BRPI0707945A2 - derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7 - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE 3-DEAZAPURINA COMO MODULADORES DE TLR7. A presente invenção refere-se a modificadores de resposta imunológica de Fórmula (1), que atuam seletivamente através de agonismo, de Receptores tipo TolI (TLRs), usos dos mesmos, processos para a preparo dos mesmos, intermediários usados no preparo dos mesmos e composições contendo os referidos inibidores. Esses inibidores têm utilidade em uma variedade de áreas terapêuticas incluindo o tratamento de doenças infecciosas tal como Hepatite (por exemplo, HCV, HBV), câncer e infecção viral geneticamente relativa.

Description

"DERIVADOS DE 3-DEAZAPURINA COMO MODULADORES DE TLR7"
A invenção se refere aos derivados de 3-DEAZAPURINA. A invenção ainda se refere a processos para apreparação de, intermediários usados na preparação de,, com-posições farmacêuticas contendo, e usos de tais derivados de3-deazapurina.
Receptores do tipo Toll (TLR) são proteínas trans-membranas primárias caracterizadas por um domínio extracelu-lar rico em leucina e uma cauda citoplasmática que contémuma região conservada denominada de domínio de receptorToll/IL-1 (TIR). Elas são expressas predominantemente em cé-lulas imunológicas (por exemplo, células dendítricas, linfó-citos T, macrófagos, monócitos e células killer naturais),que servem como uma parte chave do sistema imunológico ina-to. Elas são um grupo de receptores de reconhecimento padrãoque se ligam a padrões moleculares associados a um patógeno[para revisões, veja, por exemplo, Ulevitch, R. J., NaturezaReviews: Immunology, 4, 512-520, 2004 e Akiray S., Takeda,K., e Kaisho, T., Annual Rev. Immunol., 21, 335-376, 2003].Seu nome deriva-se a partir de seqüência homologia para ogeno Toll de Drosophila melanogaster, que foi encontrado emmoscas de fruta desempenhando um papel chave na proteção damosca de infecções fúngicas [Hoffmann, J. A., Natureza, 426,33-38, 2003] . Há 11 TLRs que foram identificados em sistemasmamíferos, e outros TLRs não-mamíferos foram encontrado emoutros vertebrados. Todos os TLRs parecem funcionar tantocomo um homodímero ou heterodímero no reconhecimento de de-terminantes moleculares específicos, ou conjunto de especí-ficos, presentes em organismos patogênicos incluindo lipopo-lisacarídeos de superfície celular bacteriana, lipoproteí-nas, flagelo bacteriano, DNA a partir tanto de bactéria comovírus e RNA viral. A resposta celular a TLR ativação envolveativação de um ou mais fatores de transcripção, levando aprodução e secreção de citoquinas e moléculas co-estimulatórias tal como interferons, TNF-, interleucinas,MIP-I e MCP-I que contribuem com a destruição e eliminaçãoda invasão patogênica.
Do mesmo modo, há uma necessidade crescente defornecer moduladores de TLR7, em particular agonistas. Pre-ferivelmente, tais compostos deveriam ter uma ou mais dasseguintes propriedades: elas deveriam se ligar seletivamenteao receptor de TLR7, ser bem absorvidas a partir do tratogastrintestinal, ser metabolicamente estáveis e possuir pro-priedades farmacocinéticas favoráveis, demonstrar poucos e-feitos colaterais e ser facilmente formuladas.
Nós descobrimos agora um série de derivados de 3-deazapurina que são moduladores, em particular agonistas, doreceptor de TLR7 e têm utilidade em uma variedade de áreasterapêuticas em que a modulação, em particular o agonismo,do receptor de TLR7 é implicado, incluindo o tratamento deinfecções virais (tal como HCV ou HBV), cânceres e tumores,e doenças mediadas por célula helper T2 (TH2).
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, éfornecido um composto de fórmula (!)ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo referido composto ou tautômero, onde
(a) Y é uma ligação direta, e R3 é selecionado apartir de arila, alquila (Ci-C6) e -alquileno (Ci-C4)-O-alquila (Ci-C4) ; ou
(b) Y é alquileno (C1-4), e R3 é selecionado a par-tir de arila, cicloalquila (C3-C7) e uma heterociclila de 3a 10 membros;
Z é um oxigênio ou está ausente;
R1 é selecionado a partir de H, halo, OH, CN, al-quila (Ci-C6), cicloalquila (C3-C7) , alcóxi (Ci-C6) , -NHSO2R6,-NR6R7, -C(O)R6, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R8, arila e he-terociclila de 3 a 10 membros;
R2 é selecionado a partir de H, halo, 0H, alquila(Ci-C6), cicloalquila (C3-C7), alcóxi (Ci-C6), -NR6R7, -CO2R6,-C(O)NR8R7, -C(O)NR6SO2R8, e heterociclila de 3 a 10 membros;ou
R1 e R2 podem ser ligados para formar uma ligaçãoalquileno (C2-C5) , a referida ligação opcionalmente incorpo-rando 1 ou 2 heteroátomos, cada um independentemente sele-cionado a partir de N, Oe S;
R5 está ausente e R4 é selecionado a partir de H,cicloalquila (C3-C7), arila, -(CH2) arila, -C(O)R9, -CO2R9, -alquileno (Ci-C6)-O-C(O)R9, -alquileno (Ci-C6)-O-CO2R9,C(O)NR9R10, -alquileno (Ci-C6)-O-C(O)NR9R10 e -alquileno (C1-C6)-O-P(O) (OH)2; ou
R4 está ausente e R5 é selecionado a partir de R9,-C(O)R9, -CO2R9, -alquileno (Ci-C6)-O-C(O)R9, -alquileno (Ci-C6)-O-CO2R9, -C(O)NR9R10, -alquileno (C1-C6)-O-C(O)NR9R10 e -alquileno (Ci-C6)-O-P(O)(OH)2;
R6 e R7 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir de H, alquila (Ci-C6), cicloalquila (C3-C7), e -alquileno (Ci-C6) cicloalquila (C3-C7); ou R6 e R7 consideradosjuntos com o nitrogênio a que eles são ligados formam um he-terociclo saturado de 3 a 6 membros opcionalmente contendoainda um ou dois heteroátomos selecionados a partir de Ν, 0 e S;
R8 é selecionado a partir de alquila (Ci-C6) , ci-H, cloalquila (C3-C7) e fenila;
R9 e R10 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), a-rila, -(CH2Jarila e heterociclila de 3 a 10 membros; ou R9 eR10, considerados juntos com o nitrogênio a que eles são Ii-gados, formam um grupo heterociclila de 3 a 10 membros;
R11 e R12 são independentemente selecionados a par-tir de H e alquila (Ci-C6); ou R11 e R12 juntos com o N a queeles são ligados formam uma heterociclila saturada de 3 a 6membros opcionalmente contendo ainda um ou dois heteroátomosselecionados a partir de N, Oe S;
os referidos grupos alquila, cicloalquila, alcóxi,arila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por umou mais átomos ou grupos independentemente selecionados apartir de halo, OH, oxo, CF3, CN, alquila (C1-C6) , cicloal-quila (C3-C7), alcóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquila(C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OH, -NR11R12, -alquileno (C1-C6)-
NR11R12, arila e heterociclila de 3 a 10 membros;
com a condição que quando R1 e R2 são H, e Z e R5estão ausentes, então
(a)R4 não é metila quando Y-R3 é etila; e
(b) R4 não é H ou metila quando Y-R3 é metila.
A menos que indicado de forma diferente, gruposalquila e alcóxi podem ser lineares ou ramificados e conterde 1 a 6 átomos de carbono e preferivelmente de 1 a 4 átomosde carbono. Exemplos de alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, penti-la e hexila. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, iso-propóxi e n-butóxi.
Cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila, cicloexila, cicloeptila e bicicloeptanos.
Halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo e épreferivelmente flúor ou cloro.
Arila inclui fenila, naftila, antracenila e fenan-tracenila e é preferivelmente fenila.
A menos que afirmado de forma diferente, um hete-rociclo pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromáti-co e conter um ou mais heteroátomos independentemente sele-cionados de N, O e S., por exemplo, um heterociclo pode serum aromático de 5 a 6 membros saturado, parcialmente satura-do ou heterociclo. Exemplos de grupos saturados heterocicli-co são tetraidrofuranoila, pirrolidinila, pirrolinila, imi-dazolidinila, imidazolinila, dioxolanila, diidropiranila,tetraidropiranila, piperidinila, pirazolinila, dioxanila,morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, azepi-nila, oxazepinila e tiazepinila. Exemplos de aromático raono-eterocíclico grupos são pirrolila, furanila, tiofenila, pi-razolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, isotiazolila,tiazolila, triazóis (tal como 1,2,3 triazolila e 1,2,4-triazolila), oxadiazóis (tal como 1-oxa- 2,3-diazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, l-oxa-2,5-diazolila e l-oxa-3,4-diazolila),tiadiazóis (tal como l-tia-2,3-diazolila, l-tia-2,4-diazolila,l-tia-2,5-diazolila e l-tia-3,4-diazolila), tetrazolila, pi-rirdinila, pirirdazinila, pirirmidinila, pirazinila e tria-zinila. Exemplos de grupos heterociclicos aromáticos bicí-clicos são benzofuranila, benzotiofenila, indolila, benzimi-dazolila, indazolila, benzotriazolila, quinolinila e isoqui-nolinila.
Em um caso onde diversos substituintes podem serselecionados a partir de uma série de grupos alternativos,os grupos selecionados podem ser os mesmos ou diferentes.
Em uma modalidade, Z é oxigênio tal que N-óxidossão formados.
Em uma outra modalidade da invenção, Z está ausen-te .
Em ainda uma outra modalidade da invenção R1 é se-lecionado a partir de
(a) H;
(b) CN;(c) halo
(d) alquila (Ci-C6) opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio;
(e) tetraidrofuranóxi;
(f) alquila (Ci-C6) substituída por uma heteroci-clila saturada de 3 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomosindependentemente selecionados a partir de N, 0 e S onde areferida heterociclila é opcionalmente substituída por um atrês grupos independentemente selecionados a partir de CF3,alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e -alquileno (C1-C6)-O-alquila(C1-C6) ;
(g) -alquileno (C1-C4) -O-alquila (C1-C6);
(h) -alquileno (C1-C4)-N (H)-alquileno (C1-C4)-O-alquila (C1-C4) ;
(i) alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por OHou ciclopropila;
(j) cicloalquila (C3-C7);
(k) -alquileno (C1-C4) cicloalquila (C3-C7);
(I) -C(O)NR6R7;
(m) -CO2R6;
(n) -C(O)R6;
(o) uma heterociclila aromática de 5 membros com-preendendo (i) 1 a 4 átomos de nitrogênio, ou (ii) 1 a 2 á-tomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou enxofre, ou (i-ii) 1 átomo de oxigênio ou enxofre; ou uma heterociclila a-romática de 6 membros compreendendo 1 a 3 átomos de nitrogê-nio, a referida heterociclila aromática de 5 a 6 membrossendo opcionalmente substituída por um a três átomos ou gru-pos independentemente selecionados a partir de halo, OH,CF3, alquila (Ci-C6), alcóxi (Ci-C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquila (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OH, -NR11R12 e -alquileno(C1-C6)- NR11R12;
(p) fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 á-tomos de halogênio;
(q) -NR6R7;
(r) -NH-alquileno (C1-C4) -0-alquila (C1-C6);
(s) ou R1 e R2 podem ser ligados para formar umaligação alquileno (C2-C5) ; onde
R6, R7, R11 e R12 são como definido no primeiro as-pecto da invenção.
Em uma outra modalidade, R1 é selecionado a partir de
(a) H;
(b) CN;
(c) halo
(d) alquila (C1-C6) opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio;
(e) tetraidrofuranóxi;
(f) alquila (C1-C6) substituída por morfolina, pi-perazina ou pirrolodina que são opcionalmente substituídospor um ou dois grupos metila;
(h) -alquileno (C1-C4)-N (H)-alquileno (C1-C4)-O-alquila (Ci-C4);
(i) alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por OHou ciclopropila;
(j) cicloalquila (C3-C7);(k) -alquileno (C1-C4) cicloalquila (C3-C7);(1) -C(O)NR6R7;(m) -CO2R6;(n) -C(O) R6;(o) uma heterociclila aromática de 5 membros com-preendendo (i) 1 a 4 átomos de nitrogênio, ou (ii) 1 a 2 á-tomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou enxofre, ou (i-ii) 1 átomo de oxigênio ou enxofre; ou uma heterociclila a-romática de 6 membros compreendendo 1 a 3 átomos de nitrogê-nio, a referida heterociclila aromática de 5 a 6 membrossendo opcionalmente substituída por um a três átomos ou gru-pos independentemente selecionados a partir de halo, 0H,CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquila (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OH, -NR11R12 e -alquileno(C1-C6)-NR11R12;
(p) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 á-tomos de halogênio;
(q)-NR6R7;
(r)-NH-alquileno (C1-C4)-0-alquila (C1-C6); ondeR6, R7, R11 e R12 são como definido no primeiro as-pecto da invenção.
Em ainda uma outra modalidade, R1 é selecionado apartir de alquila (C1-C4) opcionalmente substituída por um atrês átomos de halogênio; cicloalquila (C3-C7); ou uma hete-rocilcila aromática de 5 a 6 membros opcionalmente substitu-ída por um a três átomos ou grupos independentemente sele-cionados a partir de halo, 0H, CF3, alquila (C1-C6) , alcóxi(C1-C6), -(C1- C6) alquileno-0-alquila (C1-C6) e -NHalquila(C1-C6).
Em ainda uma outra modalidade, R1 é selecionado apartir de metila ou etila substituído por um a três átomosde flúor; ciclopropila; - (C1-C2)alquileno-O-(C1-C2)alquila;alcóxi (C1-C4) opcionalmente substituída por OH ou ciclopro-pila; -COCH3; -CH2OCH3; e -CO2CH3,
Em ainda uma outra modalidade, R1 é ciclopropilaou CF3,
Em ainda uma outra modalidade, R1 é uma heteroci-clila aromática de 5 membros compreendendo R1 é uma hetero-ciclila aromática de 5 membros compreendendo (i) 1 a 4 áto-mos de nitrogênio, ou (ii) 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1átomo de oxigênio ou enxofre, ou (iii) 1 átomo de oxigênioou enxofre, a referida heterociclila aromática de 5 membrossendo opcionalmente substituída por um a três átomos ou gru-pos independentemente selecionados a partir de halo, 0H,CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C3)-O-alquila (C1-C4), -alquileno (C1-C4) -0H, -NR11R12 e -alquileno(C1-C3) -NR11R12, onde R11 e R12 são como definido na reivindi-cação no primeiro aspecto da invenção.
Em ainda uma outra modalidade, R1 é selecionado apartir de imadazolila, oxazolila, oxadiazolila, triazol, pi-razol e tiazol, todos dos quais são opcionalmente substituí-dos por um a três átomos ou grupos independentemente sele-cionados a partir de halo, 0H, CF3, alquila (C1-C6) , alcóxi(C1-C6), -alquileno (C1-C3) -0-alquila (C1-C4), -alquileno (C1-C4) -OH e -alquileno (C1-C3)-NR11R12, onde R11 e R12 são comodefinido no primeiro aspecto da invenção.Em ainda uma outra modalidade, R1 é selecionado apartir de oxazolila, triazol, pirazol e tiazol nao substitu-idos.
Em ainda uma outra modalidade, R1 é oxazolila.
Em ainda uma outra modalidade, R2 é selecionado apartir de
(a) H;
(b) halo
(c) alquila (C1-C6) opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio;
(d) tetraidrofuranóxi;
(e) alquila (C1-C6) substituído por uma heteroci-clila saturada de 3 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomosindependentemente selecionados a partir de N, O e S, onde areferida heterociclila é opcionalmente substituída por um atrês grupos independentemente selecionados a partir de CF3,alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e -alquileno (C1-C6) -O-alquila(C1-C6) ;
(f) -alquileno (C1-C4)-O-alquila (C1-C6);
(g) -alquileno (C1-C4)-N (H)-alquileno (C1-C4)-O-alquila (C1-C4) ;
(h) alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por OHou ciclopropila;
(i) cicloalquila (C3-C7);
(j) -alquileno (C1-C4)CiCloalquila (C3-C7);
(k) -C(O)NR6R7;
(1) -CO2R6;
(m) -C(O) R6;(η) uma heterociclila aromática de 5 membros com-preendendo (i) 1 a 4 átomos de nitrogênio, ou (ii) 1 a 2 á-tomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou enxofre, ou (i-ii) 1 átomo de oxigênio ou enxofre; ou uma heterociclila a-romática de 6 membros compreendendo 1 a 3 átomos de nitrogê-nio, a referida heterociclila aromática de 5 a 6 membrossendo opcionalmente substituído por um a três átomos ou gru-pos independentemente selecionados a partir de halo, OH,CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-Ο-alquila (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OH, -NR11R12 e -alquileno(C1-C6)- NR11R12;
(o) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 á-tomos de halogênio;
(p) -NR6R7;
(q) -NH-alquileno (C1-C4) -0-alquila (C1-C6);
Onde
R6, R7, R11 e R12 são como definido no primeiro as-pecto da invenção.
Em ainda uma outra modalidade, R2 é H ou metila.
Em ainda uma outra modalidade, R2 e H.
Em ainda uma outra modalidade, Y é metileno; e R3é arila, ou um de 5 a 6 membros heterociclila contendo um atrês heteroátomos independentemente selecionados a partir deN, 0 e S, as referidas arila e heterociclila sendo opcional-mente substituída por um a três átomos ou grupos independen-temente selecionados a partir de halo, OH, oxo, CF3, CN, al-quila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), alcóxi (C1-C6), -(C1-C6)alquileno-O-alquila (C1-C6), -NHalquila (C1-C6), -N (alquila(C1-C6)) 2, arila e heterociclila de 3 a 10 membros.
Em ainda uma outra modalidade, Y é metileno; e R3é selecionado a partir de arila; uma heterociclila aromáticade 5 membros compreendendo (i) 1 a 4 átomos de nitrogênio,ou (ii) 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ouenxofre, ou (iii) 1 átomo de oxigênio ou enxofre; e uma he-terociclila aromática de 6 membros compreendendo 1 a 3 áto-mos de nitrogênio; as referidos arila e heterociclo aromáti-co sendo opcionalmente substituído por um a três átomos ougrupos independentemente selecionados a partir de halo, OH,oxo, CF3, CN, alquila (C1-C6) , cicloalquila (C3-C7) , alcóxi(C1-C6), -alquileno (C1-C6) -0-alquila (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-0H, -NR11R12, -alquileno (C1-C6)-NR11R12, arila e heteroci-clila de 3 a 10 membros, onde R11 e R12 são como definido noprimeiro aspecto da invenção.
Em ainda uma outra modalidade, Y é metileno; e R3é selecionado a partir de fenila, piridila, pirimidila, pi-ridizinila e pirazinila, cada um dos quais é opcionalmentesubstituído por um a três átomos ou grupos independentementeselecionados a partir de halo, alcóxi (C1-C4) e CF3,
Em ainda uma outra modalidade, Y é metileno; e R3é selecionado a partir de fenila, piridin-3-il e 6-metil-piridin-3-il.
Em ainda uma outra modalidade,Y é metileno;
R1 é selecionado a partir de alquila (C1-C4) subs-tituído por um a três átomos de halogênio; cicloalquila (C3-C7) ; e uma heterocilcila aromática de 5 a 6 membros opcio-nalmente substituída por um a três grupos independentementeselecionados a partir de halo, OH, CF3, alquila (C1-C6), al-cóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6) -0-alquila (C1-C6) e -NH(d-C6) alquila;
R2 é H;
R3 é fenila ou 3-piridila, cada uma das quais éopcionalmente substituída por um a três átomos ou grupos in-dependentemente selecionados a partir de halo, (C-alquila e
CF3; R4 é H; e
R5 está ausente.
Em ainda uma outra modalidade,
Y é metileno;
R1 é selecionado a partir de CF3; ciclopropila; eoxazol;
R2 é H;
R3 é selecionado a partir de fenila, piridin-3-il
e 6-metil-piridin-3-il.
R4 é H; e
R5 está ausente.
Em ainda uma outra modalidade, R5 está ausente; e
R4 é selecionado a partir de -alquileno (C1-C6)-O-C(O)R9, -alquileno (C1-C6)-O-CO2R9, -alquileno (C1-C6)-O-C(O)NR9R10 e -alquileno (C1-C6)-O-P(O)(OH)2, onde Υ, Z, R1,R2, R3, R9 e R10 são como definido no primeiro aspecto da in-venção, para dar um composto de fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 16</formula>
Em ainda uma outra modalidade, R4 é H e R5 está au-sente.
Em ainda uma outra modalidade, R4 está ausente; eR5 é selecionado a partir de -alquileno (Ci-C6)-O-C(O)R, -alquileno (C1-C6)-C-CO2R9), -alquileno (C1-C6)-O-C(O)NR9R10 e -alquileno (C1-C6)-O-P(O)(OH)2, onde Y, R1, R2, R3, R9 e R10 sãocomo definido acima, para dar um composto de fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 16</formula>Os exemplos da invenção formam ainda uma outra mo-dalidade da invenção.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles deexemplos 1-4, 12, 15-18, 26, 27, 36-38, 4054, 60, 70, 76,78, 82, 83, 86, 92-94, 96-98 e 100-102 e tautômeros dos mes-mos e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do refe-rido composto ou tautômero.
Ainda outros compostos preferidos são selecionadosa patir de:4- Amino-1-benzil-6-ciclopropil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (exemplo 1);
4- Amino-l-benzil-6-oxazol-2-il-l,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (Exemplo 12);
4-Amino-l-benzil-6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona (Exemplo 15);
e tautômeros dos mesmos e sais ou solvatos farma-ceuticamente aceitáveis do referido composto ou tautômero.
Em uma outra modalidade da invenção, é fornecidoum composto de fórmula (Ic)
<formula>formula see original document page 17</formula>
Y é um metileno;
R1 e R2 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir de H, halo, OH, alquila (C1-C6) , cicloalquila(C3-C7), alcóxi (C1-C6), -NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R8,arila e heterociclila de 3 a 10 membros; ou
R1 e R2 podem ser ligados para formar uma ligaçãoalquileno (C2-C5) , a referida ligação opcionalmente incorpo-rando 1 ou 2 heteroátomos, cada um independentemente sele-cionado a partir de N, Oe S;
R3 é selecionado a partir de alquila (C1-C6) , ci-cloalquila (C3-C7) , arila e heterociclila de 3 a 10 membros;R4 é selecionado a partir de R9, -C(O)R9, -CO2R9 e -C(O)NR9R10, e R5 está ausente; ou
R5 é selecionado a partir de R9, -C(O)R9, -CO2R9 e -C(O)NR9R10, e R4 está ausente;
R6 e R7 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir de H e alquila (Ci-C6) ;
R8 é selecionado a partir de alquila (Cx-C6) , ci-cloalquila (C3-C7) e fenila;
R9 e R10 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir de H, alquila (Ci-C6), cicloalquila (C3-C7), a-rila, - (CH2)arila e heterociclila de 3 a 10 membros; ou
R9 e R10, considerados juntos com o nitrogênio aque eles são ligados, formam um grupo heterociclila de 3 a10 membros;
os referidos grupos alquila, cicloalquila, alcóxi,arila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos porum ou mais grupos independentemente selecionados a partir dehalo, OHi oxo, CF3, CN, alquila (Ci-C6), cicloalquila (C3-C7),alcóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-0-alquila (C1-C6),NHalquila (C1-C6), -N (alquila (C1-C6)J2, arila e heterocicli-la de 3 a 10 membros;
com a condição que quando ReR são H; ZeR es-tão ausentes, então
(a) R4 não é metila quando Y-R3 é etila; e
(b) R4 não é H ou metila quando Y-R3 é metila.
Ainda uma outra modalidade da invenção, compreendecompostos de fórmula (Ic) onde R4 é selecionado a partir deR9, -C(O)R9, -CO2R9 e -C(O)NR9R10; R5 está ausente; e Y, R1,R2, R3, R9 e R10 são como definido no segundo aspecto da in-venção, para dar o composto de fórmula (Ia) como mostradoacima.
Ainda uma outra modalidade da invenção, compreendecompostos de fórmula (Ic) onde
Y é metileno;
R1 e R2 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir de H, alquila (Cx-C6) , cicloalquila (C3-C7) , -CO2H, - CO2 (C1-C6) alquila e -C(O)NHalquileno (Ci-C6) cicloal-quila (C3-C7) ; ou R1 e R2 podem ser ligados para formar umaligação alquileno (C2-C5); R3 é fenila, que é opcionalmentesubstituída por um ou mais grupos independentemente selecio-nados a partir de halo, OH, CF3, CN, alquila (Ci-C6) , ciclo-alquila (C3-C7), alcóxi (C1-C6), NH (C1-C6) alquila e N (alquila(C1-C6) )2; R5 está ausente; e R4 é H.
Ainda uma outra modalidade do segundo aspecto dainvenção, compreende compostos de fórmula (Ic) ondeY é metileno;
R1 e R2 são, cada um, independentemente seleciona-dos a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), -CO2H, -C02alquila (C1-C6) e -C(O)NHalquileno (C1-C6) cicloal-quila (C3-C7) ; ou R1 e R2 podem ser ligados para formar umaligação alquileno (C2-C5) ;
R3 é fenila, que é opcionalmente substituída porum ou mais grupos independentemente selecionados a partir dehalo e CF3;
R5 está ausente; e
R4 é H.Ainda uma outra modalidade do segundo aspecto dainvenção, compreende compostos de fórmula (Ic) onde R5 é se-lecionado a partir de R9, -C(O)R9, -CO2R9 e -C(O)NR9R10; R4está ausente; e Y, R1, R2 e R3 são como definido acima, paradar o composto de fórmula (Ib) como mostrado acima.
Ainda uma outra modalidade do segundo aspecto dainvenção, compreende compostos de fórmula (Ic) onde R1 e R2são, cada um, independentemente selecionados a partir de H,(C1-C6)alquila, cicloalquila (C3-C7), -CO2R6, - C(O)NR6R7 e -C(O)NR6SO2R8; ou R1 e R2 podem ser ligados para formar umaligação alquileno (C2-C5), a referida ligação opcionalmenteincorporando 1 ou 2 heteroátomos, cada um independentementeselecionado a partir de N, 0 e S.
Ainda uma outra modalidade do segundo aspecto dainvenção, compreende compostos de fórmula (Ic) onde R1 e R2são, cada um, independentemente selecionados a partir de H,alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), -CO2H, - CO2(C1-C6) al-quila e -C(O)NHalquileno (C1-C6)Cicloalquila (C3-C7); ou R1 eR2 podem ser ligados para formar um (C2-C5) alquileno ligação.
Ainda uma outra modalidade do segundo aspecto dainvenção, compreende compostos de fórmula (Ic) onde R1 e R2são, cada um, independentemente selecionados a partir de H,alquila (C1-C3), ciclopropila, -CO2H, -CO2CH3 e -C(O)NH(CH2)ciclopropila; ou R1 e R2 podem ser ligados para formar umaligação alquileno C5,
Ainda uma outra modalidade do segundo aspecto dainvenção, compreende compostos de fórmula (Ic) onde, R1 éselecionado a partir de H, metila, n-propila, isopropila,ciclopropila, -CO2H, -CO2CH3 e -C (0) NH (CH2) ciclopropila; e R2é selecionado a partir de H e metila; ou R1 e R2 podem serligados para formar uma ligação alquileno C5,
Ainda uma outra modalidade do segundo aspecto dainvenção, compreende compostos de fórmula (Ic) onde R3 é a-rila, que é opcionalmente substituída por um ou mais gruposindependentemente selecionados a partir de halo, 0H, oxo,CF3, CN, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), alcóxi (C1-C6), (C1-C6) alcóxialquila (C1-C6), NH (C1-C6) alquila, N (alquila(C1-C6)) 2, arila e heterociclila de 3 a 10 membros.
Ainda uma outra modalidade do segundo aspecto dainvenção, compreende compostos de fórmula (Ic) onde R3 é fe-nila, que é opcionalmente substituída por um ou mais gruposindependentemente selecionados a partir de halo, 0H, CF3,CN, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), alcóxi (C1-C6),NHalquila (C1-C6) e N ( (C1-C6) alquila) 2, Ainda mais preferivel-mente, R3 é fenila, que é opcionalmente substituída por umou mais grupos independentemente selecionados a partir dehalo e CF3,
Ainda uma outra modalidade do segundo aspecto dainvenção, compreende compostos de fórmula (Ic) onde R3 é se-lecionado a partir de 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila e 3-trifluormetilfenila.
A menos que indicado de forma diferente, a refe-rência os compostos da invenção inclui compostos de fórmula(I) , (Ia), (Ib) e (Ic) .
Deve ser entendido que a invenção abrange todoscombinações de particular modalidades da invenção como des-crito acima, consistente com a definição dos compostos defórmula (I).
Em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido umprocesso para o preparação de um composto de fórmula (Ic)
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde em, cada um, das fórmulas Ia, XVIII, XVIIIa,XIX, XIXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIV e LXIII, Y-R3 é como defi-nido na reivindicação 14, R1 é como definido na reivindica-ção 2, R2 é como definido na reivindicação 10, PG1 e PG2 saoagentes protetores de nitrogênio e R13 é (C-alquila,o referido processo compreendendo
(a) A reação de um composto de fórmula (XVIII) ou(XVIIIa) com um agente doador de carbonila
<formula>formula see original document page 22</formula>
para formar um composto correspondente de fórmula(XIX) ou (XIXa)<formula>formula see original document page 23</formula>
então desproteção subseqüente do composto de fór-mula (XIX) ou (XIXa); ou
(b) redução de um composto de fórmula (XXa)
para formar um composto de fórmula (XXb)(XXb)
e então ciclização do composto de fórmula (XXb)por tratamento com um ácido prótico; ou
(C) redução de um composto de fórmula (XIV)<formula>formula see original document page 24</formula>
para formar um composto de fórmula (XV)
<formula>formula see original document page 24</formula>
e então ciclização de um composto de fórmula (XV)na presença de uma fração carbonila; ou
(e) ciclização de um composto de fórmula (LIV) napresença de azida difenilfosfonila a um composto correspon-dente de fórmula (XIXA) acima e então desproteção subseqüen-te do grupo de proteção amina
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou
(f) hidrólise de um composto de fórmula (LXIII)<formula>formula see original document page 25</formula>
Em um quarto aspecto da invenção é fornecido in-termediários das fórmulas XVIII, XVIIIa, XIX, XIXa, XXa,XXb, XIV, XV, LIV e LXIII, onde Y-R3 é como definido na rei-vindicação 14, R1 é como definido na reivindicação 2, R2 ecomo definido na reivindicação 10, PG1 e PG2 são agentesprotetores de nitrogênio e R13 é alquila (C1-6).
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos defórmula (I) compreendem sais de adição ácida e básica dosmesmos.
Sais de adição ácida adequados são formados a par-tir de ácidos que formam sais atóxicos. Exemplos incluem ossais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bi-carbonoato/carbonoato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato,gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorfosfato, hiben-zato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, hidroiode-to/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato,mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfa-to/hidrogeno fosfato/diidrogeno fosfato, piroglutamato, sa-carato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato,trifluoracetato e xinofoato.Sais básicos adequados são formados a partir debases que formam sais atóxicos. Exemplos incluem os sais dealumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina,diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina,potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemisais de ácidos e bases podem também ser forma-dos, por exemplo, sais de hemisulfato e hemicálcio.
Para uma revisão em sais adequados, veja "Handbookof Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" porStahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002) .
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos defórmula (I) podem ser preparados por um ou mais de três mé-todos :
(i) reagindo-se o composto de fórmula (I) com umácido ou base desejada;
(ii) removendo-se um grupo protetor lábil ácido oubásico a partir de um precursor adequado do composto de fór-mula (I) usando um ácido ou base desejada; ou
(iii) convertendo-se um sal do composto de fórmula(I) a um outro por reação com um apropriado ácido ou base oupor meio de uma coluna de troca iônica adequada.
Todas as três reações são tipicamente realizadasem solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletadopor filtragem ou podem ser recuperado por evaporação do sol-vente. O grau de ionização no sal resultante pode variar apartir de completamente ionizado a quase não-ionizado.
Os compostos da invenção podem existir tanto emformas não solvatadas como solvatadas. O termo 'solvato' éusado aqui para descrever um complexo molecular compreenden-do o composto da invenção e um ou mais moléculas solventesfarmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol. 0 termo'hidrato' é empregado quando o referido solvente é água.
Um sistema de classificação atualmente aceito parahidratos orgânicos é um que define hidratos de sitio isola-do, canal, ou coordenados de ion metálicos - veja Polymor-fism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G.Brittain, Mareei Dekker, 1995), incorporado aqui por refe-rência. Hidratos de sitio Isolado são aqueles em que as mo-léculas de água são isoladas a partir de contato direto unscom os outros, outros por intervir com moléculas orgânicas.Em hidratos de canal, as moléculas de água ficam em canaisem treliça onde elas estão próximas a outras moléculas deágua. Em hidratos coordenados de ion metálicos, a moléculasde água são ligadas ao ion metálico. Quando o solvente ouágua é firmemente ligado, o complexo irá ter uma estequiome-tria bem-definida independente da umidade. Quando, entretan-to, o solvente ou água é fracamente ligado, como em solvatosde canal e compostos higroscópicos, o conteúdo água/solventeserá dependente da umidade e condições de secagem. Em taiscasos, a não-estequiometria será a norma.
Os compostos da invenção podem existir em uma sé-rie de estados sólidos variando a partir de totalmente amor-fo a totalmente cristalino. 0 termo 'araorfo' se refere a umestado em que o material é desprovido de ordem de longo al-cance a nivel molecular e, dependendo da temperatura, podemexibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido.Tipicamente tais materiais não dão padrões de difração deraios X distintos e, enquanto exibem as propriedades de umsólido, são mais formalmente descritos como um liquido. Como aquecimento, uma mudança de propriedades sólidas a líqui-das ocorre que é caracterizada por um mudança de estado, ti-picamente segundo ordem ( 'transição vítrea'). O termo 'cris-talino' se refere a uma fase sólida em que o material temuma estrutura interna ordenada regular a nível molecular edá um padrão de difração de raios X distinto com picos defi-nidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente irãotambém exibir as propriedades de um líquido, mas a mudançade sólido a líquido é caracterizada por uma mudança de fase,tipicamente de primeiro ordem ('ponto de fusão').
Também incluídos no escopo da invenção estão com-plexos de multi-componentes (diferentes de sais e solvatos)onde o fármaco e pelo menos um outros componente estão pre-sentes em quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas. Complexos desse tipo incluem clatratos(complexos de inclusão fármaco-hospedeiro) e co-cristais. Osúltimos são tipicamente definidos como complexos cristalinosde constituintes moleculares neutros que são ligados atravésde interações não-covalente, mas poderia também ser um com-plexo de uma molécula neutra com um sal. Co-cristais podemser preparados por cristalização por fusão, por recristali-zação a partir de solventes, ou por triturar fisicamente oscomponentes juntos - veja Chem Commun, Γ7, 1889-1896, por 0.Almarsson e M. J. Zaworotko (2004), incorporado aqui por re-ferência. Para uma revisão geral de complexos de multi-componentes, veja J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288, por Hale-blian (Agosto de 1975), incorporado aqui por referência.
Os compostos da invenção podem também existir emum estado mesomórfico (mesofase ou cristal liquido) quandosubmetidos a condições adequadas. 0 estado mesomórfico é in-termediário entre o verdadeiro estado cristalino e o verda-deiro estado liquido (tanto fusão como solução). Mesomorfis-mo surgindo como o resultado de uma mudança em temperatura édescrito como Λtermotrópico' e o resultante da adição de umsegundo componente, tal como água ou um outro solvente, édescrito como 'liotrópico'. Compostos que têm o potencialpara formar liotrópicas mesofases são descrito como 'anfifí-lico' e consiste em moléculas que possuem um grupo polar defrente iônico (tal como -COO-Na+, -C00"K+, ou -S03~Na+) ounão-iônico (tal como -N-N+(CH3)3). Para mais informação, vejaCrystals and the Polarizing Microscope por Ν. H. Hartshornee A. Stuart, 4a Edição (Edward Arnold, 1970), incorporadoaqui por referência.
Daqui por diante todas as referências aos compos-tos de fórmula (I) incluem referências a sais, solvatos,complexos de multi-componentes e cristais líquidos dos mes-mos e a solvatos, complexos de multi-componentes e cristaislíquidos de sais dos mesmos.
Os compostos da invenção incluem os compostos defórmula (I) como definidos acima, incluindo todos polimorfose hábitos cristalinos dos mesmos, pró-fármacos e isômerosdos mesmos (incluindo isômeros óticos, geométricos e tauto-méricos) como daqui por diante definido e compostos marcadosisotopicamente de fórmula (I).
Como indicado, os assim chamado "pro-fármacos' doscompostos de fórmula (I) estão também no escopo da invenção.Assim, certos derivados de compostos de fórmula (I) que po-dem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica eles mesmospodem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser conver-tidos em compostos de fórmula (I) que têm a atividade dese-jada, por exemplo, por clivagem hidrolitica. Tais derivadossão referidos como 'pró-fármacos'. Mais informação sobre ouso de pró-fármacos podem ser encontrada em "Pro-drugs asNovos Distribuição Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi e W. Stella) e "Bioreversible Vehicles in DrugDesign", Pergamon Press, 1987 (ed. Ε. B. Roche, American
Pharmaceutical Association).
Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, porexemplo, ser produzidos por substituição de funcionalidadesapropriadas presentes nos compostos de fórmula (I) com cer-tas frações conhecidas por aqueles versados na técnica comoApro-frações' como descrito pelo exemplo em "Design of Pro-drugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com ainvenção incluem
(i) onde o composto de fórmula I contém uma fun-cionalidade ácido carboxilico, um éster dos mesmos, por e-xemplo, um composto onde o hidrogênio da funcionalidade áci-do carboxilico do composto de fórmula (I) é substituída poralquila (C1-C8) ; e
(ii) onde o composto de fórmula (I) contém umafuncionalidade amina primária ou secundária, uma amida dosmesmos, por exemplo, um composto onde, como for o caso, umou ambos hidrogênios da funcionalidade amina do composto defórmula (I) é/são substituídos por alcanoíla (Ci-Ci0) .
Ainda os exemplos de grupos de substituição de a-cordo com os exemplos subseqüentes e exemplos de outros ti-pos de pró-fármaco podem ser encontrados nas referências su-pracitadas. Além disso, certos compostos de fórmula (I) po-dem eles mesmos agir como pró-fármacos de outros compostosde fórmula (I).
Especificamente, os compostos da presente invençãode fórmula (I) onde R4 é como aqui definido, diferente de H,e R5 está ausente (ou seja, compostos de fórmula (Ia)), po-dem ser convertidos em compostos de fórmula (I) onde R4 é He R5 está ausente via ações metabólicas ou solvólise. Adi-cionalmente, os compostos da presente invenção de fórmula(I) onde R4 está ausente e R5 é como aqui definido, diferen-te de H (ou seja, compostos de fórmula (Ib)), podem ser con-vertidos em compostos de fórmula (I) onde R4 está ausente eR5 é H via ações metabólicas ou solvólise.
Também incluídos no escopo da invenção estão meta-bólitos de compostos de fórmula (I), ou seja, compostos for-mados in vivo com a administração do fármaco. Alguns exem-plos de metabólitos de acordo com a invenção incluem
(i) onde o composto de fórmula (I) contém um grupometila, um derivado hidroximetila do mesmo (-CH3 -> -CH2OH) :
(ii) onde o composto de fórmula (I) contém um gru-po alcóxi, um derivado hidróxi do mesmo (-0R -0H) ;(iii) onde o composto de fórmula (I) contém umgrupo amina terciária, um derivado amina secundária do mesmo(-NR1R2 -NHR1 ou -NHR2);
(iv) onde o composto de fórmula (I) contém um gru-po amina secundária, um derivado primário do mesmo (-NHR1-NH2) ;
(v) onde o composto de fórmula (I) contém uma fra-ção fenila, um derivado fenol do mesmo (-Ph -PhOH) ;
(vi) onde o composto de fórmula (I) contém um gru-po amida, um derivado ácido carboxilico do mesmo (-CONH2COOH).
Compostos de fórmula (I) contendo um ou mais áto-mos assimétricos de carbono pode existir como dois ou maisestereoisômeros. Onde um composto de fórmula (I) contém umgrupo alquenila ou alquenileno, isômeros geométricoscis/trans (ou Z/E) são possíveis. Onde isômeros estruturaissão interconversíveis via uma barreira de baixa energia, i-somerismo tautomérico ('tautomerismo') pode ocorrer. Essepode assumir a forma de tautomerismo de prótons em compostosde fórmula (I) contendo, por exemplo, um grupo ceto, ou oassim chamado tautomerismo de valência em compostos que con-têm uma fração aromática. Segue-se que um único composto po-de exibir mais do que um tipo de isomerismo.
Por exemplo, e para explicação da linha pontilhadana fórmula (I), o composto de fórmula (Ia) onde R4 é H é atautômero do composto de fórmula (Ib) onde R5 é H:<formula>formula see original document page 33</formula>
Incluídos no escopo da presente invenção estão to-dos estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautomé-ricas dos compostos de fórmula (I), incluindo compostos queexibem mais do que um tipo de isomerismo, e misturas de umou mais dos mesmos. Também incluídos estão sais de adiçãoácida onde o contra-íon é oticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou 1-lisina, ou racêmicos, por exemplo, dl-tartratoou dl-arginina.
Isômeros cis/trans podem ser separados por técni-cas convencionais bem conhecidos por aqueles versados natécnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracio-nada.
As técnicas convencionais para o prepara-ção/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntesequiral a partir de um precursor adequado oticamente puro ouresolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado)usando, por exemplo, cromatografia quiral líquida de altapressão (HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor ra-cêmico) pode ser reagido com um composto adequado oticamenteativo, por exemplo, um álcool, ou, em um caso onde o compos-to de fórmula (I) contém uma fração ácida ou básica, uma ba-se ou ácido tal como 1-feniletilamina ou ácido tartárico. Amistura diastereomérica resultante pode ser separada porcromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou ambosdos diaestereoisômeros convertidos ao(s) enantiômero(s) pu-ro (s) correspondente(s) por meios bem conhecidos por alguémversado na técnica.
Os compostos quirais da invenção (e precursoresquirais dos mesmos) podem ser obtidos em formas enantiomer.i-camente enriquecidas usando cromatografia, tipicamente HPLC,em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo emum hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo apartir de 0 a 50% por volume de isopropanol, tipicamente apartir de 2% a 20%, e a partir de 0 a 5% por volume de umalquilamina, tipicamente dietilamina a 0,1%. A concentraçãoda eluente fornece a mistura enriquecida.
A presente invenção inclui todas as formas crista-linas dos compostos de fórmula (I) incluindo racematos emisturas racêmicas (conglomerados) dos mesmos. Os conglome-rados estereoisométricôs podem ser separados por técnicasconvencionais conhecidas por aqueles versados na técnicaveja, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds"por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, Nova York, 1994).
A presente invenção inclui todos compostos farma-ceuticamente aceitáveis marcados isotopicamente de fórmula(I) onde um ou mais átomos são substituídos por átomos quetêm o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou númerode massa diferente a partir da massa atômico ou número demassa que predomine em natureza.
Exemplos de isotópos adequados para inclusão noscompostos da invenção incluem isotópos de hidrogênio, talcomo 2H e 3H, carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloro, tal co-mo 36Cl, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, ni-trogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 15O, 17O e18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos marcados isotopicamente de fórmu-la (I), por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioa-tivo, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fár-macos e/ou substratos. Os isotópos radioativos tritio, ouseja, 3H, e carbono-14, ou seja, 14C são particularmente ú-teis para esse fim em vista de sua facilidade incorporação epronto meio de detecção.
A substituição com isotópos mais pesados tal comodeutério, ou seja, 2H pode propiciar certas vantagens tera-pêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, porexemplo, maior meia-vida in vivo ou necessidades reduzidasde dosagem, e com isso eles podem ser preferidos em algumascircunstâncias.
A substituição com isótopos emissores de pôsi-trons, tal como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudosde Topografia de Emissão de Pôsitrons (do inglês PositronEmission Topography - PET) para examinar ocupação do recep-tor pelo substrato.
Os compostos de fórmula (I) marcados isotopicamen-te geralmente podem ser preparados por técnicas convencio-nais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por pro-cessos análogos àqueles descrito nos Exemplos e Preparaçõesacompanhantes usando um reagente apropriado marcado isotopi-camente em lugar da reagente não-marcado anteriormente em-pregado .
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordocom a invenção incluem aqueles onde o solvente de cristali-zação pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O,d6-acetona, d6-DMS0.
Também no escopo da invenção estão compostos in-termediários como definido daqui por diante, todos os sais,solvatos e complexos dos mesmos e todos os solvatos e com-plexos de sais dos mesmos como definido acima para compostosde fórmula (I) . A invenção inclui todos os polimorfos dassupracitadas espécies e hábitos cristalinos dos mesmos.
Quando preparando compostos de fórmula (I) de a-cordo com a invenção, fica aberto a uma pessoa versada natécnica que rotineiramente selecione a forma de intermediá-rio que forneça a melhor combinação de características paraesse fim. Tais características incluem o ponto de fusão, so-lubilidade, processabilidade e rendimento da forma interme-diária e a resultante facilidade com que o produto pode serpurificado em isolamento.
Os compostos da invenção pretendidos para uso far-macêutico podem ser administrados como produtos cristalinosou amorfos ou podem existir em uma série de estados sólidosvariando de totalmente amorfo a totalmente cristalino. Elespodem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós,ou filmes por métodos tal como precipitação, cristalização,liofilização, secagem por aspersão (desidratação spray-dry),ou secagem por evaporação. Secagem por microondas ou radiofreqüência podem ser usadas para esse fim.
Elas podem ser administradas sozinhas ou em combi-nação com um ou mais outros compostos da invenção ou em com-binação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquercombinação dos mesmos). Geralmente, elas serão administradascomo uma formulação em associação com um ou mais excipiente-es farmaceuticamente aceitáveis. O termo 'excipiente' é usa-do aqui para descrever qualquer ingrediente diferente do(s)composto(s) da invenção. A escolha de excipiente dependeráem grande parte em fatores tais como o modo de administraçãoparticular, o efeito do excipiente na solubilidade e estabi-lidade, e a natureza da forma de dosagem.
As composições farmacêuticas adequadas para a dis-tribuição de compostos da presente invenção e métodos parasua preparação será prontamente aparente àqueles versados natécnica. Tais composições e métodos para sua preparação po-dem ser encontrados, por exemplo, em "Remington's Pharmaceu-tical Sciences", 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
Modos de administração adequados incluem adminis-tração oral, parenteral, tópica, por inalação/intranasal,retal/intravaginal, e ocular/aural.
Os compostos da invenção podem ser administradosoralmente. A administração oral pode envolver deglutição, demodo que o composto entre no trato gastrintestinal, ou admi-nistração bucal ou sublingual pode ser empregada por que ocomposto entra na corrente sangüínea diretamente a partir daboca. Formulações adequadas para.administração oral incluemformulações sólidas tal como comprimidos, cápsulas contendoparticulados, líquidos, ou pós, pastilhas (incluindo rechea-das com líquido), gomas de mascar, multi- e nano-particulados, géis, solução sólida, lipossoma, filmes, óvu-los, aspersões, formulações líquidas e adesivos bucais/ mu-coadesivos.
As formulações líquidas incluem suspensões, solu-ções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empre-gadas como preenchimentos em cápsulas macias ou duras e ti-picamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol,polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou umóleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou a-gentes de suspensão. As formulações líquidas podem tambémser preparadas pela reconstiutição de um sólido, por exem-plo, a partir de um sachê.
Os compostos da invenção podem também ser usadosem formas de dosagem de rápida dissolução, rápida desinte-gração tal como aquelas descrito em Expert Opinion in Thera-peutic Patents, H (6), 981-986, por Liang e Chen (2001).
Para formas de dosagem em comprimidos, dependendoda dose, o fármaco pode compor a partir de 1 % em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente a partir de5 % em peso a 60 % em peso da forma de dosagem. Além do fár-maco, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. E-xemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de só-dio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulosede cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinil-pirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hi-droxipropil celulose substituída com alquila menor, amido,amido pregelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o de-sintegrante irá compreender a partir de 1 % em peso a 25 %em peso, preferivelmente a partir de 5 % em peso a 20 % empeso da forma de dosagem.
Ligantes são geralmente usados para conferir qua-lidades de coesão a uma formulação de comprimido. Ligantesadequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúca-res, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, poli-vinilpirrolidona, amido pregelatinizado, hidroxipropil celu-lose e hidroxipropil metilcelulose. Os comprimidos podemtambém conter diluentes, tal como lactose (monoidrato, mo-noidrato desidratado (spray-dried), anidro e similar), mani-tol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, microcristalinacelulose, amido e fosfato de cálcio dibásico diidratado.
Os comprimidos podem também opcionalmente compre-endem agentes tensoativos, tal como lauril sulfato de sódioe polisorbato 80, e deslizantes tal como dióxido de siliconee talco. Quando presente, os agentes tensoativos podem com-preender a partir de 0,2 % em peso a 5 % em peso do compri-mido, e deslizantes podem compreender a partir de 0,2 % empeso a 1 % em peso do comprimido.
Os comprimidos também geralmente conter lubrifi-cantes tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio,estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturasde estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Lubri-ficantes geralmente compreendem a partir de 0,25 % em peso a10 % em peso, preferivelmente a partir de 0,5 % em peso a 3% em peso do comprimido. Outros possíveis ingredientes in-cluem antioxidantes, corantes, aromatizantes, conservantes eagentes mascaradores de sabor.
Comprimidos exemplares contêm até aproximadamente80% do fármaco, a partir de aproximadamente 10 % em peso aaproximadamente 90 % em peso de ligante, a partir de aproxi-madamente 0 % em peso a aproximadamente 85 % em peso de di-luente, a partir de aproximadamente 2 % em peso a aproxima-damente 10 % em peso de desintegrante, e a partir de aproxi-madamente 0,25 % em peso a aproximadamente 10 % em peso delubrificante. As misturas de comprimido podem ser comprimi-das diretamente ou por rolamento para formar comprimidos. Asmisturas de comprimido ou porções de misturas podem alterna-tivamente ser granuladas a úmido, a seco, ou por fusão, con-geladas por fusão, ou extruidas antes de comprimir. A formu-lação final pode compreender uma ou mais camadas e pode serrevestida ou não revestida; pode até mesmo ser encapsulada.A formulação de comprimidos é discutida em "PharmaceuticalDosage Forms: Tablets", Vol. 1 , por H. Lieberman e L. Lach-man (Mareei Dekker, Nova York, 1980).
Filmes orais para de consumo para uso humano ouveterinário são tipicamente formas de dosagem de filmes fi-nos flexíveis hidrossolúvel ou inchável em água que podemser rapidamente dissolvidos ou mucoadesivos e tipicamentecompreendem um composto de fórmula (I), um polímero formadorde filme, um ligante, um solvente, um umectante, um plasti-ficante, um estabilizante ou emulsificante, um agente modi-ficador de viscosidade e um solvente. Alguns componentes daformulação podem desempenhar mais do que uma função.O composto de fórmula (I) podem ser hidrossolúveisou insolúveis. Um composto hidrossolúvel tipicamente compre-ende a partir de 1 % em peso a 80 % em peso, mais tipicamen-te a partir de 20 % em peso a 50 % em peso, dos solutos.Compostos menos solúveis podem compreender uma maior propor-ção da composição, tipicamente até 88 % em peso de solutos.Alternativamente, o composto de fórmula (I) pode estar naformam de contas multiparticuladas.
O polímero formador de filme pode ser selecionadoa partir de polissacarídeos naturais, proteínas, ou hidroco-lóides sintéticos e está tipicamente presente na variação de0,01 a 99 % em peso, mais tipicamente na variação de 30 a 80% em peso.
Outros possíveis ingredientes incluem antioxidan-tes, corantes, aromatizantes e realçadores de sabor, conser-vantes, agentes estimulantes salivares, agentes resfriantes,co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de mas-sa, agentes anti-espumantes, tensoativos e agentes mascara-dores de sabor.
Filmes de acordo com a invenção são tipicamentepreparados por secagem por evaporação de filmes finos aquo-sos revestidos sobre um suporte ou papel posterior retirá-vel. Isso pode ser feito em um forno ou túnel de secagem,tipicamente um secador revestidor combinado, ou por liofili-zação ou vácuo.
As formulações sólidas para administração oral po-dem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou mo-dificada. As formulações de liberação modificada incluem li-beração retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcio-nada e programada.
As formulações adequadas de liberação modificadapara os fins da invenção são descritos em Patente US n°6.106.864. Detalhes de outras tecnologias adequadas de libe-ração tal como dispersões de alta energia e osmóticas e par-tículas . revestidas devem ser encontradas em "PharmaceuticalTechnology On-line", 25(2), 1-14, por Verma et al (2001). Ouso de goma mastigável para conseguir a liberação controladaé descrito em WO 00/35298.
Os compostos da invenção podem também ser adminis-trados diretamente na corrente sangüínea, em músculo, ou emum órgão interno. Meios adequados para administração paren-teral incluem intravenoso, intraarterial, intraperitoneal,intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal,intracraniano, intramuscular e subcutâneo. Os equipamentosadequados para administração parenteral incluem agulha (in-cluindo microagulha) injetores, injetores sem agulha e infu-sões técnicas. As formulações parenterais são tipicamentesoluções aquosas que podem conter excipientes tal como sais,carboidratos e agentes tamponadores (preferivelmente a um pHde a partir de 3 a 9), mas, para alguns aplicações, elas po-dem ser mais adequadamente formuladas como um solução esté-ril não-aquosa ou como um forma seca para serem usada em as-sociação com um veículo adequado tal como água estéril, sempirogênio. A preparação de formulações parenterais sob con-dições estéreis, por exemplo, por Iiofilização, podem serprontamente conseguidas usando-se técnicas farmacêuticas pa-drão bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
A solubilidade dos compostos de fórmula (I) usadosna preparação de soluções parenterais pode ser maior pelouso de formulação técnicas apropriadas, tal como a incorpo-ração de agentes melhoradores da solubilidade. As formula-ções para administração parenteral podem ser formuladas paraser de liberação imediata e/ou modificada. As formulações deliberação modificada incluem liberação retardada, sustenta-da, pulsada, controlada, alvejada e programada. Assim, oscompostos da invenção podem ser formulados como um sólido,semi-sólido, ou liquido tixotrópico para administração comoum depósito implantado fornecendo liberação modificada docomposto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stentsrevestidos com o fármaco e microesferas de ácido poli(dl-lactic-coglicólico) (PGLA).
Os compostos da invenção podem também ser adminis-trados topicamente à pele ou mucosa, ou seja, dermicamenteou transdermicamente. Formulações típicas para esse fim in-cluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, ungüentos,pós, coberturas, espumas, filmes, adesivos de pele, wafers,implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Li-possomas podem também ser usados. Veículos típicos incluemálcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolatobranco, glicerin, polietileno glicol e propileno glicol. Me-lhoradores de penetração podem ser incorporados - veja, porexemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan(October 1999) . Outros meios de administração tópica incluemdistribuição por eletroporação, isobreforese, fonoforese,sonoforese e injeção com microagulha ou sem agulha (por e-xemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). Formulações para admi-nistração tópica podem ser formuladas para serem de libera-ção imediata e/ou modificada. As formulações de liberaçãomodificada incluem de liberação retardada, sustentada, pul-sada, controlada, alvejada e programada.
Os compostos da invenção também podem ser adminis-trados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na for-mam de um pó seco (tanto sozinhos, como uma mistura, por e-xemplo, em uma mistura seco com lactose, ou como uma partí-cula componente misturada, por exemplo, misturada com fosfo-lipidios, tal como fosfatidilcolina) a partir de um pó secoinalador ou como um spray aerossol a partir de um pressuri-zado recipiente, bomba, spray, atomizador (preferivelmenteum atomizador usando eletroidrodinâmica para produzir um né-voa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um adequadopropelente, tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano ou1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano. Para uso intranasal, o pópode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosa-na ou ciclodextrina.
O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomiza-dor, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do com-posto (s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, e-tanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para disper-sar, solubilizar, ou estender a liberação do ativo, um pro-pelente (s) como solvente e um opcional tensoativo, tal comotrioleato de sorbitan, ácido oléico, ou um ácido oligoláti-co.Antes do uso em uma formulação de pó seco ou sus-pensão, o produto fármaco é micronizado a um tamanho adequa-do para distribuição por inalação (tipicamente menos do quemicrons). Isso pode ser conseguido por qualquer método defragmentação apropriado, tal como moinho espiral a jato, mo-inho de leito fluido a jato, processamento fluido super-critico para formar nanoparticulas, homogeneização de altopressão, ou secagem por aspersão.
As cápsulas (feitas, por exemplo, a partir de ge-latina ou hidroxipropilmetilcelulose), blisteres e cartuchospara uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladospara conter um mistura em pó do composto da invenção, umabase em pó adequada tal como lactose ou amido e um modifica-dor de desempenho tal como 1-leucina, manitol, ou estearatode magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma de monoi-drato, preferivelmente o último. Outros excipientes adequa-dos incluem dextran, glucose, maltose, sorbitol, xilitol,frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador usando eletroidrodinâmica para produzir uma névoafina pode conter a partir de 1 ug a 20 mg do composto da in-venção por atuação e o volume de atuação pode variar a par-tir de 1 pL â 100 μΐ,. Uma formulação típica pode compreenderum composto de fórmula (I), propileno glicol, água estéril,etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podemser usados ao invés de propileno glicol incluem glicerol epolietileno glicol.
Adequado sabores, tal como mentol e levomentol, ouedulcorantes, tal como sacarina ou sacarina sódica, podemser acrescentados àquelas formulações da invenção pretendi-dos para administração por inalação/intranasal.
As formulações para administração por inala-ção/intranasal podem ser formuladas para serem de liberaçãoimediata e/ou modificada usando, por exemplo, PGLA. As for-mulações de liberação modificada incluem liberação retarda-da, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, aunidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula quedistribui uma quantidade medida. As unidades de acordo com ainvenção são tipicamente arranjadas para administrar uma do-se medida ou "puff" contendo a partir de 1 ug a 100 mg docomposto de fórmula (I). A dose diária geral irá tipicamenteser na faixa de 1 ug a 200 mg que pode ser administrada emuma única dose ou, mais geralmente, como doses divididas aolongo do dia.
Os compostos da invenção podem ser administradosretalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um su-positório, pessário, microbicida, anel vaginal ou enema.Manteiga de cacau é uma base para supositório tradicional,mas várias alternativas podem ser usadas como apropriado. Asformulações para administração retal/vaginal podem ser for-muladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Asformulações de liberação modificada incluem liberação retar-dada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
Os compostos da invenção podem também ser adminis-trados diretamente ao olho ou ouvido, tipicamente na formade gotas de uma suspensão micronizada ou solução em salinaestéril isotônica com o pH ajustado,. Outras formulações a-dequadas para administração ocular e aural incluem ungüen-tos, biodegradável (por exemplo, esponjas de gel absorvivel,colágeno) e não-biodegradável (por exemplo, silicone) im-plantes, wafers, lentes e particulato ou vesicular sistemas,tal como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácidopoliacríIico reticulado, polivinilálcool, ácido hialurônico,um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelu-lose, hidroxietilcelulose, ou metilcelulose, ou um polímeroheteropolisacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser in-corporado junto com um conservante, tal como cloreto de ben-zalcônio. Tais formulações podem também ser distribuídas porisobreforese. Formulações para administração ocular/auralpodem ser formuladas para serem de liberação imediata e/oumodificada. As formulações de liberação modificada incluemretardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, ouprogramada liberação.
Os compostos da invenção podem ser combinados comentidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrinae derivados adequados dos mesmos ou polímeros contendo poli-etileno glicol, para melhorar sua solubilidade, taxa de dis-solução, mascaradores de sabor, biodisponibilidade e/ou es-tabilidade para uso em qualquer dos modos de administraçãosupracitados. Complexos de fármaco-ciclodextrina, por exem-plo, são descobriu-se ser geralmente úteis para a maioriadas formas de dosagem e vias de administração. Ambos os com-plexos de inclusão e não-inclusão podem ser usados. Como umaalternativa para direcionar a complexação com o fármaco, aciclodextrina pode ser usada como um auxiliar aditivo, ouseja, como um veiculo, diluente, ou solubilizante. Os maiscomumente usados para esses fins são alfa, beta e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem ser encontrados emPedidos de Patente Internacional n°. WO 91/11172, WO94/02518 e WO 98/55148,
Já que pode ser desejável para administrar umacombinação de compostos ativos, por exemplo, a fim de trataruma doença ou condição particular, está no escopo da presen-te invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelomenos uma das quais contém um composto de acordo com a in-venção, podem convenientemente ser combinadas na formam deum kit adequado para a coadministração das composições. As-sim, o kit da invenção compreende duas ou mais composiçõesfarmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém umcomposto de fórmula (I) de acordo com a invenção, e meiospara reter separadamente as referidas composições, tal comoum recipiente, frasco dividido, ou pacote de papel de alumí-nio dividido. Um exemplo de tal kit é o pacote em blísterfamiliar usados para o empacotamento de comprimidos, cápsu-las e similares. 0 kit da invenção é particularmente adequa-do para administrar diferentes formas de dosagem, por exem-plo, oral e parenteral, para administrar as composições se-paradas a intervalos de dosagem diferentes, ou para titularpara separar composições umas contra as outras. Para auxili-ar na aceitação, o kit tipicamente compreende direções paraa administração e podem ser fornecidos com um assim chamadoauxiliar de memória.
Para administração a pacientes humanos, a dose di-ária total dos compostos da invenção é tipicamente na varia-ção 1 mg a 10g, tal como 10 mg a 1g, por exemplo, 25 mg a500 mg dependendo, claro, do modo administração e eficácia.,por exemplo, administração oral podem requerer um dose diá-ria total de a partir de 50 mg a 100 mg. A dose diária totalpode ser administrada em doses únicas ou divididas e podem,à discreção do clinico, sair da variação típica dada aqui.Essas dosagens são baseadas em um indivíduo humano médio quetenha um peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. O clínicoirá prontamente ser capaz de determinar as doses para indi-víduos cujo peso esteja fora dessa variação, tal como crian-ças e idosos.
Para melhorar as propriedades de dissolução, umdispersão sólida amorfa desidratada (spray-dried) (SDD) de4- Amino-l-benzil-6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo [4,5-c]piridina-2-ona (exemplo 15, daqui por diante) e hidroxipro-pil metil celulose (HPMC E3 Prem LV, Methocel®, disponívelde Dow Chemical Company, Midland, MI) foi preparada como sesegue. Primeiro, um solução de spray foi formada contendo2,97 g de água, 16,83 g de metanol, e 250 μl, de KOH 1 M(contendo 9,8 mg de cátions de potássio), a que foi acres-centado 51,27 mg da forma cristalina neutra de 4-Amino-l-benzil-6-trifluormetil-l,3-diidro-imidazo [4,5-c]piridina-2-ona. Em seguida, 140,4 mg de HPMC foram acrescentados à so-lução e a solução foi agitada por 5 minutos e sonicada por 2minutos. A solução foi bombeada via uma bomba de seringa quecontrola a taxa Cole Parmer série 74900 a um taxa de 1,1mL/min em um aparelho de desidratação em pequena escala con-sistindo em uma câmara de aço inoxidável com 11-cm de diâme-tro. A solução foi atomizada através de um bocal de doisfluidos (Spraying Systems Co., Wheaton, Illinois, Modelo No.SU1A) usando um fluxo de nitrogênio aquecido a taxa de fluxo,padrão de 30,48 cm3/min. A gás aquecido entrou na câmara aum temperatura de entrada de 85°C e saiu a uma temperaturade saida de 22°C. A dispersão sólida amorfa resultante foicoletada em um meio filtrante de microcelulose Whatman #1(11 um de tamanho de poro, 11 cm de diâmetro externo), secosob vácuo, e armazenado em um dissecador. A dispersão conte-ve 25,4 % em peso de 4-Amino-l-benzil-6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona, 4,9 % em peso de cá-tions potássio, e 69,7 % em peso de HPMC. 0 rendimento foide aproximadamente 60%.
Para evitar a dúvida, as referências aqui a "tra-tamento" incluem referências á tratamento curativo, paliati-vo e profilático.
Os seguintes esquemas ilustram os métodos geraispara a preparação de compostos de fórmula (I), e intermediá-rios dos mesmos.
Será apreciado por aqueles versados na técnica quecertos dos procedimentos descritos nos esquemas para a pre-paração de compostos de fórmula (I) ou intermediários dosmesmos podem não ser aplicáveis a alguns dos substituintespossíveis. Será ainda apreciado por aqueles versados na téc-nica que pode ser necessário ou desejável realizar as trans-formações descritas nos esquemas em uma ordem diferente daque descrita, ou modificar uma ou mais das transformações,para fornecer o composto de fórmula (I) desejado.
Será ainda apreciado por aqueles versados na téc-nica que, como ilustrado nos esquemas que se seguem, podeser necessário ou desejável a qualquer estágio na síntese decompostos de fórmula (I) proteger um ou mais grupos sensívelna molécula de modo a evitar reações adversas indesejáveis.Em particular, pode ser necessário ou desejável proteger osgrupos aminas. Os grupos protetores usados na preparação decompostos de fórmula (I) podem ser usados em formas conven-cionais. Veja, por exemplo, aqueles descritos em "ProtectiveGroups in Organic Synthesis' por Theodora W Green e Peter GM Wuts, terceira edição, (John Wiley e Sons, 1999), em par-ticular o capítulo 7, páginas 494-653 ("Protection for theAmino Group"), incorporado aqui por referência, que tambémdescreve métodos para a remoção de tais grupos.
Os grupos amina protetores boc, benziloxicarbonoi-la, benzil e acetila são de particular uso na preparação decompostos de fórmula (I) e intermediários dos mesmos.
A menos que indicado de forma diferente, R1 a R7 eY nos esquemas são como definido aqui. PG1 e PG2 são gruposnitrogênio protetores.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparadoscomo apresentado no Esquema 1, e as preparações 1 a 27 daquipor diante ainda ilustram o esquema 1,
Será apreciado que o grupo amina protegidoN(PGl)(PG2) em fórmulas (XVII) a (XIX) em alguns casos podemser N(H)PG1,
Esquema 1
<formula>formula see original document page 52</formula>O esquema 1 descreve uma variedade de meios de sechegar aos compostos de fórmula (I).
a) Uma nitrila comercialmente disponível (II), ounitrila (II) preparada por qualquer dos métodos padrão des-critos na literatura química, é reagida com um halo acetato
(III), tal como etilbromoacetato, por exemplo, na presençade uma fonte de Zn. Tet. Letts, 1997, 38, 443-446 descreveessa conversão para fornecer uma enamina de estrutura geral
(IV) desde que condições básicas sejam aplicadas para isolaro produto.
b) Se condições ácidas são aplicadas a Etapa a)acima, o cetoéster (V) é produzido, que pode então ser re-convertido a enamina (IV) em uma etapa separada usando umafonte de amônia, por exemplo, acetato de amônio. Desta for-ma, uma variedade de cetoésteres de estrutura geral (V) podeinterceptar a via sintética acima ao intermediário (IV).
c) A enamina (IV) pode então ser reagida com ummalonato de dialquila (VII) sob condições básicas tal comoetóxido de sódio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de po-tássio para dar (VIII). J. Org. Chem., 1981, 46 (15), 3040--3048 descreve exemplos dessa transformação,
d) Alternativamente, a enamina (IV) pode ser rea-gida com dicloreto de malonila (VI) para dar a forma amidada(IX) na presença de uma base adequada tal como carbonato depotássio ou trietilamina.
e) (IX) pode então ser reagida com uma base ade-quada em uma etapa separada do fechamento do anel à piridina(VIII). Bases adequadas incluem etóxido de sódio, hidreto desódio ou terc-butóxido de potássio.
f) (VIII) é então saponificada tanto sob condiçõesácidas ou básicas para fornecer o ácido correspondente, porexemplo, HCl, HBr, ácido sulfúrico, hidróxido de sódio ouhidróxido de litio que sob a influência de calor, decarboxi-la espontaneamente para dar a piridina (X). Um exemplo dessatransformação é descrito em W001101949,
g) (X) podem ser nitrada usando quaisquer condi-ções conhecidas na literatura por aqueles versados na técni-ca, por exemplo, usando misturas de ácido nitrico e sulfúri-co ou misturas de ácido acético e nitrico para fornecer anitro piridina (XI)., por exemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett.,1996, 6 (2), 173-178, descreve uma tal transformação.
h) (XI) pode ser clorada usando uma variedade decondições que convertem grupos hidroxila a cloros, tal comocloreto de tionila ou oxicloreto de fósforo para dar (XII) .Será apreciado por aqueles versados na técnica que os doisgrupos hidroxila podem ser clorados separadamente, ou con-vertidos a um grupo de saida alternativo tal como um outroátomo de halogênio, ou um éster ativado tal como um éstermetano sulfonato ou um éster trifluormetil sulfonato. Exem-plos de todos esses processos são incluídos nas seções abai-
i) (XII) é reagido com uma amina de fórmula geralR3YNH2 que preferencialmente reage com o grupo 4-cloro paradar (XIII) . Dependendo da natureza do grupo R3Y, alguns des-locamentos de ambos os grupos cloro ou um deslocamento demenor quantidade no grupo 2-cloro pode ocorrer, mas não di-minui da capacidade para assegura predominantemente (XIII).
j) (XIII) é então reagido com amônia ou um equiva-lente de amônia tal como acetato de amônio para dar (XIV).
k) (XIV) pode então ser reduzido sob qualquer umadas condições conhecidas na literatura para reduzir um com-posto aromático nitro a uma amina usando, por exemplo, ferroou estanho em HCl, a hidrogenação na presença de um metal detransição catalisador tal como paládio, platina ou níquel ouum redutor químico tal como hidreto de lítio alumínio paradar (XV) .
l) (XV) pode então ser reagido com uma fonte deC=O tal como 1,1-carbonoildiimidazol ou fosgeno para darmisturas da imidazolonas (XVI) e (I), a partir de que (I)pode ser obtido por cuidadosa purificação cromatográfica.
m) Alternativamente, (XIII) pode ser reagido comum forma protegida de amônia, em que dois dos átomos de hi-drogênio são substituídos com dois grupos que podem posteri-ormente ser removidos sob condições brandas, tal como diben-zilamina ou dialilamina. Veja, por exemplo, aqueles gruposdescritos em 'Protective Groups in Organic Synthesis' porTheodora W Green e Peter G M Wuts, terceira edição, (JohnWiley e Sons, 1999), em particular o capítulo 7, páginas494-653 ("Protection for the Amino Group"), para alternati-vas a esses exemplos.
n)-o) Veja as etapas k)-l).
p) (XIX) é então desprotegido sob uma variedade decondições adequadas para a remoção de grupo protetores PG1 ePG2 para dar (I) . Veja, por exemplo, aqueles grupos descri-tos em lProtective Groups in Organic Synthesis' por TheodoraW Green e Peter G M Wuts, terceira edição, (John Wiley eSons, 1999), em particular o capitulo 7, páginas 494-653("Protection for the Amino Group"), e as condições para asua remoção.
q) Alternativamente, (XIII) pode ser protegido co-mo um carbamato de alquila, R13CO2X onde R13 é um alquila Ci-6X é halo, preferivelmente usando uma base forte tal como hi-dreto de sódio, terc-butóxido de potássio ou litio diisopro-pilamida em combinação com um agente de acilação apropriadotal como etilcloroformato ou qualquer outros cloroformato dealquila ou arila, cianoformato ou anidrido, para formar(XX) -
r) Etapas j) e k) podem ser aplicadas a (XX) comoacima, e o produtos a partir dessa seqüência podem então serregioseletivãmente ciclizados a (I) por simples tratamentocom um ácido prótico tal como ácido acético ou fórmico.
Uma versão alternativa do intermediário (XVII) emque um átomo de halogênio está presente na posição C2, eforma um intermediário adequado (XXVII no Esquema 2) paramais manipulação pode também ser usada de acordo com esquema2 abaixo para preparar compostos de fórmula geral (I).
Esquema 2<formula>formula see original document page 57</formula>
Assim, uma dialopiridina comercialmente disponível(por exemplo, dibromo, XXI), pode ser tomada através de umasérie de etapas para fornecer uma variação de análogos defórmula geral (I).
a)-e) A dibromopiridina comercialmente disponível(XXI) pode ser manipulada de acordo com um procedimento mo-dificado da literatura (descrito em W02005026164) para dar ointermediário (XXVI). Muitas das etapas entre (XXI) e (XXVI)se baseiam em tanto reagentes termicamente perigosos ou ge-ram produtos potentialmente termicamente perigosos e deveri-am portanto ser manipulados com cautela.
f) (XXVI) é reagido usando uma variedade de condi-ções que são conhecidas por gerar uma espécie de diazônio apartir de um grupo amina, por exemplo, ácido nitroso, geradoin situ a partir de HCl e nitrito de sódio, condições quesubstituem a espécie de diazônio com um átomo de Cl. Atransformação de (XXVI) ao intermediário pivotal (XXVII) po-de então ser completa por adição de um excesso de uma aminaao cloreto bruto, por exemplo, benzilamina. Essa etapa subs-titui ambos os átomos de halogênios C2 e C4 com o grupo ami-na. Quaisquer grupos de aminas primárias ou secundárias sãoadequados para essa transformação.
g)-i) 0 átomo de halogênio C2 em (XXVII) pode en-tão ser reagido sob uma variedade de condições para substi-tuir o grupo halogênio C2 com uma variedade de grupos fun-cionais, para permitir acesso a um variação de produtossubstituídos (I)., por exemplo, um acoplamento heterocíclicoa (XXVII) usando uma variação de reagentes organometálicostal como ácido borônico, zincatos, reagentes de magnésio,cupratos, estanatos etc. dá (XXVIII), um reagente organome-tálico vinila tal como vinila tributila estanano e um cata-lisador de paládio tal como Pd(PPh3)4 dá a espécie vinila(XXX) e uma reação de carbonilação, em que (XXVII) é tratadocom gás CO sob pressão na presença de uma base tal como tri-etilamina e um catalisador de paládio para dar produtos aci-la de estrutura geral (XXIX). Compostos de estrutura (XXVII-I) e (XXIX) podem então ser convertidos aos compostos defórmula (I) de acordo com as etapas n, o, e ρ de esquema 1,j)-l) (XXX) pode então ser manipulado por oxidaçãopara dar a aldeido (XXXII) e então tanto (XXXII) ou (XXXI)pode ser tratado com um amina na presença de um base tal co-mo trietilamina ou um agente redutor tal como triacetoxibo-roidreto de sódio respectivamente para dar o produtos (I)(seguindo as etapas η, o e ρ de esquema 1).
Uma versão alternativa de intermediário (XIII) po-de ser preparada de acordo com o Esquema 3 e então tomadaatravés dos compostos de fórmula (I) como se segue.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 59</formula>
a)-e) Etapas a)-e) são similares em natureza àque-las descritas para Esquema 1, exceto que o monoaleto (XXXIV)é preparado para garantir integridade regioquimica dos subs-tituintes C6 e a C4 em (XXXVI).
f) (XXXVIII) podem ser bromados sob uma variedadede condições conhecidas por aqueles versados na técnica, talcomo água de bromo em um solvente não-polar tal como DCM ouMeCN para dar o C3-brometo (XXXIX).
g) (XXXIX) pode então ser carbonilado usando gásCO sob pressão na presença de um base tal como trietilamina,um álcool tal como metanol e um catalisador de paládio talcomo Pd(PPh3)4 para dar o éster (XXXX).
h)-i) (XXXX) pode então ser reagido com um aminaNR6R7 para dar a amidas (XXXXI), que podem ser desprotegidascomo acima para dar os produtos (I).
Uma síntese alternativa do intermediário (XI) émostrada no Esquema 4 abaixo.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 60</formula>
a) Qualquer nitrila (XXXXII) que possua um grupometileno adjacente à função nitrila pode ser reagida com di-cloreto de malonila (XXXXIII) para fornecer a piridina (XXX-XIV). Essa transformação é descrita em Synthesis, 1984, 765-766.
sando quaisquer condições da literatura conhecidas por aque-les versados na técnica, por exemplo, usando misturas de á-cidos nitrico e sulfúrico ou misturas de ácido acético e ní-trico para fornecer a nitro piridina (XXXXV).
piado sob uma variedade de condições em que um reagente or-ganometálico reativo pode ser tratado com (XXXXV) na presen-ça de um metal de transição catalisador, por exemplo, um es-tanano, zincato ou ácido borônico na presença de um catali-sador de paládio, para dar a piridina substituída (XI). Noscasos onde Rl=H, uma simples hidrogenação na presença de umadequado catalisador tal como carvão com paládio ou hidróxi-do de paládio é eficaz.
b) A piridina (XXXXIV) pode então ser nitrada u-
c) O átomo de cloro em (XXXXV) pode então ser aco-
Uma outra síntese alternativa do intermediário (X)é mostrada no Esquema 5 abaixo.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 61</formula>Nesse método, um malonil éster, preferivelmente umdifenil éster (XXXXVI) é reagido com uma base de Schiff(XXXXVII) e aquecido para produzir a piridina de fórmula ge-ral (X) .
Um outro meio alternativo de se chegar aos compos-tos de fórmula geral (X) é mostrado no Esquema 6,
Esquema 6
<formula>formula see original document page 62</formula>
a) Cetoácidos de fórmula geral (XXXXVIII), que sãotanto comercialmente disponíveis ou podem ser feitos direta-mente por saponificação de cetoésteres de fórmula (V) sãoreagidos com uma fonte de C=O, tal como 1,1-carbonoildiimidazol em um solvente adequado a temperaturaelevada para produzir a ciclizado piranonas (XXXXIX). b)(XXXXIX) é tratado com um forte mineral ácido tal como ácidosulfúrico ou ácido clorídrico para eliminar o substituinteC3-acila e dar a piranona (L).c) (L) pode ser reagido com uma fonte de amôniatal como hidróxido de amônio aquoso concentrado sob aqueci-mento para converter o anel piranona na piridinas (X), a in-terceptar a mesmo intermediário descrito no Esquema 1, Al-ternativamente, diversas piranonas de fórmula geral (L) sãodisponíveis a partir de fontes comercial, que podem ser a-plicadas diretamente na Etapa c. A conversão de compostos defórmula geral (L) àqueles de fórmula geral (X) é descrita emdiversas fontes, por exemplo, W09504730.
Um meio alternativo de se chegar aos compostos defórmula geral (XIX) é mostrado no Esquema 7.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 63</formula>
a) Dicloropiridinas comercialmente disponíveis defórmula geral (LI) podem ser reagidas com uma amina de fór-mula R3YNH2 a seletivamente deslocar o grupo 4-cloro paradar as piridinas (LII).b) (LII) pode então ser reagido com uma forma pro-tegida de amônia PG1NH2 ou PG1PG2NH para deslocar o grupo 2-cloro, em que dois dos átomos de hidrogênio são substituídoscom dois grupos que podem mais tarde ser removidos sob con-dições brandas, tal como benzilamina, alilamina, dibenzila-mina ou dialilamina. Veja, por exemplo, aqueles grupos des-critos em 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theo-dora W Greene e Peter G M Wuts, terceira edição, (John Wileye Sons, 1999), em particular o capítulo 7, páginas 494-653("Protection for the Amino Group"), para alternativas a es-ses exemplos. Se um excesso do grupo amina a partir da Etapaa, R3YNH2, é usado, esse grupo pode deslocar ambos os grupos2 e 4-cloro.
c) O éster de (LIII) podem ser hidrolisado sob umavariedade de condições que são conhecidas por desprotegerésteres, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de lí-tio para dar o ácido (LIV). Veja, por exemplo, aquelas con-dições descritas em 'Protective Groups in Organic Synthesis'por Theodora W Greene e Peter G M Wuts, terceira edição,(John Wiley e Sons, 1999), em particular o capítulo 5, pági-nas 373-441 ("Protection for the Carboxyl Group"), para al-ternativas a esses reagentes.
d) (LIV) pode então ser reagido com um reagenteque é conhecida por converter um ácido em uma azida de aci-la, por exemplo, azida de difenilfosforila. Sob a influênciade calor, o intermediário azida de acila se submete a um re-arranjo em que um isocianato é produzido e é aprisionado in-ternamente por substituinte 4-amina para dar as imidazolonas(XIX), com isso interceptando o mesmo intermediário descritono Esquema 1.
Um meio alternativo de se chegar aos compostos defórmula geral (I) é mostrado no Esquema 8,
Esquema 8
<formula>formula see original document page 65</formula>
a) (LVI), preparado de acordo com Org. BioMol.Chem., 2003, 1, 1354-1365, pode ser halogenado por reação dogrupo amina em (LVI) com um reagente de ativação, por exem-plo, isoamil nitrito e um agente de halogenação tal como di-iodo ou dibromometano para dar o material halogenado (LVII).
b) (LVII) pode então se submeter a uma variedadede reações de acoplamento mediadas por metal de transição emque o grupo iodo é seletivamente reagido com, por exemplo,um terminal alquina. Para exemplos dessa transformação em ummodelo imidazol, veja J. Med. Chem., 34(2), 1991, 778-786c) (LVIII) pode então ser reagido com amônia, paraciclizar a alquinil-nitrila a um anel piridina. Para exem-plos dessa transformação em um imidazol modelo, veja, porexemplo, Tetrahedron, 49(3), 1993, 557-570,
d) A átomo de bromo em (LIX) pode então ser hidro-lisado tanto sob condições fortemente ácidas, por exemplo,ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, como reagido com umafonte nucleofíIica de OH, tal como hidróxido de sódio ou me-tóxido de sódio, seguido por uma hidrólise ácida mais brandapara dar (I) .
O intermediário (LVIII) pode também ser usado deacordo com Esquema 9 abaixo para preparar compostos de fór-mula geral (I) .
Esquema 9
<formula>formula see original document page 66</formula>
e) (LVIII) pode ser reagido com um álcool, por e-xemplo, metanol, etanol, propanol, ou qualquer outro álcool,para formar o acetal (LX) sob aquecimento brando.f) O acetal (LX) pode então se submeter a hidróli-se sob quaisquer condições que sejam conhecidas para hidro-lisar acetais ou cetais a cetonas, por exemplo, ácido clorí-drico aquoso. Veja, por exemplo, aquelas condições descritasem lProtective Groups in Organic Synthesis' por Theodora WGreen e Peter G M Wutsf terceira edição, (John Wiley e Sons,1999), em particular o capítulo 4, páginas 297-347 ("Protec-tion for the Carbonyl Group"), para alternativas a essascondições.
g) A cetona (LXI) pode então ser alquilada na pre-sença de uma base adequada tal como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio ou carbonato de potássio e um agentealquilante tal como um haleto de alquila, sulfonato de al-quila ou sulfonato de alquila trifluormetano para dar (LXI-I) .
h) (LXII) pode então ser reagido com amônia, paraciclisar a ceto-nitrila a um anel piridina.
i) O átomo de bromo em (LXIII) pode então ser hi-drolisado tanto sob condições fortemente ácidas, por exem-pio, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou reagido com umfonte nucleofílica de OH, tal como hidróxido de sódio ou me-tóxido de sódio, seguido por uma hidrólise ácida mais brandapara dar (I) . Durante a alcoólise da Etapa e, a temperaturaelevada pode levar ao deslocamento do átomo de bromo com umálcool, que irá então introduzir um meio alternativo de in-troduzir o grupo oxo em (I) .
Os esquemas 8 e 9 são ilustrados usando bromo (queé preferido), mas será apreciado que outros átomos de halo-gênio também podem ser usados.
Uma síntese alternativa do intermediário (XVII) émostrada no Esquema 10 abaixo.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 68</formula>
a) (LXIV) pode ser tratado sob quaisquer condiçõesde nitração conhecidas por aqueles versados na técnica. Econhecido que as transformações desse tipo procedem atravésde um intermediário análogo N-nitro. Por exemplo, veja aquímica análoga descrita em W02005026164.
b) (LXV) é tratado com HBr para converter os áto-mos de cloro a de bromo (LXVI).
c) (LXVI) é então tratado com quaisquer condiçõesconhecidas por aqueles versados na técnica que convertem umgrupo amina a um grupo N-nitroso ou diazônio, que é entãotratado com HCl para produzir o cloreto (LXVII).d) (LXVII) é tratado com uma amina PGl NH, por e-xemplo, benzilamina, para deslocar ambos os grupos 4-cloro e2-bromo para dar (LXVIII).
e) O grupo 6-bromo remanescente pode então ser u-sado para introduzir uma variedade de substituintes usandométodos mediados por metal de transição, por exemplo, rea-ções de carbonilação catalisadas por Pd, acoplamento cruzadode organometálicos via reagentes Sn, Zn, ou B ou com reagen-tes Li ou Mg usando Fe ou Ni como catalisadores. No exemplomostrado, uma carbonilação produz o análogo particular(LXIX) mostrado. Esse pode então ser convertido a um compos-to de fórmula (I) de acordo com as etapas η, o e ρ de esque-ma 1 , .
Um meio alternativo de se chegar aos compostos defórmula geral (XIX) é mostrado no Esquema 11.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 69</formula>
a) (LXX) é seqüencialmente halogenado para dar adialopiridina (LXXI) sob uma variedade de condições que podeintroduzir um átomo de halogênio, por exemplo, NCS, NBS,
NIS, água de bromo, etc.
b) (LXXI) é então tratado com uma amina de estru-tura geral R3YNH2 para dar um mistura dos dois compostos(LXXII) e (LXXIII).
c)-e) 0 composto desejado, (LXXII) pode então serciclizado, o halogênio remanescente deslocado e então a des-proteção final pode dar (I).
Um outro método de preparar os compostos de fórmu-la geral (X), (XI) e (I) é mostrado no Esquema 12,Esquema 12
<formula>formula see original document page 70</formula>
a) Assim, uma amida comercialmente disponível defórmula (LXXV) pode ser reagida com um diéster de malonila,por exemplo, um dialquil-1,3-acetonadicarboxilato na presen-ça de uma base forte, sob condições que levam à formação insitu de uma nitrila, via desidratação da amida de partida,por exemplo, usando um agente de desidratação comum tal comoPOCl3, SOCI2, PPA ou anidrido triflico. Essas condições le-vam diretamente à formação da diidroxipiridina (X).
b) (X) pode ser nitrado de acordo com o métodosdescrito no Esquema 1 para dar (XI).
c) (X) pode ser saponificado e descarboxilado deacordo com o métodos descrito no Esquema 1,
d) e e) (X) ou (XI) pode então ser convertido aoscompostos de fórmula (I) usando qualquer dos métodos descri-tos no Esquema 1.
Os métodos para preparar os pró-fármacos derivadosde (I) são mostrado no Esquema 13 abaixo.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Reação de compostos de origem ativos com um rea-gente que caracteriza a grupo R4 ou R5 ligados a um adequadogrupo de saida na presença de uma base adequada fornece pró-fármacos derivados de (I) . Reagentes adequados incluem masnão são limitados a haletos de alquila, cloretos de ácidos,cloroformatos e cloretos de carbamoila mostrado abaixo.As bases adequadas incluem trietilamina, diisopro-piletilamina, carbonoato de potássio, carbonoato de césio,hidreto de sódio e n-butilitio. Uma variação de solventespode também ser usada para causar essa transformação, inclu-indo, mas não limitado a, THF, acetonitrila, dimetilformami-da, diclorometano e dietil éter. A escolha especifica tantodo solvente como da base pode influenciar a regioseletivida-de da reação de alquilação/acilação, ou seja, se o grupo re-acional é ligado ao átomo (R5) ou ao átomo N (R4)., por e-xemplo, a reação de um molécula de origem com cloroformatode etila na presença de trietilamina em DCM irá levar predo-minantemente à acilação de O.
Todas as reações acima e as preparações de novosmateriais de partidas divulgadas nos métodos anteriores sãoconvencionais e reagentes e condições de reação apropriadaspara sua execução ou preparação assim como procedimentos pa-ra isolar os produtos desejados serão bem conhecidas por a-queles versados na técnica com a referência à literaturaprecedente e os exemplos e preparações aqui.
Os compostos da invenção são úteis porque eles têmatividade farmacológica em mamíferos, incluindo seres huma-nos. Mais particularmente, eles são úteis no tratamento deum distúrbio em que a modulação, especialmente agonismo, deTLR7 esteja implicada.
Em um outro aspecto, a invenção ainda fornece umcomposto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável do mesmo para o tratamento de um distúrbioou condição onde modulação de receptor de TLR7 esteja impli-cada.
Assim, a invenção fornece um composto de fórmula(I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes-mo para o tratamento de um distúrbio ou condição onde a mo-dulação de receptor de TLR7 é conhecida, ou pode ser mostra-da, para produzir um efeito beneficiai.
Em ainda um outro aspecto, os compostos da inven-ção são úteis no tratamento de infecções virais, tal comoinfecções causadas por um adenovirus, um herpesvirus (porexemplo, HSV-I, HSV-II, CMV, ou VZV), um poxvirus (por exem-plo, um ortopoxvirus tal como varíola ou vaccínia, ou mol-lusco contagioso), um picornavirus (por exemplo, rinovirusou enterovirus), um ortomixovirus (por exemplo, influenzavi-rus), um paramixovirus (por exemplo, parainfluenzavirus, ví-rus da caxumba, vírus do sarampo, ou vírus sincicial respi-ratório (RSV)), um coronavirus (por exemplo, SARS), um papo-vavirus (por exemplo, papilomavírus, tal como aqueles quecausam papilas genitais, papilas comuns, ou papilas planta-res), um hepadnavirus (por exemplo, vírus da hepatite Β), umflavivirus (por exemplo, vírus da hepatite C ou vírus daDengue), um retrovirus (por exemplo, um lentivirus tal comoHIV) ou um filovirus (por exemplo, vírus ebola ou vírus mar-bug) .
Em um outro aspecto, os compostos da invenção sãoúteis no tratamento da infecção viral Hepatite C.
Em ainda um outro aspecto, os compostos da inven-ção são úteis, para tratar tumores ou cânceres incluindo, masnão limitado a, carcinomas, sarcomas, e leucemias, por exem-pio, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula re-nal, sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoma de renal célula,leucemia mielógena, leucemia linfocitica crônica, mielomamúltiplo, linfoma não de Hodgkin.
Em ainda um outro aspecto, os compostos da inven-ção são úteis para tratar infecções bacterianas, fúngicas, eprotozoárias incluindo, mas não limitado a, infecções causa-das por bactérias dos gêneros Escherichia, Enterobacter,Salmonella, Staphilococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomo-nas, Streptococcus, Chlamydia; ou infecções fúngicas tal co-mo candidíase, aspergilose, histoplasmose, meningite cripto-cocica
Em ainda um outro aspecto, os compostos da inven-ção são úteis para tratar doenças mediadas por células T-helper (Th2) (veja, por exemplo, Dabbagh et al. , Curr OpinInfect Dis 2003, 16: 199-204, incorporado aqui por referên-cia) , incluindo, mas não limitado a, doenças atópicas, talcomo dermatite atópica ou eczema, eosinofilia, asma, alergi-a, rinite alérgica.
Em ainda um outro aspecto, os compostos da inven-ção são úteis para o tratamento de pele danificada ou enve-lhecida tal como cicatrizes e rugas.
Em ainda um outro aspecto, os compostos da inven-ção são úteis no tratamento de doenças auto-imunes, tal comodoença de Crohn e doença inflamatória do intestino.
Os compostos de fórmula (I) e a sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser adminis-trados sozinhos ou como parte de uma terapia de associação.Assim, incluídos no escopo da presente invenção estão moda-lidades compreendendo co-administração de, e composições quecontêm, além de um composto da invenção, um ou mais agentesterapêuticos adicionais.
Em uma modalidade, as combinações da presente in-venção incluem o tratamento com um composto de fórmula (I)ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, eum ou mais agentes adicionais que têm atividade anti-HCV, ouseja, agentes que podem inibem um alvo tal como, mas não Ii-mitado a, proteína NS3 de HCV, Proteína NS5A de HCV, Proteí-na NS4B de HCV, HCV polimerase, HCV metaloprotease, HCV se-rina protease, HCV helicase, proteína p7. Exemplos de taisagentes incluem, mas não são limitados a, interferons, in-terferons peguilados (por exemplo, peguinterferon alfa-2a epeguinterferon alfa-2b), interferons de longa ação (por e-xemplo, albumina-interferon alfa), lamivudina, ribavarina,emtricitabina, viramidina, celgosivir, valopicitabina, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH 6 e VX-950,
Em uma outra modalidade, as combinações da presen-te invenção incluem o tratamento com um composto de fórmula(I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes-mo, e um ou mais agonistas de TLR, por exemplo, agonistas dereceptores TLR3, TLR7, TLR8 ou TLR9.
Em uma outra modalidade, as combinações da presen-te invenção incluem o tratamento de co-infecção HCV-HIV comum composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável do mesmo, e um ou mais adicional agentesantivirais selecionados a partir de inibidores de HIV prote-ase (Pis), inibidores não-nucleosideos de transcriptase re-versa (NNRTIs), inibidores nucleosideo/nucleotideo de trans-criptase reversa (NRTIs), antagonistas de CCR5, agentes queinibem a interação de gpl20 com CD4, agentes que inibem aentrada de HIV em uma célula alvo (tal como inibidores defusão), inibidores de integrase, inibidores de prenilação,inibidores de RNaseH e inibidores de maturação.
Exemplos de NNRTIs incluem, mas não são limitadosa, efavirenz, HBY-097, nevirapina, TMC-120 (dapivirina),TMC-125, etravirina, delavirdina, DPC-083, DPC-961, capravi-rina, rilpivirina, 5-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila ou sais farmaceuticamente aceitá-veis, solvatos ou derivados dos mesmos; GW-678248, GW-695634, MIV-150, calanolida, e derivados de pirimidinonatriciclica como divulgados em. WO 03/062238.
Exemplos de CCR5 antagonistas incluem, mas não sãolimitados a, TAK-779, SC-351125, ancriviroc (antes conheci-dos como SCH-C), vicriviroc (antes conhecidos como SCH-D),maraviroc, PRO-140, aplaviroc (também conhecidos como GW-873140, Ono-412 8, AK-602), AMD-887 CMPD-167, l-endo-{8-[(3S) -3-(acetilamina)-3-(3-fluorfenil) propila]-8-azabicicl[3,2,1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-lH-imidazo[4 , 5-cpiridina-5-carboxilato de metila ou sais farmaceuticamentaceitáveis, solvatos ou derivados dos mesmos, 3-endo-{8-[ (3S)-3- (acetamido) -3-(3-fluorfenil) propila]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila ou sais farmaceuticamenteaceitáveis, solvatos ou derivados dos mesmos, l-endo-{8-[(3S) -3-(acetilamina)-3-(3-fluorfenil) propila]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila ou sais farmaceuticamenteaceitáveis, solvatos ou derivados dos mesmos, e N-{(lS)-3-[3-endo- (5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7- tetraidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-l-il) -8-azabiciclo [3,2,1] oct-8-il]-1-(3-fluorfenil)propila}acetamida) ou sais farmaceuticamente a-ceitáveis, solvatos ou derivados dos mesmos.
Exemplos de inibidores de entrada e fusão incluem,mas não são limitados a, BMS-806, BMS-488043, metilamida deácido 5-{ (IS)-2-[(2R)-Benzoil-metil-piperazin-i-il]-i-metil-oxo-etóxi]-metóxi-piridina-carboxilico e 4-{ (IS)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-l-il]-l-metil-2-oxo-etóxi}-3-metóxi-N-metil-benzamida, enfuvirtida (T-20), sifuvirtida SP-01A,T12 4 9, PRO 542, AMD-3100, CD4 solúvel, compostos divulgadosem JP 2003171381, e compostos divulgados em JP 2003119137.
Exemplos de inibidores de HIV integrase incluem,mas não são limitados a, L000870810, GW-810781, derivados de1,5-naftiridina-3-carboxamida divulgados em WO 03/062204,compostos divulgados em WO 03/047564, compostos divulgadosem WO 03/049690, e derivados de 5-hidroxipirimidina-4-carboxamida divulgados em WO 03/035076, MK-0518 (5-(1,1-dioxo-1,2-tiazinan-2-il) -N- (4-fluorbenzil) -8-hidróxi-l,6-naftiridina-7-carboxamida- divulgados em WO 03016315), GS-9137 (JTK-303).
Exemplos de inibidores de prenilação incluem, masnão são limitados a, inibidores de H MG CoA redutase, talcomo estatinas (por exemplo, atorvastatina).
Exemplos de inibidores de maturação incluem ácido3-0-(3'3'-dimetilsuccinil) betúlico (também conhecido comoPA-457) e alfa HGA.
Em ainda uma outra modalidade, as combinações dapresente invenção incluem o tratamento com um composto defórmula (I), ou um sal, solvato ou polimorfo farmaceutica-mente aceitável dos mesmos, e um ou mais agentes adicionaistal como, mas não limitado a, antifúngicos, por exemplo,fluconazol, fosfluconazol, itraconazol ou voriconazol; anti-bacterianas, por exemplo, azitromicina ou claritromicina;interferons, daunorubicina, doxorubicina, e paclitaxel parao tratamento de sarcoma de Kaposi relacionado a AIDS; e ci-clofovir, fomivirsen, foscarnet, ganciclovir e valcite parao tratamento de retinite por citomegalovirus (CMV).
Em ainda uma outra modalidade, as combinações dapresente invenção incluem o tratamento com um composto defórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionaisque melhore o sistema imunológico do corpo, incluindo ciclo-fosfamida de baixa dose, timostimulina, vitamina e suplemen-tos nutricionais (por exemplo, antioxidantes, incluindo vi-tamina A, C, E, beta-caroteno, zinco, selênio, glutationa,coenzima Q-IO e equinacea) , e vacinas, por exemplo, o com-plexo imunoestimulante (ISCOM), que compreende uma formula-ção de vacina que combina uma apresentação multimérica 5 deantigeno e um adjuvante.
Outras combinações para uso de acordo com a inven-ção incluem a combinação de um composto de fórmula (I), ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo comum antagonista de CCRl, tal como BX-471; um agonista de betaadrenoceptor, tal como salmeterol; um agonista de corticos- teróide, tal como propionato de fluticasona; um antagonistade LTD4, tal como montelucaste; um antagonista muscarinico,tal como brometo de tiotrópio; um inibidor de PDE4, tal comocilomilaste ou roflumilaste; um inibidor de COX-2, tal comocelecoxib, valdecoxib ou rofecoxib; um ligante alfa-2-delta,tal como gabapentina ou pregabalina; um modulador de recep-tor TNF, tal como um inibidor de TNF-alfa (por exemplo, ada-limumab); ou um imunossupressor, tal como ciclosporina ouuma macrolida tal como tacrolimus.
Estão também incluídas no escopo da presente in-venção, as combinações de um composto de fórmula (I), ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntocom um ou mais agentes terapêuticos adicionais que reduzem ataxa de metabolismo do composto da invenção, levando com is-so a uma maior exposição em pacientes. Aumentar a exposiçãode tal maneira é conhecido como impulsão (do inglês boos-ting) . Isso tem o benefício de aumentar a eficácia do com-posto da invenção ou reduzir a dose necessária para atingira mesma eficácia como uma dose não impulsionada. 0 metabo-lismo dos compostos da invenção inclui processos oxidativosrealizadas por enzimas P450 (CYP450), particularmente CYP3A4 e conjugação por UDP glucuronosila transferase e enzimassulfatantes. Assim, dentre os agentes que podem ser usadospara aumentar a exposição de um paciente a um composto dapresente invenção estão aqueles que pode agir como inibido-res de pelo menos uma isoforma das enzimas de citocromo P450(CYP450). As isoformas de CYP450 que podem ser beneficial-mente inibidas incluem, mas não são limitadas a, CYP1A2,CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Agentes adequados que po-dem ser usados para inibir CYP 3A4 incluem, mas não são li-mitados a, ritonavir, saquinavir ou cetoconazol.
Nas combinações acima-descritas, o composto defórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldos mesmos e outro(s) agente (s) terapêutico(s) podem ser ad-ministrados, em termos de formas de dosagem, tanto separada-mente ou em associação uns com os outros; e em termos de seutempo de administração, tanto simultaneamente ou seqüencial-mente. Assim, a administração de um agente componente podeser antes de, concorrente com, ou subseqüente à administra-ção do(s) outro(s) agente(s) componente(s).
Deve ser apreciado que todas as referências aqui atratamento incluem tratamento curativo, paliativo e profilá-tico.
Será apreciado que a invenção inclui os seguintesaspectos.
(i) Um composto de fórmula (I) ou um tautômero domesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável doreferido composto ou tautômero;
(ii) Uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações anteriores, ou um tautômero do mesmo ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido com-posto ou tautômero, associado com um ou mais veículos farma-ceuticamente aceitáveis;
(iii) Um composto de fórmula (I) ou um tautômerodo mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável doreferido composto ou tautômero para uso como um medicamento;
(iv) Um composto de fórmula (I) ou um tautômero domesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável doreferido composto ou tautômero para o tratamento de um dis-túrbio ou condição em que a modulação do receptor de TLR7seja implicada;
(v) Uso de um composto de fórmula (I) ou um tautô-mero do mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitá-vel do referido composto ou tautômero na preparação de ummedicamento para o tratamento de um distúrbio ou condição emque a modulação do receptor de TLR7 seja implicada;
(vi) Uma composição farmacêutica incluindo um oumais agentes terapêuticos adicionais;
(vii) Um produto farmacêutico (tal como na formade um kit) compreendendo um composto de fórmula (I) ou umtautômero do mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável do referido composto ou tautômero, juntos com maisum agente terapeuticamente ativo como uma preparação combi-nada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no trata-mento de um distúrbio em que a modulação do receptor de TLR7seja implicada.
(viii) uso de um composto de fórmula (I) ou umtautômero do mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável do referido composto ou tautômero na preparação deum medicamento para uso em combinação com mais um agente te-rapeuticamente ativo para uso simultâneo, separado ou se-qüencial no tratamento de um distúrbio em que a modulação doreceptor de TLR7 seja implicada.
(ix) Um método de tratamento de um distúrbio oucondição onde modulação de receptor de TLR7 esteja implicadaem um mamífero, compreendendo a administração a referidosmamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de fórmula (I) um tautômero do mesmo ou um sal ou sol-vato farmaceuticamente aceitável do referido composto outautômero.
(x) um processo para a preparação de um compostode fórmula (I) ou um tautômero do mesmo ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável do referido composto ou tautôme-ro .
(xi) certos intermediários novos divulgados aqui.
A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplosnão-limitantes em que as seguintes abreviações e definiçõessão usadas:
Agente de filtração Arbocel®, de J. Rettenmaier &
Sohne, Alemanha
APCI+ - Ionização Química à Pressão Atmosférica(escaneamento positivo)
Bn - Benzila
br - Largo
d - Duplete
dd - Duplete de dupletes
DMSO - DimetilsulfóxidoELSD - Detecção de Dispersão de Luz por Evaporação
ES+ - Escaneamento por Ionização por EletrosprayPositivo.
ESI - Ionização por Eletrospray (escaneamento po-sitivo ou negativo)
eq - Equivalente
HRMS - Espectrometria de Massa de Alta Resolução
1H RMN - Espectroscopia de Ressonância MagnéticaNuclear de Próton
LC-MS - Cromatografia Liquida - Espectrometria deMassa
LRMS - Espectrometria de Massa de Baixa Resoluçãom - Multiplete
m/z - Pico do Espectro de Massa
Reacti-Frasco ™ - Frasco Reacional disponível deFisher Scientific, EUA
q - Quartete
s - Singlete
t - Triplete
δ - Troca Química
* - denota o ponto de ligação
Exemplo 1
4- Amino-1-benzil-6-ciclopropil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona<formula>formula see original document page 84</formula>
4- Alilamino-I-Benzil -6- ciclopropil -1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (70 mg, 0,2 mmol) foi dissolvidaem etanol (2 mL) e 10% Pd-C (70 mg, p/p) foi acrescentadoseguido por adição por gotejamento de BF3OEt2 (27 pL, 0,2mmol). A mistura foi aquecida a refluxo sob N2 durante anoite. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambientee filtrada através de arbocel, enxaguando com EtOH fresco eo filtrado foi concentrado a vácuo para dar o bruto (150mg) . Cromatografia de coluna através de silica eluindo com98:2 95:5 DCM:MeOH deu o composto titulo (17 mg) como umsólido branco gelo.
1H RMN (CD3OD) δ 7, 35-7, 27 (m, 5H) , 6,26 (s, 1H) ,5,00 (s, 2H) , 1, 89-1, 82 (m, 1H) , 0, 85-0, 80 (m, 2H) , 0,77-0,73 (m, 2H) ; HRMS para C16Hi6N4O calculado 281, 1397, encon-trado 281,1395.
Exemplo 2
4-Amino-l-benzil-6-metil-l,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona<formula>formula see original document page 85</formula>
1-Benzil-4-dibenzilamino-6-metil-l,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (34 mg, 0,08 mmol) foi suspensa em eta-nol (5 mL) e hidrogenada por 10% Pd(OH)2 (7 mg) à temperatu-ra ambiente, 60 psi por 6 horas. A mistura reacional foifiltrada através de um pequeno tampão de Arbocel e o filtra-do foi então evaporado a vácuo a uma goma opaca. A goma foidissolvida e pré-absorvida sobre silica gel e foi então pu-rificada por cromatografia de coluna, eluindo com 5% metanolem EtOAc. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadasa vácuo para dar o composto titulo como um sólido branco, 7mg.
1H RMN (CD3OD) δ 2,31 (s, 3H) , 5,01 (s, 2H) , 6,40(s, 1H), 7,31 (m, 5H) . LRMS (ES+) m/z 255 (MH+).
Exemplo 3
1- Benzil-4-amino-6,7- dimetil-1,3- diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 85</formula>l-Benzil-4-dialilamino-6,7-dimetil-l,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (358 mg, 1 mmol) foi tomada em água (10mL) e acetonitrila (25 mL) e RhCl(PPh3) 3 (286 mg, 0,3 mmol)foi acrescentado em uma porção e a mistura então aquecida arefluxo por 16h. A mistura foi deixada resfriar à temperatu-ra ambiente, e então concentrada a vácuo, e o resíduo puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica gel usando umgradiente de 95:5 85:15 DCM:MeOH para fornecer o compostotítulo como um sólido marrom claro (77 mg, 29%).
1H RMN (DMSO) δ 1,98 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 5,13(s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,03-7,31 (m, 5H), 10,38 (s, 1H). L-RMS (ES+) m/z 269 [MH] +
Exemplo 4
Metil éster de ácido 4-Amino-l-benzil-2-oxo-2, 3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxílico
Metil éster de ácido l-Benzil-4-benzilamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxíIico (0,02g)foi tomado em ácido sulfúrico (2 mL) , e agitado rapidamentepor 15 min. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e águafoi acrescentada, o que resultou em um precipitado que foifiltrado e seco a vácuo para dar o composto título (10 mg)como um sólido branco.
1H RMN (d6-DMS0, 400MHz) δ 3,75 (s, 3H) , 4,95 (s,2H) , 7, 20-7, 50 (m, 6H) , 10,20 (s, 1H) . LRMS (ES+) m/z 299[MH] +
Exemplo 5
4-Amino-1-benzil-6-pirazin-2-i1-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
N-2,N-4- Dibenzil-6- pirazin-2-il- piridina-2,3,4-triamina (100 mg / 0,261 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL)e CDI (95,3 mg / 0,523 mmol) foi acrescentado, aquecido a60°C por 5 horas então concentrado a vácuo. A mistura rea-cional foi então dissolvida em ácido sulfúrico conc. (3 mL)e agitada à temperatura ambiente por 30 min. Gelo foi entãoacrescentado gelo à reação e terminada vertendo-se sobreK2CO3 (8g) em água (5 mL). Foi então extraída com EtOAc, se-ca por sulfato de sódio e concentrado a vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de coluna. Mais particularmen-te, EtOAc então 95:5 EtOAc:MeOH foram usados para separar osdois regioisômeros para dar o composto título (15 mg) comoum sólido laranja claro.
1H RMN (CD30D, 400MHz) δ 5,10(s, 2H) , 7,20-7,40(m, 5Η) , 7,55 (s, 1Η) , 8,45 (d, 1Η) , 8,55 (d, 1Η) , 9,4 (s, 1H)
Exemplo 6
4- amino-l-benzil-6-morfolin-4-ilmetil-l,3-diidro-imidazolo[4,5,c]piridina-2-ona
<formula>formula see original document page 88</formula>
N-2,N-4- dibenzil-6- morfolin-4-il-metil-piridina-2,3, 4-triamina (240 mg, 0,59 mmol) foi dissolvida em 20 mLde diclororometano então 1,1'-carbonoildiimidazol foi acres-centado (91 mg, 1,77 mmol) e a reação foi agitada à tempera-tura ambiente por 48 horas. 20 mL de água foram acrescenta-dos e a camada orgânica foi isolada, seca sobre sulfato demagnésio e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo brutofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel u-sando metanol a 4% em diclorometano para dar 140 mg de ummistura de 2 isômeros. 60 mg dessa mistura da 2 isômeros fo-ram dissolvidos em 2 mL de ácido sulfúrico concentrado e a-gitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Água (5 mL)foi cuidadosamente acrescentada seguida por carbonato de po-tássio (5,2g até pH~7).A mistura foi extraída com acetato deetila, a camada orgânica foi isolada, seca sobre sulfato demagnésio e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo brutofoi purificado por cromatografia de coluna em silica gel u-sando amônia a 1% e metanol a 10% em diclorometano para dar10 mg do composto titulo e 6 mg dos outros isômeros.
1H RMN (CD3OD): 7,38-7,2 (m, 5H) , 6,58 (s, 1H) ,5, 05 (d, 2H) , 3,65 (m, 4H) , 3,4 (s, 2H) , 2,4 (m, 4H) . LRMS(ES+) m/z 340 [MH] +
Exemplo 7
Ciclopropilmetil-amida de ácido 4-amino-l-benzil-2-OXO-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxíIico
<formula>formula see original document page 89</formula>
Ciclopropilametil-amida de ácido l-benzil-4-diben-ilamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5,c]piridina-7-carbo-xilico (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvida em 1 mL de ácidosulfúrico concentrado e a mistura foi agitada à temperaturaambiente, por 30 minutos. Uma vez completa, a mistura foidiluída em 5 mL de água e carbonato de potássio foi acres-centado em porções até pH~12, A mistura foi então extraídacom acetato de etila (2x50 mL) . As camadas orgânicas foramcombinadas, secas por MgSO4 e o solvente removido a vácuo. 0resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em-silicagel usando 20% de metanol em acetato de etila para dar 1 mgdo composto título.LRMS (ES+) m/z 338 [MH]+
Exemplo 8
4-amino-l-benzil-7-bromo-6-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
4-Amino-1-benzil-6-metil-1,3-diiciro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (20 mg, 0,08 mmol) foi suspensa em 5 mL de á-cido acético então acetato de sódio (5 mg, 0,08 mmol) foiacrescentado seguido por bromo (4 μL, 0,08 mmol) por goteja-mento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30minutos. A mistura foi diluída em água (50 mL) e extraídacom acetato de etila (50 mL) , a camada orgânica foi separa-da, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente.foi removidoa vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na em sílica gel usando 10% de metanol em acetato de etilapara dar 15 mg do composto título como um sólido marrom.
1H RMN (d6 DMSO) δ: 7,40-7,10 (m, 5H) , 6,85 (s,2H) , 5,30 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) . LRMS (ES+) m/z 333, 335[MH] +
Exemplo 9
4- amino-l-benzil-6-metil-5-óxi-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona<formula>formula see original document page 91</formula>
4-Amino-1-benzil-6-metil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (20 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 10 mL dediclorometano então ácido 3-cloroproxibenzóico (15 mg, 0,09mmol) foi acrescentado e a mistura agitada à temperatura am-biente por 2 horas. A mistura foi lavada com água, seca so-bre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuopara dar 5 mg do composto titulo.
1H RMN (CD30D) D: 7, 40-7,20 (m, 5H), 6,59 (s, 1H) ,5,05 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). LRMS (ES+) m/z 271 [MH]+
Exemplo 10
4- Amino-1-benzil-6- (2-metóxi-etila) -1,3-diidro-imidazo [4, 5-c]piridina-2-ona
<formula>formula see original document page 91</formula>
1-Benzil-4-benzilamino-6-(2-metóxi-etila)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona (32 mg, 0,082 ranol) foi agitadaem ácido sulfúrico concentrado (2 mL) por 30 minutos. Água(5 mL) foi acrescentada e a mistura acrescentada por goteja-mento a um solução agitada de NaHCO3 saturado para atingirum pH básico. 0 aquoso foi extraído com 2 χ EtOAc e os com-binados orgânicos secos e concentrados para fornecer um só-lido amarelo. A mistura de isômeros foi separada por croma-tografia de coluna em sílica, eluindo com DCM:MeOH, 97:3 comgradiente crescente a DCM:MeOH:NH3 95:5:0,5 para fornecer ocomposto título como um sólido amarelo claro, (3,1 mg, 13%)1H RMN (MeOD) δ 2,82-2,85(t, 2H), 3,66-3,69(t,2H), 5,08 (s, 2H) , 6,36(s, 1H) , 7, 19-7, 34 (m, 5H) ; LRMS (ES)m/z 299 [MH]+
Exemplo 11
4-Amino-l-benzil-6-[2-(2-metóxi-etilamina)-etil]-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
Terc-butil éster de ácido [2-(l-Benzil-4-benzi-lamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-6-il)-etil]-(2-metóxi-etila)-carbâmico (64 mg, 0,12 mmol) foi agitado emácido sulfúrico concentrado (2 mL) por 30 minutos. Água (5mL) foi acrescentada e a mistura acrescentada por gotejamen-to a um solução agitada de NaHCO3 saturado para atingir umpH básico. O aquoso foi extraído com 2 χ EtOAc e os combina-dos orgânicos secos e concentrados para fornecer um sólidoamarelo. A mistura de isômeros foi separada por cromatogra-fia de coluna em silica, eluindo com DCM:MeOH, 98:2 com gra-diente crescente a DCM:MeOH:NH3 90:10:1 para fornecer o com-posto título como um sólido amarelo, (4,2 mg, 11%).
1H RMN (MeOD) δ 2, 84-2, 86 (t, 2H) , 3, 02-3, 05(t,2H), 3,27 (s, 3H) , 3,45-3, 48(t, 2H) , 5,09(s, 2H) , 6,34(s,1H), 7,20-7,34(m, 5H); LRMS (ES) m/z 342 [MH]+
Exemplo 12
4- Amino-1-benzil-6-oxazol-2-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 93</formula>
CDI (821 mg, 5,06 mmol) foi acrescentado a uma so-lução de N*2*,N* 4*-Dibenzil-6-oxazol-2-il- piridina -2,3,4-triamina (940 mg, 2,53 mmol) em THF (15 mL). A solução foiaquecida a 60°C por 18 h sob nitrogênio. A mistura reacio-nal foi deixada resfriar então concentrada a vácuo. A mistu-ra bruta foi então dissolvida em H2SO4 concentrado (15 mL) edeixada por 30 minutos à temperatura ambiente. A soluçãomarrom escuro foi acrescentada por gotejamento sobre gelotriturado. 0 pH foi ajustado a ~9 por adição de uma soluçãosaturada aquosa de K2CO3 então a mistura foi filtrada. 0 só-lido foi lavado com EtOAc (200 mL) então os filtrados orgâ-nicos e aquosos foram transferidos a um funil de separação.
As camadas foram separadas e a aquosa foi re-extraida comEtOAc (200 mL). As orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4)e evaporadas a um sólido gomoso laranja. 0 material brutofoi triturado com EtOAc e tolueno. Os sólido obtidos foramfiltrados e lavados com EtOAc para dar um sólido branco ge-lo. Esse material foi purificado por HPLC em uma coluna Fe-nomenex Gemini de 5 um (150 χ 21,2 mmid) , eluido com ácidofórmico a 0,05% (aq) e ácido fórmico a 0,05% em MeCN a taxade fluxo de 15 mL/min. 0 gradiente foi isocrático para orgâ-nico a 5 % por 0,6 minutos, então aumentou linearmente deorgânico a 5 % a 80 % por 12 minutos.
0 filtrado a partir da trituração foi evaporadoentão submetido à coluna em Isco Companion em uma coluna desilica (12 g, Redisep). 0 material resultante foi então elu-ido com EtOAc:MeOH, aumentando o gradiente linearmente de95:5 a 98:2 por 8 volumes de coluna. As frações desejadasforam combinadas e evaporadas a um sólido gomoso laranja.Esse material foi purificado por HPLC como acima. As fraçõesdesejadas de ambas as colunas HPLC foram combinadas e evapo-radas para render o composto titulo como um sólido branco(26 mg, 3 %).
1H RMN (CD30D) δ 5,07 (s, 2H) 7,17 - 7,36 (m, 7H)7,92 (s, 1H)
<formula>formula see original document page 94</formula>Um meio alternativo de acessar o Exemplo 12 é des-crito abaixo.
4- Amino-l-benzil-6-ozazol-2-VI-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 95</formula>
Solução de butil litio em hexano (1,6 M, 183 pL,0,29 mmol) foi acrescentado por gotejamento a uma solução deoxazol (16 μL, 0,24 mmol) em THF (1 mL) a -78°C sob N2, Asolução foi agitada a -78°C por 10 minutos então uma soluçãode cloreto de zinco (100 mg, 0,73 mmol) em THF (1 mL) foiacrescentada por gotejamento. A solução foi agitada a -78°Cpor 15 minutos então deixada aquecer à temperatura ambiente.A solução foi então acrescentada via uma seringa a um tubode microondas pré-lacrado, limpo com nitrogênio (Biotage,0,5-2,0 mL) contendo 4-Amino-l-benzil-6-bromo-l, 3-diidro-imidazo [4,5-c]piridin-2-ona (13 mg, 0,04 mmol) e dicloretode paládio bis(trifenilfosfina) (12 mg, 0,02 mmol). 0 frascofoi aquecido sob irradiação de microondas (Biotage, Initia-tor 8) por 15 minutos a 110°C. A mistura reacional foi par-ticionada entre acetato de etila (20 mL) e saturado NH4Cl(aq) (10 mL). A mistura foi filtrada através de celite, la-vando com acetato de etila (20 mL). As camadas foram separa-das e as orgânicas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura(10 mL) , secas por MgSO4 e concentradas a vácuo para dar obruto. A amostra foi dissolvida em uma mistura de acetoni-trila:água:DMSO (2:1:1) e purificada por HPLC preparativa(FractionLynx) para dar o composto titulo (2 mg) como um só-lido branco.
1H RMN (d6-DMS0) δ 10,60 (brs, 1H) , 8,10 (s, 1H) ,7,36-7,27 (m, 6H) , 7,19 (s, 1H) , 6,01 (br s, 2H) , 5,04 (s,2H); LRMS (APCI e ES) m/z 308 [MH] + .
Exemplo 13
4-Amino-I-benzi1-6-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-1, 3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
<formula>formula see original document page 96</formula>
CDI (184 mg, 1,13 mmol) foi acrescentado a uma so-lução da N*2 *,N*4 *-Dibenzil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridina-2,3,4-triamina (218 mg, 0,567 mmol) em DMF (3 mL)em um ReactiVial. O frasco recebeu uma descarga de nitrogê-nio e foi então lacrada e aquecida em um bloco de alumínio a60 °C (temperatura do bloco). A solução marrom escuro foideixada em agitação a essa temperatura por 16 h. A soluçãofoi concentrada sob alto vácuo então dissolvida em ácidosulfúrico concentrado (5 mL) . A solução marrom foi deixadaem agitação à temperatura ambiente por 30 minutos então ver-tida sobre gelo triturado (-20 mL). Uma solução saturada a-quosa de carbonato de potássio foi acrescentada por goteja-mento até pH ~ 8. A solução aquosa foi decantada a partir dosólido que havia precipitado durante neutralização, entãoextraído com EtOAc (2 χ 50 mL). Os combinados orgânicos fo-ram secos (MgSO4) e evaporados a um sólido amarelo (106 mg).
Uma amostra (58 mg) por HPLC em uma coluna Fenome-nex Gemini de 5 μπι (150 χ 21,2 mmid) . Eluida com 0,05% DEA(aq) e 0,05% DEA em MeCN a taxa de fluxo de 18 mL/min. Ogradiente foi isocrático para orgânico a 5% para 0,6 minu-tos, então aumentou linearmente de orgânico a 5% a 100% por15 minutos. As frações desejadas foram combinadas e evapora-das para render o composto título como um sólido branco (10mg, 6 %).
1H RMN (CD30D) δ 3,94 (s, 3H) 5,08 (s, 2H) 6,91-6,95 (m, 1H) 7,00 (s, 1H) 7,07 - 7,10 (m, 1H) 7,16 - 7,38(m, 5H).
LRMS (ES+) m/z 321 [MH] +
Exemplo 14
4-Amino-1-benzi1-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona(1-hidroximino-etil)-amida de ácido l-Benzil-4-benzilamino -2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxíIico foi suspensa em tolueno e lacrada em um tubo demicroondas (Biotage, 0,5-2,0 mL) . 0 frasco foi lacrado e a-quecido sob irradiação de microondas (Biotage Initiator 8)para 15 minutos a 150 °C. A amostra foi aquecida em microon-das por mais 30 minutos a 150 °C, e de novo por mais 30 mi-nutos a 150 °C. A mistura foi evaporada então particionadaentre EtOAc (10 mL) e água (5 mL) . A camada aquosa foi ex-traída duas vezes mais com EtOAc (2 χ 10 mL) então os combi-nados orgânicos foram secos (MgSO4) e evaporados. 0 resíduofoi suspenso em acetonitrila (2 mL) e essa mistura foi la-crada em um tubo de microondas então aquecida sob irradiaçãode microondas por 30 minutos a 170 °C, então a 190 0C pormais 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada a vácuoentão dissolvido em H2SO4 concentrado (2 mL) . A solução foideixada em agitação por 30 minutos então vertida sobre gelotriturado. Uma solução saturada aquosa de K2CO3 foi acres-centada por gotejamento até que o pH foi ~8. A camada aquosafoi decantada a partir do sólido em um funil de separaçãoentão extraída com EtOAc (3 χ 15 mL) . Os combinados orgâni-cos foram secos (MgSO4) e evaporados. A mistura de isômerosfoi purificada por HPLC em uma coluna Luna C18(2) de 10 mi-cron (150 χ 21,2 mmid). Eluida com ácido fórmico a 0,1% (aq)e ácido fórmico a 0,1% em MeCN a taxa de fluxo de 25 mL/min.0 gradiente foi isocrático para orgânico a 5% para 0,6 minu-tos, então aumentou linearmente de orgânico a 5 % a 90 % por8,50 minutos. As frações desejadas foram evaporadas para daro composto título como um sólido branco (0,5 mg, 1 %).LCMS TR = 2,46 m/z 323 [MH]+
Exemplo 15
4-Amino-1-benzil-6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo[4 , 5-c]piridina-2-ona
I-Benzil-4-benzilamino-6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona (2,63 g, 6,60 mmol) foi dissol-vido em CH2SO4 (50 mL) e a mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foiresfriada a 0°C e gelo foi acrescentado. K2CO3 (150 g) foidissolvido em água (700 mL) e a mistura reacional foi acres-centada por gotejamento. A camada aquosa foi extraída comEtOAc (6x500 mL) . Os combinados orgânicos foram lavados comsalmoura (200 mL) , secos por MgSO4 e concentrados a vácuopara dar o composto título (1,20 g) como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3) δ 10,77 (br s, 1H) , 7, 36-7,25 (m,5H), 7,01 (s, 1H), 6,20 (br s, 2H), 5,04 (s, 2H); LRMS (APCIe ES) m/z 309 [MH]+, 307 [MH]'. Encontrado C.54,55 H.3,60N.18,17%. Ci4HnF3N4O requer %C.54,36 H.3,61 N.17,86
Uma síntese alternativa do Exemplo 15 é descritaabaixo;
Etil-[2,3-diamino-6-(trifluormetil)-piridin-4-il]-benzilcarbamato (35 g, 99 mmol) foi dissolvido em ácido acé-tico glacial (300 mL) à temperatura ambiente. Filtrada pararemover qualquer material insolúvel e então o filtrado ama-relo límpido foi aquecido com agitação a 80°C. Em 10 minutosum precipitado branco começou a se formar. O aquecimento foicontinuado por um total de 40 minutos. A mistura reacionalfoi deixada resfriar à temperatura ambiente e o precipitadofoi coletado por filtragem, lavado com ácido acético e secoa vácuo a 50°C por 3 horas para dar o composto título (26,4g, 86% de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo 16
4-Amino-1-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-6-oxazol-2-il-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
<formula>formula see original document page 100</formula>
CDI (272 mg) foi acrescentado a uma solução deN2,N2-dibenzil-N4-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-6-oxazol-2-il-piridina-2, 3, 4-triamina (400 mg) em THF (10 mL) . A soluçãofoi deixada em agitação sob N2 a 60 0C por 5h. Mais 3 equi-valentes de CDI (408 mg) foram acrescentados e a reação a-quecida a refluxo por 16h. A mistura reacional foi deixadaresfriar então concentrada a vácuo. A mistura bruta foi en-tão dissolvida em H2SO4 concentrado (5 mL) e deixada por 30minutos à TA. A solução marrom escuro foi acrescentada porgotejamento sobre gelo triturado. O pH foi ajustado a ~8 poradição de uma solução saturada de K2CO3 então a mistura foifiltrada. Os sólido obtidos foram lavados com EtOAc (50 mL)então os filtrados orgânicos e aquosos foram transferidos aum funil de separação. As camadas foram separadas e a camadaaquosa foi re-extraida com EtOAc (50 mL). Os orgânicos foramcombinados, secos (MgSO4) e evaporados para fornecer um só-lido gomoso. Esse foi triturado com Et2O e o sólido coletadopor filtragem e lavado com Et2O, dando o composto titulo co-mo um sólido branco gelo (30 mg).
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 2,45 (s, 3H) , 5,09 (s,2H) , 7,21-7,28 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,70, (dd, 1H) , 7,95(s, 1H), 8,42 (d, 1H) . LCMS Ri = 2,29 m/z 323 [MH] +
Exemplo 17
4- Amino-1-benzil-6- (2-metóxi-etóxi) -1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(2-metóxi-etóxi) -3-nitro-piridin-4-il]-benzil-carbâmico (118 mg) foi dissolvidoem etanol (5 mL) e Pd em carbono a 10% (15 mg) acrescentado.
A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50psi) por 1h à TA. A mistura reacional foi então filtradaatravés de um bloco de Celite e evaporada. O bruto foi dis-solvido em ácido acético glacial (2 mL) e transferido a umtubo de microondas (Biotage, 0,5-2,0 mL). O frasco foi la-crado e aquecido sob irradiação de microondas a 100°C por 5minutos. A mistura marrom resultante foi evaporada então osólido foi carregado em silica e submetido à coluna em IscoCompanion em uma coluna de silica (4 g, Redisep), eluindocom EtOAc:heptano, aumentando o gradiente linearmente de60:40 a EtOAc a 100 % por 8 volumes de coluna. (VCs) entãoisocrático a EtOAc a 100 % por 8 VCs. As frações desejadasforam combinadas e evaporadas para fornecer o composto titu-lo como um sólido branco (50 mg).
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 3,35 (s, 3H) , 3,62 (t,2H), 4,20 (t, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,20-7,38 (m,5H). LCMS TR = 2,13 m/z 315 [MH]+
Exemplo 18
4-Amino-1-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (27 mg,0,07 mmol) foi agitado em ácido acético glacial (5 mL) e asolução agitada à temperatura ambiente, 40 psi H2, na pre-sença de 10% Pd/C (5,4 mg, 20% em peso) por 4 h. A suspensãofoi filtrada através de um bloco Arbocel, lavada com 2x3mL AcOH e o filtrado concentrado a vácuo. Acetonitrila (5mL) foi acrescentada ao resíduo e o material triturado, osólido resultante removido por filtragem e seco a vácuo parafornecer 10,6 mg do composto título como um sólido branco.
1H RMN (d6-DMS0) : δ 8,45(s, 1H) , 7, 57-7, 55(d, 1H),7,20-7, 18 (d, 1H), 7,10(s, 1H) , 6,20(bs, 2H) , 5,01 (s, 2H) ,2,40(s, 3H) ; LRMS (APCI) m/z 324 [MH] +
Um meio alternativo de acessar o Exemplo 18 é des-crito abaixo.
4-amino-l-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo(4,5-c)piridina-2-ona
4- benzilamino-1- (6-metil-piridyin-3-ilmetil) -6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo(4,5-c)piridina-2-ona (30 mg,0,07 mmol) foi dissolvido em 1 mL de ácido sulfúrico concen-trado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambi-ente por lh. A mistura foi vertida em água (100 mL) e carbo-nato de potássio foi acrescentado em porções até pH~básico.Foi então extraída com acetato de etila (100 mL) . A camadaorgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e osolvente foi removido a vácuo para dar 16 mg do composto tí-tulo como um sólido branco.
1H RMN (d6-DMSO): δ 8,45(s, 1H), 7,57-7,55(d, 1H),7,20-7,18(d, 1H), 7,10(s, 1H) , 6,20(bs, 2H), 5,01 (s, 2H) ,2,4 0 ( s, 3H); LRMS (APCI) m/z 324 [MH] +
Exemplo 19
4-Amino-6-(4-metil-oxazol-2-il)-1-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]Piridin-2-ona
Uma mistura de níquel de Raney (5 mg) e etil ésterde ácido [2-amino-6-(4-metil-oxazol-2-il)-3-nitro-piridin-4-il]-(6-metil- piridin-3-ilmetil)-carbâmico (69 mg) em ácidoacético (3 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio(80 psi) por 1 hora. Arobcel foi acrescentado sobre a partesuperior de um cartucho de troca catiônica de ácido sulfôni-co (Bakerbond, lg) , e a mistura reacional foi carregada so-bre a parte superior e deixada filtrar através do mesmo. Ocatalisador e Arbocel foram removidos com uma espátula entãoa cartucho foi lavado com metanol (5 mL) para remover impu-rezas. O produto foi liberado a partir do cartucho eluindo-se com amônia metanólica (2M, 2 χ 5 mL). A solução bruta foievaporada, e então IPA (3 mL) foi acrescentado, causandoprecipitação de sólidos que foram coletados por filtragem elavados com IPA. O sólido branco gelo obtido foi seco sobalto vácuo para fornecer o composto titulo (16 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,13 (s, 3H) 2,42(s, 3H) 5,05 (s, 2H) 5,98 (s, 2H) 7,21 (d, J=7,90 Hz, 1H)7,25 (s, 1H) 7,56 (dd, J=7, 90, 2, 44 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H)8,47 (d, J=2, 4 4 Hz, 1H) 10,68 (br. S., 1H) , LRMS (ESI) m/z337 [MH]+, 335 [MH]"
Exemplo 2 0
4-Amino-6-(4-etil-oxazol-2-il)-1-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etil éster de ácido [2-amino-6-(4-etil-oxazol-2-il) -3-nitro-piridin-4-il]-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico(74 mg) foi dissolvido em ácido acético (2 mL) e pó de zinco(113 mg, Aldrich, 99 %) foi acrescentado à reação. A misturafoi deixada em agitação à temperatura ambiente sob nitrogê-nio por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada direta-mente sobre um cartucho de troca catiônica (Bakerbond SCX,fase ligada de ácido sulfônico, 1 g). O cartucho SCX foi la-vado com metanol (2x4 mL) para remover impurezas, então oproduto liberado com amônia em metanol (2 M, 4 mL) . As fra-ções desejadas foram combinadas e evaporadas a um sólidobranco gelo que foi triturado com isopropanol, filtrado, eentão lavado com isopropanol, fornecendo o composto titulo(32 mg) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,16 (t, J=7,42Hz, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,44 - 2,56 (m, 2H) 5,04 (s, 2H) 5,98(s, 2H) 7,19 (d, J=8, 02 Hz, 1H) 7,23 (s, 1H) 7,54 (dd,J= 8, 02, 2, 34 Hz, 1H) 7,79 (s, 1H) 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H)10,65 (s, 1H), LCMS R4 = 1,73 m/z 351 [MH]+
Exemplo 21
4-Amino-I-benzi1-6-(lH-imidazol-2-il)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
0 composto titulo foi preparado seguindo-se o mé-todo de Exemplo 20 usando etil éster de ácido {2-amino-3-nitro-6-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-imidazol-2-il] -piridin-4-il}-benzi1-carbâmico (174 mg) e níquel de Raney (5mg) em ácido acético (3 mL). Isso deu inicialmente o compos-to imidazol protegido por SEM. Cloreto de hidrogênio em dio-xano (4 Μ, 1 mL) foi então acrescentado por gotejamento e asolução deixada em agitação à temperatura ambiente por 24horas. A mistura reacional foi então transferida a um tubode microondas (Biotage, 2-5 mL) e aquecida sob irradiação demicroondas por 10 minutos a 110 0C (Biotage, Initiator 8). Amistura reacional foi evaporada então re-dissolvida em meta-nol e a solução foi carregada sobre um cartucho de troca ca-tiônica (Bakerbond, fase ligada de ácido sulfônico, 1 g) . 0cartucho foi lavado com metanol (2x5 mL) para remover im-purezas e então o produto liberado eluindo-se com amônia emmetanol (2 M, 5 mL). As frações desejadas foram combinadas eevaporadas a um sólido marrom. Esse foi triturado com iso-propanol e o sólido coletado por filtragem então lavado commais isopropanol, fornecendo o composto titulo (28 mg) comoum sólido marrom claro.
1H RMN (400 MHz, DMSOcZ6) δ ppm 5,02 (s, 2H) 5,58(s, 2H) 6,91 (s, 1H) 7,06 (s, 1H) 7,11 (s, 1H) 7,25 - 7,36(m, 5 H) 10,53 (s, 1H) 11,99 (s, 1H), LCMS Ri = 1,52 m/z 307[ΜΗ] +
Exemplo 22
4-Amino-1-benzi1-6-(2-flúor-fenil)-1,3-diidro-imidazo[ 4,5-c]piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 107</formula>Etil éster de ácido [2-Amino-6-(2-flúor-fenil)-3-nitro-piridin-4-il]-benzil-carbâmico (31 mg) foi dissolvidoem ácido acético (1 mL) . Pó de zinco (Aldrich, 99 %, 20 mg)foi acrescentado e a mistura deixada em agitação à tempera-tura ambiente sob nitrogênio por 2 horas. Pó de zinco adi-cional (30 mg) foi acrescentado e a mistura deixada em agi-tação por mais 1 hora. A mistura reacional foi diluída commetanol (2 mL) então filtrada diretamente sobre um cartuchode troca catiônica (Bakerbond SCX, fase ligada de ácido sul-fônico, 1 g) . O cartucho SCX foi lavado com metanol (2x5mL) para remover impurezas e então o produto foi liberadocom amônia em metanol (2 M, 5 mL) . A fração desejada foi e-vaporada a um sólido marrom claro. Esse foi triturado comacetato de etila então filtrado e lavado com mais acetato deetila para render o composto título (8 mg) como um sólidopúrpura claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,99 (s, 2H) 5,82(s, 2H) 6,87 (d, J=I,95 Hz, 1H) 7,15 - 7,29 (m, 3H) 7,29 -7,39 (m, 5 H) 7,81 (td, J=8,01, 1,95 Hz, 1H) 10,51 (s, 1H),LCMS R1 = 2,21 m/z 335 [MH] +
Os seguintes exemplos 23 a 119 podem ser ou forampreparados em uma maneira análoga aos Exemplos 1-22 a partirde intermediários análogos descritos na seção de Preparaçõesusando química análoga.
Exemplos 23-28 foram preparados seguindo-se o mé-todo de Exemplo 1, Exemplos 54-60, 65-72 e 107-110 foram to-dos preparados seguindo-se o método descrito para exemplos15 e 18, Exemplos 31 e 61 foram preparados seguindo-se o mé-todo descrito pelo exemplo 3, Exemplos 42-49, 83-95 e 101-102 foram todos preparados seguindo-se o método descrito pe-lo exemplo 17, Exemplos 73-78, 96-99, 103-106 e 111-112 fo-ram todos preparados seguindo-se o método descrito pelo e-xemplo 19, Exemplos 79-81 foram preparados seguindo-se o mé-todo descrito pelo exemplo 22, Exemplos 34-35 e 40 forampreparados seguindo-se o método descrito pelo exemplo 6, E-xemplos 29-30, 36-39, 41 e 50-53 foram preparados seguindo-se o método descrito pelo exemplo 4, Exemplos 32-33 forampreparados seguindo-se o método descrito pelo exemplo 5 foipreparado seguindo-se o método descrito pelo exemplo .14.
Exemplos 62-64 podem ser preparados seguindo-se ométodo descrito para exemplos 15 e 18, exemplo 82 pode serpreparado seguindo-se o método descrito pelo exemplo 14 eexemplo 100 podem ser preparados seguindo-se o método des-crito pelo exemplo 17.
Na seguinte tabela de exemplos, o asterisco indicao ponto de ligação.<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>Preparação 1
Etil éster de ácido 3-Amino-3-ciclopropil-acrílico
Ciclopropanocarbonoitrila (2,7g, 40,5 mmol) foidissolvida em THF anidro (100 mL) e primeiramente zinco(13,2g, 202,3 mmol) e então óxido de zinco (l,6g, 20,2 mmol)foram acrescentados seguido por adição por gotejamento deetilbromoacetato (6,7g, 40,5 mmol). A mistura foi sonicadaem um banho ultrassônico de 35 kHz sob N2 por 2 horas. Após30 minutos uma cor verde foi observada. A mistura foi fil-trada através de celite para remover o zinco e óxido de zin-co. O filtrado foi acrescentado a 20 mL de solução de K2CO3a 50% (aq). Um precipitado espesso formou que foi filtradopara remover o sólido e a camada aquosa foi extraída com 100mL EtOAc. O extrato foi lavado com 20 mL de salmoura, secosobre MgSO4 e concentrado a vácuo para dar o produto bruto(3,8g). O material bruto foi purificado por cromatografia decoluna em silica gel eluindo com 90:10 pentano:EtOAc paradar o composto título (l,32g) como um óleo amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 4,47 (s, 1H) , 4,11 (quart, 2H) ,1, 45-1,39 (m, 1H) , 1,26 (t, 3H) , 0, 88-0,83 (m, 2H) , 0,76-0,72 (m, 2H); LRMS (APCI+) m/z 156 [MH]+.
Preparação 2
Etil éster de ácido 6-Ciclopropil-2,4-diidroxi-nicotínico
Sódio metálico (8,1 g, 119 mmol) foi cortado empequenas pedaços e acrescentado em porções a.etanol agitado(120 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitro-gênio. A mistura foi então agitada a 60°C sob N2 durante anoite para garantir completa dissolução do metal. Malonatode dietila (18,1 mL, 119 mmol) foi acrescentado à solução deetóxido de sódio a 60°C e a mistura foi agitada a 60°C sobN2 por 1 h. Uma solução de etil éster de ácido 3-Amino-3-ciclopropil-acrilico (10,3g, 40 mmol) em etanol (10 mL) foiacrescentada por gotejamento a 60°C e a mistura foi aquecidaa refluxo sob N2 por 5 dias para dar uma suspensão laranja.A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e osólido resultante coletado por filtragem. 0 filtrado foiconcentrado a vácuo para dar mais sólido. Os sólidos combi-nados foram dissolvidos em água (150 mL) e a solução lavadacom EtOAc (150 mL) . A camada aquosa foi acidifiçada a pH 2usando concentrado HCl causando um precipitado sólido bran-co. 0 sólido foi coletado por filtragem, lavado com águafria e então Et2O, e então seco a vácuo a 40°C durante anoite para dar o produto titulo (5,32g) como um sólido bran-co fino. 0 filtrado foi concentrado a vácuo à metade de seuvolume causando mais produto precipitado. Essa segunda re-messa de sólido foi coletada por filtragem, lavada com águae Et2O e seca a vácuo a 40°C por dar mais 0,35g do compostotitulo como um sólido bege claro.
1H RMN (d6-DMS0) δ 12,71 (br s, 1H) , 11,43 (br s,1H), 5,51 (s, 1H), 4,26 (quart, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,26(t, 3H) , 1,06-1,01 (m, 2H) , 0, 90-0, 86 (m, 2H) ; LRMS (APCI)m/z 224 [MH]+.
Preparação 3
6-Ciclopropil-2,4-diidroxi-Piridina
Etil éster de ácido 6-Ciclopropil-2,4-diidroxi-nicotinico (5,3g, 20,5 mmol) foi dissolvido em HCl concen-trado (25 mL) e a mistura foi refluxada durante a noite. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente e então neutra-lizada com amônia concentrada. O precipitado resultante foicoletado por filtragem, lavado com água fria e acetonitrilae seco a vácuo a 40°C por 2 dias para dar o composto titulo(3,39g) como um pó bege.
1H RMN (d6-DMSO) δ 10,96 (br s, 1H) , 10,25 (br s,1H), 5,38, (d, 1H), 5,32 (d, 1H) , 1, 79-1, 72 (m, 1H), 0,93-0,89 (m, 2H), 0,75-0,71 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 152 [MH]+.
Preparação 4
6-Ciclopropil-2,4-diidroxi-3-nitro-piridina6-Ciclopropil-2,4-diidroxi-piridina (lg, 6,6 mmol)foi suspensa em AcOHrEtOAc (4:1, 10 mL) à temperatura ambi-ente. A mistura foi aquecida a 30°C e um pequenas porção deácido nitrico fumegante (0,05 mL, 1,2 mmol) foi acrescentadopor gotejamento, mantendo-se a temperatura entre 30 e 35°C.Com a adição a mistura se tornou um solução límpida. 0 res-tante do ácido nitrico fumegante (0,25 mL, 6,3 mmol) foi a-crescentado por gotejamento. A solução límpida foi deixadaresfriar à temperatura ambiente com o qual um precipitadocomeçou a se formar. A mistura foi agitada à temperatura am-biente durante a noite. 0 sólido foi coletado por filtragem,lavado com água fria e Et2O e seco a vácuo à temperatura am-biente por um final-de-semana para dar o composto título(1,21g) como um pó amarelo.
1H RMN (d6-DMS0) δ 12,17 (br s, 1H) , 11,88 (br s,1H), 5,57 (s, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H) , 1, 08-1, 03 (m, 2H) ,0,87-0,83 (m, 2Η); LRMS (APCI) m/z 197 [ΜΗ]+Preparação 5
6-Ciclopropil-2,4-dicloro-3-nitro-piridina6-Ciclopropil-2,4-diidroxi-3-nitro-piridina (1,2g,6,1 mmol) foi suspensa em POCl3 (5 mL) . A mistura foi aque-cida a 85°C sob um abrasivo cáustico durante a noite. Exces-so de POCl3 foi removido a vácuo, o resíduo reacional foidissolvido em EtOAc (50 mL) e acrescentado por gotejamento aágua morna agitada (50 mL) usando gelo para controlar a tem-peratura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foiextraída com 90:10 EtOAc: MeOH (100 mL) . Os orgânicos foramlavados com salmoura (50 mL), secos por MgSO4 e concentradospara dar o produto bruto (2g). Cromatografia de coluna atra-vés de sílica gel eluindo com 90:10 pentano:EtOAc deu o com-posto título (893 mg) como um sólido amarelo cristalino cla-ro.
1H RMN (d6-DMS0) δ 7,94 (s, 1H) , 2,31-2,24 (m,1H), 1,18-1,14 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H); LRMS (APCI) m/z233 [MH]+.
Preparação 6
Benzil-(2-cloro-6-ciclopropil-3-nitro-Piridin-4-il) -amina
6-Ciclopropil-2,4-dicloro-3-nitro-piridina (160 mg,0,8 mmol) foi dissolvida em THF (2 mL) e trietilamina (104μL, 0,8 mmol) e benzilamina (81 pL, 0,8 mmol) foram acres-centado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio por 48 horas por que tempo umprecipitado amarelo se formou. Os voláteis foram removidos avácuo e o resíduo foi armazenado em um frasco com tampa àtemperatura ambiente por 10 dias. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 99:1DCM:MeOH então 98:2 DCM:MeOH para dar o composto título (185mg) como um amarelo sólido cristalino.
1H RMN (CDCl3) G 7,42-7,31 (m, 5H) , 7,05 (br s,1H), 6,47 (s, 1H), 4,49 (d, 2H) , 1,88-1,81 (m, 1H) , 1,09-1,04 (m, 2H), 1,01-0,96 (m, 2H); LRMS (APCI) m/z 304 [MH]+.
Preparação 7
Benzil- (3-amino- cloro-6-ciclopropil-piridin-il)-amina
Benzil- (2-cloro-6-ciclopropil-3-nitro-piridin-4-il) -amina (245 mg, 0,8 mmol) foi dissolvida em AcOH:H2O (9,0:0,9mL) . Pó de ferro (270 mg, 4,8 mmol) foi acrescentado e amistura foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio por um final-de-semana, guandoum precipitado branco gelo precipitou. A mistura reacionalfoi diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a mistura fil-trada através de celite, e a bolo filtrado lavado com EtOAc(20 mL) . As fases foram separadas e a camada orgânica foilavada com NaHCO3 saturado aquoso (10 mL) e salmoura (10mL) , seco sobre MgSO4 e concentrado a vácuo. 0 resíduo foiseco a vácuo a 40°C durante a noite para dar o composto tí-tulo (215 mg) como um sólido cristalino branco gelo.1H RMN (CDCl3) δ 7,40-7,31 (m, 5H) , 6,29 (s, 1H) ,
4,59 (br s 1 H), 4,37 (d, 2H), 3,30 (br s 2H), 1,89-1,82 (m,1H), 0,87-0,86 (m, 4H); LRMS (APCI) m/z 274 [MH]+.
Preparação 81-Benzil-4-cloro-6-ciclopropil-l,3-diidro-imidazo-4,5-c]piridin-2-ona
Benzil-(3-amino-2-cloro-6-ciclopropil-piridin-4-il)-amina (210 mg, 0,8 mmol) foi dissolvida em acetonitrila(10 mL) . 1, I-Carbonoildiimidazol (370 mg, 2,3 mmol) foi a-crescentado e a mistura foi aquecida a 80°C sob uma atmosfe-ra de nitrogênio por 2 horas. Mais 250 mg (1,5 mmol) de 1,1-carbonoildiimidazol foram acrescentados e a mistura foi a-quecida a 80°C durante a noite. A mistura foi deixada res-friar à temperatura ambiente e o solvente foi removido a vá-cuo. 0 resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado comHCl a 1 N (10 mL) , então água (10 mL) e salmoura (10 mL) ,seco sobre MgSO4 e concentrado a vácuo. 0 resíduo foi seco avácuo a 400C durante a noite para dar o composto título (217mg) como um sólido branco aerado.
1H RMN (CDCl3) δ 8,20 (br s, 1H) , 7,38-7,31 (m,5H) , 6,59 (s, 1H), 5,03 (s, 2H) , 1,96-1,91 (m, 1H) , 0,94-0,92 (m, 4H); LRMS (APCI) m/z 300 [MH]+.
Preparação 9
4-Alilamino-l-Benzil-6-ciclopropil-l,3-diidro-imidazo[ 4,5-c]piridin-2-ona
1- Benzil-4-cloro-6-ciclopropil-l,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (100 mg, 0,3 mmol) foi dissolvida emalilamina (2 mL) em um Reactivial™. Sulfato de cobre (II)(83 mg, 0,3 mmol) foi acrescentado e o frasco foi lacrado. Amistura foi aquecida a 85°C durante a noite. Porções adicio-nais de sulfato de cobre (II) (83 mg, 0,3 mmol) e alilamina(1 mL) foram acrescentadas e o frasco foi lacrado uma vez denovo. A mistura foi aquecida a 85°C por um final-de-semana.A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente. 0 ex-cesso de alilamina foi removido a vácuo e o resíduo foi dis-solvido em EtOAc (50 mL) e tratado com NaHCO3 saturado aquo-so (20 mL). A camadas foram separados e os orgânicos lavadoscom mais NaHCO3 saturado aquoso (10 mL) , então salmoura (10mL) , secos sobre MgSO4 e concentrados a vácuo para dar oproduto bruto (120 mg) . Cromatografia de coluna através desiIica gel eluindo com 98:2 DCM:MeOH deu o composto título(73 mg) como um sólido branco gelo.
1H RMN (CDCl3) δ 10,40 (br s, 1H) , 7,34-7,25 (m,5H) , 6,17-6,15 (m, 1H) , 5, 96-5, 87 (m, 1H) , 5,17 (d, 1H) ,5, 02-5, 00 (m, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 4, 05-4, 00 (m, 2H) , 1,85-1,80 (m, 1H), 0,97-0, 93 (m, 2H) , 0, 84-0, 76 (m, 2H) ; LRMS(APCI) m/z 321 [MH]+.
Preparação 10
Benzil-(2-cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-il)-amina2,4-Dicloro-6-metil-3-nitro-piridina (2 g, 9,7mmol) e trietilamina (1,35 mL, 9,7 mmol) foram dissolvidosem 40 mL THF e resfriados (gelo/água) a ~5 °C. Uma soluçãode benzilamina (l,04g, 9,7 mmol) em 10 mL THF foi acrescen-tada por gotejamento e a mistura foi então deixada aquecergradualmente à temperatura ambiente durante a noite. A mis-tura foi evaporada a vácuo, particionada entre EtOAc (50 mL)e água (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sa-turado aquoso (10 mL) , seca (MgSO4) e evaporada a vácuo auma goma laranja. Essa goma foi pré-absorvida sobre sílicagel e então purificada por cromatografia de coluna, eluindocom DCM:pentano 3:1. Frações apropriadas foram combinadas eevaporadas a vácuo para render o composto titulo como um só-lido amarelo (716 mg).
1H RMN (CDCl3) δ 2,32 (s, 3H) , 4,38 (d, 2H) , 6,39(s, 1H), 6,90 (largo s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,29 (m, 3H). LC-MS (ELSD, ES+) m/z 278 (MH+) .
Preparação 11
N-2',N-2',N-4'-Tribenzil-6-metil-3-nitro-2,4-diaminaBenzil-(2-cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-il)-amina(99 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (55G1, 0,4 mmol) foram dis-solvidas em THF (2 mL) e dibenzilamina (77 mg, 0,4 mmol) foiacrescentada por gotejamento. A mistura reacional resultantefoi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e entãoevaporada a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (5mL) e NaHCO3 saturado aquoso (3 mL) . A camada orgânica foiseca (MgSO4) e evaporada a vácuo a uma goma amarela que foipré-absorvida sobre sílica gel e então purificada por croma-tografia de coluna, eluindo com 1:1 DCM:pentano. Frações a-propriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo a uma gomaamarelo brilhante que se solidificou em repouso para dar ocomposto título (75 mg).
1H RMN (CDCl3) δ 2,32 (s, 3H) , 4,45 (d, 2H) , 4,54(s, 4H) , 5,96 (s, 1H), 7,13-7,40 (m, 15H) , 8,12 (largo s,1H). LRMS (ES + ) m/z 439 (MH+).
Preparação 12
N-2',N-2' ,N-4'-Tribenzil-6-metil-2,3,4-triamina
N-2',N-2',N-4'-Tribenzil-6-metil-3-nitro-2, 4-diamina(59 mg, 0,14 mmol) foi dissolvida em etanol (5 mL) e hidro-genado a 30 psi por níquel de Raney (6 mg) à temperatura am-biente por 1 hora. Mais 12 mg de níquel de Raney foram a-crescentados e a mistura foi hidrogenada a 30 psi e tempera-tura ambiente por mais 1,5 hora. A mistura reacional foifiltrada através de um pequeno tampão de Arbocel e o filtra-do foi então evaporado a vácuo a uma goma opaca do compostotítulo, 39 mg.
1H RMN (DMSO) δ 2,08 (s, 3H) , 4,07 (s, 4H) , 4,21(s, 2H) , 4,30 (d, 2H), 5,83 (t, IH cambiável), 6,05 (S, 1H) ,7,14-7,34 (m, 15H) . LRMS (APCI+) m/z 409 (MH+).
Preparação 13
I-Benzil-4-dibenzilamino-6-meti1-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]Piridin-2-ona
N-2',N-2',N-4'- Tribenzil-6-metil -2,3,4- triamina(35 mg, 0,09 mmol) e 1,1-carbonoildiimidazol (139 mg, 0,86mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (3 mL) e a misturaaquecida sob refluxo por 3 horas. A mistura reacional foievaporada a vácuo e o resíduo purificado por cromatografiade coluna usando DCM como o eluente. Frações apropriadas fo-ram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o composto tí-tulo como um sólido branco, 30 mg.
1H RMN (CDCl3) δ 2,32 (largo s, 3H), 4,68 (s, 4H),4,85 (s, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 7,18-7,26 (m, 15H) . LRMS (ES+)m/z 435 (MH+) .
Preparação 14
N4-Benzil-2-cloro-6-trifluormetil-piridina-3,4-diaminaBenzil-(2-cloro-3-nitro-6-trifluormetil-piridina-4-il)-amina (345 mg, 1,0 mmol) foi dissolvida em um misturade AcOH (18 mL) e água (2 mL) . Pó de ferro (349 mg, 6,2mmo1) foi acrescentado e a mistura foi vigorosamente agitadaà temperatura ambiente por 24h. A mistura reacional foi con-centrada a vácuo e o resíduo foi diluída com EtOAc (10 mL) eágua (10 mL) . A mistura foi filtrada através de celite, la-vando através de com EtOAc (20 mL). As camadas foram separa-das e a camada orgânica foi lavada com sat. NaHCO3 (aq)(2x10 mL) e salmoura (10 mL), seco sobre MgSO4 e concentradoa vácuo para dar o composto titulo (304g) como um sólido a-marelo claro.
1H RMN (CDCl3) δ 7, 43-7, 34 (m, 5H) , 6,87 (s, 1H) ,4,46 (br s, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,72 (br s, 2H); LRMS (APCI eES) m/z 302 [MH]+.
Preparação 15
1-Benzil-4-cloro-6-trifluormetil-piridina-2-ona
N4- Benzil-2-cloro -6- trifluormetil-piridina-3, 4-diamina (300 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em MeCN (20 mL) .CDI (806 mg, 4,9 mmol) foi acrescentado e a mistura foi a-quecida a 80°C por 48h. A mistura foi deixada resfriar àtemperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. Oresíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com HCl aIN (aq) (20 mL), então água (20 mL) e salmoura (20 mL) , secosobre MgSO4 e concentrado a vácuo para dar o composto título(325g) como um sólido amarelo claro.
1H RMN (CDCl3) δ 7,41-7,33 (m, 5H) , 7,14 (s, 1H) ,5,11 (s, 2H); LRMS (APCI e ES) m/z 328 [MH]+.
Preparação 16
1-Benzil-4-benzilamino-6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
1- Benzil-4-cloro -6- trifluormetil-piridina-2-ona(100 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em BnNH2 (2 mL) em um re-activial. CuSO4 (152 mg, 0,6 mmol) foi acrescentado e ofrasco foi lacrado. A mistura reacional foi aquecida a 80°Cpor 120h. A mistura reacional foi deixada resfriar à tempe-ratura ambiente e dissolvido em EtOAc (20 mL). A mistura foilavada com NaHCO3 sat. (aq) (2x5 mL) e salmoura (5 mL) , secasobre MgSO4 e concentrada a vácuo para dar o bruto (700 mg).Cromatografia de coluna através de silica eluindo com 99:1DCM:MeOH deu o composto titulo (50 mg) como um sólido amare-lo.
1H RMN (CDCl3) δ 10,66 (br s, 1H) , 7,34-7,10 (m,10H), 6,58 (s, 1H), 5, 86-5, 84 (m, 1H) , 4,70 (d, 2H) , 4,66(s, 2H); LRMS (APCI e ES) m/z 399 [MH]+.
Uma preparação alternativa do composto titulo aci-ma é descrita abaixo;
N2,N4-Dibenzil-6-trifluormetil-piridina-2,3,4-triamina(9,02g, 24,2 mmol) foi dissolvida em TBME (180 mL) e CDI(19,6g, 121 mmol) foi acrescentado. A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por 72h. Água (100 mL) foiacrescentada à mistura reacional e as camadas foram separa-das. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL) . Oscombinados orgânicos foram lavados com salmoura (50 mL) , se-cos sobre MgSO4 e concentrados a vácuo para dar o bruto(25g). Cromatografia de coluna através de silica eluindo com30:70 60:40 Heptano:EtOAc deu o composto título (2,64g)como um sólido branco aerado.1H RMN (CDCl3) δ 10,52 (br s, 1H) , 7,44-7,12 (m,10H), 6,60 (s, 1H), 5,76-5, 72 (m, 1H) , 4,71-4,70 (m, 4H) ;LRMS (APCI e ES) m/z 399 [MH]+.
Preparação 17
N2,N4-Dibenzil-3-nitro-6-trifluormetil-piridina-2, 4-diamina
3-Nitro-6-trifluormetil-piridina-2,4-diol (5,Og,22,3 itimol) foi dissolvida em DCM (50 mL) e Et3N (6,22 mL,
44.6 mmol) foi acrescentado. A mistura foi resfriada a O0C eTf2O (7,32 mL, 44,6 mmol) foi acrescentado por gotejamento.
A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agi-tada por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada a vácuoe o resíduo foi dissolvido em THF (50 mL) . BnNH2 (7,3 mL,66,9 mmol) foi acrescentado e a mistura foi agitada a 50°Cpor 24h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura am-biente e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi tratado com água(50 mL) e extraído com EtOAc (150 mL) . 0 extrato foi lavadocom salmoura (50 mL), seco sobre MgSO4 e concentrado a vácuopara dar o bruto (27g). Um segundo lote de 3-Nitro-6-trifluormetil-piridina-2,4-diol (ll,06g, 49,4 mmol) foi dis-solvido em DCM (100 mL) e Et3N (13,8 mL, 98,7 mmol) foi a-crescentado. A mistura foi resfriada a O0C e Tf2O (16,2 mL,
98.7 mmol) foi acrescentado por gotejamento. A mistura foideixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 1 hora.
A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foidissolvido em THF (100 mL) . BnNH2 (16,2 mL, 148 mmol) foiacrescentado e a mistura foi agitada a 50°C por 24h. A mis-tura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e con-centrada a vácuo. 0 resíduo foi tratado com água (100 mL) eextraído com EtOAc (200 mL) . 0 extrato foi lavado com sal-moura (50 mL) , seco sobre MgSO4 e concentrado a vácuo paradar o bruto (53g). Os dois brutos foram combinados. Cromato-grafia de coluna através de sílica eluindo com 95:5 ~> 90:10Pentano:EtOAc deu o composto título (15,93g) como um sólidoamarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 9, 68-9, 64 (m, 1H) , 9, 36-9, 32 (m,1H), 7, 43-7, 29 (m, 10H) , 6,38 (s, 1H) , 4,81 (d, 2H) , 4,55(d, 2H); LRMS (APCI e ES) m/z 403 [MH]+.
Preparação 18
N2,N4-Dibenzil-6-trifluormetil-piridina-2,3,4-tiamina
N2,N4-Dibenzil-3-nitro-6-trifluormetil-piridina-2,4-
diamina (15,9 g, 35,6 mmol) foi dissolvida em um mistura deTHF (100 mL) e MeOH (200 mL). Níquel de Raney (3,18g, 20 %em peso) foi acrescentado e a mistura foi agitada à tempera-tura ambiente sob 80 psi de H2 por 1 hora. A mistura foifiltrada através de celite para remover o catalisador e ofiltrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo. Tritura-ção em MeOH com uma pequena quantidade água deu um precipi-tado que foi coletado por filtragem, lavado com MeOH frio eseco a vácuo para dar o composto título (9,02g) como um só-lido branco.
1H RMN (CDCl3) δ 7, 43-7, 28 (m, 10H), 6,57 (s, 1H) ,4,66 (d, 2H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,57-4,54 (m, 1H), 4,39 (d,2H) , 2,49 (br s, 2H); LRMS (APCI e ES) m/z 373 [MH] + .
Preparação 19
Etil éster de ácido 2,4-Diidroxi-6-trifluormetil-nicotlnico
Piridina (53 mL / 660 mmol) foi acrescentada paradissolver etil éster de ácido 3-Amino-4,4,4-trifluorcro-tônico (IOOg / 546 mmol) em DCM(6000 mL) . A mistura foi en-tão colocada sob nitrogênio e resfriada a 5°C suspendendo-seem um banho de gelo. Cloreto de etil malonila foi acrescen-tado por gotejamento por aproximadamente 1 h de modo quetemperatura não excedeu 20°C. A solução resultante marromclaro foi agitada a 5°C por 3h então deixada aquecer à tem-peratura ambiente durante a noite para dar um solução verdeescuro. A mistura foi então lavada com HCl IM (aq) (200 mL)então NaHCO3 sat. (aq) (250 mL) . Lavagens aquosas foram se-qüencialmente re-extraidas com mais DCM (2x250 mL). As Cama-das orgânicas foram combinadas, secas por Na2SO4, filtradase concentradas a um óleo verde escuro de etil éster de ácido3-(2-Etoxicarbonoil-acetilamina)-4,4,4-triflúor-but-2-enóicobruto (175g) . Uma porção do material bruto (120 g) foi dis-solvida em EtOH (300 mL) e colocada sob nitrogênio. Terc-butóxido de potássio (54g / 480 mmol) foi então acrescentadoem diversas porções tal que a temperatura não excedeu 60°Cresultando em uma solução púrpura. A mistura foi então aque-cida a 700C por 3 h. EtOH (100 mL) foi então acrescentadopara reduzir viscosidade e aquecido a 80°C por mais hora. Amistura foi então deixada resfriar e então concentrada a vá-cuo a um sólido vermelho. A mistura foi dissolvida em água(500 mL) e ácido citrico (180 g) então acrescentado, causan-do precipitação. EtOAc (600 mL) foi então acrescentado e amistura vertida em um funil de separação e a camada aquosaretirada. A camada orgânica contendo muito sólido não dis-solvido foi filtrada para dar o composto titulo (46,5g) comoum sólido branco. Concentração da filtrado orgânico e tritu-ração com MeOH rendeu ainda o composto titulo (15,3g) comoum sólido branco.
1H RMN (d6-DMS0, 400MHz) Q 1,20-1,25 (t, 3H),4,20-4,25 (q, 2H), 6,8 (s, 1H)
Preparação 20
6-Trifluormetil-piridina-2,4-diol
Etil éster de ácido 2,4-Diidroxi-6-trifluormetil-nicotinico (62g / 247 mmol) foi acrescentado em diversasporções por 30 min a HCl 6M (aq) (620 mL) a refluxo. A mis-tura resultante foi então aquecida a 100°C durante a noitecom agitação vigorosa par obter completa solução. A soluçãofoi então deixada resfriar e concentrada a vácuo a um sólidobranco. Esse foi dissolvido em água (250 mL) e ajustado a pH7 com amônia con. para se conseguir uma suspensão pesadabranca. O sólido resultante foi coletado por filtragem, en-xaguado através de com água fresca, e seco para fornecer ocomposto titulo (44,Og) como um sólido branco.
1H RMN (d6-DMS0, 400MHz) δ 6,05 (s, 1H) , 6,6 (s,1H)
Preparação 21
Etil-[2,3-diamino-6-(trifluormetil)-piridin-4-il]-benzilcarbamato
Etil-[2-Amino-3-nitro-6-(trifluormetil)-piridin-4-il]-benzilcarbamato bruto (65 g, 170 mmol) foi dissolvido emetanol (1000 mL) e 10% Pd-C (6gm) foi acrescentado. A hidro-genação a 40°C e 40 psi por 1 hora deu redução completa dogrupo nitro. O catalisador foi removido por filtragem e ofiltrado evaporado à secura sob pressão reduzida para dar umsemi-sólido marrom claro. Trituração com t-butil metil éter(150 mL) seguido por filtragem e lavando com o mesmo solven-te (30 mL) deu o composto titulo (36 g, 60% de rendimento)como um sólido branco.
1H RMN (DMSOd6) δ 7,30-7,21 (m, 5H), 6,32 (largo s,
1H), 6,15 (largo s, 2H), 5,39 (largo s, 2H), 5,00 (largo d,
1H), 4,25 (largo d), 4,09 (largo d, 2H), 1,12 (largo s, 3H) ;LRMS (ES+) m/z 355 (MH+)
Preparação 22
Etil-[2-amino-3-nitro-6-(trifluormetil)-piridin-4-il]-benzilcarbamato
Etil-[2-cloro-3-nitro-6-(trifluormetil)-piridin-4-il]-benzilcarbamato (63 g, 160 mmol) foi dissolvido em te-traidrofurano (300 mL) e a esse foi acrescentado solução deamônia 0, 880 (100 mL) para dar duas fases. Essas foramtransferidas a um frasco pressurizado, lacradas e aquecidasa 80°C com agitação por 2 horas. 0 tetraidrofurano foi eva-porado e o resíduo foi particionado entre salmoura saturadae dietil éter. Os extratos orgânicos foram secos por sulfatode sódio, filtrados e evaporados para dar uma pasta amarelaespessa (65gm) de produto bruto.
LRMS (ES+) m/z 385 (MH+), (ES") m/z 383 (MH) .
Preparação 23
Etil-[2-cloro-3-nitro-6-(trifluormetil)-piridin-4-il]-benzilcarbamatoBenzil-(2-cloro-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-4-il)-amina (57 g, 170 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano(750 mL) e agitada sob N2- A mistura resultante foi entãoresfriada em um banho de gelo/sal a -5°C. Uma solução de t-butóxido de potássio (21,2 g, 189 mmol) em tetraidrofurano(200 mL) foi acrescentada por gotejamento por um período de-30 minutos, mantendo a temperatura entre -5o e O0C para darum mistura reacional vermelho profundo. A mistura resultantefoi então agitada a essa temperatura por 15 minutos antes deadição por gotejamento de uma solução de cloroformato de e-tila (21,4 g, 198 mmol) em tetraidrofurano (100 mL), manten-do-se a temperatura abaixo de 5°C.
0 banho de resfriamento foi removido e a misturareacional foi deixada alcançar temperatura ambiente por 1hora para dar uma solução marrom claro turvo. Evaporação dasolvente foi seguido por partição do resíduo entre salmourasaturada (50 mL) e t-butil metil éter (300 mL). A fase orgâ-nica foi lavada com água (50 mL) seguido por salmoura satu-rada (50 mL), seco por sulfato de sódio, filtrada e evapora-da para dar um marrom óleo. 0 óleo foi dissolvido em n-pentano (250 mL) e armazenado à temperatura ambiente durantea noite.
A solução de n-pentano foi decantada a partir deum piche marrom escuro que precipitou. Evaporação do solven-te deu o composto título como um óleo viscoso marrom claro(63 g, 91% de rendimento).
1H RMN (CDCl3) δ 7,28-7,10 (m, 5H) , 4,80 (s, 2H)4,15 (q, 2H) 1,18 (t, 3H) ; LRMS (ES+) m/z 404/406 (MH+).Preparação 24
Benzil-(2-cloro-3-nitro-6-trifluormeti1-piridin-4-il)-amina
4-Benzilamino-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-2-ol(61,7 g, 197 mmol) foi acrescentado a dicloreto fenilfosfô-nico (180 mL) e aquecido a IOO0C em um banho de óleo, sob N2durante a noite. 0 material de partida foi dissolvido em a-quecimento para dar uma solução amarelo claro. A mistura foientão terminada na gelo água (600 g, de gelo + 100 mL água)para dar um sólido amarelo claro. 0 sólido foi filtrado elavado bem com água. 0 sólido foi dissolvido em acetato deetila (600 mL) e lavado com solução aquosa de bicarbonato desódio (10% p/v) até que não houve mais efervescência e o pHdas lavagens da camada aquosa foi básico. A camada orgânicafoi seca por sulfato de sódio, filtrada e evaporada para darum sólido amarelo sujo. 0 sólido foi então dissolvido em di-etil éter. A esse foi então acrescentado n-hexano até que asolução ficou turva. Em poucos minutos um sólido floculadoespesso se formou, que foi então filtrado, lavado com n-hexano e seco para dar o composto titulo (60, 59 g, 92% derendimento).
1H RMN (CDCl3) δ 7, 44-7, 30 (m, 5H) , 7,04 (s, 1H) ,6,95 (largo s, 1H) 4,53 (d, 2H) ; LRMS (ES+) m/z 332 (MH+).
Preparação 25
2-Cloro-3-nitro-6-trifluormeti1-piridin-4-ilamina
Benzil-(2-cloro-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-4-il) -amina (3,1 g, 9,3 mmol) foi agitada em 5 mL de ácidosulfúrico concentrado por 0,5 h antes de se verter cuidado-samente a solução em um béquer de triturado gelo. SólidoK2CO3 foi acrescentado em porções até um pH básico foi con-seguido e a camada aquosa extraído com 2 χ 50 mL EtOAc. oscombinados orgânicos foram seco sobre MgSO4 e concentrado avácuo para fornecer 2,2g do composto título como um sólidoamarelo claro.
1H RMN (CDCl3) δ 7,06(s, 1H) , 5,87(bs, 2H; LRMS(ESCI) m/z 240 [M-H]
Preparação 26
Etil éster de ácido (2-Cloro-3-nitro-6-trifIuor-metil-piridin-4-il)-carbâmico
2-Cloro-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-4-ilamina(2,2g, 9,1 mmol) foi agitada em 2-MeTHF (20 mL) e trietila-mina acrescentado (1,52 mL, 10,9 mmol). A solução foi res-friada em um banho de gelo a ~5°C antes da adição por gote-jamento de cloroformato de etila (1,04 mL, 10,9 mmol), a so-lução foi aquecida à temperatura ambiente e deixada em agi-tação sob uma atmosfera de nitrogênio por 16 h. 20 mL EtOAce 10 mL H2O foram acrescentados e as fases separadas, Iava-das com mais 2 χ 10 mL de solução saturada de salmoura. 0extrato orgânico foi seco sobre MgSO4, concentrado a vácuo epré-absorvido sobre uma coluna de sílica. A eluição comHept:EtOAc, 9:1 deu 2,1 g do composto título como um sólidobranco.
1H RMN (CDCl3) δ 8,79(s, 1H) , 8,02(bs, 1H) , 4,35-4,30 (t, 2H) , 1, 38-1, 35(qt, 3H) ; LRMS (ESCI) m/z 312 [M-H] +
Preparação 27
Etil éster de ácido (2-benzilamino -3- nitro-6-trifluormetil-piridin-4-il)-carbâmico
Etil éster de ácido (2-Cloro-3-nitro-6-trifIuor-metil-piridin-4-il)-carbâmico (300 mg, 0,96 mmol) foi dis-solvido em 10 mL de tetraidrofurano e benzilamina (0,103 mL,0,96 mmol) foi acrescentado seguido por trietilamina (0,194mL, 1,91 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 60°C du-rante a noite. 0 solvente foi removido e o sólido foi parti-cionado em acetato de etila / água (50 mL/30 mL) , a camadaorgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada porcromatografia de coluna em silica eluindo com um gradientede 0% a 10% de metanol em acetato de etila em para dar 323mg do composto titulo como um sólido amarelo.
1H RMN (CDCl3): δ 10,75(s, IHJ1 8,89(s, 1H) ,8,22 (s, 1H), 7,35(m, 5H) , 4,82(d, 2H) , 4,31 (q, 2H) , l,36(t,3H); LRMS (APCI) m/z 385 [MH]+
Preparação 28
Etil éster de ácido (3- amino -2- benzilamino-6-trifluormetil-piridin-4-il)-carbâmico
Etil éster de ácido (2-benzilamino-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-4-il)-carbâmico (95 mg, 0,25 mmol) foidissolvido em 10 mL de etanol e níquel de Raney (20 mg,20%MW) foi acrescentado e então a mistura reacional foi agi-tada à temperatura ambiente em uma bomba sob 50 PSI de hi-drogênio por 2 h. A mistura foi filtrada através de arbocele o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 88 mg do com-posto título como uma goma verde claro.
LRMS (APCI) m/z 355 [MH]+
Preparação 29i- benzilamino -6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo(4,5-c)piridina-2-ona
Etil éster de ácido (3- amino -2- benzilamino-6-trifluormetil-piridin-4-il)-carbâmico (88 mg, 0,25 mmol) foidissolvido em 5 mL de ácido acético e a mistura reacionalfoi agitada a 80°C durante a noite. O solvente foi removidoe a goma foi particionada em água/acetato de etila. A camadaorgânica foi isolada, seca sobre MgSO4, o solvente foi remo-vido a vácuo e purificado por cromatografia de coluna em sí-lica eluindo com um gradiente de 1% a 5% de metanol em ace-tato de etila para dar 37 mg do composto titulo como uma go-ma incolor.
1H RMN (CDCl3): δ 10,56(s, 1H) , 7,51-7,47(m, 5H) ,6,61-6,58(m, 2H), 5,87 (s, 1H) χ 4,61(d, 2H); LRMS (APCI) m/z309 [MH]+
Preparação 30
4- benzilamino-1- (6-metil -Piridin-3-ilmetil) -6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo(4,5-c)piridina-2-ona
4- benzilamino -6-trifluormetil-1,3-diidro-imidazo(4,5-c) piridina-2-ona (100 mg, 0,32 mmol) foi dissolvida em5 mL de dimetilformamida e carbonato de potássio (89 mg,0,65 mmol) foi acrescentado seguido por 5-clorometil-2-metil-piridina (46 mg, 0,32 mmol) e a mistura reacional foiagitada a 80°C durante a noite. Espectrometria de massa mos-trou o produto esperado com algum produto bibenzilado. Osolvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionadoem acetato de etila / água. A camada orgânica foi isolada,seca sobre MgSO4, o solvente foi removido a vácuo e o resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em silica e-luindo com um gradiente de 1% a 10% de metanol em acetato deetila para dar 30 mg do composto titulo como um sólido branco.
1H RMN (d6 DMSO) : δ 8,46(s, 1H) , 7,57-7,55(dd,1H), 7,38-7, 16 (m, 7H) , 6,63(t, 1H) , 5,02 (s, 2H), 4,59{d,2H), 2,40 (s, 3H); LRMS (APCI) m/z 414 [MH] +
Preparação 31
Etil éster de ácido (2-Cloro-3-nitro-6-trifluor-metil-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
Carbonato de potássio (88 mg, 0,64 mmol) foi a-crescentado a uma solução agitada de etil ácido (2-Cloro-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-4-il)-carbâmico (100 mg, 0,32mmol) em acetona (10 mL). 5-(clorometil)-2-metilpiridina(54,2 mg, 0,38 mmol) foi acrescentada seguida por iodeto desódio (57,4 mg, 0,38 mmol) e a suspensão agitada sob uma at-mosfera de nitrogênio por 16 h. 20 mL EtOAc foi acrescentadoe a fase orgânicas lavada com 2 χ H2O, seca sobre MgSO4 econcentrada a vácuo para fornecer um óleo vermelho. O mate-rial bruto foi purificado por cromatografia de coluna em si-lica, eluindo com Hept:EtOAc, 3:2 para dar 54 mg do compostotitulo como um sólido laranja.
1H RMN (CDCl3) δ 8,35(d, 1H) , 7,54-7,51 (dd, 1H),7,31 (s, 1H), 7,16-7,15(d, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,23- 4,18(qt,2H) , 2, 55 (s, 3H) , l,26-l,22(t, 3H) ; LRMS (ESCI) m/z 419[MH] +
Preparação 32
Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
Etil éster de ácido (2-Cloro-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (54 mg,0,13 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e transferido a umreactivial de 10 mL. Amônia 880 (1 mL) foi acrescentada, otubo lacrado e a mistura agitada vigorosamente à temperaturaambiente por 16 h. A solução foi concentrada a vácuo paradar um óleo bruto que foi purificado diretamente por croma-tografia de coluna em silica, eluindo com EtOAc a 100% paradar 27 mg do composto titulo como um amarelo resíduo.
1H RMN (CDCl3) δ 8,39(s, 1H) , 7,61-7,59(d, 1H) ,7, 15-7,13(d, 1H), 6,76(s, 1H) , 6,25(bs, 2H) , 4,92(s, 2H) ,4,23-4,14(qt, 2H), 2,54(s, 3H), l,22-l,19(t, 3H): LRMS (AP-CI) m/z 400 [MH]+
Preparação 33
4-Benzilamino-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-2-ol4-Cloro-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-2-ol (65,1
g, 268 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (350 mL) eagitado à temperatura ambiente sob N2, Benzilamina (86,3 g,805 mmol) em tetraidrof urano (50 mL) foi acrescentada porgotejamento por 30 minutos para dar uma solução amarelo bri-lhante. A reação foi aquecida em um banho de óleo a 50°C por18 horas, (um sólido se formou durante a reação). A misturaresultante foi então resfriada à temperatura ambiente, dilu-ida com dietil éter (200 mL) e o sólido resultante (clori-drato de benzilamina) foi então filtrado. 0 filtrado foi e-vaporado a um pequeno volume sob pressão reduzida para daruma pasta amarela espessa. Acrescentado dietil éter (300 mL)e filtrado o sólido amarelo, seco na bloco de filtro paradar o sal benzilamina (96,5 g). O produto desejado foi libe-rado por partição do sólido entre HCl 2N aquoso e diclorome-tano e a cristalização a partir de acetato de etila/n-pentano deu o composto titulo como um sólido amarelo claro(61,7 g, 73,4% de rendimento).
1H RMN (DMSO d6) δ 9,04 (largo S, 1H) , 7,38-7,25(m, 5H), 6,54 (s, 1H) , 4,67 (d, 2H) ; LRMS (ES+) m/z 314(MH+) .
Preparação 34
4-Cloro-3-nitro-6-trifluormetil-piridin-2-ol
3-Nitro-6-trifluormetil-piridina-2,4-diol (5,8 g,26 mmol) foi aquecido em dicloreto fenilfosfônico (30 mL) a100°C por 19 horas. A mistura resultante foi então resfriadae vertida em gelo (60gm), e então extraida com acetato deetila (3 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foramlavados com solução aquosa de bicarbonato de sódio (10% p/v)até as lavagens ficarem básicas (pH ~8) . A camada orgânicaamarelo profundo foi então lavada com salmoura saturada, se-ca por sulfato de sódio, filtrada e evaporada para dar umagoma amarela. Trituração da goma com diclorometano deu umsólido amarelo que foi filtrado e seco (4,65gm). O sólidofoi dissolvido em água (25m L) e acidificado com ácido clo-rídrico 2N (7,5 mL) para dar um precipitado espesso brancoque foi filtrado e lavado com água. O precipitado foi dis-solvido em acetato de etila, seco por sulfato de sódio, fil-trado e evaporado para dar o composto título como um sólidobranco (3,75gm).1H RMN (DMS0d6) δ 7,78 (s, 1H) . 13C RMN (DMS0d6) δ157,2 (s) 145,2 (q) 138,1 (s) 136,98 (s) 120,6 (q) 113,86(S). LRMS (ES") m/z 241/243 [MH]-
Preparação 35
3-Nitro-6-trifluormetil-piridina-2,4-diol
6-Trifluormetil-piridina-2 , 4-diol (56 g, 310 mmol)foi acrescentado em porções de 3-5 g a ácido sulfúrico conc.(140 mL) com agitação para dar um solução marrom claro. Atemperatura aumentou a ~50°C durante a adição. Ácido nitrico(21,1 mL 328 mmol, 70% HNO3 d=l,4gm/ mL) foi acrescentadopor gotejamento a uma taxa tal de modo a manter uma tempera-tura reacional de entre 45° e 50°C o que levou aproximada-mente 90 minutos. Uma vez que todo o ácido nitrico foi a-crescentado a reação foi deixada resfriar à temperatura am-biente por 3 horas. A mistura reacional foi então vertida emgelo/água (~l,3kg) com agitação, e após um poucos minutos umprecipitado amarelo claro formado que foi filtrado, dissol-vido em acetato de etila e seco por sulfato de sódio, fil-trado e evaporado. Uma segunda remessa de material foi obti-da por extração da camada aquosa filtrada com acetato de e-tila. Os lotes combinados e purificados por cristalização apartir de acetato de etila/ n-heptano deram o composto titu-lo como um sólido branco aerado (49,5 g, 71% de rendimento).
1H RMN (DMSOd6) δ 6,82 (s, 1H). 13C RMN (DMSOd6) δ159,82 (s) 157,58 (s) 143,10 (largo s) 127,26 (S) 120,85 (q)102, 83 (s) .
Preparação 36
1-óxido de 2,6-dibromo piridina2,6-dibromo piridina (79g, 334 mmol) foi dissolvi-da em 800 mL de diclorometano seco e resfriada sob nitrogê-nio a 5°C então peróxido de hidrogênio uréia (104 g, 1,1mol) foi acrescentado em uma porção. Quando a mistura seresfriou de novo a 3°C, uma solução de anidrido ácido tri-flúor acético (140 mL, Imol) em IOO mL DCM foi acrescentadovia funil de gotejamento por 45. min, enquanto mantendo-se atemperatura entre 5-7°C. A mistura foi deixada aquecer àtemperatura ambiente e agitada por 20 horas. A mistura foiresfriada em um banho de gelo a 10°C e Na2SO3 aq. 10% (-50g/500 mL) foi acrescentado por gotejamento por 60 minutosaté que o teste com papel de iodeto amido foi negativo. Amistura resultante foi filtrada para remover uma quantidadede sólido aerado e as camadas foram separadas. A camada a-quosa foi extraída com diclorometano (2 χ 200 mL) e os ex-tratos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados sobpressão reduzida para dar um sólido marrom claro. Recrista-lização de produto bruto usando 600 mL de acetona em ebuli-ção deu 48,47g do composto título.
1H RMN (CDCl3) δ 7,65 (d, 2H) , 6,95 (m, 1H) .
Preparação 37
1-óxido de 2,6-dibromo-4-nitro piridina
1-óxido de 2,6-dibromo piridina (lOg, 39,5 mmol)foi acrescentado a 65 mL de ácido sulfúrico concentrado àtemperatura ambiente sem resfriar. Ácido sulfúrico concen-trado (15 mL) e ácido nítrico (13,3 mL) foram misturados ecolocados em um funil de gotejamento de equalização de pres-são. A mistura reacional foi aquecida a 79°C então a misturade nitração foi acrescentada em porções por 25 minutos.Quando a adição foi completa a mistura foi agitada a 83-85°Cpor 3,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambien-te e lentamente vertida sobre ~250g triturado gelo. Um sóli-5 do amarelo muito claro formado que foi filtrado e lavado comágua (100 mL) , seco em forno a vácuo a 50°C durante a noitepara dar 10,9g do composto titulo.
1H RMN (CDCl3) δ 8,45 (s, 2H) .
Preparação 38
2,6-dibromo piridin-4-ilamina1-óxido de 2, 6-dibromo-4-nitropiridina (14,5 g,48,6 mmol) foi tomado em 130 mL de ácido acético e pó deferro (11 g, 196,9 mmol) foi acrescentado em porções e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos.500 mL de água foram acrescentados e o produto foi extraídocom EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com 300 mLde água então com 300 mL de um solução saturada de K2CO3 eentão com 300 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca so-bre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuopara dar 11,1 g do composto título como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3) δ 6,65 (s, 2H) , 4,4-4,1 (s largo,2H)
LRMS (ES+) m/z 251,253 [MH] +
Preparação 39
2,6-dibromo piridin-4-il-N-nitroamina
2,6-dibromo piridin-4-ilamina (llg, 43,6 mmol) foidissolvida em 100 mL de ácido sulfúrico à temperatura ambi-ente e então resfriada a -5°C. 6 mL de ácido nítrico foramacrescentados por gotejamento mantendo-se a temperatura en-tre -IO0C a -50C e a mistura foi agitada a -5°C por 30 minu-tos. A mistura foi então vertida sobre 400 mL de gelo tritu-rado. O sólido formado foi filtrado então dissolvido em EtO-Ac. A água residual foi removida e a camada orgânica foi la-vada com 300 mL de salmoura, seca sobre sulfato de magnésioe o solvente foi removido a vácuo para dar 12,5 g do produtotitulo como um sólido amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 6,85 (s 1H) , 5,7-5,4(s largo, 2H) .
Preparação 40
2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-ilamina
Ácido sulfúrico concentrado (250 mL) foi aquecidoem um banho de óleo à temperatura da ácido chegar a 47 °C.2,6-dibromo piridin-4-il-N-nitroamina (34,0 g, 114,5 mmol)foi acrescentado em porções por 35 min. A temperatura damistura gradualmente aumentou ao longo do -período de adiçãoaté que foi de 56°C até o final. A mistura foi agitada a 53-55°C por 1 hora. Uma vez que a reação foi completa, a mistu-ra reacional foi resfriada a em um banho de gelo e vertidaem ~2L de gelo triturado com agitação. O produto precipitadoe foi filtrado. Combinados com outro lote 00110916-140-001 apartir de uma reação em escala idêntica. A amina nitro piri-dina bruta úmida foi dissolvida em 700 mL EtOAc e a camadaaquosa foi separada. A camada orgânica foi lavada com água(2 χ 150 mL) , Ix 150 mL aq. NaHCO3, salmoura (2 χ 150 mL) ,seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para dar 28g
do composto título.
1H RMN (CDCl3) δ 7,3-7,2 (s largo, 1H) , 7,55 (s,2Η).
Preparação 41
N-2,N-4-dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina
2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-ilamina (6,5g, 21,9mmol) foi suspensa em HCl concentrado (100 m-L) e resfriada a0°C, então nitrito de sódio (7,5g, 109 mmol) foi acrescenta-do. A mistura foi agitada por 30 minutos então aquecida àtemperatura ambiente. 100 mL de resfriada água foram acres-centados e a mistura foi extraído com 100 mL de acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de água, secasobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuopara dar 5,8 g de 2,6-dibromo-3-nitro-4-cloro piridina comoum óleo laranja. O óleo foi dissolvido em 80 mL de THF eresfriada a 0°C. Benzilamina (94,9 mL, 44,9 mmol) foi dis-solvida em 20 mL de THF e acrescentada por gotejamento à re-ação seguido por carbonato de potássio (6,6g, 48,2 mmol). Amistura foi aquecida à temperatura ambiente então aquecido a50°C durante a noite. Uma vez que a reação foi completa, amistura foi particionada em água (150 mL) e acetato de etila(100 mL). A camada orgânica foi lavada com 200 mL de água e200 mL de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e o sol-vente foi removido a vácuo. 100 mL de etanol foram acrescen-tados e a mistura foi sonicada por cinco minutos e deixadana capela durante a noite. O precipitado foi filtrado e Ia-vado com 30 mL de etanol para dar 4,56 g do composto títulocomo um sólido amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 9,6-9,4 (m largo, 2H), 7,4-7,2 (m,10H) , 6,2 (s, 1H), 4,8 (d, 2H) , 4,45 (d, 2H) . LRMS (ES+) m/z413,415 [MH]+
Preparação 42
N-2,N-4-dibenzil-3-nitro-6-vinil-Piridina-2,4-diaminaN-2,N-4-dibenzil-3-nitro-6-vinil-piridina-2,4-diamina(2g, 5 rnmol) foi dissolvida em THF (60 mL) e vinil tributilestanho (3,4g, 10,8 mmol), acetato de paládio (350 mg, 10%em peso) e trifenilfosfina (380 mg) foram acrescentados. Amistura foi degaseifiçada com argônio então aguecido a 80graus durante a noite. 0 solvente foi removido a vácuo e oresíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna emsiIica gel usando 10% acetato de etila em pentano como o e-luente para dar 1,9 g do composto título como um sólido Ia-ranj a.
1H RMN (CDCl3) δ 9,65 (s largo, 1H), 9,4 (s largo,1H), 7,45-7,2 (m, 10H), 6,5-6,4 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,95(s, 1H), 5,5 (m, 1H), 4,85 (d, 2H), 4,55 (d, 2H).LRMS (ES+) m/z 361 [MH]+
Preparação 43
4,6-bis-benzilamino-5-nitro-piridina-2-carbaldeídoN-2,N-4-dibenzil-3-nitro-6-vinil-piridina-2,4-diamina(800 mg, 2 mmol) foi dissolvida em 10 mL de tetraidrofuranoe 30 mL de água então tetróxido de ósmio (60 mg, 0,2 mmol)foi acrescentado seguido por metaperiodato de sódio (1,2 g,5,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente du-rante a noite. A mistura foi particionada em água (30 mL) eacetato de etila (30 mL) , a camada orgânica foi lavada com50 mL de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e o resí-duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sí-lica gel usando 10% acetato de etila em pentano como o elu-ente para dar 450 mg do composto titulo como um laranja só-lido .
1H RMN (CDCl3) δ 9,78 (s, 1H) , 9,55 (s largo, 1H) ,9,-3 (s largo, 1H), 7,4-7,2 (m, 10H), 7,62 (s, 1H), 5,5 (m,1H),4,9 (d, 2H), 4,6 (d, 2H).
LRMS (ES+) m/z 363 [MH] +
Preparação 44
N-2,Ν-4-dibenzil -6- morfolin -4-il-metil-3-nitro-piridina-2,4-diamina
4,6-bis-benzilamino-5-nitro-piridina-2-carbaldeído
(150 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em 15 mL de diclorometanoà temperatura ambiente e 2-metóxi-etilamina (43 mg, 0,49mmol) foi acrescentada seguida por ácido acético (25 mg,0,41 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos então hidre-to de sódio-triacetoxiboro (130 mg, 0,62 mmol) foi acrescen-tado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1hora. 20 mL de água foi acrescentada na mistura, e então acamada orgânica foi isolada, lavada com 20 mL de água entãoseca sobre MgSO4. 0 solvente foi removido a vácuo para dar180 mg do composto titulo como uma goma laranja.
1H RMN (CDCl3) δ 9,55 (s largo, 1H), 9,4 (s largo,1H), 7,4-7,2 (m, 10H) , 6,19 (s, 1H) , 4,8 (d, 2H) , 4,55 (d,2H), 3,6 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,3 (s, 2H), 2,35 (m, 4H).
LRMS (ES+) m/z 434 [MH] +
Preparação 45
N-2,N-4-dibenzil -6- morfolin-4-il-metil-piridina-2,3,4-triaminaN-2,N-4-dibenzil -6- morfolin -4-il-metil-3-nitro-piridina-2,4-diamina (190 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em30 mL de metanol e níquel de Raney (40 mg, 20% em peso) foiacrescentado, então a mistura foi agitada à temperatura am-biente sob 80 psi de hidrogênio por 1 hora. Após finaliza-ção, a mistura foi filtrada através de arbocel e o solventefoi removido a vácuo para dar 180 mg do composto título comoum óleo verde.
1H RMN (CD3OD) δ 7,4-7,2 (m, 10H) , 6,1 (s, 1H) , 4,6(d, 2H) , 4,4 (d, 2H) , 3,3 (m, 6H) , 2,4-2,2 (s largo, 2H) ,2,15 (m, 4H).
LRMS (ES+) m/z 417 [MH] +
Preparação 46
N-2,N-4-dibenzil-6-etil-piridina-2,3,4-triamina
N-2,N-4-dibenzil-3-nitro-6-vinil-piridina-2,4-diamina(300 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em 20 mL de tetraidrofu-rano e níquel de Raney (40 mg, 13% em peso) foi acrescenta-do, então a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob60 psi de hidrogênio para 1,5 hora. Após finalização, a mis-tura foi filtrada através de arbocel e o solvente foi remo-vido a vácuo para dar 230 mg do composto título.
1H RMN (CDCl3) δ 7, 40-7, 20 (m, 5H) , 6,0 (s, 1H) ,4, 90-4, 80 (s largo, 2H) , 4,65 (d, 2H) , 4,35 (d, 2H) , 2,55(q, 2H), 1,20 (t, 3H).
Preparação 47
1-(4,6-bis-benzilamino-5-nitro-piridin-2-il)-etanona
N-2,N-4-dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina(800 mg, 1,94 mmol) foi dissolvido em 40 mL de tetraidrofu-rano então (1-etoxivinil)-tri-n-butil estanho (909 mg, 2,52mmol) foi acrescentado seguido por acetato de paládio (90mg, P/P) e trifenilfosfina (100 mg, p/p) e a mistura foi a-gitada a 80°C por 1 hora. Uma vez que a reação foi completa,30 mL de acetato de etila e 40 mL de uma solução de HCl 3Nforam acrescentados. Δ mistura foi vigorosamente agitada por30 minutos a 60°C. A camada orgânica foi separada, lavadacom 50 mL de salmoura e o solvente foi removido a vácuo. Oresíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna emsilica gel usando 10% de acetato de etila em pentano paradar 680 mg do composto título como um sólido amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 9,55 (s largo, 1H), 9,35 (s largo,1H), 7,40-7,0 (m, 10H), 6,75 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,85 (d,2H), 4,55 (d, 2H), 2,50 (s, 3H). LRMS (ES+) m/z 377 [MH]+
Preparação 48
N-2,Ν-4-dibenzil -6-difluormetil-3-nitro-piridina-2,4-diamina
4,6-bis-benzilamino-5-nitro-piridina-2-carbaldeído(250 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em 15 mL de diclorometanoe resfriado a 0°C então bis-(2-metoxietil) amina enxofretrifluoreto (611 mg, 2,76 mmol) foi acrescentado e a misturareacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas.Uma vez que a reação foi completa, 30 mL de água foi acres-centada na mistura, e então a camada orgânica foi isolada,lavada com 30 mL de um solução saturada de carbonoato de po-tássio, e salmoura então seca por MgSO4. O solvente foi re-movido a vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica gel usando 10% de acetato de eti-la em pentano para dar 220 mg do composto titulo como um só-lido amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 9,60 (s largo, 1H), 9,3 (s largo,1H), 7,4-7,2 (m, 10H), 6,30 (s, 1H), 6,35-6,05 9t, 1H), 6,75d, 2H), 6,50 (d, 2H) .
LRMS (ES+) m/z 385 [MH] +
Preparação 49
4,6-bis-benzilamino-5-nitro-piridina-2-carbonitrila
N-2,N-4-dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina(500 mg, 1,21 mmol) foi suspensa em 10 mL de tolueno entãocianeto de tributil estanho (765 mg, 2,42 mmol) foi acres-centado seguido por acetato de paládio (60 mg, P/P) e trife-nilfosfina (70 mg, p/p) e a mistura foi submetida a microon-das a 130°C por 25 minutos. Uma vez que a reação foi comple-ta, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando10% de acetato de etila em pentano para dar 408 mg do com-posto título como um sólido amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 9,65 (s largo, 1H) , 9,30 (s largo,1H), 7, 40-7, 20 (m, 10H) , 6,40 (s, 1H) , 4,75 (d, 2H) , 4,50(d, 2H) .
LRMS (ES+) m/z 360 [MH] +
Preparação 50
(4,6-bis-benzilamino-5-nitro-piridin-2-il)-metanolN-2,N-4-dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina(315 mg, 0,87 mmol) foi suspensa em 20 mL de tetraidrofuranoe resfriado a 0°C então boroidreto de sódio (40 mg, 1,1mmol) e a mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos. A mistu-ra foi particionada em água (10 mL) e acetato de etila (10mL). A camada orgânica foi isolada, lavada com 15 mL de sal-moura, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi remo-vido a vácuo para dar 315 mg do composto titulo como um só-lido amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 9,50 (s largo, 1H), 7,40-7,20 (m,10H), 5,85 (s, 1H), 4,59 (d, 2H) , 4,45 (d, 2H) , 4,35 (s,2H).
LRMS (ES+) m/z [MH] +
Preparação 51
N-2 , N-4-dibenzil -6-bromometil-3-nitro-piridina-2, 4-diamina
(4,6-bis-benzilamino-5-nitro-piridin-2-il)-metanol(300 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometanoe resfriado a 0°C então trifenilfosfina (237 mg, 0,91 mmol)foi acrescentado seguido por N-bromosuccinimida (161 mg,0,82 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos en-tão aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Osolvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica gel usando 20% deacetato de etila em pentano para dar 220 mg do composto tí-tulo como um sólido amarelo.
1H RMN (CDCl3) δ 9,59 (s largo, 1H), 9,40 (s largo,1H), 7, 40-7, 20 (m, 10H) , 6,15 (s, 1H) , 4,80 (d, 2H) , 4,55(d, 2H), 4,15 (s, 2H).
LRMS (ES+) m/z 427, 429 [MH] +
Preparação 52
N-2, N-4-dibenzil-6metoximetil-3-nitro-piridina-2, 4-diamina
N-2,N-4-dibenzil-6-bromometil-3-nitro-piridina-2, 4-diamina (100 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em 10 mL de meta-nol então metóxido de sódio (25 mg, 0,46 mmol) foi acrescen-tado seguido por agitação a 60°C durante a noite. 0 solventefoi removido a vácuo e o bruto foi particionado em 10 mL dediclorometano e 10 mL de água. A camada orgânica foi isola-da, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido avácuo para dar 80 mg do composto titulo como um sólido ama-relo .
RMN (CDCl3) δ 9,59 (s largo, 1H) ι 9,40 (s largo,1H), 7, 40-7, 20 (m, 10H) , 6,20 (s, 1H) , 4,80 (d, 2H) , 4,55(d, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).
LRMS (ES+) m/z 379 [MH]
Preparação 53
N-2,N-4-Dibenil-3-nitro-6-pirazin-2-il-piridina-2,4-diamina
N-2,N-4-Dibenil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina(100 mg / 0,242 mmol), 2-Tri-n-butilestanilpirazina (116 mg0,315 mmol), acetato de paládio (15 mg) e trifenilfosfina(20 mg) foram dissolvido em tolueno (2 mL) e submetidos airradiação de microondas a 130°C por 25 min em um BiotageInitiator. A reação foi repetida na mesma escala em duas o-casiões mais. As três reações foram combinadas, diluídas comEtOAc (10 mL) , lavadas com água (5 mL) e concentradas a vá-cuo. A purificação por cromatografia de coluna eluindo com10:1 PentanorEtOAc deu o composto título (105 mg) como umsólido amarelo.1H RMN (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 4, 60-4, 65 (d, 2H) , 4,90-4,95 (d, 2H), 7, 20-7, 40 (mult, 10H) , 8,55-8, 60 (mult, 2H) ,9,40-9,50 (mult, 2H), 9,60 (mult, 1H); LRMS (ESCI) m/z 413[MH]+.
Preparação 54
N-2,N-4-Dibenzil -6- pirazin -2-il-piridina-2,3,4-triamina
N-2,N-4-Dibenil-3-nitro-6-pirazin-2-il-piridina-2,4-diamina (105 mg / 0,255 mmol) foi dissolvida em MeOH (20 mL)THF (20 mL). Níquel de Raney (30 mg) foi acrescentado e areação colocada sob 80 psi hidrogênio à temperatura ambientepor 5 horas. Filtrada através de celite e concentrada a vá-cuo para dar o composto título (95 mg) como um óleo verdeclaro.
LRMS (ESCI) m/z 383 [MH]+, 381[MH]".
Preparação 55
6-A1Í1-N2,N4-dibenzil-3-nitro-piridina-2,4-diaminaN* 2 N*4*-Dibenz il-6-bromo-3-nitro-piridina-2, 4-diamina(1g, 2,4 mmol) foi agitada em tetraidrofurano anidro (20 mL)e a solução foi degaseifiçada com nitrogênio antes da adiçãode acetato de paládio (109 mg, 0,48 mmol) e alilatributilestanho (1,1 mL, 3,6 mmol). A mistura reacional foi degasei-ficada por 10 minutos antes de aquecimento da suspensão a80°C por 16 h. A suspensão foi resfriada à temperatura ambi-ente, concentrada a vácuo e purificada diretamente por cro-matografia de coluna em sílica, eluindo com pentano:EtOAc,9:1 para fornecer o composto título como um sólido amarelo,.(696 mg, 77%)1H RMN (CDCl3) δ 3, 23-3, 25 (d, 2Η) , 4, 47-4, 49(d,2Η), 4,81-4,82(d, 2H) , 5,07-5,14(m, 2H) , 5,89-5, 99(m, 1H) ,7,29-7,40 (m, 11 Η); LRMS (ES) m/z 375 [MH]+
Preparação 56
(4, 6-Bis-benzilamino-5-nitro-piridin-2-il)-acetaldeído
6-Αlil-Ν2,N4-dibenzil-3-nitro-piridina-2,4-diamina(1,0 g, 2,7 mmol) foi suspensa em uma mistura de 15 mL detetraidrofurano e 30 mL de água. Com a adição de osmato depotássio (148 mg, 0,4 mmol) e periodato de sódio (l,17g, 5,4mmol), a solução foi agitada vigorosamente à temperatura am-biente por 30 minutos. Acetato de etila (20 mL) foi acres-centado à mistura reacional e as fases particionadas, o ex-trato orgânico seco sobre sulfato de magnésio, concentrado avácuo e purificado por cromatografia de coluna em silica,eluindo com EtOAc 100% para fornecer 3-(4,6-Bis-benzilamino-5-nitro-piridin-2-il)-propano-1,2-diol (992 mg, 91%). 0 in-termediário diol foi agitado em 20 mL acetona na presença deperiodato de sódio (l,17g, 5,5 mmol). Após 2 h a solução foiparticionada entre EtOAc e água, o extrato orgânico seco(MgSO4) e concentrado para dar o composto titulo como um ó-leo laranja, (962 mg, 96%).
1H RMN (CDCl3) δ 3,49(d, 2H) , 4, 49-4, 50(d, 2H) ,4,65-4,66(d, 2H), 7,52-7,90(m, 11H), 10,03(s, 1H); LCMS (AP-Cl+) RT=3,74min, m/z 409 [MH]+
Preparação 57
2-(4,6-Bis-benzilamino-5-nitro-piridin-2-il)-etanol(4, 6-Bis-benzilamino-5-nitro-piridin-2-il)-acetaldeído
(250 mg, 0,66 mmol) foi agitada em 15 mL de diclorometano.Boroidreto de sódio (38 mg, 0,99 mmol) foi acrescentado e asolução agitada à temperatura ambiente durante a noite. Amistura reacional foi particionada entre DCM e água, os or-gânicos secos sobre sulfato de magnésio e concentrados paradar um sólido bruto que foi purificado por cromatografia decoluna em silica, eluindo com pentano:EtOAc, 4:1 a 1:1 parafornecer o composto titulo como um sólido amarelo, (134 mg,53%) .
1H RMN (CDCl3) δ 2, 68-2, 70 (t, 2H) , 3, 83-3, 86 (t,2H) , 4,49-4,51 (d, 2H) , 4, 72-4, 74 (d, 2H) , 5,86 (s, 1H) ,7, 29-7, 38 (m, 10H) , 9, 50-9, 54 (bd, 2H) ; LRMS (ES) m/z 379[MH] +
Preparação 58
N2,N4-Dibenzil-6-(2-metóxi-etila)-3-nitro-piridina-2,4-diamina
2-(4,6-Bis-benzilamino-5-nitro-piridin-2-il)-etanol(134 mg, 35 mmol), foi suspenso em um mistura de diclorome-tano (15 mL) e trietilamina (59uL, 0,43 mmol) e a soluçãoresfriada a 5°C em um banho de gelo. Cloreto de metanosulfo-nila (33 \iL, 0,43 mmol) foi acrescentado e a mistura reacio-nal agitada à temperatura ambiente por 1 h. Mais 10 mL DCMforam acrescentados, os orgânicos lavados com 2 χ K2CO3 (so-lução aq 10%), secos e concentrados para fornecer um óleobruto. 0 intermediário mesilato foi suspenso em acetona (20mL) e metóxido de sódio acrescentado (96 mg, 1,7 mmol), a-quecendo a mistura a refluxo por lh. 0 solvente residual foiremovido a vácuo, DCM acrescentado e a solução.lavada com 2χ H2O. Os combinados orgânicos foram secos sobre MgSO4., con-centrados e purificados por cromatografia de coluna em síli-ca, eluindo com Pent:EtOAc, 8:1 a 4:1 para fornecer o com-posto titulo como um óleo amarelo, (68 mg, 47%).
1H RMN (CDCl3) δ 2, 70-2, 73(t, 2H) , 3,26(s, 3H) ,3,64-3, 67(t, 2H) , 4, 49-4,50 (d, 2H) , 4,81-4,82(d, 2H),5,91 (s, 1H), 7, 29-7, 39(m, 10H), 9, 40-9, 48(bd, 2H); LRMS (ES)m/z 393 [MH]+
Preparação 59
N*2*,N*4 *-Dibenzil-6-(2-metóxi-etil)-piridina-2,3,3-triamina
N*2*,N*4*-Dibenzil-6-(2-metóxi-etila)-3-nitro-piridina-2,4-diamina (65 mg, 0,17 mmol) foi agitada em THF (10 mL) napresença de níquel de Raney (20% em peso, 13 mg) . A misturafoi agitada à TA, 60 psi H2 por 2h então filtrada através deum bloco Arbocel, lavando com 2 χ THF. O filtrado foi con-centrado a vácuo para dar o composto título como um marromóleo, (47 mg, 78%), que foi usados imediatamente nas etapasseguintes sem purificação adicional.
LRMS (ES) m/z 363 [MH]+
Preparação 60
l-Benzil-4-benzilamino-6-(2-metóxi-etila)-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]Piridina-2-ona
N*2*,N*4*-Dibenzil-6-(2-metóxi-etila)-piridina-2,3,3-triamina (47 mg, 0,13 mmol) foi agitada em acetonitrila (5mL) . N, N-Carbodiimidazol foi acrescentado, (105 mg, 0,65mmol) e a mistura aquecida a refluxo por 16h. A solução foiconcentrada a vácuo e purificada diretamente por cromatogra-fia de coluna em sílica, eluindo com 100% DCM a 96:4 parafornecer o composto titulo como um sólido marrom claro, (32mg, 64%) presente como um 3:2 mistura com a 1-deazapurinaisomérica.
LRMS (ES) m/z 389 [MH]+
Preparação 61
N2,N4-Dibenzi1-6- [2- (2-metóxi-etilamina)-etil]-3-nitro-piridina-2,4-diamina
N*2 *,N*4 *- Dibenzil-3-nitro-6-vinil- piridina-2,4-diamina (50 mg, 0,14 mmol) foi suspensa em 2-metóxi- etila-mina (1 mL) e a mistura refluxada por 1 h. O excesso de rea-gentes foi removido a vácuo, o resíduo dissolvido em DCM (10mL), lavado com 2 χ H2O, seco e concentrado. 0 material bru-to foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, e-luindo com DCM:MeOH, 92:8 para dar o composto titulo como umóleo amarelo, (58 mg, 96%).
1H RMN (CDCl3) δ 2,75-2, 80 (m, 4H) , 2,96-3, 00 (t,2H) , 3,29 (s, 3H) , 3,48-3,51 (t, 2H) , 4, 48-4 , 49 (d, 2H) ,4, 76-4, 78 (d, 2H), 5,87 (s, 1H) , 7, 27-7, 40 (m, 10H) , 9,41-9,51 (dt, 2H); LRMS (ES) m/z 436 [MH]+
Preparação 62
Terc-butil éster de ácido [ 2-( 4,6-Bis-benzilamino-5-nitro-piridin-2-il)-etil]-(2-metóxi-etil)-carbâmico
N*2*, N*4*-Dibenzil-6-[2-(2-metóxi-etilamina)-etila]-3-nitro-piridina-2,4-diamina (150 mg, 0,34 mmol) foi suspen-sa em DCM (10 mL) e a solução resfriada a O0C antes de adi-ção por gotejamento de anidrido boc (95 μL, 0,41 mmol) comouma solução em 5 mL DCM. A mistura foi deixada aquecer àtemperatura ambiente e após lh, terminada com 10 mL H2O. 0extrato orgânico foi seco e concentrado a vácuo para dar ocomposto titulo como um óleo amarelo, (170 mg, 92%).
1H RMN (CDCl3) δ 1,41 (s, 9H) , 2,68(t, 2H) , 3,30(s,3H), 3,42(bs, 2H), 3,50(m, 4H), 4,47-4,48(d, 2H), 4,80-4,81(d, 2H), 5,82(s, 1H), 7,24-7,39(m, 10H); LRMS (ES) m/z 536[MH] +
Preparação 63
N2,N4-Dibenzil-3-nitro-6-oxazol-2-il-piridina-2,4-diamina
Butil litio (12,8 mL, 20,5 mmol) foi acrescentadopor gotejamento a um solução agitada de oxazol (1,13 mL,17,1 mmol) em THF anidro (20 mL) a -78°C (banho gelo seco/acetona), mantendo-se a adição a uma taxa lenta de modo quea temperatura reacional não subiu acima -60°C. A soluçãofoi agitada a essa temperatura por 10 minutos então uma so-lução de cloreto de zinco (5,00 g, 36,7 mmol) em THF (30 mL)foi acrescentada por gotejamento. A solução foi agitada por15 minutos a -78°C então o banho de resfriamento foi remo-vido e a mistura reacional deixada aquecer à TA.
Uma alíquota (19 mL) da mistura reacional foi a-crescentada via uma seringa a um tubo pré-lacrado e limpocom nitrogênio de microondas (Biotage, 10-20 mL) contendoN*2*, N*4*-dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina (1,11 g,2,68 mmol) e dicloreto de paládio bis (trifenilfosfina) (373mg, 0,53 mmol). O frasco foi aquecido sob irradiação de mi-croondas (Biotage, Initiator 8) por 15 minutos a 130 °C. Amistura reacional foi concentrada a vácuo então particionadaentre 2-metila THF (80 mL) e solução de cloreto de amôniosaturada (80 mL). A mistura foi filtrada então transferida aum funil de separação. As camadas foram separadas e então acamada aquosa foi extraida com mais 2-metila THF (50 mL). Oscombinados orgânicos foram secos (MgSO4) e evaporados. 0 só-lido marrom obtido foi triturado com EtOAc e o sólido cole-tado por filtragem então lavado com EtOAc para render o pro-duto como um sólido marrom (1,03 g, 96 %) .
1H RMN (CDCl3) δ 4,59 (d, J=5,47 Hz, 2H) 4,91 (d,J= 5, 4 7 Hz, 2H) 6,93 (s, 1H) 7,21- 7,47 (m, 11 H) 7,78 (s,1H) 9,31- 9,44 (m, 1H) 9, 54 - 9, 63 (m, 1H) . LRMS (ES+) m/z402 [MH]+
Preparação 64
N2,N4-Dibenzil-6-oxazol-2-il-piridina-2,3,4-triaminaN*2*,N*4*-Dibenzil-3-nitro-6-oxazol-2-il-piridina-2, 4-diamina (1,02 g, 2,54 mmol) foi dissolvida em THF (60mL) então MeOH (60 mL) foi acrescentado. A solução foi hi-drogenada por níquel de Raney (210 mg, 0,25 mmol) sob umaatmosfera de hidrogênio (80 psi) por 1 hora. A mistura rea-cional foi filtrada através de um bloco de Celite então eva-porada para render o composto título como uma goma marrom(944 mg, 100 %). Foi tomada sem purificação adicional devidoà preocupação com estabilidade.
<formula>formula see original document page 170</formula>
Preparação 65
N2,N4-Dibenzil-6- (l-metil-lH-imidazol-2-il)-3-nitro-piridina-2,4-diamina
N-Metilimidazol (0, 728 mL, 9,18 mmol) fo.i dissol-vido em THF anidro (25 mL) então a solução foi resfriada a -15 °C (banho de gelo/sal). n-Butil litio em hexano (6,31 mL,10,1 mmol) foi acrescentado por gotejamento à solução (cormudou de incolor a amarelo). A solução foi deixada em agita-ção por 1 hora a -15 0C então uma solução de cloreto de zin-co anidro (5,00 g, 36,7 mmol) em THF anidro (35 mL) foi adi-cionada por gotejamento. A solução foi agitada a -15 0C por1 hora então deixada aquecer lentamente à TA então agitadapor 1 mais hora.
Uma alíquota (16 mL) da solução foi acrescentada aum tubo de microondas pré-lacrado e limpo com nitrogênio(Biotage, 2,0-5,0 mL) , contendo N*2*,N*4*-dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina (400 mg, 0,968 mmol) e dicloretode paládio bis(trifenilfosfina) (136 mg, 0,193 mmol). Ofrasco foi aquecido sob irradiação de microondas (BiotageInitiator 8) por 15 minutos a 130 °C. A mistura reacionalfoi concentrada a vácuo. 0 resíduo foi particionado entreEtOAc (15 mL) e solução de amônia 2 M (15 mL). A maior parteda fase da camada aquosa foi removida usando um funil de se-paração (pequena quantidade de emulsão entre camadas). Ascamadas orgânicas foram lavadas com mais solução de amônia 2M (15 mL) então salmoura (15 mL), então secas (MgSO4) e eva-poradas. 0 bruto foi submetido à coluna em Isco Companion emuma coluna de sílica (12 g, Redisep) . Eluido com EtO-Ac:heptano, aumentando o gradiente linearmente de 20:80 a60:40 por 8 volumes de coluna, então isocrático a 60:40 para4 volumes de coluna. As frações desejadas foram combinadas eevaporadas para.render o composto título como um sólido ama-relo (240 mg, 60 %) .1H RMN (CD30D) δ 3,88 (s, 3Η) 4,67 (d, J=5,48 Hz,2H) 4,83 (d, J=S,48 Hz, 2H) 6,92 (d, J=I,17 Hz, 1H) 7,14 (d,J=I,17 Hz, 1H) 7,17 (s, 1H) 7,26 - 7,42 (m, 10H) 9,43 - 9,66(m, 2H).
LRMS (ES+) m/z 415 [MH]+
Preparação 66
N2,N4-Dibenzil-6-(l-metil-lH-imidazol-2-il-piridina-2,3,4-triamina
N*2*,N*4*-Dibenzil-6-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -3-nitro-piridina-2,4-diamina (0,235 g, 0,567 mmol) foi dissol-vido em THF (10 mL) então MeOH (10 mL) foi acrescentado. Asolução foi hidrogenada por níquel de Raney (0,050 g, 0,58mmol) sob uma atmosfera de hidrogênio (80 psi) por 1 hora. Amistura reacional foi filtrada através de um bloco de Celiteentão evaporado para render o composto título como um verdeclaro sólido (218 mg, 100 %). Tomado sem purificação adicio-nal devido à preocupação com estabilidade.
LCMS TR = 2,22 m/z 385 [MH]+
Preparação 67
Etil éster de ácido (2,6-Dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico
Uma solução de cloroformato de etila (5,96 g) emanidro 2-metila THF (50 mL) foi acrescentada por gotejamentoa uma solução de 2,6-dibromo -3- nitro-piridin-4-ilamina(15,00 g) e trietilamina (10,1 g) em anidro 2-metila THF(100 mL) a 0 °C, mantendo-se a taxa de adição tal que a tem-peratura reacional não aumentou acima de 5 °C. A mistura re-acional foi deixada aquecer à temperatura ambiente entãodeixada em agitação sob nitrogênio por 1 hora. Mais porçãode cloroformato de etila (0,54 g) foi acrescentada e a mis-tura foi deixada em agitação por mais 1 hora. Água (50 mL)foi acrescentada e as camadas separadas. A camada aquosa ca-mada foi extraída com EtOAc (50 mL) e os combinados orgâni-cos foram secos (MgSO4) e evaporados a um sólido marrom. Es-se sólido foi pré-absorvido sobre sílica (-19 g) então sub-metido à coluna em Isco Companion em uma coluna de sílica(330 g, Redisep), eluindo com EtOAc:heptano. 0 gradiente foimantido isocrático a 10:90 para 1 volume de coluna (VC) , en-tão aumentou linearmente de 10:90 a 30:70 por 6 VCs. Issoforneceu o composto título (12,6 g) como um sólido amareloclaro espumoso.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-α) δ ppm 1,36 (t, -15 7,10 Hz, 3H), 4,26 (q, =7,10 Hz, 2H), 7,95 (br, s, 1H) , 8,59(s, 1H), LCMS TR = 3,22 m/z 368, 370, 372 [MH]+
Preparação 68
Etil éster de ácido (2,6-Dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
Carbonato de potássio (7,95 g) foi acrescentado auma solução agitada de etil éster de ácido (2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico (10,62 g) em acetona (100 mL).5-(clorometil)-2-metilpiridina (4,89 g) foi então acrescen-tado, seguido por iodeto de sódio (5,18 g) . A mistura foideixada em agitação sob nitrogênio por 18 horas. A misturareacional foi filtrada, concentrada a vácuo, e então parti-cionada entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL) . Osorgânicos foram secos (MgSO4) e evaporados a uma goma escurapúrpura, que foi submetida à coluna em Isco Companion em umacoluna de silica (330 g, Redisep), eluindo com EtOAc.-heptano, aumentando o gradiente linearmente de 40:60 a 80:20por 6 volumes de coluna. Isso forneceu o composto titulo(8,5 g) como uma goma verde que se solidificou a um sólidoverde claro em repouso.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,24 (t,J=7,W Hz, 3H) 2,59 (s, 3H) 4,19 (q, J=72,40 Hz, 2H) 4,79 (s,2H) 7,17 (s, 1H) 7,19 (d, J=8,20 Hz, 1H) 7,57 (dd, J=8,20,2, 34 Hz, 1H) 8,38 (d, J=2,34 Hz, 1H) , LCMS TR = 2,44 m/z473, 475, 477 [MH]+
Preparação 69
Etil éster de ácido (2- Amino -6- bromo-3-nitro-piridin-4-il)-(6-metil-Piridin-3-ilmetil)-carbâmico
Etil éster de ácido (2,6-Dibromo-3-nitro-piridin-4-il) - (6-metil-piridin-3-ilmetil) -carbâmico (6,00 g) foidissolvido em 2-metiltetraidrofurano (60 mL) . A solução foidividida igualmente em 3 tubo lacrávels (Biotage, 10-20 mL).Solução aquosa de amônia (0,88 g cm'3, 20 mL) foi acrescen-tada a cada frasco (60 mL total) . Os tubos foram lacradosentão a mistura bifásica foi deixada em agitação vigorosa-mente à temperatura ambiente durante a noite. A três mistu-ras reacionais foram combinadas e transferidas a um funil deseparação. Acetato de etila (120 mL) e água (120 mL) foramacrescentadas. As fases foram separadas então os orgânicosforam lavados com salmoura (100 mL) . Os orgânicos foram se-cos (MgSO4) então evaporados a uma goma marrom. A goma foire-dissolvida em dietil éter, então evaporada para fornecero composto titulo (5,4 g) como um sólido amarelo espumoso.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,16 - 1,27(m, 3H) 2,58 (s, 3H) 4,10 - 4,21 (m, 2H) 4,87 (s, 2H) 6,34(s, 2H) 6,61 (s, 1H) 7,18 (d, -8,19 Hz, 1H) 7,66 (s, 1H)8,41 (d, J=2,34 Hz, 1H), LCMS TR = 1,94 m/z 412 [MH]+
Preparação 70
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-metil-oxazol-2-il) -3-nitro-piridin-4-il]-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
Butil litio (1,6 M em hexano, 366 yL) foi acres-centado por gotejamento a um solução agitada de 4-metiloxazol (41 mg) em THF (0,5 mL) em um ReactiVial a -780C (banho gelo seco/acetona) . A solução foi agitada a essatemperatura por 10 minutos então uma solução de cloreto dezinco (199 mg) em THF (1 mL) foi acrescentada por gotejamen-to. A solução foi agitada por 15 minutos a -78 0C então obanho de resfriamento removido e a mistura reacional deixadaaquecer à temperatura ambiente. Essa solução de oxazol dezinco foi então acrescentada via seringa a um tubo de micro-ondas pré-lacrado e limpo com nitrogênio (Biotage, 0,5-2,0mL) contendo etil éster de ácido (2-Amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (100 mg)e dicloreto de paládio bis(trifenilfosfina) (34 mg). 0 fras-co foi aquecido sob irradiação de microondas (Biotage, Ini-tiator 8) para 15 minutos a 60 °C. A mistura reacional foientão particionada entre acetato de etila (10 mL) e um solu-ção saturada aquosa de cloreto de amônio (10 mL). As camadasforam separadas e a camada aquosa extraída com acetato deetila (10 mL). Os combinados orgânicos foram lavados comsalmoura (10 mL) então secos (MgSO4) e evaporados. 0 brutofoi submetido à coluna em Isco Companion em uma coluna desilica (12 g, Redisep), eluindo com acetato de etila para 4volumes de coluna (VC), então o gradiente aumentou linear-mente de 0 - 5 % metanol em acetato de etila durante 10 VC.Isso forneceu o composto titulo (69 mg) como uma goma amare-la.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11- 1,25(m, 3H) 2,28 (s, 3H) 2,56 (s, 3H) 4,13 - 4,23 (m, 2H) 4,96(s, 2H) 6,37 (s, 2H) 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H) 7,26 (s, 1H)7,53 (s, 1H) 7, 65 - 7, 78 (m, 1H) 8,43 (s, 1H), LCMS TR =1,86 m/z 413 [MH]+
Preparação 71
5-Etil-oxazol
Etil-5-etiloxazol-4-carboxilato (3,5g) foi dissol-vido em etanol (45 mL) e uma solução de hidróxido de sódio(2,07g) em água (18 mL) foi acrescentada. A reação foi agi-tada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacio-nal foi reduzida a -20 mL, e então ácido clorídrico concen-trado foi acrescentado para dar um pH de -1-2, A mistura re-acional foi extraída com CH2Cl2 3x30 mL. Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura saturada, secospor Na2SO4, filtrados e evaporados para dar um sólido amare-lo claro. Esse foi tomado em quinolina (3 mL) e 100 mg deóxido de cobre (II) foram acrescentados. A reação foi entãoaquecida (banho de óleo 160 °C) sob pressão levemente redu-zida e um líquido límpido destilado por -60 - 70 °C. Issoforneceu o composto título (790 mg) como um óleo límpido.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,2 (t, 3H),2,6 (q, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,7 (s, 1H)
Preparação 72
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(5-etil-oxazol-2-il)-3-nitro-piridin-4-il]- (6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 5-etil-oxazol (47 mg) e etiléster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il) -(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (100 mg), dando o produto(7 9 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,13 - 1,25(m, 3H) 1,33 (t, J=7,61 Hz, 3H) 2,56 (s, 3H) 2,80 (q,2,4=7,41 Hz, 2H) 4,13 - 4,22 (m, 2H) 4,96 (s, 2H) 6,31- 6,45(m, 2H) 6,97 (s, 1H) 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H) 7,26 (s, 1H)7, 63 - 7, 79 (m, 1H) 8,43 (s, 1H) , LCMS R1 = 2,16 m/z 427[ΜΗ] +
Preparação 73
Etil éster de ácido 5-isopropil-oxazol-4-carboxílico
Isocianoacetato de etila (4,52 g) foi acrescentadopor gotejamento a uma suspensão agitada de KOtBu em THF (35mL) a 0 0C sob nitrogênio. Após adição completa, a soluçãomarrom escuro foi agitada por 30 minutos e então uma soluçãode cloreto de isobutirila (2,1 mL) em THF (15 mL) acrescen-tado por gotejamento, mantendo-se a temperatura abaixo de~10°C. A reação foi agitada por 1 hora então evaporada a se-cura. 0 resíduo foi tratado com ácido acético (1,14 mL) eágua (25 mL) , e então extraído com éter (3x30 mL) . A extra-tos etéreos combinados foram lavados com salmoura saturada,secos por sulfato de sódio, filtrados e evaporados para darum óleo marrom que foi purificado por cromatografia de colu-na, eluindo com MeOH de 1% em diclorometano. Isso deu o com-posto titulo (1,91 g) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (d, 6H), 1,38 (t, 3H) , 3,8 (m, 1H) , 4,35 (q, 2H) , 7,7 (s, 1H) ,LRMS m/z (API) 184 [MH]+, 367 [2MH]+
Preparação 74
5-Isopropil-oxazol
Etil éster de ácido 5-isopropil-oxazol-4-carbo-xilico (1,89 g) foi tomado em uma solução de hidróxido desódio a 1 N (10 mL) e etanol (0,5 mL) e a mistura agitada àtemperatura ambiente por 16 horas. Uma solução de HCl a 1 N(aproximadamente 9 mL) foi acrescentada e a mistura agitadapor poucos minutos. Um sólido branco crsitalizou e foi cole-tado por filtragem. Após secagem, esse sólido foi tomado emquinolina (3 mL) e óxido de cobre (120 mg) foi acrescentado.A reação foi aquecida sob vácuo, aumentando lentamente atemperatura do banho de óleo a ~170°C. Um liquido límpidodestilou dando um mistura do produto desejado e quinolina.Esse óleo foi então re-destilado a baixa pressão (-180 mBar)e temperatura (70 °C) fornecendo o composto título (260 mg)como um óleo límpido.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,24 (d, 6H), 2,96 (m, 1H), 6,7 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H)
Preparação 75
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(5-isopropil-oxazol-2-il) -3-nitro-piridin-4-il] -(6-metil- piridin-3-ilmetil)-carbâmico
0 composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 5-isopropil-oxazol (54 mg) eetil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (100 mg), dando o pro-duto (48 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,13 - 1,2 6(m, 3H) 1,34 (d, J=6,63 Hz, 6 H) 2,56 (s, 3H) 3,04 - 3,15(m, 1H) 4,10 - 4,23 (m, 2H) 4,96 (s, 2H) 6,39 (s, 2H) 6,94(s, 1H) 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H) 7,21 (s, 1H) 7, 63 - 7, 76 (m,1H) 8,43 (s, 1H), LCMS TR = 2,30 m/z 441 [MH]+
Preparação 76
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4,5-dimetil-oxazol-2-il) -3-nitro-piridin-4-il3 - (6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 4,5-dimetil-oxazol (47 mg) eetil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il) -(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (100 mg), dando o pro-duto (75 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,03 - 1,2 6(m, 3H) 2,19 (s, 3H) 2,37 (s, 3H) 2,56 (s, 3H) 4,09 - 4,26(m, 2H) 4,95 (s, 2H) 6,40 (s, 2H) 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H)7,21 (s, 1H) 7,62 - 7, 83 (m, 1H) 8,42 (s, 1H) , LCMS TR =2,12 m/z 427 [ΜΗ]+
Preparação 77
Oxazol-4-il-metanol
DIBAL-H (56 mL de um 1,0 M solução em tolueno) foiacrescentado por gotejamento por 15 minutos a uma solução deetil éster de ácido oxazol-4-carboxílico (7,50 g, 53,1 mmol)em THF (140 mL) a -78 °C. A solução resultante foi agitada a-78 °C por 30 min e então mais DIBAL-H (56 mL de um 1,0 Msolução em tolueno, 56,0 mmol) foi acrescentado por 15 minu-tos. A reação foi então deixada aquecer lentamente a partirde -78 °C à temperatura ambiente por 16 horas. A solução re-sultante amarelo brilhante foi resfriada a 0 °C em um banhode gelo e Na2SO4-10 H2O (15,9 g - peso igual ao acrescentadode DIBAL-H) foi acrescentado em pequenas porções (CARE -lenta adição para evitar exoterma) para causar precipitaçãode sais de alumínio. A mistura foi deixada aquecer a tempe-ratura ambiente e após agitação por 90 min a resultante sus-pensão foi filtrada através de uma camada de celite. O blocode celite foi enxaguado com diclorometano (3 χ 100 mL) e me-tanol (2 χ 100 mL) e os filtrados foram combinados. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida, fornecendo o com-posto título (4,8 g) como um óleo marrom.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,60 (s,2H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
Preparação 78
4-Metoximetil-oxazol
Oxazol-4-il-metanol (750 mg) foi dissolvido em THFanidro (38 mL) e a solução resfriada a 0 °C.
Hidreto de sódio (365 mg, 9,1 mmol) foi então a-crescentado em pequenas porções por 4 minutos, e após com-pleta adição, a reação foi aquecida à temperatura ambientepor 30 minutos. A reação foi re-resfriada a 0°C e metiltosi-lato (2,11 g) acrescentado em pequenas porções. Após comple-ta adição a reação foi aquecida à temperatura ambiente e a-gitada por 16 horas. A mistura reacional bruta foi pré-absorvida sobre silica gel e então purificada por cromato-grafia ISCO combi-flash (SiO2; eluição de gradiente de MeOH,2 a 5% em DCM, 1% NH3) para fornecer o composto titulo (473mg) como um liquido amarelo claro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,41 (s,3H), 4,40 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H)
Preparação 79
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-metoximetil-oxazol-2-il)-3-nitro-piridin-4-il]-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 4-metoximetil-oxazol (110mg), etil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (200 mg) e diclo-reto de paládio bis (trifenilfosfina) (68 mg), dando o produ-to (107 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11- 1,29(m, 3H) 2,54 (s, 3H) 3,47 (s, 3H) 4, 09 - 4, 24 (m, 2H) 4,49(s, 2H) 4,96 (s, 2H) 6,34 (s, 2H) 7,13 (d, J=7,81 Hz, 1H)7,32 (s, 1H) 7,63 - 7,72 (m, 1H) 7,76 (s, 1H) 8,42 (s, 1H),LCMS TR = 1,62 m/z 443 [MH]+
Preparação 80
Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-tiazol-2-il-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando tiazol (42 mg) e etil ésterde ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (100 mg), dando o produto (79mg) como uma goma amarela.
1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 6 - 1,30(m, 3H) 2,56 (s, 3H) 4, 07 - 4,25 (m, 2H) 4,99 (s, 2H) 6,26(s, 2H) 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H) 7,46 (s, 1H) 7,54 (d, -=3,12Hz, 1H) 7,64 - 7,84 (m, 1H) 7,96 (d, J=3,12 Hz, 1H) 8,35 -8,50 (m, 1H), LCMS R, = 2,11 m/z 415 [MH]+
Preparação 81
Etil éster de ácido 2-Cloro-3-oxo-pentanóicoCloreto de sulfurila (6,50 mL) foi acrescentadopor gotejamento a acetato de etil propionila (11,70 g) àtemperatura ambiente e a reação agitada por 16 horas. A mis-tura reacional foi colocada sob vácuo por um hora para remo-ver material altamente volátil, então o resíduo foi destila-do sob 'alto' vácuo para dar um óleo que foi destilado a 75-79°C com um vácuo de 6 Mbar ( = 4,5 mmHg), fornecendo assim ocomposto título (13,54 g) como um óleo límpido.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 (t,3H), 1,31 (t, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,80 (s, 1H)
Preparação 82
Etil éster de ácido 4-Etil-oxazol-5-carboxíIicoEtil éster de ácido 2-Cloro-3-oxo-pentanóico (13,5g) foi dissolvido em 75 mL de ácido fórmico a 95%. Formatode amônio (27,6 g) foi acrescentado e a reação aquecida arefluxo sob nitrogênio por 6 horas. Após resfriar à tempera-tura ambiente a mistura reacional foi evaporada e o resíduoextraído com éter (3 χ 50 mL) . Extratos etéreos combinadosforam lavados com água e salmoura, secos (MgSO4) , filtradose evaporados para dar um óleo bruto (9 g). O óleo foi puri-ficado por cromatografia em sílica gel, eluindo comCH2Cl2/MeOH 99:1, fornecendo o composto título (3,77 g) comoum óleo marrom claro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (t,3H) , 1,41 (t, 3H) , 2,90 (q, 2H), 4,41 (q, 2H), 7,85 (s, 1H)
Preparação 83
4-Etil-oxazol-5-carboxíIico ácido
Etil éster de ácido 4-Etil-oxazol-5-carboxílico(4,6 g) foi agitado em uma solução de NaOH a IN (25 mL) eetanol (1 mL) . A mistura reacional foi então agitada à tem-peratura ambiente por 16 horas. Dietil éter (25 mL) foi a-crescentado, e então a camada aquosa camada separada e aci-dificada com HCl a IN (26 mL) . Um sólido amarelo foi forma-do, o qual foi coletado por filtragem, lavado com água, en-tão com n-pentano, fornecendo o composto título (2,6 g) comoum sólido branco.
1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,30 (t,3H), 2,95 (q, 2H), 8,0 (s, 1H)
Preparação 84
4-Etil-oxazol
4-Etil-oxazol-5-carboxíIico ácido (1,2 g) foi to-mado em quinolina (3 mL) e CuO (50 mg) acrescentado. A rea-ção foi então aquecida a 215-20°C e um destilado incolor foicoletado, assim, fornecendo o composto título (621 mg) comoum óleo turvo.1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,21 (t,3H), 2,55 (q, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H)
Preparação 85
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-etil-oxazol-2-il)-3-nitro-piridin-4-il]-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 4-etil-oxazol (47 mg) e etiléster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il) -(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (100 mg), dando o produto(74 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 - 1,22(m, 3H) 1,25 (t, J=7,42 Hz, 3H) 2,50 (s, 3H) 2,56 - 2,68 (m,2H) 4,04 - 4,21 (m, 2H) 4,92 (s, 2H) 6,33 (s, 2H) 7,10 (d,J=I,81 Hz, 1H) 7,23 (s, 1H) 7,46 - 7,49 (m, IH) 7,59 - 7,69(m, 1H) 8,39 (s, 1H), LCMS Ri = 2,07 m/z 427 [MH]+
Preparação 86
1-Bromo-3-metil-butan-2-ona
Uma solução de 3-metil-2-butanona (5 g) em metanol(55 mL) foi ' resfriada a -30 °C. Bromo (2,97 μΙ,) foi entãoacrescentado por gotejamento, e uma vez que a adição foicompleta, a reação foi deixada aquecer à temperatura ambien-te e agitada por 3,5 horas. A reação foi então vertida emágua (100 mL) e extraído com dietil éter (2 χ 100 mL) , osextratos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concen-trados. Com o repouso o resíduo oleoso formou duas camadascomo dois óleos diferentes que foram separados. A camada in-ferior foi retida, fornecendo assim o composto título (5,14g) como um óleo dourado claro.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,15 (d, 6Η), 2,95 (m, 1H), 3,95 (s, 1H)
Preparação 87
4-Isopropil-oxazol
1-Bromo-3-metil-butan-2-ona (1,0 g) foi acrescen-tado para formamida (3,0 mL) e a mistura reacional aquecidaa 110 0C por 6 horas. Após resfriar à temperatura ambiente amistura reacional foi diluída com um solução de potássio hi-dróxido a 40% (10 mL) , agitada por poucos minutos e entãoextraída com dietil éter (3 χ 10 mL) . Os extratos etéreosforam combinados e cuidadosamente evaporados. O óleo resul-tante móvel marrom foi triturado com n-pentano e o solventedecantado. Esse processo foi repetido (x 2), e então pentanoresidual foi evaporado, para fornecer o composto título (65mg) como um óleo marrom claro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,30 (d, 6H), 2,85 (m, 1H), 4,41 (q, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,80 (s, 1H)
Preparação 88
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-isopropil-oxazol-2-il) - 3-nitro-piridin-4-il]-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
O composto título foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 4-isopropil-oxazol (54 mg) eetil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il) -(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (100 mg), dando o pro-duto (71 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 - 1,22(m, 3H) 1,27 (d, J=6, 64 Hz, 6 H) 2,50 (s, 3H) 2,82 - 2,97(m, 1Η) 3, 96 - 4,27 (m, 2Η) 4,92 (s, 2Η) 6,34 (s, 2Η) 7,10(d, J=I,81 Hz, 1H) 7,23 (s, 1H) 7,45 (s, 1H) 7,59 - 7,70 (m,1H) 8,39 (s, 1H), LCMS TR = 2,23 m/z 441 [MH]+Preparação 89
Etil éster de ácido Benzil-(2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico
Carbonato de potássio (5,57 g) foi acrescentado aum solução agitada de etil éster de ácido (2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico (7,44 g) em acetona (100 mL)então brometo de benzila (2,87 mL) foi acrescentado, seguidopor iodeto de sódio (3,63 g) . A mistura foi deixada em agi-tação sob nitrogênio por 36 horas. A mistura reacional foifiltrada para remover sólidos brancos precipitados, concen-trada a vácuo, e então particionada entre acetato de etila(100 mL) e água (100 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4) eevaporados a um óleo amarelo. Esse óleo bruto foi absorvidosobre silica gel e então purificado por cromatografia em Is-co Companion em uma coluna de silica (80 g, Redisep) eluindo"com EtOAc:heptano, aumentando o gradiente linearmente de10:90 a 50:50. Isso forneceu o composto titulo (7,50 g) comoum óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,20 (t,3H), 4,18 (q, 2H), 4,8 (br, s, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 7,20 (m,2H), 7,35 (m, 3H), LRMS m/z (API) 458, 460, 462 [MH]+
Preparação 90
Etil éster de ácido (2-Amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico
Etil éster de ácido Benzil-(2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico (7,50 g) foi dissolvido em 2-metil-tetraidrofurano (15 mL) e a solução colocada em um tubo Ia-crável. Solução de amônia concentrada aquosa (15 mL) foi a-crescentada e o frasco foi então lacrado e a mistura bifási-ca deixada em agitação vigorosamente à temperatura ambientepor 36 horas. A mistura reacional foi então transferida a umfunil de separação e acetato de etila (120 mL) e água (120mL) foram acrescentados. As fases foram separadas, e entãoos orgânicos foram lavados com salmoura (100 mL) , secos (Mg-SO4), e evaporados a um óleo amarelo. Com o repouso, um só-lido amarelo cristalizou. Este foi coletado por filtragem elavado com pentano, fornecendo o composto titulo (6,64 g)como um sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,21 (t,3H) , 4,19 (q, 2H), 4,82 (br, s, 2H), 6,25 (br, s, 2H), 6,55(s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5 Η), LRMS m/z (API) 395, 397 [MH]+
Preparação 91
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-metoximetil-oxazol-2-il)-3-nitro-piridin-4-il]-benzil-carbâmico
0 composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 4-metoximetil-oxazol (114mg), etil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico (200 mg) e dicloreto de paládiobis(trifenilfosfina) (71 mg), dando o produto (160 mg) comouma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,20 (t,J=I,03 Hz,-3H) 3,46 (s, 3H) 4,12 - 4,22 (m, 2H) 4,47 (s, 2H)4, 92 - 5, 03 (m, 2H) 6,32 (s, 2H) 7, 28 - 7, 35 (m, 6 H) 7,74(s, IH), LCMS TR = 3,08 m/z 428 [ΜΗ]
Preparação 92
Dimetil-oxazol-4-iImetil-amina
Cloreto de tionila (5,51 mL) foi acrescentado porgotejamento a uma solução resfriada (0 °C) de oxazol-4-il-metanol (1,51 g) em diclorometano (50 mL) por 5 minutos. Asolução resultante turva foi agitada para 5 minutos à tempe-ratura ambiente e então aquecido a refluxo. Em aquecimento asolução se tornou límpida e um profundo amarelo cor. Após 10minutos de refluxo a solução foi deixada resfriar à tempera-tura ambiente e o excesso de cloreto de tionila e solventeforam então removidos sob pressão reduzida para fornecer ocomposto cloreto correspondente que foi usado sem purifica-ção adicional.
Dimetilamina (38 mL de um 2,0 M solução em THF)foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo e uma solução decloreto (1,74 g) em THF anidro (50 mL) foi acrescentado empequenas porções durante 10 min. A suspensão resultante foientão deixada reagir por 16 horas. O solvente foi removidopara fornecer um sólido marrom escuro/preto que foi entãopré-absorvido sobre sílica e purificado por ISCO combi-flashcromatografia em sílica gel eluindo com MeOH a 5 a 15% emdiclorometano com NH3 a 10%. Isso forneceu o composto título(335 mg) como um óleo viscoso marrom escuro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,35 (s, 6Η) , 3,50 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H)
Preparação 93
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-dimetilaminametil-oxazol-2-il)-3-nitro-piridin-4-il]-benzil-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando dimetil-oxazol-4-ilmetil-amina (128 mg), etil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico (2(30 mg) e dicloretode paládio bis(trifenilfosfina) (71 mg), dando o produto (99mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-α) δ ppm 1,20 (t,J=7, 03 Hz, 3H) 2,32 (s, β H) 3,49 (s, 2H) 4,13 - 4,23 (m,2H) 4, 92 - 5, 03 (m, 2H) 6,33 (s, 2H) 7,28 - 7, 36 (m, 6 H)7,68 (s, 1H), LCMS Ri = 1,86 m/z 441 [MH]+
Preparação 94
Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-ri-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-imidazol-2-il]-Piridin-4-il) -benzil-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-imidazol (201 mg), etil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico (200mg) e dicloreto de paládio bis(trifenilfosfina) (71 mg),dando o produto (17 4 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm -0,04 (s, 9H) 0,87 - 0,94 (m, 2H) 1,19 (t, J=7,03 Hz, 3H) 3,49 - 3,59(m, 2H) 4,10 - 4,22 (m, 2H) 4,98 (s, 2H) 5,93 (s, 2H) 6,18(s, 2H) 7,18 (s, 1H) 7,23 (s, 1H) 7,28 - 7,38 (m, 5 H) 7,53(s, 1H)
Preparação 95
Etil éster de ácido (2-Amino-6-metilsulfanil-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico
Metanotiolato de sódio (180 mg) foi acrescentadoem porções a uma suspensão agitada de etil éster de ácido(2-amino-6-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico (300mg) em metanol:THF (3:1, 4 niL) . A mistura foi lacrada em umReactiVial então deixada em agitação à temperatura ambientepor 2 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol en-tão pré-absorvida diretamente sobre sílica gel. 0 bruto foisubmetido à coluna em Isco Companion em uma coluna de sílica(12 g, Redisep), eluindo com EtOAc:heptano, aumentando ogradiente linearmente de 30:70 a 50:50 por 6 volumes de co-luna. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas pa-ra fornecer o composto título (2 97 mg) como uma goma amare-la.
1H RMN (400 MHz, METANOl-O4) δ ppm 1, 04 - 1,22 (m,3H) 2,43 (s, 3H) 3, 96 - 4, 24 (m, 2H) 4,35 - 4,55 (m, 1H)5,03 - 5,17 (m, 1H) 6,13 (s, 2H) 7,12 - 7,47 (m, 6 Η), LCMSR1 = 3,29 m/z 363 [MH]+
Preparação 96
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(2-flúor-fenil}-3-nitro-piridin-4-il]-benzil-carbâmico
Ácido 2-Flúor-fenilborônico (34 mg), tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (79 mg) e dicloreto de paládiobis (trifenilfosfina) (19 mg) foram acrescentados a um tubode microondas. 0 frasco recebeu então uma descarga de nitro-gênio e lacrado. Uma solução de etil éster de ácido (2-amino-6-metilsulfanil-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico(42 mg) em THF anidro (0,5 mL) foi então acrescentado aofrasco e a mistura aquecido sob irradiação de microondas(CEM) para 10 minutos a 100 °C. A mistura reacional foi en-tão diluída com metanol e filtrada através de Arbocel dire-tamente sobre um cartucho de troca catiônica (Bakerbond, fa-se ligada de ácido sulfônico, lg). O cartucho foi lavado commetanol (2x5 mL) para remover impurezas e então o produtofoi liberado eluindo-se com amônia em metanol (2 M, 5 mL) .
As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para ren-der o composto título (31 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,03 - 1,31(m, 3H) 4,16 (s, 2H) 4,91 (br. s., 1H) 6,20 (s, 2H) 6,95 (s,1H) 7,07 (dd, J=Il,71, 8,20 Hz, 1H) 7,16 - 7,22 (m, 1H)7,21- 7,42 (m, 7 H) 7,84 - 7,93 (m, 1H), LCMS TR = 3,50 m/z411 [MH]+
Preparação 97
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(3-flúor-fenil)-3-nitro-piridin-4-il]-benzi1-carbâmico
O composto título foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 96 usando ácido 3-flúor-fenilborônico,fornecendo o produto (18 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 - 1,35(m, 3H) 4,19 (s, 2H) 5,29 (br. s., 2H) 6,29 (s, 2H) 6,66 (s,1H) 7,04 - 7,17 (m, 1H) 7,28 - 7,40 (m, 7 H) 7,43 - 7,55 (m,1H) , LCMS TR = 3,53 m/z 411 [MH] +
Preparação 98
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-flúor-fenil) -3-nitro-piridin-4-il]-benzi1-carbâmico
O composto título foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 96 usando ácido 4-flúor-fenilborônico,fornecendo o produto (28 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,19 (s, 3H)4,19 (s, 2H) 5,33 (br. s., 2H) 6,31 (s, 2H) 6,63 (s, 1H)7, 03 - 7, 13 (m, 2H) 7,29 - 7,38 (m, 5 H) 7, 68 - 7, 77 (m,2H), LCMS TR = 3,52 m/z 411 [MH]+
Preparação 99
Etil éster de ácido (2- Amino -6-metóxi-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico
Hidreto de sódio (9 mg) foi dissolvido cuidadosa-mente em metanol (0,5 mL) e esse solução então, acrescentadoa uma solução de etil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico (50 mg) em THF (0,5 mL)à temperatura ambiente. A reação foi agitada sob nitrogêniopor 2 horas então a solução foi pré-absorvida diretamentesobre silica gel. A mistura foi purificada por cromatografiaem um Isco Companion, eluindo com acetato de etila:heptano,aumentando o gradiente linearmente de 20:80 a 60:40 por di-versos volumes de coluna. As frações desejadas foram combi-nadas e evaporadas para fornecer o composto titulo (23 mg)como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,15 (s, 3H)3,84 (s, 3H) 3, 97 - 4, 32 (m, 2H) 4,42 (d, J=IS,05 Hz, 1H)5,21 (d, J=I5,05 Hz, 1H) 5,77 (s, 1H) 6,61 (br. s., 2H) 7,23- 7,38 (m, 5 Η), LCMS TR = 3,19 m/z 347 [MH]+
Preparação 100
Etil éster de ácido (2-Amino-6-etóxi-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmicoO composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 99 usando etanol e dando o produto (31mg) como um sólido branco gelo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 - 1,28(m, 3H) 1,31 (t, J=I, 03 Hz, 3H) 3, 97 - 4, 32 (m, 4 H) 4,43(d, J=I5,83 Hz, 1H) 5,20 (d, J=15,83 Hz, 1H) 5,70 - 5,86 (m,1H) 6,61 (br. s., 2H) 7,26 - 7, 36 (m, 5 Η) , LCMS R4 = 3,36m/z 361 [MH]+
Preparação 101
Etil éster de ácido (2-Amino-6-propóxi-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 99 usando propanol e dando o produto(30 mg) como um sólido branco gelo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,95 (t,J=7,4 2 Hz, 3H) 1,07 - 1,33 (m, 3H) 1,62 - 1,79 (m, 2H) 3,95- 4,29 (m, 4 H) 4,44 (d, J=15, 63 Hz, 1H) 5,20 (d, J=15,63Hz, 1H) 5, 67 - 5, 90 (m, 1H) 6,61 (br. s., 2H) 7,25 - 7,41(m, 5 Η), LCMS TR = 3,51 m/z 375 [MH]+
Preparação 102
Etil éster de ácido (2-Amino-6-metilamino-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico
Metilamina (40% solução em água) (0,055 mL) foiacrescentada a uma solução de etil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro- piridin-4-il)-benzil-carbâmico (50 mg) emTHF (0,5 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitadasob nitrogênio por 16 horas então a solução foi pré-absorvida diretamente sobre silica gel. A mistura foi puri-ficada por cromatografia em um Isco Companion, eluindo comacetato de etila:heptano, aumentando o gradiente linearmentede 20:80 a 60:40 por diversos volumes de coluna. As fraçõesdesejadas foram combinadas e evaporadas para fornecer o com-posto titulo (30 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,04 - 1,4 0(m, 3H) 2,82 (s, 3H) 3,97 - 4,33 (m, 3H) 4,75 - 5,04 (m, 1H)5,22 - 5,49 (m, 2H) 6,79 (br. s., 2H) 7,28 - 7,39 (m, 5 Η),LCMS R1 = 2,83 m/z 346 [MH]+
Preparação 103
Etil éster de ácido (2-Amino-6-etilamino-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 102 usando etilamina (70% solução emágua) (0,051 mL) e dando o produto (35 mg) como uma goma a-marela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,05 - 1,37(m, 6 H) 3,23 (s, 2H) 3,93 - 4,35 (m, 3H) 4,84 (S, 1H) 5,17- 5,52 (m, 2H) 6,75 (br. s., 2H) 7,29 - 7,42 (m, 5 Η), LCMSR4 = 3,0 m/z 360 [MH]+
Preparação 104
Etil éster de ácido (2-Amino-6-propilamino-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 102 usando n-propilamina (0,052 mL) edando o produto' (35 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,91 (t,J=72,42 Hz, 3H) 1,06 - 1,38 (m, 3H) 1,44 - 1,55 (m, 2H) 3,14(s, 2Η) 3,93 - 4,30 (m, 3Η) 4,75 - 5,07 (m, 1Η) 5,22 - 5,48(m, 2Η) 6,77 (br. s., 2H) 7, 28 - 7,37 (m, 5 Η) , LCMS TR =3,16 m/z 374 [MH]+
Preparação 105
Etil éster de ácido (2-Amino-6-butilamino-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 102 usando n-butilamina (0,063 mL) edando o produto (39 mg) como uma goma amarela.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,92 (t,j=7,4 2 Hz, 3H) 1,12 - 1,37 (m, 5 H) 1,41- 1,51 (m, 2H) 3,17(s, 2H) 3,98 - 4,31 (m, 3H) 4,84 (s, 1H) 5,26 - 5,47 (m, 2H)6,75 (br. s., 2H) 7,28 - 7,36 (m, 5 Η), LCMS TR = 3,31 m/z388 [MH]+
Preparação 106
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(2-metóxi-etilamina)-3-nitro-piridin-4-il]-benzil-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 102 usando 2-metoxietilamina (1,0 mL) eetil éster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il) -benzil-carbâmico (150 mg), dando o produto (121 mg) como umagoma amarela.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,21 (t, 3H) , 3,35(s, 3H)i 3,45 (m, 4 Η) , 4,20 (q, 2H) , 5,25 (br, s, 2H) ,7,20-7,35 (m, 5 Η), LRMS m/z (API) 390 [MH]+, 388 [MH]"
Preparação 107
Etil éster de ácido (2,6-Dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-(6-trifluormetil-3-ilmetil)-carbâmicoO composto título foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 68 usando carbonato de potássio (1,50g) , etil éster de ácido (2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico (2,0 g) em acetona (40 mL) , 5-(clorometil)-2-trifluormetilpiridina (1,06 g) e iodeto de sódio (0,98 g) .Isso deu o produto (2,79 g) como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,20 (t, 3H), 4,20(q, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (dd,IH)8,61 (d, 1H)
Preparação 108
Etil éster . de ácido (2- Amino -6-bromo-3-nitro-piridin-il)-6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
O composto título foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 69 usando etil éster de ácido (2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-il) - (6- trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (2,75 g) , amônia aquosa (11 mL) , e 2-metil-THF (11 mL). Isso deu o produto (1,92 g) como um óleoamarelo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) δ ppm 1,21 (t, 3H) , 4,11(q, 2H) , 4,95 (br, s, 2H) , 6,41 (br, s, 2H) , 6,60 (s, 1H) ,7,65 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,65 (m, 1H)
Preparação 109
Etil éster de ácido (3-Ciano-benzil)(2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico
O composto título foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 68 usando carbonato de potássio (1,50g) , etil éster de ácido (2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-il) -carbâmico (2,0 g) em acetona (40 mL) , 3-clorometil-benzonitrila (0,82 g) e iodeto de sódio (0,98 g). Isso deu oproduto (2,62 g) como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, 3H) , 4,15(q, 2H) , 4,80 (br, s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,61(m, 1H), 7,65 (m, 1H)
Preparação 110
Etil éster de ácido (2- Amino -6- bromo-3-nitro-piridin-4-il)-(3-ciano-benzil)-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-10 xemplo na preparação 68 usando etil éster de ácido (3-ciano-benzil) -(2,6-dibromo-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico (2,32 g) ,amônia aquosa (10,2 mL), e 2-metil-THF (10,2 mL). Isso deu oproduto (1,51 g) como um sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, 3H), 4,21(q, 2H) , 4,95 (br, s, 2H) , 6,35 (br, s, 2H) , 6,59 (s, 1H) ,7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 3H)
Preparação 111
Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-oxazol-il-piridin-4-il)(6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando oxazol (30 mg), etil ésterde ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il-6-trifluormetil-piridiη-3-ilmetil)-carbâmico (100 mg) e diclo-reto de paládio bis(trifenilfosfina) (30 mg), dando o produ-to (61 mg) como um sólido amarelo
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 - 1,31(m, 3H) 4, 02 - 4, 30 (m, 2H) 5,07 (s, 2H) 6,39 (s, 2H) 7,32(s, 1H) 7,35 (s, 1H) 7,69 (d, J=7,82 Hz, 1H) 7,84 (s, 1H)8,01 (d, J=5A7 Hz, 1H) 8,70 (s, 1H), LCMS TR = 3,02 m/z 453[MH] +
Preparação 112
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-metil-oxazol-2-il)-3-nitro-piridin-4-il]-(6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 4-metil-oxazol (36 mg), etiléster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (100 mg) e diclo-reto de paladio bis(trifenilfosfina) (30 mg), dando o produto (44 mg) como um sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 - 1,25(m, 3H) 2,28 (s, 3H) 4, 09 - 4,25 (m, 2H) 5,06 (s, 2H) 6,41(s, 2H) 7,25 (s, 1H) 7,55 (d, J=Il Hz, 1H) 7,69 (d, J=8,21Hz, 1H) 8,01 (d, J=I,03 Hz, 1H) 8,70 (s, 1H), LCMS TR = 3,13m/z 467 [MH]+
Preparação 113
Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-oxazol-2-il-piridin-4-il)-(3-ciano-benzil)-carbâmico
0 composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando oxazol (33 mg), etil ésterde ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-il)-(3-ciano-benzil) -carbâmico (100 mg) e dicloreto de paládio bis (trifenilfos-fina) (33 mg), dando o produto (67 mg) como um sólido amare-lo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,20 (t,J=I, 03 Hz, 3H) 4,17 (s, 2H) 4,99 (s, 2H) 6,36 (s, 2H) 7,26(s, IH) 7,34 (s, IH) 7,46 (t, J=7,62 Hz, 1H) 7,59 (d, J=7,42Hz, 1H) 7,62 - 7,68 (m, 2H) 7,82 (s, 1H), LCMS TR = 2,93 m/z409 [MH]+
Preparação 114
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-metil-oxazol-2-il)-3-nitro-piridin-4-il]-(3-ciano-benzil)-carbâmico
O composto titulo foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 70, usando 4-metil-oxazol (40 mg), etiléster de ácido (2-amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-(3-ciano-benzil)-carbâmico (100 mg) e dicloreto de paládiobis(trifenilfosfina) (30 mg), dando o produto (65 mg) comoum sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 - 1,25(m, 3H) 2,28 (s, 3H) 4,10 - 4,23 (m, 2H) 4,99 (s, 2H) 6,39(s, 2H) 7,20 (s, 1H) 7,46 (t, J=7,62 Hz, 1H) 7,54 (d, J=I,17Hz, 1H) 7,60 (d, J=I,4 2 Hz, 1H) 7,63 - 7,69 (m, 2H), LCMS TR= 3,04 m/z 423 [MH]+
Preparação 115
4-Amino-l-benzil-6-bromo-l,3-diidro-imidazo[4 , 5-c]piridin-2-ona
Etil éster de ácido (2-Amino-6-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico (50 mg, 0,13 mmol) foi dis-solvido em AcOH (3 mL) . Pó de ferro (43 mg, 0,76 mmol) foiacrescentado e a mistura foi vigorosamente agitada à tempe-ratura ambiente por 24 h. A mistura reacional diluída comEtOAc (20 mL) e água (10 mL). A mistura foi filtrada atravésde celite, lavando com EtOAc (20 mL). As camadas foram sepa-radas e a camada orgânica foi lavada com água (10 mL), NaH-C03sat. (aq) (2 χ 10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Mg-SO4 e concentrada a vácuo. 0 bruto foi triturado em pentano,filtrado e seco a vácuo a 40°C por dar o composto titulo (15mg) como um sólido bege.
1H RMN (d6-DMS0) δ 10,47 (br s, 1H), 7,36-7,26 (m,5H), 6,70 (s, 1H), 6,05 (br s, 2H), 4,94 (s, 2H); LRMS (APCIe ES) m/z 319/321 [MH]+.
Preparação 116
Etil éster de ácido benzil-(2,3-diamino-6-pirazol-l-il-piridin-4-il)-carbâmico
Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-pirazol-l-il-piridin-4-il)-benzi1-carbâmico (65,4 mg, 0,171 mmol) foidissolvido em metanol (5 mL) e hidrogenado por níquel de Ra-ney (25 mg) à temperatura ambiente, 80 psi por 1 hora. Amistura reacional foi filtrada através de um pequeno tampãode Arbocel e o filtrado foi então evaporado a vácuo parafornecer 58 mg do composto título como um resíduo marrom.
1H RMN (CDCl3) δ 1,15 (m, 3H) , 2,90 (s br, 2H) ,3,50 (m, 2H), 4,12 (d, 2H) , 4,20 (s br, 2H) , 6,28 (s br,1H), 7,10 (s br, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,85 (s, 1H), 8,30(s, 1H). LRMS (ES+) m/z 353 (MH+).
Preparação 117
Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-[1,2,41triazol-l-il-piridin-4-il)-benzi1-carbâmico
O composto título foi preparado seguindo-se o e-xemplo na preparação 116.
1H RMN (CDCl3) δ 1,20 (t, 3H)., 4,19 (quart, 2H) ,5,00 (s br, 2H), 6,37 (s br, 2H) , 7,09 (s, 1H) , 7,27-7,37(m, 5Η), 8,03 (s, 1Η) , 9,00 (s, 1Η) . LRMS (ES+) m/z 384(MH+) .
Preparação 118
(a/) Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6- [1,2,3]triazol-2-il-piridin-4-il)-benzil-carbâmico e (b/) etil és-ter de ácido (2-Amino-3-nitro-6-[1,2,3]triazol-l-il-piridin-4-il)-benzil-carbâmico
<formula>formula see original document page 201</formula>
Etil ester de acido (2-Amino-6-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico (100 mg, 0,285 mmol) foi dis-solvido em acetonitrila (10 mL) e 1,2,3-triazol (39,4 mg,0,570 mmol), seguido por carbonato de potássio (78,8 mg,0,570 mmol) foram acrescentados. A solução amarela foi agi-tada a 70°C por 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura reacional resultante laranja escuro foi evaporado avácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e extraído com á-gua. Os extratos orgânicos foram combinados, secos por sul-fato de magnésio anidro e concentrados a vácuo. Os 2 isôme-ros estruturais foram isolados por autopurificação (colunachiralpak, 50:50 metanocetanol) para fornecer 48,1 mg de(a/) etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-[1, 2 , 3 ] triazol-2-il-piridin-4-il)-benzil-carbâmico e 34,9 mg de (b/) etiléster de ácido (2-Amino-3-nitro-6- [1,2,3] triazol-l-il-piridin-4-il)-benzi1-carbâmico; ambos como sólidos amarelos.
1H RMN (CDCl3) (a/) δ 1,19 (t, 3H) , 4,18 (d, 2H) ,5,00 (s br, 2H) , 6,62 (s br, 2H) , 7, 25-7,36 (m, 6H) , 7,87(s, 1H). LRMS (ES+) m/z 384 (MH+).
1H RMN (CDCl3) (b/) δ 1,21 (t, 3H), 4,20 (q, 2H) ,5,02 (s br, 2H) , 6,35 (s br, 2H) , 7, 24-7, 40 (m, 6H) , 7,77(s, 1H), 8,40 (d, 1H) . LRMS (ES+) m/z 384 (MH+).
Preparação 119
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-flúor-pirazol-1-il)-3-nitro-piridin-4-il]-benzil-carbâmico
Etil éster de ácido (2-Amino-6-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico (100 mg, 0,285 mmol), 4- flu-orpirazol (24,5 mg, 0,285 mmol) e carbonato de potássio (118mg 0,855 mmol) foram agitada juntos em 5 mL de acetonitrila,sob nitrogênio. Aquecido a reação a refluxo por 3 horas eentão deixada resfriar à temperatura ambiente durante a noi-te. O solvente foi evaporado e a porção diclorometano solú-vel do resíduo foi purificada por cromatografia em sílica,eluída com 1% metanol em diclorometano. As frações combina-das e evaporadas contendo material límpido com um Rf de 0,66em mesmo eluente para dar o composto título (106 mg) comouma goma amarela.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 1,20 (singlete largo, 3H),4,17 (singlete largo, 2H) , 4,95 (duplete largo, 2H) 6,38(singlete largo, 2H) 7,15 (s, 1H) 7,35 (m, 5H) 7,58 (d, 1H)8,23 (d,1H).
LRMS (ES+) m/z 401 (MH+)
Os seguintes compostos foram preparados usando ummétodo idêntico ao que foi descrito na Preparação 119.
Preparação 120
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-3-nitro-piridin-4-il]-benzil-carbâmico.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 1,19 (singlete largo, 3H),2,24 (s, 3H) 2,62 (s,3H) 4,16 (singlete largo, 2H) , 4,94(duplete largo, 2H) 5,98 (s, 1H) 6,36 (singlete largo, 2H)7,21 (s,1 H) 7,32 (m, 5H). LRMS (ES+) m/z 411 (MH+).
Preparação 121
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(4-metil-pirazol-l-il)-3-nitro-piridin-4-ill-benzil-carbâmico.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 1,20 (singlete largo, 3H) ,2,14 (s, 3H) 4,16 (singlete largo, 2H), 4,95 (duplete largo,2H) 6,39 (singlete largo, 2H) 7,16 (s,lH) 7,36 (m, 5H). 7,53(s, 1H) 8,15 (s,1H). LRMS (ES+) m/z 397(MH+)
Preparação 122
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(3-trifluormetil-pirazol-l-il)-3-nitro-piridin-4-ill-benzil-carbâmico.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 1,22 (singlete largo, 3H),4,20 (singlete largo, 2H) , 5,00 (duplete largo, 2H) , 6,33(singlete largo, 2H) 6,69 (d, 1H) , 7,22 (s,lH), 7,35 (m,5H), 8,45 (d,1H). LRMS (ES+) m/z 451 (MH+)
Preparação 123
Etil éster de ácido [2-Amino-6- (5-metil-3-trifIuor-metil-pirazol-l-il)-3-nitro-piridin-4-il]-benzil-carbâmico.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,22 (singlete largo,3H) , 2,69 (s, 3H), 4,20 (singlete largo, 2H), 5,00 (largo,2H), 6,29 (singlete largo, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,19 (s,l Η) ,7,33 (m, 5Η). LRMS (ES+) m/z 465 (ΜΗ+).
Preparação 124
Etil éster de ácido [2-Amino-6-r4-(2-hidróxi-etila)-pirazol-l-il]-3-nitro-piridin-ill-benzil-carbâmico.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 1,20 (singlete largo, 3H),2,78 (t, 2H) , 3,85 (q, 2H) 4,18 (singlete largo, 2H), 4,98(largo, 2H), 6,37 (singlete largo, 2H) , 7,17 (s,l Η), 7,33(m, 5H) , 7,61 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) . LRMS (ES+) m/w 427(MH+)
Preparação 125
Ácido-(1-hidroxilmino-etil)-amida l-Benzil-4-benzi-lamino-2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxí-lico
CDI (52 mg, 0,32 mmol) foi acrescentado a uma so-lução de ácido l-benzil-4-benzilamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxílico (80 mg, 0,21 mmol) ebase de Hunnig (83 pL, 0,64 mmol) em DMF seco em um Reacti-Vial. O frasco foi lacrado e a mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente por 15 minutos. N-Hidroxiacetamidina (24 mg,0,32 mmol) foi acrescentada e a mistura aquecida a 60 °C emum bloco de alumínio. A mistura foi deixada em agitação aessa temperatura por 3 h então deixada resfriar e concentra-da a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (15 mL) eágua (5 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânicafoi lavada com salmoura (5 mL). A esse ponto, alguns sólidosprecipitaram e foram deixados dentro de um funil de separa-ção. Esse foi lavado na fase orgânica com MeOH então os or-gânicos foram secos (MgSO4) e evaporados para render o pro-duto final como um sólido branco (120 mg, 130 %). Materialprovavelmente contém material inorgânico, mas tomada em vis-ta de purificação após a próxima etapa.
1H RMN CD30D δ 1,94 (s, 3H) 4,54 (s, 2H) 5,16 (s,2H) 7,16-7,46 (m, 11H).
LCMS TR = 3,47 m/z 431 [MH]+
Preparação 126
N2,N2-Dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina
2,6-Dibromo-4-amino-5-nitro-piridina (3,52 g) foidissolvida em 2-metila THF (40 mL) e a solução foi resfriadaa < 5 °C em um banho de gelo. Uma solução de dibenzilamina(2,39 mL) e trietilamina (2,48 mL) em 2-metila THF (20 mL)foi acrescentada por gotejamento à solução de dibromopiridi-na e a mistura reacional deixada aquecer à TA e deixada emagitação sob nitrogênio para 16 h. Dibenzilamina adicional(684 uL) e trietilamina (496 μL) foram acrescentadas e amistura foi deixada em agitação à TA por mais 5 horas, entãomais dibenzilamina (684 uL) e trietilamina (496 uL) foi a-crescentada e a mistura foi deixada em agitação à TA pormais 16h.
A mistura foi transferida a um funil de separaçãoentão água (60 mL) acrescentado. Camadas foram separados e acamada aquosa então re-extraido com EtOAc (60 mL). Os combi-nados orgânicos foram secos (MgSO4) e evaporados a uma gomalaranja. A goma foi cristalizou a partir de MeOH:água(90:10, -200 mL) para dar um sólido que foi filtrada e lava-do com MeOH:água (90:10) então seco sob vácuo para render ocomposto titulo como um sólido cristalino laranja (3,6 g).1H RMN (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 4,45 (s, 4H) , 5,95 (br, s,2H)i 6,22 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 4H) , 7,21-7,35 (m, 6H) .LCMS TR = 3,73 m/z 415 [MH]+Preparação 127
N2,N2-Dibenzil-6-bromo-N4-(6-metil-piridin-3-ilmetil) -3-nitropiridina-2,4-diamina
Terc-butóxido de potássio (448 mg) foi acrescenta-do em porções a uma solução resfriada (-18 0C - banho desal/gelo) de N2,N2-dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina (1500 mg, 3,63 mmol) em THF (40 mL) sob nitrogênio.A solução mudou de amarelo a vermelho profundo/laranja com aadição da base. A solução foi deixada em agitação no banhode resfriamento por 5 minutos.
Bromidrato de 5-Bromometil-2-metil-piridina (1160mg) foi particionado entre solução saturada de NaHCO3 (20mL) e 2-Me THF (20 mL) . As fases foram separadas e a camadaaquosa foi re-extraida com 2-Me THF (20 mL) . Os combinadosorgânicos foram secos (MgSO4) então acrescentados por gote-jamento à mistura aminapiridina e KOtBu por gotejamento viaum funil de gotejamento. A cor mudou de vermelho/laranja aamarelo/laranja. A mistura foi deixada aquecer lentamente àTA no banho de resfriamento então deixada em agitação à TAsob nitrogênio por 48h. A mistura reacional foi resfriada denovo a -18 0C (banho de gelo/sal) então KOtBu (102 mg) foiacrescentado seguido por iodeto de tetra-n-butilamônio (670mg). 0 banho de resfriamento foi removido e a mistura deixa-da. aquecer à TA então agitada por mais 4h. A mistura reacio-nal foi pré-absorvida diretamente sobre silica então subme-tida à coluna em Isco Companion em uma coluna de silica (80g, Redisep), eluindo com EtOAc:heptano, aumentando o gradi-ente linearmente de 40:60 a 80:20 durante 10 volumes de co-luna. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas pa-ra dar o composto titulo como um sólido amarelo (0,99 g).
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 2,58 (s, 3H) , 4,38 (d,2H), 4,45 (s, 4H), 6,19 (s, 1H) 7,05-7,15 (m, 4H), 7,18 (d,1H), 7,21-7,35 (m, 6H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,99 (t, 1H) , 8,42(d, 1H). LCMS TR = 3,12 m/z 520 [MH]+
Preparação 128
N2,N2-DibenzÍ1-N4- (6-metil -piridin-3-ilmetil)-3-nitro-6-oxazol-2-il-piridina-2,4-diamina
Butil litio (2,9 mL) foi acrescentado por goteja-mento a um solução agitada de oxazol (0,251 mL) em THF (5mL) a -78 °C (banho gelo seco/acetona), mantendo-se a adiçãotaxa tal que a temperatura reacional não passo de - 60 °C. Asolução foi agitada a essa temperatura por 10 minutos entãouma solução de cloreto de zinco (1,56 g) em THF (7 mL) foiacrescentada por gotejamento. A solução foi agitada por 15minutos a -78 °C então o banho de resfriamento foi removidoe a mistura reacional deixada aquecer à TA. Uma alíquota(1,2 mL) da solução de oxazol de zinco foi acrescentada viauma seringa a um tubo de microondas pré-lacrado e limpo comnitrogênio (Biotage, 0,5-2,0 mL) contendo N2,N2-dibenzil-6-bromo-N4- (6-metil- piridin-3-ilmetil) -3-nitropiridina-2,4-diamina (90 mg) e dicloreto de paládio bis(trifenilfosfina)(24 mg) . 0 frasco foi aquecido sob irradiação de microondas(Biotage, Initiator 8) por 15 minutos a 130 °C. Outras novealíquotas de solução de oxazol de zinco foram reagidas com abromopiridina em microondas em uma maneira análoga.
Todas das misturas reacionais foram combinadas econcentradas a vácuo a uma goma marrom. A goma foi particio-nada entre EtOAc (20 mL) e solução de amônia a 2M (20 mL). Acamada aquosa foi re-extraída com EtOAc (20 mL), e os combi-nados orgânicos lavados com salmoura (20 mL) , então secos(MgSO4) e evaporados a uma goma marrom. 0 bruto foi purifi-cado em Isco Companion em uma coluna de sílica (120 g, Redi-sep), eluindo com EtOAc:heptano, aumentando o gradiente li-nearmente de 80:20 a 100:0 por 6 volumes de coluna então i-socrático a EtOAc a 100 % para 18 volumes de coluna. As fra-ções desejadas foram combinadas e evaporadas para dar o com-posto título como um amarelo espumoso sólido (0,43 g).
1H RMN (CDCl3, 4 ΟΌΜΗζ) δ 2,60 (s, 3H) , 4,55 (d,2H) , 4,60 (s, 4H) , 6,99 (s, 1H) 7,05-7,15 (m, 4H) , 7,20-7,22 (d, 2H) , 7, 22-7, 35 (m, 6H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,79 (s,1H), 8,09 (t, 1H), 8,55 (d, 1H) . LCMS TR = 2,87 m/z 507[MH] +
Preparação 129
N2,N2-DibenziI-N4- (6-metil-piridin-3-ilmetil) -6-oxazol-2-il-piridina-2,3,4-triamina
N2,N2-Dibenzil-N4- (6-metil-piridin-3-ilmetil) -3-nitro-6-oxazol-2-il-piridina-2,4-diamina (425 mg) foi dis-solvida em THF (60 mL) então MeOH (60 mL) foi acrescentado.A solução foi hidrogenada por níquel de Raney (40 mg) sobuma atmosfera de hidrogênio (80 psi) por 1 h. A mistura rea-cional foi filtrada através de um bloco de Celite então eva-porada para render o composto titulo como uma goma bruta a-marela que foi usada diretamente na próxima etapa.
LCMS R1 = 2,42 m/z 477 [MH]+
Preparação 130
Etil éster de ácido (2,6-Dicloro-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico
Uma solução de cloroformato de etila (2,75 mL) em2-metila THF (10 mL) foi acrescentada por gotejamento a umasolução resfriada (banho de gelo) de 2,6-dicloro-4-amino-5-nitro-piridina (5,00 g) e trietilamina (4,02 mL) em 2-metilaTHF (50 mL). A taxa de adição foi tal que a temperatura rea-cional não aumentou acima 5 °C. Uma precipitado foi formadacom a adição de cloroformato de etila. A suspensão foi dei-xada aquecer à TA então deixada em agitação sob nitrogêniopara 16h. A suspensão foi transferida a um funil de separa-ção e água (50 mL) acrescentado. As camadas foram separadase os orgânicos foram lavados com salmoura (50 mL) então se-cos (MgSO4) e evaporados a uma goma laranja que se solidifi-cou a um sólido amarelo em repouso. O sólido foi re-cristalizado a partir de MeOHiágua (70:30) fornecendo o com-posto titulo como agulhas brancas que foram coletadas por
filtragem (6,7 g).
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 1,25 (t, 3H) , 4,31 (q,2H), 8,10 (br, s, 1H), 8,40 (s, 1H). LCMS TR = 4,16 m/z 280[MH]+
Preparação 131
Etil éster de ácido Benzil-(2,6-dicloro-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmicoBrometo de benzila (2,33 mL) foi acrescentado porgotejamento a uma suspensão agitada de etil éster de ácido(2, 6-dicloro-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico (4,57 g) em a-cetonitrila (40 mL) . A mistura foi deixada em agitação à TAsob nitrogênio para 16h. A mistura foi concentrada a vácuoentão particionada entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL) . Ascamadas foram separadas e os orgânicos foram lavados com sa-turado NH4Cl (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) . Osorgânicos foram secos (MgSO4) e evaporados a um óleo amare-lo. Esse material foi pré-absorvido sobre silica então sub-metido à coluna em Isco Companion em uma coluna de silica(330 g, Redisep) eluindo com EtOAc:heptano, isocrático a10:90 para 1 coluna volume (VC) então aumentando o gradientea partir de 10:90 a 30:70 por 6 VCs. As frações desejadasforam combinadas e evaporadas para fornecer o composto titu-lo como um óleo amarelo (6,05 g).
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 1,25 (t, 3H) , 4,19 (q,2H) , 4,81 (s, 2H), 6,88 (s, 1H) , 7,20-7,28 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 3H) . LCMS TR = 3,'62 m/z 372 [MH] +
Preparação 132
Etil éster de ácido (2-Amino-6-cloro-3-nitro-piridin-il)-benzil-carbâmico
Etil éster de ácido Benzil-(2,6-dicloro-3-nitro-piridin-4-il)-carbâmico (500 mg) foi dissolvido em THF (3mL) em um ReactiVial. Amônia (7M em MeOH, 1 mL) foi acres-centada, o frasco foi lacrado, e a reação deixada em agita-ção à TA para 48h. A mistura reacional foi então pré-absorvida diretamente sobre silica e submetida à coluna emIsco Companion em uma coluna de sílica (40 g, Redisep), elu-indo com EtOAc:heptano, aumentando o gradiente linearmentede 10:90 a 40:60 durante 10 volumes de coluna. As fraçõesdesejadas foram combinadas e evaporadas para fornecer o com-posto titulo como uma goma amarela que se solidificou comarranhadura (305 mg)
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 1,05 (t, 3H) , 4,02 (q,2H), 4,87 (br, s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,20-7,36 (m, 5H), 7,61(br, s, 1H). LCMS R, = 3,24 m/z 351 [MH]+
Preparação 133
Etil éster de ácido [2-Amino-6-(2-metóxi-etóxi)-3-nitro-piridin-4-il]-benzi1-carbâmico
Hidreto de sódio (21 mg) foi acrescentado em por-ções a 2-metoxietanol (0,5 mL) . A solução resultante foi a-crescentada por gotejamento a uma solução de etil éster deácido (2-amino-6-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-benzil-carbâmico (100 mg) em THF (1,0 mL) . A mistura reacional mu-dou de amarelo a vermelho profundo/laranja solução e foideixada em agitação à TA por 1 h. A mistura laranja foi con-centrada a vácuo então particionada entre EtOAc (10 mL) esolução saturada de NH4Cl (10 mL) . As camadas foram separa-das e os orgânicos foram lavados com água (10 mL) e salmoura(10 mL) então secos (MgSO4) e evaporados para fornecer ocomposto titulo como goma bruta amarela (111 mg) . Essa foiusada diretamente na próxima etapa sem purificação adicio-nal .
LCMS R4 = 3,13 m/z 391 [MH]+
Preparação 1344-benzilamino-3-nitro-piridin-2-ol
4-cloro-3-nitro-2-piridona (5g, 28,65 mmol) foisuspensa em 150 mL de acetonitrila então benzilamina (3,15mL, 28,65 mmol) foi acrescentado seguido por carbonato depotássio (4g, 28,65 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C du-rante a noite. 0 solvente foi removido a vácuo e o resíduofoi suspenso em água (200 mL). Uma solução de HCl 2M foi a-crescentado até pH~6, o precipitado foi filtrado e seco avácuo para dar 4,75 g do composto título como um bege sóli-do. Uma segunda remessa dos líquidos de origem forneceu 1,4g do composto título.
1H RMN (d6 DMSO) δ: 11,20 (s largo, 1H) , 9,35 (t,1H), 7, 40-7, 20 (m, 6H)i 5,85 (d, 1H) , 4,60 (d, 2H) . LRMS(ES+) m/z 246 [MH] +
Preparação 135
Benzil- (2-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-amina
4-benzilamino-3-nitro-piridin-2-ol (6,15g, 25,07mmol) foi suspenso em 100 mL de acetonitrila então oxiclore-to de fósforo (12 mL, 125,40 mmol) foi acrescentado seguidopor cloreto de tetraetil amônio (4,15g, 25,07 mmol) e a mis-tura foi agitada a 85°C durante a noite. 0 solvente foi re-movido a vácuo e o resíduo foi suspenso em água (300 mL) eextraído com diclorometano (2x200 mL). A camada orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido avácuo para dar 5,9g do composto título como um sólido amare-lo.
1H RMN (CDCl3) δ: 8,0 (d, 1H) , 7, 40-7, 20 (m, 5H) ,6,9 (s largo, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 4,5 (d, 2H) . LRMS (ES+) m/z264 [MH]+
Preparação 136
N-2,N-2,N-4,tribenzil-3-nitro-piridina-2,4-diamina
Benzil-(2-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-amina (3,95g, 14,99 mmol) foi suspensa em 50 mL de acetonitrila entãodibenzilamina (2,9 mL, 14,99 mmol) foi acrescentada seguidapor carbonato de potássio (2g, 14,99 mmol) e a mistura foiagitada a 80°C durante a noite. O solvente foi removido avácuo e o resíduo foi suspenso em água (100 mL) e extraídocom acetato de etila (2x100 mL). A camada orgânica foi secasobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuo.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de colunaem sílica gel usando acetato de etila a 15% em pentano paradar 6 g do composto título como um óleo amarelo.
1H RMN (d6 DMSO) δ: 8,1 (s largo, 1H) , 7,9 (d,1H), 7,40-7,10 (m, 15H), 6,10 (d, 1H), 4,55 (s, 4H), 4,5 (d,2H).
LRMS (ES+) m/z 425 [MH] +
Preparação 137
N-2,N-2,N-4,tribenzil-piridina-2,3,4-triamina
N-2,N-2,N-4,tribenzil-3-nitro-piridina-2,4-diamina(6 g, 14,13 mmol) foi suspensa em 150 mL de etanol e níquelde Raney (l,2g, 20% em peso) foi acrescentado, então a mis-tura foi agitada à temperatura ambiente sob 50 psi de hidro-gênio por 3 horas. Após a finalização, a mistura foi filtra-da através de arbocel e o solvente foi removido a vácuo paradar 5g do composto título como uma goma púrpura clara.
1HRMN (CDCl3) δ: 7,80 (d, 1H), 7,40-7,15 (m, 15H),6,35 (d, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,15 (s, 4H).3,5-3,25 (s largo,2H) .
LRMS (ES+) m/z 395 [MH] +
Preparação 138
l-benzil-4-dibenzilamino-l,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
N-2,N-2,N-4,tribenzil-piridina-2,3,4-triamina (5 g,12,67 mmo 1) foi dissolvido em 100 mL de acetonitrila então1,1'-carbonoildiimidazol (3g, 19,701mol) foi acrescentado ea reação foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente e o precipitado foi filtra-do e lavado com acetonitrila então seco a vácuo para dar 4,3g do composto titulo como um sólido púrpura claro.
1H RMN (d6 DMSO) δ 10,9 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H) ,7,40-7,10 (m, 15H), 6,70 (d, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,6 (s, 4H).
LRMS (ES+) m/z 421 [MH] +
Preparação 139
l-benzil-7-bromo-4-dibenzilamino-l,3-diidro-imidazo[ 4,5-c]piridina-2-ona
l-benzil-4-dibenzilamino-l,3-diidro-imidazo[4 , 5, c]piridina-2-ona (1 g, 2,4 mmol) foi suspensa em 20 mL de áci-do acético então acetato de sódio (195 mg, 2,4 mmol) foi a-crescentado seguido por bromo (456 mg, 2,85 mmol) por gote-jamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15minutos. Um precipitado pesado foi formado. A mistura foidiluída em água (50 mL) e o sólido foi filtrado e lavado comágua. Foi então diluído em acetato de etila (20 mL) , secosobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuopara dar 1,29 g do composto titulo como um sólido laranja claro.
1H RMN (d6 DMSO) δ: 11,5 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) ,7,40-7,10 (m, 15H), 5,30 (s, 2H), 4,55 (s, 4H).
LRMS (ES+) m/z 499,501 [MH]+
Preparação 140
Metil éster de ácido l-benzil-4-dibenzilamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico
1-benzil-7-bromo-4-dibenzilamino-l,3-diidro-imidazo[ 4,5,c]piridina-2-ona (500 mg, 1 mmol) foi suspensa em 30 mLde metanol então trietilamina (203 mg, 2 mmol) foi acrescen-tado seguido por (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloropaládio (82 mg, 0,1 mmol) e a mistura foi agitada a 100°Csob 100 psi de CO durante a noite. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, filtrada através de Arbocel e lavadacom metanol. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando1% de metanol em diclorometano para dar 21 mg do compostotítulo como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3) δ: 8,4 (s, 1H) , 8,0 (s largo, 1H) ,7, 40-7, 00 (m, 15H)ι 5,45 (s, 2H) , 4,80 (s, 4H) , 3,7 (s, 3H) .LRMS (ES+) m/z 479 [MH] +
Preparação 141
Ciclopropilmetilamida de ácido l-benzil-4-dibenzi-lamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico
Metil éster de ácido l-benzil-4-dibenzilamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo [4,5,c] piridina-7-carboxílico (50mg, 0,1 mmol) foi suspenso em 2 mL de (aminametil) ciclopro-pano e a mistura foi agitada a 120°C durante a noite. 0 ex-cesso de amina foi removido a vácuo e a goma foi particiona-da em água (20 mL) e acetato de etila (50 mL), a camada or-gânica foi isolada, seca sobre MgSO4 e o solvente foi remo-5 vido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel usando 5% de metanol em diclorometanopara dar 10 mg do composto título como uma goma amarela.LRMS (ES+) m/z 518 [MH]+
Preparação 142
6-Cloro-2,4-diidroxi-5-metil-piridina
Dicloreto de malonila (10g, 71 mmol) e propioni-trila (12 mL) foram combinados e agitados à temperatura am-biente por 16 h sob uma atmosfera de nitrogênio. À misturaheterogênea resultante foram acrescentados 50 mL de dioxano,e a precipitado resultante foi coletado por filtragem e la-vado com dioxano frio. O sólido coletado foi dissolvido empoucos mL's de metanol e precipitado uma vez mais com dioxa-no. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com dioxanoe seco a vácuo para dar o composto título como um sólidobranco (6g, 53%).
LRMS: (ES+) m/z 160 [MH] +.
Preparação 143
6-Cloro-2, 4-diidroxi-5-metil-3-nitro-piridina6-Cloro-2,4-diidroxi-5-metil-piridina (500 mg, 3,1mmol) foi tomada em ácido acético (1 mL), resfriada a 0°C eácido nítrico foi acrescentado (4 mL) por gotejamento comagitação. Após a adição ser completa, o banho de gelo foiremovido, e a mistura reacional foi deixada aquecer à tempe-ratura ambiente por 16 h. Gelo foi acrescentado à misturapara fornecer um precipitado, que foi coletado por filtrageme seco a vácuo para dar o composto titulo como um sólido a-marelo (180 mg, 28%).
LRMS: (ES+) m/z 205 [MH]+
Preparação 144
Malonato de difenila
Ácido malônico (llg, 106 mmol) foi misturado comfenol (20gx 212 mmol) a 0°C sob nitrogênio e oxicloreto defósforo (11,5 mL, 123 mmol) foi acrescentado por gotejamentoà mistura sólida. A mistura resultante foi agitada a O0C por5 min, e então aquecida a refluxo por 5h, causando a fusãodo sólido e a formação de uma solução laranja. A reação foiresfriada à temperatura ambiente, e então vertida sobre 100mL água e extraída com dietil éter (3x 75m L). Os combinadosorgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4,concentrados a vácuo a um óleo laranja do composto título.(27 g, 99%).
1HRMN (CDCl3, 400MHz) 3,86 (s, 2H) , 7,17 (m, 4H) ,7,27 (m, 2H), 7,41 (m, 4H). LRMS (ES) m/z 257 [MH]+
Preparação 145
Ciclopentanona-terc-butila imina
Ciclopentanona (13,3 mL, 150 mmol) e terc-butilamina (47,4 mL, 450 mmol) foram combinadas em 110 mLdietil éter sob uma atmosfera de nitrogênio e foram entãoresfriadas a -55°C em um banho de seco gelo/acetonitrila.Tetracloreto de titânio (8,2 mL, 75 mmol) foi tomado em 70mL de pentano e acrescentado por gotejamento à solução aci-ma, tomando-se cuidado para manter a temperatura a -40°C. Areação foi então agitada a -40°C por 6 h e foi então deixadaaquecer à temperatura ambiente durante a noite. A misturareacional foi filtrada através de um pequeno tampão de celi-te e lavada com dietil éter. 0 filtrado foi evaporado a vá-cuo para render 15,9g (76%) do produto titulo como um óleolímpido.
1HRMN (CDCl3, 400MHz) 1,26 (s, 9H), 1,67 (m, 2H) ,1,82 (m, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,36 (t, 2H).
Preparação 146
6,7-Diidro-5H-[1]piridina-2,4-diol
Ciclopentanona-terc-butil imina (2,78g, 20 mmol) emalonato de difenila (5,12g, 20 mmol) foram combinadas em 40mL de triglima e aquecidas a IO0C por 4 h, e então a 20°Cpor 2 h. A reação foi então deixada resfriar à temperaturaambiente antes de verter em 200 mL de dietil éter e armaze-nar em freezer em um frasco lacrado por 4 dias. 0 precipita-do resultante foi filtrado, lavado com dietil éter e seco avácuo para render o composto título (l,45g, 50%) como um só-lido marrom claro.
1HRMN (CD3OD, 400MHz) 2,12 (m, 2H) , 2,70 (t, 2H) ,2, 82 (t, 2H), 5,64 (s, 1H) .
Preparação 147
5,6-Dimetil-piridin-2,4-diol
5,6-Dimetil-4-hidróxi-2-oxo-2H-piran (J. Chem.Soe. Perkin Trans 1, 1980, 2272) (10 g, 71 mmol) foi dissol-vido em 66 mL de dioxano e 33. mL de solução 0,88 de NH3 e amistura refluxada por 3h. A suspensão resultante foi entãodeixada resfriar à temperatura ambiente durante a noite,filtrada e o sólido coletado e seco a vácuo para fornecer ocomposto titulo como um branco sólido cristalino (6,5g). Ofiltrado foi concentrado a aproximadamente 10 mL a vácuo, euma segunda remessa de sólido coletada por filtragem (l,0g).Ambas as remessas foram combinadas e usadas na próxima etapasintética.
1H RMN (DMSO, 400MHz): δ 1,77 (s, 3H) , 2,06 (s,3H) , 5,42 (s, 1H) . LRMS m/z (APCI + ) 140 [MH] + .
Preparação 148
5,6-Dimetil-3-nitro-piridin-2,4-diol
5,6-Dimetil-piridin-2,4-diol (6,5g, 47 mmol) foiagitado em 30 mL de ácido sulfúrico e então resfriado a 0°Cem um banho de gelo. Ácido nitrico fumegante (10 mL) foi a-crescentado por gotejamento, e a mistura deixada agitar por1h após adição completa. A mistura reacional foi vertidasobre gelo triturado e o sólido amarelo resultante foi cole-tado por filtragem para dar o composto titulo (3,9 g, 46%).
1H RMN (MeOD, 400MHz): 52, 04 (s, 3H) , 2,31 (s,3H) . LRMS m/z (APCI + ) 185 [MH] + .
Preparação 149
2,4-Dicloro-5,6-Dimetil-3-nitro-piridina
5,6-Dimetil-3-nitro-piridin-2,4-diol (3,9 g, 21 mmol)foi dissolvido em acetonitrila (150 mL) e primeiramente clo-reto de tetraetilamônio (7,1 g, 42 mmol) e então oxicloretode fósforo (19,9 mL, 210 mmol) foram acrescentados e o todofoi aquecido a 70°C por. 16 h. A mistura reacional foi verti-da em gelo triturado e extraída com DCM (2x30 mL). Os extra-tos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concen-trados a vácuo para fornecer um sólido marrom. Esse sólidofoi tomado em 2 mL DCM e filtrado através de um pequeno tam-pão de silica gel eluindo com 2:1 pentano: EtOAc. 0 filtradofoi então evaporado para fornecer o composto titulo como umsólido marrom claro (3,5 g, 75%) .
1H RMN (CDCl3., 400MHz): δ 2,61 (s, 3H) , 2,41 (s,3H)
Preparação 150
Benzil-(2-cloro-5,6-dimetil-3-nitro-piridin-4-il)-amina
2,4-Dicloro-5,6-Dimetil-3-nitro-piridina (2 g, 9mmol) foi dissolvido em acetonitrila (100 mL) e benzilamina(1,0 mL, 9,5 mmol). Carbonato de potássio (l,3g, 9,5 mmol)foi acrescentado em uma porção, e o todo foi aquecido a 55°Cpor 16 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavadacom 5OmL de água. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc,os orgânicos foram combinados e então secos sobre MgSO4 eevaporados a um resíduo vermelho escuro. Esse resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em silica gel usando8:1 pentano:EtOAc como eluente para fornecer o composto tí-tulo como um sólido laranja brilhante (l,2g, 45%).
1H RMN (CDCl3, 400MHz): δ 2,09 (s, 3H) , 2,47 (s,3H) , 4, 25-4, 27 (d, 2H) , 4,52 (bs,lH), 7, 28-7, 30 (m, 2H) ,7,35-7,41 (m, 3H)
LRMS m/z (APCI + ) 292 [MH] +.
Preparação 151
N2,N2-Dialil-N4-benzil-5,6-dimetil-3-nitro-piridina-2,4-diamina
Benzil-(2-cloro-5,6-dimetil-3-nitro-piridin-4-il) -amina (l,2g, 4,1 mmol) foi dissolvido em etoxietanol (60 mL)e diisopropiIetilamina (1,1 mL, 6,2 mmol) e dialilamina(0,76 mL, 6,2 mmol) acrescentado em uma porção. A misturareacional foi aquecida em um frasco lacrado a IOO0C durantea noite, e então, concentrada a vácuo a um resíduo laranja.Esse resíduo foi purificado diretamente por cromatografia decoluna em sílica gel, usando um gradiente de 8:1 1:1 pen-tano:EtOAc como eluente para fornecer o composto título comoum óleo laranja brilhante (938 mg, 65%).
1H RMN (CDCl3, 400MHz): δ 2,16 (s, 3H) , 2,34 (s,3H), 3,90-3,92 (d, 4H) , 4, 33-4, 34 (d, 2H) , 5,13-5,21 (m,4H) , 5, 77-5, 87 (m, 2H) , 6, 37-6,40 (bt, 1H) , 7, 35-7,28 (m,5H) .
LRMS m/z (APCI+) 353 [MH]+
Preparação 152
N2,N2-Dialil-N4-benzil-5,6-dimetil-piridina-2,3,4-triamina
N2,N2-DialiI-N4-benzi1-5,6-dimetil-3-nitro-piridina-2, 4-diamina (828 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em etanol (15mL) e 2N HCl (15 mL) e pó de ferro (527 mg, 9,6 mmol) foiacrescentado em uma porção. A mistura reacional foi aquecidaa 700C por 2h, e então resfriada à temperatura ambiente evertida em 50 mL água. A solução resultante foi neutralizadacom solução a 1 N de NaOH para dar um suspensão verde escu-ra, que foi extraída com EtOAc (2x25 mL) e os combinados or-gânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados paradar o composto titulo como um óleo verde escuro (559 mg,74%).
1H RMN (CDCl3, 400mHz) : δ 1,95 (S, 3H) , 2,32 (s,3H) , 3, 73-3, 74 (d, 4H) , 4,21 (s, 2H) , 5, 07-5,23 (m, 4H) ,5, 86-5, 96 (m, 2H) , 7, 26-7, 32 (m, 5H). LRMS m/z (APCI + ) 323[MH] +
Preparação 153
1-Benzil-4-dialilamino-6,7-dimetil-l,3-diidro-imidazo[ 4,5-c]piridin-2-ona
N2,N2-Diali1-N4-benzi1-5,6-dimetil-piridina-2 , 3, 4-triamina (559 mg, 1,7 mmol) foi tomada em acetonitrila (50mL), e 1,1-carbonoildiimidazol (2,8g, 17 mmol) foi acrescen-tado em uma porção, e o todo foi refluxado por 2h. A misturareacional foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e foientão concentrada a vácuo e purificada diretamente por cro-matografia de coluna em silica gel usando um gradiente de8:1 4:1 pentano: EtOAc como eluente para fornecer o com-posto titulo como um sólido branco (258, 59%).
1H RMN (CDCl3, 400MHz): δ 2,12 (s, 3H) , 2,34 (s,3H) , 3,99-4,01 (dt, 4H) , 5, 25-5, 28 (m, 4H) , 5, 34-5, 40 (d,2H), 6,01-6,10 (m, 2H) , 7,11-7,13 (d, 2H) , 7, 24-7, 32 (m,3H), 7,66(bs, 1H). LRMS m/z (ESCI+) 349 [MH]+
Preparação 154
Ácido 4-Metil-3-oxo-pentanóico
Ácido Etil isobutirilacético (21 g, 132 mmol) foitomado em uma solução de hidróxido de sódio a 1,5M (15 g em250 mL água) e agitado à temperatura ambiente por 16 h. Asolução foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e foi entãoacidifiçada com 35 mL de Ácido clorídrico concentrado a pH1-2. A solução resultante foi saturada com cloreto de sódioe foi então extraída com acetato de etila (3x 300 mL) . Osextratos combinados foram secos por sulfato de sódio e entãofiltrados e concentrados a vácuo para dar o composto títulocomo um óleo límpido (16,4g, 95%).
1HRMN (CDCl3, 400MHz, aproximadamente mistura 4:1de tautômeros ceto e enol) δ (principalmente forma ceto)1,15-1,16 (d, 6H), 2,75-2,71 (m, 1H), 3,56 (s, 2H).
Preparação 155
4-Hidróxi-3-isobutiril-6-isopropil-piran-2-ona
Ácido 4-Metil-3-oxo-pentanóico (16,4g, 126 mmol)foi tomado em THF (200 mL) à temperatura ambiente sob umaatmosfera de nitrogênio, e 1,1-carbonoildiimidazol (22,4g,138 mmol) foi acrescentado em uma porção.
A solução amarela resultante foi agitada à tempe-ratura ambiente por 16 h, e então concentrada a vácuo e oresíduo diluído com DCM (200 mL) . A solução foi lavada comHCl 2N (100 mL) e água (100 mL) e a camada aquosa foi re-extraída com DCM (50 mL) . Os combinados orgânicos foram se-cos por sulfato de sódio e foram então concentrados a vácuopara dar o composto título como um óleo amarelo (11,7g,80%) .
1HRMN (CDCl3, 400MHz) 01,16-1,18 (d, 6H) , 1,25-1,27(d, 6H), 2,71-2,74 (m, 1H), 3,94-3,97 (m, 1H), 5,92 (s, 1H).LRMS (APCI +) m/z 225 [MH] +
Preparação 156 4-Hidróxi-6-isopropil-piran-2-ona
4-Hidróxi-3-isobutiril-6-isopropil-piran-2-ona(11,7g, 52 mmol) foi tomada em Ácido sulfúrico concentrado(40 mL) e agitada a 130°C por 15 min. 0 óleo escuro obtidofoi deixado resfriar à temperatura ambiente e foi então res-friado ainda a 0°C em um banho de gelo antes da adição de200 mL de gelo triturado com agitação. A solução resultantefoi extraída com acetato de etila (3x200 mL) e os combinadosorgânicos foram secos por sulfato de sódio, filtrados e eva-porados a vácuo a um óleo marrom claro que foi purificadopor cromatografia de coluna usando um gradiente de pentanoem acetato de etila 3:1 30:70 como eluente para fornecero composto título como um óleo marrom claro que se solidifi-cou em repouso (6,1 g, 77%).
1HRMN (CDCl3, 400MHz) δ 1,20-1,22 (d, 6H, 2,70-2,80(m, 1H), 5,58 (s, 1H) , 5,99 (s, 1H) . LRMS (APCI+) m/z 155[MH]+
Preparação 157
Eti1-2,4-diaminabenzil-6-metil-3-carboxilatoEtil- 2,4-dicloro-6-metil-3-carboxilato (100 mg,0,43 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) e tratadoprimeiramente com trietilamina (240 pL, 1,70 mmol) e entãocom benzilamina (112 μΐι, 1,02 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada a 40 0C por 18 horas sob nitrogênio. Após res-friar à temperatura ambiente, a reação foi vertida em água ea mistura extraído com acetato de etila (3x5 mL) . Os com-binados orgânicos foram secos (MgSO4), e evaporados para darum óleo bruto que foi purificado por cromatografia de colunaem sílica gel, eluindo com pentano: acetato de etila, 20: 1a 5: 1, 0 composto título foi obtido como um óleo límpido,(98 mg, 61%) .
1H-RMN (CDCl3, 400MHz): 01,21 (t, 3H) , 2,25 (s,3H) , 4,29 (q, 2H) , 4,40, (d, 2H) , 4,78, (d, 2H) , 5,81 (s,2H), 7,21-7,42 (m, 10H), 8,10 (brs, 1H), 8,30 (brs, 1H). L-RMS m/z (ESI) 376 [MH]+
Preparação 158
Ácido 2,4-Diaminobenzil-6-metil-3-carboxilico
Etil-2,4-diaminabenzil-6-metil-3-carboxilato (40 mg,0,11 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e tratado com umsolução de hidróxido de sódio a 2N (60 ]iL, 0,12 mmol) e amistura reacional foi agitada a 65 0C por 5 horas sob nitro-gênio. Após resfriar à temperatura ambiente, a reação foivertida em água, o pH ajustado a 6-7 usando ácido clorídricoa 2N, e a mistura extraída com acetato de etila (3x5 mL) .
Os combinados orgânicos foram secos (MgSO4) , e evaporadospara fornecer o composto título como um sólido branco gelo,(37 mg, quant).
1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 2,22 (s, 3H) , 4,59, (d,2H), 4,64, (d, 2H), 6,20 (s, 2H) , 7, 20-7, 39 (m, 10H) . LRMSm/z (ESI) 348 [MH]+, 346 [M-H]"
Preparação 159
6-Benzilamino-9-benzil-2-metil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purina e 4-Benzilamino-9-benzil-6-metil-8-oxo-8,9-diidro-7H-purinaÁcido 2,4-Diaminabenzil-6-metil-3-carboxílico (30mg, 0,09 mmol), difenilfosforila azida (25 mg, 0,09 mmol) etrietilamina (14 μL, 0,10 mmol) foram combinadas em toluenoe a reação aquecida a 111 0C por 16 horas sob nitrogênio.
Após resfriar à temperatura ambiente, a reação foi vertidaem água e a mistura extraída com acetato de etila (3x5mL) . Os combinados orgânicos foram secos (MgSO4) , para darum óleo bruto que foi purificado por cromatografia de colunaem sílica gel, eluindo com pentano: acetato de etila, 1: 1,fornecendo os compostos títulos separados ambos como óleoslímpidos, (10 mg (I), 11 mg (II), 68% de rendimento combina-do) .
1H-RMN (CDCl3, 400MHz): (I) δ 2,39 (s, 3H) , 4,7,(s, 4H) , 6,04 (s, 2H), 7,15-7,39 (m, 10H) . LRMS m/z (ESI)354 [MH]+; (II) D2,39 (s, 3H), 4,39, (d, 2H) , 5,01, (s, 2H),6,19 (s, 2H), 7,15-7,39 (m, 10H). LRMS m/z (ESI) 354 [MH]+
Preparação 160
l-Benzil-2-bromo-lH-imidazol-5-iodo-4-carbonitrila
5-Amino-l-benzil-2-bromo-lH-imidazol-4-carbonitrila(50 mg, 0,18 mmol) foi dissolvida em diiodometano (1 mL) e amistura aquecida a 100 °C. Isoamil nitrito (97 pL, 0,72mmol) foi então acrescentado por gotejamento via seringa àmistura reacional aquecida. Evolução de gás foi observada.Depois de 30 minutos a reação foi deixada resfriar à tempe-ratura ambiente e os solventes foram removidos sob alto vá-cuo. O resíduo bruto vermelho remanescente foi purificadopor cromatografia de coluna por sílica gel eluindo com 100%pentano a 7:3 pentano:acetato de etila. Isso forneceu o com-posto titulo como um óleo amarelo (40 mg, 60%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz): G 5,22 (s, 2H) , 6,71 (s,2H) , 7,09 (m, 2H), 7, 28-7, 40 (m, 3H) . LRMS m/z (ESI) 388/390[ΜΗ] +
Preparação 161
1-Benzil-2-bromo-5-(4-hidroxibut-1-ina)-1H-imidazol-4-carbonitrila (1) e 2-(4-Amino-l-benzil-2-bromo-lH-imidazo[4,5-c]Piridin-6-il)-etanol (II)
1-Benzil-2-bromo-lH-imidazol-5-iodo-carbonitrila(39 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (1 mL) e amistura tratada com trietilamina (20 μL 0,15 mmol),Pd(PhCN)2Cl2 (3,8 mg, 0,01 mmol), e but-l-in-4-ol (9 μL,0,12 mmol). A reação foi então aquecida em um tubo lacrado a100 °C por 2 horas. A reação foi deixada resfriar à tempera-tura ambiente e os solventes foram removidos sob vácuo. Umasolução 7N de amônia em metanol foi então acrescentada aoresíduo marrom bruto remanescente e a reação foi aquecida emum tubo lacrado a 120°C por 18 horas. Os componentes volá-teis foram então removidos sob vácuo fornecendo um óleo mar-rom bruto. LRMS desse material mostrou que o componenteprincipal foi o material ciclizado (II), m/z (ESI) 347/349[MH]+. Esse óleo foi então purificado por cromatografia decoluna por sílica gel eluindo com 10% pentano em acetato deetila, fornecendo o composto título (I) como um óleo amarelo(6 mg). O composto (II) não foi recuperado a partir da colu-na de sílica gel.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz): (I) δ 2,75 (t, 2H) , 3,79(t, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 3H). LRMSm/z (ESI) 330/332 [MH]+
Preparação 162
1-Benzil-5- (-but-4-hidróxi-2-ceto-l-il)-lH-imidazol-2-metóxi-4-carbonitrila
1-Benzil-2-bromo-5-(4-hidroxibut-l-ina)-lH-imidazol-4-carbonitrila (6 mg, 0,02 mmol) foi dissolvida em metanol(1 mL) e a mistura tratada com metóxido de sódio (5 mg, xs).A reação foi então aquecida a 65 °C por 12 horas. A reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente e os solventesforam removidos sob vácuo. Uma solução de ácido clorídrico a2N foi então acrescentada ao resíduo bruto remanescente e areação agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os compo-nentes voláteis foram então removidos sob vácuo fornecendoum sólido branco bruto contendo principalmente o compostotítulo.
LRMS m/z (ESI) 300 [MH]+.
Preparação 163
2,6-Dicloro-4-(N-nitro)amino-piridina2,6-Dicloro-4-amina piridina (l,58g) foi tomada emácido sulfúrico (20 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogê-nio e ácido nítrico (2,5 mL) foi acrescentado por gotejamen-to. Após 30 min, a reação passou a uma cor laranja e foivertida lentamente em água gelada. O precipitado foi filtra-do, lavado com água e então dissolvido em acetato de etila.A solução orgânica foi então seca sobre MgSO4, filtrada eevaporada a vácuo para dar o composto título (l,7g) como umsólido amarelo.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 7,40 (s, 2H) , 10,4 (s,IH) .
Preparação 164
2,6-Dicloro-4-amino-5-nitro-piridina2,6-Dicloro-4-(N-nitro)amino-piridina (l,7g) foitomada em ácido sulfúrico (10 mL) e aquecida a 90°C por 30min. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambien-te, então vertida em gelo água para produzir um precipitado.O sólido amarelo foi filtrado, coletado, dissolvido em ace-tato de etila e então lavado com uma solução aquosa deNa2CO3. Os orgânicos foram então ainda lavados com salmoura,então secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados a vácuo paradar o composto titulo (1,45 g) como um sólido amarelo.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 5,70 (s, 2H) , 6,70 (s,1H). LRMS (ES+) m/z 209 [MH]+
Preparação 165
2,6-Dibromo-4-amino-5-nitro-piridina2,6-Dicloro-4-amino-5-nitro-piridina (2g) foi to-mada em um solução de HBr a 33% em ácido acético (20 mL) eaquecido a 90°C em um bomba alinhada de Teflon por 72h. Amistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, ver-tida em gelo água para produzir um precipitado. O resultantesólido foi filtrado, coletado, dissolvido em acetato de eti-la e então lavado com uma solução aquosa de K2CO3. Os orgâ-nicos foram então ainda lavados com salmoura, então secossobre MgSO4, filtrados e evaporados a vácuo para dar o com-posto titulo (2 g) como um sólido amarelo claro.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 5,60 (s, 2H) , 6,90 (s,1H). LRMS (ES+) m/z 295, 297, 299 [MH]+Preparação 166
2,6-Dibromo-4-cloro-5-nitro-piridina
2,6-Dibromo-4-amino-5-nitro-piridina (3g) foi to-mada em ácido clorídrico concentrado (20 mL) e resfriado a50°C. Nitrito de sódio (3,5g) foi acrescentado e a misturareacional foi deixada agitar a O0C por lh. 0 banho de gelofoi removido e a reação deixada aquecer à temperatura ambi-ente por 3h, e foi então terminada por adição de acetato deetila (50 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separa-dos, seca sobre MgSO4 e filtrada e evaporada a vácuo a umóleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia decoluna usando 35:1 pentano:EtOAc como eluente para dar ocomposto título (2,2g) como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 7,65 (s, 1H) .
Preparação 167
N-2,N-4-Dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina2,6-Dibromo-4-amino-5-nitro-piridina (l,53g) foitomada em THF (20 mL) e primeiramente K2CO3 sólido (100 mg)e então benzilamina (1,1 mL) foram acrescentados em uma por-ção cada um. A mistura reacional foi então aquecida a 70°Cpor 16 h. 0 solvente foi removido a vácuo, e o resíduo brutofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel u-sando 10% acetato de etila em pentano como o eluente paradar o composto título (1,2 g) como um óleo amarelo.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 4,45 (d, 2H) , 4,78 (d,2H), 6,20 (s, 1H), 7,20-7,41 (m, 10H) , 9,41 (s, 1H) , 9,50(s, 1H). LRMS (ES+) m/z 413, 415 [MH]+Preparação 168Metil éster de ácido 4,6-Bis-benzilamino-5-nitro-piridina-2-carboxílico
N-2 , N-4-Dibenzil-6-bromo-3-nitro-piridina-2,4-diamina (Ig) foi tomada em um mistura de metanol e DMF (2:1,15 mL) , e primeiramente trietilamina (0,7 mL), então trife-nilfosfina (30 mg), e finalmente acetato de paládio (27 mg)foi acrescentado e a mistura foi aquecida a 60°C e 100 pside pressão de carbono monóxido para 16 h. A mistura reacio-nal foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada atravésde um pequeno tampão de Arbocel e evaporada a vácuo para darum resíduo amarelo. Esse resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica gel usando um gradiente de 8:1 ->2:1 pentano em acetato de etila como o eluente para dar ocomposto título (0,5 g) como um sólido amarelo claro.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 3,91 (s, 2H) , 4,58 (s,1H), 4,85 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 10H), 9,3 (t,1H), 9,55 (t, 1H). LRMS (ES+) m/z 393 [MH]+
Preparação 169
Metil éster de ácido 5-Amino-4,6-benzilamino-piridin-2-carboxílico
Metil éster de ácido 4,6-Bis-benzilamino-5-nitro-piridina-2-carboxíIico (800 mg) foi tomado em metanol (30mL) , e níquel de Raney (80 mg) foi acrescentado em uma por-ção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3hsob 60 psi de pressão de hidrogênio. A mistura reacional foifiltrada através de um pequeno tampão de Arbocel e o filtra-do foi evaporado a vácuo para dar um amarelo resíduo do com-posto título (0,75g) que foi usado sem purificação adicio-nal.
LRMS (ES+) m/z 363 [ΜΗ]+
Preparação 170
Metil éster de ácido l-Benzil-4-benzilamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxíIico
Metil éster de ácido 5-Amino-4,6-benzilamino-piridin-2-carboxíIico (0,75g) foi tomado em acetonitrila (40mL) , e 1,1-carbonoildiimidazol (500 mg) foi acrescentado emuma porção e a mistura foi aquecida a 80°C por 6 h. A mistu-ra reacional foi evaporada a vácuo para dar um resíduo quefoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel u-sando 1:1 pentano em acetato de etila como o eluente paradar o composto título (100 mg) como um sólido branco.
1H RMN (d6-DMS0, 400MHz) δ 3,75 (s, 3H), 4,45 (d,2H), 4,98 (s, 2H), 6,48 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22-7,47 (m,10H). LRMS (ES+) m/z 389 [MH]+
Preparação 171
Ácido I-Benzil-4-benzilamino-2-oxo-2,3-diidro[4 , 5-c]Piridina-6-carboxílico
Metil éster de ácido l-Benzil-4-benzilamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxíIico (0,03g)foi tomada em metanol (1 mL) , e solução de NaOH a IN (2 mL)e a mistura foi agitada a 40°C. Após 2h, 2 mL de HCl a 2Nforam acrescentados, o que causou a precipitação de um sóli-do. Esse sólido foi filtrado e seco a vácuo para dar o com-posto título (25 mg) como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 4,30 (s, 2H) , 4,90 (s,2H), 7,10-7,35 (m, 11 Η), 10,80 (s, 1H). LRMS (ES+) m/z 375[ΜΗ]+
Preparação 172
Ciclopropilametilamida de ácido l-benzil-4-benzi-lamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxilico
Metil éster de ácido l-Benzil-4-benzilamino-2-oxo-2,3-diidro-lH-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxilico (0,05g)foi tomado em ciclopropilametilamina (1 mL) e aquecido em umReactiVial a 80°C por 3 h. O solvente foi removido a vácuo edietil éter foi acrescentado o que causou a precipitação deum sólido. Esse sólido foi filtrado e seco a vácuo para dar40 mg de um sólido branco. Esse sólido foi purificado porHPLC preparativa usando misturas de acetonitrila, água e di-etilamina como o eluente para dar o composto titulo como umsólido branco (18 mg).
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 0,22 (q, 2H) , 0,55 (q,2H), 1,05 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,90 (s, 2H),5,90 (t, 1H), 7,10-7,35 (m, 11 Η), 7,85 (t, 1H). LRMS (ES+)m/z 428 [MH]+
Preparação 173
4-Bromo-2-cloro-6-trifluormetil-piridin-3-ilaminaβ-Trifluormetil-piridin-3-ilamina (150 g, 925 mmol)foi suspensa em 500 mL de acetonitrila. Foi acrescentada àsolução N-Clorosuccinimida (124g, 925 mmol) e a mistura a-quecida a 80°C por 2h depois do que n-bromosuccinimida(165g, 925 mmol) foi acrescentada e a mistura aquecida a80°C por mais 3h. A mistura reacional foi resfriada à tempe-ratura ambiente, concentrada a vácuo e triturada em 100 mLdietil éter, removendo o precipitado por filtragem. 0 fil-trado resultante foi concentrado a vácuo e purificado porcromatografia de coluna em silica, eluindo com Hept:EtOAc,4:1 para dar o composto titulo como um óleo vermelho escuro(220 g).
1H RMN (CDCl3) δ 4,90 (bs, 2H) , 7,67(s, 1H) ; LRMS(ES) m/z 275/277 [MH]+
Preparação 174
N*4*-Benzil-2-cloro -6-trifluormetil-piridina-3,4-diamina
4-Bromo-2-cloro-6-trifluormetil-piridin-3-ilamina(84 g, 300 mmol) foi agitada em 500 mL DMSO na presença defluoreto de césio (46,3g, 305 mmol) e benzilamina (66,6 mL,610 mmol). A suspensão marrom resultante foi aquecida a150°C por 16 h. Foram acrescentados à suspensão resfriada1500 mL água e a mistura foi extraída com 2 χ 500 mL dietiléter. Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4),concentrados a vácuo e purificados por cromatografia de co-luna em silica, eluindo com Hept:EtOAc, 4:1 a 2:1 para dar ocomposto título (15,8g, 17%) como um sólido marrom claro. Oisômero indesejado foi similarmente isolado como um óleomarrom (51,0 g, 48%).
1H RMN (CDCl3) δ 3,76(bs, 2H) , 4,39-4,41 (d, 2H) ,4 , 53 (bs, 1H), 6, 85 ( s, 1H) , 7, 34-7, 40(m, 5H) ; LRMS (ES) m/z302 [MH]+.
Preparação 175
Etil éster de ácido 4,6-diidroxi-2-trifluormetil-nicotínico
Em um frascos de três gargalos, terc-butóxido depotássio (5,8g, 51,9 mmol) foi suspenso em 100 mL de tetrai-drofurano e uma solução de dietil-1,3-acetonadicarboxilato(10g, 49,5 mmol) em 30 mL de tetraidrofurano foi lentamenteacrescentada. Uma vez que a adição foi completa, a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em um se-gundo frasco de três gargalos preparado com uma saida de gásligada ao primeiro frasco de três gargalos, 2,2,2-trifluoracetamida (11,2g, 98,9 mmol) foi dissolvida em 80 mLde piridina e uma solução pré-misturada de anidrido trifluo-racético (20, 8g, 98,9 mmol) em 30 mL de piridina foi acres-centada lentamente, o gás formado (2,2,2-trifluormetilaceto-nitrila) foi diretamente brobulhado através do primeirofrasco de três gargalos.
Uma vez que a adição foi completa, a mistura nosegundo frasco de três gargalos foi agitada à temperaturaambiente por 30 minutos então o solvente foi removido a vá-cuo e o resíduo foi vertido em 100 mL de HCl a 4M. A misturafoi extraída com 150 mL de acetato de etila. A camada orgâ-nica foi isolada, seca sobre sulfato de magnésio e o solven-te foi removido a vácuo. 0 resíduo foi triturado em dicloro-metano e o precipitado foi filtrado para dar 3g do compostotítulo como um sólido.
1H RMN (MeOD) : 12,5 (s, 1H) , 12,4 (s largo, 1H) ,7,1 (s, 1H), 5,05 (q, 2H) , 2,05 (t, 3H). LRMS (ES+) m/z 252[MH] +
Preparação 176
Etil éster de ácido 4,6-diidroxi-5-nitro-2-trifIuor-metil-nicotínicoEtil éster de ácido 4,6-diidroxi-2-trifluormetil-nicotinico (lg, 3,9 mmol) foi dissolvido em 10 mL de ácidosulfúrico concentrado e 2 mL de ácido nítrico fumegante foiacrescentado por gotejamento à temperatura ambiente. Uma vezque a adição foi completa, a mistura foi agitada à tempera-tura ambiente por 30 minutos. A mistura foi então vertida emtriturado gelo e o precipitado branco foi coletado, dissol-vido em 50 mL de acetato de etila, lavado com 50 mL de águae 50 mL de salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e o sol-vente foi removido a vácuo para dar 1,1 g do composto titulocomo um sólido branco.
1H RMN (d6 DMSO) : 4,25 (q, 2H) , 1,20 (t, 3H) .
Preparação 177
6-trifluormetil-piridina-2,4-diol
Etil éster de ácido 4,6-diidroxi-2-trifluormetil-nicotinico (15g, 59,7 mmol) foi dissolvido em 250 mL de HClconcentrado e a mistura foi agitada a 115°C por 3 dias. Amistura foi resfriada a O0C e amônia 0,88 foi acrescentadaaté pH ~ 7, o sólido formado foi filtrado, lavado com água,azeotropado com tolueno e seco a vácuo para dar 9 g do com-posto titulo como um sólido branco.
1H RMN (d6 DMSO): 6,7 (s, 1H) , 6,1 (s, 1H) . LRMS(ES+) m/z 180 [MH] +
Preparação 178
Etil éster de ácido (2- Amino -3-nitro-6-vinil-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
Etil éster de ácido (2-Amino-6-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (715 mg/ 1,955 mmol), viniltrifluorborato de potássio (415 mg /3,098 mmol), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropa-ládio (II) .CH2Cl2 (90 mg / 0,11 mmol) e trietilamina (0,28 mL/ 2,0 mmol) foram combinados em iPrOH (8,0 mL) e aquecido a50°C sob N2 por 24 h. Foi pré-absorvido diretamente sobresilica e purificado por cromatografia de coluna para darcomposto titulo (270 mg) como uma resina púrpura
1H RMN (CD30D, 400MHz) δ 1,15-1,20 (mult, 3H),2,50 (s, 3H) , 4,05-4,15 (mult, 2H) , 4, 90-4, 95 (mult, 2H) ,5, 60 (d, 1H) , 6, 20-6, 30 (mult, 1H) ; 6,55-6, 65 (mult, 2H) ,7,20-7,25 (d/ 1H), 7,70 (mult / 1H) , 8,35 (s / 1 H) ; LRMS(ES) m/z 358 [MH]+.
Preparação 179
Etil éster de ácido (2- Amino-6- formil-3-nitro-piridin-4-il)-6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
Etil éster de ácido (2-Amino-3-nitro-6-vinil-piridin-4-il)-( 6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (270 mg/ 0,755 mmol) foi dissolvido em acetona (5 mL) / água (5 mL)e tetróxido de ósmio (2,5% em peso em tBuOH) (0,10 mL /0,008 mmol) foi acrescentado. Foi agitado por 5 min para darsolução marrom então foi acrescentado metaperiodato de sódio(500 mg / 3,47 mmol). A suspensão laranja foi agitada por 1hora. Foi particionada entre EtOAc (100 mL) e tiosulfato desódio pentaidradado (20% em peso em H2O) (50 mL) . Orgânicofoi coletado, lavado com salmoura, seco por Na2SO4, filtradae concentrado a uma resina marrom. Purificação por cromato-grafia de coluna eluindo com EtOAc deu o composto titulo(220 mg) como um óleo amarelo.1H RMN (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 1,15-1,20 (mult, 3H), 2,55(s, 3H) , 4,10-4,20 (mult, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 6,06-6,15 (brs, 2H) , 7,05 (s, 1H); 7,10-7,15 (d, 1H) , 7,60 (d/ 1 Η) ,8, 35-8,40 (s / 1 H), 9,75 (s / 1 H) ; LRMS (AP) m/z 360[MH] +.
Preparação 180
Etil éster de ácido -Amino-3-nitro-6-oxazol-5-il-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico
Etil éster de ácido (2-Amino-6-formil-3-nitro-piridin-4-il)-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbâmico (190 mg/ 0,529 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL). Foi acrescenta-da (4-tolilasulfonil)metilisocianida (124 mg / 0,634 mmol)seguida por carbonato de potássio anidro (200 mg / 1,45mmol) . Agitada sob N2 por 1 h então concentrado a vácuo.
Particionada entre EtOAc (100 mL) e H2O (50 mL). O orgânicofoi coletado, lavado com salmoura, seco por Na2SO4, filtradoe concentrado a uma resina preta. Purificação por cromato-grafia de coluna eluindo com 90:10 DCM/MeOH deu o compostotitulo (135 mg) como um sólido bruto marrom.
LRMS (ES) m/z 399 [MH]+.
Dados Biológicos
A capacidade dos compostos de fórmula (I) e seussais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e polimorfos demodular a atividade do receptor de TLR7 é demonstrada por umbioensaio replicon de PBL/HCV como detalhado abaixo, em queas seguintes abreviações podem ser usadas:
EMCV: virus de encefalomiocardite
IRES: sitio interno de entrada ribossmomalHuh: linhagem celular 7 de hepatoma Huh-7 humano(células parentais usadas para gerar linhagem celulares dereplicon de HCV)
luc: luciferase
ubi: ubiquitina
neo: neomicina
ET: ácido glutâmico, treonina (cultura de célulasadaptivas às mutações no replicon usado no ensaio)
RPMI-FCS: Roswell Park Memorial Institute (meio decultura celular para PBL) - Soro bovino fetal
PBL: linfócitos sangüíneos periféricosOs PBL contêm como uma subpopulação de célulasdendítricas plasmacitóides que são células produtoras de in-terferon natural durante uma infecção e como tal são um ex-celente modeloo no qual se pode traçar o perfil de indutoresde interferon. Como um bioensaio antiviral extremamente sen-sível, o sobrenadante tomado a partir de PBL é ensaiado paraatividade antiviral no sistema de replicon de HCV. Antiviralvalores EC50 são definidos como a concentração de um testecomposto aplicado a PBL que resulta em uma redução de 50%nos níveis de replicon de HCV em transferir de uma quantida-de definida de meio de cultura PBL a um replicon de HCV con-tendo linhagem celular. Embora as células contendo o repli-con de HCV sejam totalmente responsivas a meio PBL condicio-nado elas não respondem diretamente a agonistas de TLR co-nhecidos tal como Resiquimod e Imiquimod.
O replicon de HCV (Huh-5-2[13891uc-ubi-neo-NS3-3' ET] ) é um in vitro modelo de replicação de HCV em que orepórter de luciferase é incorporado em seqüências de HCV eestavelmente mantido na linhagem celular de hepatoma humanoHuh-7. O repórter de luciferase de vaga-lume é expresso comouma proteína de fusão de luciferase-ubiquitina-neomicinafosfotransferase que é clivada por proteases do hospedeiropara liberar luciferase. O replicon também contém um EMCVIRES interno, que guia a tradução de HCV NS3-5B poliproteí-na, que nutre a cultura celular adptada a mutações para per-mitir alta eficiência de clonagem. A produção de luciferasefoi demonstrada como sendo diretamente proporcional ao nívelde RNA de HCV presente na célula hospedeira. A atividade deluciferase de Vaga-lume é detectada usando um Sistema de En-saio de Luciferase Bright-Glo™ produzido por Promega.
Tipicamente, 1- 3 mg de composto teste é dissolvi-do em 100%(v/v) DMSO a uma concentração final geralmente de1, 4 ou 10 mM, ou mais alta dependendo da concentração ini-cial necessária no ensaio. Uma série de diluição inicial de3 vezes de compostos em DMSO 100% é preparada a partir deestoques. A série de diluição é então ainda diluída 100 ve-zes com RPMI - FCS completa. A concentração final de DMSO noensaio é assim 0,1% e aquela do composto teste é 1/1000 nasérie de diluição com DMSO 100%. PBL são preparados semeadosa 5 χ 105/poço/90 μL no composto anteriormente preparadocontendo placas de ensaio (96 poços de fundo transparente degrau TC) e incubados para 24h.
Células de replicon de HCV LucUbiNeo são semeadasa 104/poço/90 yL. Essas são incubadas por 24h. Após 24h, 10pL de meio são transferidos das placas de ensaio de PBL àsplacas de replicon de HCV e incubadas por mais 48h.
Exemplo n° 1 2 3 4 12 15 16 17 18 19 20 21 22EC50 (nM) 933 1540 266 497 240 252 104 955 107 355 700 215 450 Exemplorf 23 24 25 26 27 31 32 34 36 37 38 39 40EC50(nM) 1080 1600 1000 926 453 3260 1710 1300 358 786 848 2200 427
Exempton0 49 50 54 55 56 60 61 70 78 82 83 86EC50(nM) 2170 1970 302 2002 1300 445 1680 656 100 127 470 550
É desejável que os compostos da invenção tenhamseletividade para o receptor de TLR7 em relação a um ou maisoutros conhecidos Receptores do tipo Toll. É também desejá-vel que os compostos da invenção tenham seletividade para oreceptor de TLR7 em relação a um ou mais quinases celularese/ou um ou mais receptores purinérgicos tal como receptoresde adenosina ou fosfodiesterase.
Os exemplos 1, 2, 12 e 15 foram testados e desco-briu-se serem seletivos para o receptor de TLR7 em relação atodos os outros Receptores do tipo Toll conhecidos.
Além disso, os exemplos 1, 2, 12 e 15 foram testa-dos e descobriu-se serem seletivos para o receptor de TLR7em relação aos seguintes alvos: MEK (proteína quinase ativa-da por mitogênio/quinase quinase regulada por sinal extrace-lular), CDKl (quinase-1 dependente de ciclina), CDK2 (quina-,se-2 dependente de ciclina) JNK (proteína quinase ativadapor estresse), MSK (mitogênio e proteína quinase ativada porestresse e mitogênio), MSK-1, SGK, AMPK, MLCK, CHK-2 e fos-fodiesterase enzimas PDE3, PDE4 e PDE5,
Além disso, os exemplos 12 e 15 foram testados edescobriu-se serem seletivos para o receptor de TLR7 em re-lação a MAP (proteína quinase ativada por mitogênio).
Além disso, o exemplo 15 foi testado e descobriu-se ser seletivo para o receptor de TLR7 em relação a todosos receptores de adenosina Al, A2a, A2b e A3 conhecidos.

Claims (38)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 243</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto ou tautô-mero, CARACTERIZADO pelo fato de que(a) Y é uma ligação direta, e R3 é selecionado a partir de arila, alquila (CrC6) e -alquileno (Ci-C4)-0-alquila (C1-C4); ou(b) Y é alquileno (C1^)1 e R3 é selecionado a partir de arila, cicloalquila (C3-C7) euma heterociclila de 3 a 10 membros;Z é um oxigênio ou está ausente;R1 é selecionado a partir de H, halo, OH1 CN, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7),alcóxi (C1-C6), -NHSO2R6, -NR6R7, -C(O)R6, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R81 arila eheterociclila de 3 a 10 membros;R2 é selecionado a partir de H, halo, OH1 alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), alcóxi(C1-C6)1 -NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR8R7, -C(O)NR6SO2R8, e heterociclila de 3 a 10 membros;ouR1 e R2 podem ser ligados para formar uma ligação alquileno (C2-C5), a referida Ii-gação opcionalmente incorporando 1 ou 2 heteroátomos, cada um independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S;R5 está ausente e R4 é selecionado a partir de H, cicloalquila (C3-C7), arila, -(CH2)arila, -C(O)R91 -CO2R91 -alquileno (C1-C6)-O-C(O)R91 -alquileno (C1-C6)-O-CO2R91 -C(O)NR9R101 -alquileno (C1-C6)-O-C(O)NR9R10 e -alquileno (C1-C6)-O-P(O)(OH)2; ouR4 está ausente e R5 é selecionado a partir de R91 -C(O)R9, -CO2R91 -alquileno (C1-C6)-0-C(0)R9, -alquileno (C1-C6)-O-CO2R91 -C(O)NR9R101 -alquileno (C1-C6)-O-C(O)NR9R10 e-alquileno (C1-C6)-O-P(O)(OH)2;R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), e -alquileno (C1-C6)CiCloaIquiIa (C3-C7); ou R6 e R7 consideradosjuntos com o nitrogênio a que eles são ligados formam um heterociclo saturado de 3 a 6membros opcionalmente contendo ainda um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, OeS;R8 é selecionado a partir de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7) e fenila;R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H1 alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), arila, -(CH2JariIa e heterociclila de 3 a 10 membros; ou R9 e R101considerados juntos com o nitrogênio a que eles são ligados, formam um grupo heterociclilade 3 a 10 membros;R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de H e alquila (C1-C6); ouR11 e R12 juntos com o N a que eles são ligados formam uma heterociclila saturada de 3 a 6membros opcionalmente contendo ainda um ou dois heteroátomos selecionados a partir deN, OeS;os referidos grupos alquila, cicloalquila, alcóxi, arila e heterociclila sendo opcional-mente substituído por um ou mais átomos ou grupos independentemente selecionados apartir de halo, OH, oxo, CF3, CN, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), alcóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OaIquiIa (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OH1 -NR11R12, -alquileno (C1-C6)-NR11R12, arila e heterociclila de 3 a 10 membros;com a condição que quando R1 e R2 são H, e Z e R5 estão ausentes, então(a)R4 não é metila quando Y-R3 é etila; e(b)R4 não é H ou metila quando Y-R3 é metila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é selecionado a partir de(a) H;(b) CN;(c) halo(d) alquila (C1-C6) opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio;(e) tetraidrofuranóxi;(f) alquila (C1-C6) substituída por uma heterociclila saturada de 3 a 6 membros con-tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S onde a refe-rida heterociclila é opcionalmente substituída por um a três grupos independentemente sele-cionados a partir de CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e -alquileno (CrC6)-0-alquíla (C1-C6);(g) -alquileno (C1-C4)-O-BlquiIa (C1-C6);(h) -alquileno (C1-C4)-N(H)-BlquiIeno (CrC4)-0-alquila (C1-C4);(i) alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por OH ou ciclopropila;(j) cicloalquila (C3-C7);(k) -alquileno (C1-C4) cicloalquila (C3-C7);(I)-C(O)NR6R7;(m) -CO2R6;(n) -C(O)R6;(o) uma heterociclila aromática de 5 membros compreendendo (i) 1 a 4 átomos denitrogênio, ou (ii) 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou enxofre, ou (iii) 1 á-tomo de oxigênio ou enxofre; ou uma heterociclila aromática de 6 membros compreendendo-1 a 3 átomos de nitrogênio, a referida heterociclila aromática de 5 a 6 membros sendo op-cionalmente substituída por um a três átomos ou grupos independentemente selecionados apartir de halo, OH, CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), -alquileno (C^CeO-O-alquila (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OH, -NR11R12 e -alquileno (C1-C6)- NR11R12;(p) fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos de halogênio;(q) -NR6R7;(r) -NH-alquileno (CrC^-O-alquila (C1-C6); ondeR6, R7, R11 e R12 são como definido na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fatode que R1 é selecionado a partir de(a) H;(b) CN;(c) halo(d) alquila (C1-C6) opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio;(e) tetraidrofuranóxi;(f) alquila (C1-C6) substituída por morfolina, piperazina ou pirrolodina que são opcio-nalmente substituídos por um ou dois grupos metila;(h) -alquileno (CrC4)-N(H)-alquileno (C1-C4)-O-BlquiIa (C1-C4);(i) alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por OH ou ciclopropila;(j) cicloalquila (C3-C7);(k) -alquileno (C1-C4) cicloalquila (C3-C7);(I) -C(O)NR6R7;(m) -CO2R6;(n) -C(O) R6;(o) uma heterociclila aromática de 5 membros compreendendo (i) 1 a 4 átomos denitrogênio, ou (ii) 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou enxofre, ou (iii) 1 á-tomo de oxigênio ou enxofre; ou uma heterociclila aromática de 6 membros compreendendo-1 a 3 átomos de nitrogênio, a referida heterociclila aromática de 5 a 6 membros sendo op-cionalmente substituída por um a três átomos ou grupos independentemente selecionados apartir de halo, OH, CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), -alquileno (CrC6)-0-alquila (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OH, -NR11R12 e -alquileno (C1-C6)-NR11R12;(p) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;(q)-NR6R7;(r)-NH-alquileno (CrC4)-0-alquila (C1-C6); ondeR6, R71 R11 e R12 são como definido na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de metila ou etila substituídapor um a três átomos de flúor; ciclopropila; -(CrQOalquileno-O-^-QOalquila; (CrC4)alcóxiopcionalmente substituída por OH ou ciclopropila; -COCH3; -CH2OCH3; e -CO2CH3.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é ciclopropila ou CF3.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é uma heterociclila aromática de 5 membros com-preendendo (i) 1 a 4 átomos de nitrogênio, ou (ii) 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo deoxigênio ou enxofre, ou (iii) 1 átomo de oxigênio ou enxofre, a referida heterociclila aromáti-ca de 5 membros sendo opcionalmente substituída por um a três átomos ou grupos inde-pendentemente selecionados a partir de halo, OH, CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (CrC6)1 -alquileno (C1-C3)-O^IquiIa (C1-C4)1 -alquileno (C1-C4) -OH1 -NR11R12 e -alquileno (C1-C3)-NR11R12, onde R11 e R12 são como definido na reivindicação 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é selecionado a partir de imadazolila, oxazolila, oxadiazolila, triazol, pirazol e tiazol, todosdos quais são opcionalmente substituídos por um a três átomos ou grupos independente-mente selecionados a partir de halo, OH, CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C3)-0-alquila (C1-C4), -alquileno (C1-C4) -OH e -alquileno (C1-C3)-NR11R12, onde R11 e R12são como definido na reivindicação 1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é selecionado a partir de oxazolila, triazol, pirazol e tiazol não substituídos.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é oxazolila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir de(a) H;(b) halo(c) alquila (C1-C6) opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio;(d) tetraidrofuranóxi;(e) alquila (C1-C6) substituído por uma heterociclila saturada de 3 a 6 membros con-tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, onde areferida heterociclila é opcionalmente substituída por um a três grupos independentementeselecionados a partir de CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e -alquileno (C1-C6)-0-alquila (C1-C6);(f) -alquileno (C1-C4)-Oalquila (C1-C6);(g) -alquileno (C1-C4-N(H)-alquileno (C1-C4)-Oalquila (C1-C4);(h) alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por OH ou ciclopropila;(i) cicloalquila (C3-C7);0) -alquileno (C1-C4)CiCloaIquiIa (C3-C7);(k) -C(O)NR6R7;(I) -CO2R6;(m) -C(O) R6;(n) uma heterociclila aromática de 5 membros compreendendo (i) 1 a 4 átomos denitrogênio, ou (ii) 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou enxofre, ou (iíi) 1 á-tomo de oxigênio ou enxofre; ou uma heterociclila aromática de 6 membros compreendendo-1 a 3 átomos de nitrogênio, a referida heterociclila aromática de 5 a 6 membros sendo op-cionalmente substituído por um a três átomos ou grupos independentemente selecionados apartir de halo, OH, CF3, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-O-BlquiIa (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OH, -NR11R12 e -alquileno (CrC6)- NR11R12;(o) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;(p) -NR6R7;(q) -NH-alquileno (CrC4)-0-alquila (C1-C6);OndeR6, R7, R11 e R12 são como definido na reivindicação 1.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H ou metila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que Z está ausente.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que Y é metileno; e R3 é selecionado a partir de arila; umaheterociclila aromática de 5 membros compreendendo (i) 1 a 4 átomos de nitrogênio, ou (ii)-1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou enxofre, ou (iii) 1 átomo de oxigênio ouenxofre; e uma heterociclila aromática de 6 membros compreendendo 1 a 3 átomos de ni-trogênio; as referidos arila e heterociclo aromático sendo opcionalmente substituído por uma três átomos ou grupos independentemente selecionados a partir de halo, OH, oxo, CF3,CN, alquila (C1-C6)1 cicloalquila (C3-C7), alcóxi (C1-C6), -alquileno (CrCeJ-O-alquila (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-OH, -NR11R12, -alquileno (C1-C6)-NR11R12, arila e heterociclila de 3 a 10membros, onde R11 e R12 são como definido na reivindicação 1.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que Y é metileno; e R3 é selecionado a partir de fenila, piri-dila, pirimidila, piridizinila e pirazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por uma três átomos ou grupos independentemente selecionados a partir de halo, alcóxi (C1-C4) eCF3.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que Y é metileno; e R3 é selecionado a partir de fenila, piri-din-3-ila e 6-metila-piridin-3-ila.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 está ausente; e R4 é selecionado a partir de -alquileno (C1-C6)-O-C(O)R9, -alquileno (C1-C6)-O-C(O)NR9R10 e -alquileno (C1-C6)-O-P(O)(OH)2, onde R9 e R10 são como definido na reivindicação 1.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é H e R5 está ausente.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 está ausente; e R5 é selecionado a partir de -alquileno (C1-C6)-O-C(O)R9, -alquileno (C1-C6)-C-CO2R9), -alquileno (C1-C6)-O-C(O)NR9R10 e-alquileno (C1-C6)-O-P(O)(OH)2, onde R9 e R10 são como definido na reivindicação 1.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queY é metileno;R1 é selecionado a partir de CF3; ciclopropila; e oxazol;R2 é H;R3 é selecionado a partir de fenila, piridin-3-ila e 6-metila-piridin-3-ila.R4 é H; eR5 está ausente.
21. Composto de fórmula (Ic) <formula>formula see original document page 248</formula> ou um tautômero do mesmo ou um sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente a-ceitável do referido composto ou tautômero.CARACTERIZADO pelo fato de queY é um metileno;R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, halo, OH, al-quila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), alcóxi (C1-C6), -NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)NR6SO2R8, arila e heterociclila de 3 a 10 membros; ouR1 e R2 podem ser ligados para formar uma ligação alquileno (C2-C5)1 a referida li-gação opcionalmente incorporando 1 ou 2 heteroátomos, cada um independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S;R3 é selecionado a partir de alquila (C1-C6)1 cicloalquila (C3-C7)1 arila e heterociclilade 3 a 10 membros;R4 é selecionado a partir de R91 -C(O)R91 -CO2R9 e -C(O)NR9R101 e R5 está ausente;ouR5 é selecionado a partir de R91 -C(O)R91 -CO2R9 e -C(O)NR9R101 e R4 está ausente;R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H e alquila (C1-C6);R8 é selecionado a partir de alquila (C1-C6)1 cicloalquila (C3-C7) e fenila;R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H1 alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7), arila, -(CH2)arila e heterociclila de 3 a 10 membros; ouR9 e R10, considerados juntos com o nitrogênio a que eles são ligados, formam umgrupo heterociclila de 3 a 10 membros;os referidos grupos alquila, cicloalquila, alcóxi, arila e heterociclila sendo opcional-mente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de ha-lo, OH1 oxo, CF3, CN, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7)1 alcóxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquila (C1-C6), -NHaIquiIa (C1-C6), -N(alquila (CrC6))2, arila e heterociclila de 3 a 10membros;com a condição que quando R1 e R2 são Η; Z e R5 estão ausentes, então(a)R4 não é metila quando Y-R3 é etila; e(b)R4 não é H ou metila quando Y-R3 é metila.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, alquila (C1-C6),cicloalquila (C3-C7), -CO2H, -C02alquila (C1-C6) e -C(O)NHaIquiIeno (CrC6)cicloalquila (C3-C7); ou R1 e R2 podem ser ligados para formar uma ligação alquileno (C2-C5).
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 é selecionado a partir de H, metila, n-propila, isopropila, ciclopropila, -CO2H, -CO2CH3 e -C(0)NH(CH2)ciclopropila; e R2 é selecionado a partir de H e metila; ou R1 e R2podem ser ligados para formar uma ligação alquileno C5.
24. Composto, de acordo com as reivindicações 21 a 23, CARACTERIZADO pelofato de que R3 é arila, que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independen-temente selecionados a partir de halo, OH, oxo, CF3, CN, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C7),alcóxi (C1-C6), alcóxi (C1-C6)BlquiIa (C1-C6)1 -NHaIquiIa (C1-C6), -N(alquila (CrC6))2, arila eheterociclila de 3 a 10 membros.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato deque R3 é fenila, que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentementeselecionados a partir de halo e CF3.
26. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de que é selecionado a partir de 4-Amino-1-benzil-6-ciclopropil-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; 4-Amíno-1 -benzil-6-oxazol-2-ila-1,3-diidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; e 4-Amino-1-benzil-6-trifluormetil-1,3-diidro-ímidazo[4,5-c]piridina-2-ona; ou sal ou sol-vato farmaceuticamente aceitável do referido composto.
27. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende umcomposto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto, associada com um oumais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADA pelo fato de que inclui um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente ou os agentes adicionais terapeuticamenteativos são selecionados a partir de inibidores de Proteína HCV NS3A, Proteína HCV NS5A,Proteína HCV NS4B, HCV polimerase, HCV metaloprotease, HCV serina protease, HCVhelicase e proteína p7.
30. Composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 26, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido compostoCARACTERIZADO pelo fato de ser para uso como um medicamento.
31. Composto de fórmula (I), como definido em como reivindicado em qualquer umadas reivindicações 1 a 26, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referidocomposto, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento de um distúrbio ou condi-ção em que a modulação do receptor de TLR7 é implicada.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato deque o distúrbio ou condição é uma infecção viral selecionada a partir de adenovirus, herpesvirus, poxvirus, ortomixovirus, paramixovirus, coronavirus, papovavirus, papilomavirus, he-padnavirus, flavivirus, retrovirus e filovirus.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato deque o distúrbio ou condição é hepatite C.
34. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em como reivindicado emqualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo referido composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser no preparo de um medicamentopara o tratamento de um distúrbio ou condição em que a modulação do receptor de TLR7 éimplicada.
35. Método de tratamento de um distúrbio ou condição onde a modulação de recep-tor de TLR7 é implicada em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendea administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto.
36. Processo para o preparo de um composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 251</formula>onde em, cada uma das fórmulas I, XVIII, XVIIIa, XIX, XIXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIVe LXIII, Y-R3 é como definido na reivindicação 14, R1 é como definido na reivindicação 2, R2é como definido na reivindicação 10, PG1 e PG2 são agentes protetores de nitrogênio e R13 éalquila (C1-6),CARACTERIZADO pelo fato de que o referido processo compreende(a) A reação de um composto de fórmula (XVIII) ou (XVIIIa) com um agente doadorde carbonila<formula>formula see original document page 251</formula>para formar um composto correspondente de fórmula (XIX) ou (XIXa)<formula>formula see original document page 251</formula>então desproteção subseqüente do composto de fórmula (XIX) ou (XIXa); ou(b) redução de um composto de fórmula (XXa) <formula>formula see original document page 252</formula> para formar um composto de fórmula (XXb) <formula>formula see original document page 252</formula> e então ciclização do composto de fórmula (XXb) por tratamento com um ácido prótico; ou(C) redução de um composto de fórmula (XIV) <formula>formula see original document page 252</formula> para formar um composto de fórmula (XV) <formula>formula see original document page 252</formula>e então ciclização de um composto de fórmula (XV) na presença de uma fraçãocarbonila; ou(e) ciclização de um composto de fórmula (LIV) na presença de azida d ife η i Ifosfoni-la a um composto correspondente de fórmula (XIXA) acima e então desproteção subseqüen-te do grupo de proteção aminoou(f) hidrólise de um composto de fórmula (LXIII)(IXIlI)
37. Composto de fórmulas XVIII, XVIIIa1 XIX, XIXa1 XXa1 XXb1 XIV, XV, LiV e LXIII1CARACTERIZADO pelo fato de que Y-R3 é como definido na reivindicação 14, R1 é comodefinido na reivindicação 2, R2 é como definido na reivindicação 10, PG1 e PG2 são agentesprotetores de nitrogênio e R13 é alquila (C1-6).
38. Composto de fórmulas XVIII, XVIIIa1 XIX, XIXa1 XXa1 XXb1 XIV, XV, LIV e LXIII1CARACTERIZADO pelo fato de que Y-R3 é como definido nas reivindicações 15 ou 16, R1 écomo definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 6, R2 é H ou metila, PG1 e PG2 sãoagentes protetores de nitrogênio e R,13; é alquila (C1^).<formula>formula see original document page 254</formula>
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AT (1) ATE532784T1 (pt)
AU (1) AU2007216247A1 (pt)
BR (1) BRPI0707945A2 (pt)
CA (1) CA2640672A1 (pt)
ES (1) ES2374455T3 (pt)
IL (1) IL193173A0 (pt)
MX (1) MX2008010611A (pt)
NL (1) NL2000480C2 (pt)
PE (1) PE20070983A1 (pt)
TW (1) TW200800995A (pt)
UY (1) UY30169A1 (pt)
WO (1) WO2007093901A1 (pt)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4472693B2 (ja) 2004-03-26 2010-06-02 大日本住友製薬株式会社 ９置換−８−オキソアデニン化合物
US7906528B2 (en) * 2004-10-05 2011-03-15 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
US20100152230A1 (en) * 2005-09-02 2010-06-17 Pfizer Inc. Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
ATE476966T1 (de) * 2006-10-17 2010-08-15 Bend Res Inc Feste dispersion mit schwer wasserlöslichem wirkstoff
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008101867A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives as immunomodulators
ES2373616T3 (es) 2007-03-19 2012-02-07 Astrazeneca Ab Compuestos de 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor de tipo toll (tlr7).
ES2457316T3 (es) 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
PE20081887A1 (es) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
KR101313804B1 (ko) 2007-03-20 2013-10-01 쿠리스 인코퍼레이션 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN101675040A (zh) 2007-05-03 2010-03-17 辉瑞有限公司 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
EP2188280B1 (en) * 2007-08-03 2011-03-09 Pfizer Limited Imidazopyridinones
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
US8865896B2 (en) 2008-01-17 2014-10-21 Astrazeneca Aktiebolag Method for preparing adenine compound
US20110054168A1 (en) * 2008-01-17 2011-03-03 Ayumu Kurimoto Method for preparing adenine compound
JP5524491B2 (ja) * 2008-03-04 2014-06-18 石原産業株式会社 ３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの製造方法
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP5600104B2 (ja) * 2008-08-01 2014-10-01 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト処方物およびその使用
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
KR101649881B1 (ko) 2008-08-11 2016-08-30 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규의 아데닌 유도체
JP5519670B2 (ja) 2008-08-11 2014-06-11 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
WO2010033074A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Astrazeneca Ab Use of a tlr7 agonist for the treatment of cancer
ES2705101T3 (es) * 2008-11-06 2019-03-21 Ventirx Pharmaceuticals Inc Métodos de síntesis de derivados de benzazepinas
EP2364314B1 (en) * 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CN105669553A (zh) 2009-08-18 2016-06-15 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
EP2467380B1 (en) * 2009-08-18 2016-11-30 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
ES2443952T3 (es) 2009-09-02 2014-02-21 Novartis Ag Composiciones inmunógenas que incluyen moduladores de la actividad de TLR
NO2477987T3 (pt) * 2009-09-14 2018-06-09
JP5694345B2 (ja) 2009-10-22 2015-04-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体の調節因子
WO2011057148A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Irm Llc Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
JP5872539B2 (ja) 2010-03-31 2016-03-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドホスホルアミダート
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
ES2458355T3 (es) 2010-09-01 2014-05-05 Novartis Ag Adsorción de inmunopotenciadores sobre sales metálicas insolubles
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
DK2651943T3 (en) 2010-12-17 2017-06-06 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd purine derivatives
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US20130337063A1 (en) * 2011-02-11 2013-12-19 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of maraviroc and process for the preparation thereof
RU2013144207A (ru) 2011-03-02 2015-04-10 Новартис Аг Комбинированные вакцины с пониженными дозами антигена и/или адъюванта
EP2694484B1 (en) 2011-04-08 2018-07-18 Janssen Sciences Ireland UC Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
PL2734186T3 (pl) 2011-07-22 2019-01-31 Glaxosmithkline Llc Kompozycja
WO2013030378A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Adjuvanted formulations of staphylococcus aureus antigens
SG10201602044WA (en) 2011-09-16 2016-04-28 Gilead Pharmassett Llc Methods For Treating HCV
BR112014011162A2 (pt) 2011-11-09 2017-05-09 Janssen R&D Ireland derivados purínicos para o tratamento de infecções virais
WO2013072882A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2 -amino- 1, 8 -naphthyridine-3 -carboxamide derivatives as antimicrobial agents
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9168260B2 (en) * 2012-02-24 2015-10-27 Baruch S. Blumberg Institute Benzodiazepine compounds with anti-flavivirus activity
CA2866426A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Novartis Ag Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
EP2822586A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
CA2866406A1 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
EP2674170B1 (en) 2012-06-15 2014-11-19 Invivogen Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids
EA035790B1 (ru) 2012-07-13 2020-08-11 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Макроциклические пурины для лечения вирусных инфекций
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
SG11201500787YA (en) 2012-08-24 2015-03-30 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
US9526776B2 (en) 2012-09-06 2016-12-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Combination vaccines with serogroup B meningococcus and D/T/P
HUE037064T2 (hu) 2012-10-10 2018-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pirrolo[3,2-d]-pirimidin származékok vírusos fertõzések és egyéb betegségek kezelésére
US9663474B2 (en) 2012-11-16 2017-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
EP2732825B1 (en) 2012-11-19 2015-07-01 Invivogen Conjugates of a TLR7 and/or TLR8 agonist and a TLR2 agonist
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
JP6228223B2 (ja) 2012-11-20 2017-11-08 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 新規化合物
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AU2013365926B9 (en) 2012-12-21 2019-01-17 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2852867C (en) 2013-01-31 2016-12-06 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
ES2733361T3 (es) 2013-02-21 2019-11-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
EP2769738B1 (en) 2013-02-22 2016-07-20 Invivogen Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists
US9295732B2 (en) 2013-02-22 2016-03-29 Invivogen Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists
HUE031908T2 (en) 2013-03-29 2017-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
CN105377833B (zh) 2013-05-24 2018-11-06 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物
CA2915622C (en) 2013-06-21 2020-08-18 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
AU2014284616B2 (en) 2013-06-21 2019-02-28 Zenith Epigenetics Ltd. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
WO2014207082A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Janssen R&D Ireland Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
KR102322425B1 (ko) 2013-07-30 2021-11-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체
CA2919948C (en) 2013-07-31 2020-07-21 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
EP3079659B1 (en) * 2013-12-11 2020-10-28 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
JP2017538721A (ja) 2014-12-17 2017-12-28 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメインの阻害剤
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
KR101756050B1 (ko) 2015-03-04 2017-07-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
GB201509893D0 (en) * 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017157885A1 (de) 2016-03-16 2017-09-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-(cyanbenzyl)-6-(cyclopropylcarbonylamino)-4-(phenyl)-pyridin-2-carboxamid-derivate und verwandte verbindungen als pestizide pflanzenschutzmittel
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
AU2017289418B2 (en) 2016-07-01 2021-06-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
SI3507276T1 (sl) 2016-09-02 2022-01-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine modulatorja toličnih receptorjev
EP3519406B1 (en) 2016-09-29 2022-02-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
CN109890818B (zh) * 2016-10-27 2022-11-25 先正达参股股份有限公司 具有硫和羟胺取代基的杀有害生物活性杂环衍生物
WO2018095426A1 (zh) 2016-11-28 2018-05-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018181420A1 (ja) 2017-03-29 2018-10-04 大日本住友製薬株式会社 ワクチンアジュバント製剤
JP2020520379A (ja) * 2017-05-18 2020-07-09 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ヘテロアリール−ピラゾール誘導体ならびにその調製方法および医学的適用
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
JP2020524718A (ja) * 2017-06-22 2020-08-20 キュラデブ・ファーマ・リミテッドＣｕｒａｄｅｖ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｓｔｉｎｇの複素環式小分子調節因子
US10487084B2 (en) * 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
AU2019272463A1 (en) 2018-05-25 2021-01-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of hydrochloride of pyrazoloheteroaryl derivative and preparation method
WO2020022272A1 (ja) 2018-07-23 2020-01-30 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 インフルエンザワクチンを含む組成物
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CZ309045B6 (cs) * 2019-04-08 2021-12-22 Univerzita Palackého v Olomouci Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
WO2021007277A1 (en) * 2019-07-08 2021-01-14 Purdue Research Foundation Compounds and methods for the treatment and prevention of fibrotic disease states and cancer
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021154667A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN115279765A (zh) 2020-01-27 2022-11-01 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
EP4097104A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
CN115151547A (zh) 2020-01-27 2022-10-04 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
CN115135655A (zh) 2020-01-27 2022-09-30 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
JP2023512205A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN115643805A (zh) 2020-01-27 2023-01-24 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
US20230348468A1 (en) 2020-01-27 2023-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
EP4097105A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3711238B2 (ja) 1997-08-05 2005-11-02 ファイザー・プロダクツ・インク 神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしての４−アミノピロ−ル（３，２−ｄ）ピリミジン
JP4189048B2 (ja) 1997-12-26 2008-12-03 大日本住友製薬株式会社 複素環化合物
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US7754728B2 (en) 2002-09-27 2010-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound and use thereof
AU2003294249A1 (en) 2002-11-08 2004-06-03 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US20060148805A1 (en) 2003-07-01 2006-07-06 Meng Hsin Chen Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
EA200600540A1 (ru) * 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006015263A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20100152230A1 (en) * 2005-09-02 2010-06-17 Pfizer Inc. Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods

Also Published As

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