BRPI0809134A2 - Composto de adenina 31/14 a61p 31/16 a61p 31/18 a61p 31/20 a61p 31/22 a61p 33/02 a61p 35/00 a61p 35/02 a61p 35/04 a61p 37/00 a61p 37/02 a61p 37/08 a61p 43/00 c07d 473/16 c07d 473/18 - Google Patents

Composto de adenina 31/14 a61p 31/16 a61p 31/18 a61p 31/20 a61p 31/22 a61p 33/02 a61p 35/00 a61p 35/02 a61p 35/04 a61p 37/00 a61p 37/02 a61p 37/08 a61p 43/00 c07d 473/16 c07d 473/18 Download PDF

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BR
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amino
substituted
dihydropurin
carbon atom
unsubstituted
Prior art date
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BRPI0809134-0A
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Yoshiaki Isobe
Tomoaki Nakamura
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co
Astrazeneca Ab
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Publication date
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE ADENINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTE DE ATIVAÇÃO DE TLR7, MODIFICADOR DE RESPOSTA IMUNE E AGENTES TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um novo composto de adenina que tem um anel aromático, útil como um agente terapêutico e/ou preventivo para doença alérgica, doença viral ou câncer, etc.
ANTECEDENTE DA TÉCNICA
No caso em que substâncias estranhas incluindo bactérias, vírus ou parasita invadem organismos vivos, os sistemas imunes existem para excluir as referidas substâncias. Nos sistemas imunes adquiridos, o processamento de antígeno por células representantes de antígeno tais como, células dendríticas (DCs) é realizado quando as substâncias estranhas invadem, e células Th que não receberam tratamento funcionalmente diferenciam-se por meio de interações de células DCs/Th em células Th1 ou Th2, que desempenham um papel central de resposta imune em um corpo. É relatado que doenças imunes são desenvolvidas por deflexão unidirecional de imunoequilíbrio de células Th1 ou Th2 neste processo.
Especificamente, uma quantidade em excesso de citocina tais como, interleucina-4 (IL-4) e interleucina-5 (IL-5) segregadas por células Th2 é segregada em pacientes com doenças alérgicas, e o composto de inibe a resposta imune de células Th2, pode ser esperado que seja um agente terapêutico para doença alérgica. Da mesma forma, o composto que realça a resposta imune de células Th1, pode ser esperado que seja um agente terapêutico ou preventivo para doença viral ou câncer.
Enquanto isso, acreditava-se até recentemente que o sistema imune natural foi causado por fagocitose não específica, porém foi provado que o receptor similar a dobre de sino (TLR) existe e as partes em princípio de ativação de imunidade natural são realizadas por meio de TLR. Além disso, um Iigante de TLR pode ser esperado que tenha uma função como um agente controlador de diferenciação de Th1/Th2 e que seja útil para tratamento ou prevenção de doenças imunes em que TLR reconhece um Iigante para induzir citocina infiamatória tais como, IL-12, TNF e IL-12 diferenciam e induzem célula T à célula Th1 que não receberam tratamento. De fato, sabese que a célula Th2 predomina em pacientes com asma, dermatite atópica, 5 etc., e experiências clínicas alvejadas com asma são realizadas para DNA (CpGDNA) derivado de micro-organismo, agonista de TLR9. Adicionalmente, sabe-se que agonista de TLR7/8, derivado de imidazoquinolina (veja o Documento de Patente 1) da mesma forma mostra uma atividade inibidora para a produção de interleucina-4 (IL-4) e interleucina-5 (IL-5) de citocina de Th2, 10 e é realmente útil para doenças alérgicas em modelos animais experimentais.
Enquanto isso, os compostos descritos, por exemplo, nos Documentos de Patente 2 a 4 são conhecidos como compostos com estruturas de adenina, que são eficazes para doenças imunes tais como, doenças virais e doenças alérgicas.
Documento de Patente 1: Patente US N0 4689338 Documento de Patente 2: W098/01448 Documento de Patente 3: W099/28321 Documento de Patente 4: W004/029054 DESCRICÃO DA INVENÇÃO
Problemas a serem Solucionados pela Invenção
Problemas a serem solucionados pela invenção são direcionados para fornecer um ativador de TLR, mais particularmente um novo composto de adenina que ativa como um ativador de TLR7, e um modificador de 25 resposta imune que compreende o mesmo tal como um ingrediente ativo, por exemplo, agente terapêutico ou preventivo para doença alérgica tal como, asma, COPD, rinite alérgica, conjuntivite alérgica ou dermatite atópica, doença viral tal como, hepatite B, hepatite C, HIV ou HPV, doença infecciosa bacteriana, câncer ou dermatite, etc.
Meios de Resolver os Problemas
Os presentes inventores constataram os novos compostos de adenina da presente invenção de acordo com seu estudo intensivo para obter um agente terapêutico ou preventivo para doenças imunes tal como, doença alérgica, doença viral ou câncer com ação de ativação de TLR excelente. Em outras palavras, os compostos da presente invenção são eficazes como um agente terapêutico ou preventivo para doença alérgica, doença viral ou câncer, etc.
A presente invenção foi obtida com base no conhecimento anterior. Especificamente, a presente invenção refere-se às seguintes invenções.
1 Um Composto de Adenina da Fórmula (1):
Fórmula química 1
em que
A é carbociclo aromático substituído ou não-substituído, ou heterociclo aromático substituído ou não-substituído;
L1 é uma ligação simples, ou alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada;
L2 é uma ligação simples, ou alquileno de cadeia linear ou ca
deia ramificada opcionalmente substituído com hidróxi, amino, alquilamino ou dialquilamino;
no caso em que L2 é uma ligação simples, -NR2R3 não é amino não-substituído, alquilamino não-substituído, dialquilamino não-substituído, pirrolidinila não-substituída, piperidino não-substituído ou morfolino nãosubstituído;
qualquer um a três do(s) grupo(s) metileno no alquileno em L2 pode ser substituído por oxigênio, enxofre, SO, SO2, carbonila, NR4CO, CONR4, NR4SO2, SO2NR41 NR4CO2, OCONR4, NR5CONR41 NR6C(=NR4)NR5, C(=NR4)NR5, em que R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou alquila;
e um a três do(s) grupo(s) metiieno no alquileno em L1 pode ser substituído por oxigênio;
R1 é halogênio, alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, ou heteroarila substituída ou não-substituída;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substi10 tuída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, heterociclo saturado substituído ou não-substituído, arila substituída ou nãosubstituída, ou heteroarila substituída ou não-substituída, ou R2 pode ser combinado junto com L2 ou R3 para formar um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros substituído ou não-substituído; e 15 X é oxigênio, enxofre, SO1 SO2, NR71 NR7CO, em que R7 é hi
drogênio ou alquila, ou uma ligação simples; contanto que quando R1 for halogênio, então X seja uma ligação simples, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2 O composto de adenina de acordo com 1 ou um sal farmaceuti20 camente aceitável do mesmo, em que L2 na fórmula (1) é uma ligação simples, ou alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada em que qualquer um a três do(s) grupo(s) metiieno no referido alquileno pode ser substituído por oxigênio, enxofre, SO, SO2, carbonila, NR4CO, CONR41 NR4SO2, SO2NR4, NR4CO2, OCONR4, NR5CONR4, NR6C(=NR4)NR5, C(=NR4)NR5, em que R4,
R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou alquila.
3 O composto de adenina de acordo com 1 ou 2, em que A na fórmula (1) é anel de benzeno substituído ou não-substituído, ou heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros substituído ou não-substituído;
no caso em que A é substituído, é substituído com um ou mais grupo(s) independentemente selecionado(s) a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidróxi, nitro, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, haloalquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou
duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4 O composto de adenina de acordo com 3, em que o heterociclo
aromático monocíclico de 5 a 6 membros é disso, furano ou tiofeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5 O composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a
4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, no caso em que alquila, alquenila ou alquinila em R1 é substituída, cada grupo pode ser substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (a) a (c):
(a) halogênio, hidróxi, carbóxi, mercapto, haloalquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono;
(b) alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 áto
mo(s) de carbono, alquilcarbonilóxi com 2 a 6 átomos de carbono, e al
quiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, a
mino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s)
uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, sulfamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s)
com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s)
de carbono;
(c) cicloalquila 3 a 8 membros substituída ou não-substituída e heterociclo saturado de 4 a 8 membros substituído ou não-substituído, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (d), (e) e (f); arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou nãosubstituído e heteroarilóxi de 5 a 10 membros substituído ou nãosubstituído, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g), (h), (i) e (j); e amino substituído ou não-substituído, carbamoíla substituída ou nãosubstituída e sulfamoíla substituída ou não-substituída, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k), (I) e (m);
no caso, em que cicloalquila em R1 é substituída, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (d), (e) e (f):
(d) halogênio, hidróxi, carbóxi, mercapto, oxo, ciano, nitro, haloalquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono;
(e) alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, e alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, sulfamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (f) arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g), (h), (i) e Q'); amino substituído ou não
substituído, carbamoíla substituída ou não-substituída e sulfamoíla
substituída ou não-substituída, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k), (I) e (m);
no caso em que arila e heteroarila em R1 são substituídas, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g), (h), (i) e (j):
(g) halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, haloalquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono;
(h) alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a 6
átomos de carbono e alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado^) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s)
ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, sulfamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alquilsulfonila com 1
a 6 átomo(s) de carbono;
(i) cicloalquila de 3 a 8 membros e heterociclo saturado de 4 a 8 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio,
hidróxi, carbóxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alcóxi com 1 a
6 átomo(s) de carbono;
(j) amino substituído ou não-substituído, carbamoíla substituída ou nãosubstituída e sulfamoíla substituída ou não-substituída, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado^) a partir dos seguintes (k), (I) e (m);
no caso, em que amino, carbamoíla e sulfamoíla em (c), (f) e (j) são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir do seguinte (k), (I) e (m):
(k) alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, cicloalquila de 3 a 8 membros, cicloalquilcarboniIa de 3 a 8 membros, e cicloalcoxicarbonila de 3 a 8 membros, cicloalquilsulfonila de 3 a 8 membros, e cicloalquilsulfinila de 3 a 8 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono;
(I) arila de 6 a 10 membros, arilcarbonila de 6 a 10 membros, ariloxicarbonila de 6 a 10 membros, arilsulfonila de 6 a 10 membros, arilsulfinila de
6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilcarbonila de 5 a 10 membros, heteroariloxicarbonila de 5 a 10 membros, heteroarilsulfonila de 5 a 10 membros e heteroarilsulfinila de 5 a 10 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com halogênio, hidróxi, mercapto, carbóxi, ciano, nitro, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono;
(m) dois substituintes são combinados entre si com o átomo de nitrogênio para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s),
0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o heterociclo saturado contendo nitrogênio pode ser substituído em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio por halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono ou alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono onde o substituinte pode ser mantido em estado quimicamente estável, no caso em que alquila, alquenila e alquinila em R2 e R3 são substituídas, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado^) independentemente a partir do seguinte (a') a (c'):
(a') halogênio, hidróxi, mercapto, haloalquila com 1 a 4 átomo(s) de carbono e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ciano;
(b') alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonilóxi com 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, cicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou nãosubstituída e cicloalquilóxi de 3 a 8 membros substituído ou nãosubstituído, em que cada grupo também pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou mais grupo(s) selecionados a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alcóxi com
1 a 6 átomo(s) de carbono;
(c') arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída e heteroarilóxi de 5 a 10 membros substituído ou não-substituído, em que cada grupo também pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g') a (j'); amino substituído ou nãosubstituído, carbamoíla substituída ou não-substituída e sulfamoíla substituída ou não-substituída, em que cada grupo também pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou mais grupo(s) selecionado^) a partir dos seguintes (k') a (m');
no caso em que arila, arilóxi, heteroarila e heteroarilóxi no (c') acima é substituído, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g') a G'):
(g') halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, haloalquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (h') alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a 6 átomos de carbono e alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) independentemente selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, sulfamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono;
(i') cicloalquila de 3 a 8 membros e heterociclo saturado de 4 a 8 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) independentemente selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, oxo, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono;
G') amino, carbamoíla, sulfamoíla, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k') a (m');
no caso em que amino, carbamoíla e sulfamoíla nos (c1) e (j') acima são substituídas, cada grupo pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k'), (Γ) e (m'):
(k') alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, cicloalquila de 3 a 8 membros, cicloalquilcarbonila de 3 a 8 membros, cicloalcoxicarbonila de 3 a 8 membros, cicloalquilsulfonila de 3 a 8 membros, cicloalquilsulfinila de 3 a 8 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (Γ) arila de 6 a 10 membros, arilalquila de 6 a 10 membros, ariloxialquila de 6 a 10 membros, arilcarbonila de 6 a 10 membros, arilsulfonila de 6 a 10 membros, arilsulfinila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros alquila, heteroariloxialquila de
5 a 10 membros, heteroarilcarbonila de 5 a 10 membros, heteroarilsulfonila de 5 a 10 membros, e heteroarilsulfinila de 5 a 10 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono;
(m') dois substituintes são combinados entre si com o átomo de nitrogênio para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s),
0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o heterociclo saturado contendo nitrogênio pode ser substituído em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio por halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono onde o substituinte pode ser mantido em estado quimicamente estável,
no caso em que cicloalquila, heterociclo saturado em R2, o heterociclo saturado contendo nitrogênio formado combinando-se R2 com R3, e o heterociclo saturado contendo nitrogênio formado combinando-se R2 com L2 é substituído, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir do grupo que consiste em: halogênio; hidróxi; oxo; alquila substituída ou não-substituída com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi substituído ou não-substituído com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alquilcarbonila substituída ou não-substituída com 2 a 6 átomos de carbono, em que a alquila, alcóxi ou alquilcarbonila pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos (a') a (c') acima; arila substituída ou não-substituída, arilóxi substituído ou nãosubstituído, heteroarila substituída ou não-substituída e heteroarilóxi substituído ou não-substituído, em que a arila, arilóxi, heteroarila ou heteroarilóxi pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos (g1) a (j') acima; amino substituído ou não-substituído, carbamoíla substituída ou não-substituída e sulfamoíla substituída ou não
substituída, em que o amino, carbamoíla ou sulfamoíla pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos (k') a (m') acima; e
no caso em que arila e heteroarila em R2 são substituídas, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos (g') a (j') acima.
6 O composto de adenina de acordo com 5 ou um sal farmaceuti
camente aceitável do mesmo,
em que R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída com 1 a 6 átomo(s) de carbono, heterociclo 15 saturado de 4 a 8 membros substituído ou não-substituído com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 0 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, cicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não-substituída, arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, ou heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; ou R2 e R3 são combinados entre si 20 para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros com
1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre;
a referida alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alcóxi com 1 a 6 áto25 mo(s) de carbono, arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído, amino substituído ou não-substituído, e carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono;
o referido heterociclo saturado, cicloalquila e heterociclo saturados contendo nitrogênio formado combinando-se R2 com R3, são opcionalmente substituídos com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de hafogênio, hidróxi, oxo, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, arila de 6 a 10 membros substituída ou nãosubstituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído, arilalquila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, ariloxialquila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 10 membros 5 substituída ou não-substituída, heteroarilóxi de 5 a 10 membros substituído ou não-substituído, heteroarilalquila de 5 a 10 membros substituída ou nãosubstituída, heteroariloxialquila de 5 a 10 membros substituída ou nãosubstituída, amino substituído ou não-substituído, e carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) 10 com 1 a 6 átomo(s) de carbono;
no caso em que os referidos arila, arilóxi, arilalquila, ariloxialquila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila e heteroariloxialquila são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, 15 alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, amino substituído ou não-substituído; e no caso em que o referido amino é substituído, pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou dois substituin20 tes no referido amino substituído são combinados para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado^) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de car25 bono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, e amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
7 O composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a
5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que R2 e R3 são independentemente hidrogênio; alquila com
1 a 6 átomo(s) de carbono; ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída com 1 a 3 substituinte(s) selecionado(s) a partir de halogênio, ciano, hidróxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, arila substituída ou nãosubstituída, arilóxi substituído ou não-substituído e amino substituído ou nãosubstituído;
no caso em que arila e arilóxi são substituídos, cada grupo pode 5 ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e amino substituído ou não-substituído;
no caso em que amino é substituído, pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de 10 alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou dois substituintes no referido amino substituído são combinados para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o referido hete15 rociclo saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, e amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
8 O composto de adenina de acordo com 7 ou um sal farmaceuti
camente aceitável do mesmo, em que R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono opcionalmente substituído com hidróxi, C-i-6 alcóxi, ou um grupo amino opcionalmente substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) uma ou duas Ci_6 alquila(s).
9 O composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a
5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que R2 é heterociclo saturado de 4 a 8 membros substituído ou não-substituído com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 0 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, cicloalquila de 3 a 8 membros 30 substituída ou não-substituída, arila de 6 a 10 membros substituída ou nãosubstituída, ou heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou nãosubstituída; R3 é hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono; no caso em que heterociclo saturado, cicloalquila, arila e heteroarila são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e amino substituído ou não-substituído
no caso em que amino é substituído, pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de 10 carbono e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou dois substituintes no referido amino são combinados para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) 15 a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, e amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
O composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a
5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 e R3 são combinados entre si para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de
4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre;
em que o referido heterociclo saturado contendo nitrogênio é 25 opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio; hidróxi; oxo; alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, em que os referidos alquila, alcóxi e alquilcarbonila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituinte(s) selecionado(s) a partir de halogênio, 30 ciano, hidróxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído, amino substituído ou não-substituído, e carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono; cicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não-substituída; arila de 6 a 10 membros substituída ou nãosubstituída; arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído; hete5 roarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; heteroarilóxi de 5 a 10 membros substituído ou não-substituído; amino substituído ou nãosubstituído, e carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono;
no caso em que arila, arilóxi, heteroarila e heteroarilóxi são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado^) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e amino substituído ou nãosubstituído;
no caso em que amino é substituído, pode ser substituído com
um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir do mesmo ou diferente ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou dois substituintes no referido amino substituído são combinados para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros com 1 a 4 20 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, e amino opcional25 mente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
11 O composto de adenina de acordo com 5 ou 10, ou um sal far
maceuticamente aceitável do mesmo, em que o heterociclo saturado contendo nitrogênio formado combinando-se R2 com R3 é azetidina substituída ou não-substituída, morfolina substituída ou não-substituída, piperidina substituída ou não-substituída, piperazina substituída ou não-substituída, pirrolidina substituída ou não-substituída ou 1,4-per-hidrodiazepina substituída ou não-substituída.
12 O composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono; qualquer átomo de carbono
em R2 e L2 é combinado para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio opcionalmente substituído que contêm 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), O a 1 oxigênio e O a 1 enxofre.
13 O composto de adenina de acordo com 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -L2-NR2R3 na fórmula (1) é representado pela fórmula:
Fórmula química 2
em que a é um número inteiro de 0 a 2, b é um número inteiro de 0 a 2, c é um número inteiro de 1 a 4, com a condição que a soma de b e c seja 2 a 4, e R3 seja hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
14 O composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que -L2- na fórmula (1) é uma ligação simples ou grupo divalente da fórmula: -(O)p-(CH2)n-, em que pé O ou 1, n ê um número inteiro de O a 6 quando p for O ou um nú
mero inteiro de 2 a 6 quando p for 1.
15 O composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 na fórmula (1) é alquileno com 1 a 6 átomo(s) de carbono ou grupo divalente da fórmula: -(CH2)n-(O)p-, em que p' é O ou 1; n' é um número inteiro de 1 a 6 quando
p' for O ou um número inteiro de 2 a 6 quando p' for 1.
16 O composto de adenina de acordo com 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é alquileno com 1 a 3 carbono(s);
L2 é metiieno ou grupo divalente da fórmula: -O-(CH2)n-, em que n é um número inteiro de 2 a 4. 17 O composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X na fórmula (1) é uma ligação simples, NH, oxigênio ou enxofre; R1 é alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída
5 com um substituinte selecionado a partir de haloalquila com 1 a 4 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 4 carbonos, cicloalquila de 3 a 6 membros, arila de 6 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, em que as referidas cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 10 6 átomo(s) de carbono, e alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
18 O composto de adenina de acordo com 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X na fórmula (1) ê NH ou oxigênio.
19 O composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a 5 ou 17 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é
anel de piridina; L1 é alquileno com 1 a 3 carbono(s); L2 é ligação simples; R2 é hidrogênio, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída com amino, alquilamino ou dialquilamino; R3 é alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída com amino, alquilamino ou dialquilamino; ou R2 e R3 são combinados entre si para formar anel 20 de piperazina opcionalmente substituído com alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, anel de 1,4-per-hidrodiazepina opcionalmente substituído com alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou heterociclo contendo nitrogênio saturado selecionado a partir de anel de pirrolidina, anel de piperidina, anel de morfolina, anel de tiomorfolina e anel de azetidina, em que o referido hetero25 ciclo contendo nitrogênio saturado é substituído com amino, alquilamino, dialquilamino, ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída com amino, alquilamino ou dialquilamino.
20 O composto de adenina de acordo com 1 que é selecionado a partir dos seguintes compostos:
6-amino-2-butóxi-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8- ona;
6-amino-2-butóxi-9-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-(4-{[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino]metil}benzil)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
N-{1-[4-(6-amino-2-butóxi-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-ilmetil)benzil]piperidin-4-
iljacetamida;
amida de ácido 1-[4-(6-amino-2-butóxi-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-ilmetil)bemzil]piperidin-4-carboxílico;
6-amino-2-butóxi-9-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-
ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8- ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-fenoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-
ona;
6-amino-9-{4-[(di-isopropilamino)metil]benzil}-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-(4-{[(2-metoxietil)metilamino]metil}benzil)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-{4-[(ciclo-hexilmetilamino)metil]benzil}-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-(4-ciclo-hexilaminometilbenzil)-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-{4-[(metilfenilamino)metil]benzil}-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-9-{4-[(benzilmetilamino)metil]benzil}-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-2-propóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-ciclopropilmetóxi-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8- ona;
6-amino-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-2-(4,4,4-trifluorobutóxi)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-2-(4,4,4-trifluorobutóxi)-7,9-di10 hidropurin-8-ona;
6-amino-9-(4-{[(2-metoxietil)metilamino]metil}benzil)-2-(4,4,4-trifluorobutóxi)
7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-2-(2,2)2-trifluoroetóxi)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[4-(4-oxopiperidin-1 -ilmetil)benzil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-7I9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin8-o na ;
6-amino-2-butilamino-9-(3-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-(3-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[4-(4-aminopiperidin-1-ilmetil)benzil]-2-butóxi-7,9-di-hidropurin-8-
ona;
6-amino-2-butóxi-9-[4-(2-dimetilaminoetóxi)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-[4-(3-dimetilaminopropóxi)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[4-(3-morfolin-4-ilpropóxi)benzil]-7,9-di-hidropurin-8- ona;
6-amino-2-butóxi-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin
8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-[6-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(4,4,4-trifluorobutóxi)
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-etóxi-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin8-ona;
6-amino-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-7,9-
di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di15 hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[6-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-ilmetil)-7,9-di-hidropurin-8-
ona;
6-amino-2-butilamino-9-[6-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9- di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-{6-[(3-dimetilaminopropil)metilamino]piridin-3-ilmetil}
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[6-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)pirídin-3-ilmetil}-7,9- di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-ilmetil}-7,9-di-hidropurin
8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-ilmetil}-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil}-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[6-(4-dimetilaminobutóxi)piridin-3-ilmetil}-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-
di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-etóxi-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[5-cloro-6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-
di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[5-cloro-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butilamino-9-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-nitrobenzil]-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-9-[3-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzil]-2-butilamino-7I9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-etóxi-9-(3-metóxi-4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8- ona;
6-amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-etóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-(4-dietilaminometilbenzil)-2-etóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-(4-di-isopropilaminometilbenzil)-2-etóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-etóxi-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-etóxi-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8- ona;
6-amino-2-etóxi-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-etóxi-9-(4-tiomorfolina-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-etóxi-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetilbenzil)]-7,9-di-hidropurin-8- ona;
6-amino-2-butil-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butil-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butil-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-
ona;
6-amino-2-butóxi-9-[3-(4-dimetilaminometilfenóxi)propil]-7,9-di-hidropurin-8- ona;
6-amíno-2-butóxí-9-(5-dímetílamínometílfuran-2-ilmeti[)-7,9-di-hidropurin-8- ona;
6-amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-(4-{[bis(2-metoxietil)amino]metil}benzil)-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-(4-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}benzil)-2-butóxi-7,9-di-hidropurin
8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-(4-{[(2,3-di-hidroxipropil)metilamino]metil}benzil)-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-(4-{[(2-dimetilaminoetil)metilamino]metil}benzil)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-[4-(3-hidroxiazetidina-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-
ona;
6-amino-9-(4-{[bis(2-dietilaminoetil)amino]metil}benzil)-2-butóxi-7(9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-{4-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-ilmetil]benzil}-7,9-
di-hidropurin-8-ona;
2-{4-[4-(6-amino-2-butóxi-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-ilmetil)benzil]piperazin-1-
il}-N,N-dimetilacetamída;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-9-{4-[(butilmetilamino)metil]benzil}-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
4-({4-[6-amino-2-(2-metoxietóxi)-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9- ilmetil]benzil}metilamino)butironitrila;
N-(1-{4-[6-amino-2-(2-metoxietóxi)-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-
ilmetil]benzil}pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida; 6-amino-9-(4-{[etil(tetra-hidropiran-4-il)amino]metil}benzil)-2-(2-metoxietóxi)
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-ilmetil)benzil]-2-(2-metoxietóxÍ)-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[4-(4-ciclopentilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-9-(4-{[isopropil(2-metoxietil)amino]metil}benzil)-2-(2-metoxietóxi)
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-{6-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]piridin-3-ilmetil}-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-9-[5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[5-cloro-6-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi )-7,9-d i-h idropu rin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-(6-{2-[(2-hidroxietil)metilamino]etóxi}piridin-3-ilmetil)-7,9- di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-[6-(2-dimetilamino-1-dimetilaminometiletóxi)piridin-3-
ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(2-piperidin-1-iletóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-di20 hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[6-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-
metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidina-3-ilmetóxi)piridin-3-ilmetil]
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidina-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9- di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil}-2-etóxi-7,9-di-hidropurin-8-
ona;
6-amino-2-etóxi-9-{6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]piridin-3-ilmetil}-7,9-di30 hidropurin-8-ona;
6-amino-2-etóxi-9-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]piridin-3-ilmetil}-7,9-di
hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butilamino-9-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-ilmetil}-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidina-4-ilmetóxi)piridin-3-ilmetil]
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[5-cloro-6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetilJ-2-(2-metoxietóxi)
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[5-cloro-6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-
metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[5-cloro-6-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[5-cloro-6-(2-pirrolidin-1-iletóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-{5-cloro-6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]piridin-3-ilmetil}-2-(2-
metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[5-cloro-6-(1 -metilpiperidina-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(3-morfolin-4-il-propil)piridin-3-ilmetil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(3-dimetilaminopropil)piridin-3-ilmetil]-7,9-di
hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidina-2-ilmetóxi)piridin-3-ilmetil]
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpirrolidin-2-ilmeíóxi)piridin-3-ilmetil]
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[6-(1-etilpiperidina-3-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona;
6-amino-9-[6-(1-isopropilpirrolidin-3-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)
7.9-di-hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-{6-[2-(4-meíilpiperazin-1-il)etóxi]piridin-3-ilmetil}-7,9-di30 hidropurin-8-ona;
6-amino-2-butóxi-9-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]piridin-3-ilmetil}-7,9-di
hidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-propilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-
di-hidropurin-8-ona;
6-amino-9-[6-(1-isopropilpiperidín-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)
7,9-di-hidropurin-8-ona,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21 Uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo, o composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22 Agente de ativação de TLR7 que compreende como um ingrediente ativo, o composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a
20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23 Um modificador de resposta imune que compreende como um ingrediente ativo, o composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24 Agente terapêutico ou profilático para doenças alérgicas, doen
ças virais ou câncer, que compreende como um ingrediente ativo, o composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25 Agente terapêutico ou profilático para asma, COPD, rinite alérgi
ca, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, câncer, hepatite B, hepatite C, HIV, HPV, doença infecciosa bacteriana ou dermatite, que compreende como um ingrediente ativo, o composto de adenina de acordo com qualquer um dentre 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção permite fornecer novos e úteis compostos de adenina como um agente terapêutico ou preventivo para doença alérgica, doença viral ou câncer, etc.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
As modalidades da presente invenção são explicadas em detalhes abaixo.
O termo "halogênio" quando aqui usado, inclui flúor, cloro, bromo
ou iodo, preferivelmente flúor ou cloro.
O termo "alquila" inclui alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 12 átomo(s) de carbono, particularmente, metila, etila, propila,
1-metiletila, butila, 2-metilpropila, 1-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 3- metilbutila, 2-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 1,1-dimetilpropila, hexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3- 5 dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1 2-dimetilbutila, heptila, 1- metil-hexila, 1-etilpentila, octila, 1-metil-heptila, 2-etil-hexila, nonila, decila, etc. Um preferível é alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, alquila com 1 a 4 átomo(s) de carbono.
O termo "alquenila" inclui alquenila de cadeia linear ou cadeia 10 ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, particularmente, etenila, propenila, 1-metiletenila, butenila, 2-metilpropenila, 1-metilpropenila, pentenila, 3- metilbutenila, 2-metilbutenila, 1-etilpropenila, hexenila, 4-metilpentenila, 3- metilpentenila, 2-metilpentenila, 1-metilpentenila, 3,3-dimetilbutenila, 1 2- dimetilbutenila, heptenila, 1-metil-hexenila, 1-etilpentenila, octenila, 1-metil15 heptenila, 2-etil-hexenila, nonenila, decenila, etc. Um preferível é alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente, alquenila com 2 a 4 átomos de carbono.
O termo "alquinila" inclui alquinila de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, particularmente, etinila, propinila, butinila, pentinila, 3-metilbutinila, hexinila, 4-metilpentinila, 3-metilpentinila,
3,3-dimetilbutinila, heptinila, octinila, 3-metil-heptinila, 3-etil-hexinila, nonila, ou decinila, etc. Um preferível é alquinila com 2 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente, alquinila com 2 a 4 átomos de carbono.
O termo "cicloalquila" inclui cicloalquila monocíclica de 3 a 8 membros, particularmente, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila. Um preferível é cicloalquila de 4 a 6 membros.
O termo "cicloalcóxi" inclui cicloalcóxi monocíclico de 3 a 8 membros, particularmente, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, ciclo-heptilóxi ou ciclo-octilóxi.
O termo "arila" inclui arila de 6 a 10 membros, particularmente,
fenila, 1-naftila ou 2-naftila. Um preferível é fenila.
O termo "heteroarila" inclui heteroarila mono ou bicíclica de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 0 a 2 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, particularmente, furila, tienila, pirrolila, piridila, indolila, isoindolila, quinolila, isoquinolila, pirazolila, imidazoliia, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, etc. Os substituintes 5 podem se ligar em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio, onde pode ser mantido em estado quimicamente estável sem qualquer limitação para posições de ligação. Um preferível é heteroarila de 5 ou 6 membros.
O termo "heterociclo saturado" inclui heterociclo saturado mono ou bicíclico de 4 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomo(s) seleciona10 do(s) a partir de 0 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, particularmente, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, per-hidroazepinila, per-hidrodiazepinila (homopiperazinila), morfolinila, tiomorfolinila, 1- oxotiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, tetra-hidrofuranoíla, etc. Os substituintes podem se ligar em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio, onde 15 pode ser mantido em estado quimicamente estável sem qualquer limitação para posições de ligação. Um preferível é heterociclo saturado monocíclico de 4 a 8 membros, mais preferivelmente, heterociclo saturado de 4 a 6 membros.
O termo "alquileno" inclui alquileno de cadeia linear ou cadeia 20 ramificada com 1 a 12 átomo(s) de carbono, particularmente, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, 1-metilmetileno, 1-etilmetileno, 1- propilmetileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1-metiltrimetileno, 2- metiltrimetileno, 2-metiltetrametileno, ou 3-metilpentametileno, etc. Um prefe25 rível é alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 10 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, com 1 a 8 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
Os substituinte do alquileno substituído incluem hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino.
O termo "haloalquila" inclui alquila substituída com 1 a 5 do(s)
mesmo(s) ou diferente(s) halogênio(s), particularmente, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2-fluoroetila, 4,4,4-trifluorobutóxi, pentafluoroetila, etc.
O termo "alcóxi" inclui alcóxi de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 10 átomo(s) de carbono, particularmente, metóxi, etóxi, propóxi,
1-metiletóxi, butóxi, 2-metilpropóxi, 1-metilpropóxi, 1,1-dimetiletóxi, pentóxi, 5 3-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 1-etilpropóxi, 1,1- dimetilpropóxi, hexilóxi, 4-metilpentilóxi, 3-metilpentilóxi, 2-metilpentilóxi, 1- metilpentilóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2- dimetilbutóxi, heptilóxi, 1-metil-hexilóxi, 1-etilpentilóxi, octilóxi, 1-metilheptilóxi, 2-etil-hexilóxi, nonilóxi, decilóxi, etc. Um preferível é alcóxi com 1 a 10 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, alcóxi com 1 a 4 átomo(s) de carbono.
O termo "haloalcóxi" inclui alcóxi substituído com 1 a 5 do(s) mesmo(s) ou diferente(s) halogênio(s), particularmente, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 4, 4, 4-trifluorobutóxi, pentafluoroetóxi, etc.
O termo "alquila" em "alquiltio", "alquilcarbonila", "alquilcarbonilóxi", "alquilsulfonila", "alquilsulfinila", "alquilamino", "dialquilamino", "alquilcarbamoíla", "dialquilcarbamoíla", "alquilsulfamoíla" e "dialquilsulfamoíla" inclui o mesmo que o grupo alquila como definido acima.
O termo "alquiltio" inclui alquiltio de cadeia linear ou cadeia rami
ficada com 1 a 10 átomo(s) de carbono, particularmente, alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, alquiltio com 1 a 4 átomo(s) de carbono.
O termo "alquilcarbonila" particularmente inclui alquilcarbonila de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 11 átomo(s) de carbono, preferivelmente, com 2 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, com 2 a 5 átomo(s) de carbono.
O termo "alquilcarbonilóxi" inclui alquilcarbonilóxi de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 11 átomos de carbono, mais preferivelmente, com 2 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente, com 2 a 5 átomos de carbono.
O termo "alquilsulfonila" inclui alquilsulfonila de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 10 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente,
com 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, com 1 a 4 átomo(s)
de carbono.
O termo "alquilsulfinila" inclui alquilsulfinila de cadeia linear ou 5 cadeia ramificada com 1 a 10 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, com 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, com 1 a 4 átomo(s) de carbono.
O termo "alquilamino" inclui amino substituído com um grupo alquila que tem 1 a 10 átomo(s) de carbono, preferivelmente, 1 a 6 átomo(s) 10 de carbono, mais preferivelmente, 1 a 4 átomo(s) de carbono. O termo "dialquilamino" inclui amino substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) dois grupo(s) alquila tendo 1 a 10 átomo(s) de carbono, preferivelmente, 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, 1 a 4 átomo(s) de carbono.
O termo "alquilcarbamoíla" inclui carbamoíla substituída com um 15 grupo alquila que tem 1 a 10 átomo(s) de carbono, preferivelmente, 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, 1 a 4 átomo(s) de carbono. O termo "dialquilcarbamoíla" inclui carbamoíla substituída com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) dois grupo(s) alquila tendo 1 a 10 átomo(s) de carbono, preferivelmente, 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, 1 a 4 átomo(s) 20 de carbono.
O termo "alquilsulfamoíla" inclui sulfamoíla substituída com um grupo alquila que tem 1 a 10 átomo(s) de carbono, preferivelmente, 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, 1 a 4 átomo(s) de carbono. O termo "dialquilsulfamoíla" inclui sulfamoíla substituída com o(s) mesmo(s) ou 25 diferente(s) dois grupo(s) alquila tendo 1 a 10 átomo(s) de carbono, preferivelmente, 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, 1 a 4 átomo(s) de carbono.
O termo "alcóxi" em "alcoxicarbonila" inclui o mesmo que o grupo alcóxi como definido acima. Especificamente, "alcoxicarbonila" inclui alcoxicarbonila de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 11 átomos de carbono, preferivelmente, com 2 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente, com 2 a 5 átomos de carbono. O termo "cicloalquila" em "cicloalquilcarbonila", "cicloalquilsulfonila" e "cicloalquilsulfinila" inclui o mesmo que o grupo cicloalquila como definido acima.
O termo "cicloalquilcarbonila" particularmente inclui cicloalquilcarbonila monocíclica de 3 a 8 membros, preferivelmente, cicloalquilcarbonila monocíclica de 4 a 6 membros.
O termo "cicloalquilsulfonila" particularmente inclui cicloalquilsulfonila monocíclica de 3 a 8 membros, preferivelmente, cicloalquilsulfonila monocíclica de 4 a 6 membros.
O termo "cicloalquilsulfinila" particularmente inclui cicloalquilsul
finila monocíclica de 3 a 8 membros, preferivelmente, cicloalquilsulfinila monocíclica de 4 a 6 membros.
O termo "cicloalcóxi" em "cicloalcoxicarbonila" inclui o mesmo que o grupo cicloalcóxi como definido acima. Particularmente, "cicloalcoxicarbonila" inclui cicloalcoxicarbonila monocíclica de 3 a 8 membros, preferivelmente, cicloalcoxicarbonila de 4 a 6 membros.
O termo "arila" em "arilóxi", "arilcarbonila", "ariloxicarbonila", "arilsulfonila", "arilsulfinila", "arilalquila" e "ariloxialquila" inclui o mesmo que o grupo arila como definido acima. Particularmente, "arilóxi" inclui fenóxi, 1- naftóxi ou 2-naftóxi. Particularmente, "arilcarbonila" inclui benzoíla, 1- naftaloíla ou 2-naftaloíla. Particularmente, "ariloxicarbonila" inclui fenoxicarbonila, 1-naftoxicarbonila ou 2-naftoxicarbonila. Particularmente, "arilsulfonila" inclui fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila. Particularmente, "arilsulfinila" inclui fenilsulfinila, 1-naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila. O termo "arilalquiIa" inclui alquila de cadeia Iinearou cadeia ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, particularmente, com 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmente, com 1 a 4 átomos de carbono que são substituídos com arila. A "arila" inclui fenila. A "ariloxialquila" inclui alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, particularmente, com 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmente, com 1 a 4 átomos de carbono que são substituídos com o "arilóxi" como definido acima. O "arilóxi" inclui fenóxi.
O termo "heteroarila" em "heteroarilóxi", "heteroarilcarbonila", "heteroariloxicarbonila", "heteroarilsulfonila", "heteroarilsulfinila", "heteroarilalquila" e "heteroariloxialquila" inclui o mesmo que a heteroarila como definido acima. Particularmente, "heteroarilóxi" inclui pirrolilóxi, piridilóxi, pirazinilóxi, pirimidinilóxi, piridazinilóxi, furilóxi, tienilóxi. Particularmente, "heteroaril5 carbonila" inclui pirrolilcarbonila, piridilcarbonila, pirazinilcarbonila, pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, furilcarbonila, tienilcarbonila, etc. Particularmente, "heteroariloxicarbonila" inclui pirroliloxicarbonila, piridiloxicarbonila, piraziniloxicarbonila, pirimidiniloxicarbonila, piridaziniloxicarbonila, furiloxicarbonila, tieniloxicarbonila. Particularmente, "heteroarilsulfonila" inclui pirrolil10 sulfonila, piridilsulfonila, pirazinilsulfonila, pirimidinilsulfonila, piridazinilsulfoniIa1 furilsulfonila, tienilsulfonila. Particularmente, "heteroarilsulfinila" inclui pirrolilsulfinila, piridilsulfinila, pirazinilsulfinila, pirimidinilsulfinila, piridazinilsulfinila, furilsulfinila, tienilsulfinila. A "heteroarilalquila" inclui alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, particularmente, 15 com 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmente, com 1 a 4 átomos de carbono que são substituídos com o grupo heteroarila como definido acima. A "heteroariloxialquila" inclui alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, particularmente, com 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmente, com 1 a 4 átomos de carbono que são substituí20 dos com o grupo heteroarilóxi como definido acima. A "heteroarila" inclui pirrolila, pirídila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, furila, tienila.
O termo "heterociclo saturado contendo nitrogênio" usado aqui inclui, preferivelmente, heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros que contêm 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre.
O "heterociclo saturado contendo nitrogênio" formado combinando-se R2 com L2 pode incluir pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina ou similares.
O "NR2R3'', em que R2 é combinado junto com R3 para formar um heterociclo saturado contendo nitrogênio, inclui preferivelmente o heterociclo saturado contendo nitrogênio das fórmulas (2) a (8):
Fórmula química 2 (2) (3) (4) (5) (6)
(7) (8)
em que R10 é o substituinte do heterociclo saturado contendo nitrogênio como definido acima, que pode se ligar a qualquer átomo de carbono e imino.
Preferivelmente, R10 pode incluir halogênio; hidróxi; oxo; alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, em que os referidos alquila, alcóxi e alquilcarbonila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituinte(s) selecionado(s) a partir de halogênio, ciano, hidróxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, fenila substituída ou não-substituída, fenóxi substituído ou não-substituído, amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono; cicloalquila de 3 a 6 membros; amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s); alquilcarbonilamino com 2 a 6 átomos de carbono; carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s); fenila substituída ou não-substituída; fenóxi substituído ou não-substituído, fenil-alquila substituída ou não-substituída com 1 a 6 átomo(s) de carbono; fenóxi-alquila substituída ou não-substituída com 1 a 6 átomo(s) de carbono; heteroarila de 5 a 6 membros substituída ou nãosubstituída; heteroarilóxi de 5 a 6 membros substituído ou não-substituído; heteroaril-alquila de 5 a 6 membros substituída ou não-substituída com 1 a 6 átomo(s) de carbono; e heteroarilóxi-alquila de 5 a 6 membros substituído ou não-substituído com 1 a 6 átomo(s) de carbono. Os referidos fenila substituída, fenóxi substituído, heteroarila substituída e heteroarilóxi substituído, podem ser aqueles substituídos com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s).
Na fórmula (1), "NR2R3" inclui preferivelmente os grupos das fórmulas (3) e (7) como representado acima, quando o grupo L2 é uma ligação simples.
O carbociclo aromático em A inclui anel de benzeno ou anel de naftaleíno sem qualquer limitação para posição de ligação. Uma vez que o referido anel A é divalente na fórmula (1), qualquer dois hidrogênios no anel deveria envolver-se nas ligações.
O heterociclo aromático em A inclui heterociclo aromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 0 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre sem qualquer limitação para posição de ligação, onde pode ser mantido em estado 15 quimicamente estável. O heterociclo aromático particularmente inclui furano, tiofeno, pirrol, piridina, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, pirazol, imidazol, pirimidina, pirazina, piridazina, tiazol ou oxazol, etc. heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros é preferível. Uma vez que o anel A é divalente na fórmula (1), qualquer dois hidrogênios no anel deveria envolver-se 20 nas ligações.
O carbociclo aromático e heterociclo aromático em A podem ser substituídos com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) 1 a 3 substituinte(s), em que o substituinte inclui halogênio, hidróxi, nitro, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquilsulfinila e amino opcionalmente substituídos com uma ou duas alquila(s).
No caso em que L2 é alquileno e qualquer um a três do(s) grupo(s) metileno no referido alquileno é(são) substituído(s) por oxigênio, enxofre, SO1 SO2, carbonila, NR4CO, CONR4, NR4SO2, SO2NR4, NR4CO2, OCONR4, NR5CONR4, NR6C(=NR4)NR5, C(=NR4)NR5, em que R4, R5 e R6 são 30 independentemente hidrogênio ou alquila, não está limitado, embora esse grupo metileno devesse ser substituído, já que o metileno não está ligado ao NR2R3 e mantido em estado quimicamente estável. O referido grupo metileno pode ser substituído preferivelmente com oxigênio, enxofre, SO, SO2, ou carbonila, mais preferivelmente com oxigênio.
Em uma modalidade preferível, os compostos da fórmula (1) podem ser aqueles, em que L1 e L2 são ambos metileno, ou L1 é metileno e L2 é o grupo da fórmula: -O-(CH2)n, em que n é um número inteiro de 2 a 4.
Em outra modalidade preferível, os compostos da fórmula (1) podem ser aqueles, em que A é piridina; L1 é metileno; L2 é o grupo da fórmula: -O-(CH2)n, em que n é um número inteiro de 2 a 4, NR2R3 é amino, alquilamino, dialquilamino, ou 0 grupo de qualquer uma das fórmulas (2) a (8) como representado acima.
Em outra modalidade preferível, os compostos da fórmula (1) podem ser aqueles, em que A é piridina; L1 é metileno; L2 é uma ligação simples, NR2R3 é o grupo da fórmula (3) como representado acima.
Quando aqui usado, "heterociclo saturado de 4 a 8 membros" ao 15 qual dois substituintes de amino substituído são combinados entre si com o átomo de mitrogênio, inclui heterociclo saturado de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), O a 1 oxigênio e O a 1 enxofre, e pode se ligar em qualquer posição sem qualquer limitação, onde pode ser mantido em estado quimicamente estável. O átomo de enxo20 fre pode ser substituído com 1 ou 2 átomo(s) de oxigênio. Exemplos adequados são azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolin-1-óxido, tiomorfolina-1,1-dióxido, 1,4-per-hidrodiazepina, perhidroazepina, imidazolidina, oxazolidina, etc.
Na fórmula (1), X é preferivelmente oxigênio ou uma ligação simples. No caso em que X é NR7, R7 é preferivelmente hidrogênio ou alquila com 1 a 3 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, hidrogênio ou metila.
Na fórmula (1), R1 é preferivelmente alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada substituída ou não-substituída com 1 a 6 átomo(s) de carbono, mais preferivelmente, alquila de cadeia linear substituída ou nãosubstituída com 1 a 4 átomo(s) de carbono, e particularmente inclui metila substituída ou não-substituída, etila, propila, butila, pentila, 1-metiletila, 1- metilpropila, 2-metilbutila, etc.
No caso em que R1 é alquila substituída, o substituinte da alquila preferivelmente inclui halogênio, hidróxi, alcóxi de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 4 átomo(s) de carbono, alquiltio de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 4 átomo(s) de carbono, cicloalquila de 3 a 6 membros, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que as referidas cicloalquila, fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas com halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono ou alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono. Mais preferivelmente, o substituinte inclui flúor, hidróxi, ciclopropila ou alcóxi de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 3 átomo(s) de carbono, que pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou mais, preferivelmente um a cinco, mais preferivelmente um a três, substituinte(s). O R1 particularmente inclui metila, etila, propila, butila, pentila, 1 -metiletila, 1- metilpropila, 2-metilbutila, 2-metoxietila, ciclopropilmetila, 2,2,2-trifluoroetila, 4, 4, 4-trifluorobutila, 4-piridilmetila, etc.
Os compostos de adenina da presente invenção pretende-se que incluam todos os tautômeros, isômeros geométricos ou estereoisômeros, e opcionalmente, uma mistura dos mesmos dependendo dos tipos de substituinte.
Em outras palavras, no caso em que um ou mais átomo(s) de
carbono assimétricos pode(m) existir no composto da fórmula (1), diastereômeros e enantiômeros podem da mesma forma existir, e a presente invenção inclui os diastereômeros, os enantiômeros, e misturas e formas isoladas dos mesmos.
Adicionalmente, o composto de adenina da fórmula (1) e um tau
tômero do mesmo são quimicamente equivalentes, e o composto de adenina da presente invenção da mesma forma inclui o tautômero do mesmo. Particularmente, o tautômero está na forma de hidróxi da fórmula (1'):
Fórmula química 3 'N
-OH d’)
N
\
L1-A R2
L2-N7 \3
em que R11 R21 R31 A, X, L1 e L2 são como definidos acima.
Um sal farmaceuticamente aceitável inclui sal de adição de ácido e sal de adição de base. Por exemplo, o sal de adição de ácido inclui um sal de ácido inorgânico tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, iodidrato, nitra5 to, fosfato, etc., e um sal de ácido orgânico tais como citrato, oxalato, acetato, formiato, propionato, benzoato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, succinato, tartarato, lactato, piruvato, metanossulfonato, benzenossulfonato, paratoluenossulfonato, etc., e o sal de adição de base inclui um sal de base inorgânico tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magné10 sio, sal de amônio, etc., e um sal de base orgânico tais como sal de trietilamônio, sal de trietanol amônio, sal de piridínio, sal de di-isopropil amônio, etc., e adicionalmente, sal de aminoácido tal como, aminoácido básico ou ácido incluindo arginina, ácido aspártico e ácido glutâmico. O composto da fórmula (1) pode ser um hidrato, ou um solvato tais como etanolato.
O composto da fórmula geral (1) pode ser preparado pelos se
guintes métodos. Os compostos de partida os quais não são descritos abaixo, podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos ou métodos conhecidos ou aqueles similares a estes.
Método de Preparação 1 Fórmula química 4 No Esquema acima, L, L' e L" são grupos de saída que podem ser os mesmos ou diferentes um do outro; A, R1, R2, R3, X, L1 e L2 são como definidos acima.
No caso em que o composto ou o intermediário tem um grupo 5 funcional do mesmo, da presente invenção tal como, amino, carbóxi, hidróxi ou oxo, uma técnica de proteção ou desproteção pode ser aplicada, se necessário. Um grupo protetor preferível, um método para proteção e desproteção são descritos particularmente em "Protective Groups in Organic Synthesis 2a Edição (John Wiley & Sons, Inc.; 1990)", etc.
O Composto (I-I) pode ser reagido com composto (I-VIII) na pre
sença de uma base para produzir o composto (l-ll). Por exemplo, a base que pode ser usada dessa maneira inclui carbonato de metal de álcali tal como, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, carbonato de metal alcalinoterroso tal como, carbonato de cálcio, hidróxido de metal tal como, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidreto de metal tal como, hidreto de sódio, ou alcóxido de metal tal como, t-butóxido de potássio, etc. Por exemplo, o solvente que pode ser usado dessa maneira inclui solvente aprótico tal como, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou acetonitrila, solvente de 5 hidrocarboneto halogenado tal como, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou cloreto de metileno, solvente de éter tal como, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, etc. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de cerca de O0C a cerca de um ponto de ebulição do solvente.
O composto de fórmula (1) pode ser obtido tratando-se o composto (I-II) sob uma condição ácida. Por exemplo, o ácido usado no tratamento com ácido inclui um ácido inorgânico tal como, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, ou um ácido orgânico tal como, ácido trifluoroacético, etc. Por exemplo, o solvente que pode ser usado dessa maneira inclui água, ou uma mistura de água e um solvente orgânico. O solvente orgânico inclui solvente de éter tal como, éter dietílico ou tetra-hidrofurano, solvente aprótico tal como, Ν,Ν-dimetilformamida ou acetonitrila, ou solvente alcoólico tal como, metanol ou etanol, etc. A temperatura reacional é, por exemplo, selecionada a partir da faixa de temperatura ambiente a cerca de um ponto de ebulição do solvente. A conversão de metóxi na posição 8 do anel de adenina em oxo através de tratamento com ácido não pode ser realizada na etapa final, porém em qualquer etapa.
O Composto (I-VIII) pode ser preparado pelos seguintes métodos.
Fórmula química 5 L
\
L1-A
L1^A H
R3-NH2 (I-XI)
(I-XIX)
(I-IX)
L,
\
(I-XII)
I. IN
R3
(I-VIII)
No Esquema acima, L, L', A, R2, R3, L1 e L2 são como definidos
acima.
O Composto (I-IX) pode ser reagido com o composto (I-X) da
maneira similar ao acima para produzir o composto (l-VIII). Alternativamente, 5 o composto (I-IX) pode ser reagido com o composto (I-XI) da maneira similar ao acima para produzir o composto (l-XIX), seguido reagindo-se com o composto (I-XII) da maneira similar ao acima para produzir o composto (l-VIII). O Composto (I-IX) pode ser conhecido na técnica ou preparado a partir de qualquer composto conhecido de uma maneira conhecida por aqueles ver10 sados na técnica.
Na etapa de preparação do composto (I-I) ao composto (l-ll), o composto (I-I) pode ser reagido da mesma forma com o composto (I-IX) da maneira similar ao acima para produzir o composto (l-IV), seguido reagindose com o composto (I-X) da maneira similar ao acima para produzir o composto (l-ll).
Na etapa de preparação do composto (I-I) ao composto (l-IV), o composto (I-I) pode ser reagido da mesma forma com o composto (I-XIV) da maneira similar ao acima para produzir o composto (l-VI), seguido reagindose com o composto (I-XV) da maneira similar ao acima para produzir o composto (l-IV).
composto (I-I) pode ser reagido da mesma forma com o composto (I-XVI) da
Na etapa de preparação do composto (I-I) ao composto (l-ll), o maneira similar ao acima para produzir o composto (I-VII)1 seguido reagindose com o composto (I-XXVI) da maneira similar ao acima para produzir o composto (l-ll).
Fórmula química 6
finidos acima. O Composto (I-VI) pode ser também reagido com o composto (I-XIII) para produzir o composto (l-V). Alternativamente, o composto (I-V) pode ser obtido pela reação do composto (I-IV) com o composto (l-XI). O Composto (I-V) pode ser reagido com o composto (I-XII) para composto do gene (l-ll).
(I-Vl)
5
No Esquema acima, L, L', A, R1, R21 R3, X, L1 e L2 são como de
O Composto (I-I) pode ser preparado de acordo com os seguin
tes métodos. [Fórmula química 7
Cl
Cl
Cl
(I-XVIII)
(I-XIX)
(I-XX)
(I-XXI)
(I-XXV)
(I-XXV)
H
(I-I)
No Esquema acima, R1 e X são como definidos acima. O Composto (I-XVIIi) pode ser reagido com amônia em solução aquosa, solvente orgânico ou uma mistura de água e solvente orgânico para produzir o composto (l-XIX).
Por exemplo, o solvente orgânico inclui solvente alcoólico tal 5 como, metanol, etanol, propanol ou butanol, solvente de éter tal como, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou diglima, solvente aprótico tal como, acetonitrila, etc. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de temperatura ambiente a 200°C. Um recipiente reacional tal como, autoclave, pode ser usado na reação.
O Composto (I-XIX) pode ser bromado para produzir o composto
(l-XX). Por exemplo, um agente de bromação que pode ser usado dessa maneira inclui bromo, perbrometo de ácido bromídrico ou Nbromossuccinimida, etc., e por exemplo, um auxiliar de reação tal como, acetato de sódio pode ser adicionado à reação. Por exemplo, o solvente que 15 pode ser usado dessa maneira inclui solvente de hidrocarboneto halogenado tal como, tetracloreto de carbono, cloreto de metileno ou dicloroetano, solvente de éter tal como, éter dietílico, ácido acético, ou dissulfeto de carbono, etc. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de cerca de 0°C a cerca de um ponto de ebulição do solvente.
O Composto (I-XX) pode ser reagido com metóxido de sódio pa
ra produzir o composto (l-XXI).
Por exemplo, o solvente orgânico que pode ser usado dessa maneira inclui solvente de éter tal como, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou
1,4-dioxano, solvente aprótico tal como, Ν,Ν-dimetilformamida, ou solvente alcoólico tal como, metanol, etc. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de temperatura ambiente a cerca de um ponto de ebulição do solvente.
O Composto (I-XX) pode ser tratado da mesma forma em uma solução alcalina aquosa que contém metanol para produzir o composto (IXXI).
A solução alcalina aquosa que pode ser usada dessa maneira inclui uma solução aquosa de hidróxido de metal de álcali tal como, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de temperatura ambiente a cerca de um ponto de ebulição do solvente.
O Composto (I-XXI) pode ser reagido com o composto (I-XXV) 5 para produzir o composto (l-XXII).
A reação é realizada na presença ou ausência de uma base no caso em que X é NR7 em que R7 é hidrogênio ou alquila. Por exemplo, a base que pode ser usada dessa maneira inclui carbonato de metal de álcali tal como, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, carbonato de metal al10 calino-terroso tal como, carbonato de cálcio, hidróxido de metal tal como, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou uma base orgânica tal como, trietilamina, di-isopropiletilamina ou 4-dimetilaminopiridina, etc. Por exemplo, o solvente que pode ser usado dessa maneira inclui solvente de éter tal como, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou diglima, solvente alcoólico tal como, 15 propanol ou butanol, ou solvente aprótico tal como, Ν,Ν-dimetilformamida, ou a reação pode ser realizada na ausência de solvente. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de cerca de 50°C a 200°C.
A reação é realizada na presença de uma base no caso em que 20 X é oxigênio ou enxofre. Por exemplo, a base que pode ser usada dessa maneira inclui metal de álcali tal como, sódio ou potássio, ou hidreto de metal de álcali tal como, hidreto de sódio. Por exemplo, o solvente que pode ser usado dessa maneira inclui solvente de éter tal como, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano ou diglima, ou solvente aprótico tal como, Ν,Ν-dimetilformamida ou 25 dimetilsulfóxido, ou a reação pode ser realizada na ausência de solvente. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de cerca de 50°C a 200°C.
A reação pode ser realizada oxidando-se o intermediário correspondente para preparação em que X é enxofre com oxone™ ou ácido mcloroperbenzoico (mCPBA) no caso em que X é SO2.
Alternativamente, na etapa de preparação do composto (I-XIX) ao composto (l-XXII), o composto (I-XXIII) pode ser sintetizado da maneira 10
15
similar ao acima para produzir o composto (l-XXIV), seguido obtendo-se o composto (l-XXII).
O Composto (l-XXII) pode ser tratado com um ácido em um solvente orgânico tal como, metanol para produzir o composto (l-l).
Por exemplo, o ácido que pode ser usado dessa maneira inclui um ácido inorgânico tal como, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, ou um ácido orgânico tal como, ácido trifluoroacético. Por exemplo, o solvente que pode ser usado dessa maneira inclui água, ou uma mistura de água e um solvente orgânico. O solvente orgânico inclui solvente de éter tal como, éter dietílico ou tetra-hidrofurano, solvente aprótico tal como, Ν,Νdimetilformamida ou acetonitrila, ou solvente alcoólico tal como, metanol ou etanol. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de temperatura ambiente a cerca de um ponto de ebulição do solvente.
O Composto (I-I) pode ser preparado de acordo com os seguintes métodos no caso em que X é NR7CO em que R7 é como definido acima. [Fórmula química 8
NH2
NH2
Cl
N
MeSH
NH2
-N \
'N' 'N
NH2
■XX?
(I-XIX)
(I-XXVII)
(I-XXVIII)
XjD
(Ι-ΧΧΙΧ)
20
HO
NH2
R
NH2 ^ N
N n
(I-XXX)
—OMe
NH,
(I-XXXIV)
HO.
Jo-».
NH2
HO
N R1-NHR7 ')—OMe (I-XXXIII) N -*·
(I-XXXI) NH2
N
(I-XXXII)
(I-I)
(X=NR7CO)
No Esquema acima, R1 e R7 são como definidos acima.
O Composto (I-XIX) é reagido com metanotiol na presença de uma base para produzir o Composto (l-XXVII). Por exemplo, a base adequada inclui metais de álcali tais como, sódio e potássio, ou hidretos de metal de álcali tal como, hidreto de sódio. O Composto (I-XXVIII) pode ser preparado oxidando-se o composto (I-XXVII) com oxona ou m-cloroper-hidrobenzoato (mCPBA).
O Composto (I-XXVIII) pode ser tratado com cianeto de sódio ou cianeto de potássio para produzir o composto (l-XXIX).
O Composto (I-XXIX) pode ser hidrolisado com solução aquosa
alcalina para produzir o Composto (l-XXX).
O Composto (I-XXX) pode ser bromado na posição 8 da adenina de uma maneira similar ao acima para produzir o composto (I-XXXI) que é metoxilado para proporcionar o composto (l-XXXII).
O Composto (I-XXXII) pode ser convertido a um composto de
amida (I-XXXIV) que foi substituído com vários substituintes. Por exemplo, o composto (I-XXXII) pode ser condensado com amina (composto (I-XXXIII)) na presença de um agente de condensação tal como, diciclohexilcarbodiimida (DCC) pode proporcionar o composto de amido correspondente (composto l-XXXIV).
O Composto (I-XXXIV) pode ser tratado com trifluoroacetato em um solvente orgânico tal como, metanol para produzir o Composto (l-l).
O composto da fórmula geral (1) pode ser preparado da mesma forma pelos seguintes métodos usando o composto (II-I) como um composto 20 de partida. O composto de partida (II-I) é descrito em detalhes em WO 2002/085905 e WO 2004/029054. Os Compostos de partida abaixo os quais não são descritos podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos ou métodos conhecidos ou aqueles similares a estes.
Método de Preparação 2 Fórmula química 9 (1)
No Esquema acima, L, A, R11 R21 R31 X, L1 e L2 são como definidos acima.
O Composto (II-I) pode ser reagido com o composto (l-VIII) na presença de uma base para produzir o composto (ll-ll). Por exemplo, a base que pode ser usada dessa maneira inclui carbonato de metal de álcali tal como, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, carbonato de metal alcalino-terroso tal como, carbonato de cálcio, hidróxido de metal tal como, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidreto de metal tal como, hidreto de sódio, ou alcóxido de metal tal como, t-butóxido de potássio. Por exemplo, o solvente que pode ser usado dessa maneira inclui solvente aprótico tal como, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou acetonitrila, solvente de hidrocarboneto halogenado tal como, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou cloreto de metileno, solvente de éter tal como, éter dietílico, tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de cerca de O0C a cerca de um ponto de ebulição do solvente.
O Composto (1) pode ser obtido de uma maneira similar ao Método de Preparação 1 do composto (ll-ll).
Alternativamente, na etapa de preparação do composto (II-I) ao composto (ll-ll), o composto (ll-ll) pode ser obtido por meio de síntese do composto (II-IV)1 composto (II-V) ou composto (II-VI)1 de uma maneira similar
ao Método de Preparação 1.
Fórmula química 10
No Esquema acima, L1 L', L", A, R1, R2, R31 X, L1 e L2 são como 5 definidos acima.
O Composto (ll-ll) pode ser bromado para produzir o composto (ll-lll). Por exemplo, um agente de bromação que pode ser usado dessa maneira inclui bromo, perbrometo de ácido bromídrico ou N-bromossuccinimida, etc., e por exemplo, um auxiliar de reação tal como, acetato de sódio pode 10 ser adicionado à reação. Por exemplo, o solvente que pode ser usado dessa maneira inclui solvente de hidrocarboneto halogenado tal como, tetracloreto de carbono, cloreto de metileno ou dicloroetano, solvente de éter tal como, éter dietílico, ácido acético, ou dissulfeto de carbono, etc. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de cerca de O0C a cer15 ca de um ponto de ebulição do solvente.
O Composto (II-III) pode ser reagido com alcóxido de metal tal como, metóxido de sódio para produzir o composto (l-ll).
Por exemplo, o solvente que pode ser usado na reação com alcóxido de metal inclui solvente de éter tal como, éter dietílico, tetra
(Il-Vl)
H-NR2R3
(I-X)
L2-NR2R3
(IHI) hidrofurano ou 1,4-dioxano, solvente aprótico tal como, Ν,Νdimetilformamida, ou solvente alcoólico que corresponde ao alcóxido de metal usado dessa maneira tal como, metanol, etc. Por exemplo, a temperatura reacional é selecionada a partir da faixa de temperatura ambiente a cerca de 5 um ponto de ebulição do solvente.
Alternativamente, o composto (I-II) pode ser obtido usando composto (ll-l), composto (ll-ll), composto (ll-IV), composto (II-V) e composto (IIVI), por meio de bromação na posição 8 e das etapas da maneira similar à síntese acima do composto (II-I) ao composto (ll-ll).
Os compostos de adenina, intermediários ou compostos de par
tida dos mesmos com qualquer grupo funcional na presente invenção, podem ser opcionalmente submetidos à reação de homologação, reação de introdução de substituinte ou reação de transformação de grupo funcional, etc. em uma etapa apropriada, ou mais especificamente, em qualquer etapa mediana de cada método de preparação descrito no Método de Preparação
1 ou 2 acima, de acordo com um método convencional conhecido por aquele versado na técnica. Para estas reações, um método descrito em "JikkenKagaku-Koza (editado pela Chemical Society of Japan, Maruzen)", ou "Comprehensive Organic Transformation, Autor: R. C. Larock, (Publicadores 20 VCH, Inc, 1989)", etc. pode ser usado. A reação de homologação inclui, por exemplo, um método em que éster é convertido em hidroximetila usando um agente de redução tal como, hidreto de alumínio e lítio, seguido por introdução de um grupo de saída para introduzir ciano, etc. A reação de transformação de grupo funcional inclui, por exemplo, reação de acilação ou sulfoni25 lação usando haleto ácido, haleto de sulfonila, etc., uma reação usando o agente de alquilação tal como, alquila halogenada, reação de formação de ligação carbono-carbono tal como, reação de hidrólise, reação de FriedelCrafts ou reação de Wittig, reação de oxidação ou redução, etc.
Quando o composto da presente invenção ou um intermediário do mesmo contiver um grupo funcional tal como, amino, carbóxi, hidróxi ou oxo na presente invenção, uma técnica de proteção ou desproteção pode opcionalmente ser aplicada. Um grupo protetor preferível, um método para proteção e desproteção são especificamente descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis 2a Edição (John Wiley & Sons, Inc.; 1990)", etc.
O composto da fórmula (1) ou um intermediário para preparar o mesmo da presente invenção, pode ser purificado por um método conhecido por aquele versado na técnica. Por exemplo, pode ser purificado por cromatografia de coluna (por exemplo, cromatografia de coluna em sílica-gel ou cromatografia de coluna de troca iônica), ou recristalização, etc. O solvente que pode ser usado na recristalização inclui, por exemplo, solventes alcoólicos tal como, metanol, etanol ou 2-propanol, solventes de éter tal como, éter dietílico, solventes de éster tal como, acetato de etila, solventes de hidrocarboneto aromáticos tal como, benzeno ou tolueno, solventes de cetona tal como, acetona, solventes de hidrocarboneto tal como, hexano, solventes apróticos tal como, Ν,Ν-dimetilformamida ou acetonitrila, água, ou uma mistura dos mesmos, etc. Outros métodos de purificação incluem um método descrito em Jikken-Kagaku-Koza (editado pela Chemical Society of Japan, Maruzen), vol. 1, etc.
O composto da fórmula (1) com um ou mais centro(s) assimétrico(s) da presente invenção pode ser preparado usando um material de partida com centros assimétricos ou introduzindo centros assimétricos de qual20 quer modo em etapas medianas de acordo com um método convencional. Por exemplo, enantiômeros podem ser obtidos usando materiais de partida opticamente ativos ou realizando resolução óptica em uma etapa apropriada do método de preparação. Por exemplo, a resolução óptica pode ser realizada por um método diastereomérico, em que o composto da fórmula (1) ou 25 um intermediário do mesmo é reagido com um ácido opticamente ativo (por exemplo, ácido monocarboxílico tal como ácido mandélico, Nbenziloxialanina ou lático, ácido dicarboxílico tal como ácido tartárico, ácido tartárico de o-di-isopropilideno ou ácido málico ou ácido sulfônico tal como ácido canforsulfônico ou ácido bromocanforsulfônico) para formar um sal do 30 mesmo em um solvente inativo (por exemplo, solvente alcoólico tal como, metanol, etanol ou 2-propanol, solvente de éter tal como, éter dietílico, solvente de éster tal como, acetato de etila, solvente de hidrocarboneto tal como, tolueno, ou solvente aprótico tal como, acetonitrila, e uma mistura dos mesmos).
A resolução óptica pode ser realizada da mesma forma reagindo-se o composto da fórmula (1) ou um intermediário do mesmo que tem um 5 grupo funcional ácido tal como, carbóxi com uma amina opticamente ativa (por exemplo, amina orgânica tal como α-fenetilamina, quinina, quinidina, cinconidina, cinconina, estricnina) para formar um sal do mesmo.
Uma temperatura para formar o sal é selecionada a partir da faixa de temperatura ambiente a um ponto de ebulição do solvente. Para meIhorar uma pureza óptica, é desejável para aumentar a temperatura até cerca de um ponto de ebulição do solvente. O sal precipitado pode ser resfriado em filtração para melhorar seu rendimento quando necessário. O uso de um ácido opticamente ativo ou amina está corretamente na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes, preferivelmente em torno de 1 equivalente, para o substrato. O cristal pode ser da mesma forma, quando necessário, recristalizado em um solvente inativo (por exemplo, solvente alcoólico tal como metanol, etanol, 2-propanol, solvente de éter tal como éter dietílico, solvente de éster tal como acetato de etila, solvente de hidrocarboneto tal como tolueno, solvente aprótico tal como acetonitrila, e uma mistura do mesmo) para produzir um sal opticamente ativo em alta pureza. O sal opticamente resolvido pode ser da mesma forma, quando necessário, tratado com ácido ou base de uma maneira convencional para produzir uma forma livre.
O composto de adenina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção ativa o receptor TLR (toll-like), especifica25 mente TLR7, e é útil como um modificador de resposta imune e um agente terapêutico ou preventivo para doenças tais como, doenças associadas com anormalidade de resposta imune (por exemplo, doenças autoimunes e doenças alérgicas), várias doenças infecciosas em que uma resposta imune deseja-se ser ativada ou câncer. Por exemplo, o composto de adenina ou 30 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção é útil como um agente terapêutico ou preventivo para doenças incluindo os seguintes (1) a (8). Afecções respiratórias, incluindo asma intermitente ou persistente de todas as gravidades (por exemplo, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínsica, asma extrínseca, asma induzida por exercício, asma induzida por fármaco (por exemplo, NSAID tal como aspirina e indometacina), asma induzida por poeira, e doenças de hipersensibilidade das vias aéreas causadas por outros fatores); doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite (por exemplo, bronquite infecciosa, bronquite eosinofílica); enfisema; bronquietasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de fazendeiro e doenças relacionados com o mesmo; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose de pulmão (por exemplo, alveolite fibrosante criptogênica, pneumonite intersticial idiopática, e doenças infecciosas crônicas de terapia antineoplásica complicada incluindo tuberculose bacteriana, aspergillus ou outras doenças infecciosas fúngicas, etc.); complicação por transplante de pulmão; doença pulmonar vascular e doença pulmonar trombótica e hipertensão pulmonar; atividade antitussígena incluindo tratamento de tosse crônica associado com inflamação ou secreção de tosse das vias aéreas e iatrogênica; rinite aguda ou crônica incluindo rinite medicamentosa ou rinite vasomotora; rinite alérgica perene ou sasonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção por vírus aguda incluindo doença de resfriado comum e doenças infecciosas respiratórias por vírus sincício, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus.
Doenças da pele, incluindo psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato e outra dermatite eczematosa, e reação de hipersensibilidade retardada; fitodermatite e fitodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme; líquen plano, esclerose de líquen, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoidose da pele, lúpus eritematoso discoide, pênfigo, penfigoide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia em áreas, calvície do padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome WeberChristian, eritema multiforme; celulite infecciosa ou não infecciosa; paniculite; Iinfoma cutâneo, câncer de pele não melanoma ou outras Iesões displásicas; doença induzida por fármaco incluindo erupção de fármacos fixa.
(3) Doenças dos olhos, incluindo blefarite; conjuntivite incluindo conjuntivite perene e alérgica vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite;
doença retinal associado com autoimune, desnaturação ou inflamação;
oftalmite incluindo oftalmia simpática; sarcoidose; doenças infecciosas virais, fúngicas ou bacterianas.
(4) Doenças genitourinárias, incluindo nefrite incluindo nefrite intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda ou
crônica (intersticial) e úlcera de Hunner; uretrite aguda ou crônica, pros
tatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvovaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (macho e fêmea).
(5) Rejeições de aloenxerto, incluindo rejeição aguda e crônica póstransfusão após transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula,
pele ou córnea, etc.; ou doença enxerto-versus-hospedeiro crônica.
(6) Doenças autoimunes, incluindo artrite reumatoide crônica, doença do intestino inflamatória tal como colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison, diabetes, púrpura trombocitopênica idiopática, fas
dite eosinofílica, síndrome de IgE elevada, ou outras doenças autoi
munes e doenças alérgicas tal como síndrome de doença autoimune incluindo síndrome de anticorpo antifosfolipídeo.
(7) Doenças do câncer, incluindo câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de pân
creas, câncer de fígado, câncer de cólon, câncer de estômago, câncer
de pele ou tumor cerebral, e neoplasma de medula óssea maligna (por exemplo, leucemia) e tumor Iinfoproliferativo tal como Iinfoma de Hodgkin ou Iinfoma de não-Hodgkin. É útil para tratamento usual destas doenças de câncer e também para a prevenção ou tratamento de metás
tase, recorrência de tumor e síndrome paraneoplásica.
(8) Doenças infecciosas, incluindo doenças infecciosas virais tais como verruga genital, verruga comum, verruga plantar, hepatite B, hepatite C1 doença viral do herpes simples, molusco contagioso, varíola, síndrome da imunodeficiência adquirida (HIV), e doenças infecciosas causadas por papilomavírus humano (HPV), citomegalovírus (CMV), vírus da varicela-zoster (VZV)1 rinovírus, adenovírus, coronavírus, influenza vírus 5 ou parainfluenza vírus; doenças bacterianas tais como tuberculose, mi
cobactéria aviária complexa, doença de Hansen; outras doenças infecciosas tais como doenças infecciosas causadas por vários fungos, cândida, clamídia ou aspergillus, cryptococcus meningitis, carinii pneumonia, cryptosporidiosis, histoplasmose, toxoplasmose, doenças infecciosas de tripanossoma, ou leishmaníase.
O composto de adenina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente invenção, é também útil como um adjuvante de vacina.
O composto de adenina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção tem um efeito de ativação de TLR, mais especificamente um efeito de ativação de TLR7. O composto de adenina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção também mostra atividade indutora de interferon-α e interferon-γ, e atividade de inibição da produção de IL-4/IL-5, e age como um agente com atividade imunomoduladora seletiva de célula T auxiliar do tipo 1 (célula Th1)/célula T auxiliar do tipo 2 (célula Th2). Em outras palavras, é preferivelmente útil como um agente terapêutico ou preventivo para doenças alérgicas causadas por célula Th2 tal como asma, COPD, rinite alérgica, conjuntivite alérgica ou dermatite atópica devido a sua ação imunossupressiva seletiva de célula Th2. Por outro lado, devido a sua ação imunoestimulatória, são também úteis como um agente terapêutico ou preventivo para várias doenças, tais com o câncer, doenças infecciosas virais (por exemplo, hepatite B, hepatite C, síndrome da imunodeficiência adquirida (HIV), doença do papilomavírus humano (HPV)), doença infecciosa bacteriana, doenças da pele (por exempio, psoríase), etc.
O composto de adenina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção é útil para o tratamento de doenças/condições de obstrução das vias aéreas tal como asma ou COPD1 ou para reduzir o risco destas doenças.
O "agente preventivo" é administrado a um paciente, que não foi afetado com certa doença ou que não tem nenhum problema em uma condi5 ção de saúde no momento da administração do agente, a fim de prevenir a doença ou prevenir a piora dos sintomas da doença. A "prevenção" (ou "preventivo") é esperada ser particularmente adequada para uma pessoa que tem história anterior de certa doença ou está em risco aumentado para tal doença. Geralmente, uma pessoa em risco de certa doença ou desenvolvi10 mento de sintomas tem uma história de família de tal doença ou pode ser identificada por diagnóstico genético de tal doença.
O composto de adenina ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção pode ser oralmente ou parenteralmente administrado sem qualquer limitação às formas de dosagem. Por exemplo, uma prepara15 ção oral pode incluir cápsulas, pós, comprimidos, grânulos, grânulos sutis, xaropes, líquidos, suspensões, etc., e uma preparação parenteral pode incluir injeções, gotas, colírios, preparações para administração intrarretal, inalações, sprays de ar (por exemplo, aerossóis, pós secos, ou líquido/suspensões para sprays, aerossóis, ou sprays de cartucho para inalado20 res ou insufladores, etc.), loções, geis, unguentos, cremes, absorventes transdérmicos, absorventes transmucosais, preparações nasais, brincos pingentes, fitas, emplastros transdérmicos, cataplasmas, pós externos, etc. Estas preparações podem ser preparadas de acordo com uma técnica convencional, e podem conter veículos, cargas, aglutinantes, lubrificantes, estabili25 zantes, disintegrantes, tampões, agentes solubilizantes, agentes isotônicos, tensoativos, agentes conservantes, perfumes, e outros opcionalmente contêm 2 ou mais espécies de aditivos para preparações.
O composto de adenina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode ser incorporado com um veículo farmaceuticamente aceitável de uma maneira conhecido por aqueles versados na técnica para preparar uma composição farmacêutica adequada para cada forma de dosagem. Por exemplo, o composto de adenina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formado em uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo 0,05 a 99% em peso preferivelmente 0,05 a 80% em peso, mais preferivelmente 0,1 a 70% em peso, mais preferivelmente 0,1 a 50% em peso do composto.
5 Entre as preparações orais, preparações líquidas tais como e
mulsões e xaropes podem ser preparados opcionalmente usando aditivos para preparações incluindo água; açúcares tais como sacarose, sorbit, frutose; etanol; glicois tais como polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol; óleos tais como óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de soja; conservante tal como 10 ésteres p-hidroxibenzoicos; adoçantes tais como sacarina; espessante tal como carboximetilcelulose; sabores e colorantes tais como sabor de morango, sabor de hortelã-pimenta, etc.
Preparações sólidas, como cápsulas, comprimidos, pós, grânulos, etc. podem ser preparadas opcionalmente compondo os seguintes veículos. Especificamente, elas podem ser preparadas usando excipientes tais como lactose, glicose, sacarose, sorbitol, manitol (manita), derivados de celulose; desintegrante tal como amido (por exemplo, amido de batata, amido de milho, amilopectina), alginato de sódio; lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietilenoglicol, cera, parafina, talco; um aglutinante tal como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxipropilceluIose1 gelatina; tensoativo tal como éster graxo; plastificante tal como glicerina, etc. No caso de preparação de comprimidos revestidos por açúcar, ele pode ser revestido por soluções de carboidrato concentradas, opcionalmente contendo goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio, etc., sobre núcleos de comprimido preparados usando as cargas acima. Alternativamente, os comprimidos podem ser revestidos por película por polímeros apropriados dissolvidos em solventes orgânicos que podem ser facilmente destilados.
As cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas, por exemplo, compondo o presente composto com óleo vegetal ou polietilenoglicol. Cápsulas de gelatina dura podem ser preparadas usando grânulos dos presentes compostos que podem ser preparados opcionalmente compondo qualquer um dos veículos acima. Entre as preparações parenterais, preparações líquidas, na forma de injeções, gotas, colírios, brincos pingentes, etc., podem ser preferivelmente preparadas como preparações líquidas isotônicas esterilizadas. Por exemplo, as injeções podem ser preparadas usando meios aquosos 5 compreendendo solução salina, solução de glicose, ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As preparações para administração intrarretal podem ser preparadas usando veículos tais como manteiga de cacau, e geralmente preparadas na forma de supositórios.
Os unguentos, cremes e geis geralmente contêm 0,01 a 10% em 10 peso do presente composto, e à base aquosa ou oleosa pode ser opcionalmente adicionado o espessante preferível e/ou agente de gelatinização e/ou solvente. Por exemplo, a base inclui água e/ou óleo tal como parafina líquida, óleo vegetal tal como óleo de milho ou óleo de rícino, ou solvente tal como polietilenoglicol. O espessante e agente de gelatinização incluem parafi15 na macia, estearato de alumínio, álcool cetoestearílico, polietilenoglicol, Ianolina, cera de abelha, carboxipolimetileno e derivado de celulose e/ou monoestearato de glicerila e/ou emulsificante não-iônico.
As loções geralmente contêm 0,01 a 10% em peso do presente composto, e podem ser formuladas por base aquosa ou oleosa e podem tipicamente compreender emulsificante, estabilizante, agente de dispersão, inibidor de precipitação ou espessante.
Os pós externos geralmente contêm 0,01 a 10% em peso do presente composto, e podem ser formados por base de pó preferível tal como talco, Iactose ou amido.
As gotas podem ser formuladas por base aquosa ou não aquosa
e podem conter agente de dispersão, solubilizante, inibidor de precipitação ou conservante.
O spray (por exemplo, spray, aerossol, preparação de pó seco, etc.) pode ser opcionalmente formulado como solução ou suspensão aquosa, ou aerossol liberado de embalagem pressurizada tal como inalador de dose quantitativa usando, por exemplo, um propelente liqüefeito preferível. Preparação de pó seco pode ser também usada. O aerossol apropriado para inalação pode ser ou suspensão ou solução, e tipicamente contém o presente composto e quaisquer propelentes apropriados tal como fluorocarbono ou clorofluorocarbono contendo hidrogênio ou uma mistura dos mesmos. Especificamente, contém hidrofluoroalca5 no, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, heptafluoroalcano (HFA) tal como 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, ou uma mistura dos mesmos. O aerossol pode opcionalmente conter excipiente de preparação adicional bemconhecido por aqueles versados na técnica tal como tensoativo (por exemplo, ácido oleico ou lecitina) e cossolvente (por exemplo, etanol), etc. Especi10 ficamente, ele pode incluir inalante conhecido como "Turbuhaler®".
Por exemplo, cápsula ou cartucho de gelatina usado em inalante ou ventilador pode ser formulado contendo uma mistura de pó e preferivelmente base de pó tal como Iactose ou amido para inalação do composto usado na presente invenção. Cada cápsula ou cartucho geralmente contém 15 20 pg a 10 mg do presente composto. Alternativamente, o composto usado na presente invenção pode ser fornecido sem um excipiente tal como Iactose.
No caso de inalação oral ou nasal como aerossol de HFA pressurizado e preparação de pó seco, etc., o composto de adenina ou um sal 20 farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode ser finamente moído em 10 pm ou menos para suspender em ácido graxo com 8 a 20 átomos de carbono ou um sal do mesmo (por exemplo, ácido oleico), sal de ácido de bile, fosfolipídeo, alquil sacarídeo, tensoativo totalmente fluorado ou polietoxilado, ou outro agente de dispersão farmaceuticamente acei25 tável.
O composto de adenina da invenção pode ser administrado como uma preparação para administração local. Especificamente, a preparação preferível inclui unguento, loção (solução ou suspensão), creme, gel, fita, emplastro transdérmico, cataplasma, spray, aerossol, preparação de pó 30 seco, água/suspensões para sprays de cartucho para inalador ou ventilador, colírios, brincos pingentes, gotas nasais, emplastros transdérmicos, pós externos, absorventes de pulmão, ou absorventes das vias aéreas, etc. Na preparação para administração local na presente invenção, a relação do composto ativo usado na presente invenção é geralmente de 0,001 a 10% em peso, preferivelmente 0,005 a 1% em peso, dependendo das formas de preparações. A relação usada em pós para inalação ou venti5 lação é na faixa de 0,1 a 5% em peso.
Cada dose quantitativa ou "quantidade aspirada" no aerossol preferivelmente contém de 20 pg a 2000 pg, preferivelmente cerca de 20 pg a 500 pg do composto usado na presente invenção. A administração pode ser uma vez ou diversas vezes ao dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes ao dia, por exemplo 1, 2 ou 3 doses cada.
A atividade farmacológica pode ser medida em quaisquer taxas bem-conhecidas por aqueles versados na técnica, preferivelmente taxas in vitro. Método de avaliação específico inclui aquele descrito nos Exemplos no presente relatório descritivo.
A presente invenção também abrange uma terapia de combina
ção para tratar doenças descritas no presente relatório descritivo, onde o composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é seqüencialmente ou 20 simultaneamente administrado em combinação com um ou mais dos outros seguintes medicamentos.
Particularmente, os medicamentos para tratar doença inflamatória, COPD, asma e rinite alérgica incluem inibidor de TNF-α tal como anticorpo monoclonal anti TNF (por exemplo, Remicade, CDP-870 e adalimu25 mab) ou molécula de imunoglobulina receptora de TNF (por exemplo, enbrel); ciclooxigenase não seletiva localmente ou sistemicamente administrada: inibidor de COX-1/COX-2 (por exemplo, piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamato tal como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, 30 azapropazona, pirazolonas tal como fenilbutazona, sal de salicilato tal como aspirina), inibidor de COX-2 (por exemplo, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); gIicocorticoide que é administrado localmente, oralmente, intramuscularmente, intravenosamente ou intra-articularmente; metotrexato, leflunomida; hidroxicloroquina, dpenicilamina, auranofina, ou outra preparação de ouro parenteral ou oral, etc.
5 A presente invenção também abrange uma combinação dos
presentes compostos com inibidor biossintético de leucotrieno, inibidor de 5- Iipoxigenase (5-LO) ou antagonista de proteína ativada por 5-lipoxigenase (FLAP), por exemplo, zileutona; ABT-761; fenleutona; tepoxalina; Abbott79175; Abbott-85761; N-(5-substituído)-tiofen-2-alquilsulfonamida; 2,6-di10 terc-butilfenol-hidrazona; metoxitetra-hidropirano tal como Zeneca ZD-2138; SB-210661; composto de 2-cianonaftaleno substituído por piridinila tal como L-739010; composto de 2-cianoquinolina tal como L-746530; MK-591, MK886 e BAY-X-1005, etc.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com antagonista de receptor B4, LTC4, LTD4, LTE4 de leucotrieno (LT) selecionado do seguinte grupo:
Composto fenotiazina tal como L-651392; composto de amidino tal como CGS-25019c; benzoxalamina tal como ontazolast; benzenocarboximidamida tal como BIIL284/260; e compostos tais como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP45715A) e BAY-X-7195, etc.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como metil xantanina incluindo teofilina e aminofilina; isoenzima PDE seletiva incluindo inibidor de PDE4, inibidor de PDE4D de isoforma ou inibidor de PDE5.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos que é oralmente ou parenteralmente administrada com, por exemplo, antagonista de receptor de histamina H1 tal como 30 cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, Ievocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina e mizolastina, etc. A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com antagonistas de receptor de histamina tipo 4.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com agonista de receptor de adrenalina α1/α2 e estimulante simpático vasoconstritivo tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina, e cloridrato de etil norepinefrina.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com agente anticolinérgico incluindo antagonista de receptor muscarínico (M1, M2 e M3) tal como atropina, biotina, glicopirrolato, brometo de ipratrópio; brometo de tiotrópio; brometo de oxitrópio; pirenzepina; e telenzepina.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com agonista de receptor de β-adrenalina incluindo receptor β subtipos 1 a 4 tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol e pirbuterol.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com cromona tal como cromoglicato de sódio e sódio de nedocromil.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com mímica do fator de crescimento similar à insulina tipo 1 (IGF-1).
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com glicocorticoide inalado tal como flunisolida, acetonida de triancinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida e furoato de mometasona.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com inibidor de metaloprotease matriz, especificamente estromelisina, colagenase, gelatinase, agrecanase, particularmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) e estromelisina-3 (MMP-11), inibidor de MMP-9 e MMP-12.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com reguladores de receptor de quimiocina de 5 antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (família CC); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (família C-X-C); família C-X3-C tal como CX3CR1.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com regulador de função de citocina incluindo citocina ou medicamentos que agem sobre a série de reação de sinalização, por exemplo, α-, β- e γ-interferon, interleucina (IL) incluindo IL1 a 15, e antagonista ou inibidor de interleucina.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com anticorpos e antagonistas que regulam as funções de Ig tais como imunoglobulina (Ig), preparações de imunoglobulina, anticorpo anti IgE (omalizumab).
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com fármacos anti-inflamatórios sistemicamente ou localmente administrados tais como talidomida e derivados dos mesmos, retinoide, ditranol e calcipotriol.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com agentes antibacterianos tais como derivado de penicilina, tetraciclina, macrolídeo, β-lactam, fluoroquinolona, me25 tronidazol e aminoglocosídeo inalado; e agentes antivirais incluindo aciclovir, fanciclovir, balaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina; zanamivir, oseltamivir; inibidor de enzima tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina; inibidor de 30 transcriptase reversa de não nucleosídeo tal como nevirapina e efavirenz.
A presente invenção também abrange uma terapia de combinação dos presentes compostos com medicamentos conhecidos como agentes terapêuticos para câncer. Agentes preferíveis incluem os seguintes (i) a (ix). (i) Agentes antiproliferativos/agentes antitumor e uma combinação do mesmo usada como um agente terapêutico para tumores, por exemplo, agente de alquilação (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucil, bussulfan, e nitrosoureia); antimetabólito (por exemplo, fluoropirimidina tal como 5- fluorouracila e tegafur, antifolato tal como raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiureia, gencitabina e paclitaxel); antibióticos antineoplásicos (por exemplo, antraciclina tais como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicinaC, dactinomicina, e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóide vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, taxoide tal como taxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxina tal como etoposida, teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina).
(ii) Agentes citostáticos incluindo antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno, etc.), subreguladores de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), agentes antiandrogênicos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, Ieuprorelina e buserelina), progestogênio (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5aredutase (por exemplo, finasterida).
(iii) Agentes de inibição de invasão de células de câncer (por exemplo, inibidores da família c-Src quinase tais como quinazolina de 4-(6-cloro2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metil piperazin-1-il)etóxi]-5-tetrahidropiran-4-ilóxi (AZD0530; W001/94341) e N-(2- cloro - 6-metilfenil)2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidina-4-ilamino}tiazol-5- carboxamido (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658- 6661), inibidores de metaloprotease e inibidores de funções receptoras de ativação de plasminogênio de urocinase tais como marimastat, ou anticorpo de heparanase). (iv) Inibidores de função de fator de crescimento, tais como anticorpo de fator de crescimento e anticorpo de receptor de fator de crescimento (por exemplo, anticorpo anti-erbB2 trastuzumab (Herceptin™) e anticorpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225], e anticorpo de fator de crescimento e anticorpo de receptor de fator de crescimento como descrito em Sternet e outro, Criticai reviews in oncology/haematology, 2005, 54, 11-29); inibidores de tirosina quinase tais como inibidores de fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6- (3-morfolinopropóxi)quinazolina-4-amina (Gefitinib, AZD1839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolina-4-amina (erlotinib, OSI774) e 6-acrilamida-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-
morfolinopropóxi)quinazolina-4-amina (Cl 1033)); inibidores de erbB2 tirosina quinase tais como lapatinib, inibidores da família de fator de crescimento hepatocelular, inibidores da família de fator de crescimento derivado de plaqueta tais como imatinib, inibidores para atividade de serina/treonina quinase (por exemplo, inibidores de sinalização de Ras/Raf tais como inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, sorafenib (BAY4 3- 9006)), inibidores de sinalização de MEK e/ou AKT quinase, inibidores de c-kit, inibidores de abi quinase, inibidores de quinase receptora de IGF (fator de crescimento similar à insulina); e inibidores de aurora quinase (por exemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 e AX39459) e inibidores de CDK2 e/ou CDK4, inibidores de quinase dependente de ciclina,
(v) Agentes antiangiogênicos, por exemplo, agentes de inibição de atividade de fator de crescimento de célula endotelial vascular (por exemplo, anticorpo de fator de crescimento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab (Avastin™), e inibidores de quinase receptora VEGF tais como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino-6-metóxi-7-(1-metilpiperidina-4-
ilmetóxi)quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 de WO 01/32651), 4-(4- fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 de WOOO/47212), vataIanib (PTK787; W098/35985) e SU11248 (sunitinib; W001/60814), compostos descritos nas publicações internationais: WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354); e compostos que agem em outros mecanismos (por exemplo, linomid, inibidores da função de inte
grina ανβ3 ou angiostatina).
(vi) Agentes de dano vascular tais como combretastatina A4 e compostos descritos nas publicações internacionais: W099/02166, WO00/40529, WOOO/41669, W001/92224, W002/04434 e W002/08213.
(vii) Terapêuticos antissenso, por exemplo, antissenso, anti-ras antissenso para os alvos acima tais como ISIS2503.
(viii) Terapia de gene, por exemplo, método de permuta de gene anormal tal como p53 anormal e método BRCA1 ou BRCA2, GDEPT anormal (terapia profármaco de enzima direcionada ao gene) usando enzima cito
cina desaminase, timidina quinase ou nitrorredutase bacteriana, méto
do de realce da tolerância do paciente para terapia química ou terapia de radiação tal como terapia de gene de resistência a múltiplos fármacos.
(ix) Método de imunoterapia, por exemplo, método para realçar a imunidade às células de câncer de pacientes por exposição à citocina tal como
interleucina 2, interleucina 4 ou Fator de Estimulação de Colônia de Granulócito-Macrófago (GM-CSF) ex-vivo ou in-vivo, método de redução de anergia da célula T, método de transplante de células imunes tais como células dendríticas de exposição à citocina, método de uso de linhagem de célula de tumor de exposição à citocina, e método de
uso de anticorpo anti-idiotípico, etc.
Exemplos
A presente invenção será ilustrada em maiores detalhes pelos seguintes Exemplos, porém a presente invenção não deveria ser interpretada ser limitada a estes.
Exemplo 1: 6-amino-2-butóxi-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin8-ona Fórmula química 11
Etapa (i): 2-Cloro-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina
2,6-Dicloro-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (55 g) foi dissolvida em solução de amônia-metanol a 7N, e a mistura foi aquecida a 100°C no frasco selado durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e permitida repousar durante a noite. A mistura foi filtrada para produzir o composto do título. Rendimento: 40 g, 80%,
1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (1H, s), 5,94 (2H, bs), 5,71 (1H, dd), 4,15 - 4,22 (1H, m), 3,75 - 3,82 (1H, m), 1,27 - 2,12 (6H, m).
Etapa (ii): 2-Butóxi-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina
O composto obtido na Etapa (i) (40 g) foi dissolvido em uma solução a 19% de butóxido de sódio em butanol, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A suspensão obtida foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com éter dietílico. A camada orgâni15 ca foi lavada com água, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de hexano e éter dietílico para cristalização, e os cristais obtidos foram coletados por filtração para produzir o composto do título. Rendimento: 19 g, 64%.
1H RMN (CDCI3) δ 7,87 (1H, s), 5,56 - 5,68 (3H, m), 4,31 - 4,35 (2H, t), 4,14 4,17 (1H, m), 3,76 - 3,80 (1H, m), 1,49 - 2,08 (10H, m), 0,98 (3H, t). Etapa (iii): 8-Bromo-2-butóxi-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina
O composto obtido na Etapa (ii) (30 g) foi dissolvido em diclorometano (200 ml), e a ele foi adicionada N-bromossuccinimida (27 g) em porções sob agitação em temperatura ambiente, e em seguida, a mistura foi 5 agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi adicionado um tiossulfato de sódio aquoso a 20%, e a camada aquosa separada foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e uma solução salina saturada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de 10 etila, lavado com água e solução salina saturada, e secado. A solução obtida foi filtrada através de sílica-gel, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de hexano e éter dietílico para cristalização, e os cristais obtidos foram coletados por filtração para produzir os cristais (26 g). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromato15 grafia de coluna (acetato de etila : hexano) para produzir os cristais (2,5 g). Estes cristais foram combinados para produzir o composto do título como sólido amarelo. Rendimento: 28,5 g, 75%, ponto de fusão 148-150°C,
1H RMN (CDCI3) δ 5,59 - 5,64 (3H, m), 4,32 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,13 (1H, d), 1,48-1,83 (8H, m), 0,98 (3H, t).
Etapa (iv): 2-Butóxi-8-metóxi-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina
Sob atmosfera de nitrogênio, metanol (400 ml) foi adicionado sódio (3,7 g). À solução obtida foi adicionado o composto obtido na Etapa
(iii) (28,5 g), e a mistura foi aquecida a 65°C durante 9 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e a ela foi adicionada água (500 ml). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila, lavada com uma solução salina saturada e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico para produzir o composto do título. Rendimento:
14,2 g, 98%.
1H RMN (CDCI3) δ 5,51(1H, dd), 5,28 (2H, bs), 4,29 (2H, t), 4,11 - 4,14 (4H, m), 3,70 (1H, m), 2,76 - 2,80 (1H, m), 2,05 (1H, d), 1,47-1,81 (8H, m), 0,97 (3H, t).
Etapa (v): Sal de ácido trifluoroacético de 2-butóxi-8-metóxi-9H-purin-6- amina
O composto obtido na Etapa (iv) (24 g) foi dissolvido em metanol (300 ml), e a ele foi adicionado ácido trifluoroacético (30 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas, e concentrada sob pres5 são reduzida, e cristalizada a partir de uma mistura de metanol e acetato de etila para produzir o composto do título como sólido branco. Rendimento: 21 g, 80%.
1H RMN (CD3OD) δ 4,48 (2H, t), 4,15 (3H, s), 1,80 (2H, quinteto), 1,50 (2H, sexteto), 0,99 (3H, t).
Etapa (vi): [4-(6-Amino-2-Butóxi-8-metoxipurin-9-ilmetil)fenil]metanol
Em uma solução de sal de ácido trifluoroacético de 2-butóxi-8- metoxiadenina (10 g, 42,1 mmols) em DMF (90 ml) foram adicionados carbonato de potássio (17,5 g, 126,4 mmols), cloreto de (4-hidroximetil)benzila (7,3 g, 46,4 mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente duran15 te 18 horas. O carbonato no sistema reacional foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. Foi adicionada água ao resíduo, e a mistura foi extraída com metanol a 5% em clorofórmio (800 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e uma solução salina saturada, e secada em sulfato de sódio. Ao resíduo foram adicionados clorofórmio (125 ml), me20 tanol (25 ml) e éter dietílico (125 ml), e o sólido insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e éter dietílico (150 ml) foi adicionado ao resíduo. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e secado para produzir o sub-composto do título como sólido branco (7,2 g, 20,1 mmols). Rendimento: 71%.
1H RMN (DMSO-de) δ 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,47 (2H, brs), 5,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,01 (2H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (3H, s), 1,68 - 1,59 (2H, m), 1,44 - 1,34 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa (vii): Cloridrato de 6-amino-9-(4-clorometilbenzil)-2-butóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona
Ao composto obtido na Etapa (vi) (7,1 g, 19,6 mmols) foi adicionado diclorometano (140 ml), e à suspensão resultante foi adicionado cloreto de tionila (4,3 ml), e a mistura foi agitada a 5o durante 2 horas. À mistura foi adicionado tolueno (30 ml), e o solvente foi evaporado. Tolueno (100 ml) foi adicionado ao resíduo, e o solvente foi evaporado e secado sob pressão reduzida para produzir o sub-composto do título como sólido amarelo pálido 5 (7,2 g, 19,6 mmols). Rendimento: 99%.
1H RMN (DMSO-de) δ 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,88 (2H, s), 4,73 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,68 - 1,59 (2H, m), 1,43 -1,32 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa (viii):
O composto obtido na Etapa (vii) (180 mg, 0,5 mmol), morfolina
(0,3 mL) e di-isopropiletilamina (1 mL) foram adicionados à DMF (5 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas, e o solvente foi evaporado. Foi adicionada água ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (CHCl3/MeOH=30/1) 15 para produzir o composto do título (163 mg, 79%).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,94 (1H, s), 7,25 (4H, s), 6,45 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,2 Hz), 3,40 (2H, s), 2,31 (4H, m),
1,62 (2H, m), 1,37 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz).
De uma maneira similar ao Exemplo 1, os compostos dos seguintes Exemplos 2 a 34 foram obtidos.
Exemplo 2: 6-Amino-2-butóxi-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin8-ona (139 mg, 82%)
Fórmula química 12
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,43 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,36 (2H, s), 2,27 (4H, m), 1,62 (2H, m), 1,35 - 1,49 (8H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,4 Hz).
Exemplo 3: 6-Amino-2-butóxi-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona (145 mg, 69%) Fórmula química 13
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,23 (4H, s), 6,46 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38 (2H, s), 2,30 (8H, m), 2,12 (3H, s), 1,62 (2H, m), 1,36 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 4: 6-Amino-2-butóxí-9-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-ilmetil)benzil]
7,9-di-hidropurin-8-ona (167 mg, 74%)
Fórmula química 14
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,46 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 2,75 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,12 (6H, s), 1,92 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,60 - 1,67 (4H, m), 1,30 -1,40 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Exemplo 5: 6-Amino-2-butóxi-9-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il-metil)benzil]
7,9-di-hidropurin-8-ona (115 mg, 63%)
Fórmula química 15
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 7,25 (4H, m), 6,45 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,49 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,39 (2H, d, J = 13,2 Hz),
2,62 (2H, m), 2,37 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,05 (6H, s), 1,80 (1H, m), 1,62 (3H, m), 1,37 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,8 Hz).
Exemplo 6: 6-Amino-2-butóxi-9-(4-{[metil-(1-metilpirrolidin-3-il)amino]metil}benzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona (22 mg, 12%)
Fórmula química 16 1H RMN (DMSO-de) δ 9,91 (1H, brs), 7,25 (4H, m), 6,45 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,41 (2H, d, J = 13,6 Hz), 3,33 (2H, d, J = 13,6 Hz), 3,05 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,36 - 2,44 (3H, m), 2,20 (3H, s), 1,97 (3H, s), 1,86 (1H, m), 1,60 -1,64 (3H, m), 1,38 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Exemplo 7: N-{1 -[4-(6-Amino-2-butóxi-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-ilmetil)benzil]piperidin-4-il}acetamida (191 mg, 82%)
Fórmula química 17
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,45 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,47 (1H, m), 3,38 (3H, s), 2,70 (2H, m), 1,94 (2H, t, J = 10,8 Hz), 1,77 (3H, s), 1,60- 1,67 (4H, m), 1,31 - 1,40 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Exemplo 8: Amida de ácido 1-[4-(6-amino-2-butóxi-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9- il-metil)benzil]piperidina-4-carboxílico (135 mg, 60%)
Fórmula química 18
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,70 (1H, s), 6,45 (2H, s),
4,83 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,38 (2H, s), 3,38 (3H, s), 2,75 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,05 (1H, m), 1,85 (1H, q, J = 9,6 Hz), 1,40 - 1,64 (6H, m), 1,38 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 9: 6-Amino-2-butóxi-9-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona) (171 mg)
Fórmula química 19 n^n
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1Η, s), 7,26 (2Η, m), 7,16 (2H, m), 6,45 (2H, s),
4,84 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,40 (2H, s), 2,29 (8H, m), 2,13 (3H, s),
1,63 (2H, m), 1,37 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 10: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-(4-piperidin-1-ilmetil-benzil)-7,9-dihidropurin-8-ona) (210 mg, 88%)
Fórmula química 20
1H RMN (DMSO-de) δ 9,98 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,48 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4.26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,27 (3H, s),
2.26 (4H, m), 1,46 (4H, m), 1,36 (2H, m).
Exemplo 11: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (170 mg, 68%)
Fórmula química 21
1H RMN (DMSO-de) δ 9,98 (1H, s), 7,24 (4H, m), 6,49 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,38 (2H, s), 3,27 (3H, s), 2,29 (8H, m), 2,12 (3H, s).
Exemplo 12: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-fenilpiperazin-1-il-metil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (86 mg, 45%)
Fórmula química 22 1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, s), 7,28 (4H, m), 7,19 (2H, m), 6,90 (2H, m), 6,76 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,49 (2H, s), 4,85 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,47 (2H, s), 3,27 (3H, s), 3,10 (4H, m), 2,47 (4H, m). Exemplo 13: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-fenoxipiperidin-1-ilmetil)ben5 zil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (170 mg, 45%)
Fórmula química 23
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, s), 7,27 (6H, m), 6,91 (3H, m), 6,48 (2H, s),
4,84 (2H, s), 4,36 (1H, m), 4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,44 (2H, s), 3,27 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 9,2 Hz), 1,90 (2H, m), 10 1,60 (2H,m).
Exemplo 14: 6-Amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona (130 mg, 63%)
Fórmula química 24
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, s), 7,24 (4H, m), 6,48 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,33 (2H, s), 3,27 (3H, s), 2,29 (8H, m), 2,11 (6H, s).
Exemplo 15: 6-Amino-9-{4-[(di-isopropilamino)metil]benzil}-2-(2-metoxietóxi)
7,9-di-hidropurin-8-ona (51 mg, 29%)
Fórmula química 25 NH2 1 Η
XzVo
Ν'
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1Η, s), 7,26 (4Η, m), 6,47 (2Η, s), 4,83 (2Η, s),
4,27 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,56 (2H, s), 3,27 (3H, s), 2,93 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 0,97 (6H, s), 0,95 (6H, s).
Exemplo 16: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-(4-{[(2-metoxietil)metilamino]metil}benzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona (62 mg, 25%)
Fórmula química 26
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, s), 7,24 (4H, m), 6,48 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4.26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,42 (4H, m), 3,27 (3H, s),
3,21 (3H, s), 2,48 (2H, m), 2,10 (3H, s).
Exemplo 17: 6-Amino-9-{4-[(ciclo-hexilmetilamino)metil]benzil}-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona (164 mg, 75%)
Fórmula química 27
NH2
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,45 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4.27 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,49 (2H, s), 3,27 (3H, s), 2,36 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,75 (4H, m), 1,56 (1H, m), 1,05 - 1,25 (5H, m).
Exemplo 18: 6-Amino-9-(4-ciclo-hexilaminometilbenzil)-2-(2-metoxietóxi)-7,9- di-hidropurin-8-ona (41 mg, 19%)
Fórmula química 28 1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, brs), 7,26 (4H, m), 6,45 (2H, s), 4,82 (2H, s),
4,27 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,67 (2H, s), 3,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,27 (3H, s), 2,32 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,00 -1,18 (5H, m). Exemplo 19: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-{4-[(metilfenilarnino)metil]benzil}
7,9-di-hidropurin-8-ona (185 mg, 100%)
Fórmula química 29
NH2
I h
ΝΛγ-Ν
»✓
1H RMN (DMSO-de) δ 9,98 (1H, s), 7,29 - 7,33 (2H, m), 7,10 - 7,16 (4H, m), 6,68 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,59 (1H, 7,2 Hz), 6,47 (2H, s), 4,86 (2H, s), 4,52 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,27 (3H, s), 2,97 (3H, s).
Exemplo 20: 6-Amino-9-{4-[(benzilmetilamino)metil]benzil}-2-(2-metoxíetóxi)
7,9-di-hidropurin-8-ona (210 mg, 85%)
Fórmula química 30
NH2 1 H
1H RMN (DMSO-de) δ 10,00 (1H, s), 7,23 - 7,34 (10H, m), 6,49 (2H, s), 4,84 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,45 (2H, s), 3,43 (2H, s), 3,26 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Exemplo 21: 6-Amino-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-2-propóxi-7,9-dihidropurin-8-ona (85 mg, 33%)
Fórmula química 31 1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,25 (4H, s), 6,46 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,40 (3H, s), 2,31 (4H, m), 1,65 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 22: 6-Amino-2-ciclopropilmetóxi-9-(4-morfolin-4-ilmetil-benzil)-7,9- 5 di-hidropurin-8-ona) (58 mg, 42%)
Fórmula química 32
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,24 (4H, s), 6,44 (2H, s), 4,82 (2H, s),
3,97 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,40 (3H, s), 2,30 (4H, m), 1,17 (1H1 m), 0,49 (2H, m), 0,26 (2H, m).
10 Exemplo 23: 6-Amino-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-2-(4, 4, 4-trifluorobutóxi)
7,9-di-hidropurin-8-ona (215 mg, 96%)
Fórmula química 33
1H RMN (DMSO-d6) δ 10,01 (1H, s), 7,25 (4H, s), 6,50 (2H, s), 4,84 (2H, s),
4,21 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,40 (3H, s), 2,31 - 2,40 (6H, m), 1,86-1,92 (2H, m).
Exemplo 24: 6-Amino-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-2-(4, 4, 4-trifluorobutóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona (84 mg, 49%)
Fórmula química 34 1H RMN (DMSO-de) δ 9,98 (1H, s), 7,24 (4H, m), 6,50 (2H, s), 4,84 (2H, s),
4.21 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,39 (2H, s), 2,30 - 2,39 (10H, m), 2,12 (3H, s), 1,86 - 1,90 (2H, m).
Exemplo 25: 6-Amino-9-(4-{[(2-metoxietil)metilamino]metil}benzil)-2-(4, 4, 4- 5 trifluorobutóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona (64 mg, 57%)
Fórmula química 35
NH2 1 H
5TxV°
1H RMN (DMSO-de) δ 9,89 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,50 (2H, s), 4,84 (2H, s),
4.21 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,43 (4H, m), 3,21 (3H, s), 2,49 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,12 (3H, s), 1,89 (2H, m).
10 Exemplo 26: 6-Amino-9-[4-(4-metoxipiperidin-1 -ilmetil)benzil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona (140 mg, 77%)
Fórmula química 36
1H RMN (DMSO-de) δ 10,08 (1H, s), 7,24 (4H, m), 6,65 (2H, s), 4,86 (4H, m), 3,38 (2H, s), 3,19 (3H, s), 3,15 (1H1 m), 2,60 (2H, m), 2,03 (3H, t, J = 9,6 Hz), 1,41 (2H,m), 1,38 (2H,m).
Exemplo 27: 6-Amino-9-[4-(4-oxopiperidin-1-ilmetil)benzil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona (45 mg, 35%)
Fórmula química 37 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,09 (1 Η, s), 7,30 (4Η, m), 6,66 (2Η, s), 4,85 (4Η, m), 3,56 (2Η, s), 2,66 (4Η, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (4Η, t, J = 6,0 Hz).
Exemplo 28: 6-Amino-2-butilamino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona (45 mg)
5 Fórmula química 38
1H RMN (DMSO-de) δ 9,62 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J =
8,4 Hz), 6,17 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,98 (2H, s), 4,79 (2H, s), 3,31 (2H, s), 3,16 (2H, 2H, q, J = 6,8 Hz), 2,12 (6H, s), 1,45 (2H, m), 1,29 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz).
10 Exemplo 29: 6-Amino-2-butilamino-9-(4-piperidin-1 -ilmetilbenzil)-7,9-dihidropurin-8-ona (48 mg)
Fórmula química 39
1H RMN (DMSO-de) δ 9,63 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,21 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,00 (2H, s), 4,78 (2H, s), 3,35 (2H, s), 3,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,26 (4H, m), 1,24 - 1,37 (10H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz).
Exemplo 30: 6-Amino-2-butilamino-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona (185 mg)
Fórmula química 40 1H RMN (DMSO-de) δ 9,62 (1H, s), 7,24 (4H, m), 6,17 (1H, t, J = 5,6 Hz),
5,98 (2H, s), 4,78 (2H, s), 3,54 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,41 (2H, s), 3,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,31 (4H, t, J = 4,0 Hz), 1,45 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,87 (3H, t, J =
7,2 Hz).
5 Exemplo 31: 6-Amino-2-butilamino-9-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1 -ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (103 mg)
Fórmula química 41
1H RMN (DMSO-de) δ 9,63 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J =
8,4 Hz), 6,20 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,01 (2H, s), 4,79 (2H, s), 3,37 (2H, s), 3,15 10 (2H, m), 2,77 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,13 (6H, s), 1,95 (1H, m), 1,85 (2H, q, J = 8,0 Hz), 1,65 (2H, q, J = 8,0 Hz), 1,44 (2H, m), 1,26 - 1,33 (4H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 32: 6-Amino-2-butilamino-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9- di-hidropurin-8-ona (89 mg)
15 Fórmula química 42
1H RMN (DMSO-de) δ 9,62 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J =
8,4 Hz), 6,19 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,99 (2H, s), 4,78 (2H, s), 3,39 (2H, s), 3,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,30 (8H, m), 2,13 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,28 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 33: 6-Amino-2-butilamino-9-(3-piperidin-1 -ilmetilbenzil)-7,9-dihidropurin-8-ona (188 mg) Fórmula química 43
1H RMN (DMSO-de) δ 9,63 (1H, s), 7,24 (2H, m), 7,16 (2H, m), 6,18 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,99 (2H, s), 4,79 (2H, s), 3,37 (2H, s), 3,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,34 (4H, m), 1,24-1,49 (10H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 34: 6-Amino-2-butóxi-9-(3-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin8-ona (175 mg)
Fórmula química 44
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 7,27 (2H, m), 7,18 (2H, m), 6,45 (2H, s),
4,85 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,42 (2H, s), 2,31 (4H, m), 1,62 (2H, m), 1,37 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 35: 6-Amino-9-[4-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)benzil]-2-butóxi-7,9-di
hidropurin-8-ona
Fórmula química 45
Ti η 5«! „
~ ~ JtxVo ÍJ rt-Vo
1
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O composto obtido no Exemplo 1, Etapa (vii) (150 mg, 0,42 15 mmol), 4-N-Boc-aminopiperidina (200 mg) e di-isopropiletilamina (1 mL) foram adicionados à DMF (5 mL), e a mistura foi aquecida a 80°C durante 2 horas, e em seguida, o solvente foi evaporado. Ao resíduo foi adicionada água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (CHCl3/MeOH=50/1) para produzir um sólido 20 branco. O sólido obtido foi adicionado a 10% de HCI/MeOH, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em MeOH (3 mL), e a ele foi adicionado uma amônia aquosa a 28%. 0 sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água para produzir o composto do título (114 mg, 64%).
1H RMN (DMS0-d6) δ 7,25 (4H, m), 6,73 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,13 (2H, t, J =
6,4 Hz), 3,40 (2H, s), 2,91 (1H, m), 2,77 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,08 (1H, s), 1,81 - 1,96 (4H, m), 1,64 (2H, m), 1,32 - 1,53 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 36: 6-Amino-2-butóxi-9-[4-(2-dimetilaminoetóxi)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona Fórmula química 46
NH2 NH2
H
O composto obtido no Exemplo 1, Etapa (vi) (100 mg, 0,3 mmol), cloridrato de N,N-dimetilaminoetilcloreto (100 mg, 0,7 mmol) e carbonato de potássio (140 mg, 1 mmol) foram adicionados à DMF (5 mL), e a mistura foi 15 agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e foram adicionados clorofórmio e água ao resíduo para separação. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido clorídrico a 12N (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 20 durante a noite, e em seguida neutralizada com uma amônia aquosa a 28%.
O sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água para produzir o composto do título (25 mg, 21%).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,93 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,87 (2H, d, J =
8,4 Hz), 6,45 (2H, s), 4,77 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6,0 Hz, 2,18 (6H, s), 1,63 (2H, m), 1,38 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
De uma maneira similar ao Exemplo 36, os compostos dos seguintes Exemplos 37 a 39 foram obtidos. Exemplo 37: 6-Amino-2-butóxi-9-[4-(3-dimetilaminopropóxi)benzil]-7,9-di
hidropurin-8-ona (67 mg)
Fórmula química 47
Ό
1H RMN (DMSO-de) δ 9,94 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (2H, s), 4,78 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,18 (2H, t, J = 8,0 Hz1 2,77 (6H, s), 2,02 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,39 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 38: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(3-piperidin-1-il-propóxi)benzil]
7,9-di-hidropurin-8-ona) (114 mg)
Fórmula química 48
NH2
nVVo
1H RMN (DMSO-de) δ 9,92 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J =
8,4 Hz), 6,44 (2H, s), 4,77 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,34 (6H, m), 1,82 (2H, m), 1,46 (4H, m), 1,37 (2H, m).
Exemplo 39: 6-Amino-2-butilamino-9-[4-(3-morfolin-4-ilpropóxi)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona (9 mg)
Fórmula química 49
1H RMN (DMSO-de) δ 9,62 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,85 (2H, d, J =
8,4 Hz), 6,20 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,98 (2H, s), 4,69 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,55 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,18 (2H, m), 2,37 (6H, s), 1,84 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,29 (4H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo 40: 6-Amino-2-butóxi-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-
di-hidropurin-8-ona
Fórmula química 50
mmol), que foi preparada de uma maneira similar ao Exemplo 1eNmetilpiperazina (10 mL) foram aquecidas a 170°C durante 10 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e água foi adicionada a isto. O sólido obtido foi coletado por filtração, e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (CHCl3/MeOH/28% de NH3 = 100/3/1) para produzir o 10 composto do título (190 mg, 81%).
tes Exemplos 41 a 51 foi obtido.
Exemplo 41: 6-Amino-2-butóxi-9-[6-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (125 mg, 64%)
Fórmula química 51
2-Butóxi-9-(6-cloropiridina-3-il)metil-8-oxoadenina (200 mg, 0,57
1H RMN (DMSO-de) δ 9,94 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J =
2,4, 8,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,44 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,35 (4H, t, J =4,8 Hz), 2,19 (3H, s), 1,65 (2H, m), 1,38 (2H, m), 0,92 (3H, t, J =7,2 Hz).
15
De uma maneira similar ao Exemplo 40, o composto dos seguin
1H RMN (DMSO-de) δ 9,92 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J =
2,4, 8,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,44 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,51 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,21 (3H, s), 1,83 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,39 (2H, m), 0,92 (3Η, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 42: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (115 mg, 46%)
Fórmula química 52
NH2 1 H
N
1H RMN (DMSO-de) δ 9,93 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J =
2,4, 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,46 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,61 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,44 (4H, m), 3,29 (3H, s), 2,35 (4H, t, J =
5,0 Hz), 2,18 (3H, s).
Exemplo 43: 6-Amino-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(4, 4, 4- trifluorobutóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona (99 mg, 43%)
Fórmula química 53
NH2 1 H
^ _ Ji 1 >=°
F3C^^O N N
•N
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J =
2,4, 8,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,48 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,42 (4H, m), 2,37 (6H, m), 2,19 (3H, s), 1,90 (2H, m).
Exemplo 44: 6-Amino-2-etóxi-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9- di-hidropurin-8-ona (19 mg, 13%)
Fórmula química 54
n' λ Wn
1H RMN (DMSO-de) δ 9,91 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J =
2,4, 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,43 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,43 (4Η, t, J = 4,8 Hz), 2,35 (4Η, t, J = 5,0 Hz), 2,19 (3Η, s), 1,26 (3Η, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 45: 6-Amino-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona (104 mg, 39%)
Fórmula química 55
NH2
1 H N N
^ JL
F3C O N N
N
1H RMN (DMSO-de) δ 10,05 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,63 (2H, s), 4,89 (2H, q, J = 9,0 Hz),
4,74 (2H, s), 3,43 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,35 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,19 (3H, s). Exemplo 46: 6-Amino-2-butilamino-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]7,9-di-hidropurin-8-ona (109 mg, 46%)
Fórmula química 56
1H RMN (DMSO-de) δ 9,59 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J =
2,4, 8,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,21 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,98 (2H, s),
4,65 (2H, s), 3,42 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,17 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,34 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,18 (3H, s), 1,46 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 47: 6-Amino-2-butilamino-9-[6-(4-metil-[1, 4]diazepan-1-il)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (81 mg, 39%)
Fórmula química 57
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,58 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 6,53 (1Η, d, J = 8,8 Hz), 6,21 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,98 (2H, s),
4,64 (2H, s), 3,68 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,52 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,19 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,41 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,22 (3H, s), 1,84 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,31 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 48: 6-Amino-2-butilamino-9-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-ilmetil)-7,9-dihidropurin-8-ona (79 mg, 35%)
Fórmula química 58
WNH
1H RMN (DMSO-de) δ 9,59 (1H, brs), 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,17 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,97 (2H, s), 4,66 (2H, s), 3,34 (2H, m), 3,19 (4H, m), 2,74 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,47 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 49: 6-Amino-2-butilamino-9-[6-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (96 mg, 45%)
Fórmula química 59
/
N \
1H RMN (DMSO-de) δ 9,59 (1H, s), 8,101 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,21 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,98 (2H, s),
4,65 (2H, s), 4,24 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,15 (6H, s), 1,76 (2H, d, J = 11,0 Hz), 1,46 (2H, m), 1,26 1,34 (4H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 50: 6-Amino-2-butilamino-9-{6-[(3-dimetilaminopropil)metilamino]piridin-3-ilmetil}-7,9-di-hidropurin-8-ona (32 mg, 15%)
Fórmula química 60 1H RMN (DMSO-de) δ 9,58 (1H, brs), 8,08 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,21 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,97 (2H, s),
4,64 (2H, s), 3,46 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,94 (3H, s),
2,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (6H, s), 1,60 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,31 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 51: 6-Amino-2-butilamino-9-[6-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (135 mg, 69%)
Fórmula química 61
/
N\
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,60 (1H, brs), 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,94 (2H, s),
4,65 (2H, s), 3,61 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,17 - 3,27 (3H, m), 3,05 (1H, m),
2,17 (6H, s), 2,09 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,48 (2H, m), 1,31 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 52: 6-Amino-2-butóxi-9-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9- di-hidropurin-8-ona Fórmula química 62
NH2
1 H n\n>
.Α.Χ„>=0
2-Butóxi-9-(6-cloropiridina-3-il)metil-8-oxoadenina (200 mg, 0,57 mmol) e sódio (100 mg) foram adicionados a morfolinoetanol (5 mL), e a mistura foi aquecida a 140°C durante 6 horas. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico a 12N, e extraída com uma mistura de CHCl3/EtOH=3/1. O extrato foi secado adicionando-se sulfato de magnésio a ele, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por (CHCI3ZMeOH=I 00/3) para produzir o composto do título (115 mg, 45%).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,45 (2H, s), 4,80 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,64 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,42 (4H, m), 1,63 (2H, m), 1,38 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz).
De uma maneira similar ao Exemplo 52, os compostos dos Exemplos 53 a 55 foram obtidos.
Exemplo 53: 6-Amino-2-butilamino-9-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-ilmetil]
7.9-di-hidropurin-8-ona (108 mg, 57%)
Fórmula química 63
NH2
O
N--/
'Cf
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,62 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,22 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,00 (2H, s), 4,74 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,55 (4H, m), 3,17 (2H, q, J = 6,8 Hz),
2,64 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,43 (4H, t, J = 4,4 Hz), 1,45 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 54: 6-Amino-2-butilamino-9-[6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil]
7.9-di-hidropurin-8-ona (27 mg, 13%)
Fórmula química 64
\
N
O'
1H RMN (DMSO-de) δ 9,64 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,26 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,02 (2H, s),
4,74 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,17 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,56 (2H, t, J =
5,8 Hz), 2,17 (6H, s), 1,45 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo 55: 6-Amino-2-butilamino-9-[6-(4-dimetilaminobutóxi)piridin-3-ilme
til]-7,9-di-hidropurin-8-ona (24 mg, 15%)
Fórmula química 65
1H RMN (DMSO-de) δ 9,63 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J 5 = 2,4, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,23 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,00 (2H, s),
4,74 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,17 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,09 (6H, s), 1,67 (2H, m), 1,44 -1,52 (4H, m), 1,30 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo 56: 6-Amino-2-butilamino-9-[5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin
3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona Fórmula química 66
2-Butilaminoadenina (300 mg, 1,5 mmol), 5-clorometi 1-2,3- dimetilpiridina (400 mg, 2 mmols) e carbonato de potássio (420 mg, 3 mmols) foram adicionados à DMF (5 mL), e a mistura foi aquecida a 60°C durante 4 horas, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo foram adicionados 15 água e clorofórmio, e a mistura foi separada. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (CHCl3/MeOH=50/1) para produzir um sólido branco (480 mg). O sólido obtido e bromo (320 mg, 2 mmol) foram adicionados ao clorofórmio (10 mL), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 2 horas. 20 O sólido amarelo precipitado foi coletado por filtração, e a ele foram adicionados ácido clorídrico a 12N, e a mistura foi refluxada durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e neutralizado com uma amônia aquosa a 28% para produzir 2-butilamino-9-(5, 6-dicloropiridin-3-ilmetil)8-oxoadenina como um sólido branco (350 mg). Este sólido (200 mg, 0,5 5 mmol) e N-metilpiperazina (5 mL) foram aquecidos a 130° durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e a ele foi adicionada água. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (CHCI3/MeOH=100/3) para produzir o composto do título (114 mg, 50%).
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,64 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J =
1,8 Hz), 6,24 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,02 (2H, s), 4,75 (2H, s), 3,18 (4H, m), 2,44 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,21 (3H, s), 1,47 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,88 (3H, t, J =
7,2 Hz).
Exemplo 57: 6-Amino-9-[5-cloro-6-(4-metilpíperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-2- etóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona Fórmula química 67
O composto do título foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 56 (78 mg, 41%).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, brs), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,48 (2H, s), 4,81 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,17 (4H, m), 2,43 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,21 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 58: 6-Amino-2-butilamino-9-[5-cloro-6-(2-dimetilamino etóxi)piridin
3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
Fórmula química 68 Usando 2-butilamino-9-(5,6-dicloropiridin-3-ilmetil)-8-oxoadenina obtida no Exemplo 56, o composto do título foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 52 (104 mg, 54%).
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,23 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,02 (2H, s), 4,77 (2H, s), 4,40 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,19 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,62 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,20 (6H, s), 1,46 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 59: 6-Amino-2-butilamino-9-[5-cloro-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona Fórmula química 69
O composto do título foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 58 (78 mg, 31%).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,66 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J =
2,0 Hz), 6,25 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,02 (2H, s), 4,84 (2H, s), 4,43 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,18 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,46 (4H, t, J = 4,4 Hz), 1,45 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo 60: 6-Amino-2-butilamino-9-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitrobenzil]
7,9-di-hidropurin-8-ona
Fórmula química 70
O composto do título foi obtido de uma maneira similar ao E
xemplo 56 (390 mg, 100%). 1H RMN (DMSO-de) δ 9,66 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,21 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,02 (2H, s), 4,79 (2H, s), 3,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,95 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,20 (3H, s),
1,45 (2H, m), 1,29 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 61: 6-Amino-9-[3-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzil]-2-butilamino-7,9-di-hidropurin-8-ona
Fórmula química 71
NH2
1 H
nv°
H
MLJ
5 H >=0
N N N
H
i NH2
'-0-,
n' ' WN
O composto do Exemplo 60 (240 mg, 0,5 mmol) e 20% de Pd(OH)2/C (50 mg) foram adicionados a metanol (10 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 5 horas. O catalisador foi removido, e água foi adicionada a ele, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (170 mg, 76%).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,59 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,60 (1H, s), 6,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,97 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,63 (2H, s), 3,16 (2H, q J = 6,8 Hz), 2,75 (4H, m), 2,49 (4H, m), 2,22 (3H, s),
1,45 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 62: 6-Amino-2-etóxi-9-(3-metóxi-4-morfolin-4-ilmetil-benzil)-7,9-di
hidropurin-8-ona
Fórmula química 72
NHo
Ph
H3C~\_y-COOH
OMe
H3c~4 ff—COOMe
OMe
COOMe ■
i vO N
Ácido 2-hidróxi-4-metilbenzoico (600 mg, 4 mmols), iodeto de
metila (1,4 g, 10 mmols) e carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmols) foram adicionados à DMF (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adicionados acetato de etila e água. A mistura foi separada, e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão re5 duzida, e ao resíduo foram adicionados NBS (700 mg, 5 mmols), peróxido de benzoíla (100 mg) e tetracloreto de carbono (6 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 5 horas. Os materiais insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi lavado com tiossulfato de sódio e água, e secado em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo 10 obtido foi adicionado a sal de TFA 2-etóxi-8-metoxiadenina (250 mg, 0,8 mmol), carbonato de potássio (420 mg, 3 mmols) e DMF (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido por evaporação, e água e clorofórmio foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi separada. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e 15 purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (CHCl3/MeOH=50/1) para produzir um sólido branco (310 mg). Este sólido e hidreto de alumínio e lítio (74 mg, 2 mmols) foram adicionados a THF (10 mL), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 2 horas. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi20 da. Ao resíduo foram adicionados cloreto de tionila (0,3 mL) e diclorometano (5 mL), e a mistura foi agitada a 40°C durante 2 horas. O solvente foi removido por evaporação, e ao resíduo foram adicionadas morfolina (0,2 mL), diisopropiletilamina (0,5 mL) e DMF (5mL), e a mistura foi aquecida a 80°C com agitação durante 2 horas. O solvente foi removido por evaporação, e o 25 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (CHCl3/MeOH/28% de NH3=I 00/3/2) para produzir o composto do título (46 mg). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,95 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00 (1H, d, J =
1,2 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 6,46 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,74 (3H, s), 3,54 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,40 (3H, s), 2,34 (4H, m), 1,25(3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 63: 6-Amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-etóxi-7,9-di-hidropurin8-ona Fórmula química 73
Cloridrato de 6-amino-9-(4-clorometilbenzil)-2-etóxi-7,9-dihidropurin-8-ona (0,15 g, 0,41 mmol), que foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 1 foi dissolvido em DMF (10 ml), e a ele foi adicionada uma so5 lução de dimetilamina aquosa a 40% (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi concentrada por um evaporador, e a ele foi adicionada uma amônia aquosa a 1% (5 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtração, secado e recristalizado a partir de metanol/acetonitrila = 1/1 para produzir o composto do título (0,080 g) como um 10 sólido branco. Rendimento: 57%.
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,25 - 7,20 (4H, m), 6,45 (2H, brs), 4,82 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,32 (2H, s), 2,10 (s, 6H), 1,24 (3H, t, J =
7,0 Hz).
Exemplo 64: 6-Amino-9-(4-dietilaminometilbenzil)-2-etóxi-7,9-di-hidropurin-8- ona
Fórmula química 74
O composto de partida do Exemplo 63 (0,15 g, 0,41 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml), e a ele foi adicionada dietilamina (0,22 ml, 2,1 mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. A 20 mistura foi evaporada por um evaporador, e a ele foi adicionada amônia aquosa a 1% (10 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtração, secado e recristalizado a partir de metanol/acetonitrila = 1/1 para produzir o composto do título (0,12 g) como um sólido branco. Rendimento: 81%.
1H RMN (DMSO-de) δ 9,94 (1H, s), 7,25 - 7,20 (4H, m), 6,44 (2H, brs), 4,82 (2Η, s), 4,18 (2Η, q, J = 7,0 Hz), 3,46 (2H, s), 2,40 (4H, q, J = 7,1 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,94 (6H, t, J = 7,1 Hz).
De uma maneira similar ao Exemplo 64, os compostos dos seguintes Exemplos 65 a 70 foram obtidos.
Exemplo 65: 6-Amino-9-(4-di-isopropilaminometilbenzil)-2-etóxi-7,9-dihidropurin-8-ona, sólido branco (Rendimento: 0,098 g, Rendimento: 61%) Fórmula química 75
1H RMN (DMSOd6) δ 9,93 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (2H, d, J =
8,1 Hz), 6,43 (2H, brs), 4,81 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,55 (2H, s), 2,92 (2H, sep, J = 6,6 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,95 (12H, d, J = 6,6 Hz). Exemplo 66: 6-Amino-2-etóxi-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin8-ona), sólido branco, Rendimento: 0,14 g (90%).
Fórmula química 76
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, s), 7,25 - 7,20 (4H, m), 6,45 (2H, brs), 4,82 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,35 (2H, s), 2,33 - 2,24 (4H, m), 1,48 -1,42 (4H, m), 1,37 -1,34 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 67: 6-Amino-2-etóxi-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona, sólido branco, Rendimento: 0,10 g (62%).
Fórmula química 77
20
Usando o composto obtido no Exemplo 63, Etapa (ii) (0,15 g, 0,41 mmol), o composto do título foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 64.
1H RMN (DMSOd6) δ 9,95 (1H, s), 7,26 - 7,20 (4H, m), 6,44 (2H, brs), 4,82 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,38 (2H, s), 3,19 (3H, s), 3,16 - 3,11 (1H, m), 2,60 - 2,56 (2H, m), 2,05 - 1,99 (2H, m), 1,79 - 1,76 (2H, m), 1,42 - 1,35 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 68: 6-Amino-2-etóxi-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin8-ona), sólido branco, Rendimento: 0,11 g (68%).
Fórmula química 78
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,95 (1H, s), 7,25 - 7,23 (4H, m), 6,45 (2H, brs), 4,82 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,40 (2H, s), 2,30 (4H, t, J = 4,6 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 69: 6-Amino-2-etóxi-9-(4-tiomorfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-dihidropurin-8-ona, sólido branco, Rendimento: 0,13 g (80%).
Fórmula química 79
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,96 (1H, s), 7,26 - 7,21 (4H, m), 6,45 (2H, brs), 4,82 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,43 (2H, s), 2,57 - 2,54 (8H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 70: 6-Amino-2-etóxi-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona, sólido branco, Rendimento: 0,094 g (58%).
Fórmula química 80 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,95 (1H, s), 7,26 - 7,20 (4H, m), 6,45 (2H, brs), 4,82
(2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,38 (2H, s), 2,50 - 2,10 (8H, m), 2,12 (3H,
s), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 71: 6-Amino-2-butil-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-di-hidropurin
8-ona [Fórmula química 81
Cl
N^Vn. (i)
Λ..Χ y —
Cl
H2N N'N
Ay
(ii)
H2N N N
i^n^n
.OH
PCOCH3
OH
10
15
Etapa (i): [4-(2-Amino-6-cloropurin-9-ilmetil)fenil]metanol
Em uma suspensão de 2-amino-6-cloropurina (1,51 g, 8,9 mmols) em DMF (30 ml) foram adicionados carbonato de potássio (3,69 g,
26.7 mmols) e cloreto de (4-hidroximetil)benzila (2,09 g, 13,4 mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O carbonato dentro do sistema reacional foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo foi adicionada água, e o sólido foi coletado por filtração, e também a ele foram adicionados clorofórmio (30 ml) e acetonitrila (15 ml). A mistura foi agitada sob refluxo durante 30 minutos, e resfriada a 0°C. Os cristais foram coletados por filtração para produzir o sub-composto do título (2,15 g, 7,43 mmols) como um sólido branco. Rendimento: 84%.
1H RMN (DMSO-de) δ 8,22 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J =
8,2 Hz), 6,93 (2H, brs), 5,26 (2H, s), 5,16 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,45 (2H, d, J =
5.7 Hz). Etapa (ii): [4-(6-Cloro-2-iodopurin-9-ilmetil)fenil]metanol
Ao composto obtido na Etapa (i) (1,87 g, 6,44 mmols) foi adicionado THF (65 ml), e à suspensão resultante foram adicionados iodeto de cobre (I) (1,23 g, 6,44 mmols), diiodometano (2,64 ml, 32,8 mmols), e nitrito 5 de isoamila (2,59 ml, 19,3 mmols), e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura foi concentrada, e purificada por coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 100/0 a 100/1) para produzir o sub-composto do título (1,34 g, 3,35 mmols) como um sólido branco. Rendimento: 52%.
1H RMN (CDCI3) δ 7,97 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,42 (2H, s), 4,74 (2H, s), 1,74 (1H1 brs).
Etapa (iii): [4-(6-Amino-2-iodopurin-9-ilmetil)fenil]metanol
O composto obtido na Etapa (ii) (1,34 g, 3,35 mmols) foi dissolvido em THF (100 ml), e a ele foi adicionada uma amônia aquosa a 28% (33 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. Depois 15 de concentração, foi adicionada água ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e secado para produzir o sub-composto do título (1,17 g, 3,06 mmols) como um sólido branco. Rendimento: 92%.
1H RMN (DMSO-de) δ 8,13 (1H, s), 7,67 (2H, brs), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,29 (2H, s), 5,16 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,45 (2H, d, J = 5,6 Hz).
Etapa (iv): Acetato de 4-(6-amino-2-iodopurin-9-ilmetil)benzila
O composto obtido na Etapa (iii) (1,17 g, 3,06 mmols) foi dissolvido em DMF (10 ml), e a ele foram adicionados anidrido acético (0,58 ml, 6,12 mmols) e trietilamina (0,85 ml, 6,12 mmols), e a mistura foi agitada em 25 temperatura ambiente durante 16 horas. Depois de concentração, foi adicionada água ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado para produzir o sub-composto do título (1,30 g, 3,06 mmols) como um sólido branco. Rendimento: 100%.
1H RMN (DMSO-de) δ 8,15 (1H, s), 7,68 (2H, brs), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,32 (2H, s), 5,03 (2H, s), 2,04 (3H, s).
Etapa (v): Acetato de 4-(6-amino-2-butilpurin-9-ilmetil)benzila
O composto obtido na Etapa (iv) (1,30 g, 3,06 mmols) foi dissolvido em DMF (15 ml), e a ele foram adicionados tetraquistrifenil fosfina de paládio (0,18 g, 0,15 mmol) e, butilbrometo de zinco (solução de THF de 0,5M, 42 ml, 21 mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinguida com ácido clorídrico a 0,5M, e em 5 seguida extraída com clorofórmio três vezes. A camada orgânica foi concentrada, e purificada por coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 100/0 a 100/1) para produzir o sub-composto do título (0,87 g, 2,45 mmols) como um sólido branco. Rendimento: 80%.
1H RMN (CDCI3) δ 7,93 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,21 (2H, brs), 5,37 (2H, s), 5,11 (2H, s), 2,87 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,11 (3H, s), 1,90 - 1,77 (2H, m), 1,49 - 1,38 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa (vi): Acetato de 4-(6-amino-8-bromo-2-butilpurin-9-ilmetil)benzila
O composto obtido na Etapa (v) (0,84 g, 2,38 mmols) foi dissolvido em clorofórmio (20 ml), e a mistura foi resfriada a 0°C. À mistura foi adi15 cionada acetato de sódio (0,98 g, 11,9 mmols), e a ela foi adicionado gota a gota lentamente uma solução de bromo (0,76 g, 4,76 mmols) em clorofórmio (5 ml). A mistura foi aquecida em temperatura ambiente, e agitada durante 3 horas. A mistura foi resfriada a 0o, e a ela foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de tiossulfato de sódio aquosa 20 saturada, e a mistura foi extraída com clorofórmio três vezes. A camada orgânica foi concentrada e purificada por coluna em sílica-gel (clorofórmio) para produzir o sub-composto do título (0,77 g, 1,78 mmols) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 75%.
1H RMN (CDCI3) δ 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,43 (2H, brs), 5,37 (2H, s), 5,07 (2H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,09 (3H, s), 1,83 -1,75 (2H, m), 1,44 - 1,36 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa (vii): [4-(6-amino-2-butil-8-metoxipurin-9-ilmetil)fenil]metanol
O composto obtido na Etapa (vi) (0,77 g, 1,78 mmol) foi suspenso em metanol (30 ml), e a ele foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M (15 ml), e a mistura foi agitada sob refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada a 0°C, e a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico a 1M. A mistura foi extraída com clorofórmio três vezes para produzir o subcomposto do título (0,61 g, 1,78 mmol) como um sólido marrom pálido. Rendimento: 100%.
1H RMN (DMSOd6) δ 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (2H, brs), 5,14 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,07 (2H, s), 4,43 (2H, d, J = 4,5 Hz), 4,05 (3H, s), 2,60 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,72 - 1,62 (2H, m), 1,36 - 1,25 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa (viii): Cloridrato de 6-amino-2-butil-9-(4-clorometilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona
Usando o composto obtido na Etapa (vii) (0,61 g, 1,78 mmol), o sub-composto do título foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 1 (0,64 g, 1,67 mmol) como um sólido branco. Rendimento: 93%.
1H RMN (DMSOd6) δ 10,89 (1H, brs), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (2H, brs), 4,98 (2H, s), 4,73 (2H, s), 2,69 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,72 - 1,62 (2H, m), 1,36 - 1,24 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa (ix): 6-Amino-2-butil-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8- ona
Usando o composto obtido na Etapa (viii) (0,12 g, 0,32 mmol), o composto do título foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 64 (0,076 g, 0,21 mmol) como um sólido branco. Rendimento: 68%.
1H RMN (DMSOd6) δ 10,13 (1H, brs), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,35 (2H, brs), 4,87 (2H, s), 3,32 (2H, s), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,09 (6H, s), 1,67 - 1,58 (2H, m), 1,31 -1,22 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz). Exemplo 72: 6-Amino-2-butil-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8- ona
Fórmula química 82
Usando o composto obtido no Exemplo 71, Etapa (viii) (0,13 g, 0,35 mmol), o composto do título (0,095 g, 0,24 mmol) foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 64 como um sólido branco. Rendimento: 68%. 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 10,12 (1Η, brs), 7,30 - 7,20 (4Η, m), 6,35 (2Η, brs),
4,87 (2Η, s), 3,53 (4Η, t, J = 4,6 Hz), 3,43 (2Η, s), 2,56 (2Η, t, J = 7,6 Hz), 2,35 - 2,28 (4Η, m), 1,67 - 1,58 (2Η, m), 1,33 - 1,21 (2Η, m), 0,86 (3Η, t, J =
7,4 Hz).
Exemplo 73: 6-Amino-2-butil-9-[4-(4-metoxipiperidin-1 -ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona)
Fórmula química 83
Usando o composto obtido no Exemplo 71, Etapa (viii) (0,13 g, 0,35 mmol), o composto do título (0,090 g, 0,21 mmol) foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 64 como um sólido branco. Rendimento: 60%.
1H RMN (DMSO-d6) δ 10,11 (1H, brs), 7,26 - 7,18 (4H, m), 6,35 (2H, brs),
4,87 (2H, s), 3,36 (2H, s), 3,19 (3H, s), 3,19 - 3,10 (1H, m), 2,60 - 2,50 (4H, m), 2,04 - 1,98 (2H, m), 1,80 - 1,73 (2H, m), 1,67 - 1,60 (2H, m), 1,38 - 1,29 (2H, m), 1,29 -1,23 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Exemplo 74: 6-Amino-2-butóxi-9-[3-(4-dimetilaminometil fenóxi)propil]-7,9-dihidropurin-8-ona
Fórmula química 84
Etapa (i): 4-[3-(6-Amino-2-butóxi-8-metoxipurin-9-il)propóxi]benzaldeído
2-Butóxi-9-(3-hidroxipropil)-8-metoxiadenina (0,50 g, 1,69 mmol) foi dissolvida em THF (10 ml), e a mistura foi resfriada a 0°C. À mistura foram adicionados 4-hidroxibenzaldeído (0,22 g, 1,77 mmol) e trifenilfosfina (0,49 g, 1,86 mmol), azodicarboxilato de dietila (solução de tolueno a 2,2M, 0,85 ml, 1,86 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada três vezes, 5 secada em sulfato de magnésio, concentrada, e o resíduo foi purificado por coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 2/1 a 1/0) para produzir o sub-composto do título (0,67 g) como um sólido branco. Rendimento: 99%.
1H RMN (CDCI3) δ 9,81 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,25 (2H, brs), 4,13 - 4,06 (4H, m), 3,98 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,93 (3H, s), 2,23 - 2,18 (2H, m), 1,67 - 1,56 (2H, m), 1,40 - 1,32 (2H, m), 0,87 (3H, t, J =
7,4 Hz).
Etapa (ii): 6-Amino-2-butóxi-9-[3-(4-dimetilaminometilfenóxi)propil]-7,9-dihidropurin-8-ona
O composto obtido na Etapa (i) (0,18 g, 0,45 mmol) foi dissolvido 15 em THF (8 ml), e a ele foi adicionada a dimetilamina a 0°C (solução de THF a 2M, 1,70 ml, 3,40 mmols) e boroidreto de triacetato de sódio (0,21 g, 1,00 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi resfriada a 0°C, e a ela foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada, e a mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. O 20 extrato foi secado em sulfato de magnésio, concentrado e purificado por coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol/amônia aquosa a 28% = 100/2/0 a 100/3/1). Em seguida, ao resíduo foram adicionados metanol (2 ml) e ácido clorídrico/dioxano a 4N (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi resfriada a 0°C, e neutralizada com 25 amônia aquosa a 4%. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido obtido foi purificado por coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol/amônia aquosa a 28% = 100/4/0 a 100/4/1) para produzir o composto do título (0,080 g, 0,19 mmol) como um sólido branco. Rendimento: 43%.
1H RMN (DMSO-de) δ 9,85 (1H, brs), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,39 (2H, brs), 4,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5,9 Hz),
3,84 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,27 (2H, s), 2,09 (6H, s), 2,09 - 2,03 (2H, m), 1,60 1,53 (2Η, m), 1,38 - 1,30 (2Η, m), 0,89 (3Η, t, J = 7,4 Hz).
Exemplo 75: 6-Amino-2-butóxi-9-(5-dimetilaminometilfuran-2-il-metil)-7,9-di
hidropurin-8-ona
Fórmula química 85
O composto do título foi obtido de uma maneira similar ao E
xemplo 1.
1H RMN (CDCI3) δ 10,73 (1H, brs), 6,84 (2H, brs), 6,32 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,01 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,37 (2H, s), 2,29 (6H, s), 1,83 - 1,73 (2H, m), 1,55 -1,44 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Exemplo 76: 6-Amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-[(piridin-4-il-metil)amino]-7,9-di-hidropurin-8-ona
Fórmula química 86
Etapa (i): 2-Cloro-9-(4-hidroximetilbenzil)adenina
Em uma solução de 2-cloro-6-aminopurina (1,69 g, 10 mmols) em DMF (50 mL, 0,2M) foram adicionados K2CO3 (4,15 g, 3,0 eq) e álcool 4- clorometilbenzílico (2,34 g, 1,5 eq.), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água (1,0 L) e 10% de MeOH-CHCI3 (1,0 L x 2) foram adicionados a ele, e a mistura foi separada. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e uma solução salina saturada (500 ml_). O solvente foi removido por evaporação, e ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila (20 ml_) e hexano (200 ml_), e a mistura foi agi5 tada em temperatura ambiente durante uma hora, de forma que a cristalização foi concluída. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano (200 mL), e secados em vácuo a 40° para produzir o subcomposto do título como cristais marrons pálidos (2,32 g). Rendimento: 80%. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,25 (1H, s), 7,80 (2H, brs), 7,29 (2H, d), 7,23 (2H, d), 10 5,31 (2H, s), 5,18 (1H, t), 4,46 (2H, d).
Etapa (ii): 2-(4-Piridilmetilamino)-9-(4-hidroximetilbenzil)adenina
Em uma solução do composto obtido na Etapa (i) (2,90 g, 10 mmols) em NMP (20 mL, 0,5M) foram adicionados IPr2EtN (3,88 g, 3,0 eq) e 4-piridilmetilamina (5,0 mL, 25% v/v.), e a mistura foi agitada a 180°C durante 20 horas sob agitação em uma autoclave. Depois de confirmar o desaparecimento do composto de partida por LCMS, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e água (500 mL) e 5% de MeOH-CHCl3 (1,0 L x 2) foram adicionados a ela e separados. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução salina saturada (500 mL). O solvente foi removido por evaporação, e o resíduo foi isolado por cromatografia de coluna (SiO2: o solvente em desenvolvimento: CHCI3 -» 2% de MeOH-CHCl3 -» 5% de MeOH-CHCI3), e acetona (20 mL) foi adicionada ao amorfo marrom pálido obtido para lavagem de repolpagem. Os cristais obtidos foram coletados por filtração, secados em vácuo para produzir o sub-composto do título (900 mg) como cristais brancos. Rendimento: 25%.
1H RMN (DMSO-de) δ 8,44 (2H, dd), 7,79 (1H, s), 7,30 (2H, dd), 7,14 - 7,19 (4H, m), 6,97 (1H, t), 6,72 (2H, brs), 5,13 (1H, t), 5,09 (2H, s), 4,48 (2H, d),
4,43 (2H, d).
Etapa (iii): 8-Bromo-2-(4-piridilmetilamino)-9-(4-hidroximetilbenzil)adenina Em uma solução do composto obtido na Etapa (ii) (460 mg, 1,27
mmol) em 10% de MeOH-clorofórmio (46 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (203 mg, 1,27 mmol, 1,0 eq.) em clorofórmio (12,7 mL, 0,1 M) a 0°C durante um período de 30 minutos. Depois de confirmar o desaparecimento do composto de partida por LCMS, à mistura foram adicionadas uma solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL) e uma solução de tiossulfato de sódio saturada (100 mL) de forma que a reação foi extinguida.
5 Esta solução reacional foi extraída por separação em água (100 mL) e 25% de EtOH-clorofórmio (500 ml x 2), e o solvente foi removido por evaporação. Aos cristais rosa pálidos resultantes foi adicionado acetato de etila (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora por lavagem de repolpagem. O resíduo foi coletado por filtração e secado em vácuo 10 (40°C) para produzir o sub-composto do título (548 mg) como cristais rosas pálidos. Rendimento: 98,0%.
1H RMN (DMSO-de) δ 8,44 (2H, dd), 7,29 (2H, d), 7,16 - 7,19 (3H, m), 7,09 (2H, d), 6,97 (2H, brs), 5,18 (1H, t), 5,09 (2H, s), 4,47 (2H, d), 4,43 (2H, d). Etapa (iv): 8-Metóxi-2-(4-piridilmetilamino)-9-(4-hidroximetilbenzil)adenina Em uma suspensão do composto obtido na Etapa (iii) (352 mg,
0,8 mmol) em metanol (200 mL, aproximadamente 5,0 x 10"3M) foi adicionado metóxido de potássio (1,12 g, 20 eq.), e a mistura foi aquecida com agitação em uma autoclave a 120° durante 12 horas. Depois de confirmar o desaparecimento do composto de partida por LCMS, a mistura foi resfriada em 20 temperatura ambiente, e água (300 mL) e 25% de EtOH-clorofórmio (500 mL x 2) foram adicionados a isto. A mistura foi separada, e o solvente foi removido por evaporação. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (5 mL), e a mistura foi submetida à cristalização com ultrassônico, e em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora por lavagem de 25 repolpagem. A mistura foi filtrada, e o resíduo foi secado em vácuo (40°C) para produzir o sub-composto do título (250 mg) como cristais brancos. Rendimento: 80%.
1H RMN (DMSO-de) δ 8,44 (2H, dd), 7,29 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,08 (2H, d),
6,87 (1H, t), 6,41 (2H, brs), 5,15 (1H, t), 4,89 (2H, brs), 4,42 - 4,45 (4H, m), 3,98 (3H, s).
Etapa (v): 2-(4-Piridilmetilamino)-9-(4-clorometilbenzil)-8-oxo-adenina
Em uma suspensão do composto obtido na Etapa (iv) (200 mg, 0,512 mmol) em CHCI3 (51 mL, 0,01 M) foi adicionado SOCI2 (1,8 mL, 50 eq.), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de confirmar 0 desaparecimento do composto de partida o solvente foi removido por evaporação para produzir o sub-composto do título (205 mg) como cristais brancos. Rendimento: 100%.
1H RMN (DMSO-de) δ 11,1 (1H, brs), 8,80 (2H, d), 8,17-8,55 (2H, brs), 7,97 (2H, s), 7,25 (2H, d), 7,04 (2H, d), 4,80 (2H, s), 4,74 (2H, s), 4,71 (2H, s). Etapa (vi): 6-Amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]
7,9-di-hidropurin-8-ona O composto obtido na Etapa (v) (74 mg, 0,19 mmol) foi dissolvi
do em DMF (1 ml), e a ele foi adicionada dimetilamina (solução de THF a 2,0M, 3 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada por um evaporador, e a ela foi adicionada a 0°C amônia aquosa a 1% (6 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtra15 ção e purificado por coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (20 mg) como um sólido branco. Rendimento: 27%.
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (1H, brs), 8,42 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,20 - 7,10 (4H, m), 6,96 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,07 (2H, brs), 4,73 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,31 (2H, s), 2,10 (6H, s).
De uma maneira similar ao Exemplo 1, os compostos dos se
guintes Exemplos 77 a 81 foram obtidos.
Exemplo 77: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-piridin-4-ila piperazin-1 -ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-ona (165 mg, 82%)
Fórmula química 87
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, s), 8,14 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,28 (4H, m), 6,78 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,49 (2H, s), 4,85 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz),
3,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,47 (2H, s), 3,28 (7H, m), 2,44 (4H, m).
Exemplo 78: 6-Amino-9-(4-{[bis-(2-metoxietil)amino]metil}benzil)-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona (108 mg, 56%) Fórmula química 88
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,26 (4H, m), 6,48 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59 (4H, m), 3,44 (4H, m), 3,27 (3H, s), 3,19 (6H, s),
2,59 (4H, t, J = 6,0 Hz).
Exemplo 79: 6-Amino-9-(4-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}benzil)-2-butóxi-7,9- di-hidropurin-8-ona (94 mg, 39%)
Fórmula química 89
1H RMN (DMSO-de) δ 9,93 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,44 (2H, s), 4,82 (2H, s), 4,32 (2H, t, J = 5,2Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,58 (2H, s), 3,42 (4H, m), 1,62 (2H, m), 1,36 (2H, m), 0,90 (3H, t, J =
6,4 Hz).
Exemplo 80: 6-Amino-2-butóxi-9-(4-{[(2,3-di-hidroxipropil)metilamino]metil}benzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona (136 mg, 57%)
Fórmula química 90
HO
,OH
1H RMN (DMSO-de) δ 9,94 (1H, s), 7,24 (4H, m), 6,44 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,47 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,62 (2H, m), 3,44 (2Η, q, J = 12,2 Hz), 2,39 (1H, q, J = 5,6 Hz), 2,26 (1H, q, J = 5,6 Hz),
2,10 (3H, s), 1,62 (2H, m), 1,36 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,4 Hz).
Exemplo 81: 6-Amino-2-butóxi-9-(4-{[(2-dimetilaminoetil)metilamino]metil}benzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona (92 mg, 47%)
Fórmula química 91
/
' N \
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 7,22 (4H, m), 6,44 (2H, s), 4,82 (2H, s),
4,13 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,41 (1H, s), 2,30 - 2,40 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,08 (6H, s), 1,62 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 82: 6-Amino-9-[6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona Fórmula química 92
\
N
O composto do título foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 52 (74 mg, 38%).
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,47 (2H, s), 4,79 (2H, s), 4,28 (4H, m),
3,59 (2H, m), 3,27 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,19 (6H, s).
De uma maneira similar ao Exemplo 1, os compostos dos seguintes Exemplos 83 a 84 foram obtidos.
Exemplo 83: 6-Amino-2-butóxi-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-dihidropurin-8-ona Fórmula química 93 NH2
Ή RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1Η, brs), 7,28 - 7,18 (4Η, m), 6,45 (2H, brs), 4,83 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,30 (2H, s), 2,10 (6H, s), 1,67 - 1,55 (2H, m), 1,44 -1,28 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Exemplo 84: 6-Amino-2-butóxi-9-[4-(3-hidroxiazetidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona Fórmula química 94
TLR7 de rato e plasmídeo repórter (NF-kB-SEAP) foram estavelmente introduzidOs, foram suspensas em meio de DMEM (FBS a 10%, NEAA a 1%, 10 ug/mL de blastocidina S HCI, 100 ug/mL de Zeocina), e semeadas em uma placa de 96 poço em uma quantidade de 90 μΙ/poço (hTLR7/seap-293:
20.000 células/poço, rTLR7/seap-293: 25.000 células/poço).
foi diluído em 100 vezes com o meio (200 μΙ)) foi adicionado nas células semeadas na placa de 96 poços em uma quantidade de 10 μΙ/poço (concen20 tração final: 1nM a 10 μΜ, relação comum: 3). O lado da placa foi batido ligeiramente para agitar o conteúdo da placa, e a placa foi incubada durante 20 horas em uma incubadora de CO2. Às células que foram estimuladas com um composto de teste, foi adicionado um substrato para ensaio repórter (substrato para SEAP, pNPP) em uma quantidade de 50 μΙ/poço. O minuto
NH2
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,94 (1H, s), 7,22 (4H, m), 6,45 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,81 (2H, s), 4,15 (3H, m), 3,49 (2H, s), 3,44 (2H, m), 2,71 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,36 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 85: Ensaio repórter de TLR7 humano
As células HEK 293, às quais plasmídeo de TLR7 humano ou
Um composto de teste (DMSO solução de matéria-prima (2 μΙ) posterior depois da adição do substrato, a solução para extinção da reação (NaOH a 4N) foi adicionada à placa em uma quantidade de 50 μΙ/poço a fim de extinguir a reação de enzima. Um selo de topo A foi aplicado à placa, e a absorvência a 405 nm foi medida por um leitor de microplaca.
A atividade de ligação de TLR7 humano (EC5o) de cada compos
to é mostrada na Tabela 1.
Tabela 1]
Composto EC50 (nM) Exemplo 1 7,2 Exemplo 2 0,9 Exemplo 3 1,8 Exemplo 4 2,5 Exemplo 5 2,7 Exemplo 13 18,7 Exemplo 23 14,8 Exemplo 29 7,6 Exemplo 37 1,1 Exemplo 56 1,3 Exemplo 58 3,7 Exemplo 68 5,5 Exemplo 86:
De uma maneira similar ao Exemplo 1, os compostos como Iistados na Tabela 2 podem ser preparados.
Tabela 2] NH2 R1O^N^^ R Composto N0 R1- -R Composto 86-2 ίΓΎ^ N^j Composto 86-3 ίΓΎ^ Composto 86-4 Ns^j XXXyem Composto 86-5 vY^i lYle N O7vfi^Me Composto 86-6 Bu- O-JOr^ Composto 86-7 Bu- Q í O Exemplo 87:
De uma maneira similar ao Exemplo 76, os compostos como
listados na Tabela 3 podem ser preparados. Tabela 3] Exemplo 88:
Os compostos como listados na Tabela 4 podem ser preparados por um método descrito na presente descrição.
Tabela 4]
NH2 0 kR Composto N0 -R Composto 88-1 XXO Composto 88-2 Composto 88-3 Όυσ“ Composto 88-4 u.a“ Composto 88-5 XVA. Exemplo 89: 2-Butóxi-7,8-di-hidro-9-[(3-[{N-metil-N-benzil}amino]propóxi)benzil]-8-oxoadenina Fórmula química 95 Etapa (i): 2-Butóxi-9-(4-hidroxibenzil)-8-metoxiadenina
9-(4-Benziloxibenzil)-2-butóxi-8-metoxiadenina (9,04 g, 20,9 mmols) que foi sintetizada usando 2-butoxiadenina (7,2 g, 34,8 mmols) de uma maneira similar ao Exemplo 1, foi dissolvida em THF (150 ml), e a ela 5 foram adicionados 20% de Pd(C)HyC (2,0 g), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 9 horas. A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. O sólido precipitado foi lavado com hexano para produzir o sub-composto do título (7,18 g) como um sólido branco. Rendimento: 100%
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,44 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (2H, brs), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,89 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (3H, s), 1,65 (2H, tt, J = 7,5 Hz, 6,6 Hz), 1,40 (2H, tq, J = 7,5 Hz, 7,3 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa (ii): 9-[4-(3-Bromopropóxi)benzil]-2-butóxi-8-metoxiadenina O composto obtido na Etapa (i) (1,50 g, 4,37 mmols) foi dissolvi
do em DMF (50 ml), e a ele foram adicionados 1,3-dibromopropano (4,4 ml, 43,7mmol) e carbonato de potássio (0,60 g, 4,37mmol), e a mistura foi agitada a 70°C durante 6 horas. O solvente foi removido por evaporação, e água foi adicionada a isto. A mistura foi extraída com clorofórmio e a camada or20 gânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel para produzir o sub-composto do título (0,48 g) como um sólido branco. Rendimento: 24% de
1H RMN (CDCI3) δ 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,26 (2H, brs), 5,03 (2H, s), 4,31 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,09 (3H, s), 4,07 (2H, t, J =
5,8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,29 (2H, tt, J = 6,4 Hz, 5,8 Hz), 1,78 (2H, tt, J = 7,5 Hz, 6,6 Hz), 1,50 (2H, tq, J = 7,5 Hz, 7,4 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz). Etapa (iii): 2-Butóxi-8-metóxi-9-[4-(3-metilaminopropóxi)benzil] adenina
O composto obtido na Etapa (ii) (0,15 g, 0,32 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml), e a ele foi adicionada uma solução de solução de metilamina/metanol a 30% (3 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 9 horas. O solvente foi removido por evaporação, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o subcomposto do título (0,13 g) como um sólido branco. Rendimento: 100%
1H RMN (CDCI3) δ 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,51 (2H, brs), 5,00 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,09 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,37 (2H, tt, J = 7,4 Hz, 5,8 Hz), 1,76 (2H, tt, J = 7,6 Hz, 6,8 Hz), 1,47 (2H, tq, J = 7,6 Hz, 7,4 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa (iv):
O composto do título pode ser preparado reagindo-se o composto obtido na Etapa (iii) com brometo de benzila em acetonitrila na presença de carbonato de potássio.
Além disso, os compostos como listados na seguinte Tabela 5 podem ser preparados de uma maneira similar ao método descrito nas Etapas (i) a (iv) acima e Exemplo 52.
Tabela 5] Exemplo 90
2-Butóxi-7,8-di-hidro-9-(4-{N-(3-hidroxipropil)-N-benzilaminometil}benzil)-8-
oxoadenina
Fórmula química 96
Etapa (i): 2-Butóxi-7,8-di-hidro-9-{4-[N-(3-hidroxipropil) aminometil]benzil}-8- oxoadenina
Em 2-butóxi-7,8-di-hidro-9-{4-clorometilbenzil}-8-oxoadenina (7,2 g, 19,6 mmols) foi adicionada DMF (140 ml), e a ela foi adicionada aminopropanol (15 g, 199 mmols), e a mistura foi agitada em temperatura ambien10 te durante 15 horas. Água (320 ml) foi adicionada a ela, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado para produzir o sub-composto do título (7,8 g, 19,6 mmols) como sólido amarelo branco. Rendimento: 99%
1H RMN (DMSO-de) δ 7,25 (2H, bs) (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,57 (2H, brs), 4,81 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,61 (2H, s), 3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,66 - 1,58 (2H, m), 1,58 - 1,51 (2H, m), 2,52 - 2,48 (2H, m), 1,42 -1,32 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa (ii): 2-Butóxi-7,8-di-hidro-9-(4-{N-(3-hidroxipropil)-N-benzilaminometil}benzil)-8-oxoadenina
O composto do título pode ser preparado reagindo-se o composto obtido na Etapa (i) com brometo de benzila em DMF na presença de carbonato de potássio.
Os compostos 88-2 e 88-3 como listados na Tabela 6 seguinte podem ser obtidos de uma maneira similar às Etapas (i), (ii) acima.
Exemplo 91 2-Butóxi-9-(4-{N-(3-cloropropil)-N-benzilaminometil}benzil)-7,8-di-hidro-8-
oxoadenina
Fórmula química 97
O composto do título pode ser preparado reagindo-se o composto obtido no Exemplo 90 com cloreto de tionila em diclorometano.
Exemplo 92
2-Butóxi-7,8-di-hidro-9-(4-{N-benzila-N-(3-morfolin-4-ilpropil)amino metil}ben
zil)-8-oxoadenina
Fórmula química 98
O composto do título pode ser preparado reagindo-se o compos
to do Exemplo 91 com morfolina.
De uma maneira similar ao Exemplo 1, os compostos dos Exemplos 93 a 103 foram obtidos.
Exemplo 93: 6-Amino-9-(4-{[bis(2-dietilaminoetil)amino]rnetil}benzil)-2-butóxi7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,25 (4H, m), 6,44 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 (2H, s), 2,35 - 2,46 (16H, m), 1,62 (2H, m), 1,37 (8H, m), 0,85-0,93 (15H, m).
Exemplo 94: 6-Amino-2-butóxi-9-{4-[4-(2-dimetilaminoacetil)píperazin-1 ilmetil]benzil}-7,9-di-hidropurin-8-ona)
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 7,25 (4H, m), 6,45 (2H, s), 4,84 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,49 (2H, m), 3,41 (4H, m), 3,02 (2H, s), 2,33 (4H, m), 2,26 (2H, m), 2,15 (6H, s), 1,63 (2H, m), 1,37 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,4 Hz).
Exemplo 95: 2-{4-[4-(6-amino-2-butóxi-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-il-metil)bemzil]piperazin-1-il}-N,N-dimetilacetamida,
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,45 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,39 (2H, s), 3,08 (2H, s), 2,99 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,33 (8H, m), 1,63 (2H, m), 1,37 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,4 Hz).
Exemplo 96: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)bemzil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,47 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,39 (2H, s), 3,27 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,14 (1H, m), 2,59 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,38 (2H, m).
Exemplo 97: 6-Amino-9-{4-[(butilmetilamino)metil]benzil}-2-(2-metoxietóxi)
7,9-di-hidropurin-8-ona 1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,47 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4.26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,38 (2H, s), 3,27 (3H, s),
2.27 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,06 (3H, s), 1,41 (2H, m), 1,26 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 98: 4-({4-[6-amino-2-(2-metoxietóxi)-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-ilme
CN
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,26 (4H, m), 6,47 (2H, s), 4,84 (2H, s),
4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,49 (2H, s), 3,27 (3H, s),
2,68 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,58 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,13 (3H, m).
Exemplo 99: N-(1 -{4-[6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-
\
N
N
1H RMN (DMSO-de) δ 9,85 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,48 (2H, s), 5,04 (0,5H, m), 4,84 (2H, s), 4,44 (0,5H, m), 4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,44 - 3,59 (4H, m),
3,26 (3H, s), 2,90 (2H, s), 2,73 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,08 (2H, s), 2,00 (2H, s), 1,92 (2H, s), 1,60(1 H, m).
Exemplo 100: 6-Amino-9-(4-{[etil(tetra-hidropiran-4-il)amino]metil}benzil)-2- (2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona 1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0Hz), 6,48 (2H, s), 4,82 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 4,0, 10,8 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,55 (2H, s), 3,27 (3H, s), 3,22 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,47 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,45 - 1,49 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 6,8 Hz).
Exemplo 101: 6-Amino-9-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-ilmetil)benzil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 10,01 (1H, s), 7,26 (4H, s), 6,51 (2H, s), 4,84 (2H, s),
4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,49 (2H, s), 3,27 (3H, s), 2,33 (4H, m), 1,92 (4H, m).
Exemplo 102: 6-Amino-9-[4-(4-ciclopentilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, s), 7,23 (4H, m), 6,49 (2H, s), 4,83 (2H, s),
4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,38 (2H, s), 3,27 (3H, s), 2,36 (9H, m), 1,72 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,45 -1,48 (4H, m), 1,26 (2H, m). Exemplo 103: 6-Amino-9-(4-{[isopropil(2-metoxietil)amino]metil}benzil)-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0Hz), 6,48 (2H, s), 4,82 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,52 (2H, s), 3,35 (2H, s), 3,27 (5H, m), 3,15 (3H, s), 2,82 (1H, m), 0,93 (6H, m). Exemplo 104: 6-Amino-2-butóxi-9-{6-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]piridin-3- ilmetil}-7,9-di-hidropurin-8-ona
O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 40.
1H RMN (DMSO-de) δ 9,89 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J =
2,4, 8,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (2H, s), 4,70 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,15 (3H, s), 1,65 (2H, m), 1,39 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 105: 6-Amino-9-[5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-2- (2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
O composto do título foi obtido de uma maneira similar ao E
xemplo 56.
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, brs), 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,49 (2H, s), 4,81 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 3,32 (4H, m), 2,44 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,21 (3H, s).
Exemplo 106: 6-Amino-9-[5-cloro-6-(4-metil-[1, 4]diazepan-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
O composto do título foi obtido de uma maneira similar ao E
xemplo 56. 1H RMN (DMSO-de) δ 9,80 (1H, brs), 8,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,49 (2H, s), 4,77 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,54 - 3,62 (6H, m), 3,29 (3H, s), 2,65 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1,87 (2H, m).
Os compostos dos Exemplos 107 a 117 foram sintetizados de uma maneira similar ao Exemplo 52.
Exemplo 107: 6-Amino-2-butóxi-9-(6-{2-[(2-hidroxietil)metilamino]etóxi}pi
ridin-3-ilmetil)-7,9-di-hidropurin-8-ona
NH2 1 H N TNVn
I i >=°
'O^hT N \
‘ - NV^OH
W
'N
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,45 (2H, s), 4,80 (2H, s), 4,29 (3H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,44 (2H, q, J = 6,0 Hz), 2,71 (2H, q, J = 6,0 Hz),
2,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,24 (3H, m), 1,64 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,18 (3H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz). 0,78 (2H, d, J = 7,4 Hz).
Exemplo 108: 6-Amino-2-butóxi-9-[6-(2-dimetilamino-1-dimetilaminometiletóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,45 (2H, s), 5,43 (1H, m), 4,80 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,45 (4H, m), 2,16 (12H, s), 1,64 (2H, m), 1,38 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 109: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(2-piperidin-1-iletóxi)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
NH2 1 H
O
\__Z==A N—/
W //
-N 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 9,96 (1 Η, brs), 8,14 (1Η, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1Η, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,77 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 6,47 (2H, s), 4,90 (2H, s), 4,25 - 4,32 (4H, m), 3,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,33 (4H, m), 1,46 (4H, m), 1,36 (2H, m).
Exemplo 110: 6-Amino-9-[6-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona)
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J =
2,4, 8,4 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,49 (2H, s), 4,80 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,95 (2H, s), 3,60 (2H, q, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,18 (6H, s), 0,91 (6H, s).
Exemplo 111: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidin-3-ilmetóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,49 (2H, s), 4,80 (2H, s), 4,27 (2H, t, 15 J = 4,8 Hz), 4,13 (1H, m), 4,03 (1H, dd, J = 7,6, 10,8 Hz), 3,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,57 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,12 (3H, s), 1,90 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,59 - 1,72 (3H, m), 1,44 (1H, m), 0,98 (1H, m).
Exemplo 112: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)piridin3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona 1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,48 (2H, s), 4,93 (1H, m), 4,79 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,28 (3H, s), 2,60 (2H, m), 2,12 (5H, m), 1,92 (2H, m), 1,60 (2H, m).
Exemplo 113: 6-Amino-9-[6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil]-2-etóxi-7,9- di-hidropurin-8-ona
\
N—
O
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,46 (2H, s), 4,80 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,6 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,17 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo 114: 6-Amino-2-etóxi-9-{6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]piridin-3- ilmetil}-7,9-di-hidropurin-8-ona
o"
N—/
'0'
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,46 (2H, s), 4,80 (2H, s), 4,37 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,49 (4H, m), 2,33 (4H, m), 2,12 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,8 Hz).
Exemplo 115: 6-Amino-2-etóxi-9-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]piridin-3- ilmetil}-7,9-di-hidropurin-8-ona
Ό
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,46 (2H, s), 4,79 (2H, s), 4,18 - 4,23 (4Η, m), 2,28 - 2,38 (10Η, m), 2,13 (3Η, s), 1,26 (3Η, t, J = 6,8 Hz).
Exemplo 116: 6-Amino-2-butilamino-9-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
-N
Ό '
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,63 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,23 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,00 (2H, s), 4,74 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,17 (2H, q, J = 6,6 Hz), 2,30 (2H, t, J =
6,8 Hz), 2,11 (6H, s), 1,81 (2H, m), 1,44 (2H, m), 1,29 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz).
Exemplo 117: 6-Amino-2-(2-rnetoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidin-4-ilmetóxi)piri
din-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
NH2
-N
'0' 'N
1H RMN (DMSOd6) δ 10,04 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,3 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,51 (2H, brs), 4,79 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,05 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,27 (3H, s), 2,74 (2H, d, J = 11,1 Hz), 2,13 (3H, s), 1,86 - 1,78 (2H, m), 1,68 - 1,64 (3H, m), 1,30- 1,20 (2H, m).
Os compostos dos Exemplos 118 a 123 foram sintetizados de uma maneira similar ao Exemplo 58.
Exemplo 118: 6-Amino-9-[5-cloro-6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil]-2- (2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
T2 H
IiVo
4 Λ0 1H RMN (DMSO-de) δ 9,98 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J =
1,8 Hz), 6,49 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,40 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,28 (2H, m), 3,60 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,28 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,20 (6H, s). Exemplo 119: 6-Amino-9-[5-cloro-6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-ilmetil]
2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
/
N
\
1H RMN (DMSO-de) δ 9,99 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J =
1,8 Hz), 6,51 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,27 - 4,35 (4H, m), 3,60 (2H, q, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,12 (6H, s), 1,84 (2H, m).
Exemplo 120: 6-Amino-9-[5-cloro-6-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
/
N
\
1H RMN (DMSO-de) δ 9,99 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J =
1,8 Hz), 6,51 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,00 (2H, s), 3,60 (2H, q, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,19 (6H, s), 0,92 (6H, s). Exemplo 121: 6-Amino-9-[5-cloro-6-(2-pirrolidin-1-iletóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
o
N-/
1H RMN (DMSO-de) δ 10,00 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J =
1,8 Hz), 6,51 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,41 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,28 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,60 (2H, q, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 1,65 (4H, m).
Exemplo 122: 6-Amino-9-{5-cloro-6-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propóxi]piridin-3- ilmetil}-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,99 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J =
1,8 Hz), 6,50 (2H, s), 4,82 (2H, s), 4,26 - 4,46 (4H, m), 3,59 (2H, q, J = 4,8 Hz), 3,27 (3H, s), 2,35 (10H, m), 2,10 (3H, s), 1,84 (2H, m).
Exemplo 123: 6-Amino-9-[5-cloro-6-(1 -metilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2- (2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 10,00 (1H, brs), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,51 (2H, s), 5,05 (1H, m), 4,82 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 4,8 Hz),
3,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,67 (2H, m), 2,16 (5H, m), 1,92 (2H, m), 1,68 (2H, m).
Exemplo 124: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(3-morfolin-4-il-propil)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
Etapa (i): Éster de 6-bromopiridin-3-ilmetila de ácido metanossulfônico
6-Bromopiridin-3-il)metanol (2,58 g, 13,7 mmols) foi dissolvido em THF (25 mL) e resfriado a 0°C. A solução foi adicionada seqüencialmente com di-isopropilmetilamina (2,36 mL, 13,7 mmols) e cloreto de metanossulfonila (1,06 mL, 13,7 mmols), agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada por evaporador, e a ela adicionada água e extraída com clorofórmio, e em seguida secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir o sub-composto do título como óleo de laranja pálido (3,64 g, 13,7 mmols, quantitativo).
1H RMN (CDCI3) δ 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,2 Hz1 2,4 Hz),
7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,24 (2H, s), 3,06 (3H, s).
Etapa (ii): 9-(6-Bromopiridin-3-ilmetil)-8-metóxi-2-(2-metoxietóxi)-9H-purin-6- ilamina
NHo
Sal de ácido trifluoroacético de 8-metóxi-2-(2-metoxietóxi)-9Hpurin-6-ilamina (3,36 g, 10,0 mmols) e éster de 6-bromo piridin-3-ilmetila de ácido metanossulfônico (3,36 g, 13,7 mmols) obtido na Etapa (i) foram dissolvidos em DMF (40 ml) e adicionados com carbonato de potássio (2,76 g,
20,0 mmols). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O carbonato dentro do sistema reacional foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 ml), adicionado 15 com água (45 ml) e resfriado a 0°C. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 100/0 a 50/1) para produzir o sub-composto do título (0,97 g, 2,38 mmols) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 24%.
1H RMN (CDCI3) δ 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,20 (2H, brs), 4,99 (2H, s), 4,39 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,03 (3H, s), 3,68 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,36 (3H, s).
Etapa (iii): 9-[6-(2-[1,3]Dioxan-2-iletil)piridin-3-ilmetil]-8-metóxi-2-(2- metoxietóxi)-9H-purin-6-ilamina O composto obtido na Etapa (ii) (0,56 g, 1,37 mmol) foi dissolvido em THF (12 ml), e a ele adicionados tetraquis(trifenilfosfina)paládio (40 mg, 0,034 mmol) e (1,3-dioxano-2-il etila)brometo de zinco (THF a 0,5 M, 19,2 ml, 9,6 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Ácido clorídrico a 1M foi adicionado para neutralizar, e o solvente foi removido por um evaporador. Ao resíduo foi adicionada uma solução salina saturada, com clorofórmio, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (clorofórmio/metanol = 100/1 a 25/1) para produzir o sub-composto do título (0,57 g, 1,29 mmol) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 94%. 1H RMN (DMSO-de) δ 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (2H, brs), 5,03 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,05 (3H, s), 4,00 - 3,94 (2H, m), 3,70 - 3,62 (2H, m), 3,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,75 - 2,69 (2H, m), 1,86 - 1,80 (2H, m), 1,33 - 1,29 (1H, m).
Etapa (iv): 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(3-morfolin-4-il-propil)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
O composto obtido na Etapa (iii) (0,21 g, 0,46 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e resfriado a 0°C. 6 M de ácido clorídrico (5 ml) foram adi20 cionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi resfriada a 0°C, neutralizada com amônia a 28% em água, e extraída com clorofórmio/etanol = 3/1. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi adicionado com clorofórmio (5 ml) e resfriado a 0°C. A 25 mistura foi em seguida adicionada com boroidreto de triacetato de sódio (98 mg, 0,46 mmol) e morfolina (0,040 mL, 0,46 mmol), e agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de resíduo foi adicionada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, extraída com clorofórmio/etanol = 3/1, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo.
O sólido precipitado foi recristalizado a partir de acetonitrila/metanol = 2/1 para produzir o composto do título (63 mg, 0,14 mmol) como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 31%.
1H RMN (DMSO-de) δ 9,98 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J =
8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,49 (2H, brs), 4,84 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,58 - 3,50 (4H, m), 3,27 (3H, s),
2,69 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,32 - 2,00 (6H, m), 1,82 -1,74 (2H, m).
Exemplo 125: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(3-dimetilaminopropil)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 124, Etapa (iii) (0,17 g,
0,38 mmol), o composto do título foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo 124, Etapa (iv). Sólido branco (73mg, 48%).
1H RMN (DMSO-de) δ 10,01 (1H, s), 8,46 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,50 (2H, brs), 4,85 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 4,6 Hz),
3,58 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,27 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,18 (2H, t, J =
7,1 Hz), 2,08 (6H, s), 1,80 - 1,68 (2H, m).
Exemplo 126:
De uma maneira similar ao Exemplo 85, os compostos seguintes foram testados. A atividade de ligação de TLR7 humano (EC50) de cada composto é mostrada na Tabela 6.
Tabela 6
Composto EC50 (nM) Exemplo 94 2,5 Exemplo 104 5,3 Exemplo 105 3,3 Exemplo 110 16,5 Exemplo 116 19,6 Composto EC50 (nM) Exemplo 118 14,0 Exemplo 120 3,7 Exemplo 123 6,9 Exemplo 127:
Atividade de indução da produção de IFN-a
Um composto de teste foi administrado a camundongos B6C3F1 (Charles River Japan, Inc.) por meio de veia da cauda na dose de 1 mg/kg 5 intravenosamente. Depois de 3 horas, o sangue total foi coletado em um tubo de amostra contendo heparina. Plasma foi preparado a partir do sangue total depois da centrifugação (3.000 rpm, 10 min, em temperatura ambiente) e armazenado a -20°C.
Fibroblastos de murino (L929/2-5AS-Luc), que constitutivamente
expressaram gene de luciferase, no qual a região de promotor para 2'-5'oligoadenilato sintase foi clonada, foram semeados em placa de 96 poços a 4x104 células/poço, e cultivados durante a noite com plasma diluído ou IFNα de camundongo. Depois que Luclite (Perkin Elmer) foi adicionado à placa, a atividade de luciferase foi medida com TopCount (Perkin Elmer).
A concentração de IFN-α no plasma foi calculada por regressão
linear de concentração transformada logarítmica de IFN-α de camundongo e uma atividade de luciferase. Os resultados são mostrados na Tabela 7. Os compostos testados mostraram atividade de indutora de IFN-a.
Tabela 7
Atividade indutora da produção de IFN-a
Composto Dose Camundongo IFN-α (lU/mL) Exemplo 54 1 mg/kg 53,6 ± 6,5a) Exemplo 42 1 mg/kg 30,0 ± 7,3 Exemplo 10 1 mg/kg 7,3 ± 1,6 Exemplo 63 1 mg/kg 25,4 ± 13,9 Veículo 10mL/kg 0,2 ±0,0 a) desvio padrão médio± (n=3) Exemplo 128: Atividade Antitumor
Camundongo B6C3F1 transportando carcinoma ovariano OVHM foi preparado intradermicamente inoculando-se 1*106 células de OV-HM viáveis na parte de trás da pele. O tumor foi cirurgicamente removido dez 5 dias depois da incubação do tumor sob anestesia de isoflurano. Nos Dia 11, Dia 14, Dia 17, Dia 20, Dia 24, Dia 28 e Dia 32, um composto de teste foi administrado por meio da veia da cauda na dose de 1 mg/kg. No Dia 35, o camundongo foi eutanizado, e o pulmão foi coletado do camundongo. Os nódulos de tumor metastatizados no pulmão foram contados, e a frequência 10 dos camundongos metastatizados foi calculada em cada grupo. Os resultados são mostrados na Tabela 8. Os compostos testados significativamente inibiram a metástase no pulmão, mostrando a atividade antitumor.
Tabela 8: Atividade antitumor
Composto Dose Frequência de Metástase Número de Tumor Exemplo 63 1 mg/kg 0/6 0,0** veículo 10mL/kg 5/5 >64,5 * * p < 0,01 vs grupo de veículo (WiIcoxon)
Exemplo 129: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1 -metilpiperidin-2-ilmetóxi)piri
din-4-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
NH2
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,49 (2H, brs), 4,80 (2H, s), 4,26
4,32 (3H, m), 4,17 (1H, m), 3,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,19 (3H, s), 2,13 - 2,16 (1H, m), 1,99 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,19-1,50 (4H, m).
Exemplo 130: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpirrolidin-2-ilmetóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona 1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,49 (2H, brs), 4,80 (2H, s), 4,20
4,26 (3H, m), 4,08 (1H, m), 3,60 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,27 (3H, s), 2,93 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,15 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,54 -1,66 (3H, m).
Exemplo 131: 6-Amino-9-[6-(1 -etilpiperidin-3-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,3 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,49 (2H, brs), 4,98 (1H, m), 4,79 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,27 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,61 (1H, m), 2,33 (2H, m), 1,93 - 2,01 (3H, m), 1,68 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,49 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 132: 6-Amino-9-[6-(1-isopropilpirrolidin-3-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,97 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J =8,5 Hz, 2,3 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,50 (2H, brs), 5,29 (1H, m), 4,79 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,28 (3H, s), 2,60
2,85 (3H, m), 2,10 - 2,40 (3H, ms), 1,73 (1H, m), 0,99 (6H, m).
Exemplo 133: 6-Amino-2-butóxi-9-{6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]piridin-3- ilmetil}-7,9-di-hidropurin-8-ona /
-N
H~~y
'0'
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,46 (2H, s), 4,80 (2H, s), 4,31 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,63 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,43 (4H, m),
2,32 (4H, m), 2,11 (3H, s), 1,63 (2H, m), 1,38 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 134: 6-Amino-2-butóxi-9-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]piridin
3-ilmetil}-7,9-di-hidropurin-8-ona
Ό
1H RMN (DMSO-de) δ 9,95 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J =
2,4, 8,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,46 (2H, s), 4,80 (2H, s), 4,22 (2H, t, J =6,6 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,35 (10H, m), 2,13 (3H, s), 1,82 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,38 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 135: 6-Amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-propilpiperidin-4-ilóxi)piridin
3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona
1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,48 (2H, s), 4,97 - 4,89 (1H, m), 4,78 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,27 (3H, s), 2,70
2,60 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 - 2,08 (2H, m), 1,95 - 1,89 (2H, m), 1,65 - 1,55 (2H, m), 1,46 - 1,36 (2H, m), 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Exemplo 136: 6-Amino-9-[6-(1-isopropilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona 1H RMN (DMSO-de) δ 9,96 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J
= 8,5, 2,3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,48 (2H, s), 4,95 - 4,86 (1H, m), 4,78
(2H, s), 4,27 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,27 (3H, s), 2,70
2,60 (3H, m), 2,34 - 2,25 (2H, m), 1,96 - 1,89 (2H, m), 1,62 - 1,53 (2H, m),
0,95 (6H, d, J = 6,5 Hz).

Claims (25)

1. Composto de adenina, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1): <formula>formula see original document page 137</formula> em que A é carbociclo aromático substituído ou não-substituído, ou heterociclo aromático substituído ou não-substituído; L1 é uma ligação simples, ou alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada; L2 é uma ligação simples, ou alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada opcionalmente substituído com hidróxi, amino, alquilamino ou dialquilamino; no caso em que L2 é uma ligação simples, -NR2R3 não é amino não-substituído, alquilamino não-substituído, dialquilamino não-substituído, pirrolidinila não-substituída, piperidino não-substituído ou morfolino nãosubstituído; qualquer um a três do(s) grupo(s) metileno no alquileno em L2 pode(m) ser substituído(s) por oxigênio, enxofre, SO, SO2, carbonila, NR4CO, CONR4, NR4SO2, SO2NR4, NR4CO2, OCONR4, NR5CONR41 NR6C(=NR4)NR5, C(=NR4)NR5, em que R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou alquila; e um a três do(s) grupo(s) metileno no alquileno em L1 pode(m) ser substituído(s) por oxigênio; R1 é halogênio, alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída ou heteroarila substituída ou não-substituída; R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, heterociclo saturado substituído ou não-substituído, arila substituída ou nãosubstituída ou heteroarila substituída ou não-substituída, ou R2 pode ser combinado junto com L2 ou R3 para formar um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros substituído ou não-substituído; e X é oxigênio, enxofre, SO, SO2, NR7, NR7CO, em que R7 é hidrogênio ou alquila, ou uma ligação simples; contanto que quando R1 for halogênio, então X seja uma ligação simples, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L2 na fórmula (1) é uma ligação simples, ou alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada em que qualquer um a três do(s) grupo(s) metileno no referido alquileno podem ser substituídos por oxigênio, enxofre, SO, SO2, carbonila, NR4CO1 CONR4, NR4SO2, SO2NR4, NR4CO2, OCONR4, NR5CONR4, NR6C(=NR4)NR5, C(=NR4)NR5, em que R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio ou alquila.
3. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A na fórmula (1) é anel de benzeno substituído ou não-substituído, ou heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros substituído ou não-substituído; no caso em que A é substituído, é substituído com um ou mais grupo(s) independentemente selecionado(s) a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidróxi, nitro, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, haloalquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros é piridina, furano ou tiofeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de adenina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que no caso em que alquila, alquenila ou alquinila em R1 é substituída, cada grupo pode ser substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (a) a (c): (a) halogênio, hidróxi, carbóxi, mercapto, haloalquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (b) alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonilóxi com 2 a 6 átomos de carbono, e alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, sulfamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou alquilsulfonila com 1 a átomo(s) de carbono; (c) cicloalquila 3 a 8 membros substituída ou não-substituída e heterociclo saturado de 4 a 8 membros substituído ou não-substituído, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (d), (e) e (f); arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído e heteroarilóxi de 5 a 10 membros substituído ou não-substituído, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g), (h), (i) e (j); e amino substituído ou nãosubstituído, carbamoíla substituída ou não-substituída e sulfamoíla substituída ou não-substituída, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k), (I) e (m); no caso, em que cicloalquila em R1 é substituída, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (d), (e) e (f): (d) halogênio, hidróxi, carbóxi, mercapto, oxo, ciano, nitro, haloalquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (e) alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a átomos de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, e alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, sulfamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alquilsulfonila com1 a 6 átomo(s) de carbono; (f) arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g), (h), (i) e (j); amino substituído ou não-substituído, carbamoíla substituída ou não-substituída e sulfamoíla substituída ou nãosubstituída, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k), (I) e (m); no caso em que arila e heteroarila em R1 são substituídas, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g), (h), (i) e (j): (g) halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, haloalquila com 1 a6 átomo(s) de carbono, e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (h) alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a6 átomos de carbono e alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, sulfamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (i) cicloalquila de 3 a 8 membros e heterociclo saturado de 4 a membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (j) amino substituído ou não-substituído, carbamoíla substituída ou não-substituída e sulfamoíla substituída ou não-substituída, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k), (I) e (m); no caso, em que amino, carbamoíla e sulfamoíla em (c), (f) e (j) são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos seguintes (k), (I) e (m): (k) alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, cicloalquila de 3 a 8 membros, cicloalquilcarbonila de 3 a8 membros, e cicloalcoxicarbonila de 3 a 8 membros, cicloalquilsulfonila de 35 a 8 membros, e cicloalquilsulfinila de 3 a 8 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono; (I) arila de 6 a 10 membros, arilcarbonila de 6 a 10 membros, ariloxicarbonila de 6 a 10 membros, arilsulfonila de 6 a 10 membros, arilsulfinila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilcarbonila de 5 a 10 membros, heteroariloxicarbonila de 5 a 10 membros, heteroarilsulfonila de 5 a 10 membros e heteroarilsulfinila de 5 a 10 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com halogênio, hidróxi, mercapto, carbóxi, ciano, nitro, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (m) dois substituintes são combinados entre si com o átomo de nitrogênio para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o heterociclo saturado contendo nitrogênio pode ser substituído em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio por halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcoxicarbonila com 2 a 6 átomos de carbono ou alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono onde o substituinte pode ser mantido em estado quimicamente estável, no caso em que alquila, alquenila e alquinila em R2 e R3 são substituídas, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos seguintes (a') a (c'): (a') halogênio, hidróxi, mercapto, haloalquila com 1 a 4 átomo(s) de carbono e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ciano; (b') alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonilóxi com 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, cicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não-substituída e cicloalquilóxi de 3 a 8 membros substituído ou não-substituído, em que cada grupo também pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou mais grupo(s) selecionados a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a6 átomo(s) de carbono e alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (c') arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído, heteroarila de 5 a membros substituída ou não-substituída e heteroarilóxi de 5 a 10 membros substituído ou não-substituído, em que cada grupo também pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g') a Q''); amino substituído ou não-substituído, carbamoíla substituída ou não-substituída e sulfamoíla substituída ou nãosubstituída, em que cada grupo também pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k') a (m'); no caso em que arila, arilóxi, heteroarila e heteroarilóxi no (c') acima é substituído, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (g') a G'): (g') halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, haloalquila com1 a 6 átomo(s) de carbono, e haloalcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (h') alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a 6 átomos de carbono e alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) independentemente selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, sulfamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (i') cicloalquila de 3 a 8 membros e heterociclo saturado de 4 a 8 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) independentemente selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, oxo, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono; Q'') amino, carbamoíla, sulfamoíla, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k') a (m'); no caso em que amino, carbamoíla e sulfamoíla nos (c') e (j') acima são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir dos seguintes (k'), (Γ) e (m'): (k’) alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquenila com 2 a 6 átomos de carbono, alquinila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilsulfinila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, cicloalquila de 3 a 8 membros, cicloalquilcarbonila de 3 a 8 membros, cicloalcoxicarbonila de 3 a 8 membros, cicloalquilsulfonila de 3 a 8 membros, cicloalquilsulfinila de 3 a 8 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir de halogênio, hidróxi, alqui-la com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (i) arila de 6 a 10 membros, arilalquila de 6 a 10 membros, ariloxialquila de 6 a 10 membros, arilcarbonila de 6 a 10 membros, arilsulfonila de 6 a 10 membros, arilsulfinila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilalquila de 5 a 10 membros, heteroariloxialquila de 5 a 10 membros, heteroarilcarbonila de 5 a 10 membros, heteroarilsulfonila de 5 a membros, e heteroarilsulfinila de 5 a 10 membros, em que cada grupo também pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alquiltio com 1 a 6 átomo(s) de carbono; (m') dois substituintes são combinados entre si com o átomo de nitrogênio para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o heterociclo saturado contendo nitrogênio pode ser substituído em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio por halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono onde o substituinte pode ser mantido em estado quimicamente estável, no caso em que cicloalquila, heterociclo saturado em R2, o heterociclo saturado contendo nitrogênio formado combinando-se R2 com R3, e o heterociclo saturado contendo nitrogênio formado combinando-se R2 com L2 é substituído, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado^) independentemente a partir do grupo que consiste em: halogênio; hidróxi; oxo; alquila substituída ou não-substituída com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi substituído ou não-substituído com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alquilcarbonila substituída ou não-substituída com 2 a 6 átomos de carbono, em que a alquila, alcóxi ou alquilcarbonila pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos (a') a (c1) acima; arila substituída ou não-substituída, arilóxi substituído ou nãosubstituído, heteroarila substituída ou não-substituída e heteroarilóxi substituído ou não-substituído, em que a arila, arilóxi, heteroarila ou heteroarilóxi pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos (g') a (j') acima; amino substituído ou não-substituído, carbamoíla substituída ou não-substituída e sulfamoíla substituída ou nãosubstituída, em que o amino, carbamoíla ou sulfamoíla pode ser substituído com um ou dois grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos (k') a (m') acima; e no caso em que arila e heteroarila em R2 são substituídas, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente a partir dos (g') a (j') acima.
6. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída com 1 a 6 átomo(s) de carbono, heterociclo saturado de 4 a 8 membros substituído ou não-substituído com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 0 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, cicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não-substituída, arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, ou heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; ou R2 e R3 são combinados entre si para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre; a referida alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído, amino substituído ou não-substituído, e carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono; o referido heterociclo saturado, cicloalquila e heterociclo saturado contendo nitrogênio formado combinando-se R2 com R3 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, oxo, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, arila de 6 a 10 membros substituída ou nãosubstituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído, arilalquila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, ariloxialquila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída, heteroarilóxi de 5 a 10 membros substituído ou não-substituído, heteroarilalquila de 5 a 10 membros substituída ou nãosubstituída, heteroariloxialquila de 5 a 10 membros substituída ou nãosubstituída, amino substituído ou não-substituído, e carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono; no caso em que os referidos arila, arilóxi, arilalquila, ariloxialquila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila e heteroariloxialquila são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, amino substituído ou não-substituído; e no caso em que o referido amino é substituído, pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou dois substituintes no referido amino substituído são combinados entre si para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com2 a 6 átomos de carbono, e amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
7. Composto de adenina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são independentemente hidrogênio; alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono; ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída com 1 a 3 substituinte(s) selecionado(s) a partir de halogênio, ciano, hidróxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, arila substituída ou não-substituída, arilóxi substituído ou não-substituído e amino substituído ou não-substituído; no caso em que arila e arilóxi são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e amino substituído ou não-substituído; no caso em que amino é substituído, pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou dois substituintes no referido amino substituído são combinados entre si para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com2 a 6 átomos de carbono, e amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
8. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono opcionalmente substituído com hidróxi, C1-6 alcóxi, ou um grupo amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas C1-6 alquila(s).
9. Composto de adenina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é heterociclo saturado de 4 a 8 membros substituído ou nãosubstituído com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 0 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, cicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não-substituída, arila de 6 a 10 membros substituída ou nãosubstituída, ou heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou nãosubstituída; R3 é hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono; no caso em que heterociclo saturado, cicloalquila, arila e heteroarila são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e amino substituído ou não-substituído no caso em que amino é substituído, pode ser substituído com o(s) mesmo(s) ou diferente(s) um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou dois substituintes no referido amino são combinados entre si para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, e amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
10. Composto de adenina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são combinados entre si para formar heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre; em que o referido heterociclo saturado contendo nitrogênio é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio; hidróxi; oxo; alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, em que os referidos alquila, alcóxi e alquilcarbonila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituinte(s) selecionado(s) a partir de halogênio, ciano, hidróxi, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, arila de 6 a 10 membros substituída ou não-substituída, arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído, amino substituído ou não-substituído, e carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono; cicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não-substituída; arila de 6 a 10 membros substituída ou nãosubstituída; arilóxi de 6 a 10 membros substituído ou não-substituído; heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; heteroarilóxi de 5 a 10 membros substituído ou não-substituído; amino substituído ou nãosubstituído, e carbamoíla opcionalmente substituída com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono; no caso em que arila, arilóxi, heteroarila e heteroarilóxi são substituídos, cada grupo pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado^) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono e amino substituído ou nãosubstituído; no caso em que amino é substituído, pode ser substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir do mesmo ou diferente ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono e alquilsulfonila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou dois substituintes no referido amino substituído são combinados entre si para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros com 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre, em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, alquilcarbonila com 2 a 6 átomos de carbono, e amino opcionalmente substituído com a(s) mesma(s) ou diferente(s) uma ou duas alquila(s) com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
11. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 5 ou 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o heterociclo saturado contendo nitrogênio formado combinandose R2 com R3 é azetidina substituída ou não-substituída, morfolina substituída ou não-substituída, piperidina substituída ou não-substituída, piperazina substituída ou não-substituída, pirrolidina substituída ou não-substituída ou1,4-per-hidrodiazepina substituída ou não-substituída.
12. Composto de adenina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono; qualquer átomo de carbono em R2 e L2 é combinado entre si para formar heterociclo saturado de 4 a 8 membros contendo nitrogênio opcionalmente substituído que contêm 1 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de 1 a 3 nitrogênio(s), 0 a 1 oxigênio e 0 a 1 enxofre.
13. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -L2-NR2R3 na fórmula (1) é representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 151</formula> em que a é um número inteiro de 0 a 2, b é um número inteiro de 0 a 2, c é um número inteiro de 1 a 4, com a condição de que a soma de b e c seja 2 a4, e R3' seja hidrogênio ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
14. Composto de adenina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -L2- na fórmula (1) é uma ligação simples ou grupo divalente da fórmula: -(O)p-(CH2)n em que p é O ou 1, n é um número inteiro de 0 a 6 quando p for 0 ou um número inteiro de 2 a 6 quando p for 1.
15. Composto de adenina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L1 na fórmula (1) é alquileno com 1 a 6 átomo(s) de carbono ou grupo divalente da fórmula: -(CH2)n-(O)p-, em que p' é O ou 1; n'éum número inteiro de 1 a 6 quando p' for O ou um número inteiro de 2 a 6 quando p' for 1.
16. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L1 é alquileno com 1 a 3 carbonos; L2 é metileno ou grupo divalente da fórmula: -O-(CH2)n-, em que n é um número inteiro de 2 a 4.
17. Composto de adenina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X na fórmula (1) é uma ligação simples, NH, oxigênio ou enxofre; R1 é alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída com um substituinte selecionado a partir de haloalquila com 1 a 4 átomo(s) de carbono, alcóxi com 1 a 4 carbonos, cicloalquila de 3 a 6 membros, arila de 6 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, em que as referidas cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, hidróxi, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, e alcóxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono.
18. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X na fórmula (1) é NH ou oxigênio.
19. Composto de adenina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 17 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é anel de piridina; L1 é alquileno com 1 a 3 carbono(s); L2 é ligação simples; R2 é hidrogênio, alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída com amino, alquilamino ou dialquilamino; R3 é alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída com amino, alquilamino ou dialquilamino; ou R2 e R3 são combinados entre si para formar anel de piperazina opcionalmente substituído com alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, anel de 1,4-perhidrodiazepina opcionalmente substituído com alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou heterociclo contendo nitrogênio saturado selecionado a partir de anel de pirrolidina, anel de piperidina, anel de morfolina, anel de tiomorfolina e anel de azetidina, em que o referido heterociclo contendo nitrogênio saturado é substituído com amino, alquilamino, dialquilamino, ou alquila com 1 a 6 átomo(s) de carbono substituída com amino, alquilamino ou dialquilamino.
20. Composto de adenina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos seguintes compostos:6-amino-2-butóxi-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino2-butóxi-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-2-butóxi-9-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-butóxi-9-[4-(3-dimetilaminopirrolidin1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-(4-{[metil(1-metilpirrolidin3-il)amino]metil}benzil)-7,9-dihidropurin-8-ona; N-{1-[4-(6-amino-2-butóxi-8-oxo-7,8-di-hidropurin9-ilmetil)benzil]piperidin-4- iljacetamida; amida de ácido 1-[4-(6-amino-2-butóxi-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-ilmetil)benzil]piperidin-4-carboxílico;6-amino-2-butóxi-9-[3-(4-metilpiperazin1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8- ona;6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8- ona;6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)benzil]7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-fenilpiperazin1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-fenoxipiperidin1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-(2-metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-' ona;6-amino-9-{4-[(di-isopropilamino)metil]benzil}-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-(4-{[(2-metoxietil)metilamino]metil}benzil)-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-9-{4-[(ciclo-hexilmetilamino)metil]benzil}2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona 6-amino-9-(4-ciclo-hexilaminometilbenzil)2-(2-metoxietóxi)7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-(2-metoxietóxi)9-{4-[(metilfenilamino)metil]benzil}-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-{4-[(benzilmetilamino)metil]benzil}2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-2-propóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-ciclopropilmetóxi-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8- ona; .6-amino-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-2-(414,4-trifluorobutóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-2-(4,4,4-trifluorobutóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-(4-{[(2-metoxietil)metilamino]metil}benzil)-2-(4,4,4-trifluorobutóxi)- 7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-[4-(4-oxopiperidin-1-ilmetil)benzil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-butilamino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-dí-hidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-butilamino-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin- 8-ona; 6-amino-2-butilamino-9-(3-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-(3-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[4-(4-aminopiperidin-1-ilmetil)benzil]-2-butóxi-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-2-butóxi-9-[4-(2-dimetilaminoetóxi)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-butóxi-9-[4-(3-dimetilaminopropóxi)benzil]-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-butilamino-9-[4-(3-morfolin-4-ilpropóxi)benzil]-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-2-butóxi-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin- 8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-[6-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)piridin-3-ilmetil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]2-(4,4,4-trifluorobutóxi)-7.9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-etóxi-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-7,9- di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butilamino-9-[6-(4-metilpiperazin1-il)piridin3-ilmetil]-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-[6-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)piridin3-ilmetil]-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-(6-piperazin-1-ilpiridin3-ilmetil)7,9-di-hidropurin-8- ona;6-amino-2-butilamino-9-[6-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)piridin3-ilmetil]-7,9- di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-{6-[(3-dimetilaminopropil)metilamino]piridin-3-ilmetil}-7.9-di-hidropurin-8-ona;6-amino2-butilamino-9-[6-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilmetil}-7,9- di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-butóxi-9-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin3-ilmetil}-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-[6-(2-morfolin4-iletóxi)piridin-3-ilmetil}-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-[6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin3-ilmetil}-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-butílamino-9-[6-(4-dimetilaminobutóxi)piridin3-ilmetil}7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-[5-cloro-6-(4-metilpiperazin1-il)piridin-3-ilmetil]-7,9- di-hidropurin-8-ona;6-amino-9-[5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin3-ilmetil]-2-etóxi-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-butilamino-9-[5-cloro6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin3-ilmetil]-7,9- di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butilamino-9-[5-cloro-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-butilamino-9-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitrobenzil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-[3-amino-4-(4-metilpiperazin-1-ÍI)benzil]-2-butilamino-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-etóxi-9-(3-metóxi-4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-etóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-(4-dietilaminometilbenzil)-2-etóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-(4-di-isopropilaminometilbenzil)-2-etóxi-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-etóxi-9-(4-piperidin-1-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-etóxi-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-2-etóxi-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-etóxi-9-(4-tiomorfolina-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-etóxi-9-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetilbenzil)]-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-2-butil-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butil-9-(4-morfolin-4-ilmetilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butil-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-2-butóxi-9-[3-(4-dimetilaminometilfenóxi)propil]-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-2-butóxi-9-(5-dimetilaminometilfuran-2-ilmetil)-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-(4-{[bis(2-metoxietil)amino]metil}benzil)-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-(4-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}benzil)-2-butóxi-7,9-di-hidropurin- 8-0 na; 6-amino-2-butóxi-9-(4-{[(2,3-di-hidroxipropil)metilamino]metil}benzil)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-(4-{[(2-dimetilaminoetil)metilamino]metil}benzil)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-[6-(2'dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-(4-dimetilaminometilbenzil)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-[4-(3-hidroxiazetidina-1-ilmetil)benzil]-7,9-di-hidropurin-8- ona; 6-amino-9-(4-{[bis(2-dietilaminoetil)amino]metil}benzil)-2-butóxi-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-butóxi-9-{4-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1 -ilmetil]benzil}-7,9- di-hidropurin-8-ona; 2-{4-[4-(6-amino-2-butóxi-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9-ilmetil)benzil]piperazin-1- il}-N,N-dimetilacetamida; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)benzil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-{4-[(butilmetiiamino)metil]benzil}-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; 4-({4-[6-amino-2-(2-metoxietóxi)-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9- ilmetil]benzil}metilamino)butironitrila; N-(1-{4-[6-amino-2-(2-metoxietóxi)-8-oxo-7,8-di-hidropurin-9- ilmetil]benzil}pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida; 6-amino-9-(4-{[etil(tetra-hidropiran-4-il)amino]metil}benzil)-2-(2-metoxietóxi)- 7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-ilmetil)benzil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-[4-(4-ciclopentilpiperazin-1-ilmetil)benzil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; .6-amino-9-(4-{[isopropil(2-metoxietil)amino]metil}benzil)-2-(2-metoxietóxi)-7.9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-{6-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]piridin3-ilmetil}7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-9-[5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin3-ilmetil]2-(2-metoxietóxi)-7.9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-9-[5-cloro-6-(4-metil-[1,4]diazepan1-il)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-butóxi-9-(6-{2-[(2-hidroxietil)metilamino]etóxi}piridin-3-ilmetil)-7,9- di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-butóxi-9-[6-(2-dimetilamino1-dimetilaminometiletóxi)piridin-3- ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(2-piperidin1-iletóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-dihidropurin-8-ona; e-amino-g-te-ÍS-dimetilamino^^-dimetilpropóxOpiridin-S-ilmetil]^^metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidina-3-ilmetóxi)piridin-3-ilmetil]- 7.9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidina-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]7,9- di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil}2-etóxi7,9-di-hidropurin-8- ona;6-amino-2-etóxi-9-{6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]piridin3-ilmetil}7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-etóxi-9-{6-[3-(4-metilpiperazin1-il)propóxi]piridin3-ilmetil}-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-butilamino-9-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin3-ilmetil}-7,9-dihidropurin-8-ona;6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpiperidina4-ilmetóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9-di-hidropurin-8-ona;6-amino-9-[5-cloro6-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7.9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[5-cloro-6-(3-dimetilaminopropóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[5-cloro-6-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[5-cloro-6-(2-pirrolidin-1-iletóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)- 7.9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-{5-cloro-6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]piridin-3-ilmetil}-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[5-cloro-6-(1-metilpiperidina-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2- metoxietóxi)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(3-morfolin-4-il-propil)piridin-3-ilmetil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(3-dimetilaminopropil)piridin-3-ilmetil]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1 -metilpiperidina-2-ilmetóxi)piridin-3-ilmetil]- 7.9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-metilpirrolidin-2-ilmetóxi)piridin-3-ilmetil]- 7.9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[6-(1-etilpiperidina-3-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-9-[6-(1-isopropilpirrolidin-3-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)- 7.9-di-hidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-{6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]piridin-3-ilmetil}-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-butóxi-9-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]piridin-3-ilmetil}-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-amino-2-(2-metoxietóxi)-9-[6-(1-propilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-7,9- di-hidropurin-8-ona; 6-amino-9-[6-(1-isopropilpiperidin-4-ilóxi)piridin-3-ilmetil]-2-(2-metoxietóxi)- 7,9-di-hidropurin-8-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo o composto de adenina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Agente de ativação de TLR7, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo, o composto de como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Modificador de resposta imune, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo, o composto de adenina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Agente terapêutico ou profilático para doenças alérgicas, doenças virais ou câncer, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo, o composto de adenina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Agente terapêutico ou profilático para asma, COPD, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, câncer, hepatite B, hepatite C, HIV, HPV, doença infecciosa bacteriana ou dermatite, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo, o composto de adenina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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