NRC(=NR)NRR; em que cada R é independentemente H, alquil, cicloalquil, aril, arilalquil ou heterociclil.

Embora sem se prender a uma teoria, os inventores acreditam atualmente que os compostos de Fórmula II são agonistas de TLR-7 e também podem ser agonistas de outros TLRs.

Outro aspecto da presente invenção inclui um método para o tratamento de uma infecção viral que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II. O composto é administrado a um indivíduo humano que dele necessita, por exemplo, um ser humano que esteja infectado com um vírus da família Flaviviridae, por exemplo, vírus da hepatite C. Em uma modalidade, a infecção viral é infecção aguda ou crônica por HCV. Em uma modalidade, o tratamento resulta em um ou mais de uma redução na carga viral ou depuração de RNA.

Outro aspecto da presente invenção inclui o uso de um composto de Fórmula II para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral. Outro aspecto da presente invenção inclui um composto de Fórmula II para uso no tratamento de uma infecção viral. Em uma modalidade, a infecção viral é infecção aguda ou crônica por HCV. Em uma

11/316 modalidade, o tratamento resulta em um ou mais de uma redução na carga viral ou depuração de RNA.

Em outro aspecto, um método para o tratamento de infecções virais por Flaviviridae ê fornecido, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II a um paciente que dele necessita. O composto de Fórmula II é administrado a um indivíduo humano que dele necessita, por exemplo, um ser humano que esteja infectado com vírus da família Flaviviridae. Em outra modalidade, o composto de Fórmula II é administrado a um indivíduo humano que dele necessita, por exemplo, um ser humano que esteja infectado com um vírus HCV. Em uma modalidade, o tratamento resulta na redução de um ou mais de cargas virais ou depuração de RNA no paciente.

Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de e/ou prevenção de uma doença causada por uma infecção viral, em que a infecção viral é causada por um vírus selecionado do grupo que consiste em vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus do Nilo Ocidental, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitida por carrapato, vírus Junjin, vírus da encefalite de Murray Valley, vírus da encefalite de St. Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarréia viral bovina, vírus de Zika e vírus da Hepatite C; por administração, a um indivíduo que necessita, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em outro aspecto, é fornecido o uso de um composto de Fórmula II para a fabricação de um medicamento para o

12/316 tratamento de infecções virais por Flaviviridae. Em outro aspecto, é fornecido um composto de Fórmula II para uso no tratamento de uma infecção viral por Flaviviridae. Em uma modalidade, a infecção viral por Flaviviridae é infecção aguda ou crônica por HCV. Em uma modalidade de cada aspecto de uso e do composto, o tratamento resulta em um ou mais de redução das cargas virais ou depuração de RNA no paciente.

Em outro aspecto, é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de HCV, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula II a um paciente que dele necessita. Em outro aspecto, é fornecido o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de HCV.

Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula II e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica de Fórmula II pode ainda compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O(s) (um ou mais) agente(s) terapêutico(s) adicional pode ser, sem limitação, selecionado de: interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores da NS3 protease de HCV, inibidores da alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de NS5B polimerase de HCV, inibidores não nucleosídicos de NS5B polimerase de HCV, inibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inibidores da ciclofilina, inibidores de IRES de HCV, potencializadores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de HCV, ou misturas destes.

Em outro aspecto, é fornecido um método para o

13/316 tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infecção por HCV em um animal infectado que compreende a administração, ou seja, tratamento, do referido animal com a composição ou formulação farmacêutica combinada que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula

segundo composto

i propriedades anti-HCV.

outra modalidade, são fornecidos compostos de

Em

sais farmaceuticamente aceitáveis

racematos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, polimorfos, pseudopolimorfos

amorfas

Em outro aspecto, são fornecidos processos e novos para a preparação de compostos de Fórmula II.

Em outros aspectos, são fornecidos novos métodos para síntese, análise, separação, isolamento, purificação, caracterização e teste dos compostos de Fórmula II. A presente invenção inclui combinações de aspectos e modalidades, além de preferências, como aqui descritas ao longo da presente especificação.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Agora será feita referência em detalhe a certas reivindicações da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas que a acompanham. Embora a invenção SEJA descrita em conjunto com as reivindicações enumeradas, será subentendido que elas não têm a intenção de limitar a invenção àquelas reivindicações. Ao contrário, a invenção visa englobar todas as alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção, como definida pelas

14/316 reivindicações .

Cada um de todos os documentos aqui citados é incorporado por referência em sua totalidade para todas as finalidades.

Em uma modalidade de Fórmula II, L¹ é -NR⁸-. Em outra modalidade de Fórmula II, L¹ é -O-. Em outra modalidade de Fórmula II, L¹ é -S-. Em outra modalidade de Fórmula II, L¹ é -N(R⁸)C(O)-. Em outra modalidade de Fórmula II, L¹ é S (O) - . Em outra modalidade de Fórmula II, L¹ é -S(O)2-. Em outra modalidade de Fórmula II, L¹ é uma ligação covalente. Em outra modalidade de Fórmula II, L¹ é -C(O)N(R⁸)-. Em outra modalidade de Fórmula II, L¹ é -N(R⁸) S (O) 2-· Em outra modalidade de Fórmula II, L¹ é -S (O) ₂N (R⁸) - .

Em uma modalidade de Fórmula II, R¹ é alquil. Em outra modalidade de Fórmula II, R¹ é alquil substituído. Em outra modalidade de Fórmula II, R¹ é heteroalquil. Em outra modalidade de Fórmula II, R¹ é heteroalquil substituído.

Em outra modalidade de Fórmula II, X¹ é alquileno. Em outra modalidade de Fórmula II, X¹ é alquileno substituído. Em outra modalidade de Fórmula II, X¹ é heteroalquileno. Em outra modalidade de Fórmula II, X¹ é heteroalquileno substituído. Em uma modalidade de Fórmula II, X¹ é Ci-C6 alquileno. Em outra modalidade de Fórmula II, X¹ é Ci-C6 alquileno substituído. Em outra modalidade de Fórmula II, X¹ é Ci-C6 heteroalquileno. Em outra modalidade de Fórmula II, X¹ é Ci-Cg heteroalquileno substituído. Em outra modalidade de Fórmula II, X¹ é -CH2-.

Em uma modalidade de Fórmula II, D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil

substituído, heterociclil ou heterociclil substituído e substituído com um ou dois -L²-NR⁶R⁷. Em outra modalidade de Fórmula II, D é um heterociclil ou heteroaril, em que o referido heterociclil ou heteroaril compreende um a quatro átomos de nitrogênio. Em outra modalidade de Fórmula II, D é um carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L²-NR⁶R⁷. Em outra modalidade de Fórmula

II, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR⁶R⁷. Em outra modalidade de Fórmula II, D é um heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, em que o referido heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído compreende um a quatro átomos de nitrogênio.

Em outra modalidade de Fórmula II

D é um heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, em que o referido heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído é piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído ou 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído.

Em uma modalidade de Fórmula II, D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L²-NR⁶R⁷, e R⁶ e R⁷ são independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Em outra

16/316 modalidade de Fórmula II, Dê carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L²-NR⁶R⁷, e R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S. Em outra modalidade de Fórmula II, D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L²-NR⁶R⁷, e R⁷, tomado em conjunto com L² e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P.

Em uma modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR⁴R⁵-. Em outra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR⁴R⁵-CR⁴R⁵-. Em outra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR⁴R⁵- em que cada R⁴ ou R⁵ é independentemente H ou Ci-C₆ alquil. Em outra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CH₂-. Em outra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -(CH₂)2-· Em outra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -C(O)-.

Em uma modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR⁴R⁵- ou CR⁴R⁵-CR⁴R⁵- e D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L²NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, D é um

17/316 carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L²-NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷ são independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, R^e e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0 ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁷, tomado em conjunto com L² e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P. Em outro aspecto dessa modalidade, cada um de R⁶ e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH- ou -0-. Em outro aspecto dessa modalidade, R¹ é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.

Em uma modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR⁴R⁵- ou 18/316

CR⁴R^s-CR⁴R⁵- e D é um referido heterociclil heterociclil ou heteroaril, em que o ou heteroaril compreende um a quatro átomos de nitrogênio.

Em outro aspecto dessa modalidade, D é piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opc i onalmente substituído ou

1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído.

Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH- ou -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, R' é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.

Em uma modalidade de Fórmula

II, -Y-Z- é -CR⁴R⁵em que cada R⁴ ou R⁵ é independentemente H ou CH₃ e D carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L²-NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, D e um carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L²NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷ são independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou

19/316 bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁷, tomado em conjunto com L·² e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P. Em outro aspecto dessa modalidade, cada um de R⁶ e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷ tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH- ou -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, R¹ é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.

Em uma modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR⁴R⁵- em que cada R⁴ ou R⁵ é independentemente H ou CH₃ e D é um heterociclil ou heteroaril, em que o referido heterociclil ou heteroaril compreende um a quatro átomos de nitrogênio. Em outro aspecto dessa modalidade, D é piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH- ou -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, R¹ é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído,

20/316 carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.

Em uma modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR⁴R⁵-, em que R⁴ e R⁵ tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados são -C(O)- e D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L²-NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, D é um carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L²-NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷ são independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, R' , tomado em conjunto com L² e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P. Em outro aspecto dessa modalidade, cada um de R⁶ e R' é independentemente H, alquil ou heteroaril. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo

21/316 substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH- ou -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, R¹ é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.

Em uma modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR⁴R⁵-, em que R⁴ e R⁵, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -C(0)-, e D é um heterociclil ou

compreende um outro a quatro átomos de nitrogênio.

piperidinil piridinil opcionalmente aspecto

piperazinil

opcionalmente opc ionalmente

tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH- ou -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, R¹ é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.

Em uma modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CH₂CH₂-, e D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L²-NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, D é um carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L²NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, D é fenil,

22/316 bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷ são independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S. Em outro aspecto dessa modalidade R⁷, tomado em conjunto com L² e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P. Em outro aspecto dessa modalidade, cada um de R⁶ e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril. Em outro aspecto dessa modalidade, R^s e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH- ou -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, R¹ é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.

Em uma modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CH₂CH₂-, e D é um heterociclil ou heteroaril, em que o referido heterociclil ou heteroaril compreende um a quatro átomos de nitrogênio. Em outro aspecto dessa modalidade, D é

23/316 piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opc ionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído ou

1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil opc ionalmente substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH- ou -0-. Em outro aspecto dessa modalidade, R¹ é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.

Em uma	modalidade, o	composto	de Fórmula II é
representado	pela Fórmula Ia
	nh2 Rk „ L1 N N /	R5
	1	0	(R3),,
		Ia

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

L¹ é -NH- ou -O-;

R¹ é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente H ou Ci-C₆ alquil ou R⁴ e R⁵ tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados são -0(0)-;

X¹ é Ci-C₆ alquileno, 0χ-0₆ heteroalquileno ou Ci-C₆ heteroalquileno substituído;

24/316

D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR⁶R⁷; ou

D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinil;

n é 0 ou 1;

R³ é halogênio, ciano, alquil, carbociclil, carbociclilalquil, haloalquil, -C(O)OR⁸, C(O)NR⁹R¹⁰ ou -CHO;

L² é Ci-C₆ alquileno ou uma ligação covalente;

cada um de R^e e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril; ou

R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S.

Em uma modalidade de Fórmula Ia, cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente H ou Ci-C6 alquil. Em outra modalidade de Fórmula Ia, cada um de R⁴ e R⁵ é H. Em outra modalidade de Fórmula Ia, R⁴ e R⁵, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -C(O)-. Em outra modalidade de Fórmula Ia, L¹ é -O-. Em outra modalidade de Fórmula Ia, L¹ é -NH-. Em outra modalidade de Fórmula Ia, X¹ é Ci-C6 alquileno. Em outra modalidade de Fórmula Ia, X¹ é Ci-C6 heteroalquileno. Em outra modalidade de Fórmula Ia, X¹ é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Em outra modalidade de Fórmula Ia, X¹ é -CH2-. Em outra modalidade de Fórmula Ia, D ê fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR⁶R⁷. Em outra modalidade de Fórmula Ia, D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil. Em outra modalidade de Fórmula Ia, L² é -CH2-. Em outra modalidade

25/316 de Fórmula Ia, cada um de R⁶ e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril. Em outra modalidade de Fórmula Ia, R^e e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2

heteroátomos selecionados	de N, 0	ou S.
Em uma modalidade de	Fórmula	Ia,	cada um	de R4 e R5 é
independentemente H ou	CH3, e	D é	fenil,	bifenil ou

piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR^GR⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, cada um de R⁶ e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, L² é -CH2~. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é -CH2-. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH-.

Em uma modalidade de Fórmula Ia, cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente H ou CH3, e D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é -CH2-. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é Ci-C6 alquileno. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é Ci-C6 heteroalquileno. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é Ci-C_g heteroalquileno substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH-.

Em uma modalidade de Fórmula Ia, R⁴ e R⁵, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -0(0)-,

26/316 e D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR⁶R⁷. Em outro aspecto dessa modalidade, cada um de R⁶ e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, L² é -CH2-. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é -CH2 Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH-.

Em uma modalidade de Fórmula Ia, R⁴ e R⁵, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -0(0)-, e D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinil. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é -CH2-. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é C1-C6 alquileno. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é Ci-C6 heteroalquileno. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é Ci-C_e heteroalquileno substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH-.

Em uma modalidade, o composto de Fórmula II é representado pela Fórmula lia:

27/316

lia ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

L¹ é -NH- ou -0-;

R¹ é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído;

cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente H ou Ci-C₆ alquil, ou qualquer R⁴ e R⁵ no mesmo átomo de carbono, quando tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, é -0(0)-;

X¹ ê Ci-C₆ alquileno, Ci-C₆ heteroalquileno ou Ci-C₆ heteroalquileno substituído;

D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR⁶R⁷; ou

D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinil;

n é 0 ou 1;

R³ é halogênio, ciano, alquil, carbociclil, carbociclilalquil, haloalquil, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰ ou CHO;

L² é Ci-C_e alquileno ou uma ligação covalente;

28/316 cada um de R⁶ e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril; ou

R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S.

Em uma modalidade de Fórmula lia, cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente H ou Ci-C₆ alquil. Em outra modalidade de Fórmula lia, cada um de R⁴ e R⁵ é H. Em outra modalidade de Fórmula lia, L¹ é -O-. Em outra modalidade de Fórmula lia, L¹ é -NH-.

Em outra modalidade de Fórmula lia, X¹ é Ci-C6 alquileno. Em outra modalidade de Fórmula lia, X¹ é C1-C6 heteroalquileno. Em outra modalidade de Fórmula lia, X¹ é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Em outra modalidade de Fórmula lia, X¹ é -CH2-. Em outra modalidade de Fórmula lia, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR⁶R⁷. Em outra modalidade de Fórmula lia, D é piridinil, piperidinil ou piperazinil. Em outra modalidade de Fórmula lia, L·² é CH2-. Em outra modalidade de Fórmula lia, cada um de R⁶ e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril. Em outra modalidade de Fórmula lia, R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S.

Em uma modalidade de Fórmula lia, cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente H ou CH₃, e D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L²-NR^SR⁷. Em outro aspecto dessa

29/316 modalidade, cada um de R⁶ e R⁷ é independentemente H, alquil ou heteroaril. Em outro aspecto dessa modalidade, R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Em outro aspecto dessa modalidade, L² é -CH2-. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é -CH2-. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH-.

Em uma modalidade de Fórmula lia, cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente H ou CH3, e D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é -CH2-. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é Ci-C6 alquileno. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é Ci-C6 heteroalquileno. Em outro aspecto dessa modalidade, X¹ é Ci-C₆ heteroalquileno substituído. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -O-. Em outro aspecto dessa modalidade, L¹ é -NH-.

Em outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula II selecionados do grupo que consiste em:

30/316

31/316

32/316

33/316

34/316

35/316

36/316

37/316

38/316

νη₂

Ν

rz

39/316

40/316 «oll

41/316

NH, ,,

Ν

Ν

42/316

ou tautômeros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Definições

A menos que estabelecido de forma diferente, os seguintes termos e frases aqui usados possuem os seguintes significados. O fato de um termo ou frase em particular não ser especificamente definido não deve ser correlacionado com indefinição ou ausência de clareza, mas sim que os termos aqui apresentados são usados com seu significado comum. Quando são aqui usados nomes comerciais, os

43/316 requerentes visam incluir independentemente o nome comercial do produto do e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do nome comercial do produto.

O termo que trata, e equivalentes gramaticais deste, quando usado no contexto de tratamento de uma doença, significa retardar ou interromper a progressão de uma doença, ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença, mais preferivelmente, a melhora de mais de um sintoma de uma doença. Por exemplo, o tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite C pode incluir a redução da carga viral de HCV em um ser humano infectado pelo HCV e/ou redução da gravidade da icterícia presente em um ser humano infectado pelo HCV.

Como aqui usado, um composto da invenção ou um composto de fórmula Ia ou fórmula II ou fórmula lia significa um composto de fórmula Ia ou II ou lia, incluindo formas alternativas deste como, por exemplo, formas solvatadas, formas hidratadas, formas esterifiçadas ou derivados fisiologicamente funcionais destas. Os compostos da invenção também incluem formas tautoméricas destes, por exemplo, enóis tautoméricos, como aqui descritos. Similarmente, com relação aos intermediários isoláveis, a frase um composto de fórmula (número) significa um composto daquela fórmula e formas alternativas deste.

Alquil é hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquil pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, Ci-C₂o alquil) , 1 a 10 átomos de carbono (ou seja, C1-C10 alquil) , ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, Ci-C₆ alquil). Exemplos de grupos alquil adequados incluem, sem

44/316 limitação, metil (Me, -CH₃) , etil (Et, -CH₂CH₃) , 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH₂CH₂CH₃) , 2-propil (i-Pr, i-propil, CH(CR³)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-lpropil (1-Bu, 1-butil, -CH2CH(CH3) 2) , 2-butil (s-Bu, sbutil, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentil (CH(CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentil (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butil (-C(CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butil (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3metil-l-butil (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butil (CH2CH(CH3) CH2CH3) , 1-hexil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexil (CH(CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexil (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) ,2metil-2-pentil (-C (CH3) 2CR²CH2CH₃) , 3-metil-2-pentil (ch(ch₃) ch(ch₃) ch₂ch₃) , 4-metil-2-pentil(CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂) , 3-metil-3-pentil <-C(CH₃) (CH₂CH₃)₂),2metil-3-pentil (-CH (CH₂CH₃) CH (CH₃) ₂) , 2,3-dimetil-2-butil (C(CH₃)₂CH(CH₃)₂) , 3,3-dimetil-2-butil (-CH (CH₃) C(CH₃) ₃) e octil (- (CH₂) ₇CH₃) .

Alcóxi significa um grupo que possui a fórmula -Oalquil, em que um grupo alquil, como definido acima, é anexado à molécula parente por meio de um átomo de oxigênio. A porção alquil de um grupo alcóxi pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, Ci-C₂₀ alcóxi), 1 a 12 átomos de carbono (ou seja, Cx-Ci₂ alcóxi) ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, C!-C₆ alcóxi). Exemplos de grupos alcóxi adequados incluem, sem limitação, metóxi (-O-CH₃ ou -OMe), etóxi (-OCH₂CH₃ ou -OEt) , t-butóxi (-O-C(CH₃)₃ ou -OtBu) , e semelhantes.

Haloalquil é um grupo alquil, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquil são substituídos com um átomo de halogênio. A porção alquil de

45/316 um grupo haloalquil pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, Ci-C₂o haloalquil) , 1 a 12 átomos de carbono (ou seja, C1-C12 haloalquil) ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, C_xC₆ alquil). Exemplos de grupos haloalquil adequados incluem, sem limitação, -CF₃, -CHF₂, -CFH₂, -CH₂CF₃, e semelhantes.

Alquenil é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação dupla carbono-carbono, sp2. Por exemplo, um grupo alquenil

pode ter 2 a	20	átomos	de	carbono	(ou	seja,	C2-C20
alquenil), 2 a	12	átomos	de	carbono	(ou	seja,	c2-c12
alquenil) ou 2	a	6 átomos	de	carbono	(ou	seja,	c2-c6

alquenil). Exemplos de grupos alquenil adequados incluem, sem limitação, etileno, vinil (-CH=CH₂) , alil (-CH₂CH=CH₂) , ciclopentenil (-C₅H₇) e 5-hexenil (-CH2CH₂CH₂CH2CH=CH2) .

Alquinil é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com seja, uma ligação tripla carbono-carbono, sp.

Por exemplo, um grupo alquinil pode ter a 20 átomos de carbono (ou seja, C2-C20 alquinil) a 12 átomos de carbono (ou seja, C₂-Ci₂ alcino) ou 2 a átomos de carbono (ou seja, C₂-C₆ alquinil).

Exemplos de grupos alquinil adequados incluem, sem limitação, acetilênico (-C-CH), propargil (-CH2O-CH), e semelhantes.

Alquileno refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos átomos de

46/316 carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alcano parente. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, sem limitação, metileno (-CH₂-), 1,1-etileno (-CH(CH₃)-), 1,2etileno (-CH₂CH₂-), 1,1-propileno (-CH (CH₂CH₃) - ) , 1,2propileno (-CH₂CH (CH₃) -) , 1,3-propileno (-CH₂CH₂CH₂-) , 1,4butileno (-CH₂CH₂CH₂CH₂-) , e semelhantes.

Alquenileno refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alceno parente. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquenileno típicos incluem, sem limitação, 1,2-etileno (-CH=CH-).

Alquinileno refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alcino parente. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, sem limitação, acetileno (-CsC-), propargil (-CH₂C=C-) e 4pentinil (-CH₂CH₂CH₂CsC-) .

Aminoalquil refere-se a um radical alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é

47/316 substituído com um radical amino.

Amidoalquil refere-se a um radical alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo -NR^aCOR^b, em que R^a é hidrogênio ou alquil e R^b é alquil, alquil substituído, aril ou aril substituído, como aqui definidos, por exemplo, -(CH₂)₂NHC(O)CH₃, - (CH₂)₃-NH-C(O)-CH₃, e semelhantes.

Aril significa um radical hidrocarboneto monovalente aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parente. Por exemplo, um grupo aril pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono ou 6 a 12 átomos de carbono. Grupos aril típicos incluem, sem limitação, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenil), benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenil, e semelhantes.

Arileno refere-se a um aril, como definido acima, que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um aril parente. Radicais arileno típicos incluem, sem limitação, fenileno.

Arilalquil refere-se a um radical alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical aril. Grupos arilalquil típicos incluem, sem limitação, benzil, 2-feniletan-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, naftobenzil, 2naftofeniletan-l-il, e semelhantes. O grupo arilalquil pode

48/316 compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquil é 1 a 6 átomos de carbono e a porção aril é 6 a 14 átomos de carbono.

Arilalquenil refere-se a um radical alquenil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical aril. A porção aril do arilalquenil pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos aril aqui revelados, e a porção alquenil do arilalquenil pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquenil aqui revelados. 0 grupo arilalquenil pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenil é 1 a 6 átomos de carbono e a porção aril é 6 a 14 átomos de carbono.

Arilalquinil refere-se a um radical alquinil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono, é substituído com um radical aril. A porção aril do arilalquinil pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos aril aqui revelados, e a porção alquinil do arilalquinil pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquinil aqui revelados. O grupo arilalquinil pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinil é 1 a 6 átomos de carbono e a porção aril é 6 a 14 átomos de carbono.

Halogênio refere-se a F, Cl, Br ou I.

Como aqui usado, o termo haloalquil refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, que é substituído com

49/316 pelo menos um halogênio. Exemplos de grupos haloalquil de cadeia ramificada ou linear, como aqui usados, incluem, sem limitação, metil, etil, propil, isopropil, n-butil e tbutil substituídos independentemente com um ou mais halogênios, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo. O termo haloalquil deve ser interpretado como incluindo como substituintes grupos perfluoralquil como, por exemplo, -CF₃.

Como aqui usado, o termo haloalcoxi refere-se a um grupo -OR^a, em que R^a é um grupo haloalquil, como aqui definido. Como exemplos não limitantes, grupos haloalcoxi incluem -O(CH₂)F, -O(CH)F₂ e -OCF₃.

O termo substituído, em referência aos grupos alquil, aril, arilalquil, carbociclil, heterociclil e a outros grupos aqui usados, por exemplo, alquil substituído, aril substituído, arilalquil substituído, heterociclil substituído e carbociclil substituído significa um grupo alquil, alquileno, aril, arilalquil, heterociclil, carbociclil, respectivamente, no qual um ou mais átomos de hidrogênio são, cada um independentemente, substituídos com um substituinte não hidrogênio. Substituintes típicos incluem, sem limitação, -X, -R, -O-, =O, -0R, -SR, -S-, -NR₂, -N( + )R_3z =NR, -CX₃, -CRX₂, -CR₂X, CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃,NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR,OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)₂OR, -S(=O)₂R,

OS(=O)₂OR, -S(=O)₂NR, -S(=O)R, -NRS(=O)₂R, -NRS (=0) ₂NRR, NRS(=O)₂OR, -op(=o) (or)₂, -P(=O) (or)₂, -P(O) (OR) (0)R, C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR,C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)NRR, em que cada

50/316

X é independentemente um halogênio: F, Cl, Br ou I; e cada R é independentemente H, alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou porção de pró-fármaco. Grupos divalentes também podem ser similarmente substituídos.

Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que, quando porções como alquil, aril, heterociclil etc. são substituídas com um ou mais substituintes, elas poderiam alternativamente ser denominadas porções alquileno, arileno, heterociclileno etc. (ou seja, indicando que pelo menos um dos átomos de hidrogênio das porções alquil, aril, heterociclil parentes foi substituído com o(s) substituinte(s) indicados(s)). Quando porções como alquil, aril, heterociclil etc. são aqui citadas como substituídas ou são mostradas em um diagrama como sendo substituídas (ou opcionalmente substituídas, por exemplo, quando o número de substituintes varia de zero a um número inteiro positivo), então se entende que os termos alquil, aril, heterociclil etc. são intercambiáveis com alquileno, arileno, heterociclileno etc.

Heteroalquil refere-se a um grupo alquil no qual um
ou mais átomos	de carbono	foram	substituídos com	um
heteroátomo, por	exemplo, 0,	N ou	S. Por exemplo, se	o
átomo de carbono	do grupo	alquil	que está anexado	à

molécula parente é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N ou S), os grupos heteroalquil resultantes são, respectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, -OCH₃ etc.), uma amina (por exemplo, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, e semelhantes) ou um grupo tioalquil (por exemplo, -SCH₃) . Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquil que não

51/316 está anexado à molécula parente é substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S) , os grupos heteroalquil resultantes são, respectivamente, um alquil éter (por exemplo, -CH2CH2-O-CH3 etc.), uma alquil amina (por exemplo, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂, e semelhantes) ou um tioalquil éter (por exemplo,-CH₂-S-CH₃) . Se um átomo de carbono terminal do grupo alquil é substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S) , os grupos heteroalquil resultantes são, respectivamente, um grupo hidroxialquil (por exemplo, -CH2CH2-OH) , um grupo aminoalquil (por exemplo, -CH₂NH₂) ou um grupo alquil tiol (por exemplo, -CH₂CH₂-SH) . Um grupo heteroalquil pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo heteroalquil

Ci-C6 significa um	grupo heteroalquil	que possui	1 a 6
átomos de carbono.
Heterociclo	ou heterociclil,	como aqui	usado,
inclui, apenas como	exemplo e não como	limitação,	aqueles

heterociclos descritos em Paquette, Leo A. ; Principies of

Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova York,

1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6,

Chemistry of Heterocyclic Compounds, A e 9; The

Series of

Monoqraphs (John Wiley &

Sons, Nova

York,

1950 até o presente), em particular os

Volumes 13,

14, 16, e 28; e

J. Am. Chem. Soc. (1960)

82: 5.566.

Em uma modalidade heterociclo inclui um carbociclo, como aqui definido, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, Ο, Ν, P ou S) . Os termos heterociclo ou heterociclil incluem anéis saturados,

52/316 anéis parcialmente insaturados e anéis aromáticos (ou seja, anéis heteroaromáticos). Heterociclos incluem anéis aromáticos e não aromáticos, mono-, bi- e policíclicos, sejam eles fundidos, em ponte ou espiro. Como aqui usado, o termo heterociclo engloba, sem limitação, heteroaril.

Heterociclis substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer um dos substituintes aqui revelados, incluindo grupos carbonil. Um exemplo não limitante de um heterociclil substituído com carbonil é:

Exemplos de heterociclos incluem, apenas como exemplo não como limitação, piridil, diidropiridil, tetrahidropiridil (piperidil) , tiazolil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiofenil oxidado com enxofre, pirimidinil, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, azetidinil, 2-pirrolidonil, pirrolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, decahidroquinolinil, octahidroisoquinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, isobenzofuranil, cromenil, xantenil, fenoxatinil,

2H-pirrolil, isotiazolil,

53/316

isoxazolil,	pirazinil,	piridazinil,	indolizinil,
isoindolil,	3H-indolil,	lH-indazolil,	purinil, 4H-
quinolizinil,	ftalazinil,	naftiridinil,	quinoxalinil,
quinazolinil,	cinnolinil,	pteridinil, 4aH-carbazolil,
carbazolil,	13-carbolinil,	fenantridinil, acridinil,
pirimidinil,	fenantrolinil	, fenazinil,	fenotiazinil,
furazanil,	fenoxazinil,	isocromanil,	cromanil,
imidazolidinil	, imidazolinil, pirazolidinil	, pirazolinil,
piperazinil,	indolinil,	isoindolinil,	quinuclidinil,

morfolinil, oxazolidinil, benzotriazolil, benzisoxazolil, oxindolil, benzoxazolinil, isatinoil e bistetrahidrofuranil:

Apenas como

exemplo, e não como limitação, heterociclos ligados por carbono estão ligados na posição

2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5 ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4 ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4 ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4 ou 5 de um isoxazol, pirazol ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3 ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma quinolina, ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos

54/316 ligados por carbono incluem 2-piridil, 3-piridil, 4piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4tiazolil ou 5-tiazolil.

Apenas como exemplo, e não como limitação, heterociclos ligados por nitrogênio estão ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2imidazolina, 3 -imidazolina, pirazol, pirazolina, 2pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, ΙΗ-indazol, posição 2 de um isoindol ou isoindolina, posição 4 de um morfolino e posição 9 de um carbazol ou 1-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por nitrogênio incluem 1-aziridil, 1azetedil, 1-pirrolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil e 1piperidinil.

Heterociclileno refere-se a um heterociclil, como aqui definido, derivado por substituição de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono ou heteroátomo de um heterociclil, com uma valência aberta. Similarmente, heteroarileno refere-se a um heterociclileno aromático.

Heterociclilalquil refere-se a um radical alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclil (ou seja, uma porção heterociclil-alquileno). Grupos heterociclil típicos alquil incluem, sem limitação, heterociclil-CH₂-, 2-(heterociclil)etan-l-il, e semelhantes, em que a porção

55/316 heterociclil inclui qualquer um dos grupos heterociclil descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocyclic Chemistry. Aqueles habilitados na técnica também compreenderão que o grupo heterociclil pode 5 ser anexado à porção alquil do heterociclilalquil por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbonoheteroátomo, desde que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo heterociclilalquil compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquil do grupo 10 arilalquil compreende 1 a 6 átomos de carbono, e a porção heterociclil compreende 1 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquis incluem, apenas como exemplo e não como limitação, heterociclos de 5 membros contendo enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio como, por exemplo, tiazolilmetil, 15 2-tiazoliletan-l-il, imidazolilmetil, oxazolilmetil, tiadiazolilmetil, e semelhantes, heterociclos de 6 membros contendo enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio como, por exemplo, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, piridinilmetil, piridizilmetil, pirimidilmetil, pirazinilmetil, e semelhantes.

Heterociclilalquenil refere-se a um radical alquenil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído 25 com um radical heterociclil (ou seja, uma porção heterociclil-alquenileno). A porção heterociclil do grupo heterociclilalquenil inclui qualquer um dos grupos heterociclil aqui descritos, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção 30 alquenil do grupo heterociclilalquenil inclui qualquer um

56/316 dos grupos alquenil aqui revelados. Aqueles habilitados na técnica também compreenderão que o grupo heterociclil pode ser anexado à porção alquenil do heterociclilalquenil por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbonoheteroátomo, desde que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo heterociclilalquenil compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenil do grupo heterociclilalquenil compreende 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclil compreende 1 a 14 átomos de carbono.

Heterociclilalquinil refere-se a um radical alquinil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp3, é substituído com um radical heterociclil (ou seja, uma porção heterociclil-alquinileno). A porção heterociclil do grupo heterociclilalquinil inclui qualquer um dos grupos heterociclil aqui descritos, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alquinil do grupo heterociclilalquinil inclui qualquer um dos grupos alquinil aqui revelados. Aqueles habilitados na técnica também compreenderão que o grupo heterociclil pode ser anexado à porção alquinil do heterociclilalquinil por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbonoheteroátomo, desde que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquinil compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinil do grupo heterociclilalquinil compreende 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclil compreende 1 a 14 átomos de carbono.

Heteroaril refere-se a um heterociclil monovalente aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel.

57/316

Exemplos não limitantes de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos não limitantes de anéis heteroaril incluem todos aqueles listados na definição de heterociclil, incluindo piridinil, pirrolil, oxazolil, indolil, isoindolil, purinil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, carbazolil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil, pirazolil, isotiazolil, quinolil, isoquinolil, piridazil, pirimidil, pirazil, e semelhantes. Heteroaril também inclui heterociclil monovalente aromático que compreende uma porção aril e um grupo heteroaril.

Exemplos não limitantes desses heteroaris são:

Carbociclo ou carbociclil refere-se a um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático que possui 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 2 0 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos possuem 3 a 6 átomos no anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos

58/316 no anel. Carbociclos bicíclicos possuem 7 a 12 átomos no anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) ou (6,6), ou 9 ou 10 átomos no anel dispostos como um sistema biciclo (5,6) ou (6,6). Carbociclos incluem anéis aromáticos e não aromáticos, mono-, bi- e policíclicos, sejam eles fundidos, em ponte ou espiro. Exemplos não limitantes de carbociclos monocíclicos incluem os grupos cicloalquis como, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, 1-ciclopent-l-enil, l-ciclopent-2enil, l-ciclopent-3-enil, ciclohexil, 1-ciclohex-l-enil, 1ciclohex-2-enil, l-ciclohex-3-enil ou grupos aril como, por exemplo, fenil, e semelhantes. Dessa forma, carbociclo, como aqui usado, engloba, sem limitação, aril, fenil e bifenil.

Carbociclileno refere-se a um carbociclil ou carbociclo, como definido acima, que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um carbociclil parente. Radicais carbociclileno típicos incluem, sem limitação, fenileno. Dessa forma, carbociclileno, como aqui usado, engloba, sem limitação, arileno.

Carbociclilalquil refere-se a um radical alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical carbociclil como definido acima. Grupos carbociclilalquil típicos incluem, sem limitação, os grupos arilalquil como, por exemplo, benzil, 2-feniletan-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l-il, ou os grupos

59/316 cicloalquilalquil como, por exemplo, ciclopropilmetil, ciclobutiletil, ciclohexilmetil, e semelhantes. O grupo arilalquil pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquil é 1 a 6 átomos de carbono e a 5 porção aril é 6 a 14 átomos de carbono. O grupo cicloalquilalquil pode compreender 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquil é 1 a 6 átomos de carbono e o grupo cicloalquil é 3 a 14 átomos de carbono.

Arilheteroalquil refere-se a um heteroalquil, como aqui definido, no qual um átomo de hidrogênio, que pode ser anexado a um átomo de carbono ou a um heteroátomo, foi substituído com um grupo aril como aqui definido. Os grupos aril podem ser ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquil, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquil, 15 desde que o grupo arilheteroalquil resultante forneça uma porção quimicamente estável. Por exemplo, um grupo arilheteroalquil pode ter as fórmulas gerais -alquileno-Oaril, -alquileno-O-alquileno-aril, -alquileno-NH-aril, alquileno-NH-alquileno-aril, -alquileno-S-aril, -alquileno20 S-alquileno-aril, e semelhantes. Além disso, qualquer uma das porções alquileno nas fórmulas gerais acima pode ainda ser substituída com qualquer um dos substituintes aqui definidos ou exemplificados.

Heteroarilalquil refere-se a um grupo alquil, como 25 aqui definido, no qual um átomo de hidrogênio foi substituído com um grupo heteroaril como aqui definido. Exemplos não limitantes de heteroaril alquil incluem -CH₂piridinil, -CH₂-pirrolil, -CH₂-oxazolil, -CH₂-indolil, -CH₂isoindolil, -CH₂-purinil, -CH₂-furanil, -CH₂-tienil, -CH₂30 benzofuranil, -CH₂-benzotiof enil, -CH₂-carbazolil, -CH₂

60/316 imidazolil, -CH₂-tiazolil, -CH₂-isoxazolil, -CH₂-pirazolil, -CH₂-isotiazolil, -CH₂-quinolil, -CH₂-isoquinolil, -CH₂piridazil, -CH₂-pirimidil, -CH₂-pirazil, -CH(CH₃) -piridinil, -CH(CH₃)-pirrolil, -CH(CH₃)-oxazolil, -CH(CH₃)-indolil,

CH(CH₃)-isoindolil, -CH(CH₃)-purinil, -CH(CH₃)-furanil,

CH (CH₃)-tienil, -CH(CH₃)-benzofuranil, -CH(CH₃)benzotiofenil, -CH(CH₃)-carbazolil, -CH (CH₃)-imidazolil,

CH(CH₃)-tiazolil, -CH(CH₃)-isoxazolil, -CH(CH₃)-pirazolil, CH (CH₃)-isotiazolil, -CH (CH₃)-quinolil, -CH(CH₃)isoquinolil, -CH(CH₃)-piridazil, -CH(CH₃)-pirimidil,

CH (CH₃)-pirazil, e semelhantes.

O termo opcionalmente substituído, em referência a uma porção particular do composto das Fórmulas da invenção, por exemplo, um grupo aril opcionalmente substituído,

refere-se	a uma porção	que	possui	0, 1 ou	mais
substituintes.
Como	será observado	por	aqueles	habilitados	na

técnica, os compostos da presente invenção são capazes de existir em forma solvatada ou hidratada. O escopo da presente invenção inclui essas formas. O escopo da presente invenção também inclui formas tautoméricas, especificamente, enóis tautoméricos, como aqui descritos.

Éster significa qualquer éster de um composto no qual qualquer uma das funções -COOH da molécula é substituída por uma função -C(O)OR, ou em que qualquer uma das funções -OH da molécula é substituída com uma função OC(O)R, em que a porção R do éster é qualquer grupo contendo carbono que forme uma porção éster estável, incluindo, sem limitação, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil,

61/316 heterociclil, heterociclilalquil e derivados substituído destes. Esteres também podem incluir ésteres - como descrito acima - de enóis tautoméricos, por exemplo, como mostrado abaixo:

Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que substituintes e outras porções dos compostos de Fórmula I ou II devem ser selecionados a fim de fornecer um composto 15 que é suficientemente estável para fornecer um composto farmaceuticamente que pode ser formulado em uma composição farmacêutica aceitavelmente estável. Compostos de Fórmula I ou II que possuem essa estabilidade são contemplados como incluídos no escopo da presente invenção.

Como será observado por aqueles habilitados na técnica, os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros quirais. O escopo da presente invenção inclui essas formas. O escopo da presente invenção também inclui formas tautoméricas, especificamente, enóis 25 tautoméricos, como aqui descritos.

Um composto de Fórmula Ia, lia, ou II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como polimorfos ou pseudopolimorfos diferentes. Como aqui usado, polimorfismo cristalino significa a habilidade de um 30 composto cristalino existir em diferentes estruturas i i

62/316 cristais. O polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta às alterações em temperatura, pressão, ou ambos. O polimorfismo também pode resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na técnica como, por exemplo, padrões de.difração de raios-X, solubilidade e ponto de fusão.

O polimorfismo cristalino pode resultar de diferenças no empacotamento cristal (polimorfismo por empacotamento) ou diferenças no empacotamento entre diferentes confôrmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). Como aqui usado, pseudopolimorfismo cristalino significa a habilidade de um hidrato ou solvato de um composto existir em diferentes estruturas cristais. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir em função de diferenças no empacotamento cristal (empacotamento pseudopolimorfismo) ou em função de diferenças no empacotamento entre diferentes confôrmeros da mesma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). A presente invenção compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos de Fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um composto de Fórmula Ia, lia ou II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como um sólido amorfo. Como aqui usado, um sólido amorfo é um sólido no qual não há uma ordem de longo alcance das posições dos átomos no sólido. Essa definição também se aplica quando o tamanho do cristal é de dois nanômetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ser usados para criar as formas amorfas da presente invenção. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos

63/316 de Fórmula Ia, aceitáveis.

Alguns dos centros quirais, estereoisômeros inclui misturas purificados lia ou II e seus sais compostos aqui descritos ou podem de algum outro múltiplos. O escopo de estereoisômeros, ou misturas da farmaceuticamente contêm um ou mais modo existir como presente invenção além de enantiômeros enantiomericamente/ diastereomericamente dentro do escopo da compostos enriquecidas. Também estão incluídos invenção os isômeros individuais dos representados pelas fórmulas da presente além de quaisquer misturas total ou parcialmente equilibradas destes. A presente invenção também inclui os isômeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isômeros destes nas quais 15 um ou mais centros quirais estão invertidos.

termo quiral refere-se às moléculas que possuem a propriedade de não serem superponíveis com a imagem especular do parceiro, enquanto o termo aquiral refere-se às moléculas que são superponíveis com a imagem especular 20 do parceiro.

O termo estereoisômeros refere-se aos compostos que possuem constituição química idêntica, mas diferem com relação ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço.

Diastereômero refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares entre elas. Diastereômeros possuem propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais é reatividades. Misturas de diastereômeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta resolução como, por

64/316 exemplo, eletroforese e cromatografia.

Enantiômeros referem-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares não superponíveis uns dos outros.

Definições e convenções estereoquímicas aqui usadas geralmente seguem S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova York; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic

65/316

Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova York. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou seja, eles possuem a habilidade para rodar o plano do plano da luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu centro quiral (ou centros quirais). Os prefixos d e 1 ou ( + ) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação do plano da luz polarizada pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorrotatório. Um composto com prefixo de ( + ) ou d é dextrorrotatório. Para certa estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que são imagens especulares uns dos outros. Um estereoisômero específico também pode ser denominado um enantiômero, e uma mistura desses isômeros é freqüentemente denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiômeros 50:50 é denominada uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer quando não houve nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação ou processo químico. Os termos mistura racêmica e racemato referem-se a uma mistura eqüimolar de duas espécies enantioméricas desprovidas de atividade óptica.

A presente invenção inclui um sal ou solvato dos compostos aqui descritos, incluindo combinações destes como, por exemplo, um solvato de um sal. Os compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como em formas não solvatadas, e a presente invenção engloba todas essas formas.

Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis,

66/316

Sais englobados dentro do termo sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se aos sais atóxicos dos compostos desta invenção.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido inorgânico como, por exemplo, cloreto, brometo, sulfato, fosfato e nitrato; sais de adição de ácido orgânico como, por exemplo, acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanessulfonato, p-toluenossulfonato e ascorbato; sais com aminoácidos ácidos como, por exemplo, aspartato e glutamato; sais de metal alcalino como, por exemplo, sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terroso como, por exemplo, sal de magnésio e sal de cálcio; sal de amônio; sais básicos orgânicos como, por exemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolino, sal de diciclohexilamina e sal de N,N'dibenziletilenodiamina; e sais com aminoácido básicos como, por exemplo, sal de lisina e sal de arginina. Os sais podem ser, em alguns casos, hidratos ou solvatos de etanol.

Grupos de proteção

No contexto da presente invenção, grupos de proteção incluem porções de pró-fármaco e grupos químicos de proteção.

Grupos de proteção estão disponíveis, são comumente conhecidos e usados, e são opcionalmente usados para evitar reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, ou seja, vias ou métodos para preparar os compostos da invenção. Pela maior parte, a decisão sobre quais grupos proteger, quando fazê-lo e a

67/316 natureza do grupo químico de proteção PG dependerão da química da reação contra a qual será feita a proteção (por exemplo, condições ácidas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e da direção da síntese desejada. Os grupos PG não precisam ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto é substituído com múltiplos PG. Em geral, o PG será usado para proteger grupos funcionais como, por exemplo, grupos carboxil, hidroxil, tio ou amino, e, dessa forma, evitar reações colaterais ou de algum outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para gerar grupos desprotegidos livres é dependente da direção da síntese desejada e das condições de reação a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem, como determinado pelo técnico.

Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxil, ácido carboxílico, ácido fosfônico ou outras funções) incluem grupos formadores de éter ou éster. Grupos formadores de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéticos aqui apresentados. No entanto, alguns grupos de proteção de hidroxil e tio não são grupos formadores de éter nem de éster, como será compreendido por aqueles habilitados na técnica, e são incluídos com amidas, como discutido abaixo.

Um número muito grande de grupos de proteção de hidroxil e grupos formadores de amida e reações químicas de divagem correspondentes são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1999, ISBN 0

68/316

471-16019-9) (Greene). Veja também Kocienski, Philip J. ; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova York, 1994) , que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Em particular, Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfônico, fosfonato, ácido sulfônico e outros grupos de proteção para ácidos, veja Greene, como apresentado abaixo. Esses grupos incluem, apenas como exemplo e não como limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e semelhantes.

Grupos de proteção formadores de éter e éster

Grupos formadores de éster incluem: (1) grupos formadores de éster de fosfonato, por exemplo, ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de éster de carboxil, e (3) grupos formadores de éster de enxofre, por exemplo, sulfonato, sulfato e sulfinato.

Metabólitos dos compostos da invenção

Também englobados dentro do escopo desta invenção estão os produtos metabólicos in vivo dos compostos aqui descritos. Esses produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação, e semelhantes, do composto administrado, primariamente em conseqüência de processos enzimáticos. Conseqüentemente, a invenção inclui compostos produzidos por um processo que compreende o contato de um composto desta invenção com um

69/316 mamífero por um período de tempo suficiente para gerar um produto metabólico deste. Esses produtos tipicamente são identificados preparando-se um composto da invenção radiomarcado (por exemplo, C¹⁴ ou H³) , administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal, por exemplo, um rato, camundongo, porquinho-da-índia, macaco ou ao homem, permitindo tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolamento de seus produtos de conversão da urina, sangue ou de outras amostras biológicas. Esses produtos são facilmente isolados, na medida em que são marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar a epitopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas do metabólito são determinadas de forma convencional, por exemplo, por análise por MS ou RNM. Em geral, a análise de metabólitos é feita da mesma forma que estudos convencionais de metabolismo de fármacos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Os produtos de conversão, desde que não sejam encontrados de algum outro modo in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção, até mesmo se não possuírem atividade antiinfecciosa por eles próprios.

Compostos de Fórmula Ia ou II ou lia

As definições e os substituintes para vários gêneros e subgêneros dos presentes compostos são aqui descritos e ilustrados. Deve ser subentendido por aqueles habilitados na técnica que qualquer combinação das definições e substituintes descritos acima não deve resultar em uma espécie ou composto inoperável. O termo espécies ou

70/316 compostos inoperáveis significa estruturas de compostos que violam os princípios científicos relevantes (como, por exemplo, um átomo de carbono que se conecta a mais de quatro ligações covalentes) ou compostos muito instáveis para permitir o isolamento e a formulação em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis.

Formulações farmacêuticas

Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática comum. Comprimidos conterão excipientes, glidantes, enchimentos, aglutinantes, e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando destinadas à liberação por outra via que não a administração oral geralmente serão isotônicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes, tais como aquelas apresentadas no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), aqui incorporado por referência em sua totalidade. Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes como, por exemplo, EDTA, carboidratos como, por exemplo, dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico, e semelhantes. O pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é normalmente de cerca de 7 a 10.

Embora seja possível que os ingredientes ativos sejam administrados isoladamente, pode ser preferível apresentalos como formulações farmacêuticas. As formulações da invenção, para uso tanto veterinário quanto humano, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, junto com um ou mais veículos aceitáveis e, opcionalmente, outros

71/316 ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) deve ser aceitável, na medida em que deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo para seu receptor.

As formulações incluem aquelas adequadas às vias de administração citadas anteriormente. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), aqui incorporado por referência em sua totalidade. Esses métodos incluem a etapa de colocação em associação do ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando-se em associação uniformemente e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, modelagem do produto.

Formulações da presente invenção adequadas à administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas como, por exemplo, cápsulas, pílulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; como uma emulsão óleo-em-água líquida ou emulsão líquida uma água-em-óleo. 0 ingrediente ativo também pode ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.

Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios.

72/316

Comprimidos compactados podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre como, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensoativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e, opcionalmente, são formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo.

Para administração ao olho ou a outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, na medida em que as formulações são preferivelmente aplicadas como uma pomada ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p (incluindo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma faixa entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% p/p, por exemplo, 0,6% p/p, 0,7% p/p etc.), preferivelmente 0,2 a 15% p/p e, principalmente, 0,5 a 10% p/p. Quando formulados em uma pomada, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma pomada base parafínica ou uma base miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme óleo-em-água.

Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool poliídrico, ou seja, um álcool que possui um ou mais grupos hidroxil como, por exemplo, propileno glicol, butano 1,3diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol

73/316 (incluindo PEG 400), e misturas destes. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos desses intensificadores de penetração dérmica incluem dimetil sulfóxido e análogos relacionados.

A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída por ingredientes conhecidos de uma forma conhecida. Embora a fase possa compreender simplesmente um emulsificante (também conhecido como emulgente), ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo, ou com ambos, uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizante. Prefere-se também incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) constituem a denominada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e a gordura constituem a denominada base emulsificante de pomada que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme.

Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e lauril sulfato de sódio.

A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação se baseia na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferivelmente ser um produto não gorduroso, que não cora, e lavável com

74/316 consistência adequada para evitar extravasamento dos tubos ou de outros recipientes. Alquil ésteres de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos como, por exemplo, diisoadipato, estearato de isoacetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Esses podem ser usados isoladamente ou em combinação, dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, são usados lipídeos com ponto de fusão elevado como, por exemplo, parafina branca sólida e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.

As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método de administração desejado. Quando usados para uso oral, podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, troches, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas rígidas ou macias, xaropes ou elixires. Composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e essas composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer a

75/316 preparação palatável. Comprimidos contendo o ingrediente ativo misturado com excipientes atóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados à fabricação de comprimidos são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, por exemplo, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem não ser revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas que incluem microencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrintestinal e, dessa forma, fornecer uma ação sustentada ao longo de um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo como, por exemplo, monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila isoladamente ou com uma cera, pode ser empregado.

Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

As suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados à fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes incluem um agente de suspensão como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica,

76/316 metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou umidificantes como, por exemplo, uma fosfatida de ocorrência natural (por exemplo, lecitina) , um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno) , um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes como, por exemplo, etil ou n-propil p-hidróxi-benzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, por exemplo, sacarose ou sacarina.

Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina rígida ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, por exemplo, aqueles aqui apresentados, e agentes flavorizantes, podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersíveis da invenção adequados à preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água

77/316 fornecem o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou umidificante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia e goma tragacanto, fosfatidas de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão também pode conter agentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, um agente flavorizante ou um agente corante.

As composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes dispersantes ou

78/316 umidificantes e agentes de suspensão adequados que foram aqui mencionados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados, estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mistura de óleos fixos pode ser empregada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, da mesma forma, ácidos graxos como, por exemplo, ácido oléico, podem ser usados na preparação de injetáveis.

A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material de transporte para produzir uma forma de dosagem única irá variar, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação de liberação temporizada destinada â administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 a 1.000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material de transporte que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que possa ocorrer a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 ml/h.

79/316

Formulações adequadas à administração ao olho incluem colírios, nos quais o ingrediente ativo está dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente nessas formulações em uma concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente 0,5 a 10%, particularmente cerca de 1,5% p/p.

Formulações adequadas à administração tópica na boca incluem losangos que compreendem o ingrediente ativo em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte como, por exemplo, gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

Formulações adequadas à administração intrapulmonar ou nasal possuem um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 pm (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 pm em incrementos como, por exemplo, 0,5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm etc.), que são administradas por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais, e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos como, por exemplo,

80/316 compostos usados no tratamento ou profilaxia de infecções, como aqui descrito.

Formulações adequadas à administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray, contendo, além do ingrediente ativo, veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

Formulações adequadas à administração parenteral incluem soluções estéreis aquosas e não aquosas para injeção que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor ao qual se destina; e suspensões estéreis aquosas e hão aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.

As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidoses, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser armazenadas em uma condição liofilizada que necessita apenas da adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeção extemporânea são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou uma subdose diária unitária, como citadas acima, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.

Deve-se entender que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando o tipo de formulação em questão, por

81/316 exemplo, aquelas adequadas à administração oral podem incluir agentes flavorizantes .

Os compostos da invenção também podem ser formulados para fornecerem liberação controlada do ingrediente ativo para permitir uma dosagem menos freqüente ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade do ingrediente invenção também fornece um ou mais compostos da para controlada.

A dose eficaz de menos da natureza da um ingrediente ativo depende pelo condição que está sendo tratada, toxicidade, se o composto (doses menores) ou contra está sendo usado profilaticamente uma doença ou condição ativa, do método de liberação e da determinada pelo médico assistente com o uso de estudos convencionais de escalonamento de doses. Espera-se que a dose eficaz seja de cerca de 0,0001 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, tipicamente de cerca de 0,001 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, mais tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, ainda mais tipicamente de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose diária candidata para um humano adulto com peso corporal de aproximadamente 70 kg irá variar de cerca de 0,05 mg a cerca de 100 mg, ou entre cerca de 0,1 mg e cerca de 25 mg, ou entre cerca de 0,4 mg e cerca de 4 mg, e pode assumir a forma de doses únicas ou múltiplas.

Ainda em outra modalidade, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto de

82/316

Fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Vias de administração (aqui denominados ingredientes ativos) são administrados por qualquer via adequada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem a via oral, retal, nasal, topical (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será observado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do receptor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles são oralmente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente.

Terapia combinada

Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são usados em combinação com um ingrediente ativo ou agente terapêutico adicional.

Em uma modalidade, combinações dos compostos de Fórmula Ia, II ou lia e agentes ativos adicionais podem ser selecionadas para tratar pacientes com uma infecção viral, por exemplo, infecção por HBV, HCV ou HIV.

Agentes ativos terapêuticos úteis para HBV incluem inibidores da transcriptase reversa, por exemplo, lamivudina (Epivir®), adefovir (Hepsera®), tenofovir (Viread®), telbivudina (Tyzeka®), entecavir (Baraclude®), e Clevudine®. Outros agentes ativos terapêuticos úteis incluem imunomoduladores, por exemplo, interferon-alfa-2b (Intron A®) , interferon-alfa-2a peguilado (Pegasys®),

83/316 interferon-alfa 2a (Roferon®), interferon-alfa NI, prednisona, predinisolona, Thymalfasin®, agonistas do receptor de ácido retinóico, 4-metilumbeliferona, Alamifovir®, Metacavir®, Albuferon®, agonistas de TLRs (por exemplo, agonistas de TLR-7) e citocinas.

Com relação ao tratamento para HCV, outros ingredientes ou agentes ativos terapêuticos são interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores da NS3 protease de HCV, inibidores da alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de NS5B polimerase de HCV, inibidores não nucleosídicos de NS5B polimerase de HCV, inibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de HCV, potencializadores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de HCV, ou misturas destes.

Combinações dos compostos são tipicamente selecionadas com base na condição a ser tratada, reatividades cruzada de ingredientes e propriedades farmacológicas da combinação. Por exemplo, quando se trata uma infecção (por exemplo, HCV) , as composições da invenção são combinadas com outros agentes ativos (por exemplo, aqueles aqui descritos).

Agentes ou ingredientes ativos adequados que podem ser combinados com os compostos de Fórmula I ou II ou um sal destes podem incluir um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em:

(1) interferons selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a peguilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A) , rIFN-alfa 2a (RoferonA) , interferon-alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferon-alfacon-1

84/316 (Infergen), interferon-alfa-nl (Wellferon), interferonalfa-n3 (Alferon), interferon-beta (Avonex, DL-8234), interferon-ômega (ômega DUROS, Biomed 510) , albinterferonalfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferon-alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEGInfergen, interferon PEGuilado lambda-1 (IL-29 PEGuilado), belerofon, e misturas destes;

(2) ribavirina e seus análogos selecionados do grupo que consiste em ribavirina (Rebetol, Copegus), taribavirina (Viramidine), e misturas destes;

(3) inibidores da NS3 protease de HCV selecionados do grupo que consiste em boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, Bl-1335, Bl-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, FT-MN-191, e misturas destes;

(4) inibidores da alfa-glicosidase 1 selecionados do grupo que consiste em celgosivir (MX-3253), Miglitol, UT231B, e misturas destes;

(5) hepatoprotetores selecionados do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, silibinina, MitoQ, e misturas destes;

(6) inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de NS5B polimerase de HCV selecionados do grupo que consiste em R1626, R7128 (R4048), 1DX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), MK-0608, e misturas destes;

(7) inibidores não nucleosídicos de NS5B polimerase de HCV selecionados do grupo que consiste em PF-868554, VCH759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC2329, VON-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125,

85/316

GS-9190, e misturas destes;

(8) inibidores de NS5A de HCV selecionados do grupo que consiste em AZD-2836 (A-831), A-689, e misturas destes;

(9) agonistas de TLR-7 selecionados do grupo que consiste em ANA-975, SM-360320, e misturas destes;

(10) inibidores de ciclofilina selecionados do grupo que consiste em DEBIO-025, SCY-635, NIM811, e misturas destes;

(11) inibidores de IRES de HCV selecionados do grupo que consiste em MCI-067;

(12) potencializadores farmacocinéticos selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC41629, roxitromicina, e misturas destes; e (13) outros fármacos para o tratamento de HCV selecionados do grupo que consiste em timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat),

PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN7000, civacir,

GI-5005, XTL-6865, BIT225,

PTX-111, 1TX2865,

TT-033Í,

ANA

971,

NOV-205, tarvacina,

EHC-18, VGX-410C,

EMZ-702,

AVI

4065,

BMS-650032,

BMS-791325, Bavituximab,

MDX-1106 (ONO-4538) , Oglufanida,

VX-497 (merimepodib), e misturas destes

Além disso, os compostos da invenção podem ser empregados em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento ou profilaxia de AIDS e/ou uma ou mais outras doenças presentes em um indivíduo humano que sofre de AIDS (por exemplo, infecções bacterianas e/ou fúngicas, outras infecções virais como, por exemplo, hepatite B ou hepatite C, ou cânceres como, por exemplo, sarcoma de Kaposi). 0(s) agente(s) terapêutico(s) adicional pode ser

86/316 co-formulado com um ou mais sais da invenção (por exemplo, co-formulado em um comprimido).

Exemplos desses agentes terapêuticos adicionais incluem agentes que são eficazes para o tratamento ou profilaxia de infecções virais, parasitárias ou bacterianas, ou condições associadas, ou para o tratamento de tumores ou condições relacionadas, incluem 3'-azido-3'desoxitimidina (zidovudina, AZT) , 2'-desóxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-didesóxi-2',3'-didesidroadenosina (D4A), 2',3'-didesóxi-2',3'-didesidrotimidina (D4T), carbovir (carbocíclico 2',3'-didesóxi-2',3'-didesidroguanosina), 3'azido-2',3'-didesoxiuridina, 5-fluortimidina, (E)-5-(2 bromovinil)-2'-desoxiuridina (BVDU), 2clorodesoxiadenosina, 2-desoxicoformicina, 5-fluoruracil,

5-fluoruridina, 5-flúor-2'-desoxiuridina, 5-trifluormetil2'-desoxiuridina, 6-azauridina, ácido 5-fluororótico, metotrexato, triacetiluridina, 1-(2'-desóxi-2'-flúor-1-βarabinosil)-5-iodocitidina (FIAC), tetrahidro imidazo(4,5,1-jk)-(1,4)-benzodiazepin-2(1H)-tiona (TIRO), 2'-nor-GMP cíclico, 6-metoxipurina arabinosídeo (ara-M), 6metoxipurina arabinosídeo 2'-O-valerato; citosina arabinc|sídeo (ara-C) , 2' , 3'-didesóxi-nucleosídeos como, por exemplo, 2' , 3'-didesoxicitidina (ddC), 2',3' didesoxiadenosina (ddA) e 2' , 3'-didesoxiinosina (ddl); nucleosídeos acíclicos como, por exemplo, aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R, 5R) -9->tetrahídro

5-(fosfonometoxi)-2-furaniladenina, (2R,5R)-1—>tetrahidro5-(fosfonometoxi)-2-furaniltimina;

outros antivirais incluindo ribavirina (adenina arabinosídeo), 2-tio-687/316 azauridina, tubercidina, ácido aurintricarboxílico, 3deazaneoplanocina, neoplanocina, rimantidina, adamantina e foscarnet (fosfonoformato trissódico); agentes antibacterianos, incluindo fluorquinolonas bactericidas (ciprofloxacina, pefloxacina e semelhantes); antibióticos bactericidas de aminoglicosídeo (estreptomicina, gentamicina, amicacina e semelhantes); inibidores da plactamase (cefalosporinas, penicilinas e semelhantes); outros antibacterianos, incluindo tetraciclina, isoniazida, rifampina, cefoperazona, claitromicina e azitromicina, agentes antiparasitários ou antifúngicos, incluindo pentamidina (1,5-bis(4'-aminofenoxi)pentano), 9-deazainosina, sulfametoxazol, sulfadiazina, quinapiramina, quinina, fluconazol, cetoconazol, itraconazol, anfotericina B, 5-fluorcitosina, clotrimazol, hexadecilfosfocolina e nistatina; inibidores da excreção renal como, por exemplo, probenicide; inibidores do transporte de nucleosídeo como, por exemplo, dipiridamol, dilazep e nitrobenziltioinosina, imunomoduladores como, por exemplo, FK506, ciclosporina A, timosina a-1; citocinas, incluindo TNF e TGF-β; interferons, incluindo IFN-α, IFN-p e IFN-γ; interleucinas, incluindo várias interleucinas, fatores estimuladores de colônias de macrófagos/granulócitos, incluindo GM-CSF, GCSF, M-CSF, antagonistas de citocina, incluindo anticorpos anti-TNF, anticorpos anti-interleucina, receptores solúveis de interleucina, inibidores da proteína quinase C, e semelhantes.

Exemplos de agentes ou ingredientes ativos terapêuticos adequados que podem ser combinados com os compostos da invenção, e que possuem atividade contra HIV,

88/316 incluem: 1) inibidores da protease de HIV, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 e GW640385X, DG17, PPL-100, 2) um inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa de HIV, por exemplo, capravirina, emivirina, defavirdina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC963, MIV-150 e TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) um inibidor de nucleosídeo de HIV da transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) um inibidor de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina + efavirenz e adefovir, 5) um inibidor da integrase de HIV, por exemplo, curcumin, derivados de curcumin, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido caféico, derivados de fenetil éster de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados

89/316 de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX e REP 9, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor da entrada, por exemplo, SP01A, TNX-355, 9) um inibidor de gpl20, por exemplo, BMS-488043 e BlockAide/CR, 10) um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 10) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO140, INCB15050, PF-232798, CCR5rnAb004 e maraviroc, 11) um interferon, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilado, interferon-alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-ômega com DUROS e albuferon, 12) análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, levovirin, VX497 e viramidina (taribavirina) 13) inibidores de NS5a, por exemplo, A-831 e A-689, 14) inibidores de NS5b polimerase, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HIV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH759, PF-868554, GSK625433 e XTL-2125, 15) inibidores da NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 e BILN-2065, 16) inibidores da alfaglicosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231B, 17) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ e LB-84451, 18) inibidores não nucleosídicos de HIV, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo1,2,4-tiadiazina e derivados de fenilalanina, 19) outros

90/316 fármacos para o tratamento de HIV, por exemplo, zadaxin, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17,

KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI5005, ΆΝΑ-975 (isatorribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 e NIM811, 19) potencializadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100 e SP1452, 20) inibidores da RNAse H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, 21) outros agentes anti-HIV, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 e PA-1050040.

Novamente apenas como exemplo, a lista seguinte revela antivirais para HIV exemplares, com seus números de Patentes U.S. correspondentes, incorporados por referência com relação à preparação desses antivirais, que podem ser combinados com os compostos da presente invenção.

Antivirais para HIV exemplares e números de Patentes

Ziagen (Abacavir sulfato, US 5.034.394)

Epzicom (Abacavir sulfato/lamivudina, US 5.034.394)

Hepsera (Adefovir dipivoxil, US 4.724.233)

Agenerase (Amprenavir, US 5.646.180)

Reyataz (Atazanavir sulfato, US 5.849.911) Rescriptor (Delavirdina mesilato, US 5.563.142) Hivid (Didesoxicitidina; Zalcitabina, US 5.028.595) Videx (Didesoxiinosina; Didanosina, US 4.861.759) Sustiva (Efavirenz, US 5.519.021)

Emtriva (Emtricitabina, US 6.642.245)

Lexiva (Fosamprenavir cálcico, US 6.436.989)

Virudin; Triapten; Foscavir (Foscarnet sódico, US

91/316

6.476.009)

Crixivan (Indinavir sulfato, US 5.413.999)

Epivir (Lamivudina, US 5.047.407)

Combivir (Lamivudina/Zidovudina, US 4.724.232)

Aluviran (Lopinavir)

Kaletra (Lopinavir/ritonavir, US 5.541.206)

Viracept (Nelfinavir mesilato, US 5.484.926)

Viramune (Nevirapina, US 5.366.972)

Norvir (Ritonavir, US 5.541.206)

Invirase; Fortovase (Saquinavir mesilato, US 5.196.438)

Zerit (Estavudina, US 4.978.655)

Truvada (Tenofovir disoproxil fumaratoiemtricitabina, US 5.210.085)

Aptivus (Tipranavir)

Retrovir (Zidovudina; Azidotimidina, US 4.724.232)

Quando o distúrbio é câncer, é prevista a combinação com pelo menos outra terapia anticâncer. Em particular, na terapia anticâncer, é prevista a combinação com outro agente antineoplásico (incluindo agentes quimioterápicos, hormonais ou anticorpos), além da combinação com terapia cirúrgica e radioterapia. Dessa forma, as terapias combinadas de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato deste, e o uso de pelo menos outro método de tratamento anticâncer. De preferência, as terapias combinadas de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato deste, e pelo menos outro agente farmaceuticamente ativo, preferivelmente um agente

92/316 antineoplásico. 0(s) composto(s) de fórmula (I) e o outro agente(s) farmaceuticamente ativo(s) podem ser administrados juntos ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer simultânea ou seqúencialmente em qualquer ordem (incluindo a administração em dias diferentes de acordo com o regime da terapia) e por qualquer via conveniente. As quantidades do(s) composto(s) de fórmula (II) e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e os momentos relativos da administração serão selecionados a fim de obter o efeito terapêutico combinado desejado.

Em uma modalidade, a terapia anticâncer adicional é pelo menos um agente antineoplásico adicional. Qualquer agente antineoplásico que possui atividade versus um tumor suscetível que está sendo tratado pode ser utilizado na combinação. Agentes antineoplásicos típicos úteis incluem, sem limitação, agentes antimicrotúbulo como, por exemplo, diterpenóides e alcalóides da vinca; complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes como, por exemplo, mostardas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosouréias e triazenos; agentes antibióticos como, por exemplo, antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores da topoisomerase II como, por exemplo, epipodofilotoxinas; antimetabólitos como, por exemplo, análogos de purina e pirimidina e compostos antifolato; inibidores da topoisomerase I como, por exemplo, camptotecinas; hormônios e análogos hormonais; inibidores da via de transdução de sinal; inibidores da angiogênese da tirosina quinase não-receptor; agentes imunoterapêuticos; agentes pró-apoptóticos; e inibidores da

93/316 sinalização do ciclo celular.

Agentes antimicrotúbulo ou antimitóticos são agentes fase-específicos ativos contra os microtúbulos de células tumorais durante a fase M ou de mitose do ciclo celular.

Exemplos de agentes antimicrotúbulo incluem, sem limitação, diterpenóides e alcalóides da vinca.

Diterpenóides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anticâncer fase-específicos que operam nas fases G₂/M do ciclo celular. Acredita-se que os diterpenóides estabilizam a subunidade de R-tubulina dos microtúbulos, por ligação com essa proteína. A desmontagem da proteína parece então ser iniciada e depois inibida com a mitose sendo interrompida e morte celular ocorrendo em seguida. Exemplos de diterpenóides incluem, sem limitação, paclitaxel e seu análogo docetaxel.

Paclitaxel, 5β,20-epóxi-l,2a,4,7β,10β,13a-hexahidroxitax-1 l-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster com (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisosserina; é um produto natural de diterpeno isolado da árvore teixo-do-pacífico

Taxus brevifolia e está disponível comercialmente como uma injetável como TAXOL®.

Ê um membro da família taxano de terpenos. Paclitaxel foi aprovado para uso clínico no tratamento de câncer ovariano refratário nos

Estados

Unidos (Markman e cols.,

Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire e cols., Ann. Intern,

Med. , 11 1: 273, 1989) e para o tratamento de câncer de mama (Holmes e cols., J. Nat. Câncer Inst., 83: 1.797,

1991). É um candidato potencial para o tratamento de neoplasias na pele (Einzig e cols. , Proc. Am. Soc. Clin.

Oncol., 20: 46) e carcinomas da cabeça e pescoço (Forastire

94/316 e cols., Sem. Oncol., 20: 56, 1990).

O composto também exibe potencial para o tratamento de doença renal policística (Woo e cols.,

Nature, 368:

750,

1994), câncer de pulmão e malária. 0 tratamento de pacientes com pac litaxei resulta em supressão da medula óssea (linhagens celulares múltiplas, Ignoff, R.J. e cols., Câncer

Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada à duração da dosagem acima de uma concentração-limite (50 nM) (Kearns, C.M. e cols., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995).

Docetaxel, (2R,3S)-N-carbóxi-3-fenilisosserina,N-te/f butil éster, 13-éster com 5p-20-epóxi-l,2a,4,7β,10β,13ahexahidroxitax-1 l-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, triidrato; está disponível comercialmente como uma solução injetável como TAXOTERE®. Docetaxel está indicado para o tratamento de câncer de mama. Docetaxel é um derivado semisintético de paclitaxei q.v., preparado com o uso de um precursor natural, 10-deacetil-baccatin III, extraído da agulha da árvore teixo-europeu.

Os alcalóides da vinca são agentes antineoplásicos fase-específicos derivados da planta mirta. Os alcalóides da vinca atuam na fase M (mitose) do ciclo celular por ligação específica à tubulina. Consequentemente, a molécula de tubulina ligada é incapaz de se polimerizar em microtúbulos. Acredita-se que a mitose seja interrompida na metáfase com morte celular subseqüente. Exemplos de alcalóides da vinca incluem, sem limitação, vinblastina, vincristina e vinorelbina.

Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponível comercialmente como VELBAN® como uma solução injetável. Embora tenha possível indicação como uma terapia

95/316 de segunda linha de vários tumores sólidos, está indicada primariamente no tratamento de câncer testicular e vários linfornas, incluindo doença de Hodgkin; e linfornas linfocíticos e histiocíticos. A mielossupressão é o efeito colateral limitante da dose de vinblastina. Vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está disponível comercialmente como ONCOVIN® como uma solução injetável. Vincristina está indicada para o tratamento de leucemias agudas e também encontrou uso em regimes de tratamento para linfornas malignos de Hodgkin e não Hodgkin. Alopecia e efeitos neurológicos são os efeitos colaterais mais comuns de vincristina e, em menor grau, ocorrem efeitos de mielossupressão e mucosite gastrointestinal.

Vinorelbina, 3',4'-didesidro-4'-desóxi-Cnorvincaleucoblastina [R-(fe,R)-2,3-diidroxibutanodioato (1:2) (sal)], disponível comercialmente como uma solução injetável de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), é um alcalóide da vinca semi-sintético. Vinorelbina está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, por exemplo, cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, particularmente cânceres de pulmão de células não pequenas, de mama avançados e de próstata refratário a hormônios. A mielossupressão é o efeito colateral limitante da dose mais comum da vinorelbina.

Complexos de coordenação de platina são agentes anticâncer não fase-específicos, que são interativos com DNA. Os complexos de platina entram nas células tumorais, passam, introduzem água e formam entrecruzamentos intra- e interfitas com DNA causando efeitos biológicos adversos ao

96/316 tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, sem limitação, oxaliplatina, cisplatina e carboplatina. Cisplatina, cis-diaminadicloroplatina, está disponível comercialmente como PLATINOL® como uma solução injetável. Cisplatina está primariamente indicada no tratamento de câncer metastático testicular e ovariano e câncer de bexiga avançado. Carboplatina, platina, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'] , está disponível comercialmente como PARAPLATIN® como uma solução injetável. Carboplatina está indicada primariamente no tratamento de primeira e segunda linha de carcinoma ovariano avançado.

Agentes alquilantes são agentes anticâncer não faseespecíficos e eletrófilos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formam ligações covalentes, por alquilação, com o DNA por meio de porções nucleofílicas da molécula de DNA como, por exemplo, grupos fosfato, amino, sulfidrila, hidroxil, carboxil e imidazol. Essa alquilação rompe a função de ácido nucléico levando à morte celular. Exemplos de agentes alquilantes incluem, sem limitação, mostardas nitrogenadas como, por exemplo, ciclofosfamida, melfalan e clorambucil; alquil sulfonatos como, por exemplo, bussulfan; nitrosouréias como, por exemplo, carmustina; e triazenos como, por exemplo, dacarbazina. A ciclofosfamida, monoidrato de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-l,3,2 oxazafosforina-2-óxido, está disponível comercialmente como uma solução injetável ou comprimidos como CYTOXAN®.

ciclofosfamida está indicada como um agente único ou em tratamento leucemias.

com outros de linfornas

Melfalan, agentes quimioterápicos, malignos, mieloma múltiplo

4-[bis(2-cloroetil)amino] no

-L97/316 fenilalanina, está disponível comercialmente como uma solução injetável ou comprimidos as ALKERAN®. Melfalan está indicado para o tratamento paliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial não ressecável do ovário. A supressão da medula óssea é o efeito colateral limitante da dose mais comum de melfalan. Clorambucil, ácido 4-[bis(2cloroetil)amino]benzenobutanóico, está disponível comercialmente como comprimidos de LEUKERAN®. Clorambucil está indicado para o tratamento paliativo de leucemia linfática crônica e linfornas malignos como, por exemplo, linfossarcoma, linfoma folicular gigante e doença de

Hodgkin. Bussulfan, 1,4-butanodiol dimetanossulfonato, está disponível comercialmente como comprimidos de MYLERAN®.

Bussulfan está indicado para o tratamento paliativo de leucemia mielógena crônica.

Carmustina,

1,3- [bis (2cloroetil)-1-nitrosouréia, está disponível comercialmente como frascos únicos de material liofilizado como BiCNU®.

Carmustina está indicada para o tratamento paliativo como um agente único ou em combinação com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin e linfomas não Hodgkin. Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-ltriazeno)-imidazol-4 -carboxamida, está disponível comercialmente como frascos únicos

Dome®. Dacarbazina está indicada melanoma maligno metastático e em de material como DTICpara o tratamento de combinação com outros agentes para o tratamento de segunda linha de doença de Hodgkin.

Antineoplásicos antibióticos são agentes não faseespecíficos que se ligam ou intercalam com DNA. Tipicamente, essa ação resulta em complexos de DNA estáveis

98/316 ou quebra da fita, o que rompe a função comum dos ácidos nucléicos, levando à morte celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluem, sem limitação, actinomicinas como, por exemplo, dactinomicina, antrociclinas como, por exemplo, daunorrubicina e doxorrubicina; e bleomicinas. Dactinomicina, também conhecida como Actinomicina D, está disponível comercialmente em forma injetável como COSMEGEN®.

Dactinomicina está indicada para o tratamento de tumor de Wilms e rabdomiossarcoma. Daunorrubicina, cloridrato de (8S-CÍS-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesóxi-a-L-lixohexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-triidróxi-lmetóxi-5,12-naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma lipossômica injetável como DAUNOXOME® ou como um injetável como CERUBIDINE®. Daunorrubicina está indicado para indução de remissão no tratamento de leucemia não linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associado ao HIV avançado. Doxorrubicina, cloridrato de (8S,10S)-10-[(3amino-2,3,6-tridesóxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8glicoloil, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-triidróxi-l-metóxi5,12-naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma injetável como RUBEX® ou ADRIAMYCIN RDF®. Doxorrubicina está indicada primariamente para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas também é um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas. Bleomicina, uma mistura de antibióticos de glicopeptídeo citotóxico isolado de uma cepa de Streptomyces verticillus, está disponível comercialmente como BLENOXANE®. Bleomicina está indicada como um tratamento paliativo, como um agente único ou em

99/316 combinação com outros agentes, de carcinoma de célula escamosa, linfomas e carcinomas testiculares.

Inibidores da topoisomerase II incluem, sem limitação, epipodofilotoxinas. Epipodofilotoxinas são agentes antineoplásicos fase-específicos derivados da planta mandrágora. Epipodofilotoxinas tipicamente afetam as células nas fases S e G₂ do ciclo celular por formação de um complexo ternãrio com topoisomerase II e DNA causando quebra de fita de DNA. As quebras de fita se acumulam e ocorre a morte celular. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, sem limitação, etoposida e teniposida. Etoposida, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etilideno-p-Dglicopiranosídeo], está disponível comercialmente como uma solução injetável ou cápsulas como VePESID® e é comumente conhecido como VP-16. Etoposida está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de cânceres testiculares e pulmonares de célula não pequena. Teniposida, 4'-demetilepipodofilotoxina 9 [4,6-0-(R)-tenilideno-p-Dglicopiranosídeo] , está disponível comercialmente como uma solução injetável como VUMON® e é comumente conhecida como VM-26. Teniposida está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda em crianças.

Agentes neoplásicos antimetabólitos são agentes antineoplásicos fase-específicos que atuam na fase S (síntese de DNA) do ciclo celular por inibição da síntese de DNA ou por inibição da síntese de base de purina ou pirimidina e, dessa forma, limitando a síntese de DNA. Conseqüentemente, a fase S não procede e ocorre a morte

100/316 celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antimetabólitos incluem, sem limitação, fluoruracil, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina e gemcitabina. 5-Fluoruracil, 5-flúor-2,4(1H,3H)pirimidinadiona, está disponível comercialmente como fluoruracil. A administração de 5-fluoruracil leva à inibição da síntese de timidilato e é também incorporada tanto no RNA quanto no DNA. 0 resultado tipicamente é a morte celular. 5-Fluoruracil está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de carcinomas da mama, cólon, reto, estômago e pâncreas. Outros análogos de fluorpirimidina incluem 5fluordesoxiuridina (floxuridina) e monofosfato de 5fluordesoxiuridina.

Citarabina, 4-amino-l-p-D-arabinofuranosil-2(1H)pirimidinona, está disponível comercialmente como CYTOSARU® e é comumente conhecida como Ara-C. Acredita-se que citarabina exibe especificidade da fase da célula na fase S por inibição do alongamento da cadeia de DNA por incorporação terminal de citarabina na cadeia de DNA em crescimento. A citarabina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de citidina incluem 5-azacitidina e 2' ,2'difluordesoxicitidina (gemcitabina). Mercaptopurina, monoidrato de 1,7-diidro-6H-purina-6-tiona, está disponível comercialmente como PURINETHOL®. Mercaptopurina exibe especificidade de fase da célula na fase S por inibição da síntese de DNA por um mecanismo ainda não especificado. Mercaptopurina está indicada como um agente único ou em

101/316 combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Um análogo de mercaptopurina útil é azatioprina. Tioguanina, 2-amino-l,7-diidro-6H-purina-6tiona, está disponível comercialmente como TABLOID®. Tioguanina exibe especificidade de fase da célula na fase S por inibição da síntese de DNA por um mecanismo ainda não especificado. Tioguanina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de purina incluem pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina e cladribina. Gemcitabina, monocloridrato 2'desóxi-2',2'-difluorcitidina (isômero p) , está disponível comercialmente como GEMZAR®. Gemcitabina exibe especificidade de fase da célula na fase S e por bloqueio da progressão de células por meio do limiar Gl/S. Gemcitabina está indicada em combinação com cisplatina no tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena localmente avançado e isoladamente no tratamento de câncer pancreático localmente avançado. Metotrexato, ácido N[4 [ [(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-Lglutâmico, está disponível comercialmente como metotrexato sódio. Metotrexato exibe efeitos na fase da célula, especificamente na fase S, por inibição da síntese, reparo e/ou replicação de DNA, por meio da inibição de ácido diidrofólico redutase, que é necessária para a síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. Metotrexato está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma não Hodgkin e carcinomas da mama, cabeça, pescoço, ovário e bexiga.

102/316

Camptotecinas, incluindo camptotecina e derivados de camptotecina, estão disponíveis ou sob desenvolvimento como inibidores da Topoisomerase I. Acredita-se que a atividade citotóxica de camptotecinas esteja relacionada à sua atividade inibidora de Topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, sem limitação irinotecan, topotecan, e as várias formas ópticas de 7-(4-metilpiperazinometileno)-10,ll-etilenodioxi-20-camptotecina descrita abaixo. Irinotecan HC1, cloridrato de (4S)-4,ll-dietil-4hidróxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1Hpirano[3',4' ,6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3, 14 (4H,12H)diona, está disponível comercialmente como a solução injetável CAMPTOSAR®. Irinotecan é um derivado de camptotecina que se liga, juntamente com seu metabólito ativo SN-38, ao complexo topoisomerase I - DNA. Acredita-se que a citotoxicidade ocorra em conseqüência de quebras irreparáveis da fita dupla causadas por interação do complexo ternário topoisomerase I:DNA:irintecan ou SN-38 com enzimas de replicação. Irinotecan está indicado para o tratamento de câncer metastático do cólon ou reto. Topotecan HC1, monocloridrato de (S)-10[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-diidróxi-lH-pirano [3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, está disponível comercialmente como a solução injetável HYCAMTIN®. Topotecan é um derivado de camptotecina que se liga ao complexo topoisomerase I-DNA e evita a religação de quebras de fitas simples causadas por Topoisomerase I em resposta à força de torção da molécula de DNA. Topotecan está indicado para o tratamento de segunda linha de carcinoma metastático do ovário e câncer pulmonar de

103/316 pequena célula.

Hormônios e análogos hormonais são compostos úteis para o tratamento de cânceres nos quais há um relacionamento entre o(s) hormônio(s) e o crescimento e/ou ausência de crescimento do câncer. Exemplos de hormônios e análogos hormonais úteis no tratamento anticâncer incluem, sem limitação, adrenocorticosteróides como, por exemplo, prednisona e prednisolona, que são úteis no tratamento de linfoma maligno e leucemia aguda em crianças; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase como, por exemplo, anastrozol, letrazol, vorazol e exemestano, úteis no tratamento de carcinoma adrenocortical e carcinoma de mama hormônio-dependente contendo receptores de estrogênio; progestrinas como, por exemplo, acetato de megestrol, úteis no tratamento de câncer de mama e carcinoma endometrial hormônio-dependente; estrogênios, androgênios e antiandrogênios como, por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona e 5a-redutases como, por exemplo, finasterida e dutasterida, úteis no tratamento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; antiestrogênios como, por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, além de moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMS), tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. N^os 5.681.835, 5.877.219 e 6.207.716, úteis no tratamento de carcinoma de mama hormônio-dependente e outros cânceres suscetíveis; e hormônio de liberação de gonadotrofina (GnRH) e análogos deste que estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio estimulante de folículo (FSH) para o tratamento carcinoma prostático, por exemplo, agonistas e

104/316 antagonistas de LHRH como, por exemplo, acetato de goserelina e luprolida.

Inibidores da via de transdução de sinal são aqueles inibidores que bloqueiam ou inibem um processo químico que evoca uma alteração intracelular. Como aqui usada, essa alteração é proliferação ou diferenciação celular. Inibidores da transdução de sinal úteis na presente invenção incluem inibidores de tirosina quinases de receptor, tirosina quinases não-receptor, bloqueadores do domínio SH2/SH3, serina/treonina quinases, fosfatidil inositol-3 quinases, sinalização de mio-inositol e oncogenes Ras.

Várias proteína tirosina quinases catalisam a fosforilação de resíduos de tirosil específicos em várias proteínas envolvidas na regulação do crescimento celular. Essas proteína tirosina quinases podem ser classificadas de forma ampla como quinases de receptor ou não-receptor.

Tirosina quinases de receptor são proteínas transmembrana que possuem um domínio de ligação de ligante extracelular, um domínio transmembrana e um domínio de tirosina quinase. Tirosina quinases de receptor estão envolvidas na regulação do crescimento celular e são geralmente denominadas receptores de fator de crescimento. A ativação inadequada ou descontrolada de muitas dessas quinases, ou atividade aberrante de quinase receptor seja,

crescimento,

de exemplo,

superexpressão

resultar

crescimento

aberrante

quinases

crescimento

maligno. Conseqüentemente ligada

105/316 dessas quinases forneceríam métodos de tratamento anticâncer. Receptores de fator de crescimento incluem, por exemplo, receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFr), receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor de fator de crescimento vascular endotelial (VEGFr), tirosina quinase com domínios de homologia imunoglobulina-like e de fator de crescimento epidérmico (TIE-2), receptor do fator de crescimento de insulina-I (IGFI), fator estimulante de colônia de macrófagos (cfms), BTK, skit, cmet, receptores de fator de crescimento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB e TrkC), receptores de efrina (eph) e o proto-oncogene RET. Vários inibidores de receptores crescimento estão sob desenvolvimento e incluem antagonistas de ligante, anticorpos, inibidores de tirosina quinase e oligonucleotídeos anti-senso. Receptores de fator de crescimento e agentes que inibem a função do receptor de fator de crescimento são descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818; Shawver e cols. DDT Vol 2, N° 2 Fevereiro de 1997; e Lofts, F.J. e cols., Growth factor receptors as targets, New Molecular Targets for Câncer Chemotherapy, ed. Workman, Paul e Kerr, David, CRC press 1994, London.

Tirosina quinases que não são quinases do receptor de fator de crescimento são denominadas tirosina quinases nãoreceptor. Tirosina quinases não-receptor úteis na presente invenção, que são alvos ou alvos potenciais de fármacos anticâncer, incluem cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbi, FAK (quinase de adesão focal), tirosina quinase de Brutons e Bcr-Abl. Essas quinases não receptor e agentes que inibem a

106/316 função de tirosina quinase não-receptor são descritas em Sinh, S. e Corey, S. J. , (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5) : 465-80; e Bolen, J, B.,

Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371404. Bloqueadores do domínio SH2/SH3 são agentes que rompem a ligação do domínio SH2 ou SH3 em diversas enzimas ou proteínas adaptadoras, incluindo, P13-K subunidade p85, quinases da família Src, moléculas adaptadoras (She, Crk, Nek, Grb2) e Ras-GAP. Domínios SH2/SH3 como alvos para fármacos anticâncer são discutidos em Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.

Inibidores de serina/treonina quinases, incluindo bloqueadores da cascata de MAP, que incluem bloqueadores de Raf quinases (rafk), quinase regulada por mitógeno ou extracelular (MEKs), e quinases reguladas extracelulares (ERKs); e bloqueadores dos membros da família proteína quinase C, incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). Membros da família de IkB quinase (IKKa, IKKb), da família de PKB quinases, da família de akt quinase e de quinases do receptor beta de TGF. Essas serina/treonina quinases e seus inibidores são descritos em Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P., Samani, A. e Navab, R. (2 000) , Biochemical Pharmacology, 60. 1.101-1.107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996)

Câncer Surveys. 27: 41-64; Philip, P.A. e Harris, A.L.

(1995), Câncer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. e cols. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente U.S. N° 6.268.391; e Martinez

107/316 lacaci, L., e cols., Int. J. Câncer (2000), 88(1), 44-52.

Membros da família de inibidores de fosfotidil inositol-3 quinase, incluindo bloqueadores de P13-quinase, ATM, DNA-PK e Ku, também são úteis na presente invenção. Essas quinases são discutidas em Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3,301-3.308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7): 935-8; e Zhong, H. e cols., Câncer Res., (2000) 60(6), 1,541-1.545.

Também úteis na presente invenção são inibidores da sinalização de mio-inositol como, por exemplo, bloqueadores da fosfolipase C e análogos de mio-inositol. Esses inibidores da sinalização são descritos em Powis, G. , e Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Câncer Chemotherapy ed., Paul Workman e David Kerr, CRC Press 1994, Londres.

Outro grupo de inibidores da via de transdução de sinal são os inibidores do oncogene Ras. Esses inibidores incluem inibidores de farnesiltransferase, geranil-geranil transferase e CAAX proteases, bem como oligonucleotídeos anti-senso, ribozimas e imunoterapia. Foi demonstrado que esses inibidores bloqueiam a ativação de ras em células que contêm ras mutante do tipo selvagem, atuando, dessa forma, como agentes antiproliferação. A inibição do oncogene Ras é discutida em Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; e BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1.423(3): 1930.

108/316

Como mencionado acima, antagonistas de anticorpo para ligação do ligante da quinase receptora também podem servir como inibidores da transdução de sinal. Esse grupo de inibidores da via de transdução de sinal inclui o uso de anticorpos humanizados para o domínio extracelular de ligação de ligante de tirosina quinases receptoras. Por exemplo, o anticorpo específico para EGFR Imclone C225 (veja Green, M.C. e cols., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Turmors, Câncer Treat. Rev. , (2000), 26(4), 269286); anticorpo para erbB2 Herceptina® (veja Tyrosine Kinase Signalling in Breast cance erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast Câncer Res., 2000, 2(3), 176183); e o anticorpo específico para VEGFR2 2CB (see Brekken, R.A. e cols., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Câncer Res. (2000) 60, 5.117-5.124).

Agentes antiangiogênicos, incluindo inibidores da angiogênese não-quinase receptora, também podem ser úteis. Agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento vascular endotelial (por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento celular vascular endotelial bevacizumab [Avastin™] , e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, Linomide, inibidores da função de integrina av(33, endostatina e angiostatina).

Agentes usados em regimes imunoterapêuticos também podem ser úteis em combinação com os compostos de fórmula (I) . Abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo, para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, por

109/316 exemplo, transfecção com citocinas como, por exemplo, interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônia de granulócito-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de célula T, abordagens que utilizam células imunes transfectadas, por exemplo, células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens que utilizam linhagens de células tumorais transfectadas com citocina e abordagens que utilizam anticorpos anti-idiotípicos.

Agentes usados em regimes pró-apoptóticos (por exemplo, oligonucleotídeos anti-senso bcl-2) também podem ser usados na combinação da presente invenção.

Inibidores da sinalização do ciclo celular inibem moléculas envolvidas no controle do ciclo celular. Uma família de proteína quinases denominada quinases ciclinadependentes (CDKs) e sua interação com uma família de proteínas denominadas ciclinas controlam a progressão através do ciclo de células eucarióticas. A ativação e a inativação coordenadas de diferentes complexos ciclina/CDK são necessárias para a progressão normal através do ciclo celular. Vários inibidores da sinalização do ciclo celular estão sob desenvolvimento. Por exemplo, exemplos de quinases ciclina-dependentes, incluindo CDK2, CDK4 e CDK6, e inibidores para as mesmas, são descritos, por exemplo, em Rosania e cols., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2): 215-230.

Para o tratamento ou profilaxia de distúrbios pulmonares, anticolinérgicos de uso potencial no tratamento de asma, DPOC, bronquite, e semelhantes e, portanto, úteis como um agente terapêutico adicional, incluem antagonistas do receptor muscarínico (particularmente do subtipo M3) que

110/316 demonstraram eficácia terapêutica no homem para o controle de tônus colinérgico em DPOC (Witek, 1999); (1-metilpiperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 1-{4-hidróxi-l-[3,3,3tris-(4-flúor-fenil)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}pirrolidina-2-carboxílico; 3-[3-(2-Dietilamino-acetóxi)-2fenil-propioniloxi]-8-isopropil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano(ipratrópio-N,N-dietilglicinato); 1aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster de ácido l-ciclohexil-3,4 diidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (Solifenacin); 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il éster de ácido 2-hidroximetil-4metanossulfinil-2-fenil-butírico (Revatropate); 2-{l-[2(2,3-diidro-benzofuran-5-il)-etil]-pirrolidin-3-il}-2,2difenil-acetamida (Darifenacin); 4-azepan-l-il-2,2-difenilbutiramida (Buzepide);

7-[3-(2-dietilamino-acetóxi)-2-fenil-propioniloxi]-9etil-9-metil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonana (oxitrópio-N,N-dietilglicinato); 7-[2-(2-dietilaminoacetóxi) -2,2-di-tiofen-2-il-acetóxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonana (tiotrópio-N,Ndietilglicinato); 2-(3-diisopropilamino-l-fenil-propil)-4metil-fenil éster de ácido dimetilamino-acético (talterodina-N,N-dimetilglicinato); 3-[4,4-bis-(4-flúorfenil)-2-oxo-imidazolidin-l-il]-1-metil-l-(2-oxo-2-piridin2-il-etil)-pirrolidínio;

1-[1-(3-flúor-benzil)-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4flúor-fenil)-imidazolidin-2-ona; l-ciclooctil-3-(3-metóxi1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-fenil-prop-2-in-l-ol; 3- [2(2-dietilamino-acetóxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetóxi]-1-(3fenóxi-propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (aclidínioN,N-dietilglicinato); ou

1-metil-l-(2-fenóxi-etil)111/316 piperidin-4-il éster de ácido (2-dietilamino-acetóxi)-ditiofen-2-il-acético; agonista beta-2 usados para tratar broncoconstrição em asma, DPOC e bronquite incluem salmeterol e albuterol; moduladores antiinflamatórios da transdução de sinal para asma.

Com relação à condição pulmonar da asma, aqueles habilitados na técnica percebem que a asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas resultante da infiltração de células pró-inflamatórias, principalmente eosinófilos e linfócitos T ativados na mucosa e submucosa brônquicas. A secreção de mediadores químicos potentes, incluindo citocinas, por essas células pró-inflamatórias altera a permeabilidade mucosa, produção de muco, e causa contração do músculo liso. Todos esses fatores levam a uma reatividade aumentada das vias aéreas a uma ampla variedade de estímulos irritantes (Kaliner, 1988). 0 direcionamento às vias de transdução de sinal é uma abordagem atrativa para o tratamento de doenças inflamatórias, na medida em que as mesmas vias estão normalmente envolvidas em vários tipos de células e regulam vários processos inflamatórios coordenados e, dessa forma, os moduladores têm a perspectiva de um amplo espectro de efeitos benéficos. Vários sinais inflamatórios ativam diversos receptores da superfície celular que ativam um número limitado de vias de transdução de sinal, a maioria delas envolvendo cascatas de quinases. Essas quinases, por sua vez, podem ativar fatores de transcrição que regulam múltiplos genes inflamatórios. A aplicação de moduladores antiinflamatórios da transdução de sinal (denominados neste texto AISTM), como inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, específicos para PDE-4,

112/316

PDE-5 ou PDE-7), inibidores do fator de transcrição (por exemplo, bloqueio de NFkB por meio da inibição de IKK) , ou inibidores de quinase (por exemplo, bloqueio de P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR ou Syk) , é uma abordagem lógica para o desligamento da inflamação, na medida em que essas pequenas moléculas visam um número limitado de vias intracelulares comuns - aquelas vias de transdução de sinal que são pontos críticos para a intervenção terapêutica antiinflamatória (veja a revisão por P.J. Barnes, 2006).

Agentes terapêuticos adicionais incluem: (2dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-(2,4-diflúor-fenóxi)-1isobutil-lH-indazol-6-carboxílico (inibidor da P38 Map quinase ARRY-797); 3-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-difluormetoxi-benzamida (inibidor de PDE-4 Roflumilast); 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2fenil-etil]-piridina (inibidor de PDE-4 CDP-840); N-(3,5dicloro-4-piridinil)-4-(difluormetoxi)-8-[(metilsulfonil) amino]-1-dibenzafurancarboxamida (inibidor de PDE-4 Oglemilast); N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-2-[1-(4fluorbenzil)-5-hidróxi-lH-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (inibidor de PDE-4 AWD 12-281); (3,5-dicloro-l-oxi-piridin4-il)-amida de ácido 8-metóxi-2-trifluormetil-quinolina-5carboxílico (inibidor de PDE-4 Sch 351591); 4-[5-(4Fluorofenil)-2-(4-metanossulfinil-fenil)-lH-imidazol-4-il]piridina (inibidor de P38 SB-203850); 4-[4-(4-flúor-fenil)1-(3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il]-but-3in-l-ol (inibidor de P38 RWJ-67657); 2-dietilamino-etil éster de ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metóxi-fenil)ciclohexanocarboxílico (pró-fármaco de 2-dietil-etil éster de Cilomilast, inibidor de PDE-4); (3-cloro-4-fluorfenil)

113/316 [7-metóxi-6-(3-morfolin-4-il-propóxi)-quinazolin-4-il]amina (Gefitinib, inibidor de EGFR); e 4-(4-hetilpiperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Imatinib, inibidor de EGFR).

Além disso, a asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas produzida pela infiltração de células próinflamatórias, principalmente eosinófilos e linfócitos T ativados (Poston, Am. Rev. Respir. Dis., 145 (4 Pt 1), 918921, 1992; Walker, J. Allergy Clin. Iirimunol. , 88 (6), 93542, 1991) na mucosa e submucosa brônquicas. A secreção de mediadores químicos potentes, incluindo citocinas, por essas células pró-inflamatórias altera a permeabilidade mucosa, produção de muco, e causa contração do músculo liso. Todos esses fatores levam a uma reatividade aumentada das vias aéreas a uma ampla variedade de estímulos irritantes (Kaliner, Bronchial asthma, Immunologic Diseases E.M. Samter, Boston, Little, Brown e Company: 117-118, 1988).

Os glicocorticóides, que foram introduzidos primeiramente como uma terapia da asma em 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), permanecem a terapia mais potente e consistentemente eficaz para essa doença, embora seu mecanismo de ação ainda não seja totalmente compreendido (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). Infelizmente, as terapias com glicocorticóide oral estão associadas a efeitos colaterais indesejáveis profundos como, por exemplo, obesidade do tronco, hipertensão, glaucoma, intolerância à glicose, aceleração da formação de catarata, perda mineral óssea, e

114/316 efeitos psicológicos, todos limitando seu uso como agentes terapêuticos de longo prazo (Goodman e Gilman, 10^a Edição, 2001). Uma solução para os efeitos colaterais sistêmicos é a liberação de fármacos esteróides diretamente ao local de inflamação. Cortiçosteróides inalados (ICS) foram desenvolvidos para atenuar os efeitos adversos severos dos esteróides orais. Embora os ICS sejam muitos eficazes no controle da inflamação na asma, eles também não são liberados com precisão no local de ação ótimo nos pulmões e produzem efeitos colaterais indesejados na boca e na faringe (candidíase, inflamação de garganta, disfonia). Combinações de broncodilatadores inalados de agonista do receptor adrenérgico {32 como, por exemplo, formoterol ou salmeterol, com ICSs também são usadas para tratar tanto a broncoconstrição quanto a inflamação associadas à asma e ao DPOC (Symbicort® e Advair®, respectivamente). No entanto, essas combinações possuem os efeitos colaterais tanto dos ICSs quanto do agonista do receptor adrenérgico $2, por causa da absorção sistêmica (taquicardia, arritmias ventriculares, hipocalemia) primariamente porque nenhum agente é liberado aos locais de ação ótimos nos pulmões. Considerando-se todos os problemas e desvantagens relacionadas ao perfil de efeitos colaterais adversos de ICS e dos agonistas $2, seria altamente vantajoso fornecer um pró-fármaco mutuo de esteróide-agonista {32 para mascarar as propriedades farmacológicas tanto dos esteróides quanto dos agonistas {32 até que esse pró-fármaco alcance os pulmões, atenuando, dessa forma, os efeitos colaterais orofaríngeos de ICS e os efeitos colaterais cardiovasculares dos agonistas {32. Em um aspecto, um pró115/316 fármaco mutuo de esteróide-agonista £>2 desse tipo seria liberado eficazmente ao espaço endobrônquico e seria convertido nos fármacos ativos pela ação de enzimas pulmonares, liberando, dessa forma, ao local de inflamação e broncoconstrição uma quantidade terapêutica de ambos os fármacos. Um agente antiinflamatório para terapia combinada inclui dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluormetolona, acetato de fluormetolona, loteprednol, etabonato de loteprednol, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, betametasona, diproprionato de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, flunisolida, fluocortin-21-butilato, flumetasona, pivalato de propionato de halobetasol, propionato de fluticasona, flumetasona, budesonida, furoato de mometasona, ciclesonida; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

A resposta imune a certos antígenos pode ser aumentada por meio do uso de potencializadores imunes, conhecidos como adjuvantes de vacina. Uma discussão de adjuvantes imunológicos pode ser encontrada em Current Status of Immunological Adjuvants, Ann. Rev. Immunol., 1986, 4, páginas 369-388 e Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Delivery Systems por D.T. O'Hagan e N.M. Valiante. As revelações de U.S. 4.806.352, 5.026.543 e 5.026.546 descrevem vários adjuvantes de vacina que aparecem na literatura de patente. Cada uma dessas referências é aqui incorporada por referência em suas totalidades.

Em uma modalidade da presente invenção, são fornecidos métodos de administração de uma vacina por administração de

116/316 um composto de Fórmula II isoladamente ou em combinação com antígenos e/ou outros agentes. Em outra modalidade, respostas imunes às vacinas com o uso de epitopos antigênicos de fontes como, por exemplo, peptídeos sintéticos, antígenos bacterianos ou virais, são aumentadas por co-administração dos compostos de Fórmula II. Em outras modalidades, a presente invenção fornece composições imunogênicas que compreendem um ou mais antígenos e um composto de Fórmula II eficazes para estimular uma resposta mediada por células aos referidos um ou mais antígenos.

Em outra modalidade, os compostos de Fórmula II podem ser usados na fabricação de um medicamento para o aumento da resposta imune a um antígeno. Outras modalidades fornecem o uso do composto de Fórmula II na fabricação de um medicamento para estimulação imune, e outro agente, por exemplo, um antígeno, para administração simultânea, separada ou seqüencial.

Em outra modalidade, é fornecida uma preparação farmacêutica que compreende: (a) um composto de Fórmula II e (b) um antígeno, em que (a) e (b) estão misturados ou são composições separadas. Essas modalidades são para administração simultânea, separada ou seqüencial. Quando em composições separadas, o composto de Fórmula II pode ser administrado por via enteral, oral, parenteral, sublingual, intradérmica, por spray de inalação, por via retal ou tópica em formulações de dosagem unitária que incluem transportadores, adjuvantes e veículos atóxicos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, como desejado. Por exemplo, modos de administração adequados incluem administração oral, subcutânea, transdérmica, transmucosa,

117/316 iontoforética, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, subdérmica, retal, e semelhantes. A tópica também pode incluir o uso de administração transdérmica como, por exemplo, emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. O termo parenteral, como aqui usado, inclui injeções subcutâneas, intravenosa, intramuscular, intra-esternal, ou técnicas de infusão, via oral, tópica, nasal, retal, por inalação ou por injeção.

Em outra modalidade, os compostos de

Fórmula II são usados como ativadores policlonais para de antígenos.

Mais particularmente, a relacionada de anticorpos monoclonais com uma especificidade de antígeno desejada, que compreende o contato de um composto de

Fórmula com células B imortalizadas de memória.

Os anticorpos monoclonais produzidos partir delas, ou fragmentos destes, podem ser usados para o tratamento de doença, para para o diagnóstico de doença.

Vacinas ou composições imunogênicas da presente invenção que compreendem um composto de Fórmula

II podem ser administradas em conjunto com um ou mais agentes imunorreguladores. Em particular, as incluir outro adjuvante. Adjuvantes para uso com a incluem, sem limitação, composições que contêm minerais como, por exemplo, sais de cálcio ou alumínio, por exemplo,

A1K(SO₄)₂,

Al (OH) 3, A1PO₄, ou combinações destes. Outros adjuvantes incluem emulsões oleosas, particularmente óleo-em-água submícron, tais como aquelas descritas em WO 90/14837, US 6.299.884 e US 6.452.325.

118/316

Outros adjuvantes incluem formulações de saponina como, por exemplo, QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B e QH-C, veja US 5.057.540 e Barr, e cols. Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 32: 247-271. Outros adjuvantes incluem virossomos e partículas vírus-like (VLPs) (Gluck, e cols., Vaccine (2002) 20: B10-B16, US 20090263470); derivados bacterianos ou microbianos, derivados de Lipídeo A, oligonucleotídeos imunoestimulantes, toxinas de ribosilação de ADP e derivados detoxifiçados destas, bioadesivos e mucoadesivos, micropartículas, lipossomos, polifosfazenos (PCPP) e outros imunopotencializadores de pequena molécula. Um ou mais dos adjuvantes especificados acima podem ser usados em uma combinação de uma vacina com um composto de Fórmula II.

A invenção também é dirigida aos métodos de administração das composições imunogênicas da invenção, em que a composição imunogênica inclui, em uma modalidade, um ou mais adjuvantes e antígenos, como aqui descritos, em combinação com um composto de Fórmula II. Em algumas modalidades, a composição imunogênica é administrada ao indivíduo em uma quantidade eficaz para estimular uma resposta imune. A quantidade que constitui uma quantidade eficaz depende, entre outros, da composição imunogênica em particular usada, do composto adjuvante em particular que está sendo administrado e da quantidade deste, da resposta imune que deve ser aumentada (humoral ou mediada por células), do estado do sistema imune (por exemplo, suprimido, comprometido, estimulado) e do resultado terapêutico desejado.

Conseqüentemente, estabelecer geralmente a quantidade que constitui uma quantidade eficaz da

119/316 habilitados na técnica, no entanto, podem facilmente determinar a quantidade apropriada com a devida consideração desses fatores.

As composições imunogênicas da presente invenção podem ser usadas na fabricação de uma vacina. Vacinas adequadas incluem, sem limitação, qualquer material que desperte uma resposta imune humoral ou mediada por células, ou ambas. Vacinas adequadas podem incluir antígenos virais e bacterianos vivos e antígenos virais inativados, derivados de tumor, de protozoários, derivados do organismo, fúngicos e bacterianos, toxóides, toxinas, polissacarídeos, proteínas, glicoproteínas, peptídeos, e semelhantes.

As composições de um composto de Fórmula II podem ser administradas em conjunto com um ou mais antígenos para uso em métodos terapêuticos, profiláticos ou diagnósticos da presente invenção. Em outro aspecto dessa modalidade, essas composições podem ser usadas para tratar ou evitar infecções causadas por patógenos. Em outro aspecto dessa modalidade, essas composições também podem ser combinadas com um adjuvante, como descrito supra.

Antígenos para uso com a invenção incluem, sem limitação, um ou mais dos antígenos que compreendem antígenos bacterianos, antígenos virais, antígenos fúngicos, antígenos de doenças sexualmente transmitidas (DST), antígenos respiratórios, antígenos de vacinas pediátricas, antígenos adequados ao uso em idosos ou indivíduos imunocomprometidos, antígenos adequados ao uso em vacinas para adolescentes e antígenos tumorais.

Ainda em outra modalidade, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto da

120/316 presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com pelo menos um agente ativo adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece um agente farmacêutico em combinação com dois ou mais agentes terapêuticos em uma forma de dosagem unitária. Dessa forma, também é possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos em uma forma de dosagem unitária.

A terapia combinada pode ser administrada como um regime simultâneo ou seqüencial. Quando administrada seqüencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.

A co-administração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos geralmente refere-se à administração simultânea ou seqüencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos, de tal forma que quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos estão presentes no corpo do paciente.

A co-administração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos ou horas da administração de um ou mais outros agentes ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguida após segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um

121/316 ou mais outros agentes ativos pode ser administrada primeiro, seguida por administração de uma dose unitária de um composto da invenção após segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas) , por administração de uma dose unitária de um composto da invenção.

A terapia combinada pode fornecer sinergia e efeito sinérgico, ou seja, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados em conjuntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser obtido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada; (2) liberados por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) administrados por algum outro regime. Quando liberados em terapia alternada, um efeito sinérgico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou liberados seqüencialmente, por exemplo, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia alternada, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada seqüencialmente, ou seja, serialmente, enquanto na terapia combinada, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são

122/316 administradas juntas.

Métodos de tratamento

Como aqui usado, um agonista é uma substância que estimula seu parceiro de ligação, tipicamente um receptor. Estimulação é definida no contexto do ensaio específico, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão aqui apresentada que faz uma comparação com um fator ou substância que é aceita como um agonista ou um antagonista do parceiro de ligação em particular sob circunstâncias substancialmente similares, como observado por aqueles habilitados na técnica. A estimulação pode ser definida com relação a um aumento em um efeito ou função em particular que é induzido por interação do agonista ou agonista parcial com um parceiro de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos.

Como aqui usado, um antagonista é uma substância que inibe seu parceiro de ligação, tipicamente um receptor. Inibição é definida no contexto de um ensaio específico, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão aqui apresentada que faz uma comparação com um fator ou substância que é aceita como um agonista ou um antagonista do parceiro de ligação em particular sob circunstâncias substancialmente similares, como observado por aqueles habilitados na técnica. Inibição pode ser definida com relação a uma diminuição em um efeito ou função em particular que é induzido por interação do antagonista com um parceiro de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos.

Como aqui usado, um agonista parcial ou um antagonista parcial é uma substância que fornece um nível

123/316 de estimulação ou inibição, respectivamente, ao seu parceiro de ligação que não é total ou completamente agonista ou antagonista, respectivamente. Será reconhecido que a estimulação e, portanto, a inibição, é definida intrinsicamente para qualquer substância ou categoria de substâncias para serem definidas como agonistas, antagonistas ou agonistas parciais.

Como aqui usado, atividade intrínseca ou eficácia está relacionada a alguma medida de eficácia biológica do complexo de parceiros de ligação. Com relação à farmacologia do receptor, o contexto no qual a atividade intrínseca ou eficácia deve ser definida dependerá do contexto do complexo de parceiros de ligação (por exemplo, receptor/ligante) e considerando a atividade relevante a um resultado biológico final específico. Por exemplo, em algumas circunstâncias, a atividade intrínseca pode variar, dependendo do sistema segundo mensageiro específico envolvido. Quando essas avaliações contextualmente específicas são relevantes, e como elas podem ser relevantes no contexto da presente invenção, ficará evidente para aqueles habilitados na técnica.

Como aqui usado, a modulação de um receptor inclui agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial ou agonismo inverso de um receptor.

Como será observado por aqueles habilitados na técnica, quando se trata uma infecção viral como, por exemplo, HCV, HBV ou HIV, esse tratamento pode ser caracterizado de diversas formas e medido por diversos resultados finais. O escopo da presente invenção visa englobar todas essas caracterizações.

124/316

Em uma modalidade, o método pode ser usado para induzir uma resposta imune contra múltiplos epitopos de uma infecção viral em um ser humano. A indução de uma resposta imune contra infecção viral pode ser avaliada com o uso de qualquer metodologia conhecida por aqueles habilitados na técnica para determinar se uma resposta imune ocorreu.

Métodos adequados de detecção de uma resposta imune para a presente invenção incluem, entre outros, a detecção de uma diminuição na carga viral ou antígeno no soro de um indivíduo, detecção de células T específicas para o peptídeo de secreção de IFN-gama, e detecção de níveis elevados de uma ou mais enzimas hepáticas, por exemplo, alanina transferase (ALT) e aspartato transferase (AST). Em uma modalidade, a detecção de células T específicas para o peptídeo de secreção de IFN-gama é obtida com a utilização de um ensaio ELISPOT. Outra modalidade inclui a redução da carga viral associada à infecção por HBV, incluindo uma redução medida por testes de PCR.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma infecção viral por hepatite B ou uma infecção viral por hepatite C, em que cada um dos métodos inclui a etapa de administração a um indivíduo humano infectado com o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C de uma quantidade terapeuticamente eficaz um composto de Fórmula Ia, II ou lia ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Tipicamente, o indivíduo humano sofre de uma infecção crônica por hepatite B ou uma infecção crônica por hepatite C, embora esteja incluído no escopo da presente invenção tratar pessoas que estão agudamente infectadas com HBV ou HCV.

125/316

O tratamento de acordo com a presente invenção tipicamente resulta na estimulação de uma resposta imune contra HBV ou HCV em um ser humano infectado com HBV ou HCV, respectivamente, e uma redução conseqüente na carga viral de HBV ou HCV na pessoa infectada. Exemplos de respostas imunes incluem a produção de anticorpos (por exemplo, anticorpos IgG) e/ou produção de citocinas, por exemplo, interferons, que modulam a atividade do sistema imune. A resposta do sistema imune pode ser uma resposta recém-induzida, ou pode ser o reforço de uma resposta imune existente. Em particular, a resposta do sistema imune pode ser a soroconversão contra um ou mais antígenos de HBV ou HCV.

A carga viral pode ser determinada por medição da quantidade de DNA de HBV ou DNA de HCV presente no sangue. Por exemplo, o DNA de HBV do soro sangüíneo pode ser quantificado usando o ensaio COBAS Amplicor Monitor PCR da Roche (versão 2.0; limite inferior de quantificação, 300 cópias/ml [57 Ul/ml]) e o ensaio Quantiplex bDNA (limite inferior de quantificação, 0,7 MEq/ml; Bayer Diagnostics, anteriormente Chiron Diagnostics, Emeryville, CA) . A quantidade de anticorpos contra antígenos de HBV ou HCV específicos (por exemplo, antígeno de superfície de hepatite B (HBsAG)) pode ser medida usando metodologias reconhecidas na técnica como, por exemplo, imunoensaios ligados à enzima e ensaios imunoabsorventes ligados à enzima. Por exemplo, a quantidade de anticorpos contra antígenos de HBV ou HCV específicos pode ser medida usando o sistema de imunoensaio de micropartícula de enzima AxSYM da Ábbott (Abbott Laboratories, North Chicago, IL).

126/316

Um composto de Fórmula II pode ser administrado por qualquer via e meio útil, por exemplo, por administração oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa). Quantidades terapeuticamente eficazes de Fórmula II são de cerca de 0,00001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, por exemplo, de cerca de 0,0001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia ou, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia ou, por exemplo, de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia ou, por exemplo, de cerca de 0,05 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia ou, por exemplo, de cerca de 0,3 pg a cerca de 30 mg por dia ou, por exemplo, de cerca de 30 pg a cerca de 300 pg por dia.

A frequência de dosagem de Fórmula II será determinada pelas necessidades do paciente individual e pode ser, por exemplo, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. A administração da Fórmula II continua pelo tempo necessário para tratar a infecção por HBV ou por HCV. Por exemplo, Fórmula II pode ser administrada a um ser humano infectado com HBV ou HCV por um período a partir de 20 dias até 180 dias ou, por exemplo, por um período a partir de 20 dias até 90 dias ou, por exemplo, por um período a partir de 30 dias até 60 dias.

A administração pode ser intermitente, com um período de vários ou mais dias, durante os quais o paciente recebe uma dose diária de Fórmula II, seguido por um período de vários ou mais dias, durante os quais o paciente não recebe

127/316 uma dose diária de Fórmula II. Por exemplo, um paciente pode receber uma dose de Fórmula II em dias alternados, ou três vezes por semana. Novamente apenas como exemplo, um paciente pode receber uma dose de Fórmula II a cada dia por 5 um período de 1 a 14 dias, seguido por um período de 7 a 21 dias, durante os quais o paciente não recebe uma dose de Fórmula II, seguido por um período subseqüente (por exemplo, de 1 a 14 dias) , durante o qual o paciente novamente recebe uma dose diária de Fórmula II. Períodos 10 alternantes de administração de Fórmula II, seguidos por não administração de Fórmula II, podem ser repetidos como for clinicamente necessário para tratar o paciente.

Como aqui descrito mais plenamente, a Fórmula II pode ser administrada com um ou mais agentes terapêuticos adicionais a um ser humano infectado com HBV ou HCV. Os i agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados ao ser humano infectado ao mesmo tempo em que a Fórmula II, ou t antes ou depois da administração da Fórmula II.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para atenuação de um sintoma associado a uma infecção por infecção por HBV ou por HCV, em que o método compreende administração a um indivíduo humano infectado com o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para melhorar um sintoma associado a uma infecção por HBV ou a uma por infecção por HCV. Esses sintomas incluem a presença de partículas do vírus HBV (ou partículas do vírus HCV) no sangue, inflamação hepática, icterícia, dores musculares,

128/316 fraqueza e fadiga.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para redução da taxa de progressão de uma infecção viral por hepatite B, ou de uma infecção pelo 5 vírus da hepatite C, em um ser humano, em que o método compreende a administração a um indivíduo humano infectado com o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade 10 terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a taxa de progressão da infecção viral por hepatite B ou da infecção viral por hepatite C. A taxa de progressão da infecção pode ser acompanhada por medição da quantidade de partículas do vírus HBV ou de partículas do vírus HCV no sangue.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um « método para redução da carga viral associada a uma infecção por HBV ou a uma por infecção por HCV, em que o método compreende a administração a um ser humano infectado com HBV ou HCV de uma quantidade terapeuticamente eficaz de

Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a carga viral de HBV ou a carga viral de HCV no ser humano.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de indução ou reforço de uma resposta imune contra o vírus da Hepatite B ou o vírus da Hepatite C em um ser humano, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, ao ser humano, em que uma nova resposta imune contra o vírus da Hepatite B ou

129/316 contra o vírus da Hepatite C é induzida no ser humano, ou uma resposta imune preexistente contra o vírus da Hepatite B ou o vírus da Hepatite C é reforçada no ser humano. A soroconversão com relação ao HBV ou HCV pode ser induzida no ser humano. Exemplos de respostas imunes incluem a produção de anticorpos, por exemplo, moléculas de anticorpo IgG, e/ou a produção de moléculas de citocina que modulam a atividade de um ou mais componentes do sistema imune humano.

A indução de soroconversão contra HCV ou HBV em pacientes cronicamente infectados com um desses vírus é uma propriedade inesperada da Fórmula II. Na prática clínica, um paciente com HBV, ou um paciente com HCV, é tratado com a Fórmula II, isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, até que uma resposta imune contra HBV ou HCV seja induzida ou aumentada, e a carga viral de HBV ou HCV seja reduzida. A seguir, embora o vírus HBV ou HCV possa persistir em uma forma latente no corpo do paciente, o tratamento com Fórmula II pode ser interrompido, e o próprio sistema imune do paciente é capaz de suprimir uma replicação viral adicional. Em pacientes tratados de acordo com a presente invenção e que já recebem tratamento com um agente antiviral que suprime a replicação do vírus HBV ou do vírus HCV, pode haver poucas ou nenhuma partícula viral detectável no corpo do paciente durante o tratamento com o agente antiviral (ou agentes antivirais).

Nesses pacientes, soroconversão será evidente agente antiviral (ou agentes antivirais) não administrado ao paciente e não houver aumento quando o for mais na carga viral de HBV ou HCV.

130/316

Na prática da presente invenção, uma resposta imune é induzida contra um ou mais antígenos de HBV ou HCV. Por exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antígeno de superfície de HBV (HBsAg) , ou contra a forma 5 pequena do antígeno de superfície de HBV (antígeno S pequeno), ou contra a forma média do antígeno de superfície de HBV (antígeno S médio), ou contra uma combinação destes. Novamente apenas como exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antígeno de superfície de HBV (HBsAg) e 10 também contra outros antígenos derivados do HBV, por exemplo, a polimerase central ou proteína x.

A indução de uma resposta imune contra HCV ou HBV pode ser avaliada com o uso de qualquer metodologia conhecida por aqueles habilitados na técnica para determinar se uma 15 resposta imune ocorreu. Métodos adequados de detecção de uma resposta imune para a presente invenção incluem, entre outros, a detecção de uma diminuição na carga viral no soro de um indivíduo, por exemplo, por medição da quantidade de DNA de HBV ou DNA de HCV no sangue de um indivíduo com o 20 uso de um ensaio de PCR e/ou por medição da quantidade de anticorpos anti-HBV, ou anticorpos anti-HCV, no sangue do indivíduo usando um método como, por exemplo, um ELISA.

Adicionalmente, os compostos desta invenção são úteis no tratamento de câncer ou tumores (incluindo displasias, 25 por exemplo, displasia uterina). Estes incluem malignidades hematológicas, carcinomas orais (por exemplo, do lábio, língua ou faringe), órgãos digestivos (por exemplo, esôfago, estômago, intestino delgado, cólon, intestino grosso ou reto), fígado e passagens biliares, pâncreas, 30 sistema respiratório, por exemplo, laringe ou pulmão

131/316 (célula pequena e célula não conjuntivo, pele (por exemplo, reprodutores (útero, cérvice, próstata), trato urinário (por pequena), ossos, tecido melanoma), mama, órgãos testículos, ovário ou exemplo, bexiga ou rim) , cérebro e glândulas endócrinas, por exemplo, a tireóide. Em resumo, os compostos desta invenção são empregados para tratar qualquer neoplasia, incluindo não somente malignidades hematológicas, mas também tumores sólidos de todos os tipos.

Malignidades hematológicas são definidas de forma ampla como distúrbios proliferativos de células sanguíneas e/ou seus progenitores, nos quais essas células proliferam de uma forma descontrolada. Anatomicamente, as malignidades hematológicas são divididas em dois grupos primários:

linfomas - massas malignas de células linfóides, primariamente, mas não exclusivamente, em linfonodos, e leucemias - neoplasia derivadas tipicamente de células linfóides ou mielóides e que afetam primariamente a medula óssea e o sangue periférico. Os linfomas podem ser subdivididos em doença de Hodgkin e linfoma não Hodgkin (NHL). Esse último grupo compreende várias entidades distintas, que podem ser distinguidas clinicamente (por exemplo, linfoma agressivo, linfoma indolente), histologicamente (por exemplo, linfoma folicular, linfoma da célula do manto) ou com base na origem da célula maligna (por exemplo, linfócito B, linfócito T) . As leucemias e malignidades relacionadas incluem leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia linfocítica crônica (CLL). Outras malignidades hematológicas incluem as

132/316 discrasias da célula plasmática, incluindo mieloma múltiplo, e as síndromes mielodisplásicas.

Exemplos sintéticos

Algumas abreviações e acrônimos são usados na descrição dos detalhes experimentais. Embora a maioria destes seria compreendida por aqueles habilitados na técnica, a Tabela 1 contém uma lista de muitas dessas abreviações e acrônimos *

Tabela 1. Lista de abreviações e acrônimos.

Abreviação	Significado
Ac2O	Anidrido acético
AIBN	2,2'-Azobis(2-metilpropionitrila)
Bn	Benzil
BnBr	Brometo de benzila
BBA	Bis(trimetilsilil)acetamida
BzCl	Cloreto de benzoíla
CDI	Carbonil diimidazol
DABCO	1,4-Diazabiciclo[2.2.2)octano
DBN	1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DDQ	2,3-Dicloro-5,6-diciano-l,4- benzoquinona
DBU	1,5-Diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno
IDCA	Dicloroacetamida
DCC	Diciclohexilcarbodiimida
DCM	Diclorometano
DMAP	4-Dimetilaminopiridina
DME	1,2-Dimetoxietano
DMTCI	Cloreto de dimetoxitritila
DMSO	Dimetilsulfóxido

133/316

DMTr	4,4'-Dimetoxitritil
DMF	Dimetilformamida
EtOAc	Acetato de etila
ESI	Ionização por eletrospray
HMDS	Hexametildisilazano
HPLC	Cromatografia líquida de alta pressão
LDA	Diisopropilamida de lítio
LRMS	Espectro de massa de baixa resolução
MCPBA	Ácido meta-cloroperbenzóico
MeCN	Acetonitrila
MeOH	Metanol
MMTC	Mono metoxitritil cloreto
m/z ou m/e	Proporção de massa para carga
MH+	Massa mais 1
MH'	Massa menos 1
MsOH	Ácido metanossulfônico
MS ou ms	Espectro de massa
NBS	N-bromossuccinimida
Ph	Fenil
rt ou r.t.	Temperatura ambiente
TBAF	Fluoreto de tetrabutilamônio
TMSCI	Clorotrimetilsilano
TMSBr	Bromotrimetilsilano
TMSI	Iodotrimetilsilano
TMSOTf	(Trimetilsilil)trifluormetilsulfonato
TEA	Trietilamina
TBA	Tributilamina
TBAP	Pirofosfato de tributilamônio
TBSCI	t-butildimetilsilil cloreto

134/316

TEAB	Bicarbonato de trietilamônio
TEA	Ácido trifluoracético
TLC ou tlc	Cromatografia de camada delgada
Tr	Trifenilmetil
Tol	4-Metilbenzoil
Turbo Grignard	Mistura 1:1 de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio
δ	Partes por milhão down field de tetrametilsilano

Esquema geral de derivados de pteridinona

Etapa 1

Etapa 3

Esquema 1

135/316

Composto B

A uma solução do composto A (2,46 g, 10,2 mmol) em THF (34 ml) a -20°C, foi adicionado Et₃N (3,14 ml, 22,5 mmol) seguido por uma solução de NH₃ (2,0 M em MeOH, 5,4 ml, 11 mmol) . A mistura foi agitada durante aquecimento até 0°C por 1,5 h (LC/MS indicou consumo de materiais de partida).

136/316

A mistura de reação foi levada adiante sem desenvolvimento.

Composto C

A uma solução de 3 -((1-pirrolidinilmetil)fenil) metanamina E (1,95 g, 10,2 mmol) em THF (34 ml) a 0°C, foi adicionado Et₃N (3,14 mmol, 22,5 mmol) seguido por bromoacetato de metila (1,04 ml, 22,3 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse consumo de materiais de partida, aproximadamente 2 h. A mistura foi levada adiante para a síntese de composto D sem desenvolvimento.

Composto D

A mistura de reação acima contendo composto C foi adicionada à mistura de reação contendo composto B a 0°C. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse o consumo de composto B, aproximadamente 45 min. Uma solução saturada de NH₄C1 (50 ml) foi adicionada. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre

MgSO₄, filtradas por cromatografia em sílica gel forneceu

2,11 g (46% de A) do composto D.

^XH-RNM (CD₃OD,

300 MHz):

δ (ppm)

7,32-7,16 (m,

4H), 4,69 (S, 2H), 4,19 (q,

Hz,

2H) ,

4,07 (s,

2H)

3,60 (s,

2H) , 2,49 (m,

4H) , 2,40 (s,

3H) ,

1,78 (m,

4H)

1,23 (t,

H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI⁺:

calculado para

C₂₁H2₉N₆O4S :

461,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 461,0 (M+H⁺) .

Exemplo 1

Uma solução de composto 4 (50 mg) e pó de Fe (117 mg) em AcOH (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 13 h. A reação foi filtrada através de Celite e purificada por HPLC em uma coluna Cl8, eluindo com um gradiente de 2-98%

137/316 de acetonitrila em

H₂O para fornecer o Exemplo 1 em 13% de rendimento. ¹H - RNM (CD₃OD) : Ô 7,40-7,22 (m, 4H) ,

4,82 (s,

2H) , 3,93 (s, 2H) ,

3,73 (s, 2H) , 2,70-2,60 (m,

4H) ,

2,41 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 4

H) ; MS: 385,2 (M+H⁺) .

Oxona

CS2CO3

Fe, AcOH

Composto F

Esquema 2

O Composto D foi dissolvido em metanol (2 este foi adicionada uma solução de

Oxona (1,08 g) em H₂O (3 ml) . A mistura foi agitada por 3 0 min, e depois a oxidação estava quase completa. A mistura foi adicionada à água e extraída com CH₂C1₂. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o intermediário de sulfona desejado, que foi levado para a etapa seguinte. A sulfona e Cs₂CO₃ (384 mg) foram recolhidos em CH₂C1₂ (4 ml) e a este foi adicionado 2-metoxietanol (880 μΐ) gota a gota. Após agitação por uma hora, permanecia algum material de partida de sulfona, como indicado por LC/MS, e mais 200 μΐ de 2-metoxietanol foram adicionados, e a reação foi agitada por mais 3 0 min. A mistura de reação foi diluída com CH₂C1₂ e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto

138/316 foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel, eluindo com MeOH 20% em CH₂C1₂, para gerar o composto F em 40% de rendimento. ¹H-RNM (CD₃OD); δ 7,40-7,15 (m, 4H) ,

4,69 (br s, 2H), 4,33 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,04 (s, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 3,03 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,60 (s, 4H), 1,81 (s, 4H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; MS: 489,2 (M+H⁺) .

Exemplo 2

Uma mistura do composto F (33 mg) , pó de ferro (56 mg) e ácido acético (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após esse tempo, a conversão estava incompleta e, portanto, outra porção de pó de ferro (20 mg) foi adicionada e a reação foi agitada por mais 6 h. Uma terceira porção de pó de ferro (30 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 12 h. A mistura foi filtrada através de sílica gel, e o solvente foi removido sob vácuo. O produto foi purificado do material restante por HPLC preparativa em uma coluna C18, eluindo com um gradiente de 2-98% de acetonitrila em H₂O, fornecendo o Exemplo 2. ¹H-

RNM	(CD3OD) : δ	7,62	(s,	1H) ,	7,50	(s,	3H) ,	4,95	(s,	2H) ,
4,60	-4,53	(m,	2H) ,	4,39	(s,	2H) ,	4,15	(s,	2H) ,	3,95-	3,67
(m,	2H) ,	3,60-	-3,42	(m,	2H) ,	3,68	(s,	3H) ,	3,25	-3,12	(m,

2H) , 2,23-1,95 (m, 4H) ; MS: 413,2 (M+H⁺) .

Esquema 3

Br K2CO3 , pirrolidina

N .... . »

EtOH, 65 °C (74% de rendimento)

Método I: 3-(pirroldin-1'-il)-metil benzonitrilas A

139/316 uma solução de 3-(bromometil)-benzonitrila (30,0 g, 1,00 equivalente) em EtOH absoluto (600 ml) , foi adicionada pirrolidina (13,3 ml, 1,00 equivalente), seguida por K₂CO₃ (anidro, 63,5 g, 3,00 equivalentes). A reação foi agitada vigorosamente a 65°C até que o consumo do brometo estivesse completo (a reação é monitorada em placas de TLC Merck de 254 nm revestidas com sílica usando uma combinação de EtOAc/hexano como eluente) ♦ A reação (que pode ser de cor laranja) foi resfriada até 23°C e filtrada sobre fritas de vidro áspero, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi dividido entre H₂O e EtOAc (300 ml cada) e a fase orgânica coletada. A camada aquosa foi extraída (2 x 200 ml de EtOAc). Todas as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, secas (Na₂SO₄) , filtradas e concentradas in vacuo, gerando a nitrila do título (21,1 g, 74% de rendimento) como um resíduo laranja. ¹H-RNM (CDC1₃, 300

MHz) : 8 (ppm) 7,65 (s, 1H) , 7,59 (d, J =	7,7 Hz, 1H) , 7,54
(d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,41 (dd,	J = 7,7	Hz, 7,6 Hz, 1H) ,
3,65 (s, 2H) , 2,	52 (m, 4H) ,	1,81 (m,	4H). LCMS-ESI*:
calculado para Ci2HlsN2: 187,1	(M+H*) ;	Encontrado: 187,1
(M+H+) .
Esquema 4
		0
Br 0	K2CO3	N 1	O II
	pirrolidina
u	EtOH	u	)

Método II: 3-(pirroldin-1'-il)-metil benzaldeído: Uma suspensão de K₂CO₃ (2,09 g, 15,2 mmol, 3,00 equivalentes) em etanol absoluto (20 ml) foi tratada com pirrolidina (439

140/316 μΐ, 5,05 mmol, 1,00 equivalente). 3-(Bromometil)benzaldeído (1,00 g, 5,05 mmol, 1,00 equivalente) foi introduzido, e a reação foi aquecida até 65°C por 1 h. A reação foi resfriada e filtrada. 0 bolo foi lavado com mais etanol. O filtrado foi concentrado até um óleo nebuloso e dividido entre DCM (50 ml) e 2% p/v de NaHCO₃ aquoso (50 ml) . A fase orgânica foi coletada, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml) . Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na₂SO₄) , filtradas e concentradas, gerando 3-(pirrolidin-l-ilmetil)-benzaldeído (846 mg, 88% de rendimento) como um óleo amarelo pálido, que foi usado sem purificação adicional. ¹H-RNM: 300 MHz, (CDC13) d: 10,00 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 1H) , 3,69 (s, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,79 (m, 4H). LCMS-ESI⁺: calculado para Ci2Hi₆NO: 190,1 (M+H⁺) ; Encontrado: 190,1 (M+H⁺) .

LiAIH₄

Et₂O. 0 °C de rendimento)

Método III: 3-(pirrolidin-1'-il)metil benzilamina: Um frasco de fundo redondo de 1 litro foi carregado com LiAlH₄ (7,55 g) e Et₂O anidro (230 ml). Após resfriamento até 0°C, 3-(pirrolidin-l-ilmetil)-benzonitrila (18,55 g) em THF (30 ml) foi adicionada lentamente ao longo de um período de 5 min. A reação mudou de laranja para verde. Após o término da reação (como indicado por TLC usando placas Merck de 254

141/316 nm revestidas com sílica com DCM/MeOH/aquoso, eluente de NH₄OH ou por LCMS), ela foi lentamente tratada, primeiro com H₂O (7,5 ml) com tempo suficiente para permitir o fim da evolução de gás, e depois (após um período de 5 min após o final da evolução de gás) com 15% p/v de NaOH aquoso (7,5 ml) (novamente permitindo o término da evolução de gás, seguido por uma espera de 5 min), e finalmente com mais H₂O (26,5 ml). A reação foi filtrada sobre fritas de vidro para remover todos os sólidos presentes, e o bolo do filtro foi lavado com Et₂O (100 ml) . O filtrado foi seco com MgSO₄ copioso, filtrado e concentrado, gerando a amina do título (17,0 g, 90% de rendimento) como um óleo. ^XH-RNM (CDC1₃,

300 MHz): δ (ppm) 7,32-7,17 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,62 (s,

2H), 2,52 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,61 (s, amplo, 2H). LCMSESI⁺: calculado para Ci₂Hi₉N₂: 191,1 (M+H⁺) ;

Encontrado:

191,0 (M+H⁺) .

Esquema 6

O

Et₃N

THF, 23 °C

Método IV: Etil-N_a-[3-(pirrolidin-1'-ilmetil)-benzil]glicinato: Uma solução de 3 -(pirrolidin-l-ilmetil)benzilamina (17,0 g, 1,00 equivalente) em THF (160 ml) foi tratada com Et₃N (27,4 ml, 2,20 equivalentes). Bromoacetato de etila (9,90 ml, 1,00 equivalente) foi adicionado gota a gota a essa solução a 23°C ao longo de um período de 10 min. Após 24 horas, a reação foi diluída com H₂O (600 ml) e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). As camadas orgânicas foram

142/316 combinadas, secas (MgSO₄) , filtradas e concentradas, gerando o produto do título como um óleo amarelo (21,2 g, 86%). ^-RNM. (CDC1₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,32-7,18 (m, 4H) , 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺: calculado para C16H25N2O2: 277,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 277,1 (M+H⁺) .

Esquema 7

HNO₃

TFA

Método V: 4,6-diidróxi-2-metiltio-5-nitropirimidxna:

Uma solução de 4,6-diidróxi-2-metiltiopirimidina (42 g, 0,257 mol) em ácido trifluoracético (91 ml, 1,186 mol) foi agitada a 23 °C e aquecida até que todo o sólido tivesse entrado em solução. A reação foi agitada por 5 horas a 23°C. A seguir, HNO₃ fumegante (15 ml, 350 mmol) foi adicionado em porções à mistura de reação ao longo de 25 minutos a 0°C. A reação foi agitada por 20 horas a 23°C, e tratada com H₂O (a 23°C) a 80% de conversão (de acordo com LC-MS) . O precipitado sólido foi capturado por meio de filtração gerando 4,6-diidróxi-2-metiltio-5-nitropirimidina como um sólido de cor castanha. O sólido bruto foi submetido à azeotropia com tolueno para gerar 35 g do sólido em pó castanho pálido. ¹H-RNM: 300 MHz, (CD₃OD, 300 MHz) δ (ppm) 2,63 (s, 3H). LCMS-ESI': calculado para

C5H4N3O4S: 202,0 (M-H‘) ; Encontrado: 202,0 (M-H’) .

Esquema 8

143/316

N,N-dimetil anilina

Método VI: 4,6-Dicloro-2-metiltio-5-nitropirimidxna:

Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com POC1₃ (89,5 ml, 0,960 mol, 5,00 equivalentes), e N,Ndimetilanilina (73,0 ml, 0,576 mol, 3,00 equivalentes). A reação foi resfriada até 0°C, e 4,6-diidróxi-2-metiltio-5nitropirimidina (39,0 g, 0,192 mol, 1,00 equivalente) foi adicionada em porções de modo a controlar a exotermia. Após o término da exotermia, a reação foi cuidadosamente aquecida até 100°C por 2 h. A reação foi então transferida para o reservatório superior de um extrator contínuo de fase contínua de densidade menor e extraída continuamente com hexanos quentes, que formaram um pool no reservatório, inferior. O reservatório inferior estava a 140°C durante a extração. Após atividade UV (254 nm) na fase de hexano no reservatório superior estar em seu mínimo, o sistema foi resfriado. A fase de hexano foi concentrada até um óleo in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (1 g de resíduo/3 g de sílica) (eluente: DCM) . Durante a carga (20 ml de DCM foram adicionados ao resíduo para ajudar na fluidez) sobre a coluna, havia uma leve exotermia. Após cromatografia, foram obtidos 34,9 g de 4,6-dicloro-2-metiltio-5-nitropirimidina cristalina (76% de rendimento). ¹H-RNM: 300 MHz, (CDC1₃) δ (ppm) : 2,62 (s,

3H). LCMS-ESI: o composto não ioniza.

Esquema 9

144/316 ch₃s

Cl

NH₃, Et₃N

Método VII, Parte 1: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5nitropirimidina: A uma solução do dicloreto acima (2,46 g, 10,2 mmol) em THF (34 ml) a -20°C, foi adicionado Et₃N (3,14 ml, 22,5 mmol), seguido por uma solução de NH₃ (2,0 M em MeOH, 5,4 ml, 11 mmol). A mistura foi agitada durante aquecimento até 0°C por 1,5 h (LC/MS indicou consumo de materiais de partida. Alguma adição-bís é observada). A mistura de reação foi levada adiante sem desenvolvimento.

Esquema 10

Método VII, Parte 2: Etil-N_a- [4-amino-2-metiltio-5N0₂

CO₂Et

nitropirimidin-6-il] ,N_a- [3' - (pirrolidin-l⁷ ' -ilmetil) benzil]-glicinato: À mistura de reação prévia a 0°C, foi adicionada a amina secundária (2,82 g, 10,2 mmol) em THF (10 ml) ao longo de 5 min. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse o consumo de material de partida, aproximadamente 30 min. A reação foi filtrada sobre fritas de vidro; o bolo do filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e dividido entre EtOAc (30 ml) e Na₂CO₃ aquoso 5% (30 ml) . A fase orgânica foi coletada, e a fase aquosa extraída duas vezes mais com EtOAc (30 ml cada). As

145/316 camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO₄, filtradas e concentradas sob vácuo. EtOH absoluto (30 ml) foi adicionado, e o material foi concentrado novamente. O resíduo foi recolhido em um mínimo de EtOH absoluto a 70°C (aproximadamente 12 ml) , e depois foi permitido que a solução resfriasse gradualmente até 23°C. Os cristais foram filtrados sobre fritas de vidro e lavados com hexano, e

depois secos in vacuo. 0 produto é	um	sólido verde-
amarelado	. XH-RNM (CDC13, 300 MHz) : Ô	(ppm)	7,32-7,16	(m,
4H), 4,69	(s, 2H), 4,19 (q, J = 7 Hz,	2H) ,	4,07 (s,	2H) ,
3,60 (s,	2H) , 2,49 (m, 4H) , 2,40 (s,	3H) ,	1,78 (m,	4H) ,
1,23 (t,	3 H, J = 7 Hz). LCMS-ESI+:	calculado	para

(M+H⁺) ; Encontrado:

(M+H⁺) .

C₂iH₂₉N₆O₄S: 461,2

461,0

Esquema 11

Método VIII: Etil-N_a- [4-amino-2-metanossulfonil-5nitropirimidin-6-il],N_a-[3' -(pirrolidin-1'-ilmetil)benzil]-glicinato: A uma solução do sulfeto (3,68 g, 8,00 mmol) em EtOH (40 ml) a 0°C, foi adicionado diidrato de tungstato de sódio (792 mg, 2,40 mmol), ácido acético (4,6 ml, 80 mmol) e peróxido de hidrogênio (3,4 ml, aproximadamente 40 mmol, 35% p/p em H₂O) seqüencialmente. Após 3 h, ácido acético (4,6 ml) e peróxido de hidrogênio (3,4 ml) adicionais foram adicionados. A reação foi mantida a 0°C por 16 horas. Uma solução saturada de Na₂SO₃ (50 ml) foi adicionada cuidadosamente a 0°C, seguida por CH₂C1₂ (75

146/316 ml) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH₂C1₂ (4 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO₄, filtradas e concentradas sob vácuo e usadas sem purificação adicional.

Esquema 12

HjjN

Na(OAc)₃BH, HOAc, MeOH

Método IX: Metil-a,a-(1' ,2'-etilideno),N_a-[3(pirroldin-1'-ilmetil)-benzil]-glicinato: A uma solução de 3-(pirrolidin-1'-ilmetil)-benzaldeído (284 mg, 1,50 mmol) em MeOH (5 ml) , foram adicionados ácido acético (258 μΐ, 4,50 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (636 mg, 3,00 mmol) e cloridrato de metil 1-aminociclopropanocarboxilato (250 mg, 1,65 mmol) seqüencialmente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e depois foi derramada sobre salmoura (15 ml) e CH₂C1₂ (15 ml) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH₂C1₂ (3 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na₂SO₄) , filtradas e concentradas in vacuo e o produto do título foi recolhido sem purificação adicional como no Método XV, Partes 1 e 2 (abaixo) . LCMS-ESI⁺: calculado para Ci₇H₂₅N₂O₂: 289,4 (M+H⁺) ; Encontrado: 289,1 (M+H).

Esquema 13

147/316

Método X: A uma solução de sulfona (1,0 g, 2,0 mmol) em álcool (R-OH) (10 ml), foi adicionado TFA (470 μΐ, 6,1 mmol) . A reação foi agitada a 100°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução saturada de NaHCO₃ (20 ml) e CH₂C1₂ (30 ml) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH₂C1₂ (3 0 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO₄, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação foi efetuada por cromatografia em sílica gel (1 g de substrato/10 g de SiO₂) (MeOH 2- 15%/CH₂C1₂) .

Método XI

A uma solução de sulfona (1,0 g, 2,0 mmol) em álcool (R-OH) (10 ml), foram adicionados DMF (1,0 ml) e TFA (470 μΐ, 6,1 mmol). A reação foi agitada a 90-100°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução saturada de NaHC0₃ (20 ml) e CH₂C1₂ (30 ml) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH₂C1₂ (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre

MgSO₄, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação

148/316 foi efetuada por cromatografia em sílica gel (1 g de substrato/10 g de SiO₂) (MeOH 2-15%/CH₂Cl₂) .

Esquema 15

Método XII

A uma solução de composto nitro (730 mg,

1,5 mmol) em MeOH (10 ml) , foi adicionado um níquel de

Raney (aproximadamente 200 pl, caldo em H₂O) . O vaso de reação recebeu um jato de H₂ e depois foi agitado sob uma atmosfera de H₂ por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite com CH₂C1₂ e MeOH (1:1). O filtrado foi concentrado sob vácuo e deixado no liofilizador de um dia para o outro.

O produto do título foi obtido como uma base livre como um sólido branco.

Método XIII:

THF

Uma

mg) , (1,0 ml) e a amina (R^XR²NH) (100 μΐ) foi aquecida até 60°C por 3 h. A reação foi resfriada até 23°C e carregada diretamente a uma coluna C18 de fase reversa (50 mg/4 g de material de empacotamento) e purificada por LC (eluente: H₂O/CH₃CN neutro 95 : 5->0 :100->H₃CN/MeOH neutro 100:0^50:50) para fornecer o produto.

149/316

Esquema 17

Ni de Raney

H₂, MeOH

Método XIV: Uma solução do composto nitro (50 mg) em MeOH (4,0 ml) foi tratada com níquel de Raney (aproximadamente 200 μΐ, caldo em H₂0) . O vaso de reação recebeu um jato de H₂ e depois foi agitado sob uma atmosfera de H₂ por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite com CH₂C1₂ e MeOH (1:1). O filtrado foi concentrado e seco in vacuo, gerando o produto como uma base livre. Ocasionalmente, 1,0 M de HC1 aquoso (200 μΐ) foi adicionado ao filtrado antes da concentração. Isso gerou um sal de HC1, que normalmente tinha ressonâncias ¹HRNM mais agudas.

Esquema 18

Cl

NH_3i MeOH

Et₃N

Método XV, Parte 1: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5nitropirimidina: A uma solução de 4,6-dicloro-2-(metiltio)5-nitropirimidina (327 mg, 1,36 mmol) em THF (5,4 ml) a 10°C, foi adicionado Et₃N (474 μΐ, 3,40 mmol), seguido por uma solução de NH₃ (2,0 M em MeOH, 750 μΐ, 1,5 mmol). A mistura foi agitada durante aquecimento até 0°C por 1,5 h (LC/MS indicou consumo de materiais de partida). A mistura

150/316 de reação foi levada adiante sem desenvolvimento.

Esquema 19

Método XV,

Metil-a,a- (1 ' ,2' Parte 2:

etilideno) ,N_a- [4-amino-2-metiltio-5-nitropirimidin-6il] ,N_a-[3'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: À mistura de reação prévia a 0°C, foi adicionada a amina secundária bruta (aproximadamente 1,5 mmol) em THF (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e depois a 60°C por 6 h. Uma solução saturada de NH₄C1 (10 ml) foi adicionada. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com.EtOAc (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre

MgSO₄, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (aproximadamente 1 g de substrato/15 g de SiO₂) (MeOH

2-20%/DCM) forneceu o produto. LCMS-ESI⁺: calculado para

C₂₂H29N₆O₄S:

473,6 (M+H⁺) ;

Encont rado: 473,1 (M+H).

Bromoacetato de metila Et₃N

THF uma

solução (1,95

9,

10,2 mmol) em pirrolidinilmetil)fenil)metanamina

151/316

THF (34 ml) a 0°C, foi adicionado Et₃N (3,14 mmol, 22,5 mmol), seguido por bromoacetato de metila (1,04 ml, 22,3 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse consumo de materiais de partida, aproximadamente 2 h. A mistura de produto foi levada adiante sem desenvolvimento. LCMS-ESI⁺: calculado para C1₅H23N₂O₂: 263,4 (M+H⁺) ; Encontrado: 263,1 (M+H) .

Composto G: Preparado usando o Método VIII

Metil-a, a-(1',2' -etilideno) ,N_a- [4-amino-2metanossulfonil-5-nitropirimidin-6-il],N_a-[3' -(pirrolidin1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₂H₂₉N₆O₆S: 505,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 505,2 (M+H).

Composto H: Preparado usando o Método X

Metil-a, a-(1',2' - etilideno) ,N_a- [4-amino-2-nbutóxi-5-nitropirimidin-6-il],N_a-[3' -(pirrolidin-1''ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS-ESI⁺: calculado para

C₂5H3₅N₆O₅: 499,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 499,2 (M+H).

Exemplo 3: Preparado usando o Método XII

152/316

4-Amino-2-n-butóxi-7 -(1''·,2'·'-etilideno)-8 - [3' (pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8tetrahidropteridina-6-ona: '“H-RNM: 300 MHz, (CD₃OD) Ô:

7,39-7,60 (m, 4H) , 4,91 (s, 2H) , 4,30-4,41 (m, 4H) , 3,47 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,65 (m,

2H), 1,42 (m, 2H), 0,79-0,98 (m, 7H) - [sal de HC1). LCMSESI⁺: calculado para C₂₄H₃₃N₆O2: 437,6 (M+H⁺) ; Encontrado:

437,2 (M+H).

Composto I: Preparado usando o Método XV, Partes 1 e 2

Etil-N_a-[4-amino-2-metiltio-5-nitropirimidin-6-il],N_a[4'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinatos ¹H-RNM: 300 MHz, (DMSO-dg) δ: 7,22-7,25 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 4,08 (m,

25 2H) , 3,54	(s,	2H) ,	3,31	(s,	2H)	, 2,39 (s, 3H) , 2,32 (m,
4H) , 1,66	(m,	4H) ,	1, 16	(t,	J	= 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+:
calculado	para	C2iH29N6O4S :	461	,6	(M+H+) ; Encontrado: 461,2

(M+H).

Composto J: Preparado usando o método VIII

153/316

Etil-N_a- [4 -amino-2 -metanossulfonil - 5 -nitropirimidin-6 il] ,N_a-[4'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS-ESI⁺: calculado para C₂iH₂₉N₆O₆S : 493,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 493,2 (M+H).

Composto K: Preparado usando o Método X:

Etil-N_a- [4-amino-2-n-butôxi-5-nitropirimidin-6-il] ,N_a[4'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: ¹H-RNM: 300

MHz,	(CD30D) Ô: 7,32 (m,	4H), 4,75	(s,	2H) , 4,13-4,24 (m,
6H) ,	3,67	(s, 2H) , 2,59	(m, 4H) ,	1,82	(m, 4H) ,	1,66 (m,
2H) ,	1,40	(m, 2H) , 1,25	(t, J = 7	Hz,	3H), 0,92	(m, 3H) .
LCMS	-ESI+:	calculado	para C24H35N6O5	: 487,6	(M+H+) ;

Encontrado: 487,3 (M+H).

Exemplo 4: Preparado usando o Método XII:

154/316

4-amino-2-n-butóxi-8-[4'-(pirrolidin-1''-ilmetil)benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: ^XH-RNM: 300 MHz, (CD₃OD) Ô: 7,47-4,62 (m, 4H) , 4,94 (s, 2H) , 4,38-4,46 (m, 4H) , 4,13 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI: calculado para C₂₂H3iN₆O₂: 411,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 411,2 (M+H).

Composto L: Preparado usando o Método X:

Metil-Na-[4-amino-2-{(ciclopropil)metóxi}-5nitropirimidin-6-il],N_a-[3' -(pirrolidin-1''-ilmetil)δ 7,22-7,32 (m, benzil]-glicinato: ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz):

4H) ,	4,76	(s,	2H), 4,16	(s, 2H)	, 4,02	(d,	J = 7 Hz,
3,73	(s,	3H) ,	3,64 (s,	2H) , 2,	53 (m,	4H)	, 1,80 (m,
1,16	(m,	1H) ,	0,55 (m	, 2H) ,	0,28	(m,	2H). LCMS
calculado	para	c23h31n6o5;	: 471,5	(M+H+)	; Encontrado:

2H) ,

4H) ,

471,2 (M+H⁺) .

-ESI⁺:

Exemplo 5

4-amino-2-{(ciclopropil)metôxi}-8-[3'-(pirrolidin-1'' ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: ^XH-RNM

155/316 (CD₃OD, 300 MHz) : δ 7,64 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H) , 4,95 (s,

2H) ,	4,39	(s	, 2H) ,	4,26	(d,	J = 7 Hz, 2H) ,	4,15	(s, 2H) ,
3,47	(m,	2H)	, 3,19	(m,	2H) ,	2,17 (m, 2H) ,	2,04	(m, 2H) ,
1,13	(m,	1H)	, 0,59	(m,	2H) ,	0,34 (m, 2H) -	[sal	de HC1] .
LCMS	-ESI+:		calculado	para	C22H29NSO2 :	409,5	(M+H+) ;

Encontrado: 409,2 (M+H⁺) ·

Composto M: Preparado usando o Método X:

Metil-N_a-[4-amino-2-{(1' i1)metóxi}-5-ni tropi rimidin-( ilmetil)-benzll]-glicinato:

7,25-7,33	(m,	4H) ,	4,75	(s,
2H), 3,73	(s,	3H) ,	3,67	(s,
4H), 1,16	(s,	3H) ,	0,48	(m,
calculado	para	C24H33N6Os :	48

(M+H⁺) .

''-metilcicloprop-1'''-il] ,N_a-Í3'-(pirrolidin-1''-

^-RNM	(CD3OD,	300	MHz): δ
2H) ,	4,16	(s,	2H) ,	3,99	(s,
2H) ,	2,57	(m,	4H) ,	1,81	(m,

2H) , 0,39 (m, 2H) . LCMS-ESI⁺:

>,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 485,2

Exemplo 6: Preparado usando o Método XII:

4-amino-2-{(1'··-metilcicloprop-1'''-il)metóxi}-8 - [3' (pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8tetrahidropteridin-6-ona: ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,63 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,94 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,24 (s,

156/316

2Η) , 4,14 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,56 (m, 2H), 0,43 (m, 2H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI*: calculado para C23H30N6O2:423,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 423,1 (M+H⁺) .

Composto N: Preparado usando o Método X:

NH₂

Metil-Na- [4-amino-2-{ (ciclobutil)metóxi}-5nítropírímidin-6-il] ,N_a- [3' - (pirrolidin-1'' -ílmetil) benzil]-glicinato: ^-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ 7,22-7,32(m,

4H) , 4,77 (S, 2H) , 4,16 (m, 4H) , 3,74 (s, 3H) , 3,64(s,

2H) , 2,67 (m, 1H) , 2,54 (m, 4H) , 2,08 (m, 2H) , 1,95(m,

2H) , 1,83 (m, 6H) . LCMS-ESI⁺: calculado para Ca^aNgOs:

485,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 485,2 (M+H⁺) .

Exemplo 7: Preparado usando o Método XII:

4-amino-2-{(ciclobutil)metóxi}-8-[3'-(pirrolidin-1''ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: ¹H-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,63 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H) , 4,96 (s, 2H) , 4,39 (m, 4H) , 4,16 (s, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 1,85-2,17 (m, 11H) -[sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado

157/316 para C23H31N6O2: 423,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 423,2 (M+H⁺) .

Composto O: Preparado usando o Método X:

Metil-Na- [4-amino-2-{ (ciclopentil)metóxi}-510 nitropirimidin-6-il] ,N_a- (3' - (pirrolidin-1' ' -ilmetil) benzil]-glicinato: ^-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ 7,21-7,31 (m,

4H), 4,76	(s,	2H) , 4,15 (s, 2H)	, 4,06	(d,	J = 7 Hz, 2H) ,
3,73	(s,	3H) ,	3,61 (s, 2H) , 2,	51 (m,	4H)	, 2,26 (m, 1H) ,
1,79	(m,	4H) ,	1,58 (m, 4H),	1,29	(m,	4H). LCMS-ESI*:
calculado	para	C25H35N6O5: 4 99,6	(M+H+)	; Encontrado: 499,2

(M+H⁺) .

Exemplo 8:

4-amino-2-{(ciclopentil)metóxi}-8-[3'-(pirrolidin-1''25 ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: ¹H-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,65 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H) , 4,95 (s,

2H) ,	4,39 (s, 2H), 4,31 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s,	2H) ,
3,47	(m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 2,17 (m,	2H) ,
2,03	(m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,60 (m, 4H) , 1,33 (m,	2H) -
30 [sal	de HC1] . LCMS-ESI+: calculado para C24H33N6O2:	437,6

158/316 ./ (

(14+Η⁺) ; Encontrado: 437,2 (Μ+Η⁺) .

Composto Ρ: Preparado usando o Método X:

Metil-Na-[4-amino-2-{2·''-(ciclopropil)etóxi}-510 nitropirimidin-6-il] ,N_a- [3' - (pirrolidin-1' ' -ilmetil) benzil] -glicinato: ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : Ô 7,21-7,31 (m,

4H) , 4,76 (s, 2H) , 4,26 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) ,

3,73 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 2,50 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,56 (q, 2 H, 7 Hz) , 0,76 (m, 1H) , 0,44 (m, 2H) , 0,08 (m,

2H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₄H₃₃N₆O₅: 485,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 485,2 (M+H+).

Exemplo 9: Preparado usando o Método XII:

4-amino-2-{2''·-(ciclopropil)etóxi}-8-[3'-(pirrolidin1''-ilmetil)-benzil-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: ¹H-

RNM	(CD3OD, 300 MHz) : δ	7,67	(s, 1H) , 7,50	(m,	3H) ,	4,95
(s,	2H) ,4,50 (t, J = 7	Hz,	2H) , 4,40 (s,	2H) ,	4,17	(s,
2H) ,	3,49 (m, 2H) , 3,19	(m,	2H) , 2,17 (m,	2H) ,	2,04	(m,
2H) ,	1,63 (q, J = 7 Hz,	2H) ,	0,80 (m, 1H) ,	0,44	(m,	2H) ,
0,05	(m, 2H) - [sal de	HC1]	. LCMS-ESI+:	calculado	para

C₂₃H₃₁N₆O₂: 423,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 423,2 (M+H⁺) .

159/316

Composto

Preparado

	^-RNM (CD3OD,	300 MHz): δ 7,32-7,39 (m, 4H) ,	4,77 (s,
2H) ,	4,19	(s, 2H) ,	3,96 (d,	J = 7 Hz, 2H) ,	3,89	(s,	2H) ,
3,74	(s,	3H) , 2,81	(m, 4H) ,	2,00 (m, 1H) ,	1,92	(m,	4H) ,
0,95	(d,	6 H, J	= 7 Hz)	. LCMS-ESI+:	calculado	para

C₂₃H₃₃N_eO₅: 473,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 473,2 (M+H⁺) .

Exemplo 10: Preparado usando o Método XII:

¹H-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,64 (s, 1H), 7,49 (m, 3H) , 4,96 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H), 4,20 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,15 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,04 (m, 3H) , 0,97 (d, 6 H, J = 6 Hz) - [sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C22H₃₁N₆O₂: 411,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 411,2 (M+H⁺) .

Composto R: Preparado usando o Método X:

160/316

4Η) ,

4,77 (S, ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ 7,22-7,32 (m,

2H) ,	4,22	(t,	J =	7 Hz, 2H), 4,16	(s,	2H) ,	3,73 (s, 3H) ,
3,64	(s,	2H) ,	2,54	(m, 4H) , 1,80	(m,	4H) ,	1,75 (m, 1H) ,
1,56	(q, J = 7	Hz,	2H), 0,92 (d, 6	H, J = 7	Hz). LCMS-ESI*:

calculado para C₂₄H₃₅N₆O5: 487,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 487,2 (M-l-H⁺) .

Exemplo 11: Preparado usando o Método XII:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,67 (s, 1H) , 7,49 (m, 3H) ,

4,95 (s, 2H), 4,46 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,64 (q, J = 7 Hz, 2H), 0,91 (d, 6 H, J = 7 Hz) - [sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₃H₃₃N₆O₂: 425,5 (M+H⁺) , Encontrado: 425,3 (M+H⁺) .

Composto S: Preparado usando o Método X:

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,25-7,33 (m, 4H), 4,77 (s, 2H) , 4,16-4,22 (m, 4H) , 3,73 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 2,56 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C24H₃₅N₆O5: 487,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 487,2 (M+H⁺) .

161/316

Exemplo

XII:

Preparado

^-RNM (CD₃OD,

300 MHz):

(m, 4H),

2H) ,

4,16

4,96 (s,

2H) ,

4,40

3,19 (m,

2H) ,

2,18 (m, 2H) ,

2,03

2H) ,

7,50

3,48

1,76 (m, (m, (m,

3H)

2H)

2H)

1,36 (m,

4H) ,

0,91 (t, J = 7

Hz, 3H) [sal de HC1] .

LCMSESI⁺:

calculado para C₂₃H₃₃NgO2: 425,5 (M+H⁺) ; Encontrado:

425,3 (M+H⁺) .

Composto T: Preparado usando o Método X:

^-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,24-7,32 (m, 4H) , 4,77 (s,

2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,99 (d, J = 7 20 Hz,	2H) ,	3,74	(s,
3H) , 3,63 (s,	2H)	, 2,52 (m, 4H) ,	1,67-1,82	(m,	9H) ,	1,25
(m, 4H), 1,00	(m,	2H). LCMS-ESI+:	calculado	para	C26H37N6O5:

513,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 513,2 (M+H⁺) .

Exemplo 13: Preparado usando o Método XII:

^-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,65 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H) ,

162/316

(s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,03 (m,

2H) , 1,76 (m, 5H) , 1,23 (m, 4H) , 1,04 (m, 2H) - [sal de

HC1] . LCMS-ESI*: calculado para C25H₃5N_eO₂: 451,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 451,3 (M+H⁺) .

Composto U: Preparado usando o Método X:

2H) , 4,17 (s, 2H) , 3,88 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 2,54 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 0,97 (s, 9H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C24H34N6O5: 487,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 487,2 (M+H⁺) .

Exemplo 14: Preparado usando o Método XII:

4,96 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H) ,

3,48 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) ,

1,00 (s, 9H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para

C23H33N8O2: 425,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,2 (M+H⁺) .

Composto V: Preparado usando o Método X:

163/316

^-RNM	(CD3OD, 300	MHz) :	[todas as	ressonâncias	eram
especialmente amplas] δ	7,33	(9H) , 5,26	(2H) , 4,78	(2H) ,
4,17 (4H) ,	3,94 (2H),	2,86	(4H) , 1,90	(4H) , 1,23	(3H) .
LCMS-ESI+:	calculado	para	C27H33N6O5:	521,6 (M+H+) ;
Encontrado:	521,2 (M+H+)

Exemplo 15: Preparado usando o Método XII:

	^-RNM	(CD3OD,	300 MHz):	δ 7,	31-7,59 (m,	9H) ,	5,46	(s,
2H) ,	4,97	(s, 2H)	, 4,35 (s,	2H)	, 4,14 (s,	2H) ,	3,44	(m,
2H) ,	3,13	(m, 2H)	, 2,14 (m,	2H)	, 2,00 (m,	2H) -	[sal	de
HC1]	. LCMS	-ESI+:	calculado	para	C2sH29NgO2 :	445,5	(M+H+) ;

Encontrado: 445,2 (M+H⁺) .

Composto W: Preparado usando o Método X:

NO₂

^H-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : [todas as ressonâncias eram especialmente amplas] δ 8,54 (2H) , 7,87 (1H) , 7,43 (1H),

164/316

7,27 (4Η), 5,33 (2Η) , 4,77 (2Η), 4,15 (4Η) , 3,64 (2Η) , 2,54 (4Η), 1,79 (4Η), 1,23 (3Η). LCMS-ESI⁺: calculado para

C26H32N7O5: 522,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 522,2 (M+H⁺) .

Exemplo 16: Preparado usando o Método XII:

^-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : [todas as ressonâncias eram especialmente amplas] δ 9,04 (1H) , 8,78 (2H) , (3H) ,5,77 (2H) , 4,91 (2H) , 4,38 (2H) , 4,12 (2H) , 3,45 (2H) , (2H)[sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C24H26N7O2:446,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 446,2 (M+H⁺) .

Composto X: Preparado usando o Método X:

¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,35 (s, 1H) , 7,29 (m, 3H),

4,77 (s, 2H) , 4,16 (m, 6H) , 3,81 (m, 2H) , 3,75 (s, 2H),

3,36 (s, 2H) , 2,65 (m, 5H) , 2,04 (m, 1 Η) , 1,84 (m, 4H),

1,65 (m, 1H) , 1,24 (m, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para ^25Η₃₅Ν₆Ο₆: 515,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 515,2 (M+H⁺) .

Exemplo 17: Preparado usando o Método XII:

165/316

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ 7,68 (s, 1H) , 7,48 (s, 3H) ,

4,92 (s, 2H) , 4,39 (m, 4H) , 4,15 (s, 2H) , 3,63-3,82 (m,

4H) , 3,47 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,70 (m, 1H) , 2,01-2,14 (m, 5H) , 1,68 (m, 1H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI*: calculado para

C₂₃H₃₁N₆O₃:

439,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 439,3 (M+H⁺) .

Composto Y: Preparado usando o Método X:

NH₂

N

		XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,37 (s, 1H) , 7,31 (m,	3H) ,
4,	79	(s,	2H) ,	4,44 (m, 2H) , 4,18 (m, 4H) , 3,83 (s,	2H) ,
3,	75	(m,	3H) ,	3,35 (m, 3H) , 2,74 (m, 4H) , 2,31 (m,	2H) ,
20 1,	88	(m,	4H) ,	1,26 (m, 3H) . LCMS-ESI*: calculado	para

(M+H⁺) .

Exemplo 18:

(M+H⁺) ; Encontrado: 567,2

C₂₄H₃₆N₆O₆P: 567,5

Preparado usando o Método

XII:

	XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,69 (s, 1H) , 7,49 (s,	3H) ,
4,96	(s,	2H) , 4,66 (m, 2H) , 4,40	(s, 2H) ,	4,17	(s,	2H) ,
3,71	(d,	6 H, J = 11 Hz) , 3,48 (m,	2H), 3,16	(m,	2H) ,	2,42

166/316 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) - [sal de HC1] . LCMSESI⁺: calculado para C22H32N6O5P: 491,5 (M+H⁺) ; Encontrado:

491,2 (M+H⁺) .

Composto Z: Preparado usando o Método X:

¹H-RNM (CD3OD, 300 MHz): Ô 7,66 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) ,

7,27	(m,	3H) ,	7,16 (s, 1H) ,	6,96	(s,	1H)	, 4,77	(s,	2H) ,
4,47	(m,	2H) ,	4,32 (m, 2H) ,	4,18	(m,	4H)	, 3,72	(s,	2H) ,
2,61	(m,	2H) ,	1,82 (m, 2H)	, 1,	24	(m,	3H) .	LCMS-	ESI+:

calculado para C25H33N6O5: 525,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 525,2 (M+H⁺) .

Exemplo 19: Preparado usando o Método XII:

^-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 9,17 (s, amplo, 1H) , 7,637,80 (m, 3H) , 7,49 (m, 3H) , 4,93 (s, 2H) , 4,73 (s, amplo, 2H), 4,39 (m, amplo, 4H) , 4,15 (s, 2H) , 3,47 (m, 2H), 3,18 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) - [sal de HC1] . LCMSESI⁺: calculado para C₂3H₂8N₈O2: 449,5 (M+H⁺) ; Encontrado:

449,2 (M+H⁺) .

Composto AA: Preparado usando o Método X:

167/316

^-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,40-7,47 (m, 4H) , 4,81(s, amplo, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 4,19 (m, amplo, 6H) , 3,50(s, amplo, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,01 (m, 4H),1,26 (m, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₃H₃₃N₈O7S: 537,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 537,2 (M+H+).

Exemplo 20: Preparado usando o Método XII:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,74 (s, 1H) , 7,48 (s,3H) ,

4,94 (s, 2H) , 4,90 (s, 2H) , 4,39 (s, 3H) , 4,17 (s, 2H) ,

3,61 (m, amplo, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 2,13 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) - (sal de HC1] . LCMS-ESI⁺:

calculado para C₂iH₂₉N₆O₄S: 461,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 461,2 (M+H⁺) .

Composto AB: Preparado usando o Método X:

hi-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,23-7,34 (m, 4H) , 5,20 (m,

168/316

1H) ,	4,77	(s,	2H) , 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s,	2H) ,
3,68	(s,	2H) ,	2,58 (m, 4H), 1,73-1,87 (m,	10H) ,	1,60	(m,
2H) ,	1,26	(t,	J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+:	calculado	para

C25H35N6O5: 4 99,6 (Μ+Η⁺) ; Encontrado: 499,2 (Μ+Η⁺) .

Exemplo 21: Preparado usando o Método XII:

5,40	(m,	1H) ,	4,93 (s,	2H) , 4,32	(s,	2H)	, 4,03	(s,	2H) ,
3,45	(m,	2H) ,	3,16 (m,	2H) , 2,15	(m,	2H)	, 2,00	(m,	3H) ,
1,86	(m, 4H),	1,62-1,75	(m, 3H) -	[sal	de	HC1] .	LCMS-ESI+:

calculado para C₂₃H3iN₆O₂: 423,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 423,2 (M+H⁺) .

Composto AC: Preparado usando o Método X:

	1H-RNM (CD3OD,	300 MHz) : δ 7,40 (s, 2H) , 7,33 (m,	3H) ,
4,79	(s,	2H) , 4,36	(t, J = E	> Hz, 2H) ,	4,21 (m, 4H),	3,89
(s,	2H) ,	3,54 (m,	4H), 2,81	(m, 4H) ,	2,36	(t, J = 8	Hz,
2H) ,	2,02	(m, 2H) ,	1,90 (m,	4H), 1,26	(t,	J = 7 Hz,	3H) .
LCMS	-ESI+:	calculado para	C26H36N7O6:	542,6 (M+H+) ;

Encontrado: 542,2 (M+H+).

Exemplo 22: Preparado usando o Método XII:

169/316

	XH-RNM (CD3OD, 400 MHz): Ô 7,64 (s, 1	H) ,	7,47	(s,
3H) ,	4,94 (s, 2H) , 4,55 (m, 2H), 4,36 (s,	2H) ,	4,14	(S,
2H) ,	3,61 (m, 2H) , 3,54 (t, 2 H, J = 5 Hz),	3,45	(m,	2H) ,
3,15	(m, 2H), 2,37 (t, J = 6 Hz, 2H) 2,13 (m,	2H) ,	2,02	(m,

4Η) - [sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C24H31N7O3:

466,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 466,1 (M+H⁺) .

Composto AD: Preparado usando o Método X:

3H) ,

J

4,80

Hz), 6,92 (m, 3H) , (s, 2H),

7,27 (t, 2 H,

4,54 (t, J = 5 Hz,

2H) , 4,12-4,22 (m, 8H) ,

3,07 (m, 4H) ,

1, 99 (m, 4H), 1,25 (t,

J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺: calculado para

CzsHssNgOg: 551,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 551,2 (M+H⁺) .

Exemplo 23: Preparado usando o Método XII:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ 7,63 (s, 1H) , 7,46 (s, 3H) ,

170/316

7,24	(t, 2 H, J = 6 Hz), 6,92 (t,	J = 6 Hz, 1H),	6,86 (d, J
= 6	Hz, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 4,76	(s, amplo, 2H)	, 4,33 (s,
2H) ,	4,26	(m, 2H) , 4,14	(s, 2H)	, 3,43	(m, 2H)	, 3,12 (m,
2H) ,	2,11	(m, 2H), 1,98	(m, 2H)	- [sal	de HC1].	LCMS-ESI+:
calculado	para C26H30N6O3:	475,6	(M+H+) ;	Encontrado: 475,2
(M+H+) .

Composto AE: Preparado usando o Método X:

XH-RNM	(CD3OD, 300 MHz): Ô 7,26-7,37 (m, 4H), 4,99	(m,
1H) , 4,78	(s, 2H) , 4,20 (m,	4H) (	, 3,77 (S,	2H) , 2,68	(m,
4H), 1,85	(m, 4H), 1,50-1,62	(m,	2H), 1,29	(m, 2H) ,	1,25
(m, 6H) , 0,	90 (t, J = 7 Hz,	3H) .	LCMS-ESI+:	calculado	para
C25H37N6O5: 5	01,6 (M+H+) ; Encontrado	: 501,2 (M+H+) .

Exemplo 24: Preparado usando o Método XII:

5,16 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,18 (s,2H) ,

3,47 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,03 (m,2H) ,

1,55-1,72 (m, 2H) , 1,32 (m, 5H) , 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H)[sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C23H33N6O2:425,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,2 (M+H⁺) .

171/316

Composto AF: Preparado usando o Método X:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,29-7,37 (m, 4H) , 4,83 (m,

1H) , 4,78 (s, 2H) , 4,19 (m, 4H) , 3,77 (s, 2H) , 2,67 (m,

4H) , 1,85 (m, 4H) , 1,62 (m, 4H) , 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0,88 (t, 6 H, j = 7 Hz) . LCMS-ESI⁺: calculado para

C25H₃₇N₆O₅: 501,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 501,2 (M+H⁺) .

XH-RNM (CD3OD,	300 MHz): δ 7,60 (s, amplo, 1H) ,	7,49
(m, 3H) , 4,94 (s,	2H), 4,39 (s,	amplo,	2H), 4,20 (S,	2H) ,
3,48 (m, 2H), 3,17	(m, 2H), 2,17	(m, 2H)	2,04 (m,	2H) ,	1,70
(m, 4H) , 0,89 (m,	amplo, 6H)	[sal de HC1] .	LCMS-	-ESI+:
calculado para C23H33N6O2: 425,5	(M+H+) ;	Encontrado:	425,2
(M+H+) .
Composto AG:	Preparado usando o Método X	(variação

observada):

A reação foi realizada em CH₂C1₂ sem TFA a 40°C em um

172/316 frasco lacrado. ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ 7,20-7,32 (m,

4H) , 4,78 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,15 (s, 2H) ,

3,64 (s, 2H) , 2,96 (t, 2 H, J = 7 Hz) , 2,54 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1,60 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 7 Hz,

3H) , 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

C₂4H₃₅N₆O₄S: 503,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 503,2 (M+H⁺) .

Exemplo 26: Preparado usando o Método XII:

¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,61 (s, 1H) , 7,49 (m, 3H) , 5,01 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 3,47 (m, 2H) ,

3,11 (m, 4H) , 2,16 (τη, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,61 (m, 2H) ,

1,30 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal de HC1]. LCMSESI⁺: calculado para C₂2H₃₃N₆OS: 427,6 (M+H⁺) ; Encontrado:

427,2 (M+H⁺) .

Composto AH: Preparado usando o Método X: NH₂

HO ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): Ô 7,29-7,36 (m, 4H), 4,77(s,

2H) , 4,16-4,25 (m, 6H) , 3,77 (s, 2H) , 3,57 (m, 2H) ,2,68 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂4H₃₅N60e:503,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 503,2 (M+H⁺) .

Exemplo 27: Preparado usando o Método XII:

173/316

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,45-7,60 (m, amplo, 4H) ,

4,96 (s, amplo, 2H), 4,44 (m, amplo, 2H), 4,19 (s, amplo,

2H) , 3,55 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,31 (s, amplo, 2H), 3,18 (m, amplo, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C22H₃1N₆O₃: 427,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 427,2 (M+H⁺) .

Composto AI: Preparado usando o Método X:

¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,27-7,34 (m, 4H), 4,78 (s, 2H) , 4,35 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 2,59 (m, 4H) , 1,82-1,89 (m, 6H) , 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,22 (s, 6H) . LCMS-ESI*: calculado para C₂5H₃7N₆O₆: 517,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 517,2 (M+H⁺) .

Exemplo 28: Preparado usando o Método XII:

N

174/316 ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,47-7,64 (m, amplo, 4H) ,

4,94 (s, amplo, 2H) , 4,57 (m, amplo, 2H) , 4,41 (m, 2H) , 4,19 (s, amplo, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,18 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,19 (s, 6H) - [sal de

HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₃H₃₃N₆O₃: 441,5 (M+H⁺) ;

Encontrado: 441,2 (M+H⁺) ;

Composto AJ: Preparado usando o Método X:

^-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,26-7,36 (m, 4H), 4,77 (s,

2H) , 4,13-4,23 (m, 5H) , 3,73-3,95 (m, 4H) , 3,51 (m, 2H) , 2,68 (m, 4H), 1,81-2,02 (m, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,27 (t, J =

Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para CzsH^NgOg: 515,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 515,2 (M+H⁺) .

Exemplo 29: Preparado usando o Método XII:

4,96	(s,	2H) ,	4,37-4,47	(m,	4H) ,	4,18	(m,	1H) ,	4,16	(s,
2H) ,	3,80	(m,	2H), 3,48	(m,	2H) ,	3,17	(m,	2H) ,	2,16	(m,
2H) ,	2,01	(m,	2H) , 1,92	(m,	2H) ,	1,70	(m,	2H)	[sal	de

HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₃H₃₁N₆O₃: 439,5 (M+H⁺) ;

Encontrado: 439,2 (M+H⁺) .

Composto AK: Preparado usando o Método X:

175/316

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,24-7,34 (m, 4H) , 4,77 (s,

2H) , 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,05 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,61 (m, 4H) , 1,95 (m, 1H) , 1,83 (m, 4H) , 1,65 (m, 2H) , 1,24-1,36 (m, 5H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₆H37N₆O₆: 529,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 529,2 (M+H⁺) .

Exemplo 30: Preparado usando o Método XII:

	XH-RNM (CD3OD, 300 MHz) :	δ 7,67 (s,	1H)	, 7,49	(m,	3H) ,
4,96	(s,	2H), 4,40 (s, amplo,	2H), 4,29	(d,	J = 6	Hz,	2H) ,
4,16	(s,	2H) , 3,95 (m, 2H) ,	3,48 (m,	2H) ,	3,40	(m,	2H) ,
3,17	(m,	2H) , 2,16 (m, 2H) ,	1,98-2,07	(m,	3H) ,	1,65	(m,
2H) ,	1,34	(m, 2H) - [sal de HC1]. LCMS-ESI+:	calculado	para

C₂₄H33N₆O3: 453,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 453,2 (M+H⁺) .

Composto AL: Preparado usando o Método X:

NO?

N^CO₂Et

N

176/316 ^-RNM (CD₃OD, 300 MHz): Ô 7,23-7,33 (m, 4H) , 4,77 (s,

2H), 4,19 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,16 (s, 2H), 4,11 (d, J= 6

Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 2,56 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1,58(m,

1H) , 1,41 (m, 4H) , 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0,90 (t, J= 7

Hz, 6H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C26H38N6O5: 515,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 515,2 (M+H⁺) .

Exemplo 31: Preparado usando o Método XII:

4,96	(s,	2H), 4,34-4,39	(m,	4H) , 4,16 (s,	2H) ,	3,48	(m,
2H) ,	3,16	(m, 2H) , 2,16	(m,	2H) , 2,03 (m,	2H) ,	1,63	(m,
1H) ,	1,42	(m, 4H), 0,90	(t,	J = 7 Hz, 6H) -	- [sal	de HC1].

LCMS-ESI:

calculado para C₂4H3₄N₆O₂:

439,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 439,2 (M+H⁺) .

Composto AM: Preparado usando o Método XIII:

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,34-7,20 (m, 4H) , 4,74 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,05-3,98 (m, amplo, 2 linhas, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 3,23 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,54 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,56-1,34 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₄H36N₇O4: 486,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 486,2 (M+H⁺) ,

177/316

243,7 ((Μ+2Η⁺)/2).

Exemplo 32: Preparado usando o Método XIV:

^XH-RNM (CD₃0D, 400 MHz): δ 7,56 (s, 1H) , 7,46 (m, 3H) ,

4,90 (s, 1H) , 4,37 (s, 1H) , 4,08 (s, 1H) , 3,46 (m,2H) ,

3,32 (s, 1H) 3,29 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI+: calculado para C₂₂H₃₂N₇O:410,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 410,3 (M+H⁺) .

Composto AN: Preparado usando o Método XIII:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,34-7,19 (m, 4H) , 4,73(s,

2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,10-3,95 (m, amplo, 2 linhas, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (s, 3H) , 2,52 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,24 (t, J = 7,0 Hz,

3H) . LCMS-ESI*: calculado para C₂₃H₃₃N₇O₅: 488,3 (M+H⁺) ;

Encontrado: 488,0 (M+H*) , 244,6 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 33: Preparado usando o Método XIV:

178/316

k

	XH-RNM (CD3OD, 400 MHz): Ô 7,57 (s, 1H), 7,46	(m, 3H),
4,90	(s,	1H) , 4,37 (s	, 1H) , 4,08 (s, 1H) , 3,48	(m,	4H) ,
3,32	(s,	1H) , 3,30 (S	, 3H) , 3,16 (m, 2H) , 2,14	(m,	2H) ,
2,00	(m,	2H) - [sal	de HC1] . LCMS-ESI+: calculado	para
C21H30N7O2:	412,5 (M+H+) ;	Encontrado: 412,2 (M+H+) .

Composto AO: Preparado usando o Método XIII:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,34-7,19 (m, 4H), 4,73 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,15-3,96 (m, amplo, ,2 linhas, 2H) , 3,63 (s, 2H), 3,41-3,16 (m, amplo, 2 linhas, 2H) , 2,53 (m, 4H), 1,79 (m, 4H) , 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,96-0,62 (m, 2 linhas, amplo, 9H) . LCMS-ESI⁺: calculado para ^₅Η₃₈Ν₇Ο₄: 500,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 500,1 (M+H⁺) ,

250,7 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 34: Preparado usando o Método XIV:

^XH-RNM (CD₃OD, 400 MHz): δ 7,56 (s, 1H), 7,46 (m, 3H) ,

179/316

4,90	(s,	1H) ,	4,36	(s,	1H) ,	4,08 (s, 1H) , 3,43 (m, 2H) ,
3,32	(s,	1H) ,	3,17	(m,	2H) ,	3,16 (s, 2H) , 2,16 (m, 2H) ,
2,01	(m,	2H) ,	0,87	(s,	9H)	- [sal de HC1] . LCMS-ESI*:

calculado para C23H34N7O: 424,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 424,3 (M+H⁺) .

Composto AP: Preparado usando o Método XIII:

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,36-7,20 (m, 4H) , 4,75 (s,

2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,07 (ap. s, amplo, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 2,67 (m, 1H) , 2,53 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,67 (m, 2H), 0,48 (m, 2H). LCMSESI⁺: calculado para C23H32N7O4: 470,3 (M+H⁺) ; Encontrado:

470,0 (M+H⁺) , 235,6 <(M+2H⁺)/2).

Exemplo 35: Preparado usando o Método XIV:

XH-RNM (CD3OD,

400

MHz) :

Ô 7,60 (s, 1H), 7,46

(S,

3H)

4,89

(s,

1H)

(s,

1H) ,

4

, 06

(s,

1H) ,

3,46

(m,

2H)

3,29

(s,

1H)

, 3,16

(m,

2H) ,

2

, 63

(m,

1H) ,

2,14

(m,

2H)

2,01

(m,

2H)

, 0,87

(m,

2H) ,

0,64

(m,

2H) -

[sal

de

HC1]

LCMS'

-ESI+

calculado

para

C21H28N7O:

394,5

(M+H+)

Encontrado: 394,2 (M+H⁺) .

Composto AQ: Preparado usando o Método XIII:

180/316

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,34-7,20 (m, 4H), 4,73 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,18-3,95 (m, amplo, 2 linhas, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,51 (m, 5H), 1,83-1,53 (m, 6H) ,

1,79 (m, 4H) , 1,39-1,09 (m, 7H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

C₂₆H₃₈N₇O₄: 512,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 512,1 (M+H⁺) , 256,7 ( (M+2H⁺) /2) .

Exemplo 36: Preparado usando o Método XIV:

	XH-RNM (CD3OD,	400	MHz) :	δ 7,55 (s, 1H), 7,45	(m,	3H) ,
,87	(s	, 1H), 4,36	(s,	1H) ,	4,10	(s,	1H), 3,64	(m,	1H) ,
,44	(m	, 2H), 3,32	(s,	1H) ,	3,15	(m,	2H) , 2,13	(m,	2H) ,
,99	(m	, 2H), 1,86	(m,	2H) ,	1,67	(m,	2H), 1,25	(m,	6H) -

HC1] .

de

C₂₄H₃₄N₇O:

436,6

LCMS-ESI⁺: calculado para [sal (M+H⁺) ; Encontrado: 436,3 (M+H⁺) .

Composto AR: Preparado usando o Método XIII:

181/316

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,38-7,21 (m, 4H) , 4,73 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,14-3,96 (m, amplo, 2 linhas, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C24H₃₆N₇O₅: 502,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 502,1 (M+H⁺) , 251,6 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 37: Preparado usando o Método XIV:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,55-7,40 (m, 4H) , 4,91 (s,

1H), 4,37 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,42-3,29 (m 1H), 3,37 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,16 (m, 2H) , 2,15 (m 2H), 2,01 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI*: calculado para C₂₂H₃₂N₇O₂:

426,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 426,2 (M+H⁺) , 213,6 ((M+2H⁺)/2).

Composto AS: Preparado usando o Método XIII:

182/316

	^-RNM (CD3OD, 400 MHz) : δ	7,60	-7,36	(m, 4H),	6,49 (d,
J =	2,2 Hz, 1H) , 6,44 (d, J =	2,8	Hz,	1H) , 6,40-	6,26 (m,
10 1H) ,	4,80-4,73 (m, amplo, 2 lih	has,	2H) ,	4,60-4,35	(m, 2H) ,
4,17	(q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,16	(s,	2H) ,	4,16-4,08	(m, 2H) ,

3,06 (m, 4H) , 1,98 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMSESI⁺: calculado para C25H32N7O5: 510,2 (M+H⁺) ; Encontrado:

510,1 (M+H⁺) , 255,6 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 38: Preparado usando o Método XIV:

1H) ,	6,26	(ap.	d, J	= 2,2	Hz,	1H), 6,15	(ap. d, J	= 2,8	Hz,
1H) ,	4,91	(s,	1H) ,	4,49	(s,	1H) , 4,36	(s, 1H),	4,34	(S,
1H) ,	4,07	(s,	1H) ,	3,56	(m,	2H) , 3,32	(s, 1H),	3,15	(m,
25 2H) ,	2,14	(m,	2H) ,	1,98	(m,	2H) - [sal	de HC1],	LCMS-E	SI+:

calculado para C23H28N7O2: 434,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 434,2 (M+H⁺) , 217,5 ((M+2H⁺)/2).

Composto AT: Preparado usando o Método XIII:

183/316

•‘H-RNM (CD₃OD, 400 MHz): δ 7,36-7,19 (m, 4H0, 4,71 (s,

2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,06-3,85 (m, amplo, 2 linhas, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,79 (m, 4H) , 0,90 (m, 1H) , 0,40 (m, 2H) , 0,13 (m, 2H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₄H₃₄N₇O₄: 484,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 484,1 (M+H⁺) , 242,7 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 39: Preparado usando o Método XIV:

	XH-RNM (CD3OD, 300 MHz) :	δ 7,54-7,44	(m,	4H) ,	4,91	(s,
1H) ,	4,37	(s, 1H) , 4,08 (s,	1H), 3,45	(m,	2H) ,	3,33	(s,
1H) ,	3,18	(d, J = 7,0 Hz, 2H)	, 3,16 (m,	2H) ,	2,15	(m,	2H) ,

1,99 (m, 2H), 1,06-0,97 (m, 1H) , 0,48 (ap. d, J = 7,6 Hz,

2H) , 0,19 (ap. d, J = 5,5 Hz, 2H) - [sal de HC1] . LCMSESI⁺: calculado para C₂₂H₃₀N₇O: 4 08,3 (M+H⁺) ; Encontrado:

408,2 (M+H⁺) , 204,7 ((M+2H⁺)/2).

Composto AU: Preparado usando o Método XIII

184/316

^XH-RNM (CD₃OD, 400 MHz): δ 7,34-7,19 (m, 4H) , 4,71 (s,

2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,15-3,99 (m, amplo, 2 linhas, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,50 (quinteto, J = 6,4 Hz, 1H), 2,53 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,64 (m, 2H) , 1,57 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI*: calculado para C24H34N7O4: 484,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 484,2 (M+H±), 242,7 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 40: Preparado usando o Método XIV:

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,50-7,40 (m, 4H), 4,80 (s,

1H) , 4,34 (s, 1H) , 4,22 (quinteto, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,04 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (s, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,24 (m,

2H), 2,13 (m, 2H), 2,03-1,88 (m, 4H), 1,68 (quinteto, J = 8,9 Hz, 2H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI*: calculado para C22H30N7O: 408,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 408,2 (M+H⁺) , 204,7 ( (M+2H⁺) /2) .

Composto AV: Preparado usando o Método XIII:

185/316

NH,

^XH-RNM (CD₃OD, 400 MHz): δ 7,34-7,19 (m, 4H) , 4,71 (s,

2H), 4,20 (quinteto, J = 5,6 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz,

2H) , 4,15-3,96 (m, amplo, 2 linhas, 2H) , 3,75-3,62 (m, amplo, 2 linhas, 2H), 2,53 (m, 4H), 1,98-1,58 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,24 (m, 4H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺:

calculado para C25H36N7O4: 498,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 498,2 (M+H⁺) , 249,8 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 41: Preparado usando o Método XIV:

1H) , 4,37 (s, 1H) , 4,08 (s, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 3,30 (m,

1H) , 3,19 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,08-1,86 (m, 4H) , 1,791,63 (m, 2H), 1,63-1,45 (m, 4H) - [sal de HC1]. LCMS-ESI⁺:

calculado para C23H32N7O: 422,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 422,2 (M+H⁺) , 211,7 ((M+2H⁺)/2).

Composto AW: Preparado usando o Método XIII:

186/316

¹H-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,40-7,20 (m, 4H) , 4,764,71 (m, amplo, 2 linhas, 2H), 4,20-3,96 (m, 4H) ,

4,18 (q,

7,0 Hz, 2H) , linhas, 2H), 2,57

4,01 (S, 2H) , 3,73-3,65 (m, amplo, 2 (m, 4H),

1,81 (m, 4H), 1,25 (t, calculado para C23H31N7O4:

(M+H⁺) , 235,6 ( (M+2H⁺)/2) .

Exemplo 42: Preparado ^-RNM

0,5H), 4,37

0,5H), 4,05

2,30 (quinteto, J = 7,3

Hz, 2H),

470,3

7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI*:

(M+H⁺) ; Encontrado: 470,1 o Método XIV:

usando

7,50-7,40 (m, (CD3OD, 300 MHz): δ (s, 1H), 4,21 (ap.

(s, 1H), 3,60-3,48 (m, 2H), 2,45 (m,

HC1]. LCMS-ESI⁺:

Encontrado: 394,2

1H), 2,17 (m,

4H), 4,94 (s, t, J = 7,3 Hz, (m, 3H), 3,32

2H), 1,98 (m, calculado para C21H28N7O:

(M+H⁺) , 197,7 ((M+2H⁺)/2).

2H), 4,09 (s, (s, 1H), 3,20

2H) - [sal de

394,2 (M+H⁺) ;

Composto AX

Preparado usando o Método XIII

187/316

¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,36-7,19 (m, 4H) , 4,72 (s,

2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H) ,

3,55-3,48 (m, 2H) , 3,48-3,40 (m, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 1,91 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺: calculado para C24H34N7O4: 484,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 484,1 (M+H⁺) , 242,7 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 43: Preparado usando o Método XIV:

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,58-7,43 (m, 4H), 4,99(s,

0,5H), 4,89 (s, 0,5H), 4,35 (s, 1H) , 4,05 (s, 1H) ,3,623,45 (m, 4H) , 3,44 (m, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 3,31 (s,1H) ,

3,14 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,15-1,80 (m, 6H) - [sal de

HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C22H30N7O: 408,3 (M+H⁺) ;

Encontrado: 408,2 (M+H⁺) , 204,7 ((M+2H⁺)/2).

Composto AY: Preparado usando o Método XIII:

188/316

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,36-7,19 (m, 4H) , 4,804,70 (m, amplo, 2 linhas, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ,

4,14-3,95 (m, amplo, 2 linhas, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,62 (s, amplo, 2H) , 3,44-3,16 (m, 2H) , 3,02-2,86 (m, amplo, 2 linhas, 3H) , 2,53 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,23 (t, J = 7,0

Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C2₃H₃₄N₇O₆S: 536,2 (M+H⁺) ;

Encontrado: 536,1 (M+H⁺) , 268,5 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 44: Preparado usando o Método XIV:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,60-7,40 (m, 4H), 4,92 (s,

1H) , 4,36 (s, 1H) , 4,12 (s, 1H) , 3,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ,

3,46 (m, 2H) , 3,40-3,26 (m, 2H) , 3,32 (s, 1H) , 3,15 (m,

2H) , 2,90 (s, 3H) , 2,13 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) - [sal de

HC1] . LCMS-ESI*: calculado para C2iH₃₀N₇O₃S: 460,2 (M+H⁺) ;

Encontrado: 460,2 (M+H⁺) , 230,7 ((M+2H⁺)/2).

Composto AZ: Preparado usando o Método XIII:

189/316

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,36-7,19 (m, 4H) , 4,80-

4,68	(m,	amplo, 2	linhas,	2H) ,	4,17 (q, J = 7,0	Hz,	2H) ,
4,07	(s,	2H), 4,05	(q, J =	7,0	Hz, 4H), 3,62 (s,	2H) ,	3,52
(m,	2H) ,	2,52 (m,	4H) , 2,	20-1	,93 (m, 2H) , 1,79	(m,	4H) ,

1,26 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMSESI⁺: calculado para C26H41N7O7P: 594,3 (M+H⁺) ; Encontrado:

594,2 (M+H⁺) , 297,6 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 45: Preparado usando o Método XIV:

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): Ô 7,60-7,40 (m, 4H), 5,03(s,

0,5H), 4,93 (s, 0,5H), 4,36 (s, 1H) , 4,08 (s, 1H) ,4,073,92 (m, 4H) , 3,62-3,50 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,32(s,

1H) , 3,16 (m, 2H) , 2,30-1,90 (m, 6H) , 1,34-1,19 (m, 6H)[sal de HC1] . LCMS-ESI*: calculado para C24H37N7O4P:518,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 518,2 (M+H⁺) , 259,7 ((M+2H⁺)/2).

Composto BA: Preparado usando o Método XIII:

190/316

ΝΗ

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,38-7,21 (m, 4H) , 4,74 (s,

2H), 4,33 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,08-3,96 (m, amplo, 2 linhas, 2H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,62 (s, 2H) , 3,54-3,48 (m, 1H) , 2,53 (m, 4H) , 2,22-2,06 (m, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺: calculado para C24H34N7O5: 500,3 (M+H+) ; Encontrado: 500,1 (M+H⁺) , 250,7 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 46: Preparado usando o Método XIV:

^XH-RNM (CD3OD,

0,5H), 4,37 (s, 1,5H), 4,10 (s, l,0H), 3,91 (ap. q, J = 7,3

Hz, 1H), 3,81-3,73 (m 2H), 3,65 (ap. dd, J = 7,3 Hz, 2,2

Hz, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,33 (s, 1H) , 3,20-3,08 (m, 3H) ,

2,25-1, 85 (m, 6H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para

C22H36N7O2: 424,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 424,2 (M+H⁺) , 212,7 ( (M+2H⁺) /2) .

Esquema 21

191/316

1)NH₃/MeOH. thf, o°c

Método XVII: BB dissolvido (2,4 g, mmol) em THF anidro (4 0 ml) e agitado sob N₂ (gás) em um banho de gelo.

NH₃ 7 N adicionado em solução de MeOH (1,6 ml, 11 mmol) gota a gota ao longo de 5-10 minutos. A reação foi agitada por 60 minutos. BC dissolvido (2,2 g, 10 mmol) em THF anidro (4 ml) e adicionado à reação em porções ao longo de 5-10 minutos. DIPEA (1,7 ml, 10 mmol) adicionado em porções áo longo de 5-10 minutos. A mistura de reação foi então agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Reação diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHCO₃ (aquoso) (2X), seguida por NaCl (aquoso) saturado. Extrato orgânico seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. Resultante redissolvido em pequena quantidade de EtOAc e hexanos adicionados para gerar um sólido, que foi coletado e seco sob alto vácuo para gerar BD (3,7 g, 9,2 mmol). ^XH-RNM: 300 MHz, (DMSO-d₆) d: 8,05 (s, amplo, 2H) ,

7,78-7,52 (m, 4H) , 4,73 (s, 2H) , 4,17-4,08 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H) , 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para Ci₇Hi₈N₆O₄S: 403,1 (M+H⁺) ; Encontrado: 403,0 (M+H⁺) .

Esquema 22

192/316

Método XVIII: BD dissolvido (1 g, 2,5 mmol) em acetonitrila anidra (25 ml) e agitado sob N₂ (gás) em um banho de gelo. Solução de ácido peracético 32% adicionada (2,1 ml, 10 mmol) gota a gota ao longo de 10 minutos. Agitada por 2 horas. Solução saturada de Na₂S₂O₃ (aquoso) adicionada e agitada por 5-10 minutos. Extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi então lavado com NaCl (aquoso) saturado, seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. Misturado o resultante com n-BuOH (15 ml) e TFA (963 μΐ, 12,5 mmol) e depois agitado a 100°C por 2-3 horas. Concentrado sob pressão reduzida. Dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada de NaHCO₃ (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. Extrato orgânico seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificado com coluna de sílica gel Combiflash (EtOAc 0-40% em hexanos) para gerar BE (830 mg, 1,95 mmol). ^XH-RNM: 300 MHz, (CDC1₃) d: 7,68-7,47 (m, 4H) , 4,78 (s,

2H) , 4,25-4,17 (m, 4H) , 4,02 (s, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,44 (m, 2H) , 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para C₂₀H₂₄N₆O₅: 429,2 (M+H⁺) ;

Encontrado: 429,0 (M+H⁺) .

Esquema 23

193/316

CN

Método XIX: BE dissolvido (650 mg, 4,54 mmol) em EtOH e acetonitrila. Pd/C 10% adicionado e agitado sob atmosfera de H₂ (gás) por 18 horas. Adicionado 0,5 M de HC1 (aquoso) (5 ml) e filtrado através de Celite. Concentrado sob pressão reduzida para gerar BF (585 mg, 1,5 mmol).

Purificado com HPLC preparativa. 1H-RNM:	300 MHz,	(DMSO-d6)
d: 9,70 (s	, 1H)	, 7,78-7,54	(m, 4H), 6,23	(s, 2H) ,	4,68 (s,
2H), 4,04	(t, J	= 6,6 Hz,	2H), 3,89 (s,	2H) , 1,54	(m, 2H) ,
1,31 (m,	2H) ,	0,85 (t,	J = 7,5 Hz	, 3H). LCMS-ESI*:
calculado	para	Ci8H2oNg02 :	353,2 (M+H+) ;	Encontrado: 353,1

(M+H⁺) .

Esquema 24

Método XX: BF dissolvido (176 mg, 0,5 mmol) em ácido fórmico (2 ml). Adicionado níquel de Raney e agitado a 80°C por 90 minutos. Filtrado através de Celite e lavado com ácido fórmico. Filtrado diluído com EtOAc e lavado com água (2X), solução saturada de NaHCO₃ (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. Extrato orgânico seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificado com

194/316 coluna de sílica gel Combiflash (MeOH 0-10% em DCM) para gerar BG (40 mg, 0,11 mmol) . ¹H-RNM: 300 MHz, (DMSO-de) d:

9,99 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 7, 84-7,57 (m, 4H) , 6,23 (s,

2H), 4,74 (s, 2H), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H),

1,56 (m, 2H) , 1,32 (τη, 2H) , 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMSESI⁺: calculado para C18H21N5O3: 356,2 (M+H⁺) ; Encontrado:

356,0 (M+H⁺) ·

Esquema 25

Método XXI: BG misturado (20 mg, 0,056 mmol) com acetonitrila anidra (500 μΐ) . Adicionado morfolino (15 μΐ, 0,169 mmol) e HOAc (10 μΐ, 0,169 mmol) e agitado por 15 minutos. NaBH(OAc)₃ adicionado (36 mg, 0,169 mmol) e agitado por 3 horas. Adicionado mais morfolino (15 μΐ, 0,169 mmol) e NaBH(OAc)₃ (36 mg, 0,169 mmol) e agitado por 16 horas. MeOH adicionado e agitado por 5-10 minutos. Diluído com EtOAc e lavado com solução saturada de NaHCO₃ (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. Extrato orgânico seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificado com HPLC preparativa para gerar o Exemplo 47 (15 mg, 0,035 mmol) . ¹H-RNM: 300 MHz, (Metanold₄) d: 7,72 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 4,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 4,05-3,82 (m,

4H) , 3,35-3,15 (m, 4H) , 1,74 (m, 2H) , 1,45 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C22H30N6O3:

195/316

427,2 (Μ+Η⁺) ; Encontrado: 427,1 (Μ+Η⁺) .

Esquema 26

Exemplo 48

acetonitrila

0,056 mmol) (20 mg, com

BG misturado anidra (5 ml) . Adicionados piperidina (55 μΐ,

0,56 mmol) e

HOAc (16 μΐ, 0,28 mmol) e agitados por minutos.

Adicionado NaBH(OAc)₃ (59 mg, 0,28 mmol) e agitado por 3 horas. Adicionados mais piperidina (55 μΐ, 0,56 mmol) e

NaBH(OAc)₃ ((59 mg, 0,28 mmol) e agitados por 48 horas.

Adicionados MeOH e 0,5 M de HC1 (aquoso) . Concentrados sob pressão reduzida. Purificados com HPLC preparativa para gerar o Exemplo 48 (13,8 mg, 0,033 mmol). ¹H-RNM: 300 MHz, (Metanol-d₄) d: 7,51-7,45 (m, 4H) , 4,82 (s, 2H) , 4,24(s,

2H) , 4,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,14(s, amplo, 4H) , 1,82-1,67 (m, 8H) , 1,44 (m, 2H) , 0,93 (t, J =

7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₃H₃₂N₆O₂:425,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,2 (M+H⁺) .

Composto BH: Preparado usando o Método X:

Etil-N_a-[4-amino-2-n-butóxi-5-nitropirimidin-6-il],N_a196/316 [3'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: ^-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,24-7,31 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 4,144,23 (m, 6H) , 3,62 (m, 2H) , 2,51 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,66 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C24H35N6O5:

487,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 487,2 (M+H⁺) .

Exemplo 49: Preparado usando o Método XII:

4-amino-2-n-butóxi-8-[3'-(pirrolidin-1''-ilmetil)benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: ^XH-RNM (CD₃OD,

300 MHz): δ 7,65 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 4,44 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,02-2,17 (m, 4H) , 1,74 (m, 2H) , 1,45 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI¹: calculado para C₂₂H₃iN₆O₂: 411,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 411,3 (M+H⁺) .

Esquema 27

N

NH?

3. Adicionar hexano

1. NaOBu, BuOH

2. Retirar por destilação algum solvente

Método XXII: Cianoacetilcianamida, sal monossódico (Composto BI). Em um frasco de 1 gargalo com fundo redondo de 3,0 litros, uma solução de cianamida (50,0 g, 1,19 mol), cianoacetato de etila (126,4 ml, 1,19 mol) e η-BuOH anidro (1,00 1 ml) foi tratada com 20% p/p de NaOBu/BuOH (571 ml,

197/316

1,19 mmol) a 23°C. A reação foi agitada vigorosamente e tornou-se turva e espessa. Após 12-16 horas, a reação foi adaptada com uma cabeça de destilação. O braço lateral da cabeça de destilação foi adaptado com um condensador de refluxo longo (circulado com água). No final do condensador, um adaptador de vácuo Ciaisen foi anexado e deixado em um frasco receptor (2,0 litros r.b., resfriado em um banho de gelo) . Todas as articulações de vidro esmerilhado foram lubrifiçadas e fixadas. Um vácuo de 10 mmHg ou menos foi aplicado ao sistema a 23°C (ocorreu um pequeno choque leve. Foi empregada captura com gelo seco/acetona em uma dispositivo em dedo para capturar os vapores não condensados). Após o choque se tornar mínimo, a reação foi aquecida externamente até 45-60°C (banho de óleo ou água), e o solvente (1,1 litro) foi retirado por destilação. O vácuo foi liberado e, enquanto o sistema ainda estava morno, foram adicionados hexanos (2,0 litros). Foi permitido que o sistema resfriasse até 23°C, e um precipitado foi observado. O caldo foi filtrado sobre fritas de vidro áspero para capturar o sólido. O bolo do filtro foi lavado com hexanos enquanto a sucção estava desligada (2 x 250 ml; a cada vez, agitar o bolo/hexanos, e depois religar a sucção). O bolo foi então seco em um forno a vácuo a 40-45°C de um dia para o outro, gerando cianoacetilcianamida, sal monossódico (128,14 g, 82% de rendimento) como um pó de fluxo livre, ligeiramente higroscópico. O pó foi imediatamente colocado em um jarro de vidro e armazenado em um dessecador.

Esquema 28

198/316

Μ. 9 .ΚΙ BuOH, HC1 (gás)

----------------ι _Dl 23°C, apenas 2 h

Na

Θ

Método XXIII: Cloreto de N-cianoacetil-butilisourônio (Composto BJ) . Uma suspensão de cianoacetilcianamida, sal monossódico BI (20,0 g, 153 mmol) em n-BuOH (300 ml) foi tratada com HC1 (4,0 M em dioxano, 100 ml, 4 00 mmol) . Durante a adição, a suspensão se tornou mais coloidal e houve uma leve exotermia até uma temperatura interna de 35°C, e depois a reação apresentou uma transição para uma consistência mais espessa. Após 2 h, NaHCO₃ aquoso 10% p/v (200 ml) foi adicionado cuidadosamente (efervescência) até que o pH da fase aquosa alcançasse 7,5. A camada orgânica foi coletada, seca (Na₂SO₄) , e filtrada sobre fritas de vidro, e depois transferida para um frasco de fundo redondo de 500 ml. A remoção por destilação de 330 ml de solvente da fase orgânica seca foi obtida usando o procedimento acima (etapa 1, pressão aproximadamente 10 mmHg, temperatura do banho de 60°C). O resíduo em xarope espesso contém cloreto de N-cianoacetil-butilisourônio bruto, BJ, que é instável e foi usado imediatamente na reação seguinte.

H₂O, 90 ^eC, 16 h

Esquema 29

Método

XXIV:

4-Amino-2-butôxi-6-hidroxipirimidina

199/316 (Composto BK) . Uma emulsão de todo o cloreto de Ncianoacetil-butilisourônio BJ bruto (33,35 g, 153 mmol) em uma mistura de dioxano e n-BuOH (aproximadamente 70 ml) foi tratada com Na₂CO₃ aquoso 10% p/v (200 ml) e foi agitada vigorosamente a 90°C por 16 h. Foi permitido então que a reação resfriasse até 23°C ao longo da hora seguinte. Formou-se um precipitado semicristalino branco. A seguir, o sistema foi resfriado até 0°C por 3 h, e o precipitado branco-marrom foi coletado em fritas de vidro áspero. O bolo do filtro foi lavado com hexano (2 x 50 ml) e seco em um forno a vácuo a 40°C, gerando o produto desejado BK (14,1 g, 50% de rendimento ao longo de 2 etapas) . A fase aquosa neutralizada foi então extraída com CH₂C1₂ (3 x 50 ml). Os extratos foram combinados, secos (MgSO₄) , filtrados e concentrados até um óleo marrom. Após repouso a 23°C de um dia para o outro, o óleo se solidificou. O sólido grudento foi triturado com hexano (50 ml) e filtrado. O sólido coletado provou ser produto puro adicional (1,17 g, 4% de rendimento). hl-RNM (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) 11,16 (s, amplo, 1H), 6,29 (s, amplo, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,23 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,43-1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H) .

Esquema 30

Método

NH

BK

XXV:

BL

4-Amino-2-butóxi-5-nitro-6hidroxipirimidina, BL (sal de nitrato e base livre) . Um

200/316 frasco de 5 0 ml contendo HN0₃ aquoso fumegante (18 ml) a 0°C foi tratado com 4-amino-2-butóxi-6-hidroxipirimidina BK (8,00 g) por meio de um funil de adição de sólido sob N₂. A pirimidina foi adicionada em uma taxa de aproximadamente 266 mg a cada minuto ao longo de um período de 30 min. A reação foi de amarela para um vermelho profundo. Após o término da adição, a reação foi agitada a 0°C por mais 2 h. A seguir, a reação foi adicionada lentamente a uma mistura de CH₂C1₂ e H₂O (100 ml cada) a 0°C. Após o término da adição, a reação diluída foi agitada por 30 min. Formou-se um precipitado rosa que foi coletado por meio de filtração a vácuo. A análise por LCMS e ¹H-RNM em DMSO (idêntico aos valores abaixo) revelam que o composto é o sal de mononitrato do produto (6,63 g, 52% de rendimento). A camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída exaustivamente com CH2C12 (porções de 100 ml) até que a camada aquosa não mostrasse traços de produto. Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) , filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel por flashing (eluente: CH2Cl2:MeOH 100/0 a 80/20, gradiente linear) , gerando o produto desejado BL como uma base livre (2,02 g, 20% de rendimento) (pó amarelo). ^XH-RNM (base livre ou sal de nitrato, DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 12,07 (s, amplo, 1H) , 8,83 (s, amplo, 1H) , 8,77 (s, amplo, 1H) ,

4,36 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,73-1,63 (m, 2H) , 1,44-1,34 (m,

2H), 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H).

Esquema 31

201/316

Método XXVI: 4-Amino-2-butóxi-5-nitro-6-(paratoluenossulfoniloxi)pirimidina (BM). Uma solução de 4amino-2-butóxi-5-nitro-6-hidroxipirimidina BL (forma de sal de nitrato, 8,00 g, 27,5 mmol, 1,00 equivalente, veja observação abaixo) em acetonitrila (80,0 ml) foi tratada com 2,4,6-colidina (destilada sob vácuo de NaH, 10,90 ml, 82,4 mmol, 3,00 equivalentes), seguida por TsCl (26,21 g, 0,138 mol, 5,00 equivalentes). A reação foi agitada por 4 h a 60°C. Nesse ponto, 95% da conversão no produto foram observados usando LC-MS como o método analítico (água/acetonitrila (com traços de AcOH) 95:5-2:98 em uma coluna Cl8 Gemini) . A reação foi adicionada gota a gota a uma mistura a 0°C de H₂O (400 ml) e CH₂C1₂ (200 ml) . Após 10 min, a mistura foi extraída (3 x 200 ml de CH₂C1₂) . Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na₂S0₄) , filtradas e concentradas até um volume total de 50 ml. A solução bruta de produto foi purificada carregando-se diretamente em uma coluna de 330 g de sílica gel, seguida por cromatografia (eluente hexano/EtOAc 9:1 0:100) gerando BM semipuro contaminado com 2,4,6-colidina. O sólido oleoso foi recolhido em hexano (50 ml) e agitado, e depois filtrado sobre fritas de vidro. O bolo do filtro foi lavado com várias porções de 30 ml de hexano até que não estivesse presente colidina, gerando o produto BM puro (5,44 g, 52% de rendimento) . ^XH-RNM em CDC13 foi obtido, juntamente com análise por LCMS. ^XH-RNM (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 7,99 (d,

202/316

J = 8,2 Hz, 2H), 7,95 (s, amplo, 1H) , 7,39 (d, J = 8,2 Hz,

2H) , 6,19 (s, amplo, 1H) , 4,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 1,73 (ap. quinteto, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,43 (ap. sexteto, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Esquema 32

BN

D

Método XXVII: Etil-N_a-[4-amino-2-metanossulfonil-5nitropirimidin-6-il) ,N_a- 13' - (pirrolidin-l⁷· -ilmetil) benzil)-glicinato (BN). A uma suspensão do sulfeto D (100 mg, 0,217 mmol) em EtOH (2,0 ml), foram adicionados AcOH glacial (124 μΐ, 2,17 mmol) e diidrato de tungstato de sódio (21,5 mg, 65,1 pmol). A reação foi resfriada até 0°C, e peróxido de hidrogênio aquoso 30% (245 μΐ, 2,17 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 2 min. Após 9 h, a reação foi adicionada a uma solução a 0°C de Na₂S₂O₃ aquoso 10% p/v (6 ml) . Após 5 min, a reação foi extraída com CH₂C1₂ (7 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas sob vácuo até um pó amarelo, contendo a sulfona BN e o sulfóxido correspondente como uma mistura 1:1 (45,5 mg, 43% de rendimento com base na massa de sulfona). Em toda a química subseqüente, tanto o sulfóxido quanto a sulfona reagiram similarmente. ^XH-RNM (sulfona, CDC1-J, 300 MHz): δ (ppm) 7,50-7,24 (m, 4H) , 4,79 (s, 2H) , 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,17

203/316 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 4H), 2,02-1,91 (m, 4H), 1,28 (t, J

7,0 Hz, 3H).

493,2 (M+H⁺) ;

LCMS-ESI⁺: calculado para C₂iH2₉N₆O₆S (sulfona) :

Encontrado: 493,1 (M+H⁺) .

Esquema

Método

NaBH(OAc)₃

1,2-dicloroetano AcOH, 23 ^eC

Etil-Np-[3-(pirroldin-1'-ilmetil)XXVIII:

benzil]-β-alaninoato (BO). A uma suspensão de cloridrato de etil p-alaninoato (890 mg, 6,39 mmol, 1,1 equivalente) (pirrolidin-1'-ilmetil)-benzaldeído (1,10 g, 5,81 mmol, , 31,0 equivalente),

NaBH(OAc)₃ (2,46

11,6 mmol, (2,0 equivalentes) e 1,2-dicloroetano (7,0 ml) , foi adicionado

AcOH glacial (830 μΐ, 5,81 mmol,

1,0 equivalente) a 23°C.

Para auxiliar a fluidez, mais 1,2-dicloroetano (500 μΐ) foi adicionado. Após 75 min, a reação foi cuidadosamente extinta com 0,1 M de HC1 aquoso, ajustando o pH até aproximadamente 3.

A seguir, Na₂CO₃ aquoso saturado foi adicionado até que o pH fosse de aproximadamente 8. A com CH₂C1₂ (3 x 150 ml) . Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na₂SO₄) , filtradas e concentradas até um óleo amarelo pálido BO (740

MHz): δ (ppm) ^H-RNM (CDC1₃, 300 mg, 44% de rendimento) .

7,30-7,21	(m,	4H) ,	4,16	(q, J = 7,0	Hz, 2H)
3,64	(s,	2H) ,	2,99	(s,	amplo, 1H) ,	2,91 (
2H), 2,58	-2,48	(m,	4H) ,	2,53 (t, J =	6,4 HZ,
(m,	4H) ,	1,26	(t,	J =	7,0 HZ, 3H)	. LCMS-

291,2 (M+H⁺) ;

C₁₇H₂₇N₂O₂:

para /

3,80 (s, 2H),

ESI⁺: calculado

2H), 1,85-1,76 t, J = 6,4 Hz,

Encontrado: 291,1 (M+H⁺) .

204/316

Esquema 34

nitropirimidina (B).

NH_3> Et₃N

THF, -78->0°C

4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5A uma solução de 4,6-dicloro-2 (metiltio)-5-nitropirimidina (3,53 g, 14,7 mmol) em THF (15 ml) a -78°C foi adicionado Et₃N (3,75 ml, 27,0 mmol), seguido por NH₃ (7 N em MeOH, 1,80 ml, 12,86 mmol) . A reação foi então aquecida até 0°C e agitada por 1 h. A solução bruta de produto B foi usada imediatamente na reação seguinte (Esquema 35).

Esquema 35

Et₃N

THF -78 -> 23 °C

Método XXX: Composto BP. A uma solução de 4-amino-6cloro-2-(metiltio)-5-nitropirimidina (da reação prévia acima) a -78°C, foram adicionados Et₃N (3,75 ml, 27,0 mmol) e etil-Np-[3-(pirroldin-1'-ilmetil)-benzil]-p-alaninoato (3,56 g, 12,3 mmol). Foi permitido que a reação se aquecesse até 23°C de um dia para o outro. A reação foi extinta com NH₄C1 aquoso saturado (excesso) e extraída com EtOAc (2x) . Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na₂SO₄) , filtradas e concentradas. O resíduo foi

205/316 purificado em sílica gel usando MeOH 20%/CH₂C1₂ (isocrático) como o eluente, gerando o produto BP (6,5 g, rendimento não determinado, pois algum solvente estava presente). ^XH-RNM (CDC1₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,26-7,16 (m, 4H) , 4,55 (s, 2H) , 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,54-2,45 (m, 4H) . 2,43 (s, 3H) , 1,83-1,74 (m, 4H) , 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

C₂₂H₃1N₇O₄S: 475,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 475,0 (M+H⁺) .

Esquema 36

EtOH. 0 °C

H₂O₂. HOAc Na₂WO<i · 2H₂O

Método XXXI: Composto BP. A uma solução do sulfeto BP (869 mg, 1,83 mmol), em EtOH absoluto (20 ml) a 0°C foi adicionado diidrato de tungstato de sódio (180 mg, 0,550 mmol), seguido por AcOH glacial (590 μΐ, 18,3 mmol). Finalmente, H₂O₂ aquoso 30% p/v (2,77 ml, 18,3 mmol) foi adicionado gota a gota. Após o término da reação, ele foi adicionado gota a gota a uma mistura de Na₂S₂O₃ aquoso 10% p/v (excesso em relação ao H₂O₂) e CH₂C1₂. A mistura foi então extraída repetidamente com CH₂C1₂. Todos os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na₂S0₄) , filtrados e concentrados até um sólido amarelo (3,0 g, rendimento não encontrado, pois um pouco de AcOH glacial e CH₂C1₂ ainda estavam presentes). O sólido bruto BQ foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS-ESI⁺: calculado

206/316

para C₂₂H₃iN6O6S: 507,2 (M+H⁺)

Encontrado: 507,1 (M+H ) .

Esquema 37

Método XXXII: Composto BR. Uma solução da sulfona BQ (bruta do produto acima, 927 mg de massa líquida) em nbutanol (15 ml) foi tratada com TFA (420 μΐ) e agitada a 95 °C. Mais TFA (280 μΐ) foi adicionado após 2,5 h, e a reação foi aquecida até 100°C. Três horas mais tarde, a reação foi extinta com NaHCO₃ aquoso saturado. A mistura foi extraída com CH₂C1₂ (8x), e todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na₂SO₄) , filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel usando MeOH 20% em CH₂C1₂ (isocrático) como o eluente. Frações contendo produto, que eram semipuras, foram combinadas e purificadas em uma coluna C-18 de fase reversa (primeiro eluente: H₂O/CH₃CN 100:0 0:100; segundo eluente: CH₃CN/MeOH 100:0 —> 0:100) gerando o produto BR puro (59 mg, rendimento não determinado). ^XH-RNM (CDC1₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,26-7,06

(m,	4H), 4,53	(s,	2H), 4,	24 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,11 (q, J
= 7,	0 Hz, 2H),	3,	71 (t, J	= 7,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,48
(s,	2H), 2,64	(t,	J = 6,7	Hz, 2H), 2,52-2,43 (m, 4H), 1,81-
1,74	(m, 4H) ,	1,	74-1,56	(m, 2H) , 1,50-1,33 (m, 2H) , 1,22
(t,	J = 7,0,	3H	), 0,93	(t, J = 7,3 Hz, 3H) . LCMS-ESI+:

calculado para C₂5H₃₇N_SO₅: 501,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 501,1 (M+H⁺) .

207/316

Método XXXIII: Exemplo 50. Uma suspensão do composto nitro BR (5,0 mg) e pó de zinco (6,5 mg) em AcOH glacial (500 μΐ) foi aquecida até 60°C. Após 1 h, mais pó de zinco (6,5 mg) foi adicionado, e o aquecimento continuou. Duas horas mais tarde, a reação foi diluída com H₂O (500 μΐ) e diretamente purificada em uma coluna de fase reversa C-18 de 4,3 g sep-pak (HC1/CH₃CN aquoso 0,05% p/v 100:0 —>

0:100) gerando o Exemplo 50 (3,9 mg, 78% de rendimento) como um sal de di-HCl. ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,57-7,39 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,28 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,86-3,82 (m, 2H) , 3,50-3,40 (m, 2H) , 3,203,09 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,24-2,08 (m, 2H), 2,081,96 (m, 2H) , 1,64 (ap. quinteto, J = 6,5 Hz, 2H) , 1,34 (ap. sexteto, J = 7,0 Hz, 2H) , 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para C23H₃3N₆O₂: 425,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,3 (M+H⁺) .

Esquema 39

EtjN, NH₃. THF

Método XXXIV,

-78 0 ^eC

6-amino-2,4 -dicloro-5Parte

1:

nitropirimidina.

Uma solução de 2,4,6-tricloro-5nitropirimidina (94 mg, resfriada até -78°C e

0,413 mmol) em THF (5 ml) foi tratada com Et₃N (110 μΐ, 0,757

208/316 mmol), seguido por NH₃ (7 N em MeOH, 50 μΐ, 0,344 mmol) . A reação foi aquecida até 0°C. Após TLC indicar consumo completo do material de partida, a solução bruta do produto foi usada imediatamente na reação abaixo (Esquema 40).

Esquema 40

O

BO

Método XXXIV,

Et₃N, NH₃, THF

Parte 2

Composto BS. Uma solução bruta de 6-amino-2,4-dicloro-5-nitropirimidina (da reação acima) foi resfriada até -78°C e Et₃N (110 μΐ, 0,757 mmol) foi adicionada, seguida por uma solução de Etil-N_p-[3 (pirroldin-1'-ilmetil)-benzil]-p-alaninoato (100 mg, 0,344 mmol) em THF (1,0 ml). A reação foi aquecida até 0°C. Após min, a reação mostrou conversão completa em BS. Uma alíquota foi analisada por meio de LCMS. 0 restante da solução foi usado imediatamente na reação seguinte abaixo. LCMS-ESI⁺: calculado para C₂1H₂₈C1N_SO₄: 463,2 (M+H⁺) ;

Encontrado: 463,1 (M+H⁺ para ³⁵C1) e 465,1 (M+H⁺ para ³⁷C1) .

Esquema 41

Método XXXIV, Parte 3: Composto BT. Uma solução da

209/316 cloropirimidina BS bruta (da reação acima) em THF foi tratada com n-butilamina (170 μΐ) e aquecida até 80°C. Após 2,5 h, H₂O (100 μΐ) foi adicionada para aumentar a fluidez, e o aquecimento continuou. A reação completada foi carregada diretamente em uma coluna C-18 de fase reversa e cromatografada (eluente: TFA aquoso 0,1% p/v/CH₃CN 100:0 —> 0:100), gerando o produto BT puro (23,5 mg, 14% de rendimento ao longo de 3 etapas) . ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,32-7,14 (m, 4H), 4,64-4,61 (ap. d, amplo, J = 5,5 Hz, 2H) , 4,07 (g, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,72-3,61 (m, 2H) , 3,62 (S, 2H) , 3,30 (s, 2H) , 2,72-2,60 (m, 2H) , 2,58-2,46 (m,

4H), 1,84-1,73 (m, 4H), 1,69-1,24 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para C_2SH₃₈N₇O₄: 500,3 (M+H⁺) ;

Encontrado: 500,1 (M+H⁺) .

Esquema 42

K₂CO₃

ACN 70 C

XXXV: Composto BU.

il)metilamina (900 mg, 4,657 mmol) foi dissolvida em acetonitrila e combinada com carbonato de potássio sólido (2,52 g, 18,23 mmol), seguido por aquecimento até 70°C. Etil-2-bromoacetato (566 μΐ, 5,114 mmol) foi então adicionado ao longo de 10-15 minutos e a mistura continuou a ser agitada a 70°C por 45 min, quando o consumo de SM foi observado por análise por HPLC. A mistura foi removida da fonte de calor, foi permitido que resfriasse até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc (100 ml) e

H₂O. A reação foi lavada com salmoura (3x) e seca com

210/316

Na₂SO₄, filtrada e concentrada. O produto Bü desejado foi obtido em 84,4% de rendimento e usado sem purificação.

Esquema 43

2. Amina, THF, temperatura ambiente

1. NE) 7 N em MeOH,

Método XXXVI: Composto BV. Dicloropirimidina A (1,0715 g, 4,502 mmol) foi dissolvida em 25 ml THF e resfriada até 0°C. NH₃ foi adicionado (3,5 equivalentes) e a mistura foi agitada fria por 1 h. Aminoéster (1,22 g, 4,37 mmol) foi então adicionado gota a gota como uma solução em 10 ml de THF ao longo de 10-15 minutos, e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi extinta com a adição de água, diluída com EtOAc e o pH foi ajustado até = 8 usando K₂CO₃ sólido. A mistura foi lavada com água, lavada com salmoura e depois seca com sulfato de sódio e concentrada in vacuo.

produto bruto foi então cromatografado em sílica com um gradiente de CH₂C1₂ e MeOH 20%/CH₂Cl₂ sobre 10-15 volumes de coluna para gerar BV.

Esquema 44

NC.		BOC2O. TEA
1
		THF
	BW

Método XXXVII; Composto BX.

BX

Composto BW (500 mg, 3,16 mmol) foi adicionado a THF (15 ml) . A este foi adicionada trietilamina (659 μΐ, 4,74 mmol). Uma solução de anidrido

211/316 de Boc (759 mg, 3,4 8 mmol) em THF foi adicionada em porções. A mistura foi agitada por 2 horas. Após esse tempo, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO₃ saturado (aquoso) (2X), seguido com ácido cítrico 5% (aquoso) e depois NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 0-20% em hexanos) para gerar BX (751 mg, 2,9 mmol). ^XH-RNM: (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,44-7,25 (m, 3H) , 4,60 (s, 2H) , 3,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,50 (s, 9H) .

Esquema 45

Método XXXVIII: Composto BY. Composto BX (751 mg, 2,9 mmol) foi dissolvido em MeOH. A este foram adicionados HOAc (300 μΐ) e Pd/C 10%. A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de H₂ por 6 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO₃ saturado (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar BY (474 mg, 1,47 mmol). ^XH-RNM: (CDC1₃, 300 MHz): Ô 7,13 (m, 3H) , 4,56 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) . LCMS-ESI⁺: calculado para CnH₁₅N₂O₂ : 206,1 (M-tBu+H⁺) ;

Encontrado: 206,8 (M-tBu+H⁺) .

Esquema 46

212/316

	K2CO3, THF/DCM HN^	ΪΤΓ
Uj	i o ' r°r
BY		BZ
Método XXXIX:	Composto BZ. Composto BY	(474 mg, 1,47

mmol) foi adicionado ao THF anidro (15 ml) . A este foi adicionado carbonato de potássio, e a reação foi agitada sob N₂ em um banho de gelo. Uma solução de bromoacetato de etila em THF anidro foi adicionada gota a gota. A esta foi adicionado anidro CH₂C1₂ (5 ml) e a mistura foi agitada por 48 horas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC0₃ saturado (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado com HPLC preparativa para gerar BZ (180 mg, 0,52 mmol). ^XHRNM: (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,12 (m, 3H) , 4,57 (s, 2H) , 4,22 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,82 (m,

2H) , 1,50 (s, 9H) , 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI*:

calculado para Ci₉H₂₈N₂O₄ : 349,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 348,9 (M+H⁺) .

Esquema 47: Exemplo 51

Método XL: Exemplo 51. O Composto CA foi dissolvido em HOAc (6 ml) . A este foi adicionado pó de ferro e a reação foi agitada a 60°C por 3 horas. A mistura foi filtrada e lavada com HOAc. A mistura foi concentrada sob pressão

213/316 reduzida. O intermediário lactam protegido por Boc foi purificado com cromatografia em sílica gel (MeOH 0-5% em CH₂C1₂) . O material foi então dissolvido em MeOH e a este foi adicionado HC1 4 N em dioxano. A mistura foi agitada por 30-60 minutos, concentrada sob pressão reduzida, e depois purificada por HPLC preparativa

Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com com uma coluna Cl 8 um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA

0,1% para gerar o mmol). ¹H-RNM:

(CD₃OD, 300 MHz): δ

Exemplo 51 (109 mg, 0,28

7,30-7,22	(m,	3H) ,	4,88	(s,	2H) ,	4,45
4,37 (s,	2H) ,	4,09	(s,	2H) ,	3,51	(t,
(m, 2H) ,	1, 76	(m,	2H) ,	1,47	(m,	2H) ,

calculado para

0,96 (t, J (t, J = 6,3 Hz, 2H) ,

3H). LCMS-ESI*:

J = 6,3 Hz, 2H) , 3,12

7,5 Hz,

C₂₀H₂₇N₆O₂: 383,2 (M+H⁺) ;

(M+H⁺) .

Encontrado: 383,0

Método XLI: Exemplo 52

Exemplo 51 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 ml)

0,0417 mg, foram esta adicionados iodoetano (3,7 μΐ, 0,0459 mmol) e DIPEA (16 μΐ,

0,0917 mmol). A mistura foi agitada por 14 horas. O produto foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% para gerar o Exemplo 52 (6,4 mg, 0,0156 mmol). ^XH-RNM: (CD₃OD, 300 MHz):

δ 7,32-7,25 (m, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 4,46 (t, J = 6,9 Hz,

2H) , 4,35 (m, 1H) , 4,10 (s, 2H) , 3,80 (m, 1H) , 3,39-3,19

214/316 (m, 8H) , 1,75 (m, 2H) , 1,46 (m, 5H) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz,

3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C22H₃iN₆O₂ : 411,2 (M+H⁺) ,

Encontrado: 411,1 (M+H⁺) .

Esquema 49

Cl

N0₂ 1) ΝΗ^ΕΐΟΗ, Cs₂CO₃,THF, 0 °C

uma

tricloro-5-nitropirimidina (200 mg, 0,88 mmol) em THF (3 ml) a 0°C, foram adicionados Cs₂CO₃ (28 6 mg, 0,88 mmol) e NH₃ em EtOH (2 M, 540 μΐ, 1,08 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 30 min. Após 2,4,6-tricloro-5nitropirimidina ter sido consumida, uma solução de 3-((2 etóxi-2-oxoetilamino)metil)benzonitrila (190 mg, 0,88 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada à mistura de reação a 0°C. A seguir, foi permitido que a temperatura da mistura de reação se elevasse até a temperatura ambiente e ela foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi lavada com NaHCO₃ saturado (aquoso) e extraída com CH₂C1₂ (x3) . A fase orgânica foi combinada, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (EtOAc 0-50% em hexanos) para gerar CB. ¹H-RNM: (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,65-7,43 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 4,23-4,19 (m,

2H) , 4,03 (s, 2H) , 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H) . LCMS-ESI*:

calculado para Ci₆Hi₆C1N₆O4 : 391,8 (M+H⁺) ; Encontrado: 391,0 (M+H⁺) .

Esquema 50

215/316

Método XLIII: Composto CC. A uma solução de CB em tolueno, foram adicionados ácido pent-l-enilborônico (420 mg, 3,04 mmol) , K₂CO₃ (350 mg, 3,07 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio (353 mg, 0,30 mmol). A mistura de reação foi reagida a 100°C por 4 h. A reação foi resfriada, lavada com NaHC0₃ saturado (aquoso) e extraída com CH₂C1₂ (x3). A fase orgânica foi combinada, seca sobre Na₂SO₄ e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por coluna de sílica gel (EtOAc 0-50% em hexanos) para

gerar CC.	XH-	RNM:	(CDC13, 3
7,14-6,99	(m,	1H) ,	6,18 (d,
4,27-4,19	(m,	2H) ,	4,05 (s,
1,14 (m,	2H) ,	1, 28	(t, J =

LCMS-ESI⁺: calculado

MHz) : δ 7,70-7,44 (m,

J = 15,3 Hz, 1H), 4,78 (s

4H) ,

2H) ,

2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 1,597,5 Hz, 3H), 0,98-0,91 (m, 3H).

para C₂₁H₂₅N_eO₄: 425,5 (M+H⁺) ;

Encontrado: 425,1 (M+H⁺)

Método XLIV: Composto CD. A uma solução de CC (200 mg, 0,47 mmol) em EtOH (5 ml), foi adicionado Pd/C (100 mg). O vaso de reação recebeu um jato de H₂ e depois foi agitado

216/316 sob uma atmosfera de H₂ por 20 min. A seguir, mais Pd/C (30 mg) foi adicionado e agitado por mais 10 min. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite e foi concentrada para gerar CD, que foi usado sem purificação. LCMS-ESI⁺: calculado para C₂iH₂7N₈O4: 427,5 (M+H+) ; Encontrado: 427,2 (M+H⁺) .

Método XLV:

Composto CE. A uma de CD (120 mg,

0,28 mmol) em ácido acético glacial (3 ml) , foi adicionado pó de zinco (370 mg, 5,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por

h. O solvente foi removido até a reduzida. O resíduo foi lavado com

NaHCO₃ (aquoso) e extraído com CH₂C1₂ (x3) . A fase orgânica foi combinada, seca sobre Na₂SO₄ e filtrada.

O filtrado foi concentrado e purificado por coluna de sílica gel (EtOAc

0-100% em hexanos) para gerar

CE. ^XH-RNM (CD₃OD, 3 00

MHz) :

Ô 7,80-7,52 (m, 4H), 4,79 (s,

2H), 3,98 (s, 2H) , 3,35 (s,

2H), 1,69-1,29 (m, 6H), 0,900,86 (m,

3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para Ci₉H₂₃N₆O: 351,4 (M+H⁺) ; Encontrado: 351,2 (M+H⁺) .

Esquema 53: Exemplo 53

217/316

1)DIBAL-H, CH₂CI₂

2) pirrolidina,

NaBH (OAc) 3, CH2CI2

	Método	XLVI: Exemplo 53. A uma solução de CE	(50 mg,
0,	14 mmol)	em CH2C12 (2	ml) a	0°C,	foi adicionado	DIBAL-H
(1	M em tolueno, 710 μΐ,	0,71	mmol)	gota a gota	. A	mistura
de	reação	foi agitada	a 0°C	por	15 min. A	reação foi

extinta por água. A mistura foi extraída com CH₂C1₂ (x3). A fase orgânica foi combinada, seca sobre

Na₂SO₄ e filtrada.

O filtrado foi concentrado.

resíduo foi dissolvido em

CH₂Cl₂/MeOH (1:1, ml) este foram adicionados pirrolidina (60

Pl/

0,72 mmol) triacetoxiborohidreto de sódio (75 mg, 0,35 mmol) a 0°C.

A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (acetonitrila 5-100% em H₂O) para gerar o Exemplo 53. ¹H-RNM (300 MHz, metanol-d₄) : δ 7,49-7,47 (m, 4H) , 4,82 (s, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 3,47-3,42 (m, 2H) , 3,22-3,18 (m, 2H) , 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20-2,16 (m, 2H), 2,03-2,00 (m,

2H) , 1,36-1,34 (m, 4H) , 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) . LCMSESI⁺: calculado para C₂₃H₃₃N₆O: 409,5 (M+H⁺) ; Encontrado:

409,1 (M+H⁺) .

Esquema 54: Exemplo 54

218/316

Método XLVII: Exemplo 54. A uma solução do aldeído BG (20 mg, 0,056 mmol) em MeOH/CH₂Cl₂ (1:1, 3 ml), foram adicionados metil piperidina-4-carboxilato (40 mg, 0,28 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (30 mg, 0,14 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A reação foi extinta por adição de gotas de HC1 1 N, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (5-100% de acetonitrila em H₂0) para gerar o

Exemplo 54. ΧΗ-	-RNM	(CD3OD	, 300 MHZ): δ	7,53	-7,48 (m,	4H) ,
4,92	(s, 2H),	4,39	-4,33	(m, 4H) , 4,09	(s,	2H), 3,70	(S,
3H) ,	3,55-3,51	(m,	2H) ,	3,08-2,99 (m,	2H) ,	2,70-2,66	(m,
1H) ,	2,25-2,20	(m,	2H) ,	1,87-1,82 (m,	2H) ,	1,75-1,67	(m,
2H) ,	1,48-1,40	(m,	2H) ,	0,94 (t, J =	7,8	Hz, 3H) . L	iCMS-

ESI⁺: calculado para C₂sH₃₅N₆O₄: 483,6 (M+H⁺) ; Encontrado:

483,3 (M+H⁺) .

Composto CF, Preparado usando o Método XI:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,52-7,36 (m, 4H) , 4,78 (s,

1H) , 4,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,20 (s, 1H) , 4,17 (q, J =

219/316

7,0 Hz, 2H), 4,08 (s, 1H) , 3,36 (s, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,60 (qt, J_fH = 8,5 Hz, JHH = 6,3 Hz, 2H) , 1,98 (m, 4H) ,1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . ¹⁹F-RNM (CD₃OD, 282 MHz): δ -66,8(t,

J_fH = 8,5 Hz, 3F) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₃H₃oF₃N_G0₅:

527,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 527,2 (M+H⁺) .

Exemplo 55, Preparado usando o Método XII:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,40-7,20 (m, 4H), 4,77(s,

1H) , 4,40 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,39 (s, 1H), 3,92 (s, 1H) ,

3,31 (s, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,78 (m, 4H) [base livre]. ¹⁹F-RNM (CD3OD, 282 MHz): δ -66,8 (m, 3F) . LCMS-ESI⁺: calculado para C21H₂₆F₃N₆O₂ : 451,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 451,2 (M+H⁺) .

Composto BI, Preparado usando o Método XI:

G7

	XH-RNM (C	D3OD, 300	MHz): δ 7,40	-7,25 (m, 4H),	4,76 (s,
1H) ,	4,26	(t,	J = 6,3	Hz, 2H), 4,1	7 (q, J = 7,0	Hz, 2H),
4,16	(s,	1H) ,	3,72 (s,	1H) , 3,32	(s, 1H) , 2,63	(m, 4H) ,
2,28	(qt,	JfH	= 11,4 Hz, JHH = 6,3	Hz, 2H), 1,95	-1,75 (m,
2H) ,	1,83	(m,	4H), 1,25	(t, J = 7,0	Hz, 3H) . 19F-RNM (CD3OD,

220/316

282 MHz): Ô -68,5 (t, J_FH = 11,4 Hz, 3F) . LCMS-ESI⁺:

calculado para C2₄H₃₂F₃N₆O5: 541,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 541,2 (M+H⁺) .

Exemplo 56, Preparado usando o Método XII:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : Ô 7,40-7,20 (m, 4H) , 4,79 (s,

1H) ,	4,27	(t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,91 (s,	1H) ,
3,34	(s,	1H) , 2,69 (m,	4H) ,	2,34-2,18	(m, 2H) , 1,96·	-1,82
(m,	2H) ,	1,85 (m, 4H)	[base	livre].	19f-rnm (cd3od,	282
MHz)	: δ	-68,5 (m,	3F) .	LCMS-ESI*	: calculado	para

C21H₂₈F₃N₆O2: 465,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 465,2 (M+H⁺) .

Composto CG, Preparado usando o Método XV partes 1 e

2:

MeS

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,25-7,37 (m, 2H) , 4,75 (s,

2H) ,	4,12	(m,	4H), 3,52	(s,	2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,35 (m,
4H) ,	1,73	(m,	4H) , 1,20	(t,	J	= 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+:
calculado	para	C2iH29N6O4S:	461	,6	(M+H+) ; Encontrado: 461,2

(M+H).

Composto CH, Preparado usando o Método VIII:

221/316

Etil -N_a- [4 -amino-2 -metanosuifonil- 5-nitropirimidin- 6il] ,N_a-[2' -(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS-ESI⁺: calculado para C₂iH₂₉N₆O6S: 493,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 493,2 (M+H).

Composto Cl, Preparado usando o Método X:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,26-7,34 (m, 4H) , 4,77 (s,

2H) , 4,07-4,23 (m, 6H) , 3,53 (s, 2H) , 2,36 (m, 4H) , 1,73 (m, 4H) , 1,64 (m, 2H) , 1,41 (m, 2H) , 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂4H35N₆O₅: 487,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 487,2 (M+H⁺) .

Exemplo 57, Preparado usando o Método XII:

¹H-RNM (CD3OD, 300 MHz): Ô 7,37-7,67 (m, 4H), 5,20 (s,

2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,39 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) ,

222/316

3,61 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) , 0,90 (t, J = 7 Hz) - [sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₂H₃iN₆O₂: 411,5 (M+H⁺) ;

Encontrado: 411,2 (M+H⁺) .

Composto CJ, Preparado usando o Método XI:

4H) ,

4,99 (m,

1H)	, 4,78	(S,	2H) ,	4,20 (m, 4H) , 3,77 (s,	2H) ,	2,68	(m,
4H)	, 1,85	(m,	4H) ,	1,50-1,62 (m, 2H) , 1,29	(m,	2H) ,	1,25
(m,	6H) , 0	,90	(t, J	= 7 Hz, 3H). LCMS-ESI+:	calculado	para

C₂₅H₃7N₆O₅: 501,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 501,2 (M+H⁺) .

Exemplo 58, Preparado usando o Método XII:

	XH-RNM (CD3OD,	300	MHz): Ô 7,64 (s, 1H), 7,49	(m,	3H) ,
,16	(m,	1H) , 4,94	(s,	2H)	, 4,38 (s,	2H) , 4,18	(s,	2H) ,
,47	(m,	2H) , 3,16	(m,	2H)	, 2,16 (m,	2H) , 2,03	(m,	2H) ,
, 55	-1,72	(m, 2H) ,	1,32	(m,	5H), 0,87	(t, J = 7	Hz,	3H) -

[sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₃H₃₃N₆O₂: 425,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,2 (M+H⁺) .

Composto CK, Preparado usando o Método XI:

223/316

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): Ô 7,26-7,37 (m, 4H) , 4,99(m,

1H) , 4,78 (s, 2H) , 4,20 (m, 4H) , 3,77 (s, 2H) , 2,68(m,

4H) , 1,85 (m, 4H) , 1,50-1,62 (m, 2H) , 1,29 (m, 2H) ,1,25 (m, 6H), 0,90 . (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

3H)

2H)

2H)

3H)

[sal de HC1] . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂3H₃₃N₆O₂: 425,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,2 (M+H⁺) .

Composto CL, Preparado usando o Método XI:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,31 (m, 4H) , 5,00 (m, 1H) ,

4,76 (s, 2H) , 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 3,64

224/316 (s, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) , 1,25 (m, 6H) , 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺:

calculado para Ο₂₅Η3₇Ν_δΟ₅: 501,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 501,2 (M+H⁺) .

Exemplo 60, Preparado usando o Método XII:

^-RNM (CD₃OD, 300 MHz): Ô 7,47-7,58 (m, 4H) , 5,12(m,

1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 3,47(m,

2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,55-1,72 (m, 2H) , 1,36 (m, 5H) , 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [salde

HC1] . LCMS-ESI*: calculado para C₂₃H33N₆O₂: 425,5 (M+H⁺) ;

Encontrado: 425,2 (M+H⁺) .

Composto CM, Preparado usando o Método XI:

NH.

¹H-RNM (CD3OD, 300 MHz): Ô 7,31 (m, 4H), 5,00 (m, 1H) ,

4,76 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 3,64 (s, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) , 1,25 (m, 6H) , 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺:

calculado para C₂sH3₇N₆O5: 501,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 501,2 (M+H⁺) .

Exemplo 61, Preparado usando o Método XII:

225/316

XH-RNM (CD3OD,	300 MHz):	δ 7,47-7,58 (m,	4H) ,	5,12 (m,
1H) , 4,94 (S, 2H)	, 4,39 (s,	2H) , 4,14 (s,	2H) ,	3,47 (m,
2H) , 3,19 (m, 2H)	, 2,12 (m,	2H) , 2,03 (m,	2H) ,	1,55-1,72
(m, 2H) , 1,36 (m,	5H), 0,87	(t, J = 7 Hz,	3H)	- [sal de
HC1]. LCMS-ESI+:	calculado	para C23H33N6O2:	425,	5 (M+H+) ;
Encontrado: 425,2	(M+H+) .

Composto CN, Preparado usando o Método X:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,22-7,32 (m, 4H) , 4,76 (s,

2H) , 4,14-4,29 (m, 6H) , 3,63 (s, 2H) , 2,53 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1,28 (m, 6H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C22H31N6O5:

459,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 459,2 (M+H⁺) .

Exemplo 62, Preparado usando o Método XII:

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,68 (s, 1H) , 7,49 (m, 3H) , 4,96 (S, 2H) , 4,48 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,15 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,03 (m,

226/316

2Η) , 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

C26H27N6O2: 383,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 383,1 (M+H⁺) .

Composto CM, Preparado usando o Método X:

1H-RNM (CD3OD, 300 MHz): δ 7,42-7,56 (m, 4H) ,	4,81	(s,
2H), 4,40	(s, 2H), 4,21 (q, J = 7 10 Hz, 2H),	4,12	(s,
2H), 3,50	(m, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) ,	2,00	(m,
2H) , 1,25	(t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado	para

C20H27N6O5: 431,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 431,2 (M+H⁺) .

Exemplo 63, Preparado usando o Método XII:

^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz): Ô 7,64 (s, 1H) , 7,45-7,53 (m, 3H) , 4,85 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) . LCMS-ESI*:

calculado para Ci₆H23N₆O2 : 355,4 (M+H⁺) ; Encontrado: 355,1 (M+H⁺) .

Composto CN, Preparado usando o Método IV e Método VII partes 1 e 2:

N

227/316

LCMS-ESI⁺: calculado para C12H27N2O2: 291,4 (M+H⁺) ;

Encontrado: 291,2 (M+H).

	1H-RNM (CD3OD, 300 MHz) :	δ 7,27 (s, 1H), 7,20	(m,
4,78	(d, J = 16 Hz,	1H)	, 4,63	(q, J = 7 Hz,	1H) , 4	,55
= 16	Hz, 1H), 4,20	(m	, 2H) ,	3,56 (m, 2H) ,	, 2,44	(m,
2,36	(S, 3H), 1,76	(m,	4H) ,	1,63 (d, J =	7 HZ,	3H) ,

3H) , (d, J

2H) ,

1,25 (t, J

Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₂H₃iN₆O₄S:

475,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 475,2 (M+H).

Composto CO, Preparado usando o Método VIII:

LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₂H₃iN₆O₆S: 507,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 507,2 (M+H).

Composto CP, Preparado usando o Método X:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,30 (s, 1H) , 7,22 (m, 3H) ,

4,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,12-4,25 (m, 4H),

228/316

3,58 (m, 2H) , 2,46 (m,

4Η) ,

1,76 (m, 4H) , 1, 62 (m, 5H)

1,44 (m, 2H), 1,24 (t,

Hz, 3H), 0,96 (t, J

Hz)

LCMS-ESI*: calculado para

C₂₅H₃7N₆O5: 501,6 (M+H')

Encontrado: 501,2 (M+H).

Exemplo 64, Preparado usando o Método XII:

	hi-RNM (CD3OD,	300 MHz):	δ 7,66 (s, 1H),	7,49	(m, 3H) ,
5,34	(d, J = 16 Hz,	1H), 4,64	(d, J = 16 Hz,	1H) ,	4,40 (m,
4H) ,	4,22 (q, J =	7 Hz, 1H),	3,46 (m, 2H),	3,18	(m, 2H) ,
2,17	(m, 2H) , 2,03	(m, 2H) ,	1,70 (m, 2H) ,	1,44	(m, 5H) ,
0,93	(t, J = 7 Hz,	3H) . LCMS-:	ESI+: calculado	para	C23H33N6O2:

(M+H).

425,5 meio do Método IV:

Composto CQ: Preparado por (M+H⁺) ; Encontrado: 425,2

LCMS-ESI*: calculado para Ci₂H₂₇N₂O₂: 291,4 (M+H⁺) ;

Encontrado: 291,1 (M+H).

Composto CR: Preparado usando o Método VII partes 1 e

:

229/316 ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,21-7,30 (m, 4H), 4,76 (d,

J = 16 Hz, 1H) , 4,57 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H), 3,58 (s, 2H) ,

2,50 (m, 4H) , 2,36 (s,

Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 7

3H) , 1,78 (m, 4H) , 1,62 (d, J = 7

Hz, 3H). LCMS-ESI⁺: calculado para

C₂₂H₃₁N₃O₄S: 475,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 475,2 (M+H).

VIII

Composto CS, Preparado usando o Método

LCMS-ESI⁺: calculado

C₂₂H₃iNgO6S :

507,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 507,2 (M+H).

Composto CT, Preparado usando o Método

X:

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,23-7,31 (m, 4H)

4/8 (d,

J = 16 Hz,

1H), 4,54 (m, 2H), 4,11-4,22 (m, 4H),

3,59 (m,

2H) , 2,51 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,62 (m, 5H) ,

1,43 (m,

2H), 1,25 (t, J

Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7 Hz). LCMS-ESI⁺:

calculado para

C₂₅H₃7N₆Oe: 501,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 501,2 (M+H).

Exemplo 65,

Preparado usando o Método XII

230/316

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H) ,

7,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,40 (m, 4H), 4,22 (q, J = 7 Hz, 1H) , 3,48 (τη, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,70 (m,

10 2H) , 1,45	(m,	5H), 0,94	(t, J	= 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+:
calculado	para	C23H33NgO2 :	425,5	(M+H+) ; Encontrado: 425,2
(M+H).

Esquema 55:

Exemplo 66, Método VIII seguido pelo

Método X seguido pelo Método XII:

231/316

O Composto CU, que foi feito a partir de BU seguindo o mesmo procedimento para fazer D, foi convertido em CV usando o Método VIII, e depois o grupo butóxi foi instalado seguindo o Método X para gerar CW. Finalmente, o produto final, Exemplo 66, foi produzido seguindo o Método XII. ^XHRNM (DMSO-d₆, 300 MHz): Ô 9,70 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,22 (s, amplo, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,06-4,02 (m, 2H), 3,86 (s, 2H),

3,67-3,66 (m, 4H) , 3,41-3,37 (m, 4H) , 1,57-1,50 (m, 2H) ,

1,35-1,17 (m, 2H) , 0,88-0,83 (m, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para C₂oH₂₈N₇0₃: 413,47 (M+H⁺) ; Encontrado: 414,1 (M+H⁺) .

Exemplo 67, Método X seguido pelo Método XII

esse

Método X usando composto foi feito seguindo o tetrahidrofurfurol como o álcool. O Método XII foi então empregado para obter o produto final. ’ή-ΗΝΜ (DMSO-d₆, 300

232/316

MHz): δ 9,71 (s, amplo, 1H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H) , 6,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,23 (s, amplo, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 3,71-3,58 (m, 7H), 3,46-3,39 (m, 4H), 1,93-1,75 (m, 4H). LCMS-ESI*:

calculado para C21H26N7O4: 441,48 (M+H⁺) ; Encontrado: 442,1 (M+H⁺) .

Esquema 56: Preparado por meio do Método XI

O Composto CX foi feito seguindo o Método XI usando a sulfona BN correspondente (125 mg) e (1S,3R,5R)biciclo[3.1.0]hexan-3-ol (44 0 mg) com 2,5 ml de DMF como co-solvente e 4 gotas de TFA a 102°C ao longo de 2 h. A mistura foi extinta com água, diluída com EtOAc, e o pH foi

0 ajustado até = 8 usando K₂CO₃ sólido. A mistura foi dividida em EtOAc, e a camada orgânica foi seca com Na₂SO4, filtrada e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel usando CH₂C1₂ e MeOH/CH₂Cl₂ como eluente gerou 23 mg do composto CX desejado. LCMS-ESI⁺: calculado para C26H35N6O5:

510,59 (M+H⁺) ; Encontrado: 511,1 (M+H⁺) .

Esquema 57: Exemplo 68, Método XII

233/316

O CX não purificado de antes foi levado adiante seguindo o Método XII em MeOH e agitado por 3 h até que o material de partida se mostrasse consumido por HPLC/LCMS. A mistura foi diluída com CH₂C1₂, filtrada através de um bloco curto de Celite, e o Celite foi lavado com metanol:CH₂C1₂ (50-50) copioso, e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi redissolvido em acetonitrila, e filtrado através de um filtro de 0,2 mícron para remover qualquer Celite residual. Água foi adicionada, a mistura foi congelada e liofilizada. Foram obtidos 4,7 mg do Exemplo 68. ^-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 11,37 (s, amplo,

1H), 10,23-10,17 (m, 1H), 7,54-7,39 (m, 4H), 5,35-5,25 (m,

1H) , 4,76 (m, 2H) , 4,29-4,28 (m, 2H) , 4,05 (m, 3H) , 3,28 (s, amplo, 2H) , 2,98 (s, amplo, 2H) , 2,14-1,46 (m, 9H) , 1,38-1,16 (m, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₄H₃₁N₆O₂:

434,53 (M+H⁺) ; Encontrado: 435,1 (M+H⁺) .

Esquema 58: Exemplo 69, Método X seguido pelo Método XII

234/316

Partindo de CV, o Método X foi empregado para instalar a funcionalidade ciclopentóxi no anel pirimidina e gerar

CY. Esse intermediário foi então avançado no Método XII para dar origem ao Exemplo 69. ¹H-RNM: (DMSO-d₆, 300 MHz) : δ 9,70 (s, amplo, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,58 (s, 1H) , 6,19 (s, amplo, 2H) , 5,08 (s, amplo, 2H) , 4,55 (s, amplo, 2H), 3,85 (s, amplo, 1H), 3,66 (s, amplo, 4H), 3,38 (s, amplo, 4H), 1,78-1,22 (m, amplo, 8H). LCMS-ESI⁺:

calculado para C21H28N7O3: 425,48 (M+H⁺) ; Encontrado: 426,1 (M+H⁺) .

Esquema 59: Preparado por meio do Método XVII:

235/316

O Composto A (224 mg, 0,844 mmol) foi dissolvido em THF anidro (10 ml) e a mistura foi agitada sob N₂ (gás) em um banho de gelo. NH₃ 7 N em solução de MeOH (131 μΐ, 0,92 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 3 minutos. A reação foi agitada por 30 minutos, e depois mais NH₃ 7 N em solução de MeOH (40 μΐ, 0,36 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. Uma solução de BZ (267 mg, 0,767 mmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionada à reação, seguida por DIPEA (267 μΐ, 1,53 mmol). A mistura de reação foi então agitada por 2 horas em temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHCO₃ (aquoso) (2X) , seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂SO₄ anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A purificação com cromatografia em sílica gel (EtOAc 0-30% em hexanos) gerou CZ (353 mg, 0,663 mmol). ^XH-RNM (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,11-7,04 (m, 3H) , 4,66 (s, 2H) ,

4,55 (s, 2H) , 4,21 (m, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 3,64 (m, 2H) ,

2,82 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,2

Hz, 3H).

Esquema 60: Composto CA preparado por meio do Método

XVIII:

236/316

O Composto CZ (353 mg, 0,663 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (13 ml) e agitado sob N₂ (gás) em um banho de gelo. Uma solução de ácido peracético 32% (700 μΐ, 3,22 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 4-5 horas. A esta foram adicionados uma solução saturada de Na₂S₂O₃ (aquoso) e EtOAc, e a mistura foi agitada por 5 minutos. O extrato orgânico foi então lavado com solução de NaHCO₃ (aquoso), seguida por NaCl (aquoso)saturado, seco sobre Na₂SO₄ anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O intermediário foi adicionado ao n-BuOH (10 ml) e TFA (204 μΐ, 2,65 mmol) e depois agitado a 100°C por 7 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto CA, que foi usado sem purificação.

Esquema 61: Exemplo 70, Método XLVIII

O Exemplo 51 (20 mg, 0,0417 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 ml) . A este foram adicionados bromometilciclopropano (4,5 μΐ, 0,0459 mmol) e DIPEA (16 μΐ, 0,0917 mmol), e a mistura foi agitada por 14 horas. A purificação por HPLC preparativa com coluna C-18 Phenomenex

237/316

Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% gerou o Exemplo 70 (8,2 mg, 0,0188 mmol). ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,32-7,26 (m, 3H), 4,73 (m, 1H), 4,42 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (m, 1H) , 3,43-3,19 (m, 8H) , 1,77 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,26 (m, 1H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 0,52 (d, J = 4,5 Hz, 2H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₂H31N₆O₂: 437,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 437,2 (M+H⁺) .

Esquema 62: Exemplo 71, Método XLVIII:

O Exemplo 51 (20 mg, 0,0417 mmol) foi dissolvido em

DMF anidra (1 ml) . A este foram adicionados 2-iodopropano (4,6 μΐ, 0,0459 mmol) e DIPEA (16 μΐ, 0,0917 mmol), e a mistura foi agitada por 14 horas. A purificação por HPLC preparativa em coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% gerou o Exemplo 71 (5,5 mg, 0,0130 mmol). ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,30-7,28 (m, 3H) , 5,52 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H) , 4,45 (m, 4H) , 3,78 (m, 2H) , 3,38-3,15 (m, 6H) , 1,75 (m, 2H), 1,47 (m, 8H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMSESI⁺: calculado para C23H33N6O2: 425,3 (M+H⁺) ; Encontrado:

425,2 (M+H⁺) .

Esquema 63: Exemplo 72, Método XLVIII:

238/316

bromometilbutano (5,2 μΐ, 0,0459 mmol) e DIPEA (16 μΐ, 0,0917 mmol), e a mistura foi agitada por 14 horas. A purificação por HPLC preparativa com coluna C-18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% gerou o Exemplo 72 (8,4 mg, 0,0186 mmol). ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,35-7,20 (m, 3H) , 5,43 (m, 1H) , 4,41 (m, 4H) , 3,70 (m, 1H) , 3,323,22 (m, 7H) , 3,13 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 2,22 (m, 2H) , 1,99 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,5

Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para C₂5H₃₅N₆O2: 451,3 (M+H⁺) ;

Encontrado: 451,2 (M+H⁺) .

Composto DC, Método VII seguido pelo Método VIII seguido pelo Método X

Método VII

239/316

Preparado por utilização do Método VII Composto DA: LCMS-ESI⁺: calculado para Ci₈H₂ON₆O₄S: 417,4 (M+H⁺) ;

Encontrado: 417,0 (M+H⁺) . Apôs o Método VIII: Composto DB:

LCMS-ESI⁺: calculado para Ci₈H₂oN₆0₆S: 449,4 (M+H⁺) ;

Encontrado: 448,8 (M+H⁺) . Após o Método X: Composto DC: ^XHRNM (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,68-7,48 (m, 4H) , 5,10-4,90 (m,

1H), 4,22-4,09 (m, 4H), 3,91 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,29-1,19 (m, 6H), 0,95 (t, J =

7,5 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺:

(M+H⁺) ; Encontrado: 443,1

Esquema 64: Composto calculado para C₂iH₂7N₆O₅: 443,5 (M+H⁺) .

DD preparado por meio do Método

O Composto DD foi feito por um método similar àquele usado para fazer o Composto CE. LCMS-ESI⁺: calculado para

C19H₂₃N₆O₂: 367,4 (M+H⁺) ; Encontrado: 367,1 (M+H⁺) .

Esquema 65: Exemplo 73, Método XLIX:

^XH-RNM (CD3OD,

(m, 4H) , 4,22300 MHz): δ 7,60-7,50

240/316

4,17 (m, 1H), 4,50-4,41 (m, 4H), 4,13 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H) , 2,20-2,16 (m, 2H) , 2,03-2,00 (m, 2H) , 1,80-1,68 (m,

5H) , 1,52-1,42 (m, 2H) , 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMSESI⁺: calculado para C23H3₃N₆O₂: 425,5 (M+H⁺) ; Encontrado:

425,3 (M+H⁺) .

Exemplo 74, Método XXXIII seguido pelo Método XLIX:

6,18 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 4H), 4,12 (d, J = 17,1 Hz, 1H),

3,58 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,22-3,18 (m,

2H) , 2,20-2,16 (m, 2H) , 2,03-2,00 (m, 2H) , 1,80-1,45 (m,

7H) , 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

C₂₃H₃₃N_eO₂: 425,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,2 (M+H⁺) .

Esquema 66: Exemplo 75, Método L:

Ácido piperidina-4-carboxilico mh.

O

A uma solução de BG (20 mg, 0,056 mmol) em MeOH/CH₂Cl₂ (1:1, 3 ml) foram adicionados ácido piperidina-4carboxílico (33 mg, 0,25 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (30 mg, 0,14 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A seguir, o solvente foi removido e o resíduo foi redissolvido em DMF

241/316 (2 ml) . À mistura foi adicionado cianoborohidreto de sódio (15 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia. A reação foi extinta com HC1 1 N, a mistura foi diluída por MeOH, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (5-100% de acetonitrila

em	H2O) para gerar	o Exemplo	75. XH-RNM	(CD3OD,	300 MHz): δ
7,53-7,49 (m, 4H) ,	4,93	(s,	2H) , 4,39-	4,33	(m	, 4H), 4,10
(s,	2H) , 3,55-3,51	(m,	2H) ,	3,08-2,99	(m,	2H)	, 2,63-2,60
(m,	1H) , 2,26-2,21	(m,	2H) ,	1,87-1,83	(m,	2H)	, 1,73-1,68
(m,	2H), 1,50-1,38	(m, 2H), 0	,94 (t, J =	7,5	Hz,	3H). LCMS-

ESI⁺: calculado para C₂₄H₃₃N₆O₄: 469,5 (M+H⁺) ; Encontrado:

469,2 (M+H⁺) .

Esquema 67: Exemplo 76, Preparado usando o Método XIV:

Exemplo 76. Um frasco contendo uma solução de BT (23,0 mg) em MeOH (4,0 ml) foi tratado com um caldo de níquel de Raney aquoso 50% p/v (1 ml) . O sistema foi depurado/preenchido novamente com H₂/vácuo várias vezes, e depois agitado vigorosamente sob um balão de H₂ a 23 °C por 4 dias. A reação foi filtrada sobre Celite com o auxílio de MeOH/CH₂Cl₂. O filtrado foi concentrado, gerando o Exemplo 76 como um sólido amarelo (20 mg, 99% de rendimento) . ^XHRNM (CD₃OD, 300 MHz): Ô (ppm) 7,31-7,17 (m, 4H) , 4,77 (s,

2H) ,	3,65-3,58	(m,	2H) ,	3,61 (s, 2H), 3,17 (t,	J = 7,0	Hz,
2H) ,	2,63-2,56	(m,	2H)	, 2,54-2,47 (m, 4H) , 1,	83-1,74	(m,
4H) ,	1,47-1,38	(m,	2H) ,	1,38-1,18 (m, 2H), 0,83	(t, J =	7,0

242/316

Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C23H34N7O: 424,3 (M+H⁺) ;

Encontrado: 424,2 (M+H⁺) .

Esquema 68: Composto DE Preparado por meio do Método XIII

A sulfona BN (74,3 mg) foi dissolvida em 1,5 ml THF, e

300 μΐ de tetrahidrofurfuril amina foram adicionados. A mistura foi aquecida até 60 °C por uma hora, e depois extinta pela adição de água e diluída com EtOAc. Após lavagem da camada orgânica com água, e depois salmoura, os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo.

O produto DE foi purificado com cromatografia em sílica gel, eluindo com

MeOH/CH₂Cl₂ para calculado para gerar 35,3 mg. LCMS-ESI*:

C₂₅H35N₇O5: 513,59 (M+H⁺) ; Encontrado: 514,0

257,6 (M+2H⁺/2).

O Composto DE foi avançado pelo Método XII para dar

243/316 origem ao Exemplo 77. ^XH-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz) : δ 9,52 (s, amplo, 1H) , 7,27-7,21 (m, 4H) , 5,85 (s, amplo, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 3,96-3,86 (m, 1H) , 3,70 (m, 3H) , 3,64-3,45 (m,

3H) , 3,35-3,08 (m, 3H) , 2,49 (s, amplo, 4H), 1,89-1,64 (m, 6H) , 1,58-1,41 (m, 2H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C23H32N7O2: 437,54 (M+H⁺) ; Encontrado: 438,2 (M+H⁺) .

Esquema 70: Composto DF Preparado por meio do Método XIII

nh₂

Método κιII

Partindo de CV, o Método XIII foi empregado com butilamina. Após purificação em sílica gel eluindo com CH₂C1₂ e a um gradiente de MeOH 20%/CH₂C12, o Composto DF foi obtido. LCMS-ESI⁺: calculado para C23H32N7O2: 488,54 (M+H⁺) ; Encontrado: 489,1 (M+H⁺) , 245,0 ((M+2H⁺)/2).

Esquema 71: Exemplo 78, Método XII

O Composto

DF foi avançado usando o Método XII para dar origem ao Exemplo 78. ^XH-RNM (DMSO-d₆,

300 MHz): δ

244/316

10,05 (s, 1H), 7,80 (s, amplo, 1H), 7,51 (d, amplo, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,39 (s, amplo, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 6,81 (s,1H) ,

4,71 (s, 2H), 4,10 (s, 2H) , 3,72 (s, amplo, 4H) , 3,58(s, amplo, 4H), 3,16-3,14 (m, 2H) , 1,38-1,16 (m, 4H) , 0,78(t,

J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂oH₂₉N₈0₂: 412,49 (M+H⁺) ; Encontrado: 413,2 (M+H⁺) .

Esquema 72: Exemplo 79, feito usando o Método XXI:

O Composto

BG

(23 mg, 0,066 mmol) foi adicionado ao

NMP anidro (1

A este foram adicionados metil piperazina (73 μΐ, 0,66 mmol) e HOAc (19 μΐ, 0,33 mmol), e a mistura foi agitada por 5 minutos. A esta foi adicionado

NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,66 mmol), e a mistura foi agitada por horas.

A mistura foi diluída com MeOH e purificada por

HPLC preparativa com coluna Cl8 Phenomenex Gemini de 5 eluída com um gradiente linear de acetonitrila (m, (bs,

2H) , contendo

3H)

5-100% mmol) . ^x:

i TFA 0,1% para gerar o Exemplo 79	(16	mg,	0,036
H-RNM	(CD3OD, 300 MHz) :	δ 7,48-7,45	(m,	4H), 4,44
4,19	(s, 2H) ,	4,11 (s,	2H), 3,52	(bs,	4H) ,	3,32
, 1,75	(m, 2H),	1,46 (m,	2H), 0,95	(t, J	= 7,2 Hz,

C23H34N₇O₂ :

LCMS-ESI⁴: calculado para

440,3 (M+H⁺) ;

Encontrado: 440,2 (M+H⁺) .

Esquema 73: Exemplo 80, feito usando o

Método XXI:

245/316

O Composto BG (23 mg, 0,066 mmol) foi adicionado ao

NMP anidro (1 ml) .

A este foram adicionados 2-amino piridina (62 mg,

0,66 mmol) e HOAc (19 μΐ, 0,33 mmol), e a mistura foi agitada por 5 minutos.

A esta foi então adicionado NaBH(OAc)₃ (140 mg, 0,66 mmol), e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi diluída com MeOH e purificada com HPLC preparativa com coluna C-18 Phenomenex

Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% para gerar o Exemplo (6 mg, 0,014 mmol).

^XH-RNM (CD₃OD,

300 MHz): δ

7,93 (m,

2H)

7,43-7,37 (m,

7,09 (d,

J = 8,7 Hz,

1H) ,

6,93 (m,

1H)

4,62 (s, 2H),

4,39 (t, J

6,3 Hz, 2H),

4,07 (s, 2H),

1,74 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2

Hz, 3H). LCMSESI⁺:

calculado para C₂₃H₂8N7O₂:

434,2 (M+H⁺) ; Encontrado:

434,1 (M+H⁺) .

Esquema 74

, apenas 2 horas

2-Metoxietanol HCI (gas)

Θ

NH₂ O _Da H DG

Método LI: Cloreto de N-cianoacetil-(2-metoxietoxil)isourônio (Composto

Uma suspensão de cianoacetilcianamida, sal monossódico BI (20,0 g, 153 mmol) em 2-metoxietanol (100 ml) foi tratada com HCI (4,0 M em dioxano, 100 ml, 400 mmol) . Durante a adição, a suspensão

246/316 se tornou mais coloidal e houve uma leve exotermia até uma temperatura interna de 52°C. Após 3 h, NaHCO₃ aquoso 10% p/v (140 ml) foi adicionado cuidadosamente (efervescência) até que o pH da fase aquosa alcançasse 8,0. A camada orgânica foi coletada, e a fase aquosa foi extraída (2 x 100 ml EtOAc). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na₂SO₄) e filtradas sobre fritas de vidro, e concentradas até um volume de aproximadamente 10 ml. O resíduo em xarope espesso contém cloreto de N-cianoacetil(2-metoxietoxil)-isourônio bruto, DG, que é instável e foi usado imediatamente na reação seguinte. LCMS-ESI⁺: calculado para C₇H₁₂N₃O₃: 186,1 (M-H+) ; Encontrado: 186,0 (M-H+).

Esquema 75

Na₂CO₃

H₂O, 90 °C, 16 h

Método LII: 4-Amino-2-(2'-metoxietoxil)-6hidroxipirimidina (Composto DH) . Uma emulsão de todo o cloreto de N-cianoacetil-butilisourônio bruto DG (28,4 g, 153 mmol) em uma mistura de dioxano e 2-metoxietanol (aproximadamente 10 ml) foi tratada com Na₂CO₃ aquoso 10% p/v (120 ml) e foi agitada vigorosamente a 90°C por 18 h. Foi permitido então que a reação resfriasse até 23°C ao longo da hora seguinte. A reação foi extraída com várias porções de EtOAc. A camada aquosa foi neutralizada até o pH = 7,0 com HC1 aquoso concentrado e concentrada até um semisólido. As camadas orgânicas e semi-sólido aquoso derivado foram combinados e triturados com MeOH/EtOAc quente. O

247/316 sistema foi resfriado até 23°C e filtrado. O filtrado foi concentrado e .0 resíduo purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: DCM/MeOH

100:0—>80:20), gerando o Composto do produto semipuro DH como um sólido oleoso. O sólido foi triturado com DCM, e os cristais brancos de Composto OH puro foram obtidos por meio de filtração (584 mg, 2% de rendimento ao longo de 2 etapas) . ^XH-RNM (DMSO-d₆, 3 00 (ppm) 11,22 (s, amplo, 1H), 10,43 (s, amplo, 1H), 7,40 (s, amplo, 1H),

6,39 (s, 1H) , 4,36 (t,

J = 4,6 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 4,6

Hz,

2H) , 3,30 (S, 3H) .

LCMS-ESI⁺: calculado para C7H₃₂N₃O₃: 186,1 (M+H⁺) ; Encontrado:

186,0 (M+H⁺) .

H2SO4

DJ

Método LI II:

4-Amino-2-(2'-metoxietoxil)-5-nitro-6hidroxipi rimidina,

DJ. Um frasco contendo HNO₃ aquoso fumegante (1,0 ml) a 0°C foi tratado com 4-amino-2-(2'metoxietoxi)-6-hidroxipirimidina DH (500 mg) em porções ao longo de um período de 10 min. A reação marrom foi tratada com HNO₃ fumegante adicional (200 μΐ) . Após 2 h, foi adicionada gota a gota a H₂O (10 ml) a 0°C.

O pH foi ajustado até 11,0 por meio da adição em porções de Na₂CO₃

248/316 sólido a 0°C. A seguir, 1,0 M de HC1 aquoso foi adicionado gota a gota até que o pH alcançasse 3,0. O sólido rosa que se precipitou foi removido por meio de filtração, e o filtrado permaneceu em repouso ao ar de um dia para o outro. A solução foi da cor roxa à amarela. O filtrado foi então carregado diretamente sobre uma coluna Cl8 Teledyne

Isco ouro de gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso

0,05% p/v/CH₃CN : 5—>0:100) , gerando uma mistura de Dl e

DJ. Essa mistura foi dissolvida em um mínimo de DMSO e carregada diretamente em uma coluna C18 Teledyne Isco ouro de gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH₃CN

95:5—>0:100) , gerando produtos separados Dl (produto com polaridade maior) (175 mg, 28% de rendimento) e DJ (produto com polaridade menor) (44,2 mg, 7% de rendimento). Dados para Dl (produto com polaridade elevada): ^XH-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz): δ (ppm) 12,15 (s, 1H) ,

8,83 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 4,50 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,31 (s, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₇H_UN₄O₆: 231,1 (M+H⁺) ; Encontrado: 230,9 (M+H⁺) . Dados para DJ (produto com polaridade elevada): ^XH-RNM (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) 12,40 (s, amplo, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,43 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,31 (s, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C7HnN₄O₅: 231,1 (M+H⁺) ;

Encontrado: 230,8 (M+H⁺) .

Uma amostra analiticamente pura de Dl (36,3 mg) foi tratada com HNO₃ fumegante (500 μΐ) a 0°C. A seguir, H₂SO₄ aquoso concentrado (500 μΐ) foi introduzido gota a gota ao longo de um período de 3 min. Após 5 min, a reação foi adicionada a uma suspensão gelada de NaHCO₃ (2,52 g) em H₂O (10 ml) gota a gota. Foi permitido que a reação se

249/316 aquecesse até 23°C. A solução homogênea foi carregada diretamente em uma coluna Teledyne Isco ouro de 15 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH₃CN

95:5—>0:100), gerando DJ (16,2 mg,

45% de rendimento), tendo dados analíticos como detalhados acima.

Esquema 77

ΚζΟΟ₃

DMF

DK • HCI

-> 50 °C

Método LIV: Etil Na-(4'-iodobenzil)-glicinato, cloridrato, composto DK. Uma suspensão de etil glicinato cloridrato (944 mg) em DMF (6,0 ml) foi agitada por 5 min. Brometo de p-iodobenzila (2,00 g) foi adicionado. O sistema heterogêneo foi aquecido até 50°C e agitado por 5 min, e durante esse tempo a maioria dos sólidos se dissolveu. K₂CO₃ (2,80 g, granular) foi adicionado firmemente ao longo de 5 min. Após 2 h, a reação foi resfriada até 23°C. HCI aquoso concentrado (3,3 ml) foi adicionado, seguido por H₂O (7,0 ml). A mistura heterogênea foi agitada por 15 min e filtrada (o bolo foi lavado com CH₃CN (4x5 ml) ) . O filtrado líquido foi concentrado até que não houvesse mais CH₃CN. A solução bruta do produto foi filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 mícron e carregada diretamente em uma coluna Teledyne Isco ouro de 100 gramas e flashed (eluente: HCI aquoso 0,05% p/v/CH₃CN 95:5->0:100), gerando DK (688 mg, 29% de rendimento) como um sal de HCI. ^XH-RNM (DMSO-de, 300 MHz): δ (ppm) 9,78 (s, 2H) , 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 1,25 (t, J =

7,0 Hz, 3H).

250/316

LCMS-ESI⁺:

calculado para CiiHi₅INO₂ :

320,0 (M+H ) ;

Encontrado: 319,9 (M+H⁺) .

Esquema 78

Método LV: Composto DL.

Uma suspensão de etil N_a-(4'iodobenzil)-glicinato, cloridrato (DK) (200 mg), pinacolato diéster de ácido 3-(pirrolidin-1'-ilmetil)benzenoborônico (162 mg), KOAc (166 mg), H₂0 (1,0 ml), EtOH absoluto (1,0 ml) e PhMe (2,0 ml) foi desgaseifiçada com argônio por meio de uma agulha por 5 min. PdCl₂(dppf) (12 mg) foi adicionado e a reação foi aquecida até 80 °C. Após 12 h, nenhuma conversão foi obtida e, portanto, K₂CO₃ (233 mg) foi adicionado, seguido após 2 h por mais PdCl₂ (dppf) (12 mg) . Após o término da reação, ela foi resfriada até 23 °C e dividida entre Na₂CO₃ 10% e EtOAc. A fase orgânica foi coletada, seca (Na₂SO₄) , filtrada e concentrada. O resíduo foi tratado com 1,0 M de HC1 aquoso e CH₃CN (mínimo para obter solução) e carregada diretamente em uma coluna

Teledyne Isco ouro de 50 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH₃CN 95 :5—>0:100), gerando DL (185,2 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco (na forma de dicloridrato) . ^XH-RNM (CD₃OD,

1H) , 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H),

J = 8,3 Hz, 2H), 7,64-7,58 (m,

2H), 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 2H),

300 MHz): δ (ppm) 7,96 (s,

7,85-	-7,76	(m,	1H), 7,65	(d,
2H) ,	4,49	(s,	2H), 4,35	(s,
4,03	(s,	2H) ,	3,60-3,48	(m,

251/316

2Η) , 3,31-3,27 (m, 2H) , 2,23-2,13 (m, 2H) , 2,12-2,00 (m, 2H) , 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C22H29N2O2: 353,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 353,1 (M+H⁺) .

Esquema 79

Método LVI: Composto DM. Uma suspensão de etil N_a-(4'iodobenzil)-glicinato, cloridrato (DK) (200 mg), pinacolato diéster de ácido 4-(pirrolidin-1'-ilmetil) benzenoborônico (162 mg), PdCl₂ (dppf) (24 mg) e K₂CO₃ (233 mg) em PhMe (2,0 ml), EtOH absoluto (1,0 ml) e H₂O (1,0 ml) foi desgaseif içada com argônio por uma agulha por 2 min. A seguir, a reação foi aquecida até 80°C por 16 h. A reação foi resfriada até 23°C, e o pH foi ajustado até 1,0 usando 1,0 M de HC1 aquoso (aproximadamente 4,0 ml). A reação foi concentrada para remover PhMe e EtOH, e H₂O foi adicionada juntamente com CH₃CN (mínimo necessário para salvação). A solução foi carregada em uma coluna Teledyne Isco ouro de 50 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH₃CN 95:5—>0:100) , gerando DM (187 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco (na forma de dicloridrato). ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ (ppm) 7,891 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,890 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz,

2H), 4,44 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H),

252/316

4,02 (s, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 2,242,11 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 2H) , 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .

LCMS-ESI⁺: calculado para C22H29N2O2: 353,2 (M+H⁺) ;

Encontrado: 353,0 (M+H⁺) .

aq. NH4OH

NMP, 60 °C

Método LVII: Composto DN.

Uma solução de 2-carbóxi4,6-dicloropirimidina (1,00 g) em NMP (10 ml) a 23°C foi tratada gota a gota com NH₄OH aquoso concentrado (2,0 ml). Após o término da efervescência, a reação foi lentamente aquecida até 60°C, e mantida nessa temperatura por 4 h. A reação foi resfriada até 23 °C, e H₂O (10 ml) foi adicionada, gerando uma suspensão leitosa. HC1 aquoso concentrado (2,0 ml) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, a suspensão foi filtrada, e o bolo do filtro foi seco em um forno a vácuo a 45°C, gerando DN (537 mg, 61%) como um sólido branco. ^XH-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz): δ (ppm) 13,40 (s, amplo, 1H) , 7,58 (ap. s, amplo, 2H) , 6,58 (s, 1H) .

LCMS-ESI: o composto não ioniza.

N-Me -propi lamina NMM. HATU

DMF, 60 *C

Método LVIII: Composto DO: Uma suspensão de 4-amino-2253/316 carbóxi-6-cloropirimidina (535 mg), DMF (3,0 ml) e N-metilmorfolino (1,72 ml) foi aquecida até 60°C. N-Metilpropilamina (642 μΐ) foi adicionada, juntamente com mais DMF (1,0 ml, para auxiliar na fluidez) . A seguir, HATU (1,19 g) foi introduzido. Após o término da reação, ela foi concentrada a 60°C para remover aminas voláteis. A reação foi resfriada até 23°C, e 1,0 M de HC1 aquoso (2,0 ml) foi adicionado. A solução foi carregada diretamente em uma coluna Teledyne Isco ouro de 50 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH₃CN 95 :5—>0:100) , gerando DO (618 mg, 87%) como um óleo de cor laranja, que se solidificou mediante repouso. ^XH-RNM (DMSO-d_s, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns prótons associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7,50 (ap. s, amplo, 2H), 6,49 (s, 1H),

3,36 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, um rotâmero) , 3,06 (t, J = 7,6

Hz,	1,5H,	um rotâmero),	2,93	(s,	1,5H, um rotâmero), 2,80
(s,	1,5H,	um rotâmero),	1,56	(ap.	qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz,
2H,	ambos	rotâmeros),	0,91	(t,	J = 7,6 Hz, 1,5H, um

rotâmero) , 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, um rotâmero). LCMSESI⁺: calculado para C₉Hi₄CIN₄O: 229,1 (M+H⁺) e 231,1 (M+2+H⁺) ; Encontrado: 229,1 (M+H⁺) e 231,1 (M+2+H⁺) .

Esquema 82

23 °C hno₃

H2SO4

DO

DP

Método LIX: Composto DP. Um frasco contendo a pirimidina DO (538 mg) foi resfriado até 0°C. HNO₃

254/316 fumegante (1,0 ml) foi exotermia inicial, H₂SO₄ introduzido ao longo de adicionado. Após o término da aquoso concentrado (1,0 ml) foi um período de 3 min. Foi então aquecesse até 23°C. Após 45 h, a reação foi adicionada gota a gota a uma suspensão gelada de

NaHCO₃ (5,0 g) em H₂O (20 ml) . Formou-se um precipitado amarelo. A reação extinta foi então tratada com CH₃CN (4,5 ml) e DMF (1,5 ml). A solução agora homogênea foi carregada diretamente em uma coluna Teledyne Isco ouro de

0 gramas e flashed (efluente:

HC1 aquoso

0,05% p/v/CH₃CN

95:5—>0:100) , gerando DP (180,4 mg, 2 8 % de rendimento) como um óleo incolor. 'H-RNM (CDC1₃,

300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23 °C com alguns prótons associados possuindo ressonâncias distintas):

Ô (ppm) 7,91 (ap. s, amplo, 2H), 3,50 (t, J

1H,

7,6

7,6 Hz,

Hz, 1H, rotâmero único),

3,17 (t, J

rotâmero	de amida único), 3,10	(s, 1,	5H,	rotâmero único),
2,98 (s,	1,5H, rotâmero único),	1,68	(ap.	qt, J = 7,6 Hz,
7,6 Hz,	2H, ambos rotâmeros),	0,97	(t,	J = 7,6, 1,5H,
rotâmero	único), 0,85 (t, J	= 7,6	Hz,	1,5H, rotâmero

único). LCMS-ESI⁺: calculado para

C₉H₁₃CIN₅O₃: 274,1 (M+H⁺) e

276,1 (M+2+H⁺) ; Encontrado: 274,0 (M+H⁺) e 276,0 (M+2+H⁺) .

DMF °C

Et₃N

Esquema 83:

255/316

DMF (500 μΐ) foi adicionada a um frasco contendo a pirimidina DP (30 mg) . Finalmente, Et₃N (31 μΐ) foi adicionado a 23°C. Após 2 h, a reação estava completa. Um M de HC1 aquoso (300 μΐ) e CH₃CN (50 μΐ) foram adicionados. A reação foi carregada diretamente em uma coluna Teledyne

Isco ouro de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH₃CN 95 : 5—>0:100) , gerando DQ (16,4 mg, 27% de rendimento) como um sal de monocloridrato. ^-RNM (CDC1₃,

300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns prótons associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 12,65 (s, amplo,

1H) , 7,71 (ap. s, amplo, 2H), 7,44-7,26 (m, 4H), 4,83 (s, 2H) , 4,30-4,02 (m, 4H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,43 (t, J = 7,6

Hz, 1H, rotâmero único), 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H, rotâmero único), 3,02 (s, 1,5H, rotâmero único), 3,01-2,79 (m, 4H) ,

2,92 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,30-2,20 (m, 2H) , 2,202,10 (m, 2H), 1,61 (ap. qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H, ambos rotâmeros), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,93 (t, J = 7,6 Hz,

1,5H, rotâmero único), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI⁺: calculado para C25H₃₆N₇O_S: 514,3 (M+H⁺) ;

Encontrado: 514,2 (M+H⁺) .

Esquema 84: Exemplo 81

NH₂ nh₂

Zn*

AcOH. 23 °C

N N · HCI

DQ

Exemplo 81

Método LXI: Exemplo 81. Uma solução da amida DQ (16,4

256/316 mg) em AcOH glacial (1,64 ml) foi tratada com pó de zinco (48 mg) a 23°C. Após o término da reação (3 h), ela foi diluída com H₂O (300 μΐ) e carregada em uma coluna Teledyne Isco ouro de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH₃CN 95:5-^0:100), gerando o Exemplo 81 (1,8 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco em forma de monocloridrato. ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns prótons associados possuindo ressonâncias distintas): Ô (ppm) 7,60-7,42 (m, 4H) , 5,50 (s, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,18 (ap. s, 1H, rotâmero único),

4,16 (ap. s, 1H, rotâmero único), 3,55-3,41 (m, 2H), 3,403,25 (m, 2H) , 3,14 (s, 1,5H, rotâmero único), 3,07 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,22-2,08 (m, 2H) , 2,08-1,99 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 2H, ambos rotâmeros), 0,97 (t, J = 7,6

0,75 (t, calculado ⁺) e

Hz, 1,5H, rotâmero único), rotâmero único). LCMS-ESI*: (M+H⁺) ; Encontrado: 438,2 (M+H

Esquema 85

J = 7,6 Hz, 1,5H), para C₂₃H₃₂N7O₂: 438,3

219,7 ((M+2H⁺)/2).

BN

Método LXII: Composto ZZ. Uma suspensão da sulfona (BN) (15,8 mg), (R)-l-metóxi-2-propanol (300 μΐ) e TFA (10 μΐ) foi aquecida até 100°C por 17,5 h. A reação foi

257/316 resfriada até 23°C, diluída com H₂0 (600 μΐ) e carregada diretamente em uma coluna

Teledyne Isco ouro de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH₃CN 95 :5—>0:100) , gerando DR (13 mg, 76% de rendimento) como um sal de monocloridrato. ¹H-RNM (CDC1₃, 300 MHz): δ (ppm)

12,64 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) ,

7,49-7,20 (m, 4H), 5,27 (s, amplo, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,40-

4,08	(m,	5H), 3,67	-3,30	(m,	4H) , 3,34 (s, 3H) , 2,85-2,70
(m,	2H) ,	2,30-2,20	(m,	2H) ,	2,20-2,10 (m, 2H) , 1,35-1,18
(m,	6H) .	LCMS-ESI+:	calculado	para C24H35N6O6: 503,3 (M+H+) ;

Encontrado: 503,2 (M+H⁺) .

Método LXIII: Composto DS. Uma suspensão de nitropirimidina (Dl) (15,3 mg), éster de aminoácido (DL) (31,4 mg) e DMF (589 μΐ) foi tratada com Et₃N (37 μΐ) . HATU (33 mg) foi introduzido, seguido por mais DMF (589 μΐ) para auxiliar na fluidez. Após 1 h, a reação completada foi tratada com 1,0 M de HC1 aquoso (300 μΐ), seguido por CH₃CN (100 μΐ). A reação foi carregada diretamente em uma coluna Teledyne Isco ouro de 15 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% w/v/CH₃CN 95:5->0:100) , gerando DS (31,1 mg, 78% de rendimento) como um sal de monocloridrato. ^XH-RNM (CDC1₃, 300 MHz): δ (ppm) 12,74 (s, amplo, 1H) , 8,96 (s,

258/316 •4 amplo, 1H) , 8,24 (s, amplo, 1H) , 8,07 (s,

1Η) ,

7,72-7,40 (m, 5H), 7,35

2H), 4,30-4,10

2,94-2,70

1,27 (t,

C₂₉H₃₇N₆O₆:

(m, (d, J (m,

2H) ,

7,0

7,0 Hz, 2H), 4,82 (s,

6H) , 3,62-3,51 (m, 4H) ,

2H) ,

3,35

2,29-2,12 (m, 2H) , 2,11-2,00

4,47 (S, (s, (m,

Hz, 3H). LCMS-ESI⁺: calculado

565,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 565,3 (M+H⁺) .

3H) ,

2H) , para

Esquema 87

(forma de base livre)

Método LXIV: Exemplos 82 e 83: Uma solução de Exemplo

49 (base livre, 10,2 mg) em DMSO (800 μΐ) e H₂0 (200 μΐ) foi aquecida até 80°C e tratada com MnO₂ (85%, ativado, de

Sigma-Aldrich, 21 mg) . Após 45 min, a reação foi rapidamente resfriada até 23 °C e filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 mícron. 0 filtrado foi carregado 20 diretamente em uma coluna Teledyne Isco ouro de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% w/v/CH₃CN 95:5—>0:100) , gerando o Exemplo 82 (1,0 mg, 8,7% de rendimento, produto de polaridade mais elevada) como um sal de monocloridrato. ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ (ppm) 7,6025 7,39 (m, 4H) , 5,48 (ap. s, 1H), 5,38 (ap. d, J = 15,2 Hz,

1H), 5,05 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,36-4,34 (m, 2H), 3,603,40 (m, 2H) , 3,32-3,10 (m, 2H) , 2,20-2,05 (m, 4H) , 1,69 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,41 (qt, 7,6 Hz, 7,6 Hz,

2H) , 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para

0 C₂₂H₃₁N₆O₃: 427,2 (M+H⁺) e calculado para C₂₂H₂₉N₆O₂: 4 09,2 (M259/316

OH)*; Encontrado: 409,1 (M-OH)⁺. Além disso, o Exemplo 83 »

50%

rendimento, produto

baixa) foi obtido como um sal de monocloridrato. ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ (ppm) 7,60-7,39 (m, 4H) , 5,50 (s, 2H) , 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H) , 3,20-3,04 (m, 2H) , 2,20-2,05 (m, 2H) , 2,05-1,90 (m, 2H) ,

1,70 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,42 (qt, J = 7,6 Hz,

7,6 Hz, 2H) , 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para C₂₂H₂₉N₆O₃: 425,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,2 (M+H⁺) .

Esquema 88:

MnO₂

DMSO

H₂O, 23 °C

Exemplo 4 Exemplo 84 (forma de base livre)

Método LXV: Exemplo 84. Uma solução de Exemplo 4 (forma de base livre, 9,9 mg) em DMSO (2,4 ml) foi tratada com H₂O (600 μΐ) , seguido por MnO₂ (85%, ativado, de SigmaAldrich, 104 mg) a 23°C. Após o término da reação, ela foi filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 mícron. O filtrado foi carregado diretamente em uma coluna Teledyne Isco ouro de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% w/v/CH₃CN 95 : 5—>0:100) , gerando o Exemplo 84 (3,0 mg,

27% de	rendimento)	como um sal	de monocloridrato.	XH-RNM
(CD3OD,	300 MHz): δ	(ppm) 7,53	(d, J = 7,8 Hz, 2H) ,	, 7,46
(d, J =	7,8 Hz, 2H),	5,50 (s, 2H)	, 4,34 (S, 2H), 4,32	(t, J
7,6 Hz,	2H), 3,50-3	,38 (m, 2H) ,	3,21-3,09 (m, 2H) ,	2,25-

260/316

2,18 (m,

2Η) ,

2,17-1,99 (m, 2H), 1,70 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6

Hz, 2H),

1,45 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 0,94 (t, J

7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI : calculado para Ο₂₂Η₂9Ν₆Ο₃: 425,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,1 (M+H⁺) .

Esquema 89:

NBoc

Método LXVI: Composto DT: A uma solução de composto BM (220 mg, 0,57 mmol) em THF, foram adicionados trietil amina (160 μΐ, 1,14 mmol), terc-butil 6-((2-etóxi-2oxoetilamino)metil)-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)carboxilato (200 mg, 0,57 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, tratada com NaHC0₃ aquoso saturado e extraída por EtOAc (3 x) . A camada orgânica foi combinada, seca sobre MgSO_4/ filtrada, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel. (eluente: EtOAc 0—>100% em hexanos), gerando o Composto DT. ^XH-RNM (CDC1_3/ 300 MHz): δ (ppm) 7,30-7,06 (m, 3H) , 4,66 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 4,21-4,10 (m, 4H) , 4,03 (s, 2H) , 3,62-3,34 (m, 2H) , 2,81-2,79 (m, 2H) , 1,69-1,65 (m, 2H) ,

1,50 (s, 9H) , 1,48-1,43 (m, 2H) , 1,28-1,22 (m, 3H) , 0,960,89 (m, 3H).

Composto DU: Preparado pelo Método I:

261/316

Composto DU foi preparado de acordo com o Método I:

(a forma de base livre de DU foi convertida em sal de ácido dioxálico por mistura com 2,0 equivalentes de ácido oxálico 10 em EtOH absoluto aquecido. O precipitado foi seco em um forno a vácuo após filtração) . ¹H-RNM (D₂0, 300 MHz) : δ

7,46 (s, 4H), 4,29 (s, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,04 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI*:

calculado para Ci₆H₂₅N₂O₂: 277,4 (M+H⁺) ; Encontrado: 277,1 (M+H⁺) .

Composto DV, Método LX

O Composto

acordo

HCI a partir do Composto DU e

Composto DP de com o Método LX: 11% de rendimento;

composto é um

MHz) (o composto de amida a 23 °C sal de existe monocloridrato. ^XH-RNM (CDC1₃, 300 como uma mistura de dois rotâmeros com alguns prótons associados possuindo

62/3

ressonâncias distintas): ò (ppm) 12,75 (s, 1H) , 7,66 (ap. s, amplo, 2H), 7,38 (ap. s, amplo, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,334,27 (m, 4H) , 3,62 (s, 2H) , 3,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H, rotâmero único), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H, rotâmero único), 2,91 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,84 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,80-2,65 (m, 2H) , 2,30-2,18 (m, 2H) , 2,18-2,06 (m, 2H) , 1,64 (ap. qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H, ambos rotâmeros), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI: calculado para C25H36N7O5: 514,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 514,2 (M+H⁺) .

Exemplo 85: Preparado pelo Método LXI:

O Exemplo 85 foi obtido em 20% de rendimento como um sólido branco na forma de um sal de monocloridrato. ^XH-RNM (CD3OD, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23 °C com alguns prótons associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7,627,53 (m, 2H) , 7,50-7,45 (m,

2H) , 5,50 (s, 2H) , 4,97 (s,

2H) ,

4,40 (S, 2H), 4,19 (ap.

s, 1H, rotâmero único), 4,15 (ap.

s,

1H, rotâmero único),

3,55-3,40 (m, 2H) ,

3,40-3,25 (m,

2H) ,

3,20 (s, 1,5H, rotâmero único), 3,09 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,30-1,95 (m, 4H), 1,69-1,65 (m,

2H, ambos

263/316 rotâmeros), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único),

0,76 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI⁺:

calculado para C23H32N7O2: 438,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 438,2 (M+H⁺) e 219,7 ((M+2H⁺)/2).

Composto 86: Preparado pelo Método LXII:

O Composto DW foi preparado em 38% de rendimento como um sal de monocloridrato. ^XH-RNM (CDC1₃, 300 MHz) : δ (ppm) 12,63 (s, 1H), 7,75-7,30 (m, 4H), 5,24-5,06 (m, 2H), 4,79 (s, 2H) , 4,32-4,16 (m, 5H) , 3,66-3,35 (m, 4H) , 3,34 (s, 3H) , 2,85-2,70 (m, 2H) , 2,30-2,20 (m, 2H) , 2,20-2,10 (m, 2H) , 1,34-1,20 (m, 6H) . LCMS-ESI*: calculado para G24H₃₅N₆O_e: 503,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 503,2 (M+H⁺) .

Exemplo 87: Preparado pelo Método LXI:

O Exemplo 87 foi obtido em 43% de rendimento como um

264/316

sal	de dicloridrato. XH-	RNM	(CD3OD, 3 00 MHz)	: Ô	(ppm) 7,56
(s,	1H) , 7,54-7,50 (m,	3H) ,	5,38-5,30 (m,	1H) ,	4,94 (s,
2H) ,	4,39 (S, 2H), 4,17	(s,	2H), 3,60-3,48	(m,	4H) , 3,34
(s,	3H) , 3,26-3,17 (m,	2H) ,	2,22-2,12 (m,	2H) ,	2,11-1,99
(m,	2H) , 1,32 (d, J =	6,4	Hz, 3H) . LCMS-ESI+:	calculado
para	C22H31N6O3: 427,2	(M+H+	); Encontrado:	427,2 (M+H+) ,

214,2 ( (Μ+2Η⁺) /2) .

Exemplo 88: Preparado pelo Método LXI:

Exemplo 88

O Exemplo 88 foi obtido em 18% de rendimento como um sal de dicloridrato. ^-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ (ppm) 7,54 (s, 1H) , 7,53-7,50 (m, 3H) , 5,37-5,29 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 3,58-3,45 (m, 4H) , 3,34 (s, 3H), 3,22-3,18 (m, 2H), 2,27-1,96 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₂H₃₁N₆O₃ : 427,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 427,2 (M+H⁺) , 214,2 ( (M+2H⁺)/2) .

Composto DX: Preparado pelo Método LXIII:

265/316

O Composto DX foi preparado em 54% de rendimento como um sal de monocloridrato. ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : Ô (ppm) 10 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,91 (s,

2H) , 4,48 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H) ,

4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,65 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 3,603,48 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,30-3,17 (m, 2H) , 2,25-2,15 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMSESI⁺: calculado para C29H37N6O6: 565,3 (M+H⁺) ; Encontrado:

565,1 (M+H⁺) .

Composto DY: Preparado pelo Método LXIII:

O Composto DY foi preparado em 75% de rendimento como um sal de monocloridrato. ¹H-RNM (CDC1₃, 3 00 MHz) : δ (ppm)

12,76 (s, amplo, 1H) , 8,85 (s, amplo, 1H) , 8,21 (s, amplo,

1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,72-7,40 (m, 5H) , 7,40-7,33 (m, 2H) , 30 4,80 (s, 2H), 4,37-4,10 (m, 6H), 3,73-3,59 (m, 2H), 2,94266/316

2,79 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,14-1,96 (m, 2H), 1,751,62 (m, 2H), 1,43-1,30 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H),

0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺: calculado para

C₃₀H₃₉N₆O₅: 563,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 563,3 (M+H⁺) .

Composto DZ: Preparado pelo Método LXIII:

O Composto DZ foi preparado em 54% de rendimento como um sal de monocloridrato. ^XH-RNM (CD₃0D, 300 MHz) : δ (ppm)

7,75	(d, J =	7,9	Hz, 2H), 7,66 (d,	J =	7,9 Hz, 2H), 7,63
(d,	J = 7,9	Hz,	2H) , 7,47 (d, J =	8,3	Hz, 2H), 4,94	(s,
2H) ,	4,43 (s,	2H)	, 4,39 (t, J = 6,7	Hz,	2H), 4,35 (s,	2H) ,
4,22	(q, J =	7,0	Hz, 2H), 3,58-3,48	(m,	2H), 3,30-3,16	(m,

2H) , 2,25-2,10 (m, 2H) , 2,10-1,96 (m, 2H) , 1,71 (tt, J =

7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,45 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) ,

1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMSESI⁺: calculado para C₃₀H₃₉N₆O5: 563,3 (M+H⁺) ; Encontrado:

563,2 (M+H⁺) .

Exemplo 89:

Exemplo 89

267/316

	0 Exemplo 89 foi obtido em 35% de rendimento como um
sal	de	monocloridrato.	XH-RNM (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm)
7,55	-7,38 (m,	4H), 5,58	(S, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,31 (t, J =
7,6	Hz,	2H) ,	3,72-3,59	(m, 2H) , 3,42-3,30 (m, 2H) , 2,32-
2,20	(m,	2H) ,	2,20-2,02	(m, 2H), 1,71 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6
Hz,	2H) ,	1,42	(qt, J =	7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 0,94 (t, J =
7,6	Hz,	3H) .	LCMS-ESI*	: calculado para C22H29N6O3: 425,2

(Μ+Η⁺) ; Encontrado: 425,2 (Μ+Η⁺) .

Exemplo 90: Preparado pelo Método LXV:

O Exemplo 90 foi obtido em 14% de rendimento como um sal de monocloridrato. ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,70-7,40 (m, 4H) , 4,36 (q, J = 7,6, 2H) , 3,60-3,20 (m,

4H) , 2,25-1,95 (m, 4H) , 1,60-1,20 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,6

Hz, 2H) ; outras ressonâncias eram muito amplas ou pouco resolvidas para serem rotuladas definitivamente. LCMS-ESI*: calculado para C₂2H₃oN₇0₂: 424,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 424,2 (M+H⁺) .

Exemplo 91:

Preparado pelo Método LXV:

• HCI

Exemplo 91

268/316

O Exemplo 91 foi obtido em 80% de rendimento como um sal de monocloridrato. ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,60-7,35 (m, 4H) , 5,52 (s, 2H) , 4,40-4,36 (m, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 3,69-3,65 (m, 2H) , 3,60-3,23 (m, 4H) , 3,38 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H). LCMS-ESI*:

calculado para C21H27N6O4: 427,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 427,2 (M+H⁺) .

Exemplo 92: Preparado pelo Método LXV

HCI

Exemplo 92

O Exemplo 92 foi obtido em 9% de rendimento como um sal de monocloridrato. Para alcançar a conversão completa, 100 equivalentes extras de MnO₂ foram implementados. ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns prótons associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7,607,40 (m, 4H) , 5,52 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3,80-3,25 (m,

6H), 3,08 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,93 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,47 (ap. t, J = 8,4 Hz, 1H, rotâmero único), 1,05 (ap. t, J 8,4 Hz, 1H, rotâmero único), 0,98-0,86 (m, 1,5H, rotâmero único), 0,85-0,78 (m, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI⁺:

calculado para C₂₃H₃₀N₇O₃: 452,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 452,2 (M+H⁺) .

269/316

Exemplo 93: Preparado pelo Método LXV

Exemplo 93

O Exemplo 93 foi obtido em 16% de rendimento como um sal de monocloridrato. Para alcançar a conversão completa, 100 equivalentes extras de MnO₂ foram implementados. ’Ή-ΕΝΜ (CD₃OD, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23 °C com alguns prótons associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7,607,40 (m, 4H) , 5,52 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 3,80-3,25 (m,

6H), 3,05 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,88 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,21-2,10 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,47 (ap. t, J = 8,4 Hz, 1H, rotâmero único), 0,95 (ap. t, J = 8,4 Hz, 1H, rotâmero único), 0,92-0,86 (m, 1,5H, rotâmero único), 0,82-0,70 (m, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI⁺:

calculado para C₂₃H₃₀N₇O₃: 452,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 452,2 (M+H⁺) .

Exemplo 94: Preparado pelo Método LXI

270/316

O Exemplo 94 foi obtido em 87% de rendimento como um sal de dicloridrato. ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): δ (ppm) 7,89

(S, 1H) , 1	',79-7,70 (m, 3H) , 7,61-7,43	(m,	4H) ,	4,96	(s,
2H), 4,61	(t, J = 4.7, 2H) , 4,47 (s,	2H) ,	4,16	(s,	2H) ,
3,73 (t, J	= 4,7 Hz, 2H), 3,60-3,43 (m,	2H) ,	, 3,38	(s,	3H) ,
3,30-3,18	(m, 2H) , 2,25-2,13 (m, 2H) ,	2,11	-1, 96	(m,	2H) .
LCMS-ESI+:	calculado para C27H33N6O3		489,3	(M+H+) ;

Encontrado: 489,2 (M+H⁺) , 245,2 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 95: Preparado pelo Método LXV

Exemplo 95

O Exemplo 95 foi obtido em 97% de rendimento como um sal de monocloridrato. ¹H-RNM (CD₃OD, 3 00 MHz) : δ (ppm) 7,80-7,46 (m, 8H) , 5,53 (s, 2H) , 4,46 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H), 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,35-3,21 (m, 2H), 2,28-2,10 (m, 2H), 2,ΙΟΙ,99 (m, 2H) . ICMS-ESI*: calculado para C₂7H₃₁N₆O₄: 503,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 503,2 (M+H⁺) .

271/316

Exemplo

O Exemplo 96 foi obtido em 87% de sal de dicloridrato. ¹H-RNM (CD₃OD, 300 (S, 1H),

2H), 4,49

3,58-3,51

2,10-1,99

7,76-7,70 (m, 3H) ,

7,61-7,44 (t, (m, (m,

J = 7,6 Hz, 2H)

2H), 3,31-3,19

2H), 1,77 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, .CMS-ESI⁺: calculado

Encontrado: 487,2 (M+H⁺) , 4,47 (S, (m, 2H) , rendimento como um

MHz): δ (ppm) (m, 4H) ,

2H), 4,17

2,23-2,11

4,97 (s, (m, (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H),

2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, para C28H35N6O2: 4 87,3 e 244,2 ( (M+2H⁺) /2) .

Exemplo 97: Preparado pelo Método LXV

21% de

Exemplo 97 foi obtido em sal de monocloridrato.

7,80-7,43 (m,

7,6 Hz, 2H),

3H)

7,89 (s,

2H) ,

2H) ,

1,48

I(M+H⁺) ;

8H), 5,54

3,58-3,47 rendimento como um ^XH-RNM (CD₃OD,

300 MHz) :

δ (ppm) (s, 2H),

4,45 (s, 2H), 4,32 (t, J (m, 2H) , 3,45-3,38 (m, 2H) , 2,211,87 (m, 4H),

1,76 (tt,

J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H), 1,47 (qt,

272/316

J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMSESI⁺: calculado para C₂₈H₃₃N₆O₃: 501,3 (M+H⁺) ; Encontrado:

501,2 (M+H⁺) ·

Exemplo 98

O Exemplo 98 foi obtido em rendimento quantitativo como um sal de dicloridrato. ^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H) ,

7,64 (d, J 7,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,97(s,

2H), 4,62 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,18 (s,2H),

3,72 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,38 (s,3H),

3,30-3,17 (m, 2H) , 2,26-2,12 (m, 2H) , 2,11-1,99 (m,2H) .

LCMS-ESI+:	calculado para C27H33N6O3: 489,3 (M+H+) ;
Encontrado:	489,1 (M+H+) e 245,2 ((M+2H+)/2).

Exemplo 99: Preparado pelo Método LXV

O Exemplo 99 foi obtido em 20% de rendimento como um sal de monocloridrato. ¹H-RNM (CD₃OD, 300 MHz) : δ (ppm)

273/316

7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62-7,50 (m, 6H) , 5,53 (s, 2H), 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 3,66 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 3,58-3,44 (m, 2H) , 3,42-3,30 (m, 2H) , 2,25-2,10 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H). LCMS-ESI⁺: calculado para

C₂₇H₃₁N_eO₄: 503,2 (M+H⁺) ; Encontrado: 503,1 (M+H⁺) .

Exemplo 100: Preparado pelo Método LXI

Exemplo 100 foi obtido em 86% de rendimento como um

sal	de	dicloridrato. 1H-RNM (CD3OD, 300	MHz)	: 3	(ppm) 7,77
(d,	J =	7,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz	, 2H)	, Ί,	64 (d, J =
7,8	Hz,	2H) , 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H),	4,96	(s,	2H), 4,49
(t,	J =	7,6 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,18	(S,	2H) ,	3,60-3,50
(m,	2H)	, 3,27-3,19 (m, 2H) , 2,22-2,10	(m,	2H) ,	2,09-1,96
(m,	2H)	, 1,76 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz,	2H) ,	l,4i	5 (qt, J =
7,6	Hz,	7,6 Hz, 2H) , 0,95 (t, J = 7,6	Hz, 3H).	LCMS-ESI+:

calculado para C₂8H₃₃N₆O₂: 487,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 487,1 (M+H⁺) e 244,2 ((M+2H⁺)/2).

Exemplo 101: Preparado pelo Método LXV

Exemplo 101

274/316 rendimento como um

O Exemplo 101 foi obtido em 23% de

sal	de	monocloridrato. XH-RNM (CD3OD,	300 MHz) :	δ	(ppm)
7,74	(d,	J = 7,8 Hz, 2H), 762-7,50 (m,	6H), 5,54	(s,	2H) ,
4,42	(s,	2H), 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H),	3,56-3,41	(m,	2H) ,
3,38	-3,26 (m, 2H) , 2,27-2,10 (m, 2H) ,	2,09-1,96	(m,	2H) ,

7,6 Hz,

1,69 (tt, J = 7,6

Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,45 (qt, J

7,6 Hz, 2H) , 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₈H₃₃N_gO₃: 501,3 (M+H⁺) ; Encontrado:

503,1 (M+H⁺) .

Composto EA: Preparado pelo Método de reação de cromatografada

O Composto

THF

h. A reação em uma coluna de a 23°C foi extinta com um tempo com água e sílica ISCO (eluente 0—>40%

B; A = DCM; B=

MeOH/DCM 1:4). O

Produto EA foi obtido como

1H) /

1H) /

2H) /

para uma

7,73

base livre. XH-	-RNM (DMSO-dg, 3 00 MHz) :	δ (ppm) 7,	74-
- (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H)	, 7,53-7,48	(m,
3,81-3,55 (m,	2H), 2,96-2,88 (m, 1H) ,	2,59-2,56	(m,
1,99-1,89 (m,	1H) , 1,82-1,73, (m, 1H) ,	1,35-1,26	(m,
0,92-0,90 (d,	J = 14,4 Hz, 6H) . LCMS-	ESI+: calculado
Ci4Hi9N2: 215,3	(M+H+) ; Encontrado: 215,1	(M+H+) .

Composto EB: Preparado pelo Método III

275/316

O Composto EB foi sintetizado em THF ao longo de um intervalo de tempo de reação de 100 h. O material bruto foi levado adiante sem purificação adicional, e foi obtido como uma base livre. LCMS-ESI⁺: calculado para C₁₄H₂3N2: 219,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 219,2 (M+H⁺) .

Composto EC: Preparado pelo Método IV

O Composto EC foi sintetizado ao longo de um intervalo de tempo de reação de 3 h e extinto com água. Após cromatografia em uma coluna de sílica ISCO (eluente: 0—>40% B ao longo de 15 min; A = DCM, B = MeOH/DCM 1:4), EC foi obtido como uma base livre. ^XH-RNM (DMSO-d_s, 300 MHz) : δ (ppm) 7,26-7,12 (m, 4H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,78-3,74 (d, J = 20,0 Hz, 1H) , 3,68 (s, 2H) , 3,62 (s, amplo, 1H) , 3,473,42 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,27-3,26 (d, J = 3,6 Hz, 2H) ,

2,96-2,90 (m, 1H) , 1,98-1,89 (m, 2H) , 1,79-1,72 (m, 1H) ,

1,34-1,24 (m, 2H), 1,20-1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94-0,90 (m, 6H) . LCMS-ESI: calculado para Ci₈H29N₂O2: 305,4 (M+H⁺);

Encontrado: 305,2 (M+H⁺) .

Composto ED: Preparado pelo Método LXVI

276/316

O Composto ED foi preparado usando um intervalo de tempo de reação de 3,5 h. O produto foi cromatografado em uma coluna de sílica de ISCO de 12 gramas (eluente: 0—>30% B se elevando ao longo de 5 min. A = DCM; B = MeOH/DCM 1:4) . ED foi obtido como uma base livre. ^XH-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz): δ (ppm) 7,97 (s, amplo, 2H), 7,26-7,09 (m, 4H),

4,67 (s, 2H), 4,10-4,06 (m, 6H), 3,76-3,71 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,44-3,39 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,87 (s, amplo, 1H) , 1,94-1,88 (m, 1H) , 1,70 (s, amplo, 1H) , 1,61,51 (m, 2H), 1,37-1,14 (m, 7H) , 0,90-0,84 (m, 9H) . LCMSESI⁺: calculado para C2eH₃₉N₆O₆: 514,6 (M+H⁺) ; Encontrado:

515,3 (M+H⁺) .

Exemplo 102: Preparado pelo Método XIV

Exemplo 102

O Exemplo 102 foi sintetizado ao longo de um intervalo

277/316 de tempo de reação de 2 h. O Exemplo 102 foi obtido como uma base livre. ^XH-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz): δ (ppm) 11,06 (s, amplo, 1H), 10,60 (s, amplo, 1H), 10,29 (s, amplo, 1H), 7,76-7,71 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 4,31-4,17 (m, 4H), 4,074,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 1H),

2,28-2,00 (m, amplo, 3H), 1,71-1,53 (m, 4H), 1,36-1,16 (m,

7H) , 1,13-1,04 (m, 2H) , 0,85-0,80 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .

LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₄H35N₆O₂: 438,6 (M+H⁺) ;

Encontrado: 439,3 (M+H⁺) .

Composto EE: Preparado pelo Método XXXVII

¹H-RNM (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) 7,48-7,45 (m, 2H) ,

7,21 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 4,62 (s, 2H) , 3,67 (t, J = 5,8

Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).

Composto EF: Preparado pelo Método XXXVIII

¹H-RNM (CD3OD, 300 MHz) Ô (ppm) 7,14-7,03 (m, 3H) ,

4,74 (s, 2H), 3,71 (s, 2H) , 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 1,48 (s, 9H) . LCMS-ESI*: calculado para C₁₅H23N₂O₂: 263,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 262,9 (M+H⁺) .

Composto EG: Preparado pelo Método XXXIX

^XH-RNM (CDCI3, 3 00 MHz) δ (ppm) 7,18-7,07 (m, 3H) ,

4,56 (s, 2H) , 4,24-4,17 (m, 2H) ,

3,81 (s, 2H), 3,66-3,64

278/316 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 2,83 (t, 2Η, J = 6,3 Hz) , 1,50 (s, 9H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; LCMS-ESI⁺: calculado para Ci9H₂₉N₂O4: 349,4 (M+H⁺) ; Encontrado: 349,0 (M+H⁺) .

Composto EH: Preparado pelo Método LXVI

	XH-RNM (CDCI3,	300	MHz): δ (ppm)	7,30-7,06 (m,	3H) ,
4,66	(S, 2H) , 4,54	(s,	2H) , 4,10-4,21	(m, 4H), 4,032	(s,
2H) ,	3,62-3,34 (m,	2H) ,	2,79-2,81 (m,	2H), 1,69-1,65	(m,
2H) ,	1,50 (s, 9H) ,	1,43	-1,48 (m, 2H) ,	1,22-1,28 (m,	3H) ,

0,89-0,96 (m, 3H) ; LCMS-ESI⁺: calculado para C₂9H39N₆O₇:

559,6 (M+H⁺) ; Encontrado: 559,0 (M+H⁺) .

Exemplo 103: Preparado pelo Método XL

Exemplo 103 foi feito de acordo com o Método XL. ^XHRNM (CD₃OD, 300 MHz): δ (ppm) 7,26-7,22 (m, 3H) , 4,86 (s,

2H) ,	4,43-4,36	(m, 4H), 4,05 (s,	2H) ,	3,50	(t, J = 6,4 Hz,
2H) ,	3,12	(t,	J = 6,1 Hz	, 2H) ,	1, 78	-1,70	(m, 2H) , 1,49-
1.42	(m,	2H) ,	0,95 (t,	J =	7,5	Hz,	3H). LCMS-ESI+:
calculado	para	C2oH27Ng02:	383,4	(M+H*	); Encontrado: 383,1

(M+H⁺) .

Exemplo 104: Preparado pelo Método XLI

279/316

	0 Exemplo 104 foi feito de acordo com 0 Método XLI
XH-RNM (CD3OD,	300 MHz): δ (ppm) 7,32-7,24	(m, 3H) ,	4,58
4,56	(m, 2H),	4,38 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,26-4,24 (m,	2H)
4,03	(s, 2H) ,	3,79-3,71 (m, 2H), 3,21-3,10	(m, 2H) ,	1,80
1,68	(m, 2H),	1,47-1,39 (m, 2H), 0,96 (t, J	= 7,4 Hz,	3H)
LCMS	-ESI+: calculado para C22H31N6O2:	411,5 (M+H+)

/

Encontrado: 411,2 (M+H⁺) .

/

Exemplo 105: Preparado pelo Método XLVIII

O Exemplo 105 foi feito de acordo com o Método XLVIII.

^XH-RNM (CD₃OD, 300 MHz): Ô (ppm) 7,29-7,26 (m, 3H) , 4,464,35 (m, 4H) , 4,02 (s, 2H) , 3,76-3,72 (m, 2H) , 3,23-3,21

1,77-1,72 (m, 2H), 1,47-1,44 (m, 8H), 0,96 (t, J =

7,0 Hz, 3H) ; LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₃H33N₆O₂: 425,5 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,2 (M+H⁺) .

Exemplo 106: Preparado pelo Método XLVIII

280/316

XH	-RNM (CD3OD,	300 MHz):	δ	(ppm) 7,30-7,26	(m,	3H) ,	4,67-
4,	64	(m,	1H) ,	4,41-4,37	(m,	3H), 4,04-4,02	(m,	2H) ,	3,88-
3,	85	(m,	1H) ,	3,43-3,41	(m,	1H), 3,34-3,20	(m,	4H) ,	1,76-
1,	72	(m,	2H) ,	1,49-1,44	(m,	2H), 1,24-1,20	(m,	1H) ,	0,99-
0,	94	(m,	3H) ,	0,82 (t, J		6 Hz, 2H), 0,45	(m,	2H) .	LCMS-

ESI⁺: calculado para C₂4H3₃N₆O2: 437,2 (M+H⁺) ; Encontrado:

437,1 (M+H⁺) .

Esquema 90

Método XLIX: Composto FB. 2-(Piperidin-4-il)-etanol, (520 mg, 4 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (8 ml) e a este foi adicionado K₂CO₃, e a mistura foi agitada sob N₂ em um banho de gelo. A esta foi adicionado cloroformato de benzila (623 μΐ, 4,4 mmol) gota a gota. Foi permitido que a reação se aquecesse até temperatura ambiente e depois ela foi agitada por mais 90 minutos. A reação foi diluída com

EtOAc e lavada com NaHCO₃ saturado (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 20-80% em hexanos) para gerar o Composto FB (0,99 g, 3,76 mmol). ^XH-RNM (CDC1₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,36 (m, 5H) ,

281/316

5,13 (s, 2H) , 4,18 (bs, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , , 1,27-1,18 (m, 3H).

1,73-1,52 (m, 5H)

Esquema 91

Método XLX:

Composto FC. 0 Composto FB (989 mg, 3,76 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro (12 ml) e agitado sob N₂ a 5°C. Trietilamina (1,3 ml, 9,4 mmol) foi adicionada, seguida por complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,5 g, 9,4 mmol). A reação foi agitada a 0-5°C por 90 minutos. Gelo e EtOAc foram adicionados à reação, seguido por agitação por vários minutos. A camada orgânica foi coletada e lavada com NaHCO₃ saturado (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em acetonitrila anidra (10 ml) e NMP (3 ml) . A este foi adicionado sal clorídrico de éster metílico de glicina (708 mg, 5,64 mmol), seguido por agitação por 15 minutos. NaBH(OAc)₃ (1,59 g, 7,52 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada por 16 horas. A seguir, MeOH foi adicionado, e a mistura foi agitada por 5 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO₃ saturado (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂SO₄ anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (MeOH 0-10% em CH₂C1₂) para gerar o Composto FC (142 mg, 0,43 mmol).

Esquema 92

282/316

Cl

1)NHj/MeOH. THF. D°C

Método XLXI: Composto FD. 4,6-Dicloro-5-nitro-2metiltiopirimidina (124 mg, 0,468 mmol) foi dissolvido em THF anidro (5 ml) e agitado sob N₂ (gás) em um banho de gelo. Uma solução de 7 N NH₃ em MeOH (73 μΐ, 0,51 mmol) em THF (500 μΐ) foi adicionada gota a gota ao longo de 2-3 minutos. A reação foi agitada por 60 minutos. Mais NH₃ 7 N em solução de MeOH (73 μΐ, 0,51 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por mais 60 minutos. Uma solução de FC (142 mg, 0,42 mmol) em THF anidro (0,5 ml) foi adicionada à reação. A DIPEA (89 μΐ, 0,51 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi então agitada por 16 horas em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHCO₃ (aquoso) (2X), seguida por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂SO₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 20-50% em hexanos) para gerar o Composto FD (150 mg, 0,29 mmol) . ¹H-

RNM:	(CDC13,	300 MHz): Ô	(ppm)	7,36	(m,	5H) ,	5,13	(s,	2H) ,
4,12	(m,	4H)	, 3,76 (s,	3H) ,	3,41	(m,	2H) ,	2,76	(m,	2H) ,
2,42	(s,	3H)	, 1,67 (m,	4H) ,	1,45	(m,	1H) ,	1,20	(m,	2H) .
LCMS	-ESI{		calculado	para	C23H31N6O6S:	519,2	(M+H+) ;

Encontrado: 519,0 (M+H⁺) .

Esquema 93

283/316

Método XLXII: Composto FE. O Composto FD (150 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (10 ml) e agitado sob N₂ (gás) em um banho de gelo. Solução aquosa de ácido peracético 32% (244 μΐ, 1,16 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 2 horas. Solução saturada de Na₂S₂O₃ (aquoso) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 5 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi então lavado com solução de NaHCO₃ (aquoso), seguida com NaCl (aquoso) saturado, seco sobre Na₂SO₄ anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado ao n-BuOH (5 ml) e TFA (90 μΐ, 1,16 mmol) e depois agitado a 100°C por 2-3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em EtOAc e lavada com solução saturada de NaHCO₃ (aquoso) (2X) , seguida por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂S0₄ anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 20-50% em hexanos) para gerar o Composto FE (108 mg, 0,20 mmol). ^XH-RNM (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,36 (m,

5H) , 5,13 (s, 2H) , 4,22-4,10 (m, 6H) , 3,76 (s, 3H) , 3,40 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,71 (m, 6H), 1,45 (m, 3H), 1,20 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para

C₂₃H₃7N₆O₇: 545,3 (M+H⁺) ; Encontrado: 545,1 (M+H⁺) .

284/316

CBZ

Pd/C, H₂

MeOH/THF

Método XLXIII: Exemplo 107. O Composto FE (108 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml) e MeOH (15 ml). A este foi adicionado Pd/C 10%, e a reação foi agitada sob 1 atmosfera de H₂ (gás) por 16 horas. A reação foi filtrada reação através de Celite. A concentração sob pressão reduzida gerou o Exemplo 107 (60 mg, 0,17 mmol). ^-RNM:

(CDC1₃, 300 MHz): δ (ppm) 5,15 (s, 2H) , 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 1,651,05 (m, 13H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para Ci₇H₂₉N_sO₂: 349,2 (M+H*) ; Encontrado: 349,1 (M+H⁺) .

BnBr DIPEA

DMF

Método XLXIV: Exemplo 108: O Exemplo 107 (20 mg, 0,057 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (0,5 ml). A este foram

285/316 adicionados diisopropiletilamina, DIPEA, (15 μΐ, 0,086 mmol) e brometo de benzila (8 μΐ, 0,068 mmol). A reação foi agitada por 16 horas. A reação foi purificada diretamente por HPLC preparativa em coluna Cl8 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída contendo com um gradiente linear de acetonitrila

TFA 0,1% para gerar o Exemplo 108 (11,2 mmol) . ^XH-RNM: (CD₃OD, 300 MHz) : δ (ppm)

7,50 (s, (t,

2H) (m, mg,

5-100%

0,025

5H), 4,42

J = 6,3 Hz,

3,51 (m,

9H) , 0,98 para

C₂₄H₃₅N₆O₂:

Esquema

2H) , 4,30 (S, 2H) , 4,20

2H) , 3,00 (m,

2H) , 2,03 (t, J

439,3

96:

XLXV:

Método

7,2 (M+H⁺) ;

(s, 2H) (m, 2H) ,

Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺:

3,69 (m,

1,80-1,46 calculado

Encontrado: 439,2 (M+H+).

SOCI₂

DCM

Composto FG:

(2metilpiridina-5-il)-metanol equivalentes de SOC1₂ mistura foi agitada concentrada in vacuo, monocloridrato, que (12,0 de um (DMSO-d_e, 300 MHz) : δ

1H) , 7,86 (d, J = 7,8

Esquema 97

Cl « HCI

FG (5,07 g) ml) dia gerando o em CH₂C1₂ (50,0 ml), 4 foram adicionados para o outro e

Composto FG como a 23°C. A foi então um sal de foi usado

8,84 (s, sem purificação. ^XH-RNM:

1H) , 8,44 (d, J = 6,9 Hz,

Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,1 (s, 3H).

h₂n^Y⁰^ • HCI °

Método XLXVI: Composto FH. Etil glicinato cloridrato (113 mg) foi misturado em DMF (3,0 ml) com K₂CO₃ (270 mg) e

286/316 com o cloreto de piridinila bruto (FG) (110 mg) . A mistura foi aquecida até 40°C e deixada em agitação de um dia para o outro. A reação foi extinta pela adição de água e foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com uma solução 5% de LiCI (3 x 5 ml) para remover DMF, seguido por uma lavagem com salmoura, e os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e concentrados in vacuo. A cromatografia em sílica usando CH₂C1₂ e MeOH 20%/CH₂Cl₂ como eluente deu origem ao produto de aminoéster de piridil

desejado (55 mg) .	^-RNM: (DMSO-dg,	300	MHz): δ 8,42
1H) ,	7,71-7,62	(m,	1H) , 7,25 (d, J =	7,8	Hz, 1H), 5,03
2H) ,	4,12-4,05	(m,	2H), 3,73 (d, J =	11,7	Hz, 2H), 2,45
3H) ,	1,30 (t,	J	= 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI	+: calculado

(s, (s, (s, (M+H⁺) .

para

ChHi₇N₂O₂: 208,26 (M+H⁺) ; Encontrado: 208,9

Esquema 98

Método XLXVII: Composto

NH₃ / MeOH

FJ. 4,6-dicloro-5-nitro-2metilmercaptopurina (1,0715 g,

4,502 mmol) foi dissolvida em 25 ml THF e resfriada até

0°C. NH₃/MeOH foi adicionado (3,5 equivalentes) e a mistura foi agitada fria por 1 h.

Aminoéster (1,22 g, 4,37 mmol) gota como uma solução em 10 ml THF ao longo de 10-15 minutos, e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 3 h, com a adição de água, diluída com

EtOAc, e o pH foi ajustado até = 8 usando K₂CO₃ sólido.

A mistura foi lavada

287/316 com água, lavada com salmoura e depois seca com sulfato de sódio e concentrada in vacuo.

produto bruto foi então cromatografado em sílica com um gradiente de CH₂C1₂ e MeOH

20%/CH₂Cl₂ sobre 10-15 volumes de coluna. Algumas vezes obtidos produtos das aminopirimidina (1,02 misturas de 6-cloropirimidina e excesso de NH₃ em MeOH em THF ao longo de 4 5 temperatura ambiente para gerar o produto

ESI⁺: calculado para

393,0 (M+H⁺) .

Esquema 99:

NO,

Método

XLXVIII:

6com minutos em e cromatografados novamente puro 6-aminopirimidina (716

Ci₆H₂₁N₃O₄S: 392,43

Na₂WO₄ H₂O₂, AcOH

EtOH

Composto FK. A

FJ (3,68 g, 8,00 mmol) em EtOH (40 como acima mg). LCMS(M+H⁺) ; Encontrado:

sulfeto uma

ml) foram adicionados diidrato de tungstato de sódio mmol), ácido acético (4,6 ml, 80 hidrogênio (3,4 ml, aproximadamente

H₂0) seqüencialmente. Após 3 h, mais e peróxido reação foi

Na₂SO₃ (50 mmol) de hidrogênio (3,4 mantida a

0°C por 16 ml) foi adicionada ml)

0°C, seguida separadas, e a por

CH₂C1₂ (75 (792 mg, 2,40 e peróxido mmol, 35% p/p ácido acético (4,6 de em ml) foram adicionados.

cuidadosamente enquanto ml) . As camadas camada aquosa foi extraída com CH₂C1₂ ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas de foram (4 x sobre

MgS0₄, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar FK

288/316 que foi usado sem purificação adicional. LCMS-ESI*: calculado para sulfóxido Ci6H₂oN₆0₅S: 408,43 (M+H⁺) ;

Encontrado: 409,0 (M+H⁺) . LCMS-ESI⁺: calculado para sulfona

C1₆H21N₆O₆S: 424,43 (M+H⁺) ; Encontrado: 425,1 (M+H⁺) .

Esquema 100:

Método XLXIX: Composto FL. A uma solução de sulfona FK (1,0 g, 2,0 mmol) em 2-pentanol racêmico (10 ml), foi adicionado TFA (470 μΐ, 6,1 mmol). A reação foi agitada a 100°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução saturada de NaHCO₃ (20 ml) e CH₂C1₂ (30 ml) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH₂C1₂ (3 0 ml) . as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO₄, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação foi efetuada por cromatografia em sílica gel (1 g de substrato/10 g de SiO₂) (MeOH 2-15%/CH₂Cl₂) . LCMS-ESI*: calculado para C20H29N6O5: 432,47 (M+H⁺) ; Encontrado: 433,1 (M+H⁺) .

MeOH / H₂O

Níquel de Raney

H₂

Método XLXX: Exemplo 109. A uma solução de composto

289/316 nitro (730 mg, 1,5 mmol) em MeOH (10 ml), foi adicionado um níquel de Raney (aproximadamente 200 μΐ, caldo em H₂O). O vaso de reação recebeu um jato de H₂ e depois foi agitado sob uma atmosfera de H₂ por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite com CH₂C1₂ e MeOH (1:1) . O filtrado foi concentrado sob vácuo e deixado no liofilizador de um dia para o outro. O produto do título foi obtido como uma base livre. ^XH-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 9,66 (s, amplo, 0,78H), 8,40 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,18 (s, amplo, 1,5H), 5,60-5,56 (m, amplo, 0,78H), 4,96-4,85 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) , 1,53-1,04 (m, 7H) , 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMSESI⁺: calculado para Ci₈H₂₅N₆O₂ : 356,42 (M+H⁺) ; Encontrado:

356,9 (M+H⁺) .

Esquema 102: Preparado por meio do Método XLXV:

OH 1		SOCI2	Cl l
		DCM	1,1
xn^cf3			n cf3
FR			FS
XH-RNM (DMSO-dg,	300	MHz) : δ 8,84	(s, 1H), 8,17	(d, J
8,1 Hz, 1H) , 7,94	(d,	J = 8,4 Hz,	1H) , 4,82 (s,	2H) .

LCMS-ESI⁺: calculado para C₇H₆CIF₃N 195,57 (M+H⁺) ;

Encontrado: para ³⁵C1 195,9 (M+H⁺) e ³⁷C1 197,9 (M+H⁺) .

Esquema 103: Preparado por meio do Método XLXVI:

¹⁹F-RNM (DMSO-de, 282 MHz): δ -66,69. ^r

H-RNM (DMSO-de,

290/316

300 MHz): 8,69 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,08 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,82 (bs, 1H),

1,15-1,19 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

C11H13F3N2O2 262,23 (M+H⁺) ; encontrado: 262,9 (M+H⁺) .

Esquema 104:

Método XLXXI: Composto FM. O Composto FT (6,5 mg, 0,025 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml) e a este foi adicionado BM (9,6 mg, 0,025 mmol). A seguir, trietilamina (10 μΐ, 0,075 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 12 horas. A mistura foi adicionada ao EtOAc e lavada com solução saturada de NaHCO₃ (aquoso) seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na₂SO₄ anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi então purificado por HPLC preparativa em coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluído com um gradiente linear de 25-100% de acetonitrila contendo TFA 0,1%. LCMSESI⁺: calculado para Ci₉H2₄F₃N6O5: 4 72,42 (M+H⁺) ; Encontrado:

473,1 (M+H⁺) .

Composto FAB: Preparado pelo Método XLXXI

291/316

O Composto FAB foi feito a partir de éster etílico de N-[3-(terc-butoxilcarbonilamino)propil]glicina comercial de acordo com o Método XLXXL. A uma solução agitada de tosilato (BM) (648,6 mg) em 30 ml de THF, foi adicionado éster etílico de N-3-(terc-butoxilcarbonilamino)propil] glicina (475 mg) , e a solução resultante ficou amarela em segundos. Et₃N (500 μΐ) foi adicionado, e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 23°C. Após extinção com água, a mistura foi diluída 100% com EtOAc e dividida com solução saturada de salmoura. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Após cromatografia em sílica gel (eluente: DCM MeOH/DCM 1:4), FAB puro foi obtido como uma base livre (852 mg) em 98% de rendimento. ^XH-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz): δ (ppm): 7,98 (s, amplo, 2H) ; 6,79 (m, amplo, 1H) ; 4,18-4,06 (m, 6H) ;

3,29 (m, 2H); 2,93-2,85 (m, 2H); 1,79-1,70 (m, 2H); 1,661,57 (m, 2H); 1,42-1,32 (m, 11H); 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS-ESI*: calculado para

C₂oH₃sN₆0₇: 471,52 (M+H⁺) ; Encontrado: 471,1 (M+H⁺) .

Esquema 105:

292/316

Η

FAB ^F0

Método XLXXII: Composto FO. O substrato FAB (400 mg) foi dissolvido em DCM (25 ml) e resfriado até 0°C. TFA (2 ml) foi adicionado. Após uma hora a 0°C, o progresso das reações foi observado como sendo lento; mais TFA (1 ml) foi adicionado, e a mistura continuou a ser agitada no banho gelado sem adição de gelo adicional. Em 2 h, observou-se que a temperatura era de 6,8°C, e a mistura estava em 60:40 (produto:material de partida). O banho gelado foi removido e deixou-se a mistura aquecer gradualmente até 23°C. Após aproximadamente 7,5 h, a reação tinha progredido até 95% completa, de acordo com HPLC. Água foi adicionada, e a mistura foi agitada a 23 °C de um dia para o outro. A mistura foi neutralizada até pH = 8 com NaHCO₃ saturado, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada até um xarope. O material bruto não foi purificado. LCMS-ESI⁺: calculado para Ci₅H₂7N_eO5: 371,4 (M+H⁺)

Encontrado: 371,1 (M+H⁺) .

Benzaldeido

NaBH(OAc)₃

DIPEA / AcOH EtOH

293/316

Método XLXXIII: Composto FP. O Composto FO (forma de base livre) (200 mg) foi dissolvido em EtOH e tratado com benzaldeído (65 μΐ) , DIPEA (100 μΐ) e 1 gota de HOAc, de modo que a mistura estava em um pH de aproximadamente 5,8. Após poucos minutos de agitação, NaHB(OAc)₃ (344 mg, 3 equivalentes com base em FO puro) foi adicionada, e a mistura agitada a 23 °C de um dia para o outro. Após diluição com um volume de EtOAc em relação ao EtOH usado previamente, a mistura foi lavada com água, seguida por salmoura saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. Cromatografia instantânea deu origem consistentemente às misturas de material de partida não reagido, produto desejado e um produto de aminação redutiva dupla. Dessa forma, várias rodadas de coluna cromatografia em sílica gel por gravidade usando MeOH quantidades

5% em DCM foram necessárias para obter pequenas de produto desejado FP purificado como uma base

1ivre (77,1 mg). LCMS-ESI⁺: calculado para C22H₃2N6O5: 4 61,53

461,2 (M+H⁺) .

(M+H⁺) ; Encontrado:

Método XLXXIV:

DMF

Composto FQ.

foi adicionado ácido

HATU DIPEA

solução agitada da benzil amina FP (47 mg) em DMF (3 ml),

2-(4-metilpiperazin-l-il)acético (21 mg), seguido por HATU

294/316 (51,3 mg). A mistura foi agitada por poucos minutos. DIPEA (100 μΐ) foi então adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 23°C. Após 45 minutos, observou-se que o material de partida estava consumido de acordo com análise por HPLC, e a reação foi extinta com água e diluída com EtOAc (30 ml) . A mistura foi lavada com LiCl aquoso 5% w/v (3 x 20 ml), e depois lavada com salmoura saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada. Após concentração in vácuo, o produto bruto foi cromatografado em uma coluna 10 de sílica gel ISCO (eluente: 0—>20% B aumentando ao longo de 20 minutos: A = DCM e solvente B = MeOH/DCM 1:4) para dar origem ao produto desejado FQ (60 mg) como uma base livre. ^XH-RNM (MeOH-d₄, 300 MHz): δ (ppm) 7,36-7,23 (m,

5H) ; 4,71-4,36 (m, 2H) ; 4,28-4,10 (m, 6H) ; 4,01 (s, 1H) ;

3,50-3,47 (m, 2H); 3,38-3,17 (m, 4H); 2,59 (ap. s, amplo,

8H); 2,43-2,36 (m, 3H); 2,10-1,78 (m, 2H); 1,69 (m, amplo,

2H) , 1,48-1,38 (m, amplo, 2H) , 1,31-1,22 (t, J = 7,0 Hz,

3H) , 0,99-0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para C₂₉H₄₅N₈O₆: 601,71 (M+H⁺) ; Encontrado: 602,3 (M+H⁺) .

Esquema 108: Exemplo 110: Método XLXX:

O Exemplo 110

MeOH / H₂0

Níquel de Raney

foi preparado de acordo com o Método

XLXX. HPLC preparativa foi utilizada para isolar o Exemplo

295/316

110 desejado como uma base livre (eluente: gradiente de

CH3CN/H2O) . ^XH-RNM (DMSO-dg, 300 MHz): δ (ppm) 9,64-9,62 (d, amplo, J = 6,9 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, amplo, 1H), 7,36-7,15 (m, 5H); 6,12 (s, 2H), 4,67 (s, 1H); 4,51 (d, J = 49,8 Hz,

2H) , 4,04-3,87 (m, 4H) , 3,50-3,23 (m, 2H) , 3,12 (s, 2H) ,

2,37-2,27, (d, amplo, J = 30,3 Hz, 8H) , 2,13 (s, 3H) ; 1,85 (m, 2H); 1,75-1,50 (m, amplo, 4H), 1,36-1,14 (m, 2H), 0,890,80 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

C27H41N₈O₃: 525,74 (M+H⁺) ; Encontrado: 525,3 (M+H⁺) .

Esquema 109: Preparado por meio do Método XLXIX

A mistura de sulfóxido/sulfona (FK) foi avançada com o

Método XLXIX para instalar a cadeia lateral de (S)-(+)-2pentanol. LCMS-ESI⁺: calculado para Ci₉H27N₆O₅: 418,45 (M+H⁺) ; Encontrado: 419,1 (M+H⁺) .

Esquema 110: Exemplo 111, Método XLXX

Método XLXX

O Método XLXX foi usado para produzir o produto final.

^XH-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz): Ô 9,67 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,

296/316

7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d J = 7,8 Hz, 1H), 6,22 (s, amplo, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,10-4,06 (m, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 1,63-1,53 (m, 2H) , 1,40-1,30 (m, 2H) , 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI*: calculado para Ci₇H₂₃N₆O2 : 342,4 (M+H⁺) ; Encontrado: 343,2 (M+H⁺) .

MnO₂

DMSO / K₂O

Método XLXXV: Exemplo 112. Uma solução do Exemplo 111 (10,0 mg) em DMSO (2,9 ml) foi tratada com H₂O (750 μΐ) , seguida por MnO₂ (85%, ativado, de Sigma Aldrich) (126 mg) através de um cartucho de filtro de

Teflon de 0,45 mícron.

O filtrado foi carregado diretamente em uma coluna

Teledyne

Isco ouro de

5,5 gramas e flashed (eluente: HCI aquoso 0,05% p/v/CH₃CN

95:5—>0:100) , gerando o Exemplo

112 (4,7 mg,

41% de rendimento) como um sólido branco em forma de monocloridrato. ’ή-ΕΝΜ (CD₃OD, 300

MHz) :

δ (ppm)

8,80 (s,

1H) ,

8,57 (d, J = 8,2

Hz, 1H) , 7,88 (d,

J = 8,2

Hz,

1H) ,

5,59 (s, 2H), 4,33 (t,

J = 7,6 Hz, 2H), 2,76 (s,

3H) ,

1,73 (tt,

J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H), 1,46 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz,

0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

C1₇H₂1N₆O₃: 357,2 (M+H{) ; Encontrado: 357,2 (M+H⁺) .

Exemplo 113: Preparado pelo Método XLXIV

297/316

O Exemplo 113 foi preparado de acordo com o Método
XLXIV: XH-RNM	(CD3OD, 3 00	MHz): δ 4,45 (t,	J	= 6,3	Hz, 2H),
4,24 (s, 2H) ,	3,69 (m,	4H) , 3,02 (m, 4H)	/	2,07	(m, 2H) ,
1,82-1,49 (m,	9H), 1,06	(m, 1H), 1,00 (t,	J	= 7,2	Hz, 3H),
0,78 (m, 2H)	, 0,44 (m	, 2H). LCMS-ESI:		calculado para

403,3 (Μ+Η⁺) ; Encontrado: 403,2 (Μ+Η⁺) .

C₂₁H₃₅N₆O₂ :

do Método XLXIX

Esquema 112: Preparado por meio

Composto FU

usando tetrahidrofurfurol para avançada com o Método XLXIX instalar a cadeia lateral de tetrahidrofurfuril. LCMS-ESI*:

calculado para C₂₀H₂₇N₆O₆: 446,46 (M+H⁺) ; Encontrado: 447,1 (M+H⁺) .

Esquema 113: Exemplo 114, Método XLXX

298/316

produzir o produto final.

usado para

Método XLXX foi

XH-RNM (DMSO-dg, 300	MHz)	: Ô	9,63	(s, amplo,	1H)	, 8
1H) ,	7,55-7,62 (m,	1H) ,	7,19	(d,	J = 8 Hz,	1H)	, 6
2H) ,	4,62 (s, 2H) ,	4,24-	3,96	(m,	3H), 3,83	(s,	2H)
3,69	(m, 1H) , 3,66-	3,58	(m,	1H) ,	2,43 (s,	3H) ,	1,

LCMS-ESI⁺:

(m,

3H) , ,41 (s, ,25 (s,

93-1,72 , 3,771,62-1,48 (m, 1H)

C₁₈H₂₃N₆O₃ :

370,41 (M+H⁺) ; Encontrado:

calculado para

371,0 (M+H⁺) .

Esquema 114: Preparado por meio do Método XLXIX

Método XLXIX usando tetrahidrofuran-3-metanol para instalar a cadeia lateral alcóxi. LCMS-ESI⁺: calculado para

C₂₀H₂₇N₆O₆: 446,46 (M+H⁺) ; Encontrado: 447,1 (M+H⁺) .

Esquema 115: Exemplo 115, Método XLXX

Exemplo 115

FV

299/316

O Método XLXX foi usado para produzir o produto final.

^XH-RNM (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9,69 (s, amplo, 1H) , 8,42(s,

1H) , 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,22 (d J = 7,5,1H) ,

6,25 (s, amplo, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,1-3,95 (m, 4H),3,83 (s, 2H) , 3,75-3,69 (m, 3H) , 3,64-3,57 (m, 2H) , 3,46-3,43 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,02-1,88 (m, 2H) , 1,62-1,50(m,

2H) , 1,22 (s, amplo, 1H) . LCMS-ESI⁺: calculado para

Ci₈H23N₆O₃: 370,41 (M+H⁺) ; Encontrado: 371,0 (M+H⁺) .

Esquema 116: Preparado por meio do Método XLXIX

Partindo da mistura de sulfona/sulfóxido (FK), o

XLXIX

Método foi usado para instalar a cadeia lateral quiral de 2-pentóxi. LCMS-ESI⁺: calculado para C₂oH₂7N₆0₅:

432,47 (M+H⁺) ; Encontrado: 433,2 (M+H⁺) .

Método XLXX

Esquema 117: Exemplo 116

O Método XLXX foi usado para produzir o produto final.

^XH-RNM (DMSO-ds, 300 MHz): δ 9,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,

7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,18 (s, amplo, 2H) , 4,94-4,87 (m, 1H), 4,61 (s, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 1,58-1,07 (m, 7H) , 0,84 (t, J =

Hz,

300/316

357,1 (Μ+Η⁺) .

3H) . Calculado para C₂oH27N₆0₅:

Esquema 118

O composto ^XH-RNM (DMSO-dg,

8,01-7,98 (s, J

6,25 (s, (m, 2H) ,

LCMS-ESI:

amplo, final foi sintetizado usando o Método XLXX.

300 MHz):

7,8 Hz,

2H), 4,75 δ 9,70 (s, 1H) , 8,73

1H) , 7,86 (d, J = 7,8 (s, 2H), 4,00 (m, 5H),

1,32-1,22 (m, 4H), 0,84-0,86 (t, J = 7 calculado para Ci₇H2oF₃N₆0₂ : 396,37

Encontrado: 397,1 (M+H⁺) .

Composto FY: Preparado pelo Método XLXVII

(S, 1H),

Hz, 1H),

1,54-1,51

Hz, 3H).

(M+H⁺) ;

O Composto FY foi preparado a partir de FT e como uma base livre. ^XH-RNM (DMSO

8,71 (s, 1H), 8,53-8,41 (d, amplo, (s, (d, (m, isolado amplo, 2H), 8,04-8,01 (d, J

J = 7,5 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H),

2H); 2,27 (s, 3H), 1,19-1,15 (t,

-d6,	300	MHz)
J =	38,1	Hz,
7,5	Hz,	1H) ,
4,19	(s,	2H) ,
, J =	7,0	Hz,

δ (ppm)

7,89-7,76

4,15-4,08

3H). LCMS1H); 8,22

ESI⁺: calculado para Ci_gHi₃F₃N₆O₄S: 44 7,4 (M+H⁺) ; Encontrado:

301/316

446,9 (Μ+Η⁺) .

Composto FZ: Preparado pelo Método XLXVIII

O Composto FZ foi preparado a partir de FY de acordo com o Método XLXVIII. MS-ESI⁺: calculado para C_ieH₁₈F₃N₆O₆S: 478,4 (M+H⁺) ; Encontrado: 478,9 (M+H+) .

Esquema 119: Composto FAA preparado por meio do Método

Método XLXIX

A mistura de sulfóxido/sulfona (FZ) foi avançada com o

Método XLXIX usando tetrahidropiran-4-metanol para instalar a cadeia lateral alcóxi do Composto FAA. LCMS-ESI⁺: calculado para G₂₆H27N₆O₆: 446,46 (M+H⁺) ; Encontrado: 447,1 (M+H⁺) .

Esquema 120: Exemplo 118, Método XLXX

FAA

302/316

O Método XLXX foi usado para produzir o produto final. ¹H-RNM (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 9,73 (s, amplo, 1H) , 8,71 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 8,00-7,82 (m, 2H), 6,27 (s, 2H), 5,73 (s,

amplo, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,96 (s,	2H) ,	3,89-
3,77	(m, 2H), 3,27-3,16	(m, 2H), 1,56-1,42	(m,	3H) ,	1,26-
1,08	(m, 2H) . LCMS-ESI*:	calculado para Ci9H22F3N6O3 :	438,4
(M+H+)	; Encontrado: 439,0	(M+H+) .

Exemplos proféticos

Como com os exemplos aqui descritos, os seguintes compostos podem ser preparados usando métodos sintéticos análogos:

303/316

de derivados de pirimidinodiazepinona

Esquema geral

Etapa 1

Etapa 3

Exemplos proféticos

304/316

Os seguintes compostos podem ser preparados usando métodos sintéticos análogos:

305/316

Exemplos biológicos

Protocolo do ensaio de PBMC

Foram feitos ensaios para determinar a estimulação de citocina em 24 horas de células mononucleares do sangue periférico humano (PMBC) usando os compostos da presente invenção. Os ensaios foram executados em duplicata, com curvas de diluição de 8 pontos, meio-log. Os compostos da presente invenção foram diluídos de uma solução de DMSO de 10 mM. Os sobrenadantes das células são testados diretamente para IFNa e em uma diluição 1:10 para TNFa. Os ensaios foram realizados de forma similar ao descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4.559, (2006).

Especificamente, PBMCs criopreservadas foram descongeladas

306/316 e semeadas em placas de 96 poços com 750.000 células/poço em 190 μΐ/poço de meio de célula. As PBMCs foram então incubadas por 1 hora a 37°C em C0₂ 5%. A seguir, os compostos da presente invenção foram adicionados em 10 μΐ de meios de célula em uma titulação de diluição de 8 pontos, meio-log. As placas foram incubadas a 37°C e CO₂ 5% por 24 horas e depois centrifugadas a 1.200 rpm por 10 min, que foi seguida por coleta do sobrenadante e seu armazenamento a -80°C. A secreção de citocina foi avaliada com kits multiplex Luminex e Upstate, usando um instrumento de análise Luminex. O valor MEC de IFN-α para um composto era a menor concentração na qual o composto estimulava a produção de IFN-α pelo menos 3 vezes em relação ao nível de fundo, como determinado usando o método de ensaio acima.

Os compostos da presente invenção possuem valores MEC de IFN-α (μΜ) na faixa de > 0,03 μΜ ou = 0,03 μΜ. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção possuem valores MEC de IFN < 0,01 μΜ. A Tabela 1 mostra valores MEC de IFN para os compostos revelados nos Exemplos 1-118 do presente pedido.

Tabela 1

Exemplo	MEC DE IFN
1	> 0,03
2	= 0,03
3	>0,03
4	= 0,03
5	>0,03
6	> 0,03
7	> 0,03
8	> 0,03

307/316

Exemplo	MEC DE IFN
9	= 0,03
10	> 0,03
11	> 0,03
12	>0,03
13	> 0,03
14	> 0,03
15	>0,03
16	> 0,03
17	> 0,03
18	> 0,03
19	> 0,03
20	> 0,03
21	= 0,03
22	> 0,03
23	> 0,03
24	= 0,03
25	= 0,03
26	>0,03
27	> 0,03
28	> 0,03
29	> 0,03
30	= 0,03
31	= 0,03
32	>0,03
33	> 0,03
34	>0,03
35	> 0,03
36	> 0,03

308/316

Exemplo	MEC DE IFN
37	= 0,03
38	= 0,03
39	= 0,03
40	= 0,03
41	= 0,03
42	> 0,03
43	= 0,03
44	> 0,03
45	>0,03
46	>0,03
47	> 0,03
48	= 0,03
49	= 0,03
50	>0,03
51	= 0,03
52	= 0,03
53	> 0,03
54	> 0,03
55	= 0,03
56	= 0,03
57	> 0,03
58	> 0,03
59	= 0,03
60	>0,03
61	= 0,03
62	>0,03
63	> 0,03
64	> 0,03

309/316

Exemplo	MEC DE IFN
65	= 0,03
66	> 0,03
67	> 0,03
68	= 0,03
69	> 0,03
70	= 0,03
71	= 0,03
72	= 0,03
73	> 0,03
74	> 0,03
75	>0,03
76	> 0,03
77	> 0,03
78	> 0,03
79	= 0,03
80	> 0,03
81	> 0,03
82	= 0,03
83	= 0,03
84	= 0,03
85	> 0,Ó3
86	= 0,03
87	= 0,03
88	= 0,03
89	= 0,03
90	> 0,03
91	>0,03
92	> 0,03

310/316

Exemplo	MEC DE IFN
93	= 0,03
94	= 0,03
95	= 0,03
96	= 0,03
97	= 0,03
98	= 0,03
99	= 0,03
100	= 0,03
101	> 0,03
102	= 0,03
103	= 0,03
104	= 0,03
105	= 0,03
106	> 0,03
108	>0,03
109	> 0,03
110	= 0,03
111	> 0,03
112	> 0,03
113	= 0,03
114	> 0,03
115	> 0,03
116	> 0,03
117	> 0,03
118	> 0,03

As respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo e dependendo do composto ativo em particular selecionado ou se estão presentes veículos

311/316 farmacêuticos, além do tipo de formulação e do modo de administração empregado, e essas variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com a prática da presente invenção.

A supressão de replicons de HCV por exudatos de leucócitos primários tratados com esses compostos pode então ser medida pelo procedimento de Thomas, e cols. {Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 2.969-2.978), que é aqui incorporado por referência. Alternativamente, a 10 eficácia desses compostos para a supressão de replicons de

HCV na presença de PBMCs e pDCs pode ser determinada pelo procedimento de Goldchild, e cols. (J. Biomol. Screen. 2009, 14, 723-730), que é aqui incorporado por referência.

Os compostos de Fórmula Ia, II ou lia também podem ser testados quanto à sua habilidade para induzir expressão de citocinas imunomoduladoras em macacos Cynomolgus (Exemplo

B3), camundongos (Exemplo B4) e marmotas saudáveis (Exemplo

B5) . Além disso, como descrito no Exemplo B6, os compostos de Fórmula Ia, II ou lia também podem ser testados quanto à 20 sua habilidade para causar soroconversão contra vírus da hepatite de marmota (WHV) em marmotas orientais {Marmota monax) infectadas cronicamente, que é um sistema-modelo reconhecido na técnica para infecção por HBV em seres humanos (veja, por exemplo, Tennant, B.C., Animal models 25 of hepatitis B virus infection, Clin. Líver Dis. 3: 241266 (1999); Menne, S. e P.J. Cote, The woodchuck as an animal model for pathogenesis and therapy of chronic hepatitis B virus infection, World J. Gastroenterol. 13:

104-124 (2007); e Korba B.E., e cols., Treatment of chronic WHV infection in the Eastern woodchuck (M. monax)

312/316 with nucleoside analogues is predictive of therapy for chronic hepatitis B virus infection in man, Hepatology, 31: 1.165-1.175 (2000)).

Exemplo B3: Indução de interferon-alfa por compostos em macacos Cynomolgus

Uma dose de um composto de Fórmula II é administrada oralmente ou iv aos macacos Cynomolgus (3 ou mais animais por grupo de dose) e o soro é coletado em 4 horas e 8 horas após dosagem. As amostras de soro são analisadas quanto aos níveis de interferon-alfa por ELISA. Antes da dosagem, os níveis séricos de interferon-alfa estão normalmente próximos ou abaixo do nível de detecção em cada animal. O limite de quantificação (LOQ) para IFN-α com base no padrão de IFN-α do macaco Cynomolgus é de cerca de 625 pg/ml.

Adicionalmente, múltiplas doses de um composto podem ser administradas aos macacos Cynomolgus, e as concentrações de interferon-alfa foram medidas.

Exemplo B4: Indução de citocinas por compostos em c amundongo s

Um composto de Fórmula II pode ser dosado uma ou mais vezes por dia por 14 dias normalmente por ingesta oral forçada, a 0,5 mg/kg ou 2,5 mg/kg, em camundongos CD-1. Amostras de soro de camundongo são coletadas no I^o e 14° dias, e os níveis séricos de citocina são determinados com o uso do método seguinte. As amostras são descongeladas no gelo e diluídas 2 vezes em diluente de ensaio. 0 ensaio para interferon-α é feito por ELISA (Kit ELISA VeriKine™ Mouse Interferon Alpha (Mu-IFN-a), Produto Número: 42100-1, PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, Nova Jersey), e as outras citocinas do soro são testadas com os kit de

313/316 glóbulos Luminex e Millipiex. Os níveis de citocina são determinados com o uso de uma curva de parâmetros não linear de cinco pontos para interpolação de dados usando o ajuste = (A+ ( (B-A) /(1+(((B-E)/(E-A))*((x/C)*D))))) .

Exemplo B5: Indução de citocinas por compostos em marmotas saudáveis

Um composto de Fórmula II pode ser administrado oralmente às marmotas adultas WHV-negativas em uma ou mais doses diferentes. Três marmotas-macho recebem um composto de Fórmula II a cerca de 0,1 a cerca de 0,05 mg/kg e três outras marmotas-macho em doses maiores. Amostras de sangue total (4 ml) são coletadas de cada marmota antes da dosagem em T0, e depois em 4, 8, 12 e 24 horas pós-dose usando tubos de coleta contendo EDTA.

A indução de uma resposta imune em marmotas após administração de um composto é determinada por medição da expressão de mRNA de genes de citocinas e indutíveis por interferon em amostras de sangue total coletadas em diferentes pontos do tempo. 0 RNA total é isolado usando o kit QIAamp RNA Blood Mini Kit (Qiagen) de acordo com as especificações do fabricante. O RNA é eluído em 40 μΐ de água sem nuclease e armazenado em -70°C. A concentração de RNA é determinada espectrofotometricamente em OD 260 nm. Dois pg de RNA são tratados com DNasel (Invitrogen) e transcritos de forma reversa em cDNA com MultiScribe Reverse Transcriptase (Applied Biosystems) usando hexâmeros aleatórios. Triplicatas de 2 μΐ de cDNA foram amplificados por PCR em tempo real em um instrumento ABI PRISM 7000 Sequence Detection (Applied Biosystems) usando SYBR GREEN Master Mix (Applied Biosystems) e iniciadores

314/316 marmota-específicos. Os genes-alvo amplificados incluem IFN-a, IFN-γ, TNF-a, IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, 2'5'-OAS, IDO e MxA. A expressão de mRNA de p-actina de marmota é usada para normalizar a expressão do gene-alvo. Os níveis de transcrição de genes de citocinas de marmota e indutíveis por interferon são representados pela fórmula 2ÁCt, em que ÁCt indica a diferença no ciclo-limite entre a expressão do gene de β-actina e do gene-alvo. Os resultados podem ainda ser representados como número de vezes de alteração em relação ao nível de transcrição em TO.

Exemplo B6: Soroconversão em marmotas infectadas cronicamente com o vírus da hepatite de marmota (WHV)

Um composto de Fórmula II ou placebo é administrado oralmente a cinco marmotas por grupo que são transportadoras crônicas do vírus da hepatite de marmota (WHV) . O composto pode ser administrado em uma dose de cerca de 1 a cerca de 0,5 mg/kg/dia por 28 dias. Amostras de sangue são coletadas antes da dosagem e várias vezes durante e após o período de dosagem de 28 dias. A atividade antiviral do composto é avaliada por comparação do DNA de WHV no soro de marmotas transportadoras de WHV tratadas com marmotas transportadoras de WHV de controle que recebem veículo. A habilidade do composto para causar soroconversão em animais infectados cronicamente é avaliada por comparação dos níveis séricos de anticorpo contra o antígeno de superfície do vírus da hepatite de marmota (anti-WHsAg) em animais infectados com os níveis de anticorpo anti-WHsAg em animais tratados com placebo.

As marmotas usadas nesse estudo são nascidas de fêmeas WHV-negativas e criadas em instalações laboratoriais

315/316 animais ambientalmente controladas. As marmotas são inoculadas em 3 dias de idade com doses infecciosas para marmota de 5 milhões de um inóculo de WHV padronizado (CWHV7P1 ou WHV7P2). As marmotas selecionadas para uso desenvolvem antigenemia sérica de antígeno de superfície de WHV (WHsAg) e se tornaram transportadoras crônicas de WHV. O estado de transportador crônico dessas marmotas é confirmado antes do início do tratamento farmacológico.

As concentrações séricas de DNA de WHV são medidas antes do tratamento, durante o tratamento e durante o período de acompanhamento pós-tratamento em intervalos frequentes. A viremia de WHV em amostras de soro é avaliada por hibridização dot blot usando três volumes replicados (10 μΐ) de soro não diluído (sensibilidade, 1,0 x 10⁷ de equivalentes de genoma de WHV por ml [WHVge/ml]) comparados com uma série de diluição padronizada de plasmídeo de DNA de WHV recombinante (pWHV8).

Os níveis de antígeno de superfície do vírus da hepatite de marmota (WHsAg) e anticorpos para WHsAg (antiWHs) são determinados antes do tratamento, durante o tratamento e durante o período de acompanhamento póstratamento em intervalos freqüentes, usando imunoensaios enzimáticos WHV-específicos.

A atividade antiviral de um composto de Fórmula II é avaliada por comparação dos DNA de WHV sérico e dos ácidos nucléicos de WHV hepáticos de marmotas transportadoras de WHV tratadas com marmotas transportadoras de WHV de controle que recebem veículo.

A atividade imunoestimulante de um composto necessária para causar soroconversão é avaliada por comparação dos

316/316 níveis séricos de WHsAg e de anticorpos para WHsAg (antiWHsAg).

Embora modalidades específicas da presente invenção sejam aqui ilustradas e descritas em detalhe, a invenção 5 não se limita a elas. As descrições detalhadas acima são fornecidas como exemplares da presente invenção e não devem ser consideradas como constituindo qualquer limitação da invenção. Modificações serão óbvias para aqueles habilitados na técnica, e todas as modificações que não se 10 afastam do espirito da invenção visam ser incluídas no escopo das reivindicações em anexo.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato que é

Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

L¹ é -O-;

R¹ é C1-C6 alquil ou C4-C20 carbociclilalquil;

cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente H;

X¹ é Ci-Cgalquileno;

D é fenil substituído com -L²-NR⁶R⁷;

n é 0;

L² é Ci-Cgalquileno; e

R⁶ e R⁷, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S.

1/5

REIVINDICAÇÕES

2/5

Petição 870180141483, de 16/10/2018, pág. 5/12

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X¹ é -CH₂-.

3/5

Petição 870180141483, de 16/10/2018, pág. 6/12

4J5 e

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que L² é -CH₂-.

4, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em

Petição 870180141483, de 16/10/2018, pág. 4/12

5/5 composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

5. Composto, de acordo com a reivindicação

6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um

Petição 870180141483, de 16/10/2018, pág. 7/12

8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral por hepatite B.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento é usado em combinação com um agente terapêutico adicional.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em lamivudina, adefovir, tenofovir, telbivudina, entecavir, interferonalfa-2b, interferon alfa-2a peguilado, interferon alfa 2a, interferon alfa Nl, prednisona, predinisolona, timalfasina, agonistas do receptor de ácido retinóico, 4metilumbeliferona, alamifovir, metacavir, albinterferon alfa-2b, citocinas e agonistas de TLRs.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é usado no tratamento de uma infecção viral por hepatite B.

12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de HIV.