KR20080031496A

KR20080031496A - 히드록시 치환된 1ｈ-이미다조피리딘 및 방법

Info

Publication number: KR20080031496A
Application number: KR1020087005146A
Authority: KR
Inventors: 죠셉 에프. 주니어 델라리아; 윌리엄 에이치. 모서; 매튜 알. 라드메르; 조지 더블유. 그리스그라버
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-09-01
Publication date: 2008-04-08
Also published as: RS20080128A; CR9781A; TNSN08099A1; BRPI0615250A2; US20120035209A1; JP4584335B2; EP1924581A1; ECSP088225A; SV2009002832A; US20100152230A1; NO20081393L; IL189262A0; EA200800396A1; WO2007028129A1; JP2009507036A; CA2620933A1; MX2008002414A; AU2006287157A1; ZA200801645B; MA29759B1

Abstract

본 발명은 2-위치에 히드록시 치환기를 갖는 히드록시 치환된 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 및 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하기 위한 및 바이러스 및 종양 질환을 비롯한 질환의 치료에서의 면역조절제로서의 상기 화합물의 사용 방법을 개시한다.

이미다조피리딘, 면역 반응 조절제, 바이러스 질환, 종양 질환, 사이토카인 생합성

Description

히드록시 치환된 1Ｈ-이미다조피리딘 및 방법 {HYDROXY SUBSTITUTED 1H-IMIDAZOPYRIDINES AND METHODS}

관련 출원에 대한 상호 언급

본 발명은 2005년 9월 2일자로 출원된 미국 출원 제60/713,704호를 우선권으로 청구하며, 이는 본원에 참고로 포함된다.

특정 화합물은 면역 반응 조절제 (IRM)로서 유용하여 다양한 장애의 치료에 유용하다고 밝혀져 있다. 그러나, 사이토카인 생합성 또는 다른 수단의 유도에 의해 면역 반응을 조절하는 능력을 갖는 화합물에 대한 관심과 필요성이 계속해서 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

상기 식에서, R₁, R_A, R_B, G₁ 및 G₂는 하기 정의한 바와 같다.

화학식 I, II, 및 III의 화합물 또는 염은 동물에 투여되는 경우 사이토카인 생합성을 조절하고 (예를 들어, 하나 이상의 사이토카인의 생합성 또는 생성을 유도함) 다르게는 면역 반응을 조절하는 능력으로 인해 IRM으로 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 염은 특히 인터페론 (α) (IFN-α)를 선택적으로 유도하는 능력 때문에 면역 반응 조절제로서 유용할 수 있으므로, 염증전 사이토카인 (예를 들어 TNF-α)도 또한 유도하거나 염증전 사이토카인을 보다 높은 수준으로 유도하는 화합물에 비해 잇점을 제공한다. 사이토카인 생합성을 조절하는 능력으로 인해 상기 화합물은 이러한 면역 반응에서의 변화에 반응하는 다양한 질병, 예를 들어 바이러스 질환 및 종양 질환의 치료에 유용하다.

다른 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 I, II, 및/또는 III의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 화학식 I, II, 및/또는 III의 하나 이상의 화합물 및/또는 이 의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여함으로써 동물 세포에서 사이토카인 생합성을 유도하고/거나, 동물 세포에서 IFN-α를 선택적으로 유도하고/거나, 동물에서 바이러스 질환을 치료하고/거나, 동물에서 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, 및 III의 화합물의 합성 방법 및 상기 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물을 제공한다.

본원에 사용된 부정관사, 정관사 및 "하나 이상의"는 상호교환이 가능하도록 사용된다.

용어 "포함하는" 및 그의 변형은 이들 용어가 명세서 및 청구항에 기재된 경우 제한적인 의미를 갖지 않는다.

상기 본 발명의 요약은 본 발명의 각각의 개시된 실시양태 또는 모든 실행형태를 기재한 것으로 의도되지 않는다. 후술되는 설명은 예시적인 실시양태를 보다 구체적으로 예시한다. 또한 본원에서는 실시예의 리스트를 통하여 견본이 제공되며, 이는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각 사례에서, 언급된 리스트는 단지 대표적인 군의 역할을 할 뿐이며, 배타적인 리스트로 해석해서는 안된다.

본 발명의 예시적인 실시양태의 상세한 설명

본 발명은 하기 화학식 I, II, 및 III의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R_A 및 R_B는 각각 독립적으로

수소,

할로겐,

알케닐,

아미노,

-R₁₁,

-O-R₁₁,

-S-R₁₁, 및

-N(R_9a)(R₁₁)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 히드록시알킬레닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시; 히드록시알킬; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 메르캅토; 니트로; 시아노; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 및 알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐의 경우에는 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R_9a는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은

-R₄,

-X-R₄,

-X-Y-R₄,

-X-Y-X-Y-R₄,

-X-R₅,

-N(R₁')-Q-R₄,

-N(R₁')-X₁-Y₁-R₄ 및

-N(R₁')-X₁-R_5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이 개재되거나 이로 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있고;

X₁은 C_2-20 알킬렌이고;

Y는

-O-,

-S(O)_0-2-,

-S(O)₂-N(R₈)-,

-C(R₆)-,

-C(R₆)-O-,

-O-C(R₆)-,

-O-C(O)-O-,

-N(R₈)-Q-,

-C(R₆)-N(R₈)-,

-O-C(R₆)-N(R₈)-,

-C(R₆)-N(OR₉)-,

-O-N(R₈)-Q-,

-O-N=C(R₄)-,

-C(=N-O-R₈)-,

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y₁은 -O-, -S(O)_0-2-, -S(O)₂-N(R₈)-, -N(R₈)-Q-, -C(R₆)-N(R₈)-, -O-C(R₆)-N(R₈)-, 및

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁'은 수소, C_1-20 알킬, 히드록시-C_2-20 알킬레닐, 및 알콕시-C_2-20 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로시클릴기는 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 히드록시; 메르캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; (디알킬아미노)알킬렌옥시; 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로시클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;

R₅는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_5a는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₇은 C_2-7 알킬렌이고;

R₈은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10알케닐, 히드록시-C_1-10 알킬레닐, C_1-10알콕시-C_1-10 알킬레닐, 아릴-C_1-10 알킬레닐, 및 헤테로아릴-C_1-10 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀은 C_3-8 알킬렌이고;

A는 -CH₂-, -O-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, 및 -N(-Q-R₄)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A'은 -O-, -S(O)_0-2-, -N(-Q-R₄)-, 및 -CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 결합, -C(R₆)-, -C(R₆)-C(R₆)-, -S(O)₂-, -C(R₆)-N(R₈)-W-, -S(O)₂-N(R₈)-, -C(R₆)-O-, -C(R₆)-S-, 및 -C(R₆)-N(OR₉)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 -C(R₆)-, -O-C(R₆)-, -N(R₈)-C(R₆)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

W는 결합, -C(O)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

a 및 b는 a + b ≤ 7인 조건하에 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 전구약물인 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 II>

상기 식에서,

G₁은

-C(O)-R',

α-아미노아실,

α-아미노아실-α-아미노아실,

-C(O)-O-R',

-C(O)-N(R")R',

-C(=NY')-R',

-CH(OH)-C(O)-OY',

-CH(OC_1-4 알킬)Y₀,

-CH₂Y₂, 및

-CH(CH₃)Y₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R' 및 R"은 C_1-10 알킬, C_3-7시클로알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C_1-6 알킬, C_1-4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-4 알킬레닐, 헤테로아릴-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4알콕시, -O-C(O)-CH₃, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-NH₂, -O-CH₂-C(O)-NH₂, -NH₂, 및 -S(O)₂-NH₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 단, R"은 수소일 수도 있고;

α-아미노아실은 라세미, D-, 및 L-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실기이고;

Y'은 수소, C_1-6 알킬, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y₀은 C_1-6 알킬, 카르복시-C_1-6 알킬레닐, 아미노-C_1-4 알킬레닐, 모노-N-C_1-6 알킬아미노-C_1-4 알킬레닐, 및 디-N,N-C_1-6 알킬아미노-C_1-4 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y₂는 모노-N-C_1-6 알킬아미노, 디-N,N-C_1-6 알킬아미노, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 및 4-C_1-4 알킬피페라진-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_A 및 R_B는 각각 독립적으로

수소,

할로겐,

알케닐,

아미노,

-R₁₁,

-O-R₁₁,

-S-R₁₁, 및

-N(R_9a)(R₁₁)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 히드록시알킬레닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시; 히드록시알킬; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 메르캅토; 니트로; 시아노; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 및 알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R_9a는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은

-R₄,

-X-R₄,

-X-Y-R₄,

-X-Y-X-Y-R₄,

-X-R₅,

-N(R₁')-Q-R₄,

-N(R₁')-X₁-Y₁-R₄, 및

-N(R₁')-X₁-R_5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X₁은 C_2-20 알킬렌이고;

Y는

-O-,

-S(O)_0-2-,

-S(O)₂-N(R₈)-,

-C(R₆)-,

-C(R₆)-O-,

-O-C(R₆)-,

-O-C(O)-O-,

-N(R₈)-Q-,

-C(R₆)-N(R₈)-,

-O-C(R₆)-N(R₈)-,

-C(R₆)-N(OR₉)-,

-O-N(R₈)-Q-,

-O-N=C(R₄)-,

-C(=N-O-R₈)-,

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-,

,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_5a는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₇은 C_2-7 알킬렌이고;

R₉는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀은 C_3-8 알킬렌이고;

A'는 -O-, -S(O)_0-2-, -N(-Q-R₄)-, 및 -CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 III>

상기 식에서,

G₂는

-X₂-C(O)-R',

α-아미노아실,

α-아미노아실-α-아미노아실,

-X₂-C(O)-O-R',

-C(O)-N(R")R', 및

-S(O)₂-R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X₂는 결합; -CH₂-O-; -CH(CH₃)-O-; -C(CH₃)₂-O-; 및 -X₂-C(O)-O-R'의 경우 -CH₂-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R' 및 R"은 C_1-10 알킬, C_3-7 시클로알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C_1-6 알킬, C_1-4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-4 알킬레닐, 헤테로아릴-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4알콕시, -O-C(O)-CH₃, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-NH₂, -O-CH₂-C(O)-NH₂, -NH₂, 및 -S(O)₂-NH₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 단, R"은 수소일 수도 있고;

R_A 및 R_B는 각각 독립적으로

수소,

할로겐,

알케닐,

아미노,

-R₁₁,

-O-R₁₁,

-S-R₁₁, 및

-N(R_9a)(R₁₁)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_9a는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은

-R₄,

-X-R₄,

-X-Y-R₄,

-X-Y-X-Y-R₄,

-X-R₅,

-N(R₁')-Q-R₄,

-N(R₁')-X₁-Y₁-R₄, 및

-N(R₁')-X₁-R_5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X₁은 C_2-20 알킬렌이고;

Y는

-O-,

-S(O)_0-2-,

-S(O)₂-N(R₈)-,

-C(R₆)-,

-C(R₆)-O-,

-O-C(R₆)-,

-O-C(O)-O-,

-N(R₈)-Q-,

-C(R₆)-N(R₈)-,

-O-C(R₆)-N(R₈)-,

-C(R₆)-N(OR₉)-,

-O-N(R₈)-Q-,

-O-N=C(R₄)-,

-C(=N-O-R₈)-,

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_5a는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₇은 C_2-7 알킬렌이고;

R₉는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀은 C_3-8 알킬렌이고;

몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 전구약물이다.

본원에 제시된 임의의 화합물의 경우, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 본원의 임의의 실시양태에서 하기 변수 (예를 들어, R₁, R_A, G₁, G₂, R₄, R₁₁, X, X₁, Y, Y₁, A, Q 등) 각각은 임의의 실시양태의 다른 변수 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있고, 본원에 기재된 화학식 중 임의의 하나와 관련될 수 있다. 얻어진 변수의 조합 각각은 본 발명의 실시양태이다.

특정 실시양태의 경우, 예를 들어 화학식 II의 실시양태의 경우, G₁은 -C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R")R', -C(=NY')-R', -CH(OH)-C(O)-OY', -CH(OC_1-4 알킬)Y₀, -CH₂Y₂, 및 -CH(CH₃)Y₂로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R' 및 R"은 C_1-10 알킬, C_3-7시클로알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C_1-6 알킬, C_1-4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-4 알킬레닐, 헤테로아릴-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4알킬레닐, 할로-C_1-4알콕시, -O-C(O)-CH₃, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-NH₂, -O-CH₂-C(O)-NH₂, -NH₂, 및 -S(O)₂-NH₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 단, R"은 수소일 수도 있고;

Y₀은 C_1-6 알킬, 카르복시-C_1-6알킬레닐, 아미노-C_1-4 알킬레닐, 모노-N-C_1-6 알킬아미노-C_1-4 알킬레닐, 및 디-N,N-C_1-6 알킬아미노-C_1-4 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y₂는 모노-N-C_1-6 알킬아미노, 디-N,N-C_1-6알킬아미노, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 및 4-C_1-4 알킬피페라진-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 화학식 II의 실시양태 중 어느 하나를 포함하는 특정 실시양태의 경우, G₁은 -C(O)-R', α-아미노아실, 및 -C(O)-O-R'로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 화학식 II의 실시양태 중 어느 하나를 포함하는 특정 실시양태의 경우, G₁은 -C(O)-R', α-아미노-C_2-11아실, 및 -C(O)-O-R'로 이루어진 군으로부터 선택된다. α-아미노-C_2-11아실은 총 2개 이상의 탄소 원자 및 총 11개 이하의 탄소 원자를 함유하는 α-아미노산을 포함하며, 또한 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자도 포함할 수 있다.

예컨대 화학식 III의 특정 실시양태의 경우, G₂는 -X₂-C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -X₂-C(O)-O-R', -C(O)-N(R")R', 및 -S(O)₂-R'로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태 중 특정 경우, X₂는 결합; -CH₂-O-; -CH(CH₃)-O-; -C(CH₃)₂-O-; 및 -X₂-C(O)-O-R'의 경우 -CH₂-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R' 및 R"은 C_1-10 알킬, C_3-7 시클로알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C_1-6 알킬, C_1-4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-4 알킬레닐, 헤테로아릴-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4알킬레닐, 할로-C_1-4알콕시, -O-C(O)-CH₃, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-NH₂, -O-CH₂-C(O)-NH₂, -NH₂, 및 -S(O)₂-NH₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 단, R"은 수소일 수도 있고;

α-아미노아실은 라세미, D-, 및 L-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실기이다.

α-아미노아실기를 포함하는 상기 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 특정 실시양태의 경우, α-아미노아실은 라세미, D-, 및 L-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실기이다.

α-아미노아실기를 포함하는 상기 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 특정 실시양태의 경우, α-아미노아실은 단백질에서 발견되는 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실기이고, 여기서 아미노산은 라세미, D-, 및 L-아미노산로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 화학식 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 특정 실시양태의 경우, G₂는 α-아미노-C_2-5알카노일, C_2-6알카노일, C_1-6알콕시카르보닐, 및 C_1-6 알킬카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, 화학식 II의 2-히드록시 치환기의 수소 원자는 G₂로 대체되며, 여기서 G₂는 G₂를 함유하는 상기 실시양태 중 어느 하나에서와 같이 정의된다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 특정 실시양태의 경우, R_A 및 R_B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알케닐, 아미노, -R₁₁, -O-R₁₁, -S-R₁₁, 및 -N(R_9a)(R₁₁)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, R_A 및 R_B 또는 R_A 또는 R_B 중 하나가 -R₁₁인 경우, R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 히드록시알킬레닐, 아릴알킬레닐, 헤테로아릴알킬레닐, 및 헤테로시클릴알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시; 히드록시알킬; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 메르캅토; 니트로; 시아노; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 및 알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 특정 실시양태의 경우, R_A 및 R_B는 수소, -R₁₁, -O-R₁₁, 및 -NHR₁₁로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 또는 히드록시알킬레닐이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R_A 및 R_B는 수소, C_1-5 알킬, -O-C_1-4 알킬, C_1-4 알킬-O-C_1-4 알킬레닐, 및 -NH-C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R_A 및 R_B는 수소, C_1-5 알킬, -O-C_1-4 알킬, 및 -NH-C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R_A는 수소 및 C_1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R_B는 C_1-5 알킬, -O-C_1-4 알킬, 및 -NH-C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R_A 및 R_B가 알킬일 수 없는 경우를 제외한 상기 실시양태 중 특정 경우, R_A 및 R_B는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R_A는 수소 또는 메틸이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R_A는 수소이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R_B는 C_1-5 알킬이다. R_A가 수소인 경우를 제외한 상기 실시양태 중 특정 경우, R_A 및 R_B는 각각 메틸이다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 특정 실시양태의 경우, R₁은 -R₄, -X-R₄, -X-Y-R₄, -X-Y-X-Y-R₄, 및 -X-R₅로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 특정 실시양태의 경우, R₁은 -R₄ 또는 -X-R₄이다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 특정 실시양태의 경우, R₁은 아릴-C_1-4알킬레닐 및 헤테로아릴-C_1-4알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 시아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 (디알킬아미노)알킬렌옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R₁은 치환되지 않거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R₁은 벤질 또는 4-플루오로벤질이다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 R₁이 -X-R₄이거나 -X-R₄를 포함하는 상기 실시양태 중 특정 경우, -X-는

, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₃-, 또는 -(CH₂)₄-이다. 다르게는, X는 -C_1-4 알킬렌-O-C_1-4 알킬렌-이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, X는 -(CH₂)₂-O-(CH₂)₃-이다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 제외되는 것 없는 특정 실시양태의 경우, R₁은 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸이다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 제외되는 것 없는 특정 실시양태의 경우, R₁은 피리딘-3-일메틸, 이속사졸-5-일메틸, 이속사졸-3-일메틸, [3-메틸이속사졸-5-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)이속사졸-3-일]메틸, 또는 [3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-일]메틸이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R₁은 피리딘-3-일메틸, 이속사졸-5-일메틸, 이속사졸-3-일메틸, [5-(4-플루오로페닐)이속사졸-3-일]메틸, 또는 [3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-일]메틸이다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 R₁이 -R₄ 또는 -X-R₄인 경우를 제외한 특정 실시양태의 경우, R₁은 -X-Y-R₄이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R₁은 -C_2-5 알킬레닐-S(O)₂-C_1-3 알킬이다. 다르게는, 상기 실시양태 중 특정 경우, R₁은

이다. 다르게는, 상기 실시양태 중 특정 경우, R₁은 -C_2-5 알킬레닐-NH-Q-R₄이다. Q가 존재하는 상기 실시양태 중 특정 경우, Q는 -C(O)-, S(O)₂-, 또는 -C(O)-NH-이고, R₄는 C_1-6알킬이다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 제외되는 것 없는 특정 실시양태의 경우, R₁은 -N(R₁')-Q-R₄, -N(R₁')-X₁-Y₁-R₄, 및 -N(R₁')-X₁-R_5a로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 화학식 I, II, 또는 III의 실시양태 중 어느 하나를 포함하여 제외되는 것 없는 특정 실시양태의 경우, R₁은 -N(R₁')-Q-R₄이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, R₁'은 수소이고, Q는 결합이고, R₄는 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-3알킬레닐, 또는 헤테로아릴-C_1-3 알킬레닐이다.

특정 실시양태의 경우, R₁'은 수소, C_1-20알킬, 히드록시-C_2-20 알킬레닐, 및 알콕시-C_2-20 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, R₁'은 수소 또는 메틸이다.

특정 실시양태의 경우, R₁'은 수소이다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로시클릴기는 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 히드록시; 메르캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; (디알킬아미노)알킬렌옥시; 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로시클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 아릴-C_1-4 알킬레닐 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 시아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 (디알킬아미노)알킬렌옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 치환되지 않거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질이다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 벤질이다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸이다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-3 알킬레닐, 또는 헤테로아릴-C_1-3 알킬레닐이다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 또는 티아졸-2-일이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 메틸 또는 4-플루오로페닐로 치환된다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 페닐이다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태의 경우, R₄는 C_1-3 알킬이다.

특정 실시양태의 경우, R_5a는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, R_5a는

이다.

특정 실시양태의 경우, R_5a는

이다.

특정 실시양태의 경우, R₅는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, R₅는

이다.

특정 실시양태의 경우, R₆은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, R₆은 =O이다.

특정 실시양태의 경우, R₇은 C_2-7 알킬렌이다.

특정 실시양태의 경우, R₇은 C_2-4 알킬렌이다.

특정 실시양태의 경우, R₇은 에틸렌이다.

특정 실시양태의 경우, R₈은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, 히드록시-C_1-10 알킬레닐, C_1-10알콕시-C_1-10 알킬레닐, 아릴-C_1-10 알킬레닐, 및 헤테로아릴-C_1-10 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, R₈은 수소 또는 C_1-4 알킬이다.

특정 실시양태의 경우, R₈은 수소이다.

특정 실시양태의 경우, R_9a는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, R_9a는 수소이다.

특정 실시양태의 경우, R₉는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, R₁₀은 C_3-8 알킬렌이다.

특정 실시양태의 경우, R₁₀은 펜틸렌이다.

특정 실시양태의 경우, R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 히드록시알킬레닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시; 히드록시알킬; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 메르캅토; 니트로; 시아노; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 및 알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

특정 실시양태의 경우, R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 히드록시알킬레닐, 아릴알킬레닐, 헤테로아릴알킬레닐, 및 헤테로시클릴알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시; 히드록시알킬; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 메르캅토; 니트로; 시아노; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 및 알킬 및 헤테로시클릴알킬레닐의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

특정 실시양태의 경우, R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 또는 히드록시알킬레닐이다.

특정 실시양태의 경우, R₁₁은 펜틸이다.

특정 실시양태의 경우, A는 -CH₂-, -O-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, 및 -N(-Q-R₄)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태의 경우, A는 -O-이다.

특정 실시양태의 경우, A'은 -O-, -S(O)_0-2-, -N(-Q-R₄)-, 및 -CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, Q는 결합, -C(R₆)-, -C(R₆)-C(R₆)-, -S(O)₂-, -C(R₆)-N(R₈)-W-, -S(O)₂-N(R₈)-, -C(R₆)-O-, -C(R₆)-S-, 및 -C(R₆)-N(OR₉)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태의 경우, Q는 -C(R₆)-N(R₈)-, -C(R₆)-, 또는 -S(O)₂-이다. 특정 실시양태의 경우, Q는 -C(O)-N(H)-, -C(O)-, 또는 -S(O)₂-이다. 특정 실시양태의 경우, Q는 -C(R₆)-N(R₈)-이다. 특정 실시양태의 경우, Q는 -C(O)-NH-이다. 특정 실시양태의 경우, Q는 -S(O)₂-이다. 특정 실시양태의 경우, Q는 -C(R₆)-이다. 특정 실시양태의 경우, Q는 -C(O)-이다. 특정 실시양태의 경우, Q는 결합이다.

특정 실시양태의 경우, V는 -C(R₆)-, -O-C(R₆)-, -N(R₈)-C(R₆)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태의 경우, V는 -N(R₈)-C(O)-이다.

특정 실시양태의 경우, W는 결합, -C(O)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태의 경우, W는 결합이다.

특정 실시양태의 경우, X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이 개재되거나 이로 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있다.

특정 실시양태의 경우, X는 C_1-4알킬렌이다.

특정 실시양태의 경우, -X-는

, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₃-, 또는 -(CH₂)₄-이다.

특정 실시양태의 경우, X는 메틸렌이다.

특정 실시양태의 경우, X는 -C_1-4 알킬렌-O-C_1-4알킬렌-이다.

상기 실시양태 중 특정 경우, X는 -(CH₂)₂-O-(CH₂)₃-이다.

특정 실시양태의 경우, X₁은 C_2-20알킬렌이다. 특정 실시양태의 경우, X₁은 C_2-4알킬렌이다.

특정 실시양태의 경우, Y는 -O-, -S(O)_0-2-, -S(O)₂-N(R₈)-, -C(R₆)-, -C(R₆)-O-, -O-C(R₆)-, -O-C(O)-O-, -N(R₈)-Q-, -C(R₆)-N(R₈)-, -O-C(R₆)-N(R₈)-, -C(R₆)-N(OR₉)-, -O-N(R₈)-Q-, -O-N=C(R₄)-, -C(=N-O-R₈)-, -CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-,

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, Y는 -N(R₈)-C(O)-, -N(R₈)-S(O)₂-, -N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-, -N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-C(O)-, -N(R₈)-C(R₆)-O-,

이다.

특정 실시양태의 경우, Y는 -S(O)₂-이다.

특정 실시양태의 경우, Y는 -NH-Q-이다.

특정 실시양태의 경우, Y는

이다.

특정 실시양태의 경우, Y는 이다.

특정 실시양태의 경우, Y₁은 -O-, -S(O)_0-2-, -S(O)₂-N(R₈)-, -N(R₈)-Q-, -C(R₆)-N(R₈)-, -O-C(R₆)-N(R₈)-, 및

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태의 경우, a 및 b는 a + b ≤ 7인 조건하에 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 특정 실시양태의 경우, a 및 b는 각각 2이다.

특정 실시양태의 경우, 본 발명은 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

특정 실시양태의 경우, 본 발명은 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량, 또는 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 유효량을 포함하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 상기 실시양태 중 특정 경우, 사이토카인은 IFN-α, TNF-α, IL-6, 및 IL-10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태 중 특정 경우, 사이토카인은 IFN-α 또는 IFN-α 및 TNF-α이다. 상기 실시양태 중 특정 경우, 사이토카인은 IFN-α이다.

특정 실시양태의 경우, 본 발명은 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량, 또는 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 유효량을 포함하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태의 경우, 본 발명은 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 치료 유효량, 또는 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 바이러스 질환의 치료 방법을 제공한다.

특정 실시양태의 경우, 본 발명은 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 치료 유효량, 또는 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물을 동물에게 투여하여 동물에서 IFN-α의 생합성을 유도하는 것을 포함하는, 동물에서의 바이러스 질환의 치료 방법을 제공한다.

특정 실시양태의 경우, 본 발명은 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 치료 유효량, 또는 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 종양 질환의 치료 방법을 제공한다.

특정 실시양태의 경우, 본 발명은 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 치료 유효량, 또는 상기 화학식 I, II, 및 III의 실시양태 중 어느 하나의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물을 동물에게 투여하여 동물에서 IFN-α의 생합성을 유도하는 것을 포함하는, 동물에서의 종양 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 명세서에 사용된 "알킬", "알케닐", "알키닐" 및 접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄기 및 시클릭기, 즉 시클로알킬 및 시클로알케닐 모두를 포함한다. 달리 특정되지 않는다면, 이들 기는 탄소 원자를 1 내지 20개 함유하고, 알케닐기는 탄소 원자를 2 내지 20개 함유하고, 알키닐기는 탄소 원자를 2 내지 20개 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 이들 기는 탄소 원자를 총 10개 이하, 예를 들어 8개 이하, 6개 이하 또는 4개 이하로 갖는다. 시클릭기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 고리 탄소 원자를 3 내지 10개 가질 수 있다. 시클릭기의 예로는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 아다만틸, 및 치환 및 비치환된 보르닐, 노르보르닐 및 노르보르네닐이 포함된다.

달리 특정되지 않는다면, "알킬렌", "-알킬렌-", "알케닐렌", "-알케닐렌-", "알키닐렌", 및 "-알키닐렌-"은 상기 정의된 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"의 2가 형태이다. 용어 "알킬레닐", "알케닐레닐", 및 "알키닐레닐"은 각각 "알킬렌", "알케닐렌", 및 "알키닐렌"이 치환된 경우 사용된다. 예를 들면, 아릴알킬레닐기는 아릴기가 부착된 "알킬렌" 잔기를 포함한다.

용어 "할로알킬"은 퍼플루오르화된 기를 비롯한, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 포함한다. 이것은 접두사 "할로-"를 포함하는 다른 기에 대해서도 마찬가지이다. 적합한 할로알킬기의 예는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이다.

본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 포함된다.

달리 기술하지 않는 한, 용어 "헤테로원자"는 원자 O, S, 또는 N을 의미한다.

용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, S, N)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 용어 "헤테로아릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 고리, 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 헤테로원자로서 O, S, 및/또는 N을 함유하는 고리 또는 고리계를 포함한다. 적합한 헤테로아릴기로는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 벤족사졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 피라지닐, 1-옥시도피리딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 등이 포함된다.

용어 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, S, N)를 함유하고, 상기한 헤테로아릴기의 전부 포화된 및 부분적으로 불포화된 유도체 모두를 포함하는 비방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 용어 "헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 고리, 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 헤테로원자로서 O, S, 및/또는 N을 함유하는 고리 또는 고리계를 포함한다. 헤테로시클릴기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 퀴누클리디닐, 호모피페리디닐 (아제파닐), 1,4-옥사제파닐, 호모피페라지닐 (디아제파닐), 1,3-디옥솔라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디히드로이소퀴놀린-(1H)-일, 옥타히드로이소퀴놀린-(1H)-일, 디히드로퀴놀린-(2H)-일, 옥타히드로퀴놀린-(2H)-일, 디히드로-1H-이미다졸릴, 3-아자비시클로[3.2.2]논-3-일 등이 포함된다.

용어 "헤테로시클릴"은 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계를 포함한다. 이러한 고리계는 융합되고/거나 가교된 고리 및 스피로 고리를 포함한다. 융합된 고리는 포화 또는 부분 포화된 고리 이외에, 방향족 고리, 예를 들어 벤젠 고리를 포함할 수 있다. 스피로 고리는 1개의 스피로 원자로 연결된 2개의 고리 및 2개의 스피로 원자로 연결된 3개의 고리를 포함한다.

"헤테로시클릴"이 질소 원자를 함유하는 경우, 헤테로시클릴기의 부착점은 질소 원자일 수 있다.

용어 "아릴렌", "헤테로아릴렌", 및 "헤테로시클릴렌"은 상기 정의된 "아릴", "헤테로아릴", 및 "헤테로시클릴"의 2가 형태이다. 용어, "아릴레닐", "헤테로아릴레닐", 및 "헤테로시클릴레닐"은 각각 "아릴렌", "헤테로아릴렌", 및 "헤테로시클릴렌"이 치환된 경우 사용된다. 예를 들어, 알킬아릴레닐기는 알킬기가 부찰된 아릴렌 잔기를 포함한다.

기 (또는 치환기 또는 변수)가 본원에 기재된 임의의 화학식에서 1회 이상 존재하는 경우, 각 기 (또는 치환기 또는 변수)는 명백히 기재하든 안하든 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 화학식

의 경우, 각 R₇ 기는 독립적으로 선택된다. 다른 예에서, 하나 이상의 Y 기가 존재하는 경우, 각 Y 기는 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 -N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)- 기가 존재하는 경우 (예를 들어, 하나 이상의 Y 기가 존재하고 둘 다 -N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)- 기를 함유하는 경우), 각 R₈ 기는 독립적으로 선택되고, 각 R₆ 기는 독립적으로 선택된다.

본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 (중간체 포함)을 이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체), 염, 용매화물, 다형체, 전구약물 등을 비롯한 임의의 이의 제약상 허용가능한 형태로 포함한다. 특히, 화합물이 광학 활성일 경우, 본 발명은 구체적으로 화합물의 거울상이성질체 뿐만 아니라, 거울상이성질체의 라세미 및 스칼레미(scalemic) 혼합물 각각을 포함한다. 용어 "화합물"은 명백히 기술하든 안하든 (때때로 "염"이라고 명백히 기술하기도 하지만) 이러한 임의의 형태 모두를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "전구약물"은 상기 기재된 임의의 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체 형태를 비롯하여, 생체내에서 변형되어 면역 반응 조절 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 의미한다. 상기 기재된 임의의 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체 형태를 비롯하여, 전구약물은 그 자체로 면역 반응 조절 화합물일 수 있다. 변형은 다양한 기전에 의해, 예를 들어 화학적 (예를 들면, 예컨대 혈액내에서의 가용매분해 또는 가수분해) 또는 효소에 의한 생물변형을 통해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.

화합물의 제조

본 발명의 화합물은 화학 업계에서 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본원에 포함된 기재에 비추어 합성할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼즈 (Aldrich Chemicals; Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수하거나 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 쉽게 제조한다 (예를 들어 일반적으로 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York, (1967-1999 ed.)]; [Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995)]; [Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991)]; 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germany] 및 부록 (이는 베일스타인 온라인 데이타베이스를 통해서도 이용가능함)에 기재된 방법으로 제조함).

예시의 목적으로, 하기 도시되는 반응식은 본 발명의 화합물 뿐 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 가능한 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는, 하기 실시예 단락을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약을 반응식에 도시하고 하기에 논의하지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위하여 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체될 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법으로 제조된 화합물 중 다수는 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 이용하는 본 기재에 비추어 추가로 변형될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체에서의 다른 관능기를 반응시키는 동안 때때로 특정 관능기를 보호해야 할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 구체적인 관능기의 특성 및 반응 단계의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노 보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐, 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)이 포함된다. 적합한 히드록시 보호기로는 아세틸 및 실릴기, 예를 들어 tert-부틸 디메틸실릴기가 포함된다. 보호기 및 그의 사용에 관한 일반적인 기재에 대해서는, 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991]을 참조한다.

분리 및 정제에 관한 통상적인 방법 및 기술을 사용하여 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 이와 관련된 다양한 중간체를 단리할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어 모든 종류의 크로마토그래피 (고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 실리카 겔과 같은 통상적인 흡수체를 이용하는 컬럼 크로마토그래피, 및 박층 크로마토그래피), 재결정화, 및 분별 (즉, 액체-액체) 추출 기술을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 반응식 I에 따라 제조할 수 있고, 여기서 R_A, R_B, G₁, G₂, 및 R₁은 상기 정의한 바와 같고, Bn은 벤질, p-메톡시벤질, p-메틸벤질, 또는 2-푸라닐메틸이다. 반응식 I의 단계 (1)에서, 화학식 V의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘은 화학식 R₁-NH₂의 아민과 반응한다. 상기 반응은 통상적으로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아민을 화학식 V의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 수행하며, 실온에서, 주위 온도 이하에서, 예컨대 0℃에서 또는 승온에서, 예컨대 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 화학식 V의 다수의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 미국 특허 제6,525,064호 (Dellaria et al.)를 참조한다. 예를 들어, 이는 4-히드록시-3-니트로-2(1H)-피리돈을 염소화제, 예를 들어 옥시염화인(III)으로 염소화하여 쉽게 제조한다. 다수의 4-히드록시-3-니트로-2(1H)-피리돈은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,446,153호 (Lindstrom et al.) 및 거기에 인용된 문헌을 참조한다. 화학식 V의 다른 2,4-디클로로-3-니트로피리딘은 반응식 II에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 R₁-NH₂의 다수의 아민들은 시판되며, 그 밖의 것들은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 다양한 치환된 및 치환되지 않은 알킬 및 아릴알킬레닐 아민, 이성질체 (아미노메틸)피리딘, 및 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬레닐 히드라진 또는 히드라진 염은 시판된다. 특정 바람직한 실시양태에서, R₁은 (5-치환된-이속사졸-3-일)메틸기이다. (5-치환된-이속사졸-3-일)메틸아민은 다음의 4단계 방법으로 제조할 수 있다. 부분 (i)에서, 화학식 (PG)₂-X-CH=O의 보호된 아미노-알데히드 (여기서 PG는 질소 보호기이고 X는 상기 정의한 바와 같음)는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 (PG)₂-X-CH=N-OH의 알독심으로 전환된다. 예를 들어, 알데히드를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 합할 수 있다. 상기 반응은 실온에서 진행할 수 있다. 보호된 아미노-알데히드는 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 프탈이미도아세트알데히드 디에틸 아세탈은 산으로 처리하여 화학식 (PG)₂-X-CH=O의 알데히드를 수득할 수 있는 시판 화합물이다. 부분 (ii)에서, 화학식 (PG)₂-X-CH=N-OH의 알독심은 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 N-클로로숙신이미드로의 처리에 의해 화학식 (PG)₂-X-C(Cl)=N-OH의 α-클로로알독심으로 전환된다. 상기 반응을 초기에 실온 미만의 온도, 예를 들어 0℃에서 수행한 후, 40℃ 내지 50℃ 범위의 승온에서 가열할 수 있다. 화학식 (PG)₂-X-C(Cl)=N-OH의 α-클로로알독심을 경우에 따라 단리한 후, 부분 (iii)에서 트리에틸아민과 같은 염기로 처리하여 보호된 (5-치환된-이속사졸-3-일)메틸아민으로 전환시켜 실온에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 알킨의 존재하에 니트릴 옥시드를 생성할 수 있다. 니트릴 옥시드 및 알킨에 [3+2] 시클로부가 반응을 수행하여 보호된 (5-치환된-이속사졸-3-일)메틸아민을 생성하고, 이를 나중에 부분 (iv)에서 통상적인 방법을 이용하여 탈보호시킨다. 프탈이미드 보호기를 사용하는 경우, 탈보호는 에탄올과 같은 적합한 용매 또는 에탄올/THF와 같은 용매 혼합물 중에서 프탈이미드-보호된 (5-치환된-이속사졸-3-일)메틸아민을 히드라진 또는 히드라진 히드레이트와 합함으로써 수행할 수 있다. 탈보호 반응은 실온에서 또는 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다.

화학식 H₂N-R₁의 일부 아민은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태의 경우, R₁은 1-히드록시시클로알킬메틸기, (4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸기, 또는 [1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일]메틸기로부터 유도된 기이다. 화학식 H₂N-R₁의 상응하는 아민은 촉매량의 염기, 예를 들어 나트륨 에톡시드 또는 수산화나트륨의 존재하에 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 시클릭 케톤, 예를 들어 시클로펜타논, 시클로부타논, 테트라히드로-4H-피란-4-온, 및 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트를 과량의 니트로메탄과 합하고, 생성된 니트로메틸-치환된 화합물을 통상적인 불균일계 수소화 조건을 이용하여 환원시켜 제조할 수 있다. 수소화는 전형적으로 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 촉매, 예를 들어 탄소상 수산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 또는 라니 니켈의 존재하에 수행한다. 니트로메탄과의 반응 및 환원 모두 실온에서 수행할 수 있다. 다양한 시클릭 케톤은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있고, 기타의 것들은 공지된 합성 방법을 이용하여 합성할 수 있다.

반응식 I의 단계 (2)에서, 화학식 VI의 피리딘에서의 클로로기를 화학식 HN(Bn)₂의 아민으로 치환하여 화학식 VII의 피리딘을 수득한다. 상기 치환은 통상적으로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 HN(Bn)₂의 아민 및 화학식 VI의 화합물을 합하고, 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 가열하여 수행한다.

반응식 I의 단계 (3)에서, 화학식 VII의 화합물을 환원시켜 화학식 VIII의 피리딘-2,3,4-트리아민을 수득한다. 환원은 나트륨 보로하이드라이드 및 염화니켈(II)로부터 계내 제조된 붕소화니켈을 이용하여 수행할 수 있다. 환원은 통상적으로 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 디클로로메탄/메탄올 중 화학식 VII의 피리딘의 용액을 메탄올 중 과량의 나트륨 보로하이드라이드 및 촉매량 또는 화학양론적 양의 염화니켈(II)의 혼합물에 첨가함으로써 수행한다. 상기 반응은 실온에서 수행할 수 있다.

반응식 I의 단계 (4)에서, 화학식 VIII의 피리딘-2,3,4-트리아민을 고리화하여 화학식 IX의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 수득한다. 고리화는 통상적으로 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF), tert-부틸 메틸 에테르, 디클로로메탄, 또는 DMF 중에서 화학식 VIII의 피리딘-2,3,4-트리아민을 카르보닐 디이미다졸과 함께 가열함으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 실온에서 또는 바람직하게는 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다.

반응식 I의 단계 (5)에서, 화학식 IX의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올의 4-아민으로부터 보호기를 제거하여 화학식 I의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 수득한다. 특정 실시양태의 경우, 탈보호는 통상적으로 에탄올과 같은 용매 중에서 적합한 불균일 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐을 이용하여 가수소분해 조건 하에 파르(Parr) 기구에서 수행할 수 있다. 다르게는, Bn이 p-메톡시벤질인 경우, 단계 (5)는 트리플루오로아세트산 및 화학식 IX의 화합물을 합하고, 실온에서 교반하거나 승온, 예를 들어 50℃ 내지 70℃에서 가열함으로써 수행할 수 있다.

화학식 R₁-NH₂의 특정 아민은 후속 단계에서 다양한 상이한 R₁ 기를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공하도록 변형될 수 있는 관능기 또는 보호된 관능기를 함유하는 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 Boc-N(R₈)-X-NH₂,

의 보호된 디아민은 시판되거나 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제6,797,718호 (Dellaria et al.) 및 [Carceller, E. et al., J. Med. Chem., 39, pp.487-493 (1996)]을 참조한다. Boc-보호된 아미노기를 반응식 I의 단계 (2) 내지 (4)의 반응 조건에 적용할 수 있다. Boc-보호기는 산성 조건을 사용하는 경우 단계 (5)에서 제거할 수 있거나, 단계 (5) 후에 통상적인 방법으로 제거할 수 있다. 이로써 생성된, R₁ 위치에 -X-N(R₈)H,

기를 갖는 화학식 I의 화합물은 공지된 방법을 이용하여 -X-N(R₈)-Q-R₄,

를 갖는 화합물로 전환될 수 있으며, 예를 들어 미국 특허 제6,525,064호, 동 제6,545,016호, 동 제6,545,017호, 및 동 제6,7979,718호 (Dellaria et al.)를 참조한다. 다른 예에서, 화학식 H₂N-X-C(O)-O-알킬의 아미노 에스테르 또는 그의 히드로클로라이드 염을 단계 (1)에 사용할 수 있고, 생성된 화학식 VI의 화합물을 후속 단계에서 국제 공보 WO2005/051317 (Krepski et al.) 및 WO2005/051324 (Krepski et al.)에 기재된 방법을 이용하여 R₁ 위치에 -X-C(R₆)-R₄, -X-C(R₆)-N(OR₉)-R₄, 또는 -X-C(=N-O-R₈)-R₄ 기를 갖는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 아미노 에스테르로부터 제조된 화학식 VI의 화합물을 사용하여 통상적인 아실 전환 반응 조건을 이용하여 R₁ 위치에 -X-C(R₆)-N(R₈)-R₄ 기를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 H₂N-X-OH의 아미노 알콜을 사용하여 화학식 VI의 화합물을 제조할 수 있고, 이를 후속 단계에서 각각 미국 특허 제6,797,718호 (Dellaria et al.) 및 국제 공보 WO2005/066169 (Bonk and Dellaria), WO2005/018551 (Kshirsagar et al.), WO2005/018556 (Kshirsagar et al.), 및 WO2005/051324 (Krepski et al.)에 기재된 방법을 이용하여 -X-S(O)_0-2-R₄, -X-S(O)_0-2-N(R₈)-R₄, -X-O-N(R₈)-Q-R₄, -X-O-N=C(R₄)-R₄, -X-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-R₄ 기를 갖는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

단계 (1)에 사용된 아민은 tert-부틸 카르바제이트일 수 있으며, 생성된 tert-부틸 2-(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)히드라진카르복실레이트를 단계 (2) 내지 (4)의 조건에 적용시킬 수 있다. R₁이 Boc-보호된 아미노기인 화학식 IX의 화합물을 탈보호시켜 1-아미노 화합물 또는 그의 염 (예를 들어, 히드로클로라이드 염)을 수득할 수 있다. 탈보호는 에탄올계 염화수소 중 화학식 IX의 화합물의 용액을 환류 가열함으로써 수행할 수 있다. 생성된, R₁이 아미노기인 화학식 IX의 화합물은 산성 조건하에서 케톤, 알데히드, 또는 그의 상응하는 케탈 또는 아세탈로 처리할 수 있다. 예를 들어, 케톤을 산, 예를 들어 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 또는 아세트산, 또는 산 수지, 예를 들어, 도웩스(DOWEX) W50-X1 산 수지의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 이소프로판올 또는 아세토니트릴 중 R₁이 아미노기인 화학식 IX의 화합물의 히드로클로라이드 염의 용액에 첨가할 수 있다. 반응은 승온에서 수행할 수 있다. 생성된 이민을 환원시켜 R₁이 -N(R₁')-Q-R₄ (여기서 Q는 결합)인 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다. 환원은 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 수행할 수 있다. 그 후, 단계 (5)에 나타낸 탈보호를 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VI의 tert-부틸 2-(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)히드라진카르복실레이트를 후속 단계에서 국제 공보 WO2006/026760 (Stoermer et al.)에 기재된 방법을 이용하여 처리하여 R₁이 -N(R₁')-Q-R₄, -N(R₁')-X₁-Y₁-R₄, 또는 -N(R₁')-X₁-R_5b인 다른 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

특정 바람직한 실시양태에서, R₁은 (3-치환된-이속사졸-5-일)메틸기이다. 이 기는 반응식 I의 단계 (1)에서 화학식 R₁-NH₂의 아민으로서 프로파르길 아민을 사용하여 R₁이 -CH₂-C≡CH인 화학식 VI의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다. 반응식 I의 단계 (5) 이전에, R₁ 위치에서의 알킨기를 α-클로로알독심으로부터 형성된 니트릴 옥시드와 시클로부가 반응시켜 화학식 I의 이속사졸-치환된 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 수득한다. α-클로로알독심은 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 알독심을 N-클로로숙신이미드로 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 초기에 실온 미만, 예를 들어 0℃에서 수행한 후, 40℃ 내지 50℃ 범위의 승온에서 가열할 수 있다. 알독심은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법으로 알데히드로부터 제조할 수 있다. 생성된 α-클로로알독심을 경우에 따라 단리한 후, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 R₁이 -CH₂-C≡CH인 화학식 IX의 화합물과 합하여 계내에서 니트릴 옥시드를 생성하고 시클로부가 반응을 수행할 수 있다. α-클로로알독심과의 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 실온에서 수행할 수 있다. 또한, 화학식 NH₂-X-CH=CH₂ 또는 NH₂-X-C≡C-H의 다른 아민을 반응식 I의 단계 (1)에 사용하여 R₁이 (3-치환된-이속사졸-5-일)알킬기 또는 (3-치환된-4,5-디히드로이속사졸-5-일)알킬기인 화학식 I의 화합물을 수득할 수도 있다.

합성 조작은 또한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 V 내지 IX의 중간체의 R_A 또는 R_B 위치에서 수행할 수도 있다. 예를 들어, R_B이 메틸기인 화학식 V의 화합물은 공지되어 있고, 이를 반응식 I의 단계 (1) 내지 (4)에 따라 처리하여 화학식 IX의 보호된 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 제조할 수 있다. 그 후, R_B 위치에서의 메틸기를 문헌 [Rama Rao, A. V. et al. Tetrahedron Lett., 34, p. 2665, (1993)] 또는 [Clive, D. L. J. et al. J. Am. Chem. Soc., 116, p. 11275, (1994)]의 방법에 따라 N-브로모숙신이미드를 이용하여 브롬화할 수 있다. 그 다음, 브롬을 통상적인 방법을 이용하여 다양한 1급 아민 또는 알콕시드기로 치환할 수 있고, 그 후 단계 (5)를 수행하여 R_B가 알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴알킬렌옥시로 치환된 메틸기인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

다른 예에서, R_B가 클로로 또는 브로모인 화학식 IX의 화합물 (이는 문헌 [Rousseau, R. J., Robins, R. K., J. Heterocycl. Chem., 2, 196 (1965)]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있음)을 다양한 아민과의 팔라듐-촉매 커플링을 통해 R_B가 알킬아미노인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다 (Wagaw, S., Buchwald, S. L., J. Org. Chem., 61, 7240, (1996)). 마찬가지로, R_B가 알콕시인 상응하는 화합물을 원하는 알콜과의 팔라듐-촉매 커플링으로 제조할 수 있다 (Palucki, M., Wolfe, J. P., Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc., 119, 3395, (1997)). 6-클로로기를 알콕시드 음이온으로 치환하여 또한 상응하는 6-알콕시 유도체를 수득할 수 있다 (일본 특허 제04018073호 (Tenma et al.)).

다르게는, R_B가 클로로이고 R_A가 수소인 화학식 IX의 화합물은 R_B가 클로로이고 R_A가 수소인 화학식 VII의 화합물을 이용하여 반응식 I에 따라 제조할 수 있다. 상기 화학식 VII의 화합물은 화학식

의 치환된 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민을 화학식 (Bn)₂NH의 아민과 반응시켜 수득할 수 있다. 치환된 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민을 화학식 R₁X의 할로겐 치환된 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민은 감소된 온도, 예를 들어, 0℃에서 진한 황산/질산 (10/90)의 존재하에 2,6-디클로로피리딘-4-아민을 니트로화하여 2,6-디클로로-4-니트라미노피리딘

을 형성하고, 이를 황산의 존재하에 승온에서, 예를 들어 스팀조상에서 가열하여 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다 (Rousseau, R. J., Robins, R. K., J. Heterocycl. Chem., 2, 196 (1965)). 그 후, R_B가 클로로인 화학식 IX의 화합물을 R_B가 상기 정의한 바와 같은 알킬아미노 또는 알콕시인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.

다르게는, R_B가 알콕시인 화학식 IX의 화합물을 반응식 I에 따라 R_B가 클로로이고 R_A 및 R₁이 둘 다 수소인 화학식 VII의 화합물을 이용하여 제조할 수 있다. R_B가 클로로인 화학식 VII의 화합물을 금속 알콕시드, 예를 들어 나트륨 알콕시드를 이용하여 클로로기를 치환함으로써 R_B가 알콕시인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중 R_B가 클로로이고 R_A 및 R₁이 둘 다 수소인 화학식 VII의 4-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘을 감소된 온도에서, 예를 들어 빙조 온도에서 금속 알콕시드 용액에 첨가한 다음, 첨가 완료 후 승온, 예를 들어, 85℃에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 반응식 I의 단계 (3)에서, R_B가 알콕시이고 R_A 및 R₁이 둘 다 수소인 화학식 VII의 생성된 4-아미노-6-알콕시-3-니트로피리딘을 R_B가 알콕시이고 R_A 및 R₁이 둘 다 수소인 화학식 VIII의 3,4-디아미노-6-알콕시피리딘으로 환원시킬 수 있다. 환원은 통상적으로 수성 히드로아황산나트륨을 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 에탄올/아세토니트릴 중에서 화학식 VII의 4-아미노-6-알콕시-3-니트로피리딘에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행할 수 있다. 반응식 I의 단계 (4)에서, 화학식 VIII의 3,4-디아미노-6-알콕시피리딘을 고리화하여 6-알콕시-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온을 수득할 수 있으며, 이는 R₁이 수소인 화학식 IX의 케토 호변이성질체이다. 고리화는 통상적으로 화학식 VIII의 3,4-디아미노-6-알콕시피리딘을 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF), tert-부틸 메틸 에테르, 디클로로메탄, 또는 DMF 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸과 가열함으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 실온에서 또는 바람직하게는 승온에서, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 화학식 IX의 케토 호변이성질체의 1-위치는 X가 할로겐, 예를 들어 브로모기이고 R₁이 수소가 아닌 화학식 X-R₁의 화합물과 반응시킴으로써 치환될 수 있다. 상기 반응을 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 승온, 예를 들어 80℃에서 화학식 IX의 케토 호변이성질체를 화학식 X-R₁의 화합물과 반응시킴으로써 수행하여 1-위치에서 R₁로 치환된 화학식 IX의 화합물을 형성할 수 있다.

또한, R_B가 알킬아미노인 화학식 IX의 화합물은 반응식 I에 따라 R_B가 클로로이고 R_A 및 R₁이 둘 다 수소인 화학식 VII의 화합물을 이용하여 제조할 수 있다. R_B가 클로로인 화학식 VII의 화합물은 과량의, 예컨대 5 당량의 알킬아민, 예를 들어 n-부틸아민을 이용하여 클로로기를 치환함으로써 R_B가 알킬아미노인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 트리플루오로에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 R_B가 클로로이고 R_A 및 R₁이 둘 다 수소인 화학식 VII의 4-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘을 원하는 알킬아민 용액에 첨가한 후, 소정 시간, 예를 들어 18 내지 24시간 동안 밀봉 튜브에서 승온, 예를 들어 130℃에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 그 후, 반응식 I의 단계 (3) 및 (4) 및 수소가 아닌 R₁기의 설치를 상기 기재한 바와 같이 수행하여 화학식 IX의 1-치환된 6-알킬아미노 화합물을 수득할 수 있다.

다르게는, R_B가 알콕시인 화학식 IX의 화합물은 DMF와 같은 용매 중 탄산세슘과 같은 염기를 이용하는 O-알킬화 방법에 의한 상응하는 6-옥소-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일아민의 O-알킬화로 수득할 수 있다 (Meurer, L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 15(3) 645, (2005)). 또한, O-알킬화는 미쯔노부 조건하에 수행할 수 있다 (Li, Q. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(6), 1679 (2006)).

반응식 I의 단계 (6)을 사용하여 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 I의 피리딘의 아미노기는 통상적인 방법에 의해 관능기, 예를 들어 아미드, 카르바메이트, 우레아, 아미딘, 또는 다른 가수분해가능한 기로 전환될 수 있다. 상기 유형의 화합물은 아미노기 상의 수소 원자를 -C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R")-R', -C(=NY')-R', -CH(OH)-C(O)-OY', -CH(OC_1-4알킬)Y₀, -CH₂Y₁, 또는 -CH(CH₃)Y₁과 같은 기로 치환하여 제조할 수 있고; 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 C_1-10알킬, C_3-7 시클로알킬, 페닐, 또는 벤질이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4 알킬레닐, 헤테로아릴C_1-4 알킬레닐, 할로C_1-4 알킬레닐, 할로C_1-4 알콕시, -O-C(O)-CH₃, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-NH₂, -O-CH₂-C(O)-NH₂, -NH₂, 및 -S(O)₂-NH₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 단, R"는 수소일 수도 있고; 각 α-아미노아실기는 라세미, D, 또는 L-아미노산으로부터 독립적으로 선택되고; Y'는 수소, C_1-6 알킬, 또는 벤질이고; Y₀은 C_1-6 알킬, 카르복시C_1-6 알킬레닐, 아미노C_1-4 알킬레닐, 모노-N-C_1-6 알킬아미노C_1-4 알킬레닐, 또는 디-N,N-C_1-6 알킬아미노C_1-4 알킬레닐이고; Y₁은 모노-N-C_1-6 알킬아미노, 디-N,N-C_1-6 알킬아미노, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 4-C_1-4 알킬피페라진-1-일이다. 특히 유용한 화학식 II의 화합물은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산으로부터 유도된 아미드, 아미노산으로부터 유도된 아미드, 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 카르바메이트이다. 상기 반응은 예를 들어 실온에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 I의 화합물을 클로로포르메이트 또는 산 클로라이드, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트 또는 아세틸 클로라이드와 합함으로써 수행할 수 있다.

반응식 I의 단계 (6a)를 이용하여 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 I의 알콜기의 수소 원자를 통상적인 방법을 이용하여 C_1-6알카노일옥시메틸, 1-(C_1-6알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(C_1-6알카노일옥시)에틸, C_1-6알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C_1-6알콕시카르보닐)아미노메틸, 숙시노일, C_1-6알카노일, α-아미노C_1-4알카노일, 아릴아실, -P(O)(OH)₂, -P(O)(O-C_1-6 알킬)₂, C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6 알킬카르바모일, 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 치환할 수 있고, 여기서 각 α-아미노아실기는 라세미, D, 및 L-아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 유용한 화학식 III의 화합물은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산으로부터 제조된 에스테르, 치환되지 않거나 치환된 벤조산 에스테르, 또는 천연 아미노산으로부터 제조된 에스테르이다.

특정 화학식 V의 화합물은 반응식 II에 따라 제조할 수 있고, 여기서 R₁₁ 및 Boc은 상기 정의한 바와 같고, R_Bx는 알케닐, -R₁₁, 또는 카르복시기이고, R_Ba는 알케 닐, -R₁₁ 또는 -NHR₁₁이다. R_Bx가 알케닐 또는 -R₁₁인 화학식 X의 4-히드록시-2H-피란-2-온은 문헌 [Lygo, B., Tetrahedron, 51, pp.12859-12868, (1995)] 또는 [Song, D. et al., Tetrahedron, 59, pp. 6899-6904, (2003)]의 방법에 따라 β,γ-디케토에스테르로부터 제조할 수 있다. R_Bx가 메틸인 화학식 X의 화합물은 시판되며, 문헌 [Poulton, G. A., and Cyr, T. D., Can. J. Chem. 58, p. 2158, (1980)]의 방법을 이용하여 리튬화-치환 반응을 수행하여 R_Bx가 -R₁₁인 화학식 X의 화합물을 제조할 수 있다. R_Bx가 카르복시기인 화학식 X의 화합물은 문헌 [Stetter, H. and Schellhammer, C.-W., Chem. Ber., 90, p. 755 (1957)]의 방법으로 제조할 수 있다.

반응식 II의 단계 (1)에서, 화학식 X의 4-히드록시-2H-피란-2-온은 화학식 XI의 피리딘-2,4-디올로 전환된다. 상기 반응은 80℃ 내지 130℃의 온도, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수성 수산화암모늄 중 화학식 X의 화합물을 가열함으로써 수행할 수 있다.

반응식 II의 단계 (2)에서, R_Bx가 카르복시기인 화학식 XI의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드로 처리하여 화학식 XII의 아지드를 수득하고, 단계 (3)에서 쿠르티우스(Curtius) 재배열을 수행하여 화학식 XIII의 카르바메이트-치환된 피리딘-2,4-디올을 수득한다. 단계 (3)에서의 쿠르티우스 재배열은 승온, 예를 들어 70℃ 내지 110℃에서 tert-부탄올과 같은 적합한 용매 중에서 가열함으로써 수행하여 화 학식 XIII의 tert-부틸 카르바메이트를 수득할 수 있다.

반응식 II의 단계 (4)에서, 화학식 XIII의 카르바메이트-치환된 피리딘-2,4-디올을 통상적인 방법을 이용하여 탈보호시킨다. 예를 들어, Boc 기를 실온에서 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거하여 화학식 XIV의 아미노-치환된 피리딘-2,4-디올을 수득할 수 있다.

반응식 II의 단계 (5)에서, 화학식 XIV의 아미노-치환된 피리딘-2,4-디올을 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 이민을 수득한다. 다수의 알데히드 및 케톤이 시판되고 있으며, 다른 것들은 공지된 합성 방법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 알데히드 또는 케톤을 화학식 XIV의 화합물과 합함으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 실온에서 또는 승온에서 수행할 수 있다. 경우에 따라, 피리딘 히드로클로라이드와 같은 산을 첨가할 수 있다. 그 후, 이민을 환원시켜 화학식 XV의 아미노-치환된 피리딘-2,4-디올을 수득한다. 환원은 통상적으로 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 메탄올/아세트산 중에서 옥심을 과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리함으로써 수행한다. 경우에 따라, 염산을 첨가할 수 있다. 상기 반응은 실온에서 또는 승온에서 수행할 수 있다.

반응식 II의 단계 (6) 및 (7)에서, 화학식 XI 또는 XV의 화합물을 공지된 방법에 따라 질산으로 먼저, 이어서 옥시염화인(III)으로 처리함으로써 화학식 Va의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘으로 전환시킨다. 예를 들어, 미국 특허 제5,446,153호 (Lindstrom et al.) 및 동 제6,525,064호 (Dellaria et al.)에서의 방법을 참조 한다.

본 발명의 화합물은 또한 반응식 I 및 II에 나타낸 합성 경로의 변형을 이용하여 제조할 수도 있으며, 이는 하기 실시예에 기재된 변형을 비롯하여 당업자에게 명백할 것이다.

제약 조성물 및 생물학적 활성

본 발명의 제약 조성물은 상기 기재된 본 발명의 화합물 또는 염의 치료 유효량 및 제약상 허용되는 담체를 함유한다.

용어 "치료 유효량" 및 "유효량"은 사이토카인 유도, 사이토카인 억제, 면역조절, 항종양 활성 및/또는 항바이러스 활성과 같은 치료 또는 예방 효과를 유도하기에 충분한 화합물 또는 염의 양을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용되는 활성 화합물 또는 염의 정확한 양은 당업자에게 공지된 인자, 예를 들어 화합물 또는 염의 물리 화학적 성질, 담체의 성질, 및 의도된 투여 처방에 따라 달라질 것이다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 화합물 또는 염의 투여량을 제공하기에 충분한 활성 성분 또는 전구약물을 함유할 것이다.

다른 실시양태에서, 비록 몇몇 실시양태에서는 이 범위 밖의 투여량으로 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여함으로써 방법을 수행할 수 있지만, 본 발명의 조성물은 예를 들어 두보이스(Dubois) 방법에 따라 계산했을 때 (여기서 대상체의 체표면적 (m²)은 대상체의 체중을 이용하여 계산함: m² = (체중 kg^0.425 x 신장 cm^0.725) x 0.007184), 약 0.01 mg/m² 내지 약 5.0 mg/m²의 투여량을 제공하기에 충분한 활성 성분 또는 전구약물을 함유할 것이다. 상기 실시양태 중 몇몇에서, 상기 방법은 대상체에게 약 0.1 mg/m² 내지 약 2.0 mg/m²의 투여량, 예를 들어 약 0.4 mg/m² 내지 약 1.2 mg/m²의 투여량을 제공하기에 충분한 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

정제, 로젠지제, 캡슐제, 비경구 제형, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제형, 경피 패치, 경점막 패치 등과 같은 다양한 투여형을 사용할 수 있다. 이들 투여형은 통상적인 방법을 이용하여 통상적인 제약상 허용되는 담체 및 첨가제로 제조할 수 있으며, 이는 일반적으로 활성 성분을 담체와 합하는 단계를 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 염은 치료 처방에서 단일 치료제로서 투여할 수 있거나, 또는 본원에 기재된 화합물 또는 염을 서로 조합하거나 추가의 면역 반응 조절제, 항바이러스제, 항생제, 항체, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드 등을 비롯 한 다른 활성 약제와 조합하여 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 염은 하기 기재되는 시험법에 따라 수행한 실험에서 특정 사이토카인의 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이 결과는 상기 화합물 또는 염이 면역 반응을 다수의 상이한 방식으로 조절하는 데에 유용하여, 상기 화합물이 다양한 질환의 치료에 유용함을 암시한다.

몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 염은 IFN-α를 선택적으로 유도하는 능력 때문에 면역 반응 조절제로서 특히 유용할 수 있다. 본원에 사용된 "IFN-α를 선택적으로 유도함"은 본원에 기재된 시험 방법에 따라 시험했을 때, IFN-α 유도를 위한 (화합물 또는 염의) 유효 최소 농도가 TNF-α 유도를 위한 유효 최소 농도보다 작음을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, IFN-α 유도를 위한 유효 최소 농도는 TNF-α 유도를 위한 유효 최소 농도보다 적어도 3배 적다. 몇몇 실시양태에서, IFN-α 유도를 위한 유효 최소 농도는 TNF-α 유도를 위한 유효 최소 농도보다 적어도 6배 적다. 다른 실시양태에서, IFN-α 유도를 위한 유효 최소 농도는 TNF-α 유도를 위한 유효 최소 농도보다 적어도 10배 적다. 다른 실시양태에서, IFN-α 유도를 위한 유효 최소 농도는 TNF-α 유도를 위한 유효 최소 농도보다 적어도 100배 적다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 시험 방법에 따라 시험했을 때, 본 발명의 화합물에 의해 유도되는 TNF-α의 양은 시험 방법에서의 TNF-α의 배경 수준이거나 그보다 낮다. 그러므로, 본 발명의 화합물 또는 염은 특히 전신 투여되는 경우, 염증전 사이토카인 (예를 들어 TNF-α)도 또한 유도하는 화합물 또는 염증전 사이토카인을 고수준으로 유도하는 화합물에 비해 잇점, 예를 들면 감 소된 염증 반응을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 염을 투여함으로써 그 생성이 유도될 수 있는 사이토카인에는, 일반적으로 인터페론-α (IFN-α) 및 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 뿐만 아니라 특정 인터루킨 (IL)이 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 염에 의해 그 생합성이 유도될 있는 사이토카인에는 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12, 및 다양한 기타 사이토카인이 포함된다. 상기 및 다른 사이토카인은 다른 효과보다도 바이러스 생산 및 종양 세포 증식을 억제할 수 있으며, 이로 인해 상기 화합물은 바이러스성 질환 및 종양 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염 또는 조성물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 사이토카인의 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 사이토카인 생합성의 유도를 위해 상기 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여하는 동물은 하기 기재하는 바와 같은 질환, 예를 들어 바이러스 질환 또는 종양 질환을 가지고 있을 수 있으며, 상기 화합물 또는 염의 투여는 치료적 처치를 제공할 수 있다. 다르게는, 상기 화합물 또는 염은 상기 화합물 또는 염의 투여가 예방적 처치를 제공할 수 있도록 동물이 질환에 걸리기 전에 동물에게 투여할 수 있다.

사이토카인의 생성을 유도하는 능력 이외에, 본원에 기재된 화합물 또는 염은 선천성 면역 반응의 다른 측면에도 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 사이토카인의 유도로 인해 생길 수 있는 효과인 천연 킬러 세포 활성을 자극할 수 있다. 상기 화합물 또는 염은 또한 대식세포를 활성화시킬 수 있고, 이로 인해 산화질소의 분비 및 추가 사이토카인의 생성을 자극할 수 있다. 추가로, 상기 화합물 또는 염은 B 림프구의 증식 및 분화를 유발할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 후천성 면역 반응에도 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물 또는 염의 투여시, T 헬퍼 1형 (T_H1) 사이토카인 IFN-γ의 생산이 간접적으로 유도될 수 있고, T 헬퍼 2형 (T_H2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생산이 억제될 수 있다.

질환의 예방적 처치이든 치료적 처치이든, 그리고 선천적 면역성에 영향을 주든 후천적 면역성에 영향을 주든지, 상기 화합물 또는 염 또는 조성물은 단독으로 또는 예를 들어 백신 아주반트에서와 같이 하나 이상의 활성 성분과 함께 투여할 수 있다. 다른 성분과 함께 투여하는 경우, 상기 화합물 또는 염 및 다른 성분 또는 성분들은 별도로; 함께이지만 독립적으로, 예를 들어 용액에서와 같이; 또는 함께 서로 연합하여, 예를 들어 (a) 공유결합되거나 (b) 공유결합되지 않고, 예를 들어 콜로이드 현탁액에서와 같이 투여될 수 있다.

본원에서 확인된 화합물 또는 염을 치료에 사용할 수 있는 질병으로는 하기 질병이 포함되나 이에 제한되지 않는다:

(a) 바이러스 질환, 예를 들어 아데노바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어, HSV-I, HSV-II, CMV, 또는 VZV), 폭스바이러스 (예를 들어, 오르쏘폭스바이러스, 예컨대 천연두 또는 우두, 또는 전염성 연속종), 피코르나바이러스 (예를 들어, 리노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오르쏘믹소바이러스 (예를 들어, 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스 (예를 들어, 파라인플루엔자바이러스, 볼거리 바 이러스, 홍역 바이러스, 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)), 코로나바이러스 (예를 들어, SARS), 파포바바이러스 (예를 들어, 파필로마바이러스, 예컨대 음부 사마귀, 일반적 사마귀, 또는 족저 사마귀를 유발하는 것), 헤파드나바이러스 (예를 들어, 간염 B 바이러스), 플라비바이러스 (예를 들어, 간염 C 바이러스 또는 뎅기 바이러스), 또는 레트로바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 예컨대 HIV)에 의한 감염으로 유발되는 질환;

(b) 박테리아 질환, 예를 들어 에쉐리키아, 엔테로박터, 살모넬라, 스타필로코커스, 쉬겔라, 리스테리아, 아에로박터, 헬리코박터, 클렙시엘라, 프로테우스, 슈도모나스, 스트렙토코커스, 클라미디아, 미코플라스마, 뉴모코커스, 나이세리아, 클로스트리듐, 바실루스, 코리네박테리움, 미코박테리움, 캄필로박터, 비브리오, 세라티아, 프로비덴시아, 크로모박테리움, 브루셀라, 여시니아, 해모필루스, 또는 보르데텔라 속 등의 박테리아에 의한 감염으로 유발되는 질환;

(c) 기타 감염 질환, 예컨대 클라미디아; 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토코쿠스 뇌막염을 포함하나 이에 제한되지 않는 진균성 질환; 또는 말라리아, 뉴모시스티스 카르니 폐렴, 리슈만편모충증, 크립토스포리듐증, 톡소플라스마증, 및 트리파노솜 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는 기생충 질환;

(d) 종양 질환, 예컨대 상피내 종양, 자궁경부 이형성, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 신세포 암종, 카포시 육종, 흑색종; 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 다발 골수종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는 백혈병; 및 기타 암;

(e) T_H2-매개 아토피 질환, 예컨대 아토피 피부염 또는 습진, 호산구증가증, 천식, 알레르기, 알레르기성 비염, 및 오멘 증후군;

(f) 특정 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반 루푸스, 본태성 혈소판증가증, 다발 경화증, 원반상 루푸스, 원형 탈모증; 및

(g) 상처 복구와 관련된 질환, 예를 들어 켈로이드 형성 억제 및 기타 유형의 흉터형성 (예를 들어, 만성 상처를 포함하여 상처 치유 증대).

또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 예를 들어 BCG, 콜레라, 흑사병, 장티푸스, 간염 A, 간염 B, 간염 C, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 파라인플루엔자, 소아마비, 광견병, 홍역, 볼거리, 풍진, 황열, 파상풍, 디프테리아, 헤모필루스 인플루엔자 b, 결핵, 수막구균 및 폐렴구균 백신, 아데노바이러스, HIV, 치킨 폭스, 사이토메갈로바이러스, 뎅기, 고양이 백혈병, 조류 흑사병, HSV-1 및 HSV-2, 돼지 콜레라, 일본 뇌염, 호흡기 세포융합 바이러스, 로타바이러스, 유두종 바이러스, 황열, 및 알츠하이머병과 연관되어 사용하기 위한, 체액 및/또는 세포 매개 면역 반응을 유발하는 임의의 물질, 예를 들어 생 바이러스, 박테리아, 또는 기생충 면역원; 불활성화된 바이러스, 종양-유도성, 원충성, 유기체-유도성, 진균성 또는 박테리아성 면역원; 톡소이드; 독소; 자가-항원; 다당류; 단백질; 당단백질; 펩티드; 세포 백신; DNA 백신; 자가 백신; 재조합 단백질 등과 함께 사용하기 위한 백신 아주반트로서 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 염은 저하된 면역 기능을 갖는 개인에서 특히 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물 또는 염은 예를 들어 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자에서 세포 매개 면역의 억제 후 발생하는 기회 감염 및 종양을 치료하기 위해 사용할 수 있다.

따라서, 하나 이상의 상기 질환 또는 상기 유형의 질환, 예를 들어 바이러스 질환 또는 종양 질환은 화학식 I, II, III의 화합물 또는 염, 본원에 기재된 임의의 실시양태, 또는 그의 조합의 치료 유효량을 (상기 질병을 가진) 상기 질병의 치료가 필요한 동물에 투여함으로써 상기 동물에서 치료될 수 있다.

동물은 또한 화학식 I, II, III의 화합물 또는 염, 본원에 기재된 임의의 실시양태, 또는 그의 조합의 유효량을 백신 아주반트로서 동물에게 투여함으로써 백신접종될 수 있다. 한 실시양태에서는, 본원에 기재된 화합물 또는 염의 유효량을 백신 아주반트로서 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물을 백신접종하는 방법이 제공된다.

사이토카인 생합성을 유도하기에 유효한 화합물의 양은, 1종 이상의 세포 유형 (예를 들어, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 및 B 세포)이 1종 이상의 사이토카인 (예를 들어, IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12)을 상기 사이토카인의 배경 수준보다 증가된 (유도된) 양으로 생성하도록 하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 것이지만, 이는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량일 것으로 예상된다. 다른 실시양태에서, 상기 양은, 비록 몇몇 실시양태에서는 사이토카인 생합 성의 유도 또는 억제가 이 범위 밖의 투여량으로 화합물 또는 염을 투여함으로써 수행될 수 있지만, 예를 들어 약 0.01 mg/m² 내지 약 5.0 mg/m² (상기 기재된 두보이스 방법에 따라 계산함)의 투여량일 것으로 예상된다. 상기 실시양태 중 몇몇에서, 상기 방법은 대상체에게 약 0.1 mg/m² 내지 약 2.0 mg/m²의 투여량, 예를 들어 약 0.4 mg/m² 내지 약 1.2 mg/m²의 투여량을 제공하기에 충분한 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염 또는 조성물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법 및 동물에서 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 치료하거나 억제하는 유효량은 바이러스 감염의 징후 (예를 들어, 바이러스성 손상, 바이러스의 양, 바이러스 생산 속도 및 사망률)를 비처리 대조군 동물에 비해 하나 이상 감소시키게 되는 양이다. 이러한 치료에 유효한 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 것이지만, 이는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량일 것으로 예상된다. 종양 질환을 치료하는 화합물 또는 염의 유효량은 종양의 크기를 감소시키거나 종양 병소의 수를 감소시키게 되는 양이다. 마찬가지로, 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 것이지만, 이는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량일 것으로 예상된다. 다른 실시양태에서, 상기 양은, 비록 몇몇 실시양태에서는 이 범위 밖의 투여량으로 화합물 또는 염을 투여함으로써 상기 방법을 수 행할 수 있지만, 예를 들어 약 0.01 mg/m² 내지 약 5.0 mg/m² (상기 기재된 두보이스 방법에 따라 계산함)의 투여량일 것으로 예상된다. 상기 실시양태 중 몇몇에서, 상기 방법은 대상체에게 약 0.1 mg/m² 내지 약 2.0 mg/m²의 투여량, 예를 들어 약 0.4 mg/m² 내지 약 1.2 mg/m²의 투여량을 제공하기에 충분한 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 방법은 임의의 적합한 대상체에서 수행할 수 있다. 적합한 대상체로는 인간, 비인간 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 돼지, 양, 염소 또는 소와 같은 동물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에 구체적으로 기재된 제형 및 용도 이외에, 본 발명의 화합물에 적합한 다른 제형, 용도 및 투여 장치가 예를 들어 국제 공보 WO 03/077944 및 WO 02/036592, 미국 특허 제6,245,776호, 및 미국 공보 2003/0139364, 2003/185835, 2004/0258698, 2004/0265351, 2004/076633, 및 2005/0009858에 기재되어 있다.

본 발명의 목적 및 장점은 하기 실시예로 더 예시되지만, 본 실시예에서 언급된 구체적인 물질 및 그의 양 뿐만 아니라 다른 조건 및 세부사항이 본 발명을 부당하게 제한하는 것으로 파악해서는 안된다.

하기 실시예에서, 자동 플래시 크로마토그래피는 호라이즌 (HORIZON) HPFC 시스템 (바이오티지, 인크 (Biotage, Inc; Charlottesville, Virginia, USA)로부터 입수한 자동 고성능 플래시 정제 용품)을 이용하여 수행하였다. 상기 정제 중 일 부에서, 플래시 (FLASH) 40+M 실리카 카트리지 또는 플래시 25+M 실리카 카트리지 (둘 다 바이오티지, 인크 (Charlottesville, Virginia, USA)로부터 입수) 중 하나를 사용하였다. 몇몇 크로마토그래피 분리에서, 용매 혼합물 80/18/2 v/v/v 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄 (CMA)을 용출액의 극성 성분으로서 사용하였다. 이들 분리에서, 나타낸 비율로 CMA를 클로로포름과 혼합하였다.

N,N-비스(4-메톡시벤질)아민의 제법

부분 A

4-메톡시벤질아민 (40 g, 290 mmol)을 0℃로 냉각시키고, p-아니스알데히드 (39.7 g, 292 mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 추가로 고진공하에 밤새 건조시켜 백색의 왁스상 고체로서의 N-(4-메톡시벤질)-N-[(4-메톡시페닐)메틸리덴]아민 97 g을 얻었다.

부분 B

에탄올 (300 mL) 중 부분 A로부터의 물질의 용액을 0℃로 냉각시키고, 빠르게 교반하였다. 고체 나트륨 보로하이드라이드 (22.1 g, 584 mmol)를 수 분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 진탕시키고, 밤새 방치되도록 하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3×100 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 물 (200 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 추가로 고진공하에 건조시켜 백색 고체로서의 N,N-비스(4-메톡시벤질)아민 67 g을 얻었다.

실시예 1

4-아미노-1-벤질-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

디클로로메탄 (5 mL) 중 헥산산 (2.51 mL, 0.0200 mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (8.7 mL, 0.10 mol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 대기하에 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 헥산 (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (3.1 mL, 22 mmol) 및 2-메틸아지리딘 (90％ 순수한 물질 1.57 mL, 20 mmol)을 차례로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 11％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서의 1-헥사노일-2-메틸아지리딘 1.91 g을 얻었다.

부분 B

수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 분산액 537 mg, 13.4 mmol)을 헥산으로 3회 세척한 후에, 테트라히드로푸란 (THF) (30 mL) 중에 현탁시켰다. THF (10 mL) 중 tert-부틸 아세토아세테이트 (1.94 g, 12.2 mmol)의 용액을 현탁액에 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액 8.4 mL)을 첨가하고, 생성된 황색-오렌지색 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 1-헥사노일-2-메틸아지리딘 (1.90 g, 12.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×40 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 무색 오일로서의 tert-부틸 3,5-디옥소데카노에이트 1.95 g을 얻었다.

부분 C

트리플루오로아세트산 (16 mL)을 디클로로메탄 (45 mL) 중 tert-부틸 3,5-디옥소데카노에이트 (1.95 g, 7.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 아세트산 무수물 (44 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 아세트산 무수물을 감압하에 제거시켰다. 잔류물을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (105 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였더니 반응이 완료되지 않았음을 나타내었다. 추가의 탄산칼륨 (100 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화된 수성 염화암모늄과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리시키고, 디클로로메탄 (3×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜, 방치시 고화되는 오렌지색 오일로서의 4-히드록시-6-펜틸-2H-피란-2-온을 얻었다.

부분 D

진한 수성 수산화암모늄 (10 mL) 중 4-히드록시-6-펜틸-2H-피란-2-온 (0.750 g, 4.12 mmol)의 현탁액을 100℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되게 하였다. 침전물이 존재하였고, 이를 여과에 의해 단리시키고, 메탄올로 분쇄하고, 여과에 의해 단리시켜 황갈색 고체로서의 4-히드록시-6-펜틸피리딘-2(1H)-온 0.700 g을 얻었다.

부분 E

발연 질산 (20 mL)을 물 (5 mL) 중 부분 D로부터의 물질의 현탁액에 조심스럽게 첨가하고, 반응물을 80℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각되게 하고, 빙수에 부었다. 약간의 물을 감압하에 제거하고, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 대략 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공하에 건조시켜 연황색 고체로서의 3-니트로-6-펜틸피리딘-2,4-디올 0.620 g을 얻었다.

부분 F

옥시염화인(III) (15 mL) 중 3-니트로-6-펜틸피리딘-2,4-디올 (1.00 g, 4.42 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 잉여량의 옥시염화인(III)을 감압하에 제거하고, 포화된 수성 중탄산나트륨을 잔류물에 첨가하여 pH 10이 되게 하였다. 염기성 혼합물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시 키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 황갈색 오일로서의 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 0.780 g을 얻었다.

부분 G

트리에틸아민 (1.77 mL, 12.7 mmol) 및 벤질아민 (0.83 mL, 7.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 mL) 중 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 (2.22 g, 8.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화된 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 분획물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 1％에서 3％까지의 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 N-벤질-2-클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-아민 1.39 g을 얻었다.

부분 H

트리에틸아민 (1.44 mL, 10.3 mmol) 및 N,N-비스(4-메톡시벤질)아민 (2.65 g, 10.3 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중 N-벤질-2-클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-아민 (2.30 g, 6.89 mmol)의 용액에 첨가하고, 황색 용액을 질소 대기하에 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 분획물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 N⁴-벤질-N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로-6-펜틸피리딘-2,4-디아민을 얻었고, 이를 정제없이 사용하였다.

부분 I

나트륨 보로하이드라이드 (0.150 g, 3.97 mmol)를 메탄올 (60 mL) 중 염화니켈(II) 6수화물 (0.820 g, 3.45 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메탄올 (50 mL) 및 디클로로메탄 (25 mL) 중 N⁴-벤질-N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로-6-펜틸피리딘-2,4-디아민 (3.82 g, 6.89 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (0.319 g, 8.43 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HPL에 의해 분석하였더니 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났고, 추가의 염화니켈(II) 6수화물 (0.800 g, 3.37 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드 (0.250 g, 6.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화된 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨 후에, 부분 G에 기재된 후처리 절차를 수행하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2％에서 4％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 점도가 높은 암색 오일로서의 N⁴-벤질-N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-펜틸피리딘-2,3,4-트리아민 3.45 g을 얻었다.

부분 J

카르보닐 디이미다졸 (1.60 g, 9.86 mmol)을 THF (50 mL) 중 N⁴-벤질-N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-펜틸피리딘-2,3,4-트리아민 (3.45 g, 6.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 암녹색 용액을 질소 대기하에 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 용리시킴)로 정제하여, 방치시 고화되는 점도가 높은 황색 오일로서의 1-벤질-4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 3.52 g을 얻었다.

부분 K

트리플루오로아세트산 (15 mL) 중 1-벤질-4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (3.52 g, 6.39 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 물로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 고체 탄산나트륨의 첨가하에 대략 pH 9로 조정하였다. 수성층을 분리시키고, 디클로로메탄 및 디클로로메탄/메탄올로 수 회 추출하였다. 합한 유기 분획물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 아세토니트릴/메탄올로 분쇄하고, 여과에 의해 단리시켜 백색 결정질 고체로서의 4-아미노-1-벤질-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 1.08 g을 얻었다 (융점 260 내지 262℃).

실시예 2

4-아미노-6-펜틸-1-(2-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

펜에틸아민 (0.86 mL, 6.8 mmol)을 DMF (38 mL) 중 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 (2.0 g, 7.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서의 (2-클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-일)펜에틸아민 1.1 g을 얻었다.

부분 B

트리에틸아민 (0.66 mL, 4.7 mmol) 및 N,N-비스(4-메톡시벤질)아민 (1.2 g, 4.7 mmol)을 톨루엔 (32 mL) 중 (2-클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-일)펜에틸아민 (1.1 g, 3.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 황색 용액을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온에서 밤새 교반하고, 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이후에, 실시예 1의 부분 H에 기재된 후처리 절차를 수행하여 오일로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로-6-펜틸-N⁴-(2-페닐에틸)피리딘-2,4-디아민을 얻었다.

부분 C

나트륨 보로하이드라이드 (0.070 g, 1.85 mmol)를 메탄올 (25 mL) 중 염화니켈(II) 6수화물 (0.38 g, 1.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메탄올 (25 mL) 및 디클로로메탄 (11 mL) 중 부분 B로부터의 물질의 용액을 첨가하였다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (0.150 g, 3.97 mmol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 분석하였더니 출발 물질이 존재함을 나타내었고, 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (0.10 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 여전히 완료되지 않았고, 나트륨 보로하이드라이드를 출발 물질이 소비될 때까지 나누어 첨가하였다 (0.10 g 및 0.20 g). 반응 혼합물을 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 여액이 무색이 될 때까지 디클로로메탄으로 세척한 후에, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트 및 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 차례로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-펜틸-N⁴-(2-페닐에틸)피리딘-2,3,4-트리아민 0.40 g을 얻었다.

부분 D

카르보닐 디이미다졸 (0.18 g, 1.1 mmol)을 THF (4 mL) 중 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-펜틸-N⁴-(2-페닐에틸)피리딘-2,3,4-트리아민 (0.40 g, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하고, 오렌지색 용액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각되게 하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트 및 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 차례로 용리시킴)로 정제하여, 방치시 고화되는 오일로서의 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1-(2-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.36 g을 얻었다.

부분 E

트리플루오로아세트산 (1.6 mL) 중 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1-(2-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (0.36 g, 0.64 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 물 (20 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 수성 수산화나트륨 (50％ w/w)의 첨가하에 대략 pH 13으로 조정하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체가 존재하였고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 아세토니트릴 (20 mL) 및 에탄올 (5 mL)로부터 재결정화시켰다. 결정들을 아세토니트릴로 세척하고, 65℃에서 18시간 동안 진공하에 건조시켜 백색 결정질 분말로서의 4-아미노-6-펜틸-1-(2-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.10 g을 얻었다 (융점 238 내지 240℃).

실시예 3

4-아미노-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.64 g, 7.2 mmol)을 DMF (40 mL) 중 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 (2.1 g, 8.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 mL, 12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 밝은 황색 오일로서의 1-[(2-클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올 1.1 g을 얻었다.

부분 B

1-[(2-클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올 (1.1 g, 3.5 mmol), 트리에틸아민 (0.7 mL, 5 mmol) 및 N,N-비스(4-메톡시벤질)아민 (1.3 g, 5.2 mmol)을 실시예 2의 부분 B의 방법에 따라 반응시키되, 상기 방법을 변형시켜 반응물을 6시간 동안 환류 온도에서 톨루엔 (35 mL) 중에서 가열한 후에, 실온에서 밤새 교반하고, 후처리 절차 후에 1-({2-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-일}아미노)-2-메틸프로판-2-올을 얻었다.

부분 C

나트륨 보로하이드라이드 (0.100 g, 2.64 mmol)를 메탄올 (30 mL) 중 염화니켈(II) 6수화물 (0.41 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메탄올 (28 mL) 및 디클로로메탄 (12 mL) 중 부분 B로부터의 물질의 용액을 첨가하였다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (0.140 g, 3.70 mmol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 분석하였더니 출발 물질이 존재함을 나타내었고, 추가의 나트륨 보로하이드라이드를 나누어 첨가하였다 (0.12 g 및 0.12 g). 반응 혼합물을 잠시동안 교반한 후에, 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 여액이 무색이 될 때까지 디클로로메탄으로 세척한 후에, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 셀라이트 여과제를 통해 다시 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 녹색 오일로서의 1-({3-아미노-2-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸피리딘-4-일}아미노)-2-메틸프로판-2-올을 얻었다.

부분 D

부분 C로부터의 물질을 실시예 2의 부분 D에 기재된 방법에 따라 카르보닐 디이미다졸 (0.85 g, 5.2 mmol)로 처리하되, 상기 방법을 변형시켜 크로마토그래피 정제를 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트, 이후에 에틸 아세테이트로 차례로 용리시켜 수행하였다. 무색 오일로서의 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (1.4 g)을 얻었다.

부분 E

트리플루오로아세트산 (7 mL) 중 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (1.4 g, 2.6 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 물 (20 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 수성 수산화나트륨 (50％ w/w)의 첨가하에 대략 pH 13으로 조정하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체가 존재하였고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 백색 고체 0.8 g을 얻었다. 여액을 3일 동안 방치되도록 하고, 추가의 고체가 형성되었다. 두번째 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하였다. 첫번째 고체를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리시킴)로 정제한 후에, 두번째 고체와 합하였다. 합한 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 결정들을 아세토니트릴로 세척하고, 65℃에서 17시간 동안 진공하에 건조시켜 백색 결정질 플레이트로서의 4-아미노-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.35 g을 얻었다 (융점 240 내지 243℃).

실시예 4

4-아미노-6-펜틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

고체 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸아민 히드로클로라이드 (미국 특허 출원 공보 제2004/0147543호 (Hays et al.)의 실시예 477 내지 480 참조; 0.78 g, 5.1 mmol)를 DMF (29 mL) 중 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 (1.5 g, 5.7 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 mL, 14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 실시예 3의 부분 A에 기재된 후처리 및 정제 절차를 수행하여 2-클로로-3-니트로-6-펜틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-4-아민 1.0 g을 얻었다.

부분 B

2-클로로-3-니트로-6-펜틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-4-아민 (1.0 g, 2.9 mmol), 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.4 mmol) 및 N,N-비스(4-메톡시벤질) 아민 (1.1 g, 4.4 mmol)을 실시예 2의 부분 B의 방법에 따라 반응시키되, 상기 방법을 변형시켜 반응물을 톨루엔 중에서 14시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 후처리 절차 후에 황색 오일로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로-6-펜틸-N⁴-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2,4-디아민을 얻었다.

부분 C

실시예 3의 부분 C에 기재된 방법을 부분 B로부터의 물질을 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-펜틸-N⁴-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리딘-2,3,4-트리아민으로 환원시키는데 사용하였고, 이를 암녹색 오일로서 얻었다.

부분 D

부분 C로부터의 물질을 실시예 2의 부분 D에 기재된 방법에 따라 카르보닐 디이미다졸 (0.71 g, 4.4 mmol)로 처리하되, 상기 방법을 변형시켜 크로마토그래피 정제를, 헥산 중 40％에서 80％까지의 에틸 아세테이트로 용리시키고, 40+M 실리카 카트리지를 사용한 자동화된 플래시 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였다. 방치시 고화되는 오일로서의 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.75 g을 얻었다.

부분 E

트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (0.75 g, 1.3 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 물 (20 mL)로 희석시켰다. 생 성된 혼합물을 수성 수산화나트륨 (50％ w/w)의 첨가하에 대략 pH 13으로 조정하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체가 존재하였고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 백색 고체 0.5 g을 얻었다. 여액을 3일 동안 방치되도록 하였고, 추가의 고체가 형성되었다. 두번째 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 첫번째 고체를 자동화된 플래시 크로마토그래피 (25+M 실리카 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 15％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제한 후에, 두번째 고체와 합하였다. 합한 고체 (0.27 g)를 아세토니트릴 (50 mL) 및 에탄올 (8 mL)로부터 재결정화시켰다. 결정들을 아세토니트릴로 세척하고, 65℃에서 17시간 동안 진공하에 건조시켜 백색 결정질 플레이트로서의 4-아미노-6-펜틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.24 g을 얻었다 (융점 250℃ 초과).

실시예 5

4-아미노-6-펜틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

3-(아미노메틸)피리딘 (0.52 mL, 5.1 mmol)을 DMF (29 mL) 중 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 (1.5 g, 5.7 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 mL, 14 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후에, 실시예 3의 부분 A에 기재된 방법을 수행하되, 상기 방법을 변형시켜 조질의 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 헥산 중 0％에서 30％까지의 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서의 2-클로로-3-니트로-6-펜틸-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-4-아민 1.0 g을 얻었다.

부분 B

트리에틸아민 (0.63 mL, 4.5 mmol) 및 N,N-비스(4-메톡시벤질)아민 (1.2 g, 4.5 mmol)을 톨루엔 (30 mL) 중 2-클로로-3-니트로-6-펜틸-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-4-아민 (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 황색 용액을 14시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각되게 하고, 감압하에 농축시켜 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로-6-펜틸-N⁴-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2,4-디아민을 얻었다.

부분 C

나트륨 보로하이드라이드 (0.20 g, 5.4 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중 염화니켈(II) 6수화물 (0.36 g, 1.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메탄올 (50 mL) 및 디클로로메탄 (11 mL) 중 부분 B로부터의 물질의 용액을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (0.20 g, 5.4 mmol)를 첨가하고, TLC에 의해 분석하였더니 출발 물질이 존재함을 나타내었다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드를 첨가한 후에 (0.10 g), 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 잠시동안 교반한 후에, 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 여액이 무색이 될 때까지 디클로로메탄으로 세척한 후에, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 셀라이트 여과제를 통해 다시 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 녹색 오일로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-펜틸-N⁴-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2,3,4-트리아민을 얻었다.

부분 D

부분 C로부터의 물질을 실시예 2의 부분 D에 기재된 방법에 따라 카르보닐 디이미다졸 (0.73 g, 4.5 mmol)로 처리하되, 상기 방법을 변형시켜 크로마토그래피 정제를 헥산 중 70％ 에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트까지의 구배로 용리시키는, 40+M 실리카 카트리지를 사용한 자동화된 플래시 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였다. 방치시 어느정도 고화되는 오일로서의 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 1.3 g을 얻었다.

부분 E

트리플루오로아세트산 (6 mL) 중 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (1.3 g, 2.4 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 물 (20 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 수성 수산화나트륨 (50％ w/w)의 첨가하에 대략 pH 13으로 조정하고, 2시간 동안 교반하였다. 고체가 존재하였고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 백색 고체 1 g을 얻었다. 고체를 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 실리카 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 20％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제한 후에, 에탄올 (10 mL)로부터 재결정화시켰다. 결정들을 에탄올로 세척하고, 65℃에서 4시간 동안 진공하에 건조시켜 백색 결정질 분말로서의 4-아미노-6-펜틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 얻었다 (융점 243 내지 245℃).

실시예 6

4-아미노-1-벤질-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

4-아미노-1-벤질-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 부분 G에서의 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 대신에 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘을 사용하여 실시예 1의 부분 G 내지 K에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조질의 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 디클로로 메탄 중 0％에서 15％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제한 후에, 메탄올로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 4-아미노-1-벤질-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 얻었다 (융점 300℃ 초과).

실시예 7

4-아미노-6-펜틸-1-{2-[3-[(1,3-티아졸로-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

4-아미노-6-펜틸-1-{2-[3-[(1,3-티아졸로-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 부분 A에서의 펜에틸아민 대신에 2-[3-[(1,3-티아졸로-2-일)프로폭시]에틸아민 (미국 특허 제6,797,718호 (Dellaria et al.)의 실시예 82 참조)을 사용하여 실시예 2의 부분 A 내지 E에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조질의 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 20％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제한 후에, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 4-아미노-6-펜틸-1-{2-[3-[(1,3-티아졸로-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 얻었다 (융점 177.0 내지 178.0℃).

실시예 8

N-[3-(4-아미노-2-히드록시-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]메탄술폰아미드

부분 A

tert-부틸 3-아미노프로필카르바메이트 (2.4 g, 13.68 mmol)를 DMF (76 mL) 중 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 (4 g, 15.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.8 g, 38.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켜 밝은 황색 오일로서의 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 헥산 중 10％에서 50％까지의 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서의 tert-부틸 3-[(2-클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-일)아미노]프로필카르바메이트 3 g을 얻었다.

부분 B

톨루엔 (75 mL) 중 부분 A로부터의 물질 (3 g, 7.48 mmol), N,N-비스(4-메톡시벤질)아민 (2.9 g, 11.22 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 g, 11.22 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에, 감압하에 농축시켜 조질의 tert-부틸 3-({2-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-일}아미노)프로필카르바메이트 4.6 g을 얻었다.

부분 C

고체 나트륨 보로하이드라이드 (0.25 g, 6.6 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중 염화니켈(II) 6수화물 (0.9 g, 3.7 mmol)의 용액에 한번에 첨가하고, 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (27 mL) 및 메탄올 (75 mL)의 혼합물 중 부분 B로부터의 물질 (약 7.5 mmol)의 용액을 현탁액에 한번에 첨가하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.26 g, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (0.2 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 소량의 나트륨 보로하이드라이드를, 박층 크로마토그래피에 의한 분석에서 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타낼 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 깨끗해질 때까지 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 녹색 오일로서의 tert-부틸 3-({3-아미노-2-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸피리딘-4-일}아미노)프로필카르바메이트 약 4.4 g을 얻었다.

부분 D

THF (37 mL) 중 부분 C로부터의 물질 (약 7.5 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (1.8 g, 11 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 상온으로 냉각시 킨 후에, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 헥산 중 70％에서 100％까지의 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 고체로서의 tert-부틸 3-{4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-2-히드록시-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}프로필카르바메이트 3 g을 얻었다.

부분 E

트리플루오로아세트산 (12 mL) 중 부분 D로부터의 물질의 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 백색 침전물이 형성되었다. pH를 50％ 수산화나트륨으로 약 13으로 조정하고, 현탁액을 상온에서 96시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과 케이크를 물로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 고체를 얻었다. 이 물질을 클로로포름 (100 mL)으로 1시간 동안 슬러리화시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 포말체로서의 조질의 생성물을 얻었다. 포말체를 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 클로로포름 중 30％에서 60％까지의 CMA로 용리시킴)로 정제하여 백색 왁스상 고체로서의 4-아미노-1-(3-아미노프로필)-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.6 g을 얻었다.

부분 F

메탄술포닐 클로라이드 (0.12 g, 1.08 mmol)를 트리에틸아민 (0.31 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 부분 E로부터의 물질 (0.25 g, 0.90 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 (50 mL)과 포화된 수성 염화암모늄 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켜 고체로서의 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (25+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 10％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제한 후에, 아세토니트릴 (15 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 N-[3-(4-아미노-2-히드록시-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]메탄술폰아미드 0.2 g을 얻었다 (융점 174.0 내지 176.0℃).

실시예 9

N-[3-(4-아미노-2-히드록시-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]-N'-시클로헥실우레아

시클로헥실 이소시아네이트 (0.1 g, 0.8 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL) 중 4-아미노-1-(3-아미노프로필)-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (0.2 g, 0.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (25+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 10％까지의 메탄올로 용리시킴) 로 정제한 후에, 아세토니트릴 (15 mL) 및 에탄올 (8 mL)의 혼합물로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 N-[3-(4-아미노-2-히드록시-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]-N'-시클로헥실우레아 0.2 g을 얻었다 (융점 202.0 내지 204.0℃).

실시예 10

N-[3-(4-아미노-2-히드록시-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]아세트아미드

아세틸 클로라이드 (0.05 g, 0.60 mmol)를 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.5 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL) 중 4-아미노-1-(3-아미노프로필)-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (0.15 g, 0.54 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 (50 mL)과 포화된 수성 염화암모늄 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켜 오일로서의 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (25+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 15％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제한 후에, 아세토니트릴 (15 mL) 및 에탄올 (3 mL)의 혼 합물로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 N-[3-(4-아미노-2-히드록시-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]아세트아미드 0.1 g을 얻었다 (융점 189.0 내지 191.0℃).

실시예 11

4-아미노-6-펜틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

클로로포름 (60 mL) 중 4-(아미노메틸)피페리딘 (10 g, 87.6 mmol)의 용액을 빙수조 중에서 냉각시켰다. 클로로포름 (37 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.6 g, 43.8 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 상온에서 주말 기간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켜 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 9 g을 얻었다.

부분 B

tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 10.3 mmol)를 DMF (57 mL) 중 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 (3 g, 11.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 g, 17.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한 후에, 물 (200 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켜 오일로서의 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 헥산 중 0％에서 10％까지의 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 tert-부틸 4-{[(2-클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 2.9 g을 얻었다.

부분 C

톨루엔 (66 mL) 중 부분 B로부터의 물질 (2.9 g, 6.58 mmol), N,N-비스(4-메톡시벤질)아민 (2.5 g, 9.87 mmol) 및 트리에틸아민 (1 g, 9.87 mmol)의 용액을 22시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에, 감압하에 농축시켜 tert-부틸 4-[({2-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-일}아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 약 4.4 g을 얻었다.

부분 D

고체 나트륨 보로하이드라이드 (0.2 g, 5 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중 염화니켈(II) 6수화물 (0.78 g, 3.3 mmol)의 용액에 한번에 첨가하고, 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (24 mL) 및 메탄올 (60 mL)의 혼합물 중 부분 C로부터의 물질 (약 6.6 mmol)의 용액을 현탁액에 한번에 첨가하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.25 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (0.2 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 소량의 나트륨 보로하이드라이드를, 박층 크로마토그래피에 의한 분석에서 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타 낼 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 깨끗해질 때까지 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄한 후에, 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 녹색 오일로서의 tert-부틸 4-[({3-아미노-2-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸피리딘-4-일}아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 약 4.2 g을 얻었다.

부분 E

THF (33 mL) 중 부분 D로부터의 물질 (약 6.6 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (1.6 g, 9.9 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 상온으로 냉각시킨 후에, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 헥산 중 60％에서 100％까지의 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 고체로서의 tert-부틸 4-({4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-2-히드록시-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 4 g을 얻었다.

부분 F

트리플루오로아세트산 (15 mL) 중 부분 E로부터의 물질의 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, pH를 50％ 수산화나트륨으로 약 14로 조정하였다. 혼합물을 1 M 염산으로 중화시켰다 (pH 7). 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 클로로포름 중 50％에서 100％까지의 CMA로 용리시킴)로 정제한 후에, 에탄올 (22 mL)로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 4-아미노-6-펜틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 1.2 g을 얻었다 (융점 246.0 내지 249.0℃).

실시예 12

4-아미노-1-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

고체 메탄술폰산 무수물 (0.31 g, 1.78 mmol)을 디클로로메탄 (6 mL) 중 4-아미노-6-펜틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (0.47 g, 1.48 mmol)의 현탁액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술폰산 무수물 (0.05 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반한 후에, 포화된 수성 탄산나트륨 (20 mL)으로 켄칭하고, 밤새 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척한 후에, 에탄올로부터 재결정화시켜 고체로서의 4-아미노-1-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.4 g을 얻었다 (융점 228.0 내지 231.0℃).

실시예 13

1-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-4-아미노-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

아세틸 클로라이드 (0.15 g, 1.91 mmol)를 디클로로메탄 (9 mL) 중 4-아미노-6-펜틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (0.55 g, 1.73 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 g, 4.33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 카트리지 상에 바로 로딩하고, 자동화된 플래시 크로마토그래피 (25+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 15％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 백색 고체로서의 생성물을 얻었다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 1-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-4-아미노-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.23 g을 얻었다 (융점 228.0 내지 231.0℃).

실시예 14

4-아미노-1-{[1-(에틸술포닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-펜틸-1H-이미다조[4,5- c]피리딘-2-올

에탄술포닐 클로라이드 (0.15 g, 1.13 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-아미노-6-펜틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (0.3 g, 0.94 mmol) 및 트리에틸아민 (0.24 g, 2.36 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하였더니, 모든 고체가 용액 상태가 되었다. 용액을 실리카 카트리지 상에 바로 로딩하고, 자동화된 플래시 크로마토그래피 (25+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 10％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 백색 고체로서의 생성물 0.13 g을 얻었다. 이 물질을 에탄올 (7 mL)로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 4-아미노-1-{[1-(에틸술포닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.1 g을 얻었다 (융점 222.0 내지 225.0℃).

실시예 15

4-아미노-1-{[1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.12 g, 1.13 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-아미노-6-펜틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (0.3 g, 0.94 mmol) 및 트리에틸아민 (0.24 g, 2.36 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하였더니, 모든 고체가 용액 상태가 되었다. 용액을 바로 실리카 카트리지 상에 로딩하고, 자동화된 플래시 크로마토그래피 (25+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 10％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 백색 고체로서의 생성물 0.13 g을 얻었다. 이 물질을 에탄올 (7 mL)로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 4-아미노-1-{[1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.2 g을 얻었다 (융점 205.0 내지 207.0℃).

실시예 16

4-아미노-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

4-(메틸술포닐)부탄-1-아민 (50％ 순수한 물질 1.9 g)을 DMF (29 mL) 중 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 (1.5 g, 5.70 mmol) 및 트리에틸아민 (1.4 g, 14.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켜 밝은 황색 오일로서의 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 헥산 중 30％에서 80％까지의 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서의 2-클로로-N-[4-(메틸술포닐)부틸]-3-니트로-6-펜틸피리딘-4-아민 1.3 g을 얻었다.

부분 B

톨루엔 (34 mL) 중 부분 A로부터의 물질 (1.3 g, 3.44 mmol), N,N-비스(4-메톡시벤질)아민 (1.3 g, 5.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 g, 5.16 mmol)의 용액을 22시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에, 감압하에 농축시켜 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-N⁴-[4-(메틸술포닐)부틸]-3-니트로-6-펜틸피리딘-2,4-디아민 약 2.1 g을 얻었다.

부분 C

고체 나트륨 보로하이드라이드 (0.1 g, 2.6 mmol)를 메탄올 (30 mL) 중 염화니켈(II) 6수화물 (0.41 g, 1.7 mmol)의 용액에 한번에 첨가하고, 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (12 mL) 및 메탄올 (27 mL)의 혼합물 중 부분 B로부터의 물질 (약 3.4 mmol)을 현탁액에 한번에 첨가하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.13 g, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (0.2 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 소량의 나트륨 보로하이드라이드를 박층 크로마토그래피에 의한 분석에서 출발 물질이 모두 소비되었음이 나타날 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 깨끗해질 때까지 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄한 후에, 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 녹색 오일로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-N⁴-[4-(메틸술포닐)부틸]-6-펜틸피리딘-2,3,4-트리아민 약 2 g을 얻었다.

부분 D

THF (17 mL) 중 부분 C로부터의 물질 (약 3.4 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (0.84 g, 5.2 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 상온으로 냉각시킨 후에, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 5％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 헥산 중 70％에서 100％까지의 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 백색 고체로서의 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 1.6 g을 얻었다.

부분 E

트리플루오로아세트산 (7 mL) 중 부분 D로부터의 물질의 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, pH를 50％ 수산화나트륨으로 약 12로 조정하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하여 고체로서의 조질의 생성물 약 1 g을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 10％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제한 후에, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 4-아미노-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.56 g을 얻었다 (융점 188.0 내지 189.0℃).

실시예 17

4-아미노-1-[2-(메틸술포닐)에틸]-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

4-아미노-1-[2-(메틸술포닐)에틸]-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을 부분 A에서의 4-(메틸술포닐)부탄-1-아민 대신에 2-(메틸술포닐)에탄-1-아민을 사용하여 실시예 16의 부분 A 내지 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 조질의 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 15％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제한 후에, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 4-아미노-1-[2-(메틸술포닐)에틸]-6-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.65 g을 얻었다 (융점 223.0 내지 225.0℃).

실시예 18

4-아미노-6-(2-에톡시에틸)-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

THF (400 mL) 중 3-에톡시프로피온산 (35.0 g, 296 mmol) 및 1-(메틸술포닐)벤조트리아졸 (58.3 g, 296 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (57.7 mL, 414 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 대기하에 밤새 가열 환류시켰다. 다음날 아침, 용매를 회전식 증발기를 통해 제거시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂와 수성 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후에, 실리카 겔 플러그 (2％ MeOH/CH₂Cl₂ 1 L로 용리시킴)를 통해 여과시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거시켜, 방치시 고화되는 투명 한 연황색 오일로서의 1-(3-에톡시프로파노일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸 약 65 g을 얻었다. ¹H NMR에 의한 분석은 추가의 정제 없이 수행될 충분한 순도의 생성물을 나타내었다.

부분 B

1 L 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 11.7 g, 293 mmol)을 충전하였다. 수소화나트륨을 헥산 (2×)으로 세척한 후에, THF (300 mL)를 플라스크에 첨가하였다. 이후에, THF (100 mL) 중 에틸 아세토아세테이트 (34.6 g, 266 mmol)의 용액을 질소 대기하에 적하 깔때기를 통해 적가하였다. 이 시점에 점도가 높은 백색 침전물이 형성되었다. 1시간 동안 교반한 후에, THF (100 mL) 중 1-(3-에톡시프로파노일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (58.3 g, 266 mmol)의 용액을 적하 깔대기를 통해 첨가하였다. 용액이 균질화된 후에, 결과적으로 뿌연 황색 혼합물이 되었다. 이 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 다음날 아침, 탈이온수 (50 mL) 중 염화암모늄 (47.0 g, 878 mmol) 및 수산화암모늄 (11.2 mL)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이후에, 휘발성 용매를 회전식 증발기에 의해 제거시키고, 잔류한 수성층을 수성 1 N HCl을 첨가하여 pH 4 내지 5로 조정하였다. 이후에, 수성층을 EtOAc (4×200 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 이 물질을 실리카 겔 상의 흡인 여과 크로마토그래피 (3/1 헥산/EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서의 에틸 5-에톡시-3-옥소펜 타노에이트 40.2 g (80％ 수율)을 얻었다. ¹H NMR에 의한 분석은 수행될 충분한 순도의 물질을 나타내었다.

부분 C

메탄올 (80 mL) 중 에틸 5-에톡시-3-옥소펜타노에이트 (40.2 g, 214 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (82.3 g, 1.07 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반되게 하였다. 이후에, 메탄올을 회전식 증발기에 의해 제거시키고, 클로로포름을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 백색 침전물을 프릿티드 유리 (fritted glass) 깔때기를 통한 여과에 의해 제거시키고, 여액을 물 (2×) 및 염수 (1×)로 세척한 후에, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일로서의 에틸 3-아미노-5-에톡시펜트-2-에노에이트 41 g을 얻었다. ¹H NMR에 의한 이 물질의 분석은 상기 물질이 추가의 정제 없이 수행될 깨끗한 생성물이라는 것을 나타내었다.

부분 D

THF (400 mL) 중 에틸 3-아미노-5-에톡시펜트-2-에노에이트 (40.1 g, 214 mmol) 및 피리딘 (20.3 g, 257 mmol)의 용액을 빙조 중에서 냉각시키고, THF (100 mL) 중 메틸 말로닐 클로라이드 (32.2 g, 236 mmol)의 용액을 질소 대기하에 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가가 완료되었으면, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 질소 대기하에 밤새 교반되게 하였다. 다음날 아침, 혼합물을 물로 희석시 키고, EtOAc (3×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일로서의 에틸 5-에톡시-3-[(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노]펜트-2-에노에이트 약 62 g을 얻었다. ¹H NMR에 의한 이 물질의 분석은 미상의 불순물과 함께 원하는 생성물을 나타내었다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 계속 수행하였다.

부분 E

1 L 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 17.1 g, 428 mmol)을 충전하였다. 수소화나트륨을 헥산 (2×)으로 세척한 후에, THF (400 mL)를 플라스크에 첨가하였다. 이후에, THF (150 mL) 중 에틸 5-에톡시-3-[(3-메톡시-3-옥소프로파노일)아미노]펜트-2-에노에이트 (61.5 g, 214 mmol)의 용액을 질소 대기하에 적하 깔때기틀 통해 적가하였다. 수소 발생이 명백하였고, 이후에 혼합물이 점도가 높은 겔이 되었다. 추가의 THF (100 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 이후에, 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 1 N 수성 HCl을 첨가하여 약 4로 조정하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (4×200 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 물질을 1/1 헥산/EtOAc로 분쇄하여 담황색 고체로서의 에틸 2-(2-에톡시에틸)-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피 리딘-3-카르복실레이트 23.4 g (43％ 수율)을 얻었다. ¹H NMR에 의해 순도를 입증하였다.

부분 F

부분 E로부터의 물질 (23.4 g, 91.7 mmol)을 수성 3 N HCl 70 mL 중에 용해시키고, 생성된 용액을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 일단 실온으로 냉각되면, 용액의 pH를 수산화암모늄을 첨가하여 7로 조정하였다. 물을 회전식 증발기에 의해 제거시키고, 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시키고, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 짧은 실리카 겔 플러그의 꼭대기에 위치시켰다. CH₂Cl₂ 중 10에서 30％까지의 MeOH 용출액을 램핑한 상기 컬럼을 통해 원하는 생성물을 플러싱하였다. 이로써 연황색 고체로서의 6-(2-에톡시에틸)피리딘-2,4-디올 2.70 g (16％ 수율)을 얻었다. ¹H NMR에 의해 순도를 입증하였다.

부분 G

부분 F로부터의 물질 (2.70 g, 14.7 mmol)을 아세트산 (10 mL) 중에 용해시키고, 질산 (1.4 mL, 22.1 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 암색 용액을 2시간 동안 85℃ 오일조 중에서 가열하였고, 이 시간 동안에 색상이 담황-녹색이 되었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 톨루엔 (15 mL)을 용액에 첨가하고, 용매를 회전식 증발기를 통해 제거시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, pH를 수산화암모늄을 첨가하여 7 내지 8로 조정하였다. 실리카 겔을 용액에 첨가하고, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거시켰다. 흡착된 생성물을 함유하는 실리카 겔을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 생성물을 3/1에서 1/1까지의 CH₂Cl₂/MeOH를 램핑한 용매계로 용리시켰다. 이로써 황색 오일로서의 6-(2-에톡시에틸)-3-니트로피리딘-2,4-디올 1.93 g (58％ 수율)을 얻었다. LC-MS (229 = M+H) 및 ¹H NMR에 의해 순도를 입증하였다.

부분 H

6-(2-에톡시에틸)-3-니트로피리딘-2,4-디올 (2.42 g, 10.6 mmol)을 POCl₃ (36.0 mL, 386 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 황색 용액을 80℃ 오일조 중에서 가열하였다. 수 시간에 걸쳐, 용액이 서서히 어두운 색으로 변했다. 대부분의 POCl₃을 회전식 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 물을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. pH를 Na₂CO₃을 첨가하여 9로 조정한 후에, 혼합물을 CH₂Cl₂ (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 암색 오일로 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (4/1 헥산/EtOAc 용출액)를 통해 정제하여 약간 황갈색 오일로서의 2,4-디클로로-6-(2-에톡시에틸)-3-니트로피리딘 1.23 g (44％ 수율)을 얻었다 (¹H NMR 분석에 의한 결과 매우 깨끗함).

부분 I

부분 H로부터의 물질 (1.23 g, 4.64 mmol)을 CH₂Cl₂ (100 mL) 중에 용해시키 고, 4-(메틸술포닐)부탄-1-아민 (1.54 g, 10.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.62 mL, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 다음날 아침, 용액을 포화된 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척한 후에, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 2에서 3％까지의 MeOH 램프 용출액)로 정제하여 점도가 높은 황색 오일로서의 2-클로로-6-(2-에톡시에틸)-N-[4-(메틸술포닐)부틸]-3-니트로피리딘-4-아민 1.13 g (64％ 수율)을 얻었다 (¹H NMR 분석에 의한 결과 깨끗함).

부분 J

부분 I로부터의 물질 (1.13 g, 2.97 mmol)을 톨루엔 (60 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.62 mL, 4.5 mmol) 및 디-파라-메톡시 벤질아민 (1.15 g, 4.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 대기하에 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 다음날 아침, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂와 포화된 수성 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 오렌지색 오일로 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 2％ MeOH 용출액)로 정제하여 점도가 높은 오렌지색 오일로서의 6-(2-에톡시에틸)-N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-N⁴-[4-(메틸술포닐)부틸]-3-니트로피리딘-2,4-디아민 820 mg (46％ 수율)을 얻었다 (¹H NMR 분석에 의한 결과 깨끗함).

부분 K

2:1 CH₂Cl₂/MeOH 혼합물 (50 mL) 중 부분 J로부터의 물질 (820 mg, 1.37 mmol)의 용액에, 염화니켈(II) 6수화물 (162 mg, 0.68 mmol) 및 NaBH₄ (93 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 용액이 즉시 약간의 거품을 내면서 검게되었다. 1시간 후에, 반응 용액을 셀라이트 여과제를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 추가의 CH₂Cl₂로 세척하였다. 이후에, 여액을 포화된 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 투명한 무색 오일로서의 6-(2-에톡시에틸)-N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-N⁴-[4-(메틸술포닐)부틸]피리딘-2,3,4-트리아민 760 mg (97％ 수율)을 얻었고, ¹H NMR 분석은 추가의 정제 없이 수행되기 위해 충분한 순도임을 나타내었다.

부분 L

THF (50 mL) 중 부분 K로부터의 물질 (760 mg, 1.33 mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐 디이미다졸 (324 mg, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 암녹색 용액을 질소 대기하에 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 다음날 아침, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 2％ MeOH 용출액)로 정제하여, 방치시 고화되는 점도가 높은 황색 오일로서의 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-(2-에톡시에틸)-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[ 4,5-c]피리딘-2-올 720 mg (91％ 수율)을 얻었다. ¹H NMR 분석은 매우 깨끗한 생성물임을 나타내었다.

부분 M

부분 L로부터의 물질 (720 mg, 1.21 mmol)을 TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 생성된 진한 보라색 용액을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 다음날 아침, TFA를 회전식 증발기를 통해 제거하고, 잔류물을 탈이온수로 희석시켰다. 이후에, pH를 Na₂CO₃을 첨가하여 8 내지 9로 조정하고, 용액을 CH₂Cl₂ (2×50 mL) 및 3:1 CH₂Cl₂/MeOH 혼합물 (60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 황갈색 고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 4에서 10％까지의 MeOH 램프 용출액)로 정제하여 백색 고체로서의 4-아미노-6-(2-에톡시에틸)-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 250 mg (58％ 수율)을 얻었다 (융점 203 내지 206℃).

실시예 19

4-아미노-1-{[3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-일]메틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

톨루엔 (200 mL) 중 2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로-N-프로프-2-이닐피리딘-4-아민 (10.0 g, 41.7 mmol)의 용액 (국제 특허 공보 WO 2006/065280 (Moser et al.)의 실시예 18 참조)에 디-파라-메톡시 벤질아민 (16.1 g, 62.6 mmol) 및 트리에틸아민 (8.7 mL, 62.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 58시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시에, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂와 포화된 수성 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH₂Cl₂ (3×100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 왁스상 적색 고체를 얻었다. 실리카 겔 상의 흡인 여과 크로마토그래피 (3/1 헥산/EtOAc 용출액)로 정제하여 밝은 오렌지색 고체로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-5,6-디메틸-3-니트로-N⁴-프로프-2-이닐피리딘-2,4-디아민 18.5 g (96％ 수율)을 얻었다 (¹H NMR 분석에 의한 결과 매우 순수함).

부분 B

N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-5,6-디메틸-3-니트로-N⁴-프로프-2-이닐피리딘-2,4- 디아민 (11.5 g, 25.0 mmol)을 1:1 EtOH/CH₃CN 혼합물 (300 mL) 중에 용해시키고, 탈이온수 (100 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (21.7 g, 125 mmol)의 용액을 첨가하였다. 즉시 침전물이 형성되었고, 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반되게 하였다. 이후에, 침전물을 셀라이트 여과제 패드를 통해 여과시켜 제거하고, 여과 케이크를 CH₂Cl₂로 세척하였다. 휘발성 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 남은 잔류물을 포화된 수성 NaHCO₃과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성상을 추가의 EtOAc (3×100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고체로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-5,6-디메틸-N⁴-프로프-2-이닐피리딘-2,3,4-트리아민 7.13 g (66％ 수율)을 얻었다. ¹H NMR에 의한 분석은 추가의 정제 없이 수행될 충분한 순도의 생성물을 나타내었다.

단계 C

THF (100 mL) 중 부분 B로부터의 물질 (7.13 g, 16.6 mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐 디이미다졸 (4.03 g, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 대기하에 24시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각시에, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂와 수성 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 후속적으로, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 오렌지색 고체로 농축시켰다. 먼저 실리카 겔 상의 흡인 여과 크로마토그래피 (1/1 EtOAc/CH₂Cl₂ 용 출액)로 정제하여 비-극성 불순물을 제거하고, 후속적으로 EtOAc로부터 결정화시켜, 추가 정제가 필요한 물질 추가 5 g과 함께 백색 결정질 고체로서의 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6,7-디메틸-1-프로프-2-이닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 1.5 g을 얻었다.

부분 D

DMF (14 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (0.97 g, 7.0 mmol)의 용액 (국제 특허 공보 WO 2006/065280 (Moser et al.)의 실시예 11 참조)을 빙수조 중에서 냉각시켰다. N-클로로숙신이미드 (0.93 g, 7.0 mmol)를 한번에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켜 담황색 고체로서의 4-플루오로-N-히드록시벤젠카르복시미도일 클로라이드 약 1.2 g을 얻었다.

부분 E

클로로포름 (23 mL) 중 부분 D로부터의 물질 (약 7 mmol)의 현탁액을 빙수조 중에서 냉각시켰다. 고체 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6,7-디메틸-1-프로프-2-이닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (1.3 g, 2.8 mmol)을 첨가한 후에, 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 현탁액을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 이에 의해 용액을 얻었다. 반응물을 포화된 수성 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켜 오일을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 헥산 중 20에서 60％까지의 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하여 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-1-{[3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-일]메틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.84 g을 얻었다.

부분 F

트리플루오로아세트산 (4 mL) 중 부분 E로부터의 물질의 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액의 pH를 50％ 수성 수산화나트륨으로 약 13으로 조정하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척한 후에, 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0에서 15％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 고체를 얻었다. 고체를 에탄올 (60 mL)과 합하고, 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각되게 하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 에탄올로 세척한 후에, 65℃에서 진공하에 건조시켜 결정질 고체로서의 4-아미노-1-{[3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-일]메틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.3 g을 얻었다 (융점 250℃).

실시예 20

4-아미노-6,7-디메틸-1-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

DMF (22 mL) 중 아세트알독심 (0.43 g, 7.4 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.98 g, 7.4 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각되게 한 후, 물 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켜 투명한 오일로서의 N-히드록시에탄이미도일 클로라이드 0.45 g을 얻었다.

부분 B

디클로로메탄 (25 mL) 중 부분 A로부터의 물질 (4.8 mmol)의 용액을 빙수조 중에서 냉각시켰다. 고체 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6,7-디메틸-1-프로프-2-이닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (1.8 g, 3.9 mmol)을 첨가한 후에, 트리에틸아민 (0.82 mL, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하였다. 반응 용액을 상온에서 68시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축시켜 오일로서의 조질의 생성물을 얻었다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (40+M 카트리지, 디클로로메탄 중 0％에서 5％까지의 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 백색 고체로서의 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6,7-디메틸-1-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.58 g을 얻었다.

부분 C

트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 부분 B로부터의 물질의 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. pH를 50％ 수성 수산화나트륨으로 약 14로 조정한 후에, 혼합물을 1 M 수성 염산으로 중화시켰다 (pH 7). 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이 물질을 자동화된 플래시 크로마토그래피 (25+M 카트리지, 클로로포름 중 50％에서 100％까지의 CMA로 용리시킴)로 정제한 후에 메탄올로부터 재결정화시켜 결정질 고체로서의 4-아미노-6,7-디메틸-1-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 0.13 g을 얻었다 (융점 300℃ 초과).

실시예 21

4-아미노-6-펜틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 용해된 2,4-디클로로-3-니트로-6-펜틸피리딘 (1.11 g, 4.22 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (1.17 mL, 8.44 mmol) 및 (D)-(+)-펜에틸아민 (536 mL, 4.22 mmol)으로 처리하였다. 상온에서 6시간 동안 교반 한 후에, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, H₂O (3×) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기부를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 3에서 15％까지의 메틸 tert-부틸에테르 (MTBE)/헥산)로 정제하여 황색 시럽으로서의 2-클로로-3-니트로-6-펜틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리딘-4-아민 (715 mg)을 얻었다.

부분 B

톨루엔 (20 mL) 중에 용해된 2-클로로-3-니트로-6-펜틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리딘-4-아민 (715 mg, 2.05 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.57 mL, 4.1 mmol) 및 디-p-메톡시벤질아민 (581 mg, 2.26 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, H₂O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기부를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 3에서 15％까지의 MTBE/헥산)로 정제하여 암황색 시럽으로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로-6-펜틸-N⁴-[(1S)-1-페닐에틸]피리딘-2,4-디아민 (1.10 g)을 얻었다.

부분 C

메탄올 (10 mL) 중에 용해된 염화니켈(II) 6수화물 (230 mg)의 교반된 용액 을 NaBH₄ (74 mg)로 처리하였다. 이후에, 메탄올/CH₂Cl₂의 1:1 혼합물 (10 mL) 중에 용해된 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-3-니트로-6-펜틸-N⁴-[(1S)-1-페닐에틸]피리딘-2,4-디아민 (1.10 g, 1.94 mmol)의 용액을 상기 교반된 용액에 첨가하였다. 이후에, 추가량의 NaBH₄ 20 mg (약 8)을 반응 혼합물이 황갈색에서 투명해질 때까지 30분에 걸쳐 첨가하였다. 박층 크로마토그래피는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 이후에, 반응 혼합물을 한 층의 셀라이트 여과제를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 추가의 CH₂Cl₂로 세정하고, 합한 여액을 감압하에 농축시켰다. 이후에, 생성된 물질을 SiO₂의 짧은 컬럼 (5에서 10％까지의 메탄올/CHCl₃으로 용리시킴)을 통해 여과시켜 담갈색 고체로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-펜틸-N⁴-[(1S)-1-페닐에틸]피리딘-2,3,4-트리아민 (979 mg)을 얻었다.

부분 D

THF (10 mL) 중에 용해된 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-펜틸-N⁴-[(1S)-1-페닐에틸]피리딘-2,3,4-트리아민 (979 mg, 1.82 mmol)의 용액을 카르보닐 디이미다졸 (590 mg, 3.64 mmol)로 처리하고, 혼합물을 가열 환류시켰다. 90분 후에, 반응 혼합물을 추가량 (200 mg)의 카르보닐 디이미다졸로 처리하고, 1시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H₂O (10 mL)로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리시키 고, 유기부를 H₂O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기부를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 자주색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0에서 5％까지의 메탄올/CH₂Cl₂)로 정제하여 자주색 시럽으로서의 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (977 mg)을 얻었다.

부분 E

트리플루오로아세트산 (TFA) (10 mL) 중에 용해된 4-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-6-펜틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (977 mg, 1.73 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 묽은 NH₄OH와 CH₂Cl₂ 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성부를 2 분량의 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기부를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 10에서 35％까지의 CMA/CHCl₃)로 정제하여 표제 화합물을 얻었고, 이를 뜨거운 아세토니트릴 (10 mL)로부터 결정화시켜 추가로 정제하였다. 결정들을 여과에 의해 단리시키고, 고진공하에서 건조시켜 핑크색 결정으로서의 4-아미노-6-펜틸-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (340 mg)을 얻었다 (융점 146.7 내지 147.7℃).

실시예 22

4-아미노-6-펜틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

4-아미노-6-펜틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올을, 부분 A에서의 (D)-(+)-펜에틸아민 대신에 (L)-(-)-펜에틸아민을 사용하여 실시예 21의 부분 A 내지 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다 (융점 147.1 내지 148.0℃).

실시예 23

4-아미노-1-벤질-6-부톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올

부분 A

4-아미노-2,6-디클로로피리딘 (1.30 g, 7.98 mmol)을 진한 황산 (6.5 mL)에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 빙조 중에서 냉각시키고, 발연 질산 (2.6 mL)을 피펫을 통해 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후에, 분쇄된 얼음 (26 g) 위에 부었더니, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 -10℃에서 밤새 저장하였다. 백색 침전물을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과에 의해 수집하고, 차가운 빙수로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2,6-디클로로-4-니트라미노피리딘 1.66 g을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 수행하였다.

부분 B

2,6-디클로로-4-니트라미노피리딘 (1.66 g, 7.98 mmol)을 진한 황산 (11 mL)에 첨가하고, 생성된 용액을 증기조 상에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 분쇄된 얼음 (28 g) 위에 부었더니, 황갈색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 빙조 중에서 냉각시키고, 진한 수산화암모늄을 pH 7이 도달될 때까지 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -10℃에서 밤새 저장하였다. 침전물을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과에 의해 수집하고, 차가운 빙수로 세척하고, 진공하에 건조시켜 밝은 황갈색 고체로서의 4-아미노-2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (1.30 g, 78％ 수율)을 얻었다.

부분 C

디클로로메탄 (20 mL) 중 부분 B로부터의 4-아미노-2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (1.08 g, 5.19 mmol) 및 트리에틸아민 (1.09 mL, 7.79 mmol)의 용액을 빙조 중에서 냉각시키고, 비스(4-메톡시벤질)아민 (1.34 g, 5.19 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되게 하고, 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 용출액)로 정제하여, 진공하에 발포되는 황색 점성 오일로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-클로로-3-니트로피리딘-2,4-디아민 (1.82 g, 82％ 수율)을 얻었다.

부분 D

나트륨 부톡시드를 나트륨 금속 (207 mg, 9.00 mmol)을 1-부탄올 (7 mL)에 첨가함으로써 제조하였다. 나트륨 금속이 완전히 소비된 후에, 생성된 용액을 빙조 중에서 냉각시키고, THF (10 mL) 중 부분 C로부터의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-클로로-3-니트로피리딘-2,4-디아민 (1.29 g, 3.00 mmol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 적가하였다. 생성된 용액을 85℃ 오일조 중에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시에, 반응 혼합물을 묽은 수성 HCl을 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄 (3×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 용출액)로 정제하여, 진공하에 발포되는 오렌지색 점성 오일로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-부톡시-3-니트로피리딘-2,4-디아민 (1.14 g, 81％ 수율)을 얻었다.

부분 E

부분 D로부터의　N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-부톡시-3-니트로피리딘-2,4-디 아민 (1.10 g, 2.36 mmol)을 1:1 에탄올/아세토니트릴 혼합물 (40 mL) 중에 용해시키고, H₂O (10 mL) 중 나트륨 히드로술파이트, Na₂S₂O₄ (2.05 g, 11.8 mmol)의 용액을 피펫을 통해 첨가하였더니, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 그 동안 오렌지-황색이 사라졌다. 이후에, 혼합물을 셀라이트 여과제 패드를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (1×50 mL) 및 염수 (1×25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일로서의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-부톡시-피리딘-2,3,4-디아민을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 수행하였다.

부분 F

THF (25 mL) 중 부분 E로부터의 N²,N²-비스(4-메톡시벤질)-6-부톡시-피리딘-2,3,4-디아민 (1.03 g, 2.35 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (496 mg, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 대기하에 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 2/1에서 1/2까지의 헥산/에틸 아세테이트 램프 용출액)로 정제하여, 진공하에 발포되는 밝은 핑크색 오일로서의 6-부톡시-4-[디(4-메톡시벤질)아미노]-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (630 mg, 2단계에 걸쳐 58％ 수율)을 얻었다.

부분 G

부분 F로부터의 6-부톡시-4-[디(4-메톡시벤질)아미노]-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (630 mg, 1.36 mmol)을 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 고체 탄산칼륨 (225 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 이후에, DMF (2 mL) 중 벤질 브로마이드 (257 mg, 1.50 mmol)의 용액을 피펫을 통해 첨가하고, 생성된 용액을 질소 대기하에 밤새 80℃에서 오일조 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고, 물 (4×25 mL) 및 염수 (4×25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 2/1에서 1/2까지의 헥산/에틸 아세테이트 램프 용출액)로 정제하여 황갈색 오일로서의 1-벤질-6-부톡시-4-[디(4-메톡시벤질)아미노]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (80 mg, 11％ 수율)을 얻었다.

부분 H

부분 G로부터의 1-벤질-6-부톡시-4-[디(4-메톡시벤질)아미노]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (80 mg, 0.15 mmol)에 TFA (5 mL)를 첨가하였더니, 진한 보라색 용액이 형성되었고, 이를 실온에서 밤새 교반되게 하였다. TFA를 회전식 증발기를 통해 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 약 8 내지 9로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3×25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황갈색 고체를 얻었다. 황갈색 고체를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 6％ 메탄올 용출액)로 정제하여 밝은 황갈색 고체로서의 4-아미노-1-벤질-6-부톡시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-올 (30 mg, 66％ 수율)을 얻었다 (융점 205 내지 208℃).

예시 화합물

실시예에 상기 기재된 일부 화합물들을 비롯한 특정 예시 화합물들은 하기 화학식 Ia 및 하기 표에 나타낸 R₁ 치환체를 갖고, 여기서 표의 각 줄은 화학식 Ia와 함께 본 발명의 특정 실시양태를 나타낸다.

<화학식 Ia>

하기 기재된 방법 중 하나를 이용하여 시험한 경우, 본 발명의 화합물이 인간 세포에서의 인터페론 α, 또는 인터페론 α 및 종양 괴사 인자 α의 생성을 유도함으로써 사이토카인 생합성을 조절한다는 것이 밝혀졌다.

인간 세포에서의 사이토카인 유도

시험관내 인간 혈액 세포계를 이용하여 사이토카인 유도를 평가하였다. 활성은 문헌 [Testerman et al. in "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995)]에 기재된 바와 같이 배양 배지 내에 분비된 인터페론 (α) 및 종양 괴사 인자 (α) (각각 IFN-α 및 TNF-α)의 측정에 기초하였다.

배양을 위한 혈액 세포의 제조

건강한 인간 공여자로부터의 전혈을 정맥천자에 의해 EDTA를 함유하는 배큐테이너 (vacutainer) 튜브 또는 시린지에 수집하였다. 히스토파크 (HISTOPAQUE)-1077 (시그마 (Sigma; St. Louis, MO)) 또는 피콜-파크 플러스 (Ficoll-Paque Plus) (아머샴 바이오사이언시스 피스카터웨이 (Amersham Biosciences Piscataway; NJ))를 사용한 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 분리하였다. 혈액을 둘베코 포스페이트 완충 염수 (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline; DPBS) 또는 행크 평형 염 용액 (Hank's Balanced Salts Solution; HBSS)으로 1:1 희석하였다. 별법으로, 전혈을 밀도 구배 배지를 함유하는 아쿠스핀 (Accuspin) (시그마) 또는 류코셉 (LeucoSep) (그라이너 바이오-원, 인크. (Greiner Bio-One, Inc.; Longwood, FL)) 원심분리 프릿 튜브 내에 넣었다. PBMC 층을 수집하고, DPBS 또는 HBSS로 2회 세척하고, RPMI 완전 배지 중에 4×10⁶ 세포/mL로 재현탁시켰다. PBMC 현탁액을, 시험 화합물을 함유하는 동일 부피의 RPMI 완전 배지가 들어 있는 96 웰 편평 바닥 멸균 조직 배양 플레이트에 첨가하였 다.

화합물 제조

화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시켰다. DMSO 농도는 배양 웰에 첨가하기 위해 최종 농도 1％를 초과하지 않아야 한다. 화합물을 일반적으로 30 내지 0.014 μM 범위의 농도로 시험하였다. 대조군에는 배지만을 갖는 세포 샘플, DMSO만을 갖는 (화합물 없이) 세포 샘플, 및 기준 화합물을 갖는 세포 샘플이 있다.

인큐베이션

RPMI 완전 배지를 함유하는 제1 웰에 시험 화합물의 용액을 60 μM로 첨가하고, 이 웰에서 연속 3배 희석을 수행하였다. 이후에, PBMC 현탁액을 동일 부피로 웰에 첨가하여, 시험 화합물의 농도를 원하는 범위 (일반적으로 30 내지 0.014 μM)가 되게 하였다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 2×10⁶ 세포/mL이었다. 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 부드럽게 혼합한 후, 5％ 이산화탄소 대기 중에서 37℃에서 18 내지 24시간 동안 인큐베이션하였다.

분리

인큐베이션 후, 플레이트를 4℃에서 1000 rpm (대략 200×g)으로 10분 동안 원심분리하였다. 세포가 없는 배양 상층액을 제거하고, 멸균 폴리프로필렌 튜브에 옮겼다. 샘플을 분석 때까지 -30 내지 -70℃에서 유지하였다. 샘플을 ELISA로 IFN-α에 대해 분석하였고, IGEN/BioVeris 분석으로 TNF-α에 대해 분석하였다.

인터페론 (α) 및 종양 괴사 인자 (α) 분석

IFN-α 농도는 PBL 바이오메디칼 래보래토리즈 (PBL Biomedical Laboratories; Piscataway, NJ)로부터 입수한 인간 다중-아형 비색 샌드위치 ELISA (human multi-subtype colorimetric sandwich ELISA) (카탈로그 번호 41105)로 측정하였다. 결과는 pg/mL로 나타내었다.

TNF-α 농도는 오리겐 (ORIGEN) M-시리즈 면역분석에 의해서 측정하였고, IGEN M-8 분석기 (바이오베리스 코포레이션 (BioVeris Corporation), 이전에는 IGEN 인터네셔널 (IGEN International; Gaithersburg, MD)로 알려짐) 상에서 판독하였다. 면역분석에는 인간 TNF-α 포획 및 검출 항체 쌍 (카탈로그 번호 AHC3419 및 AHC3712; 바이오소스 인터네셔널 (Biosource International; Camarillo, CA))을 사용하였다. 결과는 pg/mL로 나타내었다.

분석 데이터 및 데이터 분석

전체에서, 분석의 데이터 산출은 화합물 농도 (x-축)의 함수로서 TNF-α 및 IFN-α의 농도값 (y-축)으로 이루어진다.

데이터 분석은 두 단계를 갖는다. 첫째로, 각 판독값에서 평균 DMSO (DMSO 대조군 웰) 또는 실험 배경값 (일반적으로 IFN-α에 대해 20 pg/mL, 및 TNF-α에 대해 40 pg/mL) 중 큰 값을 뺀다. 배경값 공제로부터 임의의 음수가 나올 경우, 그 판독값은 "*"로 기재하고, 확실하게 검출할 수 없다는 것을 뜻한다. 후속 계산 및 통계에서, "*"는 0으로 취급한다. 둘째로, 실험마다의 다양성을 줄이기 위해, 모든 배경값 공제된 값들에 단일 조정 비율을 곱한다. 조정 비율은 지난 61번의 실험에 기초한 기준 화합물의 예상되는 면적 (조정되지 않은 판독값)으로 나눈 새로운 실험에서의 기준 화합물의 면적이다. 이로써 용량-반응 곡선의 모양을 변화시키지 않고 새로운 데이터에 대한 판독값의 스케일링 (scaling) (y-축)을 얻었다. 사용된 기준 화합물은 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라히드로-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 수화물 (미국 특허 제5,352,784호의 실시예 91)이고, 예상되는 면적은 지난 61번의 실험으로부터의 용량 중앙값들의 총합이다.

최소 유효 농도는, 주어진 실험 및 화합물에 대한 배경값-공제되고, 기준-조정된 결과에 기반하여 계산하였다. 최소 유효 농도 (μmol)는 고정된 사이토카인 농도에 비한 시험된 사이토카인에 대한 반응을 유도하는 시험된 화합물 농도의 최소값이다 (일반적으로 IFN-α에 대해 20 pg/mL, 및 TNF-α에 대해 40 pg/mL). 최대 반응은 용량-반응에서 생성된 사이토카인 (pg/ml)의 최대량이다.

인간 세포에서의 사이토카인 유도

(고 효율 스크린)

상기 기재된 "인간 세포에서의 사이토카인 유도" 시험 방법을 고 효율 스크리닝을 위하여 하기와 같이 변형하였다.

배양을 위한 혈액 세포 제조

건강한 인간 공여자로부터의 전혈을 정맥천자에 의해 EDTA를 함유하는 배큐테이너 튜브 또는 시린지에 수집하였다. 히스토파크-1077 (시그마 (St. Louis, MO)) 또는 피콜-파크 플러스 (아머샴 바이오사이언시스 피스카터웨이 (NJ))를 사용 한 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 분리하였다. 전혈을 밀도 구배 배지를 함유하는 아쿠스핀 (시그마) 또는 류코셉 (그라이너 바이오-원, 인크. (Longwood, FL)) 원심분리 프릿 튜브 내에 넣었다. PBMC 층을 수집하고, DPBS 또는 HBSS로 2회 세척하고, RPMI 완전 배지 중에 4×10⁶ 세포/mL로 재현탁시켰다 (2배 최종 세포 밀도). PBMC 현탁액을 96-웰 편평 바닥 멸균 조직 배양 플레이트에 첨가하였다.

화합물 제조

화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시켰다. 화합물을 일반적으로 30 내지 0.014 μM 범위의 농도로 시험하였다. 대조군에는 각 플레이트 상에 배지만을 갖는 세포 샘플, DMSO만을 갖는 (화합물 없이) 세포 샘플, 및 기준 화합물 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라히드로-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 수화물 (미국 특허 제5,352,784호; 실시예 91)을 갖는 세포 샘플이 있다. 시험 화합물의 용액을 공급 플레이트 (dosing plate)의 제1 웰에 7.5 mM로 첨가하고, 7개의 DMSO 중 후속 농도를 위해 연속 3배 희석을 수행하였다. 이후에, RPMI 완전 배지를 최종 시험된 농도 범위보다 2배 높은 최종 농도 (60 내지 0.028 μM)에 도달하기 위해 시험 화합물 희석액에 첨가하였다.

인큐베이션

이후에, 화합물 용액을 PBMC 현탁액을 함유하는 웰에 첨가하여, 시험 화합물 농도를 원하는 범위 (일반적으로 30 내지 0.014 μM)가 되게 하고, DMSO 농도를 0.4％가 되게 하였다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 2×10⁶ 세포/mL이었다. 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 부드럽게 혼합한 후, 5％ 이산화탄소 대기 중에서 37℃에서 18 내지 24시간 동안 인큐베이션하였다.

분리

인큐베이션 후, 플레이트를 4℃에서 1000 rpm (대략 200 g)으로 10분 동안 원심분리하였다. 4-플렉스 인간 패널 MSD 멀티-스팟 (MULTI-SPOT) 96-웰 플레이트를 적절한 포획 항체 (메소스케일 디스커버리, 인크. (MesoScale Discovery, Inc.; MSD, Gaithersburg, MD))로 사전 코팅하였다. 세포가 없는 배양 상층액을 제거하고, MSD 플레이트에 옮겼다. 분석 때까지 -30 내지 -70℃로 유지될 수 있지만, 통상적으로 새로운 샘플로 시험하였다.

인터페론-α 및 종양 괴사 인자-α 분석

MSD 멀티-스팟 플레이트는 각 웰 내에 특정 스팟 상에 사전 코팅된 인간 TNF-α 및 인간 IFN-α에 대한 포획 항체를 함유하였다. 각 웰은 4개의 스팟을 함유하였다: 1개의 인간 TNF-α 포획 항체 (MSD) 스팟, 1개의 인간 IFN-α 포획 항체 (PBL 바이오메디칼 래보래토리즈 (Piscataway, NJ) 스팟, 및 2개의 불활성 소 혈청 알부민 스팟. 인간 TNF-α 포획 및 검출 항체 쌍은 메소스케일 디스커버리로부터 입수하였다. 인간 IFN-α 다중-아형 항체 (PBL 바이오메디칼 래보래토리즈)는 IFN-α F (IFNA21)를 제외한 모든 IFN-α 아형을 포획하였다. 표준 물질은 재조합 인간 TNF-α (R＆D 시스템즈 (R＆D Systems; Minneapolis, MN)) 및 IFN-α (PBL 바 이오메디칼 래보래토리즈)로 구성된다. 샘플 및 개별 표준 물질을 각 MSD 플레이트에 대한 분석 시간에 첨가하였다. 2개의 인간 IFN-α 검출 항체 (카테고리 번호 21112 및 21100, PBL)를 IFN-α 농도를 결정하기 위해 서로에 대해 2:1 비율 (중량:중량)로 사용하였다. 사이토카인-특이적 검출 항체를 술포-태그 (SULFO-TAG) 시약 (MSD)으로 표지하였다. 술포-태그 표지된 검출 항체를 웰에 첨가한 후에, 각 웰의 전기화학적발광 (electrochemoluminescent) 수준을 MSD의 섹터 HTS 판독기 (SECTOR HTS READER)를 사용하여 판독하였다. 결과를 공지된 사이토카인 표준 물질과의 계산하에 pg/mL로 나타내었다.

분석 데이터 및 데이터 분석

전체에서, 분석의 데이터 산출은 화합물 농도 (x-축)의 함수로서 TNF-α 또는 IFN-α의 농도값 (y-축)으로 이루어진다.

플레이트-와이즈 (plate-wise) 스케일링은 동일한 실험내에 연관되는 플레이트마다의 다양성을 줄이는 것을 목적으로 하는 주어진 실험 내에서 수행하였다. 첫째로, 각 판독값에서 DMSO 중앙값 (DMSO 대조군 웰) 또는 실험 배경값 (일반적으로 IFN-α에 대해 20 pg/mL, 및 TNF-α에 대해 40 pg/mL) 중 큰 값을 빼준다. 배경값 공제로부터 유도될 수 있는 음수값은 0으로 설정한다. 주어진 실험 내의 각 플레이트는 대조군으로 수행되는 기준 화합물을 갖는다. 상기 대조군을 사용하여 분석에서 모든 플레이트에 걸친 곡선하 기대 면적 중앙값을 계산하였다. 플레이트-와이즈 스케일링 인자는, 전체 실험에 대한 기대 면적 중앙값에 대한 특정 플레이트 상 기준 화합물 면적의 비율로서 각 플레이트에 대해 계산하였다. 이후에, 각 플레이트로부터의 데이터에 모든 플레이트에 대한 플레이트-와이즈 스케일링 인자를 곱하였다. 단지 0.5 내지 2.0의 스케일링 인자를 함유하는 플레이트로부터의 데이터 (사이토카인 IFN-α, TNF-α 모두에 대해)만이 기록되었다. 상기 언급된 간격 밖의 스케일링 인자를 갖는 플레이트로부터의 데이터는 스케일링 인자를 상기 언급된 간격 내로 함유할 때까지 재시험하였다. 상기 방법으로 곡선의 모양을 변경시키지 않고 y-값의 스케일링을 얻었다. 사용된 기준 화합물은 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라히드로-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 수화물 (미국 특허 제5,352,784호의 실시예 91)이다. 기대되는 면적의 중앙값은 주어진 실험의 부분인 모든 플레이트에 걸친 면적 중앙값이다.

두번째 스케일링은 또한 실험간 다양성을 줄이기 위해 수행될 수 있다 (교차 다중 실험). 실험마다의 다양성을 줄이기 위해 모든 배경값-공제된 값들에 단일 조정 비율을 곱한다. 조정 비율은 이전 실험들의 평균에 기초한 기준 화합물의 예상되는 면적 (조정되지 않은 판독값)으로 나눈 새로운 실험에서의 기준 화합물의 면적이다. 이로써 용량-반응 곡선의 모양을 변화시키지 않고 새로운 데이터에 대한 판독값의 스케일링 (y-축)을 얻었다. 사용된 기준 화합물은 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라히드로-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 수화물 (미국 특허 제5,352,784호의 실시예 91)이고, 예상되는 면적은 이전 실험들의 평균으로부터의 용량 중앙값들의 총합이다.

본원에 인용된 특허, 특허 문헌 및 공보의 모든 개시내용은, 그들 각각이 개별적으로 포함되는 것과 마찬가지로, 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 범주 및 취지를 벗어나지 않고서 본 발명에 대한 다양한 변형 및 변경이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 본원에 설명된 예시적 실시양태 및 실시예에 의해 과도하게 제한되는 것을 의도하지 않고, 상기 실시예 및 실시양태가 단지 본 발명의 범주를 수반하는 예시의 목적으로 존재하고, 하기 설명될 특허청구범위에 의해서만 제한되도록 의도한다는 것을 이해해야 한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:

<화학식 I>

상기 식에서,

R_A 및 R_B는 각각 독립적으로

수소,

할로겐,

알케닐,

아미노,

-R₁₁,

-O-R₁₁,

-S-R₁₁, 및

-N(R_9a)(R₁₁)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 히드록시알킬레닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시; 히드록시알킬; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 메르캅토; 니트로; 시아노; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 및 알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐의 경우에는 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R_9a는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은

-R₄,

-X-R₄,

-X-Y-R₄,

-X-Y-X-Y-R₄,

-X-R₅,

-N(R₁')-Q-R₄,

-N(R₁')-X₁-Y₁-R₄ 및

-N(R₁')-X₁-R_5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이 개재되거나 이로 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있고;

X₁은 C_2-20 알킬렌이고;

Y는

-O-,

-S(O)_0-2-,

-S(O)₂-N(R₈)-,

-C(R₆)-,

-C(R₆)-O-,

-O-C(R₆)-,

-O-C(O)-O-,

-N(R₈)-Q-,

-C(R₆)-N(R₈)-,

-O-C(R₆)-N(R₈)-,

-C(R₆)-N(OR₉)-,

-O-N(R₈)-Q-,

-O-N=C(R₄)-,

-C(=N-O-R₈)-,

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y₁은 -O-, -S(O)_0-2-, -S(O)₂-N(R₈)-, -N(R₈)-Q-, -C(R₆)-N(R₈)-, -O-C(R₆)-N(R₈)-, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁'은 수소, C_1-20 알킬, 히드록시-C_2-20 알킬레닐, 및 알콕시-C_2-20 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤 테로아릴레닐, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로시클릴기는 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 히드록시; 메르캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; (디알킬아미노)알킬렌옥시; 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로시클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;

R₅는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_5a는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₇은 C_2-7 알킬렌이고;

R₈은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10알케닐, 히드록시-C_1-10 알킬레닐, C_1-10알콕시-C_1-10 알킬레닐, 아릴-C_1-10 알킬레닐, 및 헤테로아릴-C_1-10 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀은 C_3-8 알킬렌이고;

A는 -CH₂-, -O-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, 및 -N(-Q-R₄)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A'은 -O-, -S(O)_0-2-, -N(-Q-R₄)-, 및 -CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 결합, -C(R₆)-, -C(R₆)-C(R₆)-, -S(O)₂-, -C(R₆)-N(R₈)-W-, -S(O)₂-N(R₈)-, -C(R₆)-O-, -C(R₆)-S-, 및 -C(R₆)-N(OR₉)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 -C(R₆)-, -O-C(R₆)-, -N(R₈)-C(R₆)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

W는 결합, -C(O)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

a 및 b는 a + b ≤ 7인 조건하에 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:

<화학식 II>

상기 식에서,

G₁은

-C(O)-R',

α-아미노아실,

α-아미노아실-α-아미노아실,

-C(O)-O-R',

-C(O)-N(R")R',

-C(=NY')-R',

-CH(OH)-C(O)-OY',

-CH(OC_1-4 알킬)Y₀,

-CH₂Y₂, 및

-CH(CH₃)Y₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R' 및 R"은 C_1-10 알킬, C_3-7시클로알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C_1-6 알킬, C_1-4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-4 알킬레 닐, 헤테로아릴-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4알콕시, -O-C(O)-CH₃, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-NH₂, -O-CH₂-C(O)-NH₂, -NH₂, 및 -S(O)₂-NH₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 단, R"은 수소일 수도 있고;

α-아미노아실은 라세미, D-, 및 L-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실기이고;

Y'은 수소, C_1-6 알킬, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y₀은 C_1-6 알킬, 카르복시-C_1-6 알킬레닐, 아미노-C_1-4 알킬레닐, 모노-N-C_1-6 알킬아미노-C_1-4 알킬레닐, 및 디-N,N-C_1-6 알킬아미노-C_1-4 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y₂는 모노-N-C_1-6 알킬아미노, 디-N,N-C_1-6 알킬아미노, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 및 4-C_1-4 알킬피페라진-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_A 및 R_B는 각각 독립적으로

수소,

할로겐,

알케닐,

아미노,

-R₁₁,

-O-R₁₁,

-S-R₁₁, 및

-N(R_9a)(R₁₁)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 히드록시알킬레닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시; 히드록시알킬; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 메르캅토; 니트로; 시아노; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 및 알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R_9a는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은

-R₄,

-X-R₄,

-X-Y-R₄,

-X-Y-X-Y-R₄,

-X-R₅,

-N(R₁')-Q-R₄,

-N(R₁')-X₁-Y₁-R₄, 및

-N(R₁')-X₁-R_5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이 개재되거나 이로 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있고;

X₁은 C_2-20 알킬렌이고;

Y는

-O-,

-S(O)_0-2-,

-S(O)₂-N(R₈)-,

-C(R₆)-,

-C(R₆)-O-,

-O-C(R₆)-,

-O-C(O)-O-,

-N(R₈)-Q-,

-C(R₆)-N(R₈)-,

-O-C(R₆)-N(R₈)-,

-C(R₆)-N(OR₉)-,

-O-N(R₈)-Q-,

-O-N=C(R₄)-,

-C(=N-O-R₈)-,

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-,

,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y₁은 -O-, -S(O)_0-2-, -S(O)₂-N(R₈)-, -N(R₈)-Q-, -C(R₆)-N(R₈)-, -O-C(R₆)-N(R₈)-, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁'은 수소, C_1-20 알킬, 히드록시-C_2-20 알킬레닐, 및 알콕시-C_2-20 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로시클릴기는 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 히드록시; 메르캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; (디알킬아미노)알킬렌옥시; 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로시클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;

R₅는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_5a는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₇은 C_2-7 알킬렌이고;

R₈은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10알케닐, 히드록시-C_1-10 알킬레닐, C_1-10알콕시-C_1-10 알킬레닐, 아릴-C_1-10 알킬레닐, 및 헤테로아릴-C_1-10 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀은 C_3-8 알킬렌이고;

A는 -CH₂-, -O-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, 및 -N(-Q-R₄)-로 이루어진 군으로부터 선 택되고;

A'는 -O-, -S(O)_0-2-, -N(-Q-R₄)-, 및 -CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 결합, -C(R₆)-, -C(R₆)-C(R₆)-, -S(O)₂-, -C(R₆)-N(R₈)-W-, -S(O)₂-N(R₈)-, -C(R₆)-O-, -C(R₆)-S-, 및 -C(R₆)-N(OR₉)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 -C(R₆)-, -O-C(R₆)-, -N(R₈)-C(R₆)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

W는 결합, -C(O)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

a 및 b는 a + b ≤ 7인 조건하에 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
제2항에 있어서, G₁이 -C(O)-R', α-아미노-C_2-11아실, 및 -C(O)-O-R'로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:

<화학식 III>

상기 식에서,

G₂는

-X₂-C(O)-R',

α-아미노아실,

α-아미노아실-α-아미노아실,

-X₂-C(O)-O-R',

-C(O)-N(R")R', 및

-S(O)₂-R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X₂는 결합; -CH₂-O-; -CH(CH₃)-O-; -C(CH₃)₂-O-; 및 -X₂-C(O)-O-R'의 경우 -CH₂-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R' 및 R"은 C_1-10 알킬, C_3-7 시클로알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C_1-6 알킬, C_1-4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-4 알킬레닐, 헤테로아릴-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4 알킬레닐, 할로-C_1-4알콕시, -O-C(O)-CH₃, -C(O)-O-CH₃, -C(O)-NH₂, -O-CH₂-C(O)-NH₂, -NH₂, 및 -S(O)₂-NH₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 단, R"은 수소일 수도 있고;

α-아미노아실은 라세미, D-, 및 L-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택 된 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실기이고;

R_A 및 R_B는 각각 독립적으로

수소,

할로겐,

알케닐,

아미노,

-R₁₁,

-O-R₁₁,

-S-R₁₁, 및

-N(R_9a)(R₁₁)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₁은 알킬, 알콕시알킬레닐, 히드록시알킬레닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시; 히드록시알킬; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 메르캅토; 니트로; 시아노; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 및 알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬레닐의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R_9a는 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은

-R₄,

-X-R₄,

-X-Y-R₄,

-X-Y-X-Y-R₄,

-X-R₅,

-N(R₁')-Q-R₄,

-N(R₁')-X₁-Y₁-R₄, 및

-N(R₁')-X₁-R_5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이 개재되거나 이로 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있고;

X₁은 C_2-20 알킬렌이고;

Y는

-O-,

-S(O)_0-2-,

-S(O)₂-N(R₈)-,

-C(R₆)-,

-C(R₆)-O-,

-O-C(R₆)-,

-O-C(O)-O-,

-N(R₈)-Q-,

-C(R₆)-N(R₈)-,

-O-C(R₆)-N(R₈)-,

-C(R₆)-N(OR₉)-,

-O-N(R₈)-Q-,

-O-N=C(R₄)-,

-C(=N-O-R₈)-,

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y₁은 -O-, -S(O)_0-2-, -S(O)₂-N(R₈)-, -N(R₈)-Q-, -C(R₆)-N(R₈)-, -O-C(R₆)-N(R₈)-, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁'은 수소, C_1-20 알킬, 히드록시-C_2-20 알킬레닐, 및 알콕시-C_2-20 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로시클 릴기는 치환되지 않거나, 알킬; 알콕시; 히드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 히드록시; 메르캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로시클릴; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; (디알킬아미노)알킬렌옥시; 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로시클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;

R₅는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_5a는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₇은 C_2-7 알킬렌이고;

R₈은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10알케닐, 히드록시-C_1-10 알킬레닐, C_1-10알콕시-C_{1- 10} 알킬레닐, 아릴-C_1-10 알킬레닐, 및 헤테로아릴-C_1-10 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀은 C_3-8 알킬렌이고;

A는 -CH₂-, -O-, -C(O)-, -S(O)_0-2-, 및 -N(-Q-R₄)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A'는 -O-, -S(O)_0-2-, -N(-Q-R₄)-, 및 -CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 결합, -C(R₆)-, -C(R₆)-C(R₆)-, -S(O)₂-, -C(R₆)-N(R₈)-W-, -S(O)₂-N(R₈)-, -C(R₆)-O-, -C(R₆)-S-, 및 -C(R₆)-N(OR₉)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

V는 -C(R₆)-, -O-C(R₆)-, -N(R₈)-C(R₆)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

W는 결합, -C(O)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

a 및 b는 a + b ≤ 7인 조건하에 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
제4항에 있어서, G₂가 α-아미노-C_2-5알카노일, C_2-6알카노일, C_1-6알콕시카르보닐, 및 C_1-6알킬카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R_A 및 R_B가 수소, -R₁₁, -O-R₁₁, 및 -NHR₁₁로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R₁₁이 알킬, 알콕시알킬레닐, 또는 히드록시알킬레닐인 화합물 또는 염.
제6항에 있어서, R_A가 수소 및 C_1-5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R_B가 C_1-5 알킬, -O-C_1-4 알킬, 및 -NH-C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
제7항에 있어서, R_A가 수소인 화합물 또는 염.
제8항에 있어서, R_B가 C_1-5 알킬인 화합물 또는 염.
제7항에 있어서, R_A 및 R_B가 각각 메틸인 화합물 또는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이

-R₄,

-X-R₄,

-X-Y-R₄,

-X-Y-X-Y-R₄, 및

-X-R₅로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
제11항에 있어서, R₁이 -R₄ 또는 -X-R₄인 화합물 또는 염.
제12항에 있어서, -X-가
, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₃-, 또는 -(CH₂)₄인 화합물 또는 염.
제12항에 있어서, R₁이 아릴-C_1-4 알킬레닐 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 시아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 (디알킬아미노)알킬렌옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물 또는 염.
제14항에 있어서, R₁이 치환되지 않거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질인 화합물 또는 염.
제15항에 있어서, R₁이 벤질 또는 4-플루오로벤질인 화합물 또는 염.
제12항에 있어서, R₁이 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸인 화합물 또는 염.
제12항에 있어서, R₁이 피리딘-3-일메틸, 이속사졸-5-일메틸, 이속사졸-3-일메틸, [5-(4-플루오로페닐)이속사졸-3-일]메틸, 또는 [3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-일]메틸인 화합물 또는 염.
제11항에 있어서, R₁이 -X-Y-R₄인 화합물 또는 염.
제19항에 있어서, R₁이 -C_2-5알킬레닐-S(O)₂-C_1-3알킬인 화합물 또는 염.
제19항에 있어서, R₁이
인 화합물 또는 염.
제19항에 있어서, R₁이 -C_2-5알킬레닐-NH-Q-R₄인 화합물 또는 염.
제21항 또는 제22항에 있어서, Q가 -C(O)-, S(O)₂-, 또는 -C(O)-NH-이고, R₄가 C_1-6알킬인 화합물 또는 염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 치료 유효량 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 유효량 또는 제24항의 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 유효량 또는 제24항의 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 치료 유효량 또는 제24항의 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스 질환 을 치료하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 치료 유효량 또는 제24항의 제약 조성물을 동물에게 투여하여 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스 질환을 치료하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 치료 유효량 또는 제24항의 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 종양 질환을 치료하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 치료 유효량 또는 제24항의 제약 조성물을 동물에게 투여하여 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 것을 포함하는, 동물에서 종양 질환을 치료하는 방법.