WO2007034882A1 - 新規アデニン化合物 - Google Patents

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WO2007034882A1
WO2007034882A1 PCT/JP2006/318758 JP2006318758W WO2007034882A1 WO 2007034882 A1 WO2007034882 A1 WO 2007034882A1 JP 2006318758 W JP2006318758 W JP 2006318758W WO 2007034882 A1 WO2007034882 A1 WO 2007034882A1
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WO
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dihydro
carbon atoms
butoxy
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PCT/JP2006/318758
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Kazuki Hashimoto
Tomoaki Nakamura
Kei Nakamura
Shingo Tojo
Ayumu Kurimoto
Yoshiaki Isobe
Hiroki Wada
Roger Bonnert
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Astrazeneca Aktiebolag
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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Definitions

  • the present invention relates to a novel adenine compound useful as a therapeutic / preventive agent for allergic diseases, viral diseases, or cancer.
  • Th2 cells secrete excessively secreted site force-ins such as interleukin 4 (IL 4) and interleukin 5 (IL-5), and the immune response of Th2 cells
  • IL 4 interleukin 4
  • IL-5 interleukin 5
  • a compound that suppresses the action will be a therapeutic agent for allergic diseases.
  • compounds that enhance the immune response of Thl cells are expected to be therapeutic or preventive agents for viral diseases and cancer.
  • TLR Toll-like receptor
  • Th2 cells are known to be dominant in patients with asthma and atopic dermatitis, and TLR9 antigen-derived DNA (CpG DNA) is targeted in asthma for clinical trials. It has been broken.
  • an imidazoquinoline derivative (see Patent Document 1), which is the TLR7 / 8 agent, is also used for interleukin 4 (IL 4) and Th2 site force-in. It is known to exhibit production inhibitory activity of monoleukin 5 (IL-5), and is actually known to be effective for allergic diseases in animal models.
  • Patent Document 1 US Patent No. 4689338
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 98/01448
  • Patent Document 3 International Publication No. 99/28321 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 04/029054 Pamphlet
  • the problem to be solved by the present invention is a novel adenine compound that acts as a TLR activator, more specifically, a TLR7 activator, and an immunomodulator comprising this as an active ingredient, for example, Treatment of allergic diseases such as asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or atopic dermatitis, viral diseases such as hepatitis B, hepatitis C, HIV or HPV, bacterial infections, cancer or dermatitis Or to provide drugs used for prevention.
  • allergic diseases such as asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or atopic dermatitis
  • viral diseases such as hepatitis B, hepatitis C, HIV or HPV
  • bacterial infections cancer or dermatitis
  • cancer or dermatitis Or to provide drugs used for prevention.
  • the present inventors As a result of intensive studies to obtain an agent for treating or preventing an immune disease such as allergic disease, viral disease, or cancer, the present inventors have an excellent TLR activity, and as a result of the present invention, I found a new adenine compound. That is, the compound of the present invention is effective as a therapeutic or prophylactic agent for allergic diseases, viral diseases, or cancer.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • R 1 is a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group. Or a substituted or unsubstituted heteroaryl group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group,
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), SO, SO or a single bond (where R 1 represents a halogen atom)
  • a 1 is a 4- to 8-membered substituted or unsubstituted group containing 1 to 2 heteroatoms selected from 1 to 2 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms, and 0 to 1 sulfur atoms Represents a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle of
  • a 2 represents a substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted 5- to L-membered aromatic heterocyclic ring;
  • L 3 represents a substituted or unsubstituted linear or branched alkylene or a single bond
  • L 1 and L 2 independently represent a linear or branched alkylene or a single bond
  • substituted alkyl group, substituted alkyl group and substituted alkyl group in R 1 and R 2 and the substituted alkyl group in R 5 and R 6 are selected from the group consisting of the following (a) to (c): Substituted with one or more independently selected substituents:
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 alkyl sulfiel groups, 2 to 6 carbon cycloalkyl groups, and 1 to 6 alkyl thio groups (groups of this group are independently halogen atoms, hydroxyl groups, carboxy groups, An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms, the same or different, and substituted with an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms may be the same or different 1 Or substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms !, or may be!
  • a rubamoyl group, substituted with 1 or 2 alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms which are the same or different Yo, sulfamoyl group, and alkyl sulfone having 1 to 6 carbon atoms Firefly selected from may be substituted with a plurality of groups).
  • substituted cycloalkyl group in R 2 and R 5 is substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of the following (d) to (l):
  • Carbon group and alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms are independently halogen atoms, hydroxyl groups, carboxy groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, and 2 to 6 carbon atoms.
  • Amino group the same or different 1 or 2 alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms
  • a rubamoyl group which may be substituted with a group, the same or different 1 or 2 alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be substituted with sulfamoyl group, and alkylsulfol having 1 to 6 carbon atoms May also be substituted with one or more groups that are also selected for their basicity);
  • (D-substituted or unsubstituted amino group, substituted or unsubstituted force rubamoyl group and substituted or unsubstituted sulfamoyl group are selected from the following (k), (1) and (m) forces Optionally substituted with 1 or 2 substituents), substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl groups and substituted or unsubstituted 5 to 10-membered heteroaryl groups (groups of (G), (h), (0 and (j) group forces that may be substituted with one or more selected substituents);
  • a halogen atom a hydroxyl group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms;
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Alkylthio groups groups of this group are independently halogen atoms, hydroxyl groups, carboxy groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl groups having 2 to 6 carbon atoms, the same or different 1 or 2 carbon atoms, Substituted with an alkyl group of 1 to 6 !, may!
  • An amino group, the same or different, substituted with an alkyl group of 1 to 2 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms may be a rubamoyl group, the same Or a different sulfamoyl group optionally substituted with 1 or 2 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, substituted with one or more selected groups Also good. );
  • Substituted amino groups, substituted rubamoyl groups, and substituted sulfamoyl groups The following (k) to (m) group forces that also have forces are substituted with one or two independently selected substituents: (k) carbon number An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkyl carb group having 2 to 6 carbon atoms, an alkoxy carbo group having 2 to 6 carbon atoms, An alkylsulfo group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl sulfier group having 1 to 6 carbon atoms, a 3 to 8 membered cycloalkyl group, a 3 to 8 membered cycloalkyl carboxy group, and a 3 to 8 membered carbon group.
  • a cycloalkoxycarbol group, a 3- to 8-membered cycloalkylsulfol group, and a 3- to 8-membered cycloalkylsulfier group are independently a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, , An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy force having 2 to 6 carbon atoms It may be substituted with one or more groups force selected).
  • 6 to 10-membered aryl group 6 to 10-membered aryl group, 6 to 10-membered aryl group, 6 to 10-membered aryl group, 6 to 10-membered aryl group, and 6 to 10-membered aryl group Group, 5- to 10-membered heteroaryl group, 5- to 10-membered heteroarylcarbonyl group, 5- to 10-membered heteroaryloxycarbonyl group, 5- to 10-membered heteroarylsulfo- And 5- to 10-membered heteroarylsulfier groups (groups of this group include halogen atoms, hydroxyl groups, mercapto groups, cyanos groups, nitro groups, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms.
  • an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (m) together with two nitrogen substituents, together with the nitrogen atom, 1-2 nitrogen atoms, 0-1 oxygen atoms, and 0-1 sulfur nuclear power 1 to 4 selected A group that forms a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated hetero ring having a hetero atom (the nitrogen-containing saturated hetero ring is on any carbon atom or nitrogen atom as long as it is chemically stable, A halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy carbon group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkyl carbon group having 2 to 6 carbon atoms. May be substituted);
  • the substituted 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle in A 1 is a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or 2 to 6 carbon atoms.
  • a group force consisting of a carbonyl group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, which is substituted with one or more substituents independently selected;
  • the substituted 6 to 10-membered aromatic carbocyclic ring or the substituted 5 to 10-membered aromatic heterocyclic ring in A 2 is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, A haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group optionally substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 2 nitrogen atoms Atoms, 0 to 1 oxygen atoms and 0 to 1 sulfur atomic energy 4 to 8 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms (the saturated nitrogen-containing heterocyclic group is a halogen atom) Atom, hydroxyl group, oxo group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, alkyl carbonyl group having 2 to 6
  • L 3 is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms or a single bond; the adenine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [1].
  • a 1 is pyrrolidine, piperidine, azetidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine 1-oxide, thiomorpholine 1,1 dioxide, 2,6 Dimethylbiperidine, 3, 5 Dimethylbiperidine, 2,6 Dimethylbiperazine, 2,6 Dimethylphorin, 3, 5 Dimethylmorpholine, 2,6 Dimethylthiomorpholine Or Adeny compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2] above, which is 3,5-dimethylthiomorpholine.
  • a 2 is benzene, pyridine, furan, imidazole, or thiophene, the adenylate compound according to any one of the above [1] to [3], or a pharmaceutical product thereof Acceptable salt.
  • R 2 is an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms substituted with a substituted or unsubstituted amino group A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n and la independently represent an integer of 0 to 5, m represents 0 or 1, Y 4 represents an oxygen atom or NR 5 (provided that R 5 is as defined in [1] above). ) 0 ], and L 2 is a single bond, an oxygen atom, a linear alkylene having 1 to 10 carbon atoms, or the following formula:
  • Y 1 represents a carbo group
  • ⁇ 2 represents NR 5 ′ (R 5 ′ is as defined above for R 5 )
  • Y 3 represents an oxygen atom
  • a, t And q independently represent an integer of 0 to 4
  • p, r, and u independently represent 0 or 1.
  • t is 2 or more.
  • adenine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [7], wherein L 3 is a single bond or a linear alkylene having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 5 force hydrogen atom
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms (these groups are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, and a 3- to 8-membered group).
  • Cycloalkyl group, 6-10 membered aryl group, 6-10 membered aryl group A ball group and a 5- to 10-membered heteroaryl group groups of this group include halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon Group force consisting of a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms and one or more groups selected from haloalkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms. It may be substituted with a group. ]; Or
  • a pharmaceutical composition comprising the adenine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [10] as an active ingredient.
  • a TLR7 function enhancer comprising the adenine compound according to any one of [1] to [10] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An immunomodulator comprising the adenine compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic or prophylactic agent for allergic diseases, viral diseases or cancer comprising as an active ingredient the adenine compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for topical administration comprising as an active ingredient the adenine compound according to any one of [1] to [10] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • fluorine or chlorine is used.
  • alkyl group examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms. Specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, 1 methylethyl group, butyl group, 2-methylpropyl group, 1-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, 3-methylbutyl group, 2 Methylbutyl, 2,2 dimethylpropyl, 1-ethyl Rupropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3 dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, heptyl group, 1 methylhexyl group, 1-ethylpentyl group, octyl group, 1-methylmethyl group,
  • alkaryl group examples include linear or branched alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms. Specifically, ethyl group, probe group, 1 methyl ethyl group, butel group, 2 methyl prop group group, 1 methyl prop group group, pentale group, 3 methyl butur group, 2— Methyl butyl group, 1 ethyl propylene group, hexyl group, 4-methyl pentyl group, 3 methyl pentyl group, 2 methyl pentyl group, 1-methyl pentyl group, 3, 3 dimethyl butyl group, 1,2 Dimethylbutyl group, heptul group, 1-methylhexyl group, 1-ethylpentyl group, otatur group, 1-methylheptenyl group, 2-ethylhexyl group, nonyl group, or decyl group -Group and the like.
  • An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is preferable, and an alkenyl
  • alkynyl group examples include linear or branched alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms. Specific examples include an ether group, a propylene group, a butur group, a pentyl group, a 3- methylbutyl group, a hexyl group, a 4-methylpentyl group, a 3-methylpentyl group, and a 3,3-dimethylbutene group. Group, heptynyl group, octyl group, 3-methylheptyl group, 3-ethylhexyl group, nonyl group, decynyl group and the like. Preferred are alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and more preferred are alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms.
  • cycloalkyl group examples include a 3- to 8-membered monocyclic cycloalkyl group. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • cycloalkoxy group examples include a 3- to 8-membered monocyclic cycloalkoxy group.
  • the Specific examples include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, and a cyclooctyloxy group.
  • aryl group examples include a 6 to 10-membered aryl group, specifically, a phenyl group, a 1 naphthyl group, or a 2-naphthyl group.
  • a “heteroaryl group” is a 5- to 10-membered single atom containing 1 to 4 heteroatoms in which 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms and 0 to 1 sulfur nuclear power are also selected.
  • Examples include cyclic or bicyclic heteroaryl groups. Specifically, furyl group, chael group, pyrrolyl group, pyridyl group, indolyl group, isoindolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, virazolyl group, imidazolyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, thiazolyl group Or an oxazolyl group.
  • the bonding position is not particularly limited, and may be bonded on any carbon atom or nitrogen atom as long as it is chemically stable.
  • “Saturated heterocyclic group” includes 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms and 0 to 1 sulfur nuclear power, including 1 to 3 heteroatoms. And a monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group, and the sulfur atom may be substituted with 1 or 2 oxygen atoms. Specifically, pyrrolidyl group, piperidinyl group, piperazil group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1-oxothiomorpholinyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, tetrahydrofuranyl group, oxazolidyl group Etc.
  • the bonding position is not particularly limited, and may be bonded on any carbon atom or nitrogen atom as long as it is chemically stable.
  • a 4- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic group is used.
  • Alkylene includes linear or branched alkylene having 1 to 12 carbon atoms. Specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene, 1-methylenolemethylene, 1-ethylmethylene, 1-propylmethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, Examples include 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 2-methyltetramethylene, or 3-methylpentamethylene. Preferable examples include linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, and further preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • haloalkyl group examples include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms. Specific examples include trifluoromethyl group, 2,2,2 trifluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, pentafluoroethyl group and the like.
  • alkoxy group examples include linear or branched alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, 1 methylethoxy group, butoxy group, 2-methylpropoxy group, 1-methylpropoxy group, 1,1-dimethylethoxy group, pentoxy group, 3-methylbutoxy group, 2 methyl butoxy group, 2, 2 dimethyl propoxy group, 1-ethinorepropoxy group, 1,1 dimethylenopropoxy group, hexenoreoxy group, 4-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 2 —Methylpentyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 3, 3 dimethylbutoxy group, 2,2 dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, heptyloxy group, 1 methyl Xyloxy group, 1-ethylpentyloxy group, octyloxy group, 1 methylh
  • haloalkoxy group includes an alkoxy group substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms. Specific examples include trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy group.
  • alkylthio group examples include linear or branched alkylthio groups having 1 to L0 carbon atoms. Specifically, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, 1-methylethylthio group, butylthio group, 2-methylpropylthio group, 1-methylpropylthio group, 1,1 dimethylethylthio group, pentylthio group, 3 -Methylbutylthio group, 2-methylbutylthio group, 2,2-dimethylpropylthio group, 1-ethylpropylthio group, 1,1-dimethylpropylthio group, hexylthio group, 4 methylpentylthio group, 3-methyl Rupentylthio group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,1
  • Alkyl in the "alkylcarbol group”, “alkylcarboloxy group”, “alkylsulfol group” or “alkylsulfiel group” includes the same as the above alkyl group. .
  • alkyl carbonyl group examples include a acetyl group, a propanol group, a butanol group, a 2-methylpropanol group, a pentanoyl group, a 3-methylbutanol group, a 2-methylbutanol group, and a 2,2 dimethylpropano group.
  • Nyl (bivaloyl) group hexanol group, 4-methyl pentanoyl group, 3-methylpentanoyl group, 2-methylpentanoyl group, 3, 3 dimethylbutanol group, 2,2-dimethylbutanol group, heptanol Group, otatanyl group, 2-ethylhexanoyl group, nonanoyl group, decanol group and the like.
  • an alkylcarbo group having 2 to 6 carbon atoms is exemplified, and more preferably, a linear or branched alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms is exemplified.
  • alkylcarboxoxy group examples include acetoxy group, propanooxy group, butanoyloxy group, 2-methylpropanoyloxy group, pentanoyloxy group, 3-methylbutanoyloxy group, 2-methyl Butanoyloxy group, 2, 2-dimethylpropanoyloxy (bivaloyloxy) group, hexanoyloxy group, 4-methylpentanoyloxy group, 3-methylpentanoyloxy group, 2-methylpentanoyloxy group, 3, 3 Dimethylbutanoyloxy group, 2, 2-dimethylbutanoyloxy group, heptanoyloxy group, otatanyloxy group, 2-ethylhexanoyloxy group, nonanoyloxy group, decanoyloxy group, etc. Is mentioned.
  • a C2-C6 alkyl carboxy group is mentioned, More preferably, a C2-C5 linear or branched alkyl
  • alkylsulfol group examples include methanesulfol group, ethanesulfol group, propylsulfol group, 1-methylethylsulfol group, butylsulfol group, 2 -Methylpropylsulfol group, 1-methylpropylsulfol group, 1,1 dimethylethylsulfonyl group, pentylsulfol group, 3-methylbutylsulfol group, 2methylbutylsulfol group, 2, 2 —Dimethylpropylsulfol group, 1-ethylpropylsulfol group, 1,1-dimethylpropylsulfol group, hexylsulfol group, 4-methylpentylsulfol group, 3 methylpentylsulfol group, 2 Methylpentylsulfony
  • alkylsulfiel group examples include methylsulfyl group, ethylsulfyl group, propylsulfuryl group, 1-methylethylsulfuryl group, butylsulfuryl group, 2-methylpropylsulfuryl group, 1-methylpropylsulfuryl group, 1,1 dimethylethylsulfuryl group, pentylsulfuryl group, 3-methylbutylsulfuryl group, 2-methylbutylsulfuryl group, 2,2-dimethylpropylsulfuric group Fier group, 1-ethylpropylsulfier group, 1,1-dimethylpropylsulfier group, hexylsulfier group, 4-methylpentylsulfier group, 3-methylpentylsulfuryl group, 2-methylpentylsulfier group, 1 Methyl pentyl sulfier group, 3, 3
  • Preferable examples include alkylsulfier groups having 1 to 6 carbon atoms, and more preferable examples include linear or branched alkylsulfinyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxy in the “alkoxycarbo group” includes the same as the above alkoxy group.
  • alkoxyloxy “alkoxyloxy”, “alkoxyloxyl”, “alkoxyl-carboxyl”, “alkyl-l-noxyl”, “alkylsulfol” and “alkenylsulfyl” Examples of the “alkyl” in the above include the same as the above-mentioned alkenyl group.
  • alkoxy group examples include an eth- uroxy group, a propoxy group, a 1-methyl eth- uroxy group, a butyroxy group, a 2-methyl propyloxy group, and a 1-methyl propyloxy group.
  • Penteroxy group 3-methylbutyroxy group, 2-methylbutyroxy group, 1-ethylproperoxy group, hexyloxy group, 4 methylpenteroxy group, 3 methylpenteroxy group, 2 —Methylpentenyloxy group, 1-methylpentenyloxy group, 3, 3 dimethylbutenyloxy group, 1,2-dimethylbutyroxy group, heptuloxy group, 1 methylhexyl-luo Examples thereof include a xyl group, a 1-ethylpenturoxy group, an otathuroxy group, a 1-methylheptuloxy group, a 2-ethylhexyloxy group, a non-oxyl group, and a deoxy group.
  • an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms more preferably an alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms.
  • alkyl carbonate group examples include an ethyl carbonate group, a propenyl carbon group, a 1 methyl ethyl carbonate group, a butenyl carbonate group, a 2-methyl propenyl group.
  • Canoleboninore group 1-Methinorepropenorecanoleboninole group, Penteninorecanolbonol group, 3-Methylbutyrcarbonyl group, 2-Methylbutyrcarbonyl group, 1-Etenorepropenorecanolebonol group, Hexeninorecanolboninole group, 4-Methinorepenteninorecanolonyl group, 3-Methylpentylcarbol group, 2-Methylpentylcarbol group, 1 Methylpentylcarpool group, 3, 3 Dimethylbutyrcarbol group -L group, 1,2 dimethylbutyral group, heptulcarbol group, 1-methylhexylcarbol group, 1-ethylpentylcarbonyl group, otatur Examples thereof include a carbonyl group, 1-methylenoheptenorecanoleboninole group, 2-ethenorehexenorecan
  • alkyl-carboxyl group examples include those in which an oxygen atom is bonded to the carbonyl group of the above-mentioned “alkyl-carboxyl group”.
  • it is a C 3-6 alkenyl carboxyl group, more preferably a C 3-5 alkalkoxy group.
  • alkoxycarboxyl group examples include an ethoxy carboxy group, a propoxy carboxy group, a 1-methyl eth oxy carboxy group, a but oxy carboxy group, 2 —Methylpropoxycarboxyl group, 1 Methylpropoxycarbonyl group, Pentoxycarboxyl group, 3-Methylbutoxycarbonyl group, 2-Methylbutoxycarbonyl group, 1 Ethylpro group Benzylcarboxyl group, hexoxycarboxyl group, 4 methylpenteoxycarbonyl group, 3 methylpenteoxycarboxyl group, 2 methylpenteoxyl group Cycarboxyl group, 1-methylpentoxycarboxyl group, 3, 3 dimethylbutoxycarboxyl group, 1,2-dimethylbuteroxycarbonyl group, heptuloxycarboxyl group, 1-methylhexoxycarboxyl group -Ethyl group, 1-ethylpentyloxycarbon
  • alkylsulfol group examples include an ethylsulfur group, a propenylsulfol group, a 1-methylethylsulfol group, a butenylsulfol group, and a 2-methylpropylene group.
  • Ninolesnorehoninore group 1-Methinorepropenoresnorenoninole group, Penteninoresnorephonyl group, 3-Methylbutenylsulfoyl group, 2-Methylbutenylsulphonyl group, 1-etenorepropenonorenorenoreho Ninore group, Hexeninoresnorehoninore group, 4-Methinorepenteninoresnoleol group, 3 Methylpentylsulfol group, 2 Methylpentylsulfol group, 1 Methylpentylsulfol group, 3 , 3 Dimethylbutenylsulfol group, 1,2 Dimethinolebuteninolesnorehoninole group, Hepteninoresnolehoninole group, 1-Methinorehexenolesnoleol group, 1-Ethylpente- R
  • the “alkulsulfyl group” include ethylsulfuryl group, probelsulfyl group, 1-methylethylsulfuryl group, butylsulfyl group, 2-methinolepropenolesnorefinini.
  • Alkyloxy group examples include the same alkyl groups as those described above.
  • alkyloxy group examples include an ethuroxy group, a propyloxy group, a butyroxy group, a pentyloxy group, a 3-methylbuturoxy group, a hexoxy group, a 4-methylpentyloxy group, and a 3-methylpentyl group.
  • a C2-C6 alkynyloxy group More preferably, a C2-C5 alkyloxy group is mentioned.
  • alkyl carbonate group examples include ethyl carbonate group, propyl carbo yl group, butyl carbonyl group, pentyl carbonyl group, and 3-methyl butyl carbonyl group.
  • an alkynyl carboxylic group having 3 to 6 carbon atoms and more preferably an alkenyl carboxylic group having 3 to 5 carbon atoms.
  • alkylcarbo-loxy group examples include those in which an oxygen atom is bonded to the carbonyl group of the above-mentioned "alkylcarbol group".
  • it is an alkyl carbooxy group having 3 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl carbonate having 3 to 5 carbon atoms.
  • a luponoxy group is mentioned.
  • alkynylsulfol group examples include ethynylsulfol group, propylenesulfol group, butylsulfol group, pentylsulfol group, and 3-methylpropylsulfol group.
  • Kixulsulfol group 4-methylpentylsulfol group, 3-methylpentylsulfol group, 3,3-dimethylpropylsulfol group, heptulsulfol group, octylsulfol group, 3- Examples thereof include a methylheptylsulfol group, a 3-ethylhexylsulfol group, a nonylsulfol group, and a decylsulfol group.
  • a C2-C6 alkynyl sulfo group More preferably, a C2-C5 alkynyl sulfo group is mentioned.
  • alkynylsulfyl group examples include ethynylsulfyl group, propylsulfyl group, butylsulfyl group, pentylsulfyl group, 3-methyl propylsulfyl group, Hexulsulfyl group, 4-Methylpentylsulfinyl group, 3-Methylpentylsulfiel group, 3, 3-Dimethylbutylsulfiel group, Heptylsulfyl group, Octylsulfyl group, 3- Examples thereof include a methyl heptylsulfyl group, a 3-ethylhexylsulfiel group, a nonylsulfyl group, and a decylsulfiel group.
  • a C2-C6 alkynyl sulfier group More preferably, a C2-C5 alkynyl sulf
  • alkyloxycarbol group examples include an ethoxy carboxy group, a propoxy carboxy group, a butyroxy carbo ol group, a pentyloxy carbo ol group, a 3-methylbut Roxycarbonyl group, Hexoxycarboxyl group, 4 Methylpentyloxycarboxyl group, 3-Methylpentyloxycarboxyl group, 3, 3-Dimethylbutoxycarboxyl group, Hepti- Roxycarbonyl group, octyloxycarbonyl group, 3-methylheptyloxycarboxyl group, 3-ethylhexyloxycarboxyl group, noroxycarbonyl group, decynyloxycarbonyl group, etc.
  • an alkyl carboxy group having 3 to 6 carbon atoms more preferably an alkoxy carboxy group having 3 to 5 carbon atoms.
  • Cycloalkylcarbox group '' ⁇ Cycloalkylcarboxoxy group '', ⁇ Cycloalkyl
  • Examples of the “cycloalkyl” in the “alkylsulfol group” and the “cycloalkylsulfier group” include the same as the above cycloalkyl group.
  • cycloalkyl carbonyl group examples include a cyclopropyl carbo yl group, a cyclo butyl carbo ol group, a cyclo pentyl carbo ol group, a cyclohexyl carbo ol group, and a cyclo heptyl carbo ol. Group, or a cyclooctylcarbonyl group.
  • Specific examples of the “cycloalkylcarbonyl-oxy group” include those in which an oxygen atom is bonded to the carbonyl group of the “cycloalkylcarbonyl group”.
  • a cyclopropylcarboxoxy group, a cyclobutylcarboxoxy group, a cyclopentylcarboxoxy group, a cyclohexylcarbonyloxy group, a cycloheptylcarboxyl group, or a cyclooctylcarbonyloxy group is included. Can be mentioned.
  • cycloalkylsulfol group examples include a cyclopropylsulfol group, a cyclobutylsulfol group, a cyclopentylsulfol group, a cyclohexylsulfol group, a cycloheptylsulfol group, or And cyclooctylsulfol group.
  • cycloalkylsulfier group examples include a cyclopropylsulfuryl group, a cyclobutylsulfyl group, a cyclopentylsulfuryl group, a cyclohexylsulfinyl group, a cycloheptylsulfyl group, An example is a octylsulfier group.
  • Examples of the “cycloalkoxy” in the “cycloalkoxycarbonyl group” include the same as the above-mentioned cycloalkoxy group. Specifically, a cyclopropyloxy carbo group, a cyclo butyl oxy carbo ol group, a cyclo pentyl oxy carbo ol group, a cyclo hex oxy carbo yl group, a cyclo heptoxy carboxy group Or a cyclooctyloxycarbonyl group.
  • aryloxy group examples include a phenoxy group, a 1-naphthoxy group, and a 2-naphthoxy group.
  • aryl carbonate group examples include a benzoyl group, a 1-naphthalyl group, and a 2-naphthaloyl group.
  • Specific "Aryloxyx Ball” Examples of the “group” include a phenoxycarbon group, a 1-naphthoxycarbo ol group, and a 2-naphthoxycarbonyl group.
  • Specific examples of the “arylcarbonyloxy group” include a benzoyloxy group, a 1-naphthooxy group, and a 2-naphthooxy group.
  • Specific examples of the “aryl reel group” include a phenol sulfo group, a 1-naphthyl sulfo group, and a 2-naphthyl sulfo group.
  • Specific examples of “arylsulfyl group” include a phenylsulfuryl group, a 1-naphthylsulfel group, and a 2-naphthylsulfyl group.
  • heteroaryl carboxyl group “Heteroaryl carboxyl group”, “Heteroaryl carboxyl group”, “Heteroaryl carboxyl group”, “Heteroaryl carboxyl group”, “Heteroaryl sulfol group”
  • heteroaryl in the “heteroarylsulfiel group” include the same heteroaryl groups as those described above.
  • Specific examples of the “heteroaryloxy group” include a pyrrolyloxy group, a pyridyloxy group, a viraziluoxy group, a pyrimidinyloxy group, a pyridazinyloxy group, a furyloxy group, and a enyloxy group.
  • heteroaryl carbon group examples include a pyrrolyl carbo yl group, a pyridyl carbo ol group, a pyrajyl carbo ol group, a pyrimidyl carbo ol group, a pyridazyl carbo ol group, and a furyl carbonyl.
  • a pyrrolyl carbo yl group examples include a pyridyl carbo ol group, a pyrajyl carbo ol group, a pyrimidyl carbo ol group, a pyridazyl carbo ol group, and a furyl carbonyl.
  • a carbonyl group and the like.
  • heteroaryloxycarbonyl group examples include a pyrrolyloxycarbol group, a pyridyloxycarbon group, a bi-dioxycarboxyl group, a pyrimidyl-oxycarboxyl group, a pyridadioxycarboxyl group, Examples thereof include a furoxycarbonyl group and a carboxy group.
  • heteroaryl carbo-loxy group examples include pyrrolyl carbo-loxy group, pyridyl carbo-loxy group, virazil carbo-loxy group, pyrimidyl carbo-loxy group, pyridadi-l carbo-loxy group, furyl carbo- group.
  • Examples thereof include a oxy group and a chalcol-polyoxy group.
  • Specific examples of the “heteroaryl sulfo group” include a pyrrolyl sulfo group, a pyridyl sulfo group, a pyradyl sulfo group, a pyrimidinyl sulfo group, a pyridazyl sulfo group, a furyl sulfo group, An example is a chaylsulfol group.
  • heteroaryl sulfyl group examples include a pyrrolyl sulfyl group, a pyridyl sulfyl group, a pyradyl sulfyl group, a pyrimidinyl sulfiel group, a pyridazyl sulfyl group, Furylsulfier group, Che Nylsulfyl group can be mentioned.
  • the “saturated nitrogen-containing heterocycle” in A 1 includes 1 to 2 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms, and 0 to 1 sulfur nuclear energy. 4-8-membered saturated nitrogen-containing heterocycle including (at least one is a nitrogen atom), and the sulfur atom may be substituted with 1 or 2 oxygen atoms.
  • the “unsaturated nitrogen-containing heterocycle” in A 1 includes 1 to 2 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom, and 0 to 1 having 1 or 2 double bonds in the ring.
  • Non-aromatic unsaturated nitrogen-containing heterocycles and the like are examples of the nitrogen-containing heterocycles and the like.
  • the “saturated or unsaturated nitrogen-containing saturated heterocyclic ring” in A 1 is preferably the following formulas (2) to (14):
  • R 3 and R 3 ′ independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, and the substitution position is not particularly limited as long as it is chemically stable.
  • a 1 is preferably selected from divalent groups of saturated nitrogen-containing heterocycles represented by the above formulas (2) to (14).
  • Examples of the aromatic carbocycle in A 2 include a benzene ring or a naphthalene ring, and the bonding position is not particularly limited.
  • the aromatic heterocycle in A 2 contains 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms, and 0 to 1 sulfur nuclear energy, and 1 to 4 selected heteroatoms.
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is exemplified, and the bonding position is not particularly limited as long as it is chemically stable. Specific examples include furan, thiophene, pyrrole, pyridine, indole, isoindole, quinoline, isoquinoline, pyrazole, imidazole, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazole, or oxazole.
  • the following group forces (a) to (c) are selected: (a) a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a mercapto group, and a nanoalkoxy group;
  • an alkoxy group an alkyl carbonyl group, an alkoxy carbo yl group, an alkyl sulfonyl group, an alkyl sulfier group, an alkyl carbo oxy group, and an alkyl thio group
  • the groups in this group include a halogen atom, a hydroxyl group, A carboxy group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups !, or an amino group, substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, However, it may be substituted with one or two alkyl groups which are the same or different, or may be substituted with one or two alkyl groups, or a sulfamoyl group or an alkylsulfonyl group);
  • the group can be substituted with one or more, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, of the same or different substituents.
  • D force group force is selected:
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxycarbo group, and an alkylthio group (the groups in this group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group, an alkoxycarbo group, Or an amino group which may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, a force rubamoyl group which may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, the same or different 1 or 2 Or may be substituted with a sulfamoyl group or an alkylsulfol group.);
  • the group can be substituted with one or more, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, of the same or different substituents.
  • substituted aryl group the substituted heteroaryl group, the substituted aryloxy group, and the substituted heteroaryloxy group is selected from the group consisting of the following (g) to (j):
  • a halogen atom a hydroxyl group, a carboxy group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group;
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxycarbo group, and an alkylthio group (the groups in this group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group, an alkoxycarbo group, Substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, or may be rubamoyl groups, the same or different 1 or 2 2 may be substituted with an alkyl group of 2, or may be substituted with a sulfamoyl group or an alkylsulfol group.);
  • cycloalkyl group and saturated heterocyclic group (0 cycloalkyl group and saturated heterocyclic group (the group in this group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group or an alkoxy group);
  • the group can be substituted with one or more, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, of the same or different substituents.
  • substituted amino group substituting ruberamoyl group and substituted sulfamoyl group is selected from the group consisting of the following (k) to (m):
  • arylsulfur groups heteroaryl groups, heteroaryl carboxyl groups, heteroaryl carboxyl groups, heteroaryl sulfool groups, and heteroaryl sulfate groups
  • this group The group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, or an alkylthio group.
  • (m) 2 substituents taken together, together with nitrogen atom, 1-2 nitrogen atom, 0-1 oxygen atom, 0-1 sulfur nuclear power selected 1-4 helium
  • a group that forms a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated hetero ring having a tera atom (the nitrogen-containing saturated hetero ring is a halogen atom on any carbon atom or nitrogen atom, as long as it is chemically stable) It may be substituted with a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxy carbo ol group or an alkyl carbo ol group.) O and 1 or 2 which are the same or different as long as they are chemically stable Replaced by, may be replaced.
  • nitrogen-containing saturated heterocycle examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine 1-oxide, thiomorpholine 1-1,1 dioxide, perhydro Examples include azepine.
  • examples of the “substituent” when alkylene is substituted include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, and the like, and one or a plurality of, preferably 1 to 5, the same or different substituents. More preferably, 1 to 3 can be substituted.
  • a 2 is preferably a benzene ring, or a 5- or 6-membered 0-2 nitrogen atom, 0-1 oxygen atom, and 0-1 sulfur nuclear atom.
  • a substitution position is not particularly limited as long as it represents an aromatic heterocycle having a hetero atom and is chemically stable. More preferred is benzene, pyridine or furan.
  • L 3 preferably represents a single bond or a linear or branched alkylene having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms. More preferred are a single bond, methylene, ethylene, 1-methylmethylene and 1,1-dimethylmethylene.
  • the partial structure corresponding to “—A 2 —L 3 —CO R 2 ” is preferably
  • R 2 has the same meaning as described above, R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R represents a hydrogen atom, a halogen atom, a haloalkyl group, 1 carbon atom.
  • N represents an integer of 0 2 and when n represents 2, R may be the same or different. Further, the substitution position is not particularly limited as long as it is chemically stable. ] Is selected. More preferably, R 7 and R 8 in the formula (15) (20) represent a hydrogen atom.
  • the preferred L 1 include groups represented by the following (I) (wherein L 1 is a bond and adenine skeleton in the left bond is doing):
  • L 1 If the carbon atom on the A 1 ring is bound to L 1, the preferred L 1, (II) include groups represented by (III) (wherein L 1 below, adenine in the left bond Bonded to the skeleton.):
  • L 2 group (here represented by the following (IV) ⁇ (IX), in the left bond Combined with A 1 ):
  • (X) ⁇ ( X II) is a group represented by like (wherein L 2 below, bond on the left Is connected to A 1 ):
  • R 2 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbo-alkylalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a 6 to 10-membered arylcarbo-alkyloxyalkyl group, or a 5 to 10-membered group.
  • the alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted amino group is preferably an alkyl group substituted with a dialkylaminoalkyl group, a morpholino group, a 1-piveridyl group, a piperazino group or a 1 pyrrolidyl group.
  • Specific examples of the alkylcarboxoxyalkyl group include a acetoxymethyl group and a 1-acetoxycetyl group.
  • Specific examples of the arylalkyl-alkyl group include a benzoylmethyl group.
  • alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted amino group include dialkylaminoalkyl groups such as 4-dimethylaminobutyl group and 4-morpholinobutyl group.
  • R 2 more preferably represents a methyl group.
  • X preferably represents an oxygen atom or a single bond.
  • R 4 preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 preferably represents a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a substituted or unsubstituted methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, 1-methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylbutyl group and the like. More preferably, it represents a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 represents a substituted alkyl group
  • the substituent of the alkyl group is preferably a fluorine atom, a hydroxyl group, or a linear chain having 1 to 4 carbon atoms. And a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, and the like. More preferably, the substituent includes a hydroxyl group or a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • the adenine compound of the present invention is a concept including all tautomers, geometric isomers, and stereoisomers depending on the type of substituent, and may be a mixture thereof.
  • diastereomers and optical isomers are present in the compound of the formula (1).
  • the present invention also includes mixtures and isolated mixtures of these diastereomers and optical isomers. It is.
  • the adenylate compound represented by the formula (1) and its tautomer are chemically equivalent, and the adenylate compound of the present invention also includes the tautomer.
  • the tautomer is specifically represented by the formula (1 ′):
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hydroiodides, nitrates, phosphates, and other inorganic acid salts, citrates, oxalates, acetates, formates.
  • the base addition salts include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, and ammonium salt, triethyl ammonium salt, and triethanol ammonium salt.
  • Organic base salts such as arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Amino acid salt Tsu, and the like.
  • the represented compound may be a hydrate or a solvate such as an ethanolate.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced by the following method. A starting material compound not described below can be produced according to the following method, or according to a known method or a method analogous thereto.
  • L and L represent the same or different leaving groups, X, L, L 2 and L 3 are as defined above.
  • the leaving group include a halogen atom in an alkyl group reaction or an acyl group reaction, a hydroxyl group in a dehydration condensation reaction, an oxo group in a reduced alkyl group reaction of an amine.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting compound (I-I) and compound (I-VII) in the presence of a base.
  • a base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, hydrogen A metal hydride such as sodium hydride or a metal alkoxide such as t-butoxy potassium can be used.
  • the solvent examples include aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile, halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform, and methylene chloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, or 1, 4 —An ether solvent such as dioxane can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range up to about 0 ° C. and near the boiling point of the solvent.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by treating compound ( ⁇ - ⁇ ) under acidic conditions.
  • the acid used for the acid treatment for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid can be used.
  • the solvent for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used.
  • the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is selected, for example, as a range force up to around room temperature and the boiling point of the solvent.
  • compound (II) is reacted with compound (I-VIII) in the same manner as in step 1 above to give compound (I-IV). And is further reacted with compound (I-IX) by a method well known to those skilled in the art, such as dehydration condensation reaction or reductive alkylation reaction, to obtain compound ( ⁇ - ⁇ ). You can also.
  • the compound (I-IV) force is also increased in the process of producing the compound ( ⁇ - ⁇ ). It is converted to compound ( ⁇ - ⁇ ) by reacting with compound (ix) by a method well known to those skilled in the art, such as the same method as in step 1, dehydration condensation reaction or reductive alkylation reaction, and the same as in step 1 above.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) can also be obtained by reacting with the compound (I-XI) by the method.
  • step of producing compound (iv) from compound 0-1) compound (II) is reacted with compound ( ⁇ - ⁇ ) in the same manner as in step 1 above to give compound (I- VI) and further reacting with compound ( ⁇ - ⁇ ) by a method well known to those skilled in the art, such as the above-mentioned step 1, dehydration condensation reaction or reductive alkylation reaction, to obtain compound (IV) it can.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) and the compound (I-IX) can be produced by the production method shown below.
  • L and L represent the same or different leaving groups, L 1 , L 2 and L 3 are as defined above.
  • Compound (I-XIV) can be obtained by reacting compound (I-X) with compound (I-IV) in the presence of a base. Subsequently, compound (G) can be obtained by reacting compound ⁇ - ⁇ ) with compound (G) in the presence of a base.
  • the compound ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting the compound ⁇ - ⁇ ) with the compound ⁇ - ⁇ ) in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, Alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or
  • An organic base such as 4-dimethylaminopyridine or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, alcohol solvents such as methanol or ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or An aprotic solvent such as acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • a protection or deprotection technique may be used as necessary. it can. Suitable protecting groups, protecting methods, and deprotecting methods are described in detail in “Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc .; 1990)”.
  • (I-I) can be produced by the production method shown below.
  • Compound (g) can be obtained by reacting compound ⁇ - ⁇ ) and ammonia in an aqueous solution, an organic solvent, or a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and diglyme, and aprotic solvents such as acetonitrile.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about room temperature to 200 ° C.
  • a reaction vessel such as an autoclave may be used as appropriate.
  • Compound (I-XVII) can be obtained by bromination of compound (I-XVI).
  • the brominating agent for example, bromine, perpromide hydrobromide, N-prosuccinimide or the like can be used, and a reaction aid such as sodium acetate may be added in the reaction.
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, methylene chloride, and dichloroethane, ether solvents such as jetyl ether, acetic acid, and carbon disulfide.
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range up to about 0 ° C. near the boiling point of the solvent.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) is obtained by reacting compound ( ⁇ - ⁇ ) with sodium methoxide be able to.
  • an ether solvent such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, an aprotic solvent such as dimethylformamide, or an alcohol solvent such as methanol can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of room temperature to near the boiling point of the solvent.
  • Compound 0-xvm) can also be obtained by treating compound 0- ⁇ ) in an alkaline aqueous solution containing methanol.
  • an aqueous solution of alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide can be used as the alkaline aqueous solution.
  • the reaction temperature is selected, for example, as a range force from room temperature to near the boiling point of the solvent.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting compound 0-xvm) with compound ( ⁇ - ⁇ ).
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or triethylamine.
  • An organic base such as diisopropylethylamine or 4-dimethylaminoviridine can be used.
  • the solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or diglyme, an alcohol solvent such as propanol or butanol, a non-proton solvent such as dimethylformamide, or the like can be used. You may carry out with a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 50 ° C to 200 ° C.
  • the reaction is carried out in the presence of a base.
  • a base for example, an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkali metal hydride such as sodium hydride can be used.
  • the solvent for example, an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or diglyme, an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, or the like may be used, or the solvent may be used without a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 50 ° C to 200 ° C.
  • compound (i-xx) was synthesized and converted to compound (I-XXI) by the same method as described above.
  • the compound (I-XIX) is obtained.
  • Compound (g) can be obtained by treating compound (i-xix) with trifluoroacetic acid in an organic solvent such as methanol.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used.
  • the organic solvent include ether solvents such as jetyl ether or tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is selected, for example, as a range force up to near the boiling point of the room temperature solvent.
  • L 2 is a group represented by the following formula:
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) is dissolved in a solvent such as methanol with sodium borohydride (NaBH).
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting with the aldehyde compound of compound (II-VII) using a reducing agent such as 4.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) can also be obtained by reacting the compound ( ⁇ - ⁇ ) with the compound ( ⁇ - ⁇ ) in the presence or absence of a base.
  • a base include an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, an alkaline earth metal carbonate such as calcium carbonate, a metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or triethylamine.
  • An organic base such as diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine can be used.
  • the solvent for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diglyme, alcohol solvents such as propanol or butanol, or aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile can be used. Alternatively, it may be carried out without a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range up to the boiling point of the room temperature solvent.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) is represented by the compound ( ⁇ - ⁇ ) in a solvent such as acetonitrile or dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • a compound ( ⁇ ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting with a reagent.
  • compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained from compound ( ⁇ - ⁇ ) and compound ( ⁇ - ⁇ ) from production method 2 ( ⁇ - ⁇ ).
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) having the same meaning as the compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained in the same manner as the synthesis of the compound ( ⁇ - ⁇ I) from the compound ( ⁇ - ⁇ ) in Production Method 1.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, and metals such as sodium hydride.
  • a hydride or a metal alkoxide such as t-butoxypotassium can be used.
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride, and jetyl ether.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by bromination of the compound ( ⁇ - ⁇ ).
  • the brominating agent for example, bromine, perpromide hydrobromide, N-prosuccinimide or the like can be used, and a reaction aid such as sodium acetate may be added in the reaction.
  • the solvent for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride, methylene chloride or dichloroethane, an ether solvent such as jetyl ether, acetic acid, carbon disulfide or the like can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (III-IV) can be obtained by reacting compound ( ⁇ - ⁇ ) with metal alkoxide such as sodium methoxide and the like, and treating under acidic conditions.
  • metal alkoxide such as sodium methoxide and the like
  • examples of the solvent include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane, aprotic solvents such as dimethylformamide, or methanol corresponding to the metal alkoxide used.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane
  • aprotic solvents such as dimethylformamide
  • methanol corresponding to the metal alkoxide used examples of the solvent
  • An alcohol solvent or the like can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • the solvent for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent
  • the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range from room temperature to the vicinity of the boiling point of the solvent.
  • Compound ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting compound (m-iv) with compound (m-vm).
  • X is NR 4 (R 4 is as defined above)
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base.
  • salt examples of the group include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or triethylamine, An organic base such as diisopropylethylamine or 4-dimethylaminoviridine can be used.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or diglyme
  • an alcohol solvent such as propanol or butanol
  • a non-proton solvent such as dimethylformamide, or the like
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 50 ° C to 200 ° C.
  • the reaction is carried out in the presence of a base.
  • a base for example, an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkali metal hydride such as sodium hydride can be used.
  • the solvent for example, an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or diglyme, an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, or the like may be used, or the solvent may be used without a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 50 ° C to 200 ° C.
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, an alkaline earth metal carbonate such as calcium carbonate, or triethylamine, diisopropylethylamine
  • An organic base such as pyridine or 4-dimethylaminoviridine
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as methyl chloride
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4 dioxane
  • a non-proton solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • the reaction temperature is, for example, from about 0 ° C to the boiling point of the solvent. Near range power is selected.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or a metal alkoxide such as sodium methoxide or t-butoxy potassium may be used as the base.
  • the solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran, an alcohol solvent such as ethanol or 2-propanol, or an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • adenine compound of the present invention an intermediate thereof, or a raw material compound thereof has a functional group
  • an appropriate process that is, each of the production methods shown in Production Method 1 or 2 is performed as necessary.
  • a carbon increase reaction, a substituent introduction reaction, a functional group conversion reaction, or the like can be performed according to a conventional method of those skilled in the art. For these, see “Experimental Chemistry Course (Edited by the Japan Society of Natural Sciences, Maruzen)" or “Complementary 'Organic' Transformation, by RC Larroque, (VCH Public Shears, Inc, 1989)” etc. The described method can be used.
  • Examples of the carbon increase reaction include a method in which an ester group is converted into a hydroxymethyl group using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, a leaving group is introduced, and a cyano group is introduced.
  • the functional group conversion reaction includes, for example, a reaction in which an acid, a sulfide, a sulfohalide or the like is used for asylation or sulfolation, a reaction in which an alkylating agent such as an alkyl halide is reacted, a hydrolysis reaction, Friede ⁇ Carbon-carbon bond formation reaction such as Crafts reaction and Wittig reaction, oxidation or reduction reaction, etc.
  • the compound of the formula (1) of the present invention or an intermediate for producing the compound can be purified by methods known to those skilled in the art. For example, column chromatography (for example, silica gel chromatography or ion exchange column chromatography), recrystallization, etc. It can be purified by.
  • a recrystallization solvent alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, ether solvents such as jetyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, etc.
  • a solvent, a ketone solvent such as acetone, a hydrocarbon solvent such as hexane, an aprotic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a ketone solvent such as acetone
  • a hydrocarbon solvent such as hexane
  • an aprotic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile
  • water or a mixed solvent thereof
  • the asymmetry when there is one or more asymmetry points, the asymmetry is introduced in the middle of the force using the raw material having the asymmetry point or in the middle according to the usual method. It can be manufactured from Tsujiko.
  • an optical isomer it can be obtained by using an optically active raw material or performing optical resolution at an appropriate stage of the production process.
  • an optical resolution method for example, a compound of the formula (1) or an intermediate thereof is contained in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, an ether solvent such as Jetyl ether, an ethyl solvent, etc.
  • Ester solvents hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as acetonitrile, and mixed solvents thereof), optically active acids (for example, mandelic acid, N-benzyloxylanine, or Monocarboxylic acid such as lactic acid, tartaric acid, dicarboxylic acid such as o-diisopropylidenetartaric acid or malic acid, or sulfonic acid such as camphorsulfonic acid or bromocamphorsulfonic acid).
  • optically active acids for example, mandelic acid, N-benzyloxylanine, or Monocarboxylic acid such as lactic acid, tartaric acid, dicarboxylic acid such as o-diisopropylidenetartaric acid or malic acid, or sulfonic acid such as camphorsulfonic acid or bromocamphorsulfonic acid.
  • an optically active amine such as ⁇ -phenethylamine, kun, kizin, cinchonine, cinchonine, strychnine
  • salt formation an optically active amine such as ⁇ -phenethylamine, kun, kizin, cinchonine, cinchonine, strychnine
  • the temperature at which the salt is formed is selected from the range up to the boiling point of the room temperature solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, the yield can be improved by cooling as necessary.
  • the amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent, relative to the substrate.
  • an inert solvent eg For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as jetyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as acetonitrile, and mixed solvents thereof
  • an inert solvent eg For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as jetyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as acetonitrile, and mixed solvents thereof
  • the optically resolved salt can be treated with an acid or base by a conventional method to obtain a free form.
  • the adenine compound of the present invention activates Toll-like receptor (ToU-like receptor: TLR), more specifically TLR7, and is useful as an immunomodulator. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases with abnormalities (for example, autoimmune diseases and allergic diseases) and diseases such as various infectious diseases and cancers that require activation of immune responses.
  • TLR Toll-like receptor
  • the Adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic or prophylactic agent for the diseases listed in the following (1) to (8).
  • asthma intermittent or persistent asthma of any severity
  • drugs such as aspirin and NSAIDs such as indomethacin
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchitis e.g.
  • infectious bronchitis eosinophilic bronchial
  • Emphysema bronchiectasis
  • cystic fibrosis sarcoidosis
  • farmer's lung and related diseases hypersensitivity pneumonia
  • pulmonary fibrosis eg, unexplained fibrotic alveolitis, idiopathic interstitial pneumonia, anti New biotherapy and fibrosis due to chronic infections including Mycobacterium tuberculosis, Aspergillus or other fungal infections
  • complications from lung transplantation vascular and thrombotic pulmonary vascular diseases and pulmonary hypertension Disease
  • inflammation and secretion of the respiratory tract Cough including treatment of chronic cough and iatrogenic cough by: acute or chronic rhinitis, including drug-induced rhinitis or vasomotor rhinitis; perennial or seasonal, including neuronal rhinitis (hay fever) Allergic rhinitis; nasal polyps; acute viral infections including colds and respiratory syncytial virus
  • Skin diseases include psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis and other eczema dermatitis, and delayed hypersensitivity reaction; botanical and optical dermatitis; seborrheic dermatitis, herpes Dermatitis; lichen planus, sclerotic lichen, sclerosing atrophic lichen, pyoderma gangrenosum, kind of skin Sarcoma, discoid lupus erythematosus, pemphigus, pemphigoid, epidermolysis bullosa, hives, angioedema, vasculitis, toxic erythema, cutaneous eosinophilia, alopecia areata, male pattern hair loss, Swie Syndrome, Weaver-Christian Syndrome, Erythema multiforme; Infectious or non-infectious cellulitis; Subcutaneous lipohistitis; Cutaneous lymphoma, non-melanoma skin cancer
  • Nephritis including interstitial and glomerulonephritis; nephrotic syndrome group; acute and chronic (interstitial) cystitis and cystitis including nonner ulcer; acute and chronic urethra Inflammation, prostatitis, epididymis, ovitis and fallopianitis; vulvovaginitis; Veroni disease; erectile dysfunction (male and female).
  • Allograft rejection for example, acute and chronic rejection after blood transfusion after transplantation of kidney, heart, liver, lung, bone marrow, skin or cornea, etc .; chronic graft versus host disease .
  • autoimmune diseases and allergic diseases such as autoimmune disease syndromes such as membrane inflammation, high IgE syndrome, or antiphospholipid antibody syndrome.
  • Cancer diseases include prostate cancer, breast cancer, lung cancer, uterine cancer, spleen cancer, liver cancer, colon, colon cancer, stomach cancer, skin cancer 'brain tumor, and Hodgkin lymphoma' non-Hodgkin lymphoma (including leukemia) )
  • Treatment of common cancers such as malignant myeloma and lymphoproliferative tumors, and treatment and prevention of metastasis, tumor recurrence and paraneoplastic syndromes.
  • Infectious diseases include genital warts, vulgar warts, plantar warts, hepatitis B, hepatitis C, herpes simplex virus disease, molluscum contagiosum, pressure ulcers, acquired immunity Deficiency syndrome (HIV), human papillomavirus (HPV), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), renovirus, adenovirus, coronavirus, influenza virus or parine Viral infections such as infections caused by Fluenza virus; bacterial diseases such as tuberculosis, mycobacteria, leprosy; infections caused by various fungi, Candida, Chlamydia or Aspergillus, Taryptococcus meninges Other infections such as inflammation, cali-pneumonia, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, trypanosoma infection, leishmaniasis.
  • HIV acquired immunity Deficiency syndrome
  • the Adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also useful as a vaccine adjuvant.
  • the adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a TLR activation action, more specifically, a TLR7 activity effect.
  • the adenylate compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits interferon mono and interferon mono ⁇ induction activity, and IL-4 ⁇ IL-5 production inhibitory activity, and is type 1 Helper ⁇ cells (Thl cells) / type 2 helper T cells (Th2 cells) Acts as a drug with selective immunomodulatory action.
  • a therapeutic or preventive agent for allergic diseases such as asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or atopic dermatitis caused by Th2 cells because it has a selective immunosuppressive effect on Th2 cells.
  • allergic diseases such as asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or atopic dermatitis caused by Th2 cells because it has a selective immunosuppressive effect on Th2 cells.
  • a therapeutic or preventive agent for allergic diseases such as asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or atopic dermatitis caused by Th2 cells because it has a selective immunosuppressive effect on Th2 cells.
  • viral diseases caused by infections such as cancer, hepatitis B, hepatitis C, acquired immune deficiency syndrome (HIV), human papillomavirus disease (HPV), bacterial infections.
  • HCV acquired immune deficiency syndrome
  • HPV human papillomavirus disease
  • the adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for the treatment or risk reduction of airway obstructive diseases / symptoms such as asthma or COPD.
  • the adenine compound of the present invention is administered orally or parenterally without any particular limitation on the dosage form.
  • preparations for oral administration include capsules, powders, tablets, granules, fine granules, syrups, solutions, suspensions, etc.
  • preparations for parenteral administration include, for example, Injections, instillations, eye drops, rectal administration, inhalants, sprays (sprays, aerosols, dry powders or inhalers or aeration cartridges for spraying Z suspensions, etc.), lotions Agents, gels, ointments, creams, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, nasal drops, ear drops, tapes, transdermal patch preparations, poultices, and powders for external use.
  • formulations are Conventional carriers, excipients, binders, lubricants, stabilizers, disintegrants, buffers, solubilizers, isotonic agents, surfactants, antiseptics, prepared and accepted using known techniques
  • a carrier such as an agent and a fragrance can be contained, and two or more additives for preparation can be used as appropriate.
  • the adenine compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be used as a pharmaceutical composition suitable for each dosage form by blending a pharmaceutically acceptable carrier by a method well known to those skilled in the art. Can do.
  • the adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is 0.05 to 99% by weight, preferably 0.05 to 80% by weight, more preferably 0.1 to 70% by weight, still more preferably 0.1 to 50%.
  • a pharmaceutical composition containing% by weight can be obtained.
  • liquid preparations such as emulsions and syrups are water; sugars such as sucrose, sorbit, and fructose; ethanol; Daricols such as polyethylene glycol, propylene glycol, and daricerol; sesame oil, olive oil Oils such as soybean oil; preservatives such as p-hydroxybenzoates; sweeteners such as saccharin; thickeners such as carboxymethylcellulose; flavors such as strawberry flavor and peppermint flavor; It can manufacture using the additive for preparations suitably.
  • Solid preparations such as capsules, tablets, powders and granules can be produced by appropriately blending the following carriers.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol (mannitol), cellulose derivatives, etc .; starch (potato starch, corn starch, amylopectin, etc.), disintegrating agents such as sodium alginate; stearin Lubricants such as magnesium oxide, calcium stearate, polyethylene glycol, wax, paraffin, talc; binders such as polybulal alcohol, polybulurpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, and gelatin; surfactants such as fatty acid esters; glycerin and the like It can be produced using a plasticizer.
  • a concentrated sugar solution (which may contain gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide, for example) can be coated on the core of a tablet prepared using the above carrier.
  • tablets coated with a suitable polymer dissolved in an organic solvent that can be easily distilled off can be prepared.
  • the compounds of the invention can be formulated with, for example, vegetable oils or polyethylene glycols.
  • Hard gelatin capsules are It can be produced using granules of the compound of the present invention, which is prepared by appropriately blending one of the body and the other.
  • liquid preparations in the form of injections, drops, eye drops, ear drops and the like can be preferably prepared as sterilized isotonic liquid preparations.
  • injections can be prepared using a salt solution, a glucose solution, or an aqueous medium that can also be a mixture of saline and glucose solution.
  • Rectal administration agents can be prepared usually in the form of suppositories using a carrier such as cacao butter.
  • Ointments, creams and gels usually contain 0.01-10 w / w% of a compound of the invention.
  • Thickeners and Z or gelling agents and Z or solvents suitable for aqueous or oily bases may be added.
  • the base includes water and oils such as Z or liquid paraffin or vegetable oils such as peanut oil or castor oil, or solvents such as polyethylene glycol.
  • Thickeners and gelling agents include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, polyethylene glycol, wool fat, beeswax, strong ruboxypolymethylene and cellulose derivatives and Z or glyceryl monostearate and Z or non- An ionic emulsifier is mentioned.
  • Lotions usually contain 0.01-10 w / w% of a compound of the present invention and may generally be formulated with an aqueous or oily base and generally contain emulsifiers, stabilizers, dispersants, suspending agents, or thickeners. May be included.
  • An external powder usually contains 0.01 to 10 w / w% of the compound of the present invention, and may be formed by a suitable powder base such as talc, lactose, or starch.
  • Infusions may be formulated with aqueous or non-aqueous bases, and may contain dispersants, solubilizers, suspending agents or preservatives.
  • Propellants are also delivered, for example, using suitable liquefied propellants, as aqueous solutions or suspensions, or pressurized notches such as metered dose inhalers. It may be formulated as an aerosol. Also, use dry powder formulation.
  • Aerosols suitable for inhalation can be either suspensions or solutions, generally compounds of the invention and fluorocarbons or hydrogen-containing fluorocarbons or Contains a suitable propellant such as a mixture thereof.
  • hydrofluoroalkanes especially 1,1,1,2--tetrafluoroethane, 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoroalkanes such as propane (HFA)
  • the aerosol may optionally contain further formulation excipients well known in the art such as surfactants such as oleic acid or lecithin and cosolvents such as ethanol.
  • an inhaler known as “Turbuhaler” (registered trademark) can be mentioned.
  • gelatin capsules or cartridges used in inhalers or ventilators are formulated containing a powder mixture for inhalation of the compounds used in the present invention and a suitable powder base such as lactose or starch.
  • a powder mixture for inhalation of the compounds used in the present invention and a suitable powder base such as lactose or starch.
  • a suitable powder base such as lactose or starch.
  • Each capsule or force cartridge usually contains 20 g to 10 mg of a compound of the invention.
  • the compound used in the present invention may be provided without an excipient such as lactose.
  • the Adene compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is pulverized to 10 m or less.
  • C8-20 fatty acids or salts thereof e.g. oleic acid
  • bile salts e.g. phospholipids
  • alkyl saccharides e.g. glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, g., oleic acid, bile salts, phospholipids, alkyl saccharides, perfluorinated or polyethoxylated surfactants or other pharmaceutically acceptable It can be suspended in the dispersant.
  • the adenine compound of the present invention is preferably administered parenterally as a preparation for topical administration.
  • suitable formulations include ointments, lotions (solutions or suspensions), creams, gels, tapes, transdermal patch formulations, poultices, sprays, aerosols, dry powder formulations or Inhalers or ventilator cartridge spray solutions such as z suspensions, eye drops, ear drops, nasal drops, transdermal agents, transpulmonary absorbents, respiratory tract absorbents, or powders for external use.
  • the ratio of the active compound used in the present invention in the medicament for topical administration of the invention is generally 0.001 to 10% by weight, preferably 0.005 to 1%, depending on the form of the preparation to be produced.
  • the proportion used in inhalation or ventilation powders is in the range of 0.1-5%.
  • Aerosols are preferably at each metered dose or aerosol “puff”. Contains from 20 8 to 2000 8 , preferably from about 20 / ⁇ to 500 / ⁇ , the compound used in the present invention. Administration may be once a day or several times a day, for example 2, 3, 4 or 8 times, giving for example 2 or 3 doses each time.
  • the pharmacological activity can be measured by any evaluation test known to those skilled in the art, and preferably by an in vitro evaluation test. Specific measurement methods include the methods described in the examples of this specification.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • TNF-a inhibition such as anti-TNF monoclonal antibodies (eg Remicade, CDP-870 and adalimumab) and TNF receptor immunoglobulin molecules (eg Emblem)
  • COX-1 / COX-2 inhibitors eg, piroxicam, diclofenac, naproxen, funolerbiprofen, fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen and other propionic acids , Phenamates such as mefenamic acid, indomethacin, sulindac, azapropazone, pyrazolone such as felubutazone, and salicylates such as aspirin
  • COX-2 inhibitors eg meloxicam, celecoxib, oral fuecoxib, nordecoxib, lumarocoxib, parec
  • the present invention also provides a combination of a compound of the present invention and a leukotriene biosynthesis inhibitor, 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor or 5-lipoxygenase activity protein (FLAP) antagonist.
  • a leukotriene biosynthesis inhibitor for example, zileuton; ABT-761; phenleuton; tepoxaline; Abbott-79175; Abbott-85761; N- (5-substituted) -thiophene-2-alkylsulfonamide; 2,6-di-tert-butylphenolhydrazone; Methoxytetrahydropyran such as ZD-2138; SB-210661; pyridyl-substituted-2-cyanonaphthalene compounds such as L-739010; L-7465 Examples include 2-cyanoquinoline compounds such as 30; MK-591, MK-886, and BAY-X-1005.
  • the invention also encompasses a combination therapy of a compound of the invention with a leukotriene (LT) B4, LTC4, LTD4, LTE4 receptor antagonist selected from the following group:
  • Phenothiazine compounds such as L-651392; amidino compounds such as CGS-25019c; benzoxalamines such as ontazolast; benzenecarboximidamides such as BIIL284 / 260; and zafirlukast, abrukast, montelukast, pranlukast, burukast; MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP45715A) and BAY-X-7195.
  • the present invention also provides a phosphodiesterase (PDE) inhibitor such as methylxantanin including the compound of the present invention and theophylline or aminophylline; Includes combination therapy with drugs.
  • PDE phosphodiesterase
  • the present invention also includes a compound of the present invention, administered orally or topically, and, for example, cetiridine, oral latazine, des oral latazine, fuexofenadine, talivastatin, terfenadine, istemizole, azelastine, Includes combination therapy with histamine HI receptor antagonists such as levocabastine, black-mouthed felamerin, promethazine, cyclidine, and mizolastine.
  • cetiridine oral latazine
  • des oral latazine fuexofenadine
  • talivastatin fuexofenadine
  • terfenadine istemizole
  • azelastine Includes combination therapy with histamine HI receptor antagonists such as levocabastine, black-mouthed felamerin, promethazine, cyclidine, and mizolastine.
  • the present invention also includes a combination therapy of the compound of the present invention and a histamine type 2 receptor antagonist that protects the gastrointestinal tract.
  • the present invention also includes a combination therapy of the compound of the present invention and a histamine type 4 receptor antagonist.
  • the present invention also provides a compound of the present invention together with attopine, hyosin, glycopyrrolate, iprato Includes combination therapy with anticholinergics including muscarinic receptor (M1, M2 and M3) antagonists such as pium bromide; thiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine;
  • M1, M2 and M3 antagonists such as pium bromide; thiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine;
  • the invention also relates to a compound of the invention and a 13 adrenergic receptor agonist (13 receptor subtype 14), such as isoprenaline, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, onoreciprenaline, bitol terol mesylate and pyrbuterol.
  • a 13 adrenergic receptor agonist 13 receptor subtype 14
  • isoprenaline such as isoprenaline, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, onoreciprenaline, bitol terol mesylate and pyrbuterol.
  • the present invention also encompasses combination therapy of the compounds of the present invention with chromone, such as sodium cromoglycerone nedocum milsodium.
  • the present invention also encompasses combination therapy of a compound of the present invention with an insulin-like growth factor type 1 (IGF-1) mimic.
  • IGF-1 insulin-like growth factor type 1
  • the present invention also provides a combination therapy of the compound of the present invention with inhaled darcocorticoids such as flurosolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesodium, fluticasone propionate, ciclesodium and mometasone fate.
  • darcocorticoids such as flurosolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesodium, fluticasone propionate, ciclesodium and mometasone fate.
  • the present invention also relates to a compound of the present invention and a matrix meta-oral protease inhibitor, namely stromelysin, collagenase, gelatinase, aggrecanase, particularly collagenase 1 (MMP-1), collagenase 2 (MMP-8), collagenase 3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin 1 (MMP-10), stromelysin 1 (MMP-11), MM P-9 and MMP-12 inhibitors Include.
  • stromelysin collagenase, gelatinase, aggrecanase, particularly collagenase 1 (MMP-1), collagenase 2 (MMP-8), collagenase 3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin 1 (MMP-10), stromelysin 1 (MMP-11), MM P-9 and MMP-12 inhibitors
  • MMP-1 collagenase 2
  • MMP-8 collagena
  • the present invention also provides a compound of the present invention together with CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR 4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 and CCR11 (CC family); CXC Rl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 and CXCR5 (CXC family;); Includes combination therapy with chemokine receptor modulators such as CX3CR family antagonists such as CX3CR1.
  • the present invention also relates to a site force-in function regulator comprising a compound of the present invention and a drug acting on the site force-in or site force-in signaling pathway, such as ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -interferon, IL1 Includes interleukin (IL) containing ⁇ 15, and combination therapy with interleukin antagonists or inhibitors.
  • IL1 Includes interleukin (IL) containing ⁇ 15, and combination therapy with interleukin antagonists or inhibitors.
  • the present invention also provides a combination therapy of the compound of the present invention with an antibody or an antagonist that modulates Ig function, such as an immunoglobulin (Ig), an immunoglobulin preparation, and an anti-IgE antibody (omalizumab). Include.
  • the present invention also includes a combination therapy of the compound of the present invention and an anti-inflammatory agent administered systemically or locally such as thalidomide and its derivatives, retinoid, dithranol and calcipotriol.
  • an anti-inflammatory agent administered systemically or locally such as thalidomide and its derivatives, retinoid, dithranol and calcipotriol.
  • the present invention also includes a compound of the present invention and an antibacterial agent such as a penicillin derivative, tetracycline, macrolide, ⁇ -latatam, fluorquinolone, metronidazole and inhaled aminoglycoside; and acyclovir, famciclovir, valacyclovir, ganciclovir, Cidofovir, amantadine, rimantadine, ribavirin; zanamavir, oseltamavir; enzyme inhibitors such as indinavir, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir; nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as didanosine, lamivudine, stavudine, salcitabine, zidovudine, etc .; nevirapine and Combination therapy with antiviral agents such as non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors.
  • an antibacterial agent such as a penicillin derivative
  • the present invention also encompasses a combination therapy of a compound of the present invention with what is known as a drug for the treatment of cancer.
  • Preferable drugs include the following.
  • Antiproliferative drugs ⁇ Antineoplastic agents and combinations thereof used as tumor therapeutic agents include alkylating agents (eg cisplatin, carpoplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan) , Chlorambucil, busulfan, and -trosourea); antimetabolites (eg, fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil tegafur, raltite rexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, gemcitabine and paclitaxel Folate); antitumor antibiotics (eg, adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epilubicin, idarubicin, mitomycin C, dactinomycin, and misramycin Antimitotic agents (eg, vincristine, vinblastine, vinden alkaloids such as vindesine and vinorelbine, taxoids such as
  • drugs that inhibit cancer cell invasion for example, meta-mouth protease inhibitors such as marimastat, inhibitors of urokinase plasminogen activity receptor
  • Growth factor function inhibitors such as growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (eg, anti-erbb2 antibody trastuzumab and anti-erbbl antibody cetuximab [C225]), farnesyl transferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, and serine Z Inhibitors of threoline kinase function; for example, inhibitors of epidermal growth factor (eg N— (3-chloro-4-fluorophenyl) 7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline 4-ammine (Gefitinib , AZD1839), N- (3 Etulfell) —6, 7 Bis (2-methoxyethoxy) quinazoline 4-amamine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamide N— (3 —Black mouth 4— Fluorophenyl) -7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline-1-4-amine (CI1033) and other EGFR
  • V Angiogenesis inhibitors, such as those that inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (eg, anti-vascular endothelial growth factor antibody bevacizumab, international publication pamphlets: W097 / 22596, WO97 / 30035, W097 / 32856, and compounds disclosed in W098 / 13354), and compounds that act by other mechanisms (eg, linimide, integrin a V j 8 3 function inhibitor or angiostatin),
  • vascular endothelial growth factor eg, anti-vascular endothelial growth factor antibody bevacizumab, international publication pamphlets: W097 / 22596, WO97 / 30035, W097 / 32856, and compounds disclosed in W098 / 13354
  • vascular endothelial growth factor eg, anti-vascular endothelial growth factor antibody bevacizumab, international publication pamphlets: W097 / 22596, WO97
  • Vascular damage such as compounds disclosed in WO99 / 02166, WO00 / 40529, WO00 / 41669, WO01 / 92224, WO02 / 04434 and WO02 / 08213 (Vascular damaging agents) agents
  • antisense therapy eg anti-ras antisense against the above targets, such as ISIS 2503,
  • Gene therapy for example, GDEPT (Gene-directed enzyme pro-drug such as an approach to exchanging abnormal genes such as abnormal p53 and abnormal BRCA1 or BRCA2, cytosine deaminase, thymidine kinase, or bacterial-troloreductase enzyme) therapy) approaches, multi-drug resistant gene therapy, and other approaches to enhance patient tolerance to chemotherapy and radiation therapy, and
  • GDEPT Gene-directed enzyme pro-drug such as an approach to exchanging abnormal genes such as abnormal p53 and abnormal BRCA1 or BRCA2, cytosine deaminase, thymidine kinase, or bacterial-troloreductase enzyme
  • Immunotherapy approaches such as ex-vivo and in-vivo cancer of patients who are exposed to site force in, such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM—CSF) Approaches to enhance immunity to cells
  • NBS N Bromosuccinimide
  • reverse-phase HPLC uses “Waters Symmetry C8, Xterra or Phenomenex Gemini columns”, and elution solvent includes acetonitrile and buffer (ammonium acetate).
  • elution solvent includes acetonitrile and buffer (ammonium acetate).
  • Column chromatography was performed using silica gel.
  • SCX means solid phase extraction using a sulfonic acid adsorbent, and the mixture is adsorbed on the sulfonic acid adsorbent and eluted with a solvent such as methanol nitronitrile.
  • the separated basic product is eluted with a solvent such as aqueous ammonia / methanol / acetonitrile.
  • Example 2 To the step of Example 1 (296 mg (0.682 mmol) of the compound obtained in 0), 8 ml of trifluoroacetic acid was added and stirred at room temperature for 40 minutes, after distilling off the solvent, 8 ml of DMF was added. 311 mg (1.16 mmol), potassium carbonate 474 mg (3.43 mmol) and potassium iodide 113 mg (0.6 83 mmol) were added at room temperature and stirred for 5.5 hours at 80 ° C. After the solvent was distilled off, 20 ml of water was added and The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography to obtain 327 mg of the subtitle compound as a colorless oil. 92%
  • Step (Hydrazine monohydrate (1 ml) was added to an ethanol solution (10 ml) of 292 mg (0.559 mmol) of the compound obtained in step 0, and the mixture was stirred for 30 minutes with heating under reflux. The precipitated solid was removed by filtration, the solvent was distilled off, 30 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with 33% ethanol-chloroform (150 ml) The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then reduced in pressure.
  • step (i) To 1.01 g (2.30 mmol) of the compound obtained in Example 3, step (i), 20 ml of trifluoroacetic acid was added and stirred at room temperature for 55 minutes. After distilling off the solvent, 25 ml of DMF was added. N- (tert-Butylcarbol) -N- (3-Chloropropyl)-N-Methylamine 964 mg (4.64 mmol), potassium carbonate 2.93 g (21.2 mmol) was added at room temperature and stirred at 80 ° C for 9 hours. After the solvent was distilled off, 50 ml of saturated brine was added, and the mixture was extracted with 25% ethanol-chloroform (150 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave the subtitle compound 983 mg as a pale yellow oil. Yield 84%
  • step 0 Using the compound (0.35 g (0.78 mmol) obtained in step 0), the subtitle compound (0.36 g) was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 3, step (ii). Yield 86%
  • step (ii) Using 0.36 g (0.66 mmol) of the compound obtained in step (ii), 0.31 g of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (v). Yield 90%
  • step 0 Using the compound (0.41 g (0.79 mmol) obtained in step 0), the subtitle compound (0.28 g) was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1, step (iv). Yield 60%
  • step (ii) Using 0.26 g (0.45 mmol) of the compound obtained in step (ii), 0.22 g of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (v). Yield 87%
  • Example 8 step (i) Using 0.27 g (0.53 mmol) of the compound obtained in Example 8 step (i), 0.21 g of the subtitle compound was obtained as a colorless oil in the same manner as Example 3 step (ii). Yield 64%
  • step (v) Using the step (0.25 g (0.47 mmol) of the compound obtained in 0), 0.18 g of the title compound as a white solid was obtained in the same manner as in Example 1, step (v). Yield 73%
  • step (ii) Using the step (0.29 g (0.55 mmol) of the compound obtained in 0), 0.22 g of the subtitle compound was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 3, step (ii). Yield 66 %
  • Example 8 To 0.15 g (0.33 mmol) of the compound obtained in step (i), 2 ml of trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for 20 minutes. After distilling off trifluoroacetic acid, 10 ml of DMF, 0.28 g (2.0 mmol) of potassium carbonate, 2-chloro-N- ⁇ 3- (methoxycarboromethyl) phenol ⁇ acetamide (2-chloro- N- ⁇ 3 84 mg (0.35 mmol) of-(methoxycarbonylmethyl) phenyl ⁇ acetamide) was stirred at room temperature for 18 hours. After the solvent was distilled off, water was added and the mixture was extracted with chloroform / ethanol (3/1). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.18 g of the subtitle compound as a colorless oil. Yield 99%
  • Example 1 To 2.0 g (4.6 mmol) of the compound obtained in step (ii) was added 5 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off trifluoroacetic acid, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform-ethanol. After drying with sodium sulfate, concentration and drying under reduced pressure gave 1.54 g (4.6 mmol) of the title compound as a yellowish white solid.
  • N- ⁇ 2- [3- (Methoxycarbomethyl) phenoxy] ethyl ⁇ -N-methylamine N- ⁇ 2- [3- (methoxycarbonyimetyl) phenoxyjethyl ⁇ -N-methylamine) 300mg .16mmol) DMF (10m 1)
  • Triethylamine 474 l (3.46 mmol) was added to the solution, and chloroacetyl chloride 1 10 / ⁇ 1 (1.39 ⁇ 1) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the subtitle compound was obtained as an orange liquid by distilling off the solvent and feeling under reduced pressure.
  • the mixture was heated for 3 hours at 60 ° C. After distilling off the solvent, 10 ml of methanol was added, and concentrated sulfuric acid 300 1 was further added, followed by stirring with heating at 80 ° C. for 2 hours. After neutralization, the solvent was distilled off, water was added, extracted with chloroform-methanol, dried (sodium sulfate), and the concentrated residue was purified by column chromatography and dried under reduced pressure. This gave 240 mg (0.41 mmol) of the title subtitle compound as a white solid.
  • Example 15 In the same manner as in step (i), the title subtitle compound was obtained as a white yellow liquid.
  • Example 15 In the same manner as in step (ii), the title subtitle compound was obtained as a white yellow liquid. JH NMR (DMSO-d) ⁇ 9.84 (IH, brs), 7.23-7.18 (IH, m), 6.89—6.79 (3H, m), 6.40 (
  • Example 15 To 10 ml of a DMF solution of 350 mg (1.05 mmol) of the compound obtained in step (i), triethylamine 215 / ⁇ 1 (1.57 ⁇ 1) was added, and chloroacetyl chloride 100 1 was further added. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off, water was collected, and the mixture was extracted with chloroform-methanol. The extracted organic layer was washed with water and saturated brine and dried.
  • Step (2.26 g (18.9 mmol) of chlorochloride was added to a chloroform solution of 0.90 g (3.79 mmol) of the compound obtained in 0. The mixture was heated to reflux for 30 minutes. The solvent was concentrated to give the title compound as a colorless oil. 0.97g was obtained, quantitative yield
  • N-butoxycarbonylbiperazine was placed in a solution of 0.97 g (3.79 mmol) of the compound obtained in step (ii) and 1.05 g (7.59 mmol) of potassium carbonate in acetonitrile and refluxed for 5 hours.
  • the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to give 0.74 g of the title compound as a colorless oil. Yield 48%
  • Example 20 Using the compound 266 mg (0.78 mmol) obtained in step (iv) and the compound 200 mg (0.52 mmol) obtained in step (i), the same reaction as in Example 20 step (vi) To give 195 mg of the title compound as a colorless oil. Yield 59%
  • Step (A solution of 200 mg (0.41 mmol) of the compound obtained in 0 in 2 ml of trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off and the residue was dried under reduced pressure for 2 hours. 281 mg (2.1 mmol) of potassium carbonate, dimethylformamide 7ml, [3- (2-bromoethoxy) phenyl] acetic acid methyl ester; 167mg (0.611mmol) caro; ⁇ , under honey atmosphere The mixture was stirred at 60 ° C. The solvent was distilled off, 20 ml of water was added, and the mixture was extracted with black mouthform. Was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Purification by silica gel ram chromatography gave 165 mg of the title compound as a colorless oil. Yield 6 9%
  • Example 21 Step (i) Using the compound l.Og (2.41 mmol) obtained in step (i), the same reaction as in Example 22 (0) was performed, and the title compound as a colorless oil 1.16 g Yield 92%
  • step (200 mg (0.39 mmol) of the compound obtained in 0) the reaction was carried out in the same manner as in Example 22, step (ii) to obtain 123 mg of the title compound as a colorless oil. 52%

Description

明 細 書
新規アデニン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、アレルギー性疾患、ウィルス性疾患、または癌等の治療剤 ·予防剤とし て有用な、新規なアデニンィ匕合物に関する。
背景技術
[0002] 細菌やウィルス、または寄生虫などの異物が生体内に侵入した場合、それらを排除 するために免疫系が存在する。獲得免疫系では、異物が侵入すると榭状細胞 (DC) 等の抗原提示細胞による抗原プロセシングが行われ、 DC/Th細胞の相互作用を介し てナイーブ Th細胞は、生体内で免疫応答の中心的役割を担って 、る Thl細胞ある ヽ は Th2細胞に機能分化する。この過程において Thl細胞あるいは Th2細胞の一方向 に免疫バランスが偏向した場合、免疫疾患が発症すると考えられて 、る。
すなわち、アレルギー疾患患者の生体内では、 Th2細胞が分泌するインターロイキ ン 4 (IL 4)およびインターロイキン 5 (IL— 5)などのサイト力インが過剰に分泌さ れており、 Th2細胞の免疫応答を抑制する化合物はアレルギー性疾患の治療剤とな ることが期待できる。また、 Thl細胞の免疫応答が亢進する化合物は、ウィルス性疾 患や癌等の治療剤または予防剤となることが期待される。
[0003] ところで、自然免疫系は、最近まで非特異的な貧食作用によるものと考えられてい た力 Toll様受容体 (TolHike receptor (TLR) )の存在が明ら力となり、自然免疫活性 化の主要な部分は TLRを介して行われていることが判明している。また、 TLRはリガ ンドを認識すると、 IL-12、 TNFなどの炎症性サイト力インを誘導し、 IL-12は、ナイ一 ブ T細胞を Thl細胞へと分化誘導することから、 TLRのリガンドは、 Thl/Th2分化調節 剤として機能を有しており、免疫疾患の治療または予防に有用であると期待できる。 実際に喘息、アトピー性皮膚炎などの患者では Th2細胞が優位であることが知られて おり、 TLR9ァゴ-ストである微生物由来の DNA(CpG DNA)が喘息をターゲットとして 、臨床試験が行われている。また、 TLR7/8のァゴ-ストであるイミダゾキノリン誘導体（ 特許文献 1を参照)も Th2サイト力インであるインターロイキン 4 (IL 4)およびインタ 一ロイキン 5 (IL— 5)の産生抑制活性を示すことが知られており、実際に、動物モデ ルでアレルギー性疾患に有効であることが知られている。
一方、ウィルス性疾患やアレルギー性疾患等の免疫病に有効なアデニン骨格を有 する化合物としては、特許文献 2〜4に記載された化合物等が知られて 、る。
特許文献 1：米国特許第 4689338号明細書
特許文献 2：国際公開第 98/01448号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 99/28321号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 04/029054号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明が解決しょうとする課題は、 TLR活性化剤、更に詳しくは TLR7活性化剤とし て作用する、新規なアデニン化合物、並びにこれを有効成分とする、免疫調節剤、例 えば、喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎またはアトピー性皮膚 炎等のアレルギー性疾患、 B型肝炎、 C型肝炎、 HIVまたは HPV等のウィルス性疾患 、細菌感染症、癌または皮膚炎等の治療または予防に用いられる薬剤を提供するこ とにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、優れた TLR活性ィ匕作用を有し、アレルギー性疾患、ウィルス性疾患 もしくは癌等の免疫疾患治療剤または予防剤を得るベぐ鋭意検討した結果、本発 明の新規なアデニンィ匕合物を見出した。すなわち、本発明の化合物は、アレルギー 性疾患、ウィルス性疾患、または癌等の治療剤または予防剤として有効である。 本発明は上記の知見をもとに完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、
[1] 式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000005_0001
.3— C02R2
[式中、
R1は、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアル ケニル基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキ ル基、置換もしくは無置換のァリール基、または置換もしくは無置換のへテロアリール 基を表し、
R2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ- ル基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基、または置換もしくは無置換のシクロアル キル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR4 (但し R4は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル 基を表す。）、 SO、 SOまたは単結合を表し (但し、 R1がハロゲン原子を表す場合に
2
は、 Xは単結合である。 )、
A1は、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1個の硫黄原子から選択 される 1〜2個のへテロ原子を含む 4〜8員の置換もしくは無置換の飽和または不飽 和の含窒素へテロ環を表し、
A2は、置換もしくは無置換の 6〜 10員の芳香族炭素環または置換もしくは無置換の 5〜： L0員の芳香族へテロ環を表し、
L3は、置換もしくは無置換の直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、そし て L1および L2は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、該 アルキレンにおける任意の 1ないし 3個のメチレン基は酸素原子、硫黄原子、 NR5 (伹 し R5は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロア ルキル基、置換もしくは無置換のァリール基、または置換もしくは無置換のへテロァリ 一ル基を表す。）、 SO、 SO、 C = NR6 (但し R6は置換もしくは無置換のアルキル基、
2
置換もしくは無置換のァリール基、または置換もしくは無置換のへテロアリール基を 表す。）、またはカルボニル基に置き換えられていてもよい。 ]
で表されるアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[2] R1および R2における置換アルキル基、置換ァルケ-ル基および置換アルキ- ル基、並びに R5および R6における置換アルキル基は、以下の (a)〜(c)からなる群から 独立して選択される 1または複数の置換基で置換されている：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、および炭素数 1〜6のハロア ルコキシ基；
(b)炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素数 2〜 6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6の アルキルスルフィエル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ルォキシ基、および炭素 数 1〜6のアルキルチオ基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボ キシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、同一 もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/ヽ 力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換さ れて 、てもよ 、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基から 選択されるほたは複数の基で置換されていてもよい。 )；
(c)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (k)、（1)および (m)力 なる 群力も選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置 換の 3〜8員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の 4〜8員の飽和へテロ 環基 (この群の基は、以下の (d)、（e)および (£)力 なる群力 選択される 1または複数 の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換の 6〜： L0員のァリー ル基、置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリール基、、置換もしくは無置換の 6 〜10員のァリールォキシ基および置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリール ォキシ基 (この群の基は、以下の (g)、（h)、 （0および Φ力 なる群力 選択される 1また は複数の置換基で置換されていてもよい。 )；
[0008] R2および R5における置換シクロアルキル基は、以下の (d)〜(l)からなる群から独 立して選択される 1または複数の置換基で置換されており：
(d)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数
1〜6のハロアルキル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基；
(e)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のァルケ -ル基、炭素数 2〜6のアルキ-ル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、およ び炭素数 1〜6のアルキルチオ基 (この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/ヽ アミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていて もよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で 置換されて 、てもよ 、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル 基力も選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(D置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (k)、（1)および (m)力 選択 される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置換の 6〜 10 員のァリール基および置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリール基（この群の 基は、以下の (g)、（h)、（0および (j)力 なる群力 選択される 1または複数の置換基で 置換されていてもよい。）；
[0009] R5および R6における置換ァリール基および置換へテロアリール基力 以下の (g) 〜(j)力 なる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換されており：
(g)ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1〜6のハロアル キル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基；
(h)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のァルケ -ル基、炭素数 2〜6のアルキ-ル基、および炭素数 1〜6のアルキルチオ基（この群 の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ 基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の 炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基、同一もしくは異 なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基 、および炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基力 選択される 1または複数の基で置 換されていてもよい。）；
(0 3〜8員のシクロアルキル基および 4〜8員の飽和へテロ環基（この群の基は、独立 して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基および炭素 数 1〜6のアルコキシ基力 選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )； (j)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、および置 換もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (k)、（1)および (m)力 な る群力 選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。 )；
上記置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイル基力 以下の (k) 〜(m)力もなる群力 独立して選択される 1または 2の置換基で置換されており： (k)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ- ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基 、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボ-ル基、および 3〜8 員のシクロアルコキシカルボ-ル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホ-ル基、および 3〜8員のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水 酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基および炭素数 2〜6のアルコキシ力 ルポニル基力 選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(1) 6〜10員のァリール基、 6〜10員のァリールカルボ-ル基、 6〜10員のァリール ォキシカルボ-ル基、 6〜 10員のァリールスルホ-ル基、 6〜10員のァリールスルフ ィ-ル基、 5〜10員のへテロアリール基、 5〜10員のへテロアリールカルボ-ル基、 5 〜 10員のへテロアリールォキシカルボ-ル基、 5〜10員のへテロアリールスルホ- ル基、および 5〜10員のへテロアリールスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子 、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基または炭素数 1〜6のアルキルチオ基で置換されていてもよい。 )； (m) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個 の酸素原子、および 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を有す る 4〜7員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素飽和へテロ環は、化学的 に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜 6のアルコキシカルボ-ル基または炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基で置換され ていてもよい。）；
[0011] A1における置換の 4〜8員の含窒素へテロ環はハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキル力 ルボニル基、および炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基からなる群力 独立して 選択される 1または複数の置換基で置換されており；
A2における置換の 6〜 10員の芳香族炭素環もしくは置換の 5〜 10員の芳香族複 素環は、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭 素数 1〜6のハロアルキル基、炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、同一もしくは異なる 1 または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、および 1〜2 の窒素原子、 0〜1の酸素原子および 0〜1の硫黄原子力 選択される 1もしくは 2の ヘテロ原子を含む 4〜8員の飽和含窒素へテロ環基 (該飽和含窒素へテロ環基は、 ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコ キシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、および炭素数 2〜6のアルコキシ力 ルポニル基力 なる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換されてい てもよい)力もなる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換されており
L3が直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルキレンまたは単結合である； 上記 [1]に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
[0012] [3] 式（1)において、 A1が、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼチジン、ピぺラジン、モルホ リン、チオモルホリン、チオモルホリン 1ーォキシド、チオモルホリン 1, 1 ジォキ シド、 2,6 ジメチルビペリジン、 3, 5 ジメチルビペリジン、 2,6 ジメチルビペラジン 、 2,6 ジメチルホリン、 3、 5 ジメチルモルホリン、 2,6 ジメチルチオモルホリンま たは 3、 5—ジメチルチオモルホリンである上記 [1]または [2]に記載のアデ-ンィ匕合 物またはその薬学上許容される塩。
[4] 式（1)において、 A2が、ベンゼン、ピリジン、フラン、イミダゾールまたはチォフエ ンである上記 [1]〜 [3]の 、ずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容 される塩。
[5] 式（1)において、 R2が炭素数 1〜4のアルキル基である、上記 [1]〜[4]のいず れかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[6] R2カ^チル基である、上記 [5]に記載のアデ-ンィ匕合物、またはその薬学上許 容される塩。
[7] 式（1)において、 R2が置換もしくは無置換のァミノ基で置換された炭素数 2〜8 のアルキル基である、上記 [1 ]〜 [4]の 、ずれかに記載のアデニン化合物またはそ の薬学上許容される塩。
[8] 式（1)において、 L1が次式：
(CH ) - (Y4) - (CH )
2 n m 2 la
〔式中、 nおよび laは独立して、 0〜5の整数を表し、 mは 0または 1を表し、 Y4は酸素 原子または NR5を表す (但し R5は上記 [1]における定義と同義である。 ) 0〕であり、 L2が単結合、酸素原子、炭素数 1〜10の直鎖アルキレンまたは次式：
(CH ) - (Υ1) - (CH ) - (Υ2) - (CH ) - (Υ3)
2 a p 2 q r 2 t u
〔式中、 Y1はカルボ-ル基を表し、 Υ2は NR5' (R5'は前記 R5の定義と同義である。）を 表し、 Y3は酸素原子を表し、 a、 tおよび qは独立して、 0〜4の整数を表し、 p、 rおよ び uは独立して、 0または 1を表す。但し rおよび uが 1の場合、 tは 2以上である。〕を表 し、
L3が単結合または炭素数 1〜4の直鎖アルキレンである、上記 [1]〜 [7]の 、ずれか に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
[9] R5力 水素原子；
炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルキルカルボニル基もしくは炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、並 びに、 3〜8員のシクロアルキル基、 6〜10員のァリール基、 6〜10員のァリールカル ボ-ル基および 5〜 10員のへテロアリール基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基 、ニトロ基、シァノ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素 数 1〜6のハロアルキル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基から選択される 1 または複数の基で置換されていてもよい。）からなる群力 独立して選択される 1また は複数の基で置換されていてもよい。〕；または、
3〜8員のシクロアルキル基、 6〜10員のァリール基および 5〜10員のへテロアリー ル基力 なる群力 選ばれる基 (この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シ ァノ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 1〜6のハ 口アルキル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基からなる群力 選択される 1ま たは複数の基で置換されていてもよい。 )；
である、上記 [8]に記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[10] 以下の化合物群から選択される、上記 [1]に記載のアデニンィ匕合物、または その薬学上許容される塩：
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N-[(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィル） メチル]- N-メチルアミノ}プロピル)ピぺリジン- 4-ィル] -メチル}-8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N-[(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィル） メチル]アミノ}プロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メチル }-8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4- ィルメチル) -2-(2-メトキシエトキシ) -8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 9-{1-[3- (N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン
7,8-ジヒドロ- 9-[1-(3-{Ν-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)ベンジル] - N-メチルアミノ}プ 口ピル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピ ペリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[3-(Ν-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェ チル }-N-メチルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }- 8-ォキソアデニン； 7,8-ジヒドロ- 9-(l-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4- ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 9- [1- (3- [{N-メチル -N- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)ベンジル] }ァミノ] プロピル)ピぺリジン- 4-ィルェチル] -2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン； 7,8-ジヒドロ- 9- {1- [3- ([N-メチル -N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチ ル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデ- ン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピ ペリジン- 4-ィルェチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- {1- [3- ([N-メチル -N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フ エノキシ]ェチル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }- 8-ォキソアデニン； 7,8-ジヒドロ- 9- (1- {[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ-ルメチル}ピ ペリジン- 4-ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (1- {[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ- ルメチル}ピペリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[(Ν-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチ }-N-メチル)アミノメチルカルボ-ル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソアデニン； 7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシエトキシ) -9-{1-[(Ν-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N-メチル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソァ デニン；
7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシエトキシ) -9-[1-(Ν-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N-メチル -アミノメチルカルボニル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -8-ォキソ アデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (2- {1- [(N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェ チル }—N—メチル)ァミノカルボニルメチル]ピぺリジン- 4-ィル }ェチル )-8-ォキソアデ ニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[(Ν-{2-[2-メトキシ- 5- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N-メチル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソァ デニン;
[0016] 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- (4- {2- [N-メチル -N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベン ジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[7-(4-{2-[N-メチル - N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベン ジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)へプチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(5-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェ チル]ピぺラジン- 1-ィル }ペンチル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(7-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェ チル]ピぺラジン- 1-ィル }へプチル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ピぺリジン-
1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1- ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺリジン- 1 -ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (4-メトキシカルボ-ルメチルビリジン- 2-ィル)ピペラ ジン- 1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(3-{4-[3-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)フエノキシ]ピベリジ ン -1-ィル }プロピル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベンジルピペラジン- 1 -ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺラジン- 1 -ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (4-メトキシカルボ-ルペンジルカルボ-ルペンジル )ピペリジン- 1-ィル]ブチル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[1-(5-メトキシカルボ-ルフラン- 2-ィルメチル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -8-ォキソアデニン；
[0017] 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- {4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1- ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシェトキシ)- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピ ペリジン- 1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N- [(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィ ル)メチル]- N-メチルアミノ} -プロピル)-ピぺリジン- 4-ィル] -メチル}-8-ォキソアデニン
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル } ピぺリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[3-(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ] ェチル }-N-メチルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソアデニン； 9-(1-{2-[3- (カルボキシメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4-ィルェチル) - 7,8-ジヒ ドロ- 2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (カルボキシメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン -4-ィルェチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[3-([Ν-メチル - N-{2-[3- (カルボキシメチル)フエノキシ] ェチル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }- 8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 9-(1-{[3—(ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ-ルメチル
}ピペリジン- 4-ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (1- {[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ
-ルメチル }ピペリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェ チル }-N-メチル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }- 8-ォキソアデニン 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキ ソァデニン；
7,8-ジヒドロ- 9-[1-(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ル-ァミノメチルカルボニル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキ ソァデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(2-{1-[(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ] ェチル }—N—メチル)ァミノカルボニルメチル]ピぺリジン- 4-ィル }ェチル )-8-ォキソァ デニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- (4- {2- [N-メチル -N- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ベ ンジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [7- (4- {2- [N-メチル -N- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ベ ンジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)へプチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(5-{4- [2-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ） ェチル]ピぺラジン- 1-ィル }ペンチル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(7-{4- [2-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ） ェチル]ピぺラジン- 1-ィル }へプチル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ピぺリジン -1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン-
1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺリジン -1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- {4- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン-
1-ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (3- {4- [3- (2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)フエノキシ]ピペリ ジン- 1-ィル }プロピル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(3-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ベンジルピペラジン- 1 -ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺラジン -1-ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (4-ヒドロキシカルボ-ルペンジルカルボ-ルペンジ ル)ピぺリジン- 1-ィル]ブチル }-8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- {4- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン-
1-ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
メチル {3- [({1- [2- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)ェ チル]ピぺラジン- 4-ィル }ァミノ)メチル]フエ-ル}アセテート；
{3- [({1- [2- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)ェチル]ピ ペリジン- 4-ィル }ァミノ)メチル]フエ-ル}酢酸；
{3- [2- (4- {[3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ィ ソブチルァミノ }ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]フエ-ル}酢酸メチルエステル；
[4- ({1- [3- (6-ァミノ -2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ピぺ リジン- 4-ィルァミノ }メチル)フエ-ル]酢酸メチルエステル；
[4- ({1- [3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)プロピル]- 4-メチルピペラジン- 2_ィル }メチル)フエ-ル]酢酸メチル；
[4- ({3- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル]ピペリ ジン- 1-ィル }メチル )-3- (ジメチルァミノ)フエ-ル]酢酸メチル；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(1-[2-({3-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]プ 口ピル }N -メチルァミノ)ェチル]ピぺリジン- 2-ィル)ェチル ]-8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[3-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ -1-ィル) ェチル])ピぺリジン- 4-ィル]ァミノプロピル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-(N-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ェチ ル]ピぺリジン- 4-ィル }-N-(2H-イミダゾール- 4-ィルメチル)ァミノ)プロピル }- 8-ォキソ アデニン；
{3- [2- (4- {[3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ィ ソブチルァミノ }ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]フエ-ル}酢酸；
[4- ({1- [3- (6-ァミノ -2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ピぺ リジン- 4-ィルァミノ }メチル)フ -ル]酢酸 2塩酸塩；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[3-{N- [2-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエノキシ -1-ィ ル)ェチル])ピぺリジン- 4-ィル]ァミノプロピル }- 8-ォキソアデニン；および
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-(N-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ェチ ル]ピぺリジン- 4-ィル }-N-(2H-イミダゾール- 4-ィルメチル)ァミノ)プロピル }- 8-ォキソ アデニン。
[0021] [11] 上記 [1]〜[10]のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容 される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[12] 上記 [1]〜[10]のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許 容される塩を有効成分として含有する、 TLR7機能亢進剤。
[13] 上記 [ 1 ]〜 [ 10]の 、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容 される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
[14] 上記 [ 1 ]〜 [ 10]の 、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容 される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウィルス性疾患または癌の治 療剤または予防剤。
[15] 上記 [1]〜[10]のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許 容される塩を有効成分として含有する喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー 性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、 B型肝炎、 C型肝炎、 HIV、 HPV、細菌感染症また は皮膚炎の治療剤または予防剤。
[16] 上記 [ 1 ]〜 [ 10]の 、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容 される塩を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
発明の効果
[0022] 本発明により、アレルギー性疾患、ウィルス性疾患、または癌等の治療剤または予 防剤として有用な、新規なアデ-ンィ匕合物を提供することが可能になった。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が 挙げられる。好ましくはフッ素、または塩素が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数 1〜12の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙 げられる。具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、 1 メチルェチル基、ブチ ル基、 2-メチルプロピル基、 1-メチルプロピル基、 1, 1ージメチルェチル基、ペンチ ル基、 3-メチルブチル基、 2 メチルブチル基、 2, 2 ジメチルプロピル基、 1ーェチ ルプロピル基、 1, 1ージメチルプロピル基、へキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3— メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3, 3 ジメチルブ チル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1, 1—ジメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル 基、ヘプチル基、 1 メチルへキシル基、 1ーェチルペンチル基、ォクチル基、 1ーメ チルヘプチル基、 2-ェチルへキシル基、ノ-ル基、またはデシル基等が挙げられる。 好ましくは、炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 1〜4の アルキル基が挙げられる。
「ァルケ-ル基」としては、炭素数 2〜 10の直鎖状もしくは分枝状のアルケニル基が 挙げられる。具体的には、エテュル基、プロべ-ル基、 1 メチルエテュル基、ブテ- ル基、 2 メチルプロぺ-ル基、 1 メチルプロぺ-ル基、ペンテ-ル基、 3 メチル ブテュル基、 2—メチルブテュル基、 1 ェチルプロぺ-ル基、へキセ-ル基、 4ーメ チルペンテ-ル基、 3 メチルペンテ-ル基、 2 メチルペンテ-ル基、 1ーメチルぺ ンテュル基、 3, 3 ジメチルブテュル基、 1, 2 ジメチルブテュル基、ヘプテュル基 、 1ーメチルへキセ-ル基、 1 ェチルペンテ-ル基、オタテュル基、 1 メチルヘプ テニル基、 2—ェチルへキセ-ル基、ノネ-ル基、またはデセ -ル基等が挙げられる 。好ましくは、炭素数 2〜6のアルケニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜4 のァルケ-ル基が挙げられる。
「アルキニル基」としては、炭素数 2〜 10の直鎖状もしくは分枝状のアルキ-ル基が 挙げられる。具体的には、ェチュル基、プロピ-ル基、ブチュル基、ペンチ-ル基、 3 メチルプチ-ル基、へキシュル基、 4 メチルペンチ-ル基、 3—メチルペンチ- ル基、 3, 3—ジメチルブチュル基、ヘプチニル基、ォクチ-ル基、 3—メチルへプチ -ル基、 3—ェチルへキシュル基、ノニル基、またはデシニル基等が挙げられる。好 ましくは、炭素数 2〜6のアルキニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜4の アルキ-ル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、 3〜8員の単環性のシクロアルキル基が挙げられる。 具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル 基、シクロへプチル基、またはシクロォクチル基が挙げられる。
「シクロアルコキシ基」としては、 3〜8員の単環性のシクロアルコキシ基が挙げられ る。具体的には、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォ キシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロへプチルォキシ基、またはシクロォクチルォ キシ基が挙げられる。
[0025] 「ァリール基」としては、 6〜10員のァリール基が挙げられ、具体的にはフエ-ル基、 1 ナフチル基、または 2—ナフチル基が挙げられる。
「ヘテロァリール基」としては、 0〜3個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1 個の硫黄原子力も選択される 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜 10員の単環性もしくは 2環性のへテロアリール基が挙げられる。具体的には、フリル基、チェ-ル基、ピロリ ル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ビラゾリ ル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、 またはォキサゾリル基等が挙げられる。結合位置は特に限定されず、化学的に安定 であれば任意の炭素原子または窒素原子上で結合してよい。
「飽和へテロ環基」としては、 0〜3個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1 個の硫黄原子力も選択される 1〜3個のへテロ原子を含む 4〜 10員の単環性もしくは 2環性の飽和へテロ環基が挙げられ、該硫黄原子は 1または 2個の酸素原子で置換 されていてもよい。具体的には、ピロリジ -ル基、ピペリジニル基、ピペラジ-ル基、モ ルホリニル基、チオモルホリニル基、 1ーォキソチオモルホリニル基、 1, 1ージォキソ チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、ォキサゾリジ-ル基等が挙げられる。結 合位置は特に限定されず、化学的に安定であれば任意の炭素原子または窒素原子 上で結合してょ 、。好ましくは 4〜8員の単環性の飽和へテロ環基が挙げられる。
[0026] 「アルキレン」としては、炭素数 1〜12の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンが挙げ られる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン 、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、 1ーメ チノレメチレン、 1ーェチルメチレン、 1 プロピルメチレン、 1 メチルエチレン、 2—メ チルエチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 2—メチルテトラメチレン 、または 3—メチルペンタメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜10、更に 好ましくは炭素数 1〜8、更に好ましくは炭素数 1〜6の直鎖状もしくは分枝状のアル キレンを挙げることができる。 [0027] 「ハロアルキル基」としては、 1〜5個の同一または異なるハロゲン原子で置換された 炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられる。具体的には、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2 トリフルォロェチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基等が 挙げられる。
「アルコキシ基」としては、炭素数 1〜10の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が 挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 1 メチルエトキシ 基、ブトキシ基、 2-メチルプロポキシ基、 1-メチルプロポキシ基、 1, 1ージメチルエト キシ基、ペントキシ基、 3-メチルブトキシ基、 2 メチルブトキシ基、 2, 2 ジメチルプ 口ポキシ基、 1ーェチノレプロポキシ基、 1, 1 ジメチノレプロポキシ基、へキシノレォキシ 基、 4ーメチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチル ォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 3, 3 ジメチルブトキシ基、 2, 2 ジメチル ブトキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 1, 2—ジメチルブトキシ基、ヘプチルォキシ 基、 1 メチルへキシルォキシ基、 1ーェチルペンチルォキシ基、ォクチルォキシ基、 1 メチルヘプチルォキシ基、 2-ェチルへキシルォキシ基、ノ-ルォキシ基、または デシルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ 、更に好ましくは、炭素数 1〜4のアルコキシ基が挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、 1〜5個の同一または異なるハロゲン原子で置換され たアルコキシ基が挙げられる。具体的には、トリフルォロメトキシ基、 2, 2, 2—トリフル ォロエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2—フルォロエトキシまたはペンタフル ォロエトキシ基等が挙げられる。
[0028] 「アルキルチオ基」としては、炭素数 1〜： L0の直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ 基が挙げられる。具体的には、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、 1ーメ チルェチルチオ基、ブチルチオ基、 2-メチルプロピルチオ基、 1-メチルプロピルチオ 基、 1, 1 ジメチルェチルチオ基、ペンチルチオ基、 3-メチルブチルチオ基、 2—メ チルブチルチオ基、 2, 2—ジメチルプロピルチオ基、 1 ェチルプロピルチオ基、 1, 1ージメチルプロピルチオ基、へキシルチオ基、 4 メチルペンチルチオ基、 3—メチ ルペンチルチオ基、 2 メチルペンチルチオ基、 1 メチルペンチルチオ基、 3, 3— ジメチルブチルチオ基、 2, 2—ジメチルブチルチオ基、 1, 1 ジメチルブチルチオ 基、 1, 2—ジメチルブチルチオ基、へプチルチオ基、 1 メチルへキシルチオ基、 1 ェチルペンチルチオ基、ォクチルチオ基、 1 メチルへプチルチオ基、 2-ェチル へキシルチオ基、ノ-ルチオ基、またはデシルチオ基等が挙げられる。好ましくは、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 1〜4のアルキル チォ基が挙げられる。
[0029] 「アルキルカルボ-ル基」、「アルキルカルボ-ルォキシ基」、「アルキルスルホ-ル 基」もしくは「アルキルスルフィエル基」にける「アルキル」としては、前記アルキル基と 同じちのが挙げられる。
「アルキルカルボ-ル基」として具体的には、ァセチル基、プロパノィル基、ブタノィ ル基、 2-メチルプロパノィル基、ペンタノィル基、 3-メチルブタノィル基、 2—メチルブ タノィル基、 2, 2 ジメチルプロパノィル（ビバロイル）基、へキサノィル基、 4 メチル ペンタノィル基、 3—メチルペンタノィル基、 2—メチルペンタノィル基、 3, 3 ジメチ ルブタノィル基、 2, 2—ジメチルブタノィル基、ヘプタノィル基、オタタノィル基、 2-ェ チルへキサノィル基、ノナノィル基、またはデカノィル基等が挙げられる。好ましくは、 炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜5の直 鎖状もしくは分枝状アルキルカルボニル基が挙げられる。
「アルキルカルボ-ルォキシ基」として具体的には、ァセトキシ基、プロパノィルォキ シ基、ブタノィルォキシ基、 2-メチルプロパノィルォキシ基、ペンタノィルォキシ基、 3 -メチルブタノィルォキシ基、 2—メチルブタノィルォキシ基、 2, 2—ジメチルプロパノ ィルォキシ（ビバロイルォキシ）基、へキサノィルォキシ基、 4ーメチルペンタノィルォ キシ基、 3—メチルペンタノィルォキシ基、 2—メチルペンタノィルォキシ基、 3, 3 ジ メチルブタノィルォキシ基、 2, 2—ジメチルブタノィルォキシ基、ヘプタノィルォキシ 基、オタタノィルォキシ基、 2-ェチルへキサノィルォキシ基、ノナノィルォキシ基、また はデカノィルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6のアルキルカルボ- ルォキシ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜5の直鎖状もしくは分枝状アル キルカルボ-ルォキシ基が挙げられる。
[0030] 「アルキルスルホ-ル基」として具体的には、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル 基、プロピルスルホ-ル基、 1ーメチルェチルスルホ -ル基、ブチルスルホ -ル基、 2 -メチルプロピルスルホ-ル基、 1-メチルプロピルスルホ-ル基、 1, 1 ジメチルェチ ルスルホニル基、ペンチルスルホ -ル基、 3-メチルブチルスルホ -ル基、 2 メチル ブチルスルホ -ル基、 2, 2—ジメチルプロピルスルホ-ル基、 1 ェチルプロピルス ルホ-ル基、 1, 1—ジメチルプロピルスルホ-ル基、へキシルスルホ -ル基、 4—メチ ルペンチルスルホ -ル基、 3 メチルペンチルスルホ -ル基、 2 メチルペンチルス ルホニル基、 1 メチルペンチルスルホ -ル基、 3, 3 ジメチルブチルスルホ -ル基 、 2, 2—ジメチルブチルスルホ -ル基、 1, 1 ジメチルブチルスルホ -ル基、 1, 2— ジメチルブチルスルホ -ル基、へプチルスルホ -ル基、 1 メチルへキシルスルホ- ル基、 1 ェチルペンチルスルホ -ル基、ォクチルスルホ -ル基、 1 メチルへプチ ルスルホニル基、 2-ェチルへキシルスルホ -ル基、ノニルスルホ -ル基、またはデシ ルスルホ -ル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基 が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 1〜4の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルホ二 ル基が挙げられる。
「アルキルスルフィエル基」として具体的には、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフ ィ-ル基、プロピルスルフィエル基、 1ーメチルェチルスルフィエル基、ブチルスルフィ -ル基、 2-メチルプロピルスルフィエル基、 1-メチルプロピルスルフィエル基、 1, 1 ジメチルェチルスルフィエル基、ペンチルスルフィ-ル基、 3-メチルブチルスルフィ二 ル基、 2—メチルブチルスルフィエル基、 2, 2—ジメチルプロピルスルフィエル基、 1 ェチルプロピルスルフィエル基、 1, 1ージメチルプロピルスルフィエル基、へキシル スルフィエル基、 4 メチルペンチルスルフィエル基、 3—メチルペンチルスルフィ二 ル基、 2 メチルペンチルスルフィエル基、 1 メチルペンチルスルフィエル基、 3, 3 ジメチルブチルスルフィエル基、 2, 2—ジメチルブチルスルフィエル基、 1, 1ージメ チルブチルスルフィエル基、 1, 2—ジメチルブチルスルフィエル基、へプチルスルフ ィ-ル基、 1—メチルへキシルスルフィ-ル基、 1—ェチルペンチルスルフィエル基、 ォクチルスルフィエル基、 1 メチルへプチルスルフィエル基、 2-ェチルへキシルスル フィエル基、ノニルスルフィ-ル基、またはデシルスルフィ -ル基等が挙げられる。好 ましくは、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素 数 1〜4の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルフィニル基が挙げられる。 [0031] 「アルコキシカルボ-ル基」における「アルコキシ」としては、前記アルコキシ基と同じ ものが挙げられる。具体的には、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロ ポキシカルボ-ル基、 1 メチルエトキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、 2-メ チルプロポキシカルボ-ル基、 1-メチルプロポキシカルボ-ル基、 1, 1ージメチルェ トキシカルボ-ル基、ペントキシカルボ-ル基、 3-メチルブトキシカルボ-ル基、 2— メチルブトキシカルボ-ル基、 2, 2—ジメチルプロポキシカルボ-ル基、 1ーェチルプ 口ポキシカルボ-ル基、 1, 1ージメチルプロポキシカルボ-ル基、へキシルォキシ力 ルボニル基、 4ーメチルペンチルォキシカルボ-ル基、 3—メチルペンチルォキシカ ルボニル基、 2—メチルペンチルォキシカルボ-ル基、 1ーメチルペンチルォキシカ ルボニル基、 3, 3 ジメチルブトキシカルボ-ル基、 2, 2 ジメチルブトキシカルボ ニル基、 1, 1ージメチルブトキシカルボ-ル基、 1, 2—ジメチルブトキシカルボ-ル 基、ヘプチルォキシカルボ-ル基、 1 メチルへキシルォキシカルボ-ル基、 1ーェ チルペンチルォキシカルボ-ル基、ォクチルォキシカルボ-ル基、 1 メチルへプチ ルォキシカルボ-ル基、 2-ェチルへキシルォキシカルボ-ル基、ノ-ルォキシカルボ -ル基、またはデシルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6 のアルコキシカルボニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数 2〜4の直鎖状もしく は分枝状のアルコキシカルボ-ル基が挙げられる。
「ァルケ-ルォキシ基」、「ァルケ-ルォキシカルボ-ル基」、「ァルケ-ルカルポ- ル基」、「ァルケ-ルカルポ-ルォキシ基」、「ァルケ-ルスルホ-ル基」および「アル ケニルスルフィ-ル基」における「ァルケ-ル」としては、前記ァルケ-ル基と同じもの が挙げられる。
[0032] 「ァルケ-ルォキシ基」としては具体的には、ェテュルォキシ基、プロべ-ルォキシ 基、 1ーメチルェテュルォキシ基、ブテュルォキシ基、 2—メチルプロべ-ルォキシ基 、 1 メチルプロべ-ルォキシ基、ペンテ-ルォキシ基、 3—メチルブテュルォキシ基 、 2—メチルブテュルォキシ基、 1 ェチルプロぺ-ルォキシ基、へキセ-ルォキシ 基、 4 メチルペンテ-ルォキシ基、 3 メチルペンテ-ルォキシ基、 2—メチルペン テニルォキシ基、 1ーメチルペンテニルォキシ基、 3, 3 ジメチルブテニルォキシ基 、 1, 2—ジメチルブテュルォキシ基、ヘプテュルォキシ基、 1 メチルへキセ -ルォ キシ基、 1ーェチルペンテュルォキシ基、オタテュルォキシ基、 1 メチルヘプテュル ォキシ基、 2—ェチルへキセ-ルォキシ基、ノネ-ルォキシ基、またはデセ-ルォキ シ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6アルケ-ルォキシ基、更に好ましくは 炭素数 2〜5のアルケニルォキシ基が挙げられる。
「ァルケ-ルカルポ-ル基」として具体的には、エテュルカルボ-ル基、プロぺニル カルボ-ル基、 1 メチルエテュルカルボ-ル基、ブテ-ルカルボ-ル基、 2—メチル プロぺニノレカノレボニノレ基、 1ーメチノレプロぺニノレカノレボニノレ基、ペンテ二ノレカノレボニ ル基、 3—メチルブテュルカルボ-ル基、 2—メチルブテュルカルボ-ル基、 1ーェチ ノレプロぺニノレカノレボニノレ基、へキセニノレカノレボニノレ基、 4ーメチノレペンテ二ノレカノレボ ニル基、 3—メチルペンテュルカルボ-ル基、 2—メチルペンテュルカルボ-ル基、 1 メチルペンテ-ルカルポ-ル基、 3, 3 ジメチルブテュルカルボ-ル基、 1, 2 ジ メチルブテュルカルボ-ル基、ヘプテュルカルボ-ル基、 1 メチルへキセ-ルカル ボ-ル基、 1 ェチルペンテ-ルカルポ-ル基、オタテュルカルボ-ル基、 1ーメチ ノレへプテニノレカノレボニノレ基、 2—ェチノレへキセニノレカノレボニノレ基、ノネ二ノレカノレボニ ル基、またはデセ-ルカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6アルケ 二ルカルボ-ル基、更に好ましくは炭素数 3〜5のァルケ-ルカルポ-ル基が挙げら れる。
「ァルケ-ルカルポ-ルォキシ基」として具体的には、上記「ァルケ-ルカルポ-ル 基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数 3 〜6のァルケ-ルカルポ-ルォキシ基、更に好ましくは炭素数 3〜5のァルケ-ルカ ルポニルォキシ基が挙げられる。
「ァルケ-ルォキシカルボ-ル基」として具体的には、ェテュルォキシカルボ-ル基 、プロぺ-ルォキシカルボ-ル基、 1ーメチルェテュルォキシカルボ-ル基、ブテ- ルォキシカルボ-ル基、 2—メチルプロぺ-ルォキシカルボ-ル基、 1 メチルプロぺ -ルォキシカルボ-ル基、ペンテ-ルォキシカルボ-ル基、 3—メチルブテュルォキ シカルボニル基、 2—メチルブテュルォキシカルボ-ル基、 1 ェチルプロべ-ルォ キシカルボ-ル基、へキセ-ルォキシカルボ-ル基、 4 メチルペンテ-ルォキシカ ルボニル基、 3 メチルペンテ-ルォキシカルボ-ル基、 2 メチルペンテ-ルォキ シカルボ-ル基、 1—メチルペンテ-ルォキシカルボ-ル基、 3, 3 ジメチルブテ- ルォキシカルボ-ル基、 1, 2—ジメチルブテュルォキシカルボ-ル基、ヘプテュルォ キシカルボ-ル基、 1ーメチルへキセ-ルォキシカルボ-ル基、 1 ェチルペンテ- ルォキシカルボ-ル基、オタテュルォキシカルボ-ル基、 1 メチルヘプテュルォキ シカルボニル基、 2—ェチルへキセ-ルォキシカルボ-ル基、ノネ-ルォキシカルボ -ル基、またはデセニルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3 〜6のァルケ-ルォキシカルボ-ル基、更に好ましくは炭素数 3〜5のァルケ-ルォ キシカルボニル基が挙げられる。
「ァルケ-ルスルホ-ル基」として具体的には、エテュルスルホ -ル基、プロぺニル スルホ-ル基、 1—メチルエテュルスルホ -ル基、ブテ-ルスルホ -ル基、 2—メチル プロぺニノレスノレホニノレ基、 1ーメチノレプロぺニノレスノレホニノレ基、ペンテニノレスノレホニ ル基、 3—メチルブテニルスルホ -ル基、 2—メチルブテニルスルホ -ル基、 1ーェチ ノレプロぺニノレスノレホニノレ基、へキセニノレスノレホニノレ基、 4ーメチノレペンテニノレスノレホ -ル基、 3 メチルペンテ-ルスルホ-ル基、 2 メチルペンテ-ルスルホ-ル基、 1 メチルペンテ-ルスルホ-ル基、 3, 3 ジメチルブテニルスルホ-ル基、 1, 2 ジ メチノレブテニノレスノレホニノレ基、ヘプテニノレスノレホニノレ基、 1ーメチノレへキセニノレスノレ ホ-ル基、 1—ェチルペンテ-ルスルホ-ル基、ォクテニルスルホ-ル基、 1—メチル ヘプテニノレスノレホニノレ基、 2—ェチノレへキセニノレスノレホニノレ基、ノネニノレスノレホニノレ 基、またはデセニルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6のァルケ ニルスルホ-ル基、更に好ましくは炭素数 2〜5のァルケ-ルスルホ-ル基が挙げら れる。
「ァルケ-ルスルフィ-ル基」として具体的には、エテュルスルフィ-ル基、プロべ- ルスルフィ-ル基、 1—メチルエテュルスルフィエル基、ブテ-ルスルフィ-ル基、 2— メチノレプロぺニノレスノレフィニノレ基、 1ーメチノレプロぺニノレスノレフィニノレ基、ペンテ二ノレ スルフィエル基、 3—メチルブテニルスルフィエル基、 2—メチルブテニルスルフィエル 基、 1—ェチルプロべ-ルスルフィ-ル基、へキセ-ルスルフィ-ル基、 4—メチルぺ ンテニルスルフィ-ル基、 3 メチルペンテ-ルスルフィエル基、 2 メチルペンテ- ルスルフィ-ル基、 1 メチルペンテ-ルスルフィエル基、 3, 3 ジメチルブテニルス ルフィ-ル基、 1, 2—ジメチルブテニルスルフィエル基、ヘプテニルスルフィ-ル基、 1—メチルへキセ-ルスルフィエル基、 1—ェチルペンテ-ルスルフィ-ル基、ォクテ ニノレスノレフィ-ノレ基、 1ーメチノレヘプテ-ノレスノレフィ-ノレ基、 2—ェチノレへキセ-ノレス ルフィ-ル基、ノネ-ルスルフィ-ル基、またはデセ-ルスルフィ -ル基等が挙げられ る。好ましくは、炭素数 2〜6のァルケ-ルスルフィエル基、更に好ましくは炭素数 2〜 5のァルケ-ルスルフィエル基が挙げられる。
[0035] 「アルキ-ルォキシ基」、「アルキ-ルカルボ-ル基」、「アルキ-ルカルボ-ルォキ シ基」、「アルキニルスルホ -ル基」、「アルキニルスルフィエル基」および「アルキ-ル ォキシカルボ-ル基」における「アルキ -ル」としては、前記アルキ-ル基と同じもの が挙げられる。
「アルキ-ルォキシ基」として具体的には、ェチュルォキシ基、プロピ-ルォキシ基 、ブチュルォキシ基、ペンチ-ルォキシ基、 3—メチルブチュルォキシ基、へキシュ ルォキシ基、 4 メチルペンチ-ルォキシ基、 3—メチルペンチ-ルォキシ基、 3, 3 ージメチルブチュルォキシ基、ヘプチニルォキシ基、ォクチ-ルォキシ基、 3—メチ ルヘプチュルォキシ基、 3—ェチルへキシュルォキシ基、ノ-ルォキシ基、またはデ シニルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6のアルキニルォキシ基、更 に好ましくは炭素数 2〜5のアルキ-ルォキシ基が挙げられる。
「アルキ-ルカルボ-ル基」として具体的には、ェチ-ルカルボ-ル基、プロピ-ル カルボ-ル基、プチ-ルカルポ-ル基、ペンチ-ルカルポ-ル基、 3—メチルプチ- ルカルボニル基、へキシュルカルボ-ル基、 4ーメチルペンチュルカルボ-ル基、 3 メチルペンチ-ルカルポ-ル基、 3, 3—ジメチルブチュルカルボ-ル基、へプチ -ルカルボ-ル基、ォクチ-ルカルポ-ル基、 3—メチルヘプチュルカルボ-ル基、 3—ェチルへキシュルカルボ-ル基、ノ-ルカルボ-ル基、またはデシ-ルカルポ- ル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6のアルキニルカルボ-ル基、更に好ま しくは炭素数 3〜5のアルキ-ルカルボ-ル基が挙げられる。
[0036] 「アルキ-ルカルボ-ルォキシ基」として具体的には、上記「アルキ-ルカルボ-ル 基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数 3 〜6のアルキ-ルカルボ-ルォキシ基、更に好ましくは炭素数 3〜5のアルキ-ルカ ルポニルォキシ基が挙げられる。
「アルキニルスルホ -ル基」として具体的には、ェチニルスルホ -ル基、プロピ-ル スルホ-ル基、プチ-ルスルホ-ル基、ペンチ-ルスルホ-ル基、 3—メチルプチ- ルスルホ -ル基、へキシュルスルホ -ル基、 4—メチルペンチ-ルスルホ-ル基、 3— メチルペンチ-ルスルホ-ル基、 3, 3—ジメチルプチ-ルスルホ-ル基、ヘプチュル スルホ-ル基、ォクチ-ルスルホ-ル基、 3—メチルへプチ-ルスルホ-ル基、 3—ェ チルへキシュルスルホ -ル基、ノニルスルホ -ル基、またはデシ-ルスルホ-ル基等 が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6のアルキニルスルホ-ル基、更に好ましくは 炭素数 2〜5のアルキニルスルホ -ル基が挙げられる。
「アルキニルスルフィ-ル基」として具体的には、ェチニルスルフィ-ル基、プロピ- ルスルフィ-ル基、プチ-ルスルフィ-ル基、ペンチ-ルスルフィ-ル基、 3—メチル プチ-ルスルフィ-ル基、へキシュルスルフィ-ル基、 4—メチルペンチ-ルスルフィ ニル基、 3—メチルペンチ-ルスルフィエル基、 3, 3—ジメチルプチ-ルスルフィエル 基、へプチ-ルスルフィ-ル基、ォクチ-ルスルフィ-ル基、 3—メチルへプチ-ルス ルフィ-ル基、 3—ェチルへキシュルスルフィエル基、ノニルスルフィ-ル基、または デシ-ルスルフィエル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6のアルキニルスル フィエル基、更に好ましくは炭素数 2〜5のアルキニルスルフィエル基が挙げられる。
「アルキ-ルォキシカルボ-ル基」として具体的には、ェチュルォキシカルボ-ル基 、プロピ-ルォキシカルボ-ル基、ブチュルォキシカルボ-ル基、ペンチ-ルォキシ カルボ-ル基、 3—メチルブチュルォキシカルボ-ル基、へキシュルォキシカルボ- ル基、 4 メチルペンチ-ルォキシカルボ-ル基、 3—メチルペンチ-ルォキシカル ボ-ル基、 3, 3—ジメチルブチュルォキシカルボ-ル基、へプチ-ルォキシカルボ ニル基、ォクチ-ルォキシカルボ-ル基、 3—メチルへプチ-ルォキシカルボ-ル基 、 3—ェチルへキシュルォキシカルボ-ル基、ノ-ルォキシカルボ-ル基、またはデ シニルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6のアルキ-ル ォキシカルボ-ル基、更に好ましくは炭素数 3〜5のアルキ-ルォキシカルボ-ル基 が挙げられる。
「シクロアルキルカルボ-ル基」、「シクロアルキルカルボ-ルォキシ基」、「シクロア ルキルスルホ -ル基」および「シクロアルキルスルフィエル基」における「シクロアルキ ル」としては、前記シクロアルキル基と同じものが挙げられる。
[0038] 「シクロアルキルカルボ-ル基」として具体的には、シクロプロピルカルボ-ル基、シ クロブチルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基、シクロへキシルカルボ-ル 基、シクロへプチルカルポ-ル基、またはシクロォクチルカルポ-ル基が挙げられる。 「シクロアルキルカルボ-ルォキシ基」として具体的には、上記「シクロアルキルカル ボニル基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。具体的には、シ クロプロピルカルボ-ルォキシ基、シクロブチルカルボ-ルォキシ基、シクロペンチル カルボ-ルォキシ基、シクロへキシルカルボニルォキシ基、シクロへプチルカルポ- ルォキシ基、またはシクロォクチルカルボニルォキシ基が挙げられる。
「シクロアルキルスルホ-ル基」として具体的には、シクロプロピルスルホ-ル基、シ クロブチルスルホ -ル基、シクロペンチルスルホ -ル基、シクロへキシルスルホ -ル基 、シクロへプチルスルホ -ル基、またはシクロォクチルスルホ-ル基が挙げられる。
「シクロアルキルスルフィエル基」として具体的には、シクロプロピルスルフィエル基、 シクロプチルスルフィ-ル基、シクロペンチルスルフィ-ル基、シクロへキシルスルフィ ニル基、シクロへプチルスルフィ-ル基、またはシクロォクチルスルフィエル基が挙げ られる。
「シクロアルコキシカルボ-ル基」における「シクロアルコキシ」としては、前記シクロ アルコキシ基と同じものが挙げられる。具体的には、シクロプロピルォキシカルボ-ル 基、シクロブチルォキシカルボ-ル基、シクロペンチルォキシカルボ-ル基、シクロへ キシルォキシカルボ-ル基、シクロへプチルォキシカルボ-ル基、またはシクロオタ チルォキシカルボ-ル基が挙げられる。
[0039] 「ァリールォキシ基」、「ァリールカルボ-ル基」、「ァリールォキシカルボ-ル基」、「 ァリールカルボ-ルォキシ基」、「ァリールスルホ-ル基」、および「ァリールスルフィ- ル基」におけるァリールとしては前記ァリール基と同じものが挙げられる。具体的な「 ァリールォキシ基」としては、フエノキシ基、 1 ナフトキシ基または 2—ナフトキシ基が 挙げられる。具体的な「ァリールカルボ-ル基」としては、ベンゾィル基、 1 ナフタ口 ィル基または 2—ナフタロイル基が挙げられる。具体的な「ァリールォキシカルボ-ル 基」としては、フエノキシカルボ-ル基、 1 ナフトキシカルボ-ル基または 2—ナフト キシカルボニル基が挙げられる。具体的な「ァリールカルボニルォキシ基」としては、 ベンゾィルォキシ基、 1 ナフトイルォキシ基または 2—ナフトイルォキシ基が挙げら れる。具体的な「ァリールスルホ-ル基」としてはフエ-ルスルホ-ル基、 1-ナフチル スルホ-ル基、 2—ナフチルスルホ-ル基が挙げられる。具体的な「ァリールスルフィ -ル基」としては、フエ-ルスルフィエル基、 1 ナフチルスルフィエル基、 2-ナフチル スルフィエル基が挙げられる。
「ヘテロァリールォキシ基」、「ヘテロァリールカルボ-ル基」、「ヘテロァリールォキ シカルボ-ル基」、「ヘテロァリールカルボ-ルォキシ基」、「ヘテロァリールスルホ- ル基」および「ヘテロァリールスルフィエル基」におけるヘテロァリールとしては前記へ テロアリール基と同じものが挙げられる。具体的な「ヘテロァリールォキシ基」としては 、ピロリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ビラジ-ルォキシ基、ピリミジニルォキシ基、ピ リダジニルォキシ基、フリルォキシ基、チェニルォキシ基が挙げられる。具体的な「へ テロアリールカルボ-ル基」としては、ピロリルカルボ-ル基、ピリジルカルボ-ル基、 ピラジュルカルボ-ル基、ピリミジ-ルカルボ-ル基、ピリダジ-ルカルボ-ル基、フリ ルカルボニル基、チェ二ルカルボ-ル基等が挙げられる。具体的な「ヘテロァリール ォキシカルボ-ル基」としては、ピロリルォキシカルボ-ル基、ピリジルォキシカルボ- ル基、ビラジ-ルォキシカルボ-ル基、ピリミジ -ルォキシカルボ-ル基、ピリダジ- ルォキシカルボ-ル基、フリルォキシカルボ-ル基、チェ-ルォキシカルボ-ル基が 挙げられる。具体的な「ヘテロァリールカルボ-ルォキシ基」としては、ピロリルカルボ -ルォキシ基、ピリジルカルボ-ルォキシ基、ビラジ-ルカルボ-ルォキシ基、ピリミ ジ-ルカルボ-ルォキシ基、ピリダジ-ルカルボ-ルォキシ基、フリルカルボ-ルォ キシ基、チェ-ルカルポ-ルォキシ基が挙げられる。具体的な「ヘテロァリールスル ホ-ル基」としては、ピロリルスルホ-ル基、ピリジルスルホ-ル基、ピラジュルスルホ -ル基、ピリミジニルスルホ -ル基、ピリダジ-ルスルホ -ル基、フリルスルホ-ル基、 チェ-ルスルホ-ル基が挙げられる。具体的な「ヘテロァリールスルフィ-ル基」とし ては、ピロリルスルフィエル基、ピリジルスルフィ-ル基、ピラジュルスルフィ-ル基、ピ リミジニルスルフィエル基、ピリダジ-ルスルフィ-ル基、フリルスルフィエル基、チェ ニルスルフィ-ル基が挙げられる。
A1における「飽和の含窒素へテロ環」としては、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の酸 素原子および 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1〜2個のへテロ原子 (少なくとも 1 個は窒素原子である。）を含む 4〜8員の飽和の含窒素へテロ環が挙げられ、該硫黄 原子は 1または 2個の酸素原子で置換されていてもよい。具体的にはァゼチジン、ピ 口リジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン一 1 ォキシド、チオモルホリン一 1, 1 ジォキシド、パーヒドロアゼピン、 2,6 ジメチルピ ペリジン、 3, 5 ジメチルビペリジン、 2,6 ジメチルビペラジン、 2,6 ジメチルホリン 、 3、 5 ジメチルモルホリン、 2,6 ジメチルチオモルホリンまたは 3、 5 ジメチルチ オモルホリン等が挙げられる。
また、 A1における「不飽和の含窒素へテロ環」としては、 1もしくは 2の二重結合を環 内に有する、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1個の硫黄原子か ら選択される 1〜2個のへテロ原子 (少なくとも 1個は窒素原子である）を含む 5〜7員 の不飽和の含窒素へテロ環が挙げられ、該硫黄原子は 1または 2個の酸素原子で置 換されていてもよい。具体的には、環内に 1個の二重結合を有する 5員環の非芳香 性の不飽和含窒素へテロ環や、環内に 1もしくは 2個の二重結合を有する 6〜7員環 の非芳香性の不飽和含窒素へテロ環等が挙げられる。
A1における「飽和または不飽和の含窒素飽和へテロ環」として、好ましくは、以下の 式（2)〜（14)：
[化 2]
Figure imgf000031_0001
(式中、 R3および R3'は、独立して、水素原子または置換もしくは無置換のアルキル基 を表し、置換位置は化学的に安定であれば特に限定されない。 )
力 選択される飽和の含窒素へテロ環の二価基、または前記二価基において、環を 形成する炭素一炭素結合または炭素一窒素結合の 1または 2個が二重結合に置換 された不飽和の非芳香族性のへテロ環の二価基が挙げられる。
A1は好ましくは、上記式（2)〜（14)で表される飽和の含窒素へテロ環の二価基か ら選択される。
[0042] A2における芳香族炭素環としては、ベンゼン環またはナフタレン環が挙げられ、結 合位置は特に限定されない。
A2における芳香族へテロ環としては 0〜3個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子、およ び 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 5〜10員の単 環性もしくは二環性の芳香族へテロ環が挙げられ、結合位置は、化学的に安定であ れば特に限定されない。具体的には、フラン、チォフェン、ピロール、ピリジン、インド ール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピ ラジン、ピリダジン、チアゾール、またはォキサゾール等が挙げられる。
[0043] 置換アルキル基、置換ァルケ-ル基および置換アルキ-ル基の「置換基」としては 、以下の (a)〜(c)力 なる群力 選ばれる： (a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、およびノヽロアルコキシ基；
(b)アルコキシ基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ ニル基、アルキルスルフィエル基、アルキルカルボ-ルォキシ基、およびアルキルチ ォ基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルコキ シカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!、てもよ!/ヽ アミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて 、てもよ 、力ルバ モイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、スルフ ァモイル基、またはアルキルスルホ-ル基で置換されていてもよい。 )；
(c)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしく は無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは 無置換のァリール基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換 の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換のァリールォキシ基、および置換もしくは無 置換のへテロアリールォキシ基。
そして、該基は同一もしくは異なる置換基が 1または複数、好ましくは 1〜5個、更に 好ましくは 1〜3個置換することができる。
置換シクロアルキル基および置換飽和へテロ環基における「置換基」としては、以 下の (d)〜(： D力 なる群力 選ばれる：
(d)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、ハロア ルキル基、およびハロアルコキシ基；
(e)アルキル基、アルコキシ基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシカルボ-ル 基、およびアルキルチオ基 (この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、ァ ルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、または同一もしくは異なる 1または 2のアルキ ル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で 置換されていてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で 置換されて 、てもよ 、スルファモイル基、またはアルキルスルホ-ル基で置換されて いてもよい。）；
(D置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしく は無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置 換のヘテロァリール基、置換もしくは無置換のァリールォキシ基、および置換もしくは 無置換のへテロアリールォキシ基。
そして、該基は同一もしくは異なる置換基が 1または複数、好ましくは 1〜5個、更に 好ましくは 1〜3個置換することができる。
[0045] 置換ァリール基、置換へテロアリール基、置換ァリールォキシ基、および置換へテ ロアリールォキシ基における「置換基」としては、以下の (g)〜(j)からなる群から選択さ れる：
(g)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、ハロア ルキル基、およびハロアルコキシ基；
(h)アルキル基、アルコキシ基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシカルボ-ル 基、およびアルキルチオ基 (この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、ァ ルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で 置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換さ れて 、てもよ 、力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換さ れて 、てもよ 、スルファモイル基、またはアルキルスルホ-ル基で置換されて 、ても よい。）；
(0シクロアルキル基および飽和へテロ環基 (この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、アルキル基またはアルコキシ基で置換されていてもよい。 )；
(j)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、および置 換もしくは無置換のスルファモイル基。
そして、該基は同一もしくは異なる置換基が 1または複数、好ましくは 1〜5個、更に 好ましくは 1〜3個置換することができる。
[0046] 置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイル基における「置換基」 としては、以下の (k)〜(m)からなる群から選ばれる：
(k)アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシ力 ルボニル基、アルキルスルホ-ル基、アルキルスルフィエル基、シクロアルキル基、シ クロアルキルカルボ-ル基、シクロアルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルスルホ二 ル基、およびシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、アルコキシ基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて!、てもよ!/ヽ 。）；
(1)ァリール基、ァリールカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァリールスルホ
-ル基、ァリールスルフィエル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基、 ヘテロァリールォキシカルボ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、およびへテロァリ 一ルスルフィ -ル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプ ト基、シァノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基または アルキルチオ基で置換されていてもよい。 )；
(m) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個 の酸素原子、 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を有する 4〜7 員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素飽和へテロ環は、化学的に安定 であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボ キシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基またはアルキルカルボ -ル基で置換されていてもよい。 ) oそして、化学的に安定であれば同一もしくは異な る 1または 2個の置換で置換されて 、てもよ 、。
[0047] 前記「含窒素飽和へテロ環」として具体的には、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン 、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン 1ーォキシド、チオモル ホリン一 1, 1 ジォキシド、パーヒドロアゼピン等が挙げられる。
本明細書において、アルキレンが置換されている場合の「置換基」としては、ハロゲ ン原子、水酸基、アルコキシ基等が挙げられ、同一もしくは異なる置換基が 1または 複数、好ましくは 1〜5個、更に好ましくは 1〜3個置換することができる。
[0048] 式（1)において、 A2は好ましくは、ベンゼン環、または 5もしくは 6員の 0〜2の窒素 原子、 0〜 1の酸素原子および 0〜 1の硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1個のへテロ 原子を有する芳香族へテロ環を表わし、化学的に安定であれば置換位置は特に限 定されない。更に好ましくはベンゼン、ピリジンまたはフランが挙げられる。
式（1)において L3は、好ましくは単結合、または炭素数 1〜4、好ましくは炭素数 1 〜3の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンを表す。更に好ましくは、単結合、メチレン 、エチレン、 1-メチルメチレン、 1, 1ージメチルメチレンである。 式（1)において、「― A2— L3— CO R2」に相当する部分構造は、好ましくは以下の
2
式（15)〜（26)：
[化 3]
Figure imgf000035_0001
〔式中、 R2は前記と同義であり、 R7および R8は独立して水素原子または炭素数 1〜3 のアルキル基を表し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、炭素数 1〜6の アルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 1〜6のハロアルキル基、炭素数 1 〜6のハロアルコキシ基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基 で置換されていてもよいアミノ基、または 1〜2の窒素原子、 0〜1の酸素原子および 0 〜 1の硫黄原子力 選択される 1もしくは 2個のへテロ原子を含む 4〜8員の飽和含窒 素へテロ環基 (該飽和含窒素へテロ環基は、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、炭素 数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ -ル基、および炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基力 選択される 1または複数 の置換基で置換されていてもよい。）を表し、 nは、 0 2の整数を表し、そして nが 2を 表す場合、 Rは同一もしくは異なっていてもよい。また、化学的に安定であれば置換 位置は特に限定されない。〕からなる群力 選択される。更に好ましくは前記式（15) （20)における R7および R8は水素原子を表す。
式（1)において、 Ι^—Α1 L2」に相当する部分構造の好適な例について以下 に説明する。
A1の環上の窒素原子が L1と結合している場合、好ましい L1として、下記の (I)で示さ れる基が挙げられる（ここで L1は、左側の結合でアデニン骨格と結合している）：
(I) (CH )
2 2 8
A1の環上の炭素原子が L1と結合している場合、好ましい L1として、下記の（II) （III )で示される基が挙げられる（ここで L1は、左側の結合でアデニン骨格と結合している 。）：
(II) - (CH )
2 0 8
(III) - (CH ) -NR5- (但し R5は、前記と同義である。 )o
2 0 8
A1の環上の窒素原子が L2と結合している場合、好ましい L2として、下記の（IV)〜（I X)で示される基が挙げられる（ここで L2は、左側の結合で A1と結合している。 )：
(IV) - (CH )
2 0 5
(V)—（CH ) — O
2 2 5
(VI) (CH ) NR5 CH )
2 2 5 2 0 3
(VII) - (CH ) _NR" - (CH ) _0 -
2 2 5 2 2 3
(VIII) - (CH ) -CO- (CH ) — NR5 （CH )
2 0 5 2 0 2 2 0 3
(IX) - (CH ) -CO- (CH ) — NR5 （CH ) — O—
2 0 5 2 0 2 2 2 3
A1の環上の炭素原子が L2と結合している場合、好ましい L2として、下記の (X)〜(X II)で示される基が挙げられる（ここで L2は、左側の結合で A1と結合している。 )：
(X) - (CH ) NR CH )
2 0 5 2 0 3
(XI) - (CH ) — NR5'— (CH ) — O—
2 0 5 2 0 3
(XII) -(CH )
2 0 5
(XIII) - (CH ) -0- (上記式 (IV)〜(： ΧΙΠ)における R5'は、水素原子または炭素数 1〜3のアルキル基を 表す。）。
[0051] 式（1)において、 R2は好ましくは、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 3〜8のアル キルカルボ-ルォキシアルキル基、 6〜10員のァリールカルボ-ルォキシアルキル 基、 5〜10員のへテロアリールカルボ-ルォキシアルキル基または置換もしくは無置 換のァミノ基で置換されたアルキル基を表す。ここで置換もしくは無置換のァミノ基で 置換されたアルキル基として好ましくは、ジアルキルアミノアルキル基、モルホリノ基、 1ーピベリジ-ル基、ピペラジノ基もしくは 1 ピロリジ -ル基で置換されたアルキル基 を表す。前記アルキルカルボ-ルォキシアルキル基として具体的には、ァセトキシメ チル基、 1ーァセトキシェチル基等が挙げられる。前記ァリールカルボ-ルォキシァ ルキル基として具体的には、ベンゾィルォキシメチル基等が挙げられる。前記置換も しくは無置換のァミノ基で置換されたアルキル基として具体的には、 4ージメチルアミ ノブチル基、 4-モルホリノブチル基等のジアルキルアミノアルキル基が挙げられる。 R 2は更に好ましくは、メチル基を表す。
式（1)において、 Xは好ましくは、酸素原子、または単結合を表す。 Xが NR4で表さ れる場合、 R4は好ましくは、水素原子、または炭素数 1〜3のアルキル基を表し、更に 好ましくは水素原子またはメチル基を表す。
[0052] 式（1)において、 R1は好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜6の直鎖状もし くは分枝状のアルキル基を表す。具体的には、それぞれ置換もしくは無置換のメチル 基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、 1 メチルェチル基、 1 メチル プロピル基、 2—メチルブチル基等が挙げられる。更に好ましくは、直鎖状の炭素数 1 〜4のアルキル基を表す。
R1が置換アルキル基を表す場合の置換基としては、上述のアルキル基の置換基が 挙げられるが、該アルキル基の置換基として好ましくは、フッ素原子、水酸基、炭素 数 1〜4の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基、または炭素数 1〜4の直鎖状もしく は分枝状のアルキルチオ基等が挙げられる。更に好ましくは、該置換基としては水酸 基、または炭素数 1〜3の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられ、 1〜3個 の置換基で置換されて 、てもよ 、。 [0053] 本発明のアデニン化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何 異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式 (1)の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には 、ジァステレオマーや光学異性体が存在する力 これらジァステレオマーや光学異性 体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
また、式（1)で示されるアデ-ンィ匕合物とその互変異性体は化学的に等価であり、 本発明のアデ-ンィ匕合物はその互変異性体も含む。該互変異性体は具体的には、 式 (1 ' )：
[化 4]
Figure imgf000038_0001
J— CQ2R2
(式中、
Figure imgf000038_0002
X、 ΐλ L2、および L3は前記と同義である。 )
で表されるヒドロキシ体である。
[0054] 薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、 酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン 酸塩等の無機酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安 息香酸塩、トリフルォロ酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩 、乳酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンス ルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩 、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモ-ゥム塩等の無機塩基塩、トリェチルアンモ -ゥム塩、トリエタノールアンモ-ゥム塩、ピリジ-ゥム塩、ジイソプロピルアンモ-ゥム 塩等の有機塩基塩等が挙げられ、更にはアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸 などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。また、式（1)で 表される化合物は、水和物、またはエタノール和物等の溶媒和物であってもよい。 一般式（1)で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。なお、以下 に記載のない出発原料ィ匕合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそ れに準じた方法に従 、製造することができる。
製造方法 1
[化 5]
Figure imgf000039_0001
(式中、 L、 L，は同一または異なっていてもよい脱離基を表し、
Figure imgf000039_0002
X、 L 、 L2、および L3は前記と同義である。 ) ここで脱離基としては、アルキルィ匕反応もしくはァシルイ匕反応におけるハロゲン原 子、脱水縮合反応における水酸基、ァミンの還元アルキルィ匕反応におけるォキソ基 等を挙げることができる。
[0056] 〔工程 1〕
化合物 (Ι-Π)は、化合物 (I-I)と化合物 (I-VII)とを塩基存在下、反応させることにより得 ることができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアル力 リ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸ィ匕ナトリウムもしく は水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、または t- ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、 ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶 媒等、四塩化炭素、クロ口ホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶 媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1, 4—ジォキサン等のエーテル系 溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約 0°C力 溶媒の沸点付近までの 範囲から選択される。
[0057] 〔工程 2〕
化合物 (Ι-ΠΙ)は、化合物 (Ι-Π)を酸性条件下で処理することにより得ることができる。 酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、また はトリフルォロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、ま たは、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジェ チルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドも しくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等のァ ルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温力 溶媒の沸点付近まで の範囲力 選択される。
なお、化合物 (I-I)から化合物 (HI)を製造する工程において、化合物 (I-I)を、上記ェ 程 1と同様の方法でィ匕合物 (I-VIII)と反応させて化合物 (I-IV)へと変換し、更に上記 工程 1と同様の方法、脱水縮合反応もしくは還元アルキル化反応等当業者に周知の 方法で化合物 (I-IX)と反応させて化合物 (Ι-Π)を得ることもできる。
[0058] また、化合物 (I-IV)力も化合物 (Ι-Π)を製造する工程にぉ 、て、化合物 (I-IV)を、上 記工程 1と同様の方法、脱水縮合反応もしくは還元アルキル化反応等当業者に周知 の方法で化合物 (i-x)と反応させて化合物 (ι-ν)へと変換し、更に上記工程 1と同様 の方法でィ匕合物 (I-XI)と反応させて化合物 (Ι-Π)を得ることもできる。
また、化合物 0-1)から化合物 (i-v)を製造する工程において、化合物 (I-I)を、上記ェ 程 1と同様の方法でィ匕合物 (Ι-ΧΠ)と反応させて化合物 (I-VI)へと変換し、更に上記 工程 1と同様の方法、脱水縮合反応もしくは還元アルキル化反応等当業者に周知の 方法で化合物 (Ι-ΧΠΙ)と反応させて化合物 (I-V)を得ることもできる。
[0059] 〔工程 3〕
また、化合物 (ι-νπ)およびィ匕合物 (I-IX)は以下に示す製造方法で製造することが できる。
[化 6]
Figure imgf000041_0001
(i-xi)
H-A1
Figure imgf000041_0002
(I-IX)
(式中、 L、および L，は同一もしくは異なっていてもよい脱離基を表し、
Figure imgf000041_0003
L1 、 L2および L3は前記と同義である。 )
化合物 (I-XIV)は、化合物 (I-X)とィ匕合物 (I-IV)とを塩基存在下、反応させることによ り得ることができる。続いて、化合物 (ト VII)は、化合物 α-ιν)とィ匕合物 (ト XI)とを塩基存 在下、反応させること〖こより得ることができる。
また、化合物 ο-ιχ)は、化合物 α-χ)とィ匕合物 α-χι)とを塩基存在下、反応させること により得ることができる。
[0060] 塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リウ ム等の金属水酸化物、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンもしくは
4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキ シド等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化 水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサン等のェ 一テル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、またはジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用 いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲力 選 択される。
また、本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、また はォキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用い ることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Pro tective Groups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ; 1990)」等 に詳細に記載されている。
〔工程 4〕
また、（I-I)は以下に示す製造方法で製造することができる。
[化 7]
Figure imgf000043_0001
(l-XXII) (l-XXII)
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
(I- 1)
(式中、 R1および Xは前記と同義である。 )
化合物 (ト XVI)は、化合物 α-χν)とアンモニアを水溶液中、有機溶媒中、あるいは 水と有機溶媒の混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のァ ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジグライム等のエーテル系 溶媒、ァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、約室 温から 200°Cまでの範囲力 選択される。反応には、適宜オートクレープ等の反応容 器を用いてもよい。
化合物 (I-XVII)は、化合物 (I-XVI)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤と しては例えば、臭素、臭化水素酸ペルプロミド、または N-プロモサクシミド等を用いる ことができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒 としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲンィ匕炭 化水素系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、または二硫化炭素 等を用いることができる。反応温度は例えば、約 0°C力 溶媒の沸点付近までの範囲 から選択される。
化合物 (ι-χνπι)は、化合物 (ι-χνπ)とナトリウムメトキシドを反応させることにより得る ことができる。
有機溶媒としては例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォ キサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはメタ ノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から 溶媒の沸点付近までの範囲力 選択される。
また、化合物 0-xvm)は、化合物 0-χνπ)を、メタノールを含むアルカリ水溶液中で 処理すること〖こよっても得ることができる。
アルカリ水溶液としては、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属 水酸ィ匕物等の水溶液を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸 点付近までの範囲力 選択される。
化合物 (ι-χιχ)は、化合物 0-xvm)と化合物 (Ι-ΧΧΠ)とを反応させることにより得るこ とがでさる。
Xが NR4(R4は前述と同義)の場合、塩基存在下または非存在下に反応させる。塩 基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭 酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウム 等の金属水酸化物、またはトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンもしくは 4-ジ メチルアミノビリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テト ラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノー ルもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド等の非プ 口トン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例え ば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲から選択される。
Xが酸素原子または硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては 例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、または水素化ナトリウム等のァ ルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサンもしくはジグライム等のエーテノレ系溶媒、またはジメチルホルムァ ミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるい は無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲力 選 択される。 [0064] また、 Xが SOの場合、対応する Xが硫黄原子である製造中間体を、ォキソン (Oxon
2
e) (登録商標）または m—クロ口過安息香酸 (mCPBA)で酸化すればよ!、。
なお、化合物 (I-XVI)から化合物 (I-XIX)を製造する工程において、上記と同様の方 法で、化合物 (i-xx)を合成し、化合物 (I-XXI)へと変換した後、化合物 (I-XIX)を得る ことちでさる。
化合物（ト I)は、化合物（i-xix)をメタノール等の有機溶媒中トリフルォロ酢酸で処 理すること〖こよって得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、またはトリフルォロ 酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、または、水と有機 溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジェチルエーテル もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはァセトニ トリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶 媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温力 溶媒の沸点付近までの範囲力 選 択される。
[0065] 製造方法 2
L2が、以下の式で表される基：
[化 8]
Figure imgf000045_0001
(式中、 Z および Z2はアルキレンを表し、そして R5は前記と同義である。 ) で表される場合、以下の方法により合成することができる。
[化 9]
Figure imgf000046_0001
、 fi? 、
(ll-IV)
(式中、 L ιΛ
Figure imgf000046_0002
z および L3は前記と同義であり、 z3は z2 の末端のメチレンが欠如したアルキレン基を表す。 )
すなわち、化合物（Π-Ι)をメタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム (NaBH )
4 等の還元剤を用いて化合物（II-VII)のアルデヒド化合物と反応させることにより、化合 物（Π-Π)を得ることができる。
また、化合物 (π-ν)を塩基存在下または非存在下、化合物 (π-ιχ)と反応させること により、化合物（Π-Π)を得ることもできる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩 、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、またはトリェチルァミン
、ジイソプロピルェチルァミンもしくは 4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基等を用い ることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンもしくはジ グライム等のエーテル系溶媒、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコール系 溶媒、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非 プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は 例えば、室温力 溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
R5が水素原子以外を表す場合、化合物 (Π-Π)をァセトニトリルもしくはジメチルホル ムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、化合物 (Π-Χ)で表されるハロ ゲンィ匕アルキル試薬と反応させることにより、化合物（Π-ΠΙ)を得ることができる。
また、化合物 (Π-ΠΙ)は化合物 (Π-Ι)から、製造方法 2の化合物 (Π-Π)から化合物 (Π-Ι
II)の合成と同様の方法でィ匕合物（π-νι)とし、更に、順次化合物（π-π)の合成と同様 の方法を経て得ることもできる。
化合物 (Ι-ΠΙ)と同義である化合物 (π-ιν)は、製造方法 1の化合物 (Ι-Π)から化合物 (Ι-Π I)の合成と同様にして得ることができる。
製造方法 3
[化 10]
Figure imgf000047_0001
、χΑ入
Figure imgf000047_0002
(式中、 Lは脱離基を表し、
Figure imgf000047_0003
X、 ΐλおよび L2は前記と同義である。 ) 化合物 (ΠΙ-Π)は、化合物 (ΠΙ-Ι)とィ匕合物 (I-IV)とを塩基存在下、反応させることにより 得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リウ ム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、または t-ブトキシカリウム 等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、ク ロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル 、テトラヒドロフランもしくは 1, 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、またはジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用 いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲力 選 択される。
[0068] 化合物 (ΠΙ-ΠΙ)は、化合物 (ΠΙ-Π)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤とし ては例えば、臭素、臭化水素酸ペルプロミド、または N-プロモサクシミド等を用いるこ とができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒と しては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲンィ匕炭化 水素系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、または二硫化炭素等を 用いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲から 選択される。
化合物 (III-IV)は、化合物 (ΠΙ-ΠΙ)とナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を反 応させ、酸性条件下で処理することにより得ることができる。
金属アルコキシドを反応させる際、溶媒としては例えば、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフランもしくは 1, 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等 の非プロトン性溶媒、または用いられる金属アルコキシドに対応するメタノール等のァ ルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点 付近までの範囲から選択される。
[0069] 酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、ま たはトリフルォロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、 または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジ ェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド もしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等の アルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近ま での範囲から選択される。
化合物 α-πι)は、化合物 (m-iv)と化合物 (m-vm)とを反応させることにより得ることが できる。
[0070] Xが NR4(R4は前述と同義)の場合、塩基存在下または非存在下に反応させる。塩 基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭 酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウム 等の金属水酸化物、またはトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンもしくは 4-ジ メチルアミノビリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テト ラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノー ルもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド等の非プ 口トン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例え ば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲から選択される。
Xが酸素原子または硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては 例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、または水素化ナトリウム等のァ ルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサンもしくはジグライム等のエーテノレ系溶媒、またはジメチルホルムァ ミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるい は無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲力 選 択される。
また、 Xが SOの場合、対応する Xが硫黄原子である製造中間体を、ォキソン (Oxon
2
e) (登録商標）または m—クロ口過安息香酸 (mCPBA)で酸化すればよ!、。
なお、化合物 (ΠΙ-Ι)から化合物 (Ι-ΠΙ)を製造する工程において、上記と同様の方法 で化合物 (ΠΙ-Π)から化合物 (III-VI)を合成する力 化合物 (ΠΙ-Ι)から化合物 (III-V)を経 由して化合物 (III-VI)を合成し、化合物 (III-VII)へと誘導した後、化合物 (Ι-ΠΙ)を得るこ とちでさる。
ベンゾィルイソシァネートとの反応では、塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしく は炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸 塩、またはトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンもしくは 4-ジメチル アミノビリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレ ン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサン等の エーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プ 口トン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付 近までの範囲力 選択される。
[0072] 環化反応では、塩基としては例えば、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウム等の アルカリ金属水酸化物、またはナトリウムメトキシドもしくは t-ブトキシカリウム等の金属 アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン等のェ 一テル系溶媒、エタノールもしくは 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、またはジ メチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒等を用いること ができる。反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択され る。
本発明のアデニン化合物、その中間体、またはその原料ィ匕合物が官能基を有して いる場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造法 1または 2で示された各製造 方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、増炭反応、置換基導入反応、また は官能基変換反応等を行うことができる。これらにつ 、ては「実験化学講座 (日本ィ匕 学会編、丸善)」、または「コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーション、 R . C.ラロック著、 (VCH パブリツシヤーズ, Inc、 1989)」等に記載された方法等を用 いることができる。増炭反応としては、例えば、エステル基を水素化リチウムアルミ-ゥ ム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基とした後、脱離基を導入し、シァノ基を導入 する方法等が挙げられる。官能基変換反応としては、例えば、酸ノ、ライド、スルホ- ルハライド等を用いてァシル化またはスルホ -ル化を行う反応、ハロゲン化アルキル 等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、 Friede卜 Crafts反応や Wittig反 応等の炭素-炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
[0073] また、本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、また はォキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用い ることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Pro tective Groups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ; 1990)」等 に詳細に記載されている。
本発明の式 (1)の化合物、またはそれを製造するための中間体は当業者に公知の 方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、または再結晶等 で精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノール、エタノールもしく は 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒 、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系 溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミ ドもしくはァセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等を用い ることができる。その他精製方法としては、実験化学講座 (日本ィ匕学会編、丸善) 1卷 等に記載された方法等を用いることができる。
本発明の式（1)の化合物において、 1つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に 従って、その不斉点を有する原料を用いる力、または途中の段階で不斉を導入する こと〖こより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用 いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学 分割法として例えば、式（1)の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメ タノール、エタノール、もしくは 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルェ 一テル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水 素系溶媒、またはァセトニトリル等の非プロトン系溶媒、およびこれらの混合溶媒)、 光学活性な酸 (例えば、マンデル酸、 N—べンジルォキシァラニン、もしくは乳酸等の モノカルボン酸、酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボ ン酸、またはカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスル ホン酸）と塩を形成させるジァステレオマー法により行うことができる。
式（ 1)の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合 は、光学活性なァミン（例えば α—フエネチルァミン、キュン、キ-ジン、シンコ-ジン 、シンコニン、ストリキニーネ等の有機ァミン）と塩を形成させることにより行うこともでき る。
塩を形成させる温度としては、室温力 溶媒の沸点までの範囲から選択される。光 学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望まし い。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し収率を向上させることができる。 光学活性な酸、またはァミンの使用量は、基質に対し約 0. 5〜約 2. 0当量の範囲、 好ましくは 1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例え ばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系 溶媒、ァセトニトリル等の非プロトン系溶媒およびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高 純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常 の方法で酸または塩基で処理しフリー体として得ることもできる。
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、 Toll様受容体 (ToU- like receptor: TLR)、更に詳しくは TLR7を活性ィ匕し、免疫調節剤として有用であり、 免疫応答の異常を伴う疾患 (例えば自己免疫疾患やアレルギー性疾患)や、免疫応 答を賦活することが求められる各種感染症や癌等の疾患の治療剤または予防剤とし て有用である。例えば、本発明のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩は 、以下の (1)〜(8)に挙げられる疾患の治療剤または予防剤として有用である。
(1)呼吸器系疾患として、間欠性または持続性のあらゆる重症度の喘息 (例えば、気 管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物（ 例えばアスピリンやインドメタシンなどの NSAID)誘発性喘息、粉塵誘発性喘息、およ びその他の原因による気道過敏症;慢性閉塞性肺疾患 (COPD) ;気管支炎 (例えば 感染性気管支炎、好酸球増加性の気管支炎）；気腫;気管支拡張症;のう胞性線維 症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症 (例えば原因 不明性線維化肺胞炎、特発性の間質性肺炎、抗新生物療法および結核菌、ァスぺ ルギルスもしくは他の真菌感染症を含む慢性感染症に起因する線維症等）；肺移植 による合併症;血管性および血栓性の肺脈管の疾患および肺高血圧症;気道の炎症 や分泌物による慢性の咳および医原性の咳の治療を含む鎮咳；薬物性鼻炎もしくは 血管運動性鼻炎を含む、急性または慢性の鼻炎;神経性の鼻炎 (花粉症)を含む通 年性もしくは季節性のアレルギー性鼻炎；鼻のポリープ;感冒症や呼吸器系のシンシ チウムウィルス、インフルエンザ、コロナウィルス（SARSを含む）およびアデノウイルス による感染症を含む急性のウィルス感染。
(2)皮膚疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎やその他湿疹性皮膚 炎、および遅発性過敏反応;植物性および光学性の皮膚炎;脂漏性皮膚炎、ヘルべ ス性皮膚炎;扁平苔癬、硬化性苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚の類 肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蓴麻疹、血管性浮 腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚性の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛、スゥ ィーッ症候群、ゥエーバ一-クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性もしくは非感染 性の蜂巣炎;皮下脂肪組織炎;皮膚リンパ腫、非メラノーマ性の皮膚癌もしくは他の 形成異常の病変；固定の薬疹を含む薬物誘導性の疾患。
[0076] (3)眼疾患として、眼瞼炎;通年性および季節性のアレルギー性結膜炎を含む結膜 炎;虹彩炎;前後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎；自己免疫、変性もしくは炎症を伴う網膜の 疾患；交感性眼炎を含む眼炎；類肉腫症；ウィルス性、真菌性もしくは細菌性の感染 症。
(4)尿生殖器の疾患として、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候 群;急性および慢性 (間質性)の膀胱炎およびノヽンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性お よび慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰膣炎;ベー ロニ病；***障害 (男性および女性)。
(5)同種移植の拒絶反応として、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角 膜等の移植後の、輸血後の急性および慢性の拒絶反応;慢性の移植片対ホストの疾 患。
(6)自己免疫疾患として、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス 、多発性硬化症、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性 紫斑病、好酸球性筋膜炎、高 IgE症候群、または抗リン脂質抗体症候群等の自己免 疫疾患症候群等の他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患。
(7)癌疾患として、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、脾臓癌、肝臓癌、大腸，結腸癌、 胃癌、皮膚癌'脳の腫瘍、およびホジキンリンパ腫'非ホジキンリンパ腫等の（白血病 を含む)悪性骨髄腫およびリンパ球増殖系の腫瘍等の、一般的な癌の治療、並びに 、転移、腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の治療および予防。
[0077] (8)感染症として、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、 B型肝炎、 C型肝炎、単純へ ルぺスウィルス疾患、伝染性軟属腫、痘瘡、後天性免疫不全症候群 (HIV)、ヒトパピ ローマウィルス (HPV)、サイトメガロウィルス (CMV)、水痘帯状疱疹ウィルス (VZV)、 リノウィルス、アデノウイルス、コロナウィルス、インフルエンザウイルスもしくはパライン フルェンザウィルスによる感染症等のウィルス性感染症;結核、マイコバクテリゥムァ ピウム、ハンセン病等の細菌性の疾患;各種真菌、カンジダ、クラミジァもしくはァスぺ ルギルスによる感染症、タリプトコッカス髄膜炎、カリ-肺炎、クリプトスポリジゥム症、ヒ ストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソ一マによる感染症、リーシュマニア症等の その他感染症。
あるいは、本発明のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩は、ワクチンァ ジュバントとしても有用である。
[0078] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、 TLR活性化作用、 更に詳しくは TLR7活性ィ匕作用を有する。また、本発明のアデ-ンィ匕合物、またはそ の薬学上許容される塩は、インターフェロン一ひおよびインターフェロン一 γ誘導活 性、および IL— 4· IL— 5産生抑制活性を示し、タイプ 1ヘルパー Τ細胞 (Thl細胞) / タイプ 2ヘルパー T細胞 (Th2細胞)選択的な免疫調節作用を有する薬剤として作用 する。すなわち、好ましくは、 Th2細胞選択的な免疫抑制作用を有するため Th2細胞 を起因とする喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎もしくはアトピー 性皮膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。一方で、 免疫賦活ィ匕作用を有するため、癌、 B型肝炎、 C型肝炎、後天性免疫不全症候群 (H IV)、ヒトパピローマウィルス疾患 (HPV)等の感染によるウィルス性疾患、細菌感染症 、乾癬等の皮膚疾患等の疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。
[0079] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、喘息もしくは COPD 等の気道閉塞性の疾患 ·症状の治療またはリスク軽減に有用である。
[0080] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、投与形態について は特に限定は無ぐ経口または非経口的に投与される。経口投与用の製剤としては 、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を 挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤 、直腸内投与剤、吸入剤、噴霧剤 (スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤また は吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤 Z懸濁剤等）、ローション剤、ゲ ル剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤 、経皮パッチ製剤、湿布剤、外用散剤等を挙げることができる。これらの製剤は、従 来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤 、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤、界面活性剤、防腐剤、香料等の 担体を含有することができ、 2種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、当業者に周知の方 法で、薬学上許容される担体を配合し、それぞれの投与形態に適した医薬組成物と して用いることができる。例えば、本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容 される塩を有効成分として 0.05〜99重量％、好ましくは 0.05〜80重量％、更に好ましく は 0.1〜70%重量％、更に好ましくは 0.1〜50重量％含有する医薬組成物とすることが できる。
経口投与用製剤のうち、乳剤およびシロップ剤等の液体製剤は、水；ショ糖、ソルビ ット、果糖等の糖類；エタノール；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ダリ セロールなどのダリコール類;ごま油、ォリーブ油、大豆油等の油類; p—ヒドロキシ安 息香酸エステル類等の防腐剤；サッカリン等の甘味料;カルボキシメチルセルロース 等の増粘剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー等のフレーバー類や着 色料等の製剤用添加物を適宜用いて製造することができる。
カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤等の固形製剤は、以下の担体を適宜配合し て製造することができる。すなわち、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マン-トー ル（マンニット）、セルロース誘導体等の賦形剤；デンプン (馬鈴薯デンプン、コーンス ターチ、アミロぺクチン等）、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、タルク等の滑 沢剤；ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼ ラチンなどの結合剤;脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤等を 用いて製造することができる。糖衣錠の場合には、上記の担体を用いて調製される錠 剤のコアに濃縮糖液 (例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含有し ていてもよい）をコートすることができる。あるいは、容易に留去できる有機溶媒に溶 力した適切なポリマーでフィルムコートされた錠剤を調製することもできる。
ソフトゼラチンカプセル剤の場合には、本発明の化合物を例えば植物油もしくはポ リエチレングリコールと配合することができる。ハードゼラチンカプセルは、上記の担 体の 1、ずれかを適宜配合して調製される本発明の化合物の顆粒を用いて製造する ことができる。
[0082] 非経口投与用製剤のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤、点耳剤等の形態の液体製剤 は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製できる。例えば、注射剤は塩溶 液、ブドウ糖溶液、または塩水とブドウ糖溶液との混合物力もなる水性媒体を用いて 調製することができる。直腸内投与剤は例えばカカオ脂等の担体を用いて、通常は 坐剤の形態として調製することができる。
軟膏、クリーム剤およびゲル剤には通常 0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ
、水性または油性基剤に好適な増粘剤および Zまたはゲル化剤および Zまたは溶 媒を添加してもよい。例えば、該基剤としては、水および Zまたは液体パラフィンなど の油または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールな どの溶媒が挙げられる。増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸 アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝌、力 ルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体および Zまたはモノステアリン酸グリセ リルおよび Zまたは非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤には通常 0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、水性または油性 基剤で処方してもよぐ一般に乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、または増粘剤 を含んでいてもよい。
[0083] 外用散剤には通常 0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、好適な粉末基剤、 例えば、タルク、乳糖、またはデンプンによって形成してもよい。
点滴薬は水性または非水性基剤で処方してもよぐ分散剤、可溶化剤、沈殿防止 剤または防腐剤を含んで 、てもよ 、。
噴霧剤 (スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤等）は、例えば好適な液化噴 射剤を使用して、水溶液もしくは懸濁液として、または計量用量吸入器のような加圧 ノ ッタカも送達されるエアゾルとして処方してもよい。また、ドライパウダー製剤を用い ることちでさる。
吸入に適したエアゾル剤は、懸濁液または溶液のいずれかであってよぐ一般に本 発明の化合物およびフルォロカーボンもしくは水素含有クロ口フルォロカーボンまた はそれらの混合物などの適切な噴射剤を含む。具体的には、特にヒドロフルォロアル カン、特に 1, 1, 1, 2—テ卜ラフルォロェタン、 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 ヘプタフルォロ n プロパン等のヘプタフルォロアルカン（HFA)またはそれらの混合物を含む。ェ ァゾル剤は所望により界面活性剤、例えばォレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、 例えばエタノールなどの当技術分野で十分公知のさらなる調剤賦形剤を含んでもよ い。具体的には、例えば「Turbuhaler」（登録商標）として知られている吸入器を挙げ ることがでさる。
[0084] 吸入器もしくは通気器で用いられる、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ は、本発明で用いられる化合物を吸入するための粉末混合物および乳糖またはデン プンなどの好適な粉末基剤を含有して処方してもよ!/ヽ。それぞれのカプセルまたは力 ートリッジには通常 20 g〜10mgの本発明の化合物が含まれる。または別法として、 本発明で用いられる化合物は乳糖などの賦形剤を伴わずに提供してもよい。
加圧 HFAエアゾルおよびドライパウダー製剤等として、経口的もしくは経鼻的に吸 入される場合には、本発明のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩を 10 m以下に微粉砕し、炭素数 8〜20の脂肪酸もしくはその塩 (例えばォレイン酸)、胆 汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、全フッ素化もしくはポリエトキシ化された界 面活性剤または他の薬学的に許容される分散剤中に縣濁することができる。
[0085] 本発明のアデニン化合物は、局所投与用製剤として非経口で投与することが好ま しい。すなわち、好適な製剤例としては、軟膏、ローション剤 (溶液または縣濁液）、ク リーム剤、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、スプレー剤、エアゾル剤、ド ライパウダー製剤または吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤 z懸濁剤 、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、経皮剤、経肺吸収剤、気道吸収剤または外用散剤等が 挙げられる。
発明の局所投与用薬剤中、本発明に用いられる有効化合物の割合は、製造される 製剤の形態にもよる力 一般に 0.001〜10重量％であり、好ましくは 0.005〜1%である 。また、吸入または通気用散剤において用いられる割合は、 0.1〜5%の範囲内であ る。
エアゾル剤は好ましくは、それぞれの計量用量またはエアゾルの「ひと吹きの量」に は、本発明で用ぃられる化合物が20 8〜2000 8、好ましくは約20 /^〜500 /^含 まれる。投与は 1日に 1回または 1日に数回、例えば 2、 3、 4または 8回でよぐ例えば 各回 2または 3用量を与える。
該薬理学的活性は、当業者に公知の任意の評価試験で測定することができ、好ま しくは、 in vitro評価試験で測定することができる。具体的な測定方法としては、本明 細書の実施例に記載されている方法等が挙げられる。
[0086] 本発明は更に、式（1)で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、または 式（1)で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を、本 明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、 1または複数の以 下の他の薬剤と組み合わせて投与する併用療法を包含する。
特に、炎症性疾患、 COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療には、抗 TNFモノ クローナル抗体 (例えばレミケード、 CDP- 870およびァダリムマブ)や TNF受容体ィムノ グロブリン分子 (例えばェンブレル)等の TNF— a阻害剤；局所もしくは全身に投与さ れる非選択的シクロォキシゲナーゼ： COX-1/COX-2阻害剤（例えばピロキシカム、 ジクロフエナック、ナプロキセン、フノレルビプロフェン、フエノプロフェン、ケトプロフェン およびイブプロフェン等のプロピオン酸類、メフエナム酸等のフエナメイト、インドメタシ ン、スリンダック、ァザプロパゾン、フエ-ルブタゾン等のピラゾロン、アスピリン等のサ リチル酸塩）、 COX-2阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ、ノ ルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ）；ダルココルチコィ ド（局所、経口、筋肉内、静脈内あるいは関節内投与される）；メトトレキセート、レフル ノミド；ヒドロキシクロ口キン、 d—ぺ-シラミン、ァウラノフインまたは他の非経口もしくは 経口の金製剤等が挙げられる。
[0087] 本発明はまた、本発明の化合物と、ロイコトリェン生合成阻害剤、 5—リポキシゲナ ーゼ（5— LO)阻害剤または 5—リポキシゲナーゼ活性ィ匕タンパク質 (FLAP)アンタゴ 二ストとの併用を包含する。例えば、ジロイトン; ABT-761 ;フェンロイトン；テポキサリン ； Abbott- 79175； Abbott- 85761； N- (5-置換)-チォフェン- 2-アルキルスルフォンアミド ； 2,6-ジ -tert-ブチルフエノールヒドラゾン；ゼネカ ZD- 2138などのメトキシテトラヒドロピ ラン； SB-210661； L-739010等のピリジ-ル -置換- 2-シァノナフタレン化合物； L-7465 30等の 2—シァノキノリン化合物； MK-591、 MK-886および BAY-X- 1005等が挙げら れる。
本発明はまた、本発明の化合物と、以下の群から選択される、ロイコトリェン (LT) B4 、 LTC4、 LTD4、 LTE4の受容体アンタゴ-ストとの併用療法を包含する：
L-651392等のフエノチアジン化合物； CGS-25019c等のアミジノ化合物；オンタゾラス ト等のベンゾキサラミン； BIIL284/260等のベンゼンカルボキシイミダミド；およびザフィ ルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、バールカスト（Verlukast;MK- 679)、 RG- 12525、 Ro- 245913、イラルカスト（CGP45715A)および BAY- X- 7195等の 化合物。
[0088] 本発明はまた、本発明の化合物およびテオフィリンやアミノフィリンを含むメチルキ サンタニン等のホスホジエステラーゼ (PDE)阻害剤； PDE4阻害剤を含む選択的な P DEアイソェンザィム、ァイソフォーム PDE4D阻害剤または PDE5阻害剤との併用療法 を包含する。
[0089] 本発明はまた、経口または局所で投与される、本発明の化合物と、例えば、セチリ ジン、口ラタジン、デス口ラタジン、フエキソフエナジン、アタリヴァスチン、テルフエナジ ン、ァステミゾール、ァゼラスチン、レボカバスチン、クロ口フエ二ラミン、プロメタジン、 シクリジン、およびミゾラスチン等のヒスタミン HI受容体アンタゴ-ストとの併用療法を 包含する。
[0090] 本発明はまた、本発明の化合物と、胃腸を保護するヒスタミンタイプ 2受容体アンタ ゴニストとの併用療法を包含する。
[0091] 本発明はまた、本発明の化合物と、ヒスタミンタイプ 4受容体アンタゴニストとの併用 療法を包含する。
[0092] 本発明はまた、本発明の化合物と、プロピルへキセドリン、フエ-ルェフリン、フエ- ルプロパノールァミン、エフェドリン、シユードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、ォキシ メタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸 塩、およびェチルノルェピネフリン塩酸塩等の、 α 1Z α 2アドレナリン受容体ァゴ- スト、血管を収縮させる交感神経刺激剤との併用療法を包含する。
[0093] 本発明は又、本発明の化合物と、アト口ピン、ヒォシン、グリコピロレート、ィプラト口 ピウムブロミド；チォトロピウムブロミド；ォキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；およびテ レンゼピン等のムスカリン受容体（M1、M2および M3)アンタゴニストを含む抗コリン剤 との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イソプレナリン、サルブタモール、フオルモテロ ール、サルメテロール、テルブタリン、オノレシプレナリン、ビトールテロールメシレート およびピルブテロール等の、 13 アドレナリン受容体ァゴニスト（ 13受容体サブタイプ 1 4を含む)剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ソディウムクロモグリケ一トゃネドク口ミルソディウ ム等の、クロモンとの併用療法を包含する。
[0094] 本発明はまた、本発明の化合物と、インスリン様成長因子タイプ 1 (IGF-1)ミミックと の併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、フル-ソリド、トリアムシノロン ァセトニド、ベクロ メタゾン ジプロピオネート、ブデソ -ド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソ-ドお よびモメタゾンフ口エート等の吸入ダルココルチコイド等との併用療法を包含する。
[0095] 本発明はまた、本発明の化合物と、マトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤、すなわち 、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ァグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ 1 (MMP- 1)、コラゲナーゼ 2 (MMP- 8)、コラゲナーゼ 3 (MMP- 13)、ストロメリシン - 1 (MMP-3)、ストロメリシン一 2 (MMP-10)およびストロメリシン一 3 (MMP— 11)、 MM P- 9および MMP— 12の阻害剤等との併用療法を包含する。
[0096] 本発明はまた、本発明の化合物と、 CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR 4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10および CCR11 (CCファミリー）； CXC Rl、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4および CXCR5 (C-X-Cファミリー;）； CX3CR1等の C- X3 -Cファミリーのアンタゴニスト等の、ケモカイン受容体の調節剤との併用療法を包含 する。
[0097] 本発明はまた、本発明の化合物と、サイト力インもしくはサイト力インシグナル伝達経 路上で作用する薬剤を含むサイト力イン機能制御剤、例えば α—、 β一および γ— インターフェロン、 IL1〜15を含むインターロイキン（IL)、およびインターロイキンアンタ ゴ-ストまたは阻害剤との併用療法を包含する。 [0098] 本発明はまた、本発明の化合物と、ィムノグロブリン (Ig)、ィムノグロブリン製剤、抗 I gE抗体 (ォマリズマブ)などの Ig機能を調節する抗体やアンタゴ-ストとの併用療法 を包含する。
[0099] 本発明はまた、本発明の化合物と、サリドマイドおよびその誘導体、レチノイド、ジト ラノールおよびカルシポトリオール等の全身もしくは局所に投与される抗炎症剤との 併用療法を包含する。
[0100] 本発明はまた、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド 、 β—ラタタム、フルォロキノロン、メトロニダゾールおよび吸入アミノグリコシド等の抗 菌剤；および、ァシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シド フォビル、ァマンタジン、リマンタジン、リバビリン；ザナマビル、ォセルタマビル；インジ ナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサクイナヴィルなどの酵素阻害剤；ディダノ シン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン等の核酸逆転写酵素阻害剤； ネビラピンやエフアビレン等の非核酸逆転写酵素阻害剤等の抗ウィルス剤との併用 療法を包含する。
[0101] 本発明はまた、本発明の化合物と、ガン治療用の薬剤として知られているものとの 併用療法を包含する。好まし 、薬剤としては以下のものが挙げられる。
(0抗増殖性薬剤 Ζ抗腫瘍剤およびその組み合わせであって、腫瘍の治療剤として 使われているもの。例えば、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルポプラチン、シ クロホスフアミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン 、および-トロソゥレア）；抗代謝剤（例えば 5—フルォロウラシルゃテガフールのような フルォロピリミジン、ラルタイトレキセド、メトトレキセート、シトシンァラビノシド、ヒドロキ シゥレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル等のアンチフォレート）；抗腫瘍性抗生物 質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、ェピル ビシン、イダルビシン、マイトマイシン C、ダクチノマイシン、およびミスラマイシン等 のアンスラサイクリン）；抗有糸***剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビン デシンおよびビノレルビン等のビン力アルカロイド、タキソールやタキソトーレ等のタキ ソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テ-ポシド、アムサクリン、 トポテカンおよびカンプトテシン等のェピポドフイロトキシン）、 [0102] (ii)抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシ フェンおよびョードキシフェンなど）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば フルべストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、 -ルタミド、およ びシプロテロンアセテート）、 LHRHアンタゴニストもしくは LHRHァゴニスト（例えば ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロール アセテート）、ァロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾー ルおよびェキセメスタン)および 5 aーレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド)等 の細胞増殖抑制剤、
(iii)がん細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタット等のメタ口プロテアーゼ阻 害剤ゃゥロキナーゼプラスミノーゲン活性ィ匕受容体の機能の阻害剤）、
(iv)成長因子の機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体 (例えば 抗 erbb2抗体トラスッズマブおよび抗 erbbl抗体セツキシマブ [C225])、フアルネシルト ランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン Zスレオリンキナー ゼ機能阻害剤;例えば、上皮細胞増殖因子の阻害剤 (例えば N—（3—クロロー 4 フルオロフェニル） 7—メトキシ一 6— (3—モルフォリノプロボキシ）キナゾリン一 4— ァミン（Gefitinib、 AZD1839)、 N- (3 ェチュルフエ-ル）—6, 7 ビス（2—メトキシェ トキシ）キナゾリン一 4—ァミン（erlotinib、 OSI- 774)および 6—アクリルアミドー N— (3 —クロ口一 4—フルオロフェニル） - 7- (3—モルフォリノプロボキシ）キナゾリン一 4— ァミン (CI1033)等の EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）；例えば血小板由来 増殖因子ファミリーの阻害剤；および肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、
[0103] (V)血管新生阻害剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの (例えば 、抗血管内皮細胞増殖因子抗体べバシズマブ、国際公開パンフレット: W097/22596 、 WO97/30035, W097/32856,および W098/13354に開示された化合物）、および 他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリン a V j8 3機能阻害剤 またはアンジォスタチン）、
(vi)コンブレタスタチン A4や国際公開パンフレット： WO99/02166号、 WO00/40529号 、 WO00/41669号、 WO01/92224号、 WO02/04434号および WO02/08213号に開示 された化合物等の血管損傷（vascular damaging agents)剤、 (vii)アンチセンス療法、例えば ISIS2503などの、上記のターゲットに対するアンチセン ス、抗 ras アンチセンス、
(viii)遺伝子療法、例えば、異常 p53や異常 BRCA1もしくは BRCA2等の異常遺伝子 を交換するアプローチ、シトシンデァミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌-トロリダ クターゼ酵素を用いるなどの GDEPT (Gene-directed enzyme pro-drug therapy)のァ ブローチ、多剤耐性遺伝子療法等の、化学療法や放射線療法に対する患者のトレラ ンスを増強させるアプローチ、および
(ix)免疫療法のアプローチ、例えば、インターロイキン 2、インターロイキン 4または Gr anulocyte- Macrophage Colony Stimulating Factor(GM— CSF)等のサイト力インを 暴露する ex-vivo、 in-vivoでの患者の癌細胞への免疫を増強するためのアプローチ
、 T細胞アナ一ジーを減少させるアプローチ、サイト力インを暴露した榭状細胞などの 免疫細胞を移植するアプローチ、サイト力インを暴露した腫瘍細胞株を用いるァプロ ーチ、および抗イディォティピック抗体を用いるアプローチなど。
実施例
[0104] 本明細書に記載の製造方法に準じて、以下の化合物を製造した。尚、本明細書に おける略号は以下のとおりである：
[0105] EtOAc :酢酸ェチノレ
DCM :ジクロロメタン
NBS： N ブロモコハク酸イミド
DMF:N, N ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
THF :テトラヒドロフラン
TFA:トリフルォロ酢酸
MS：マススぺタトロメトリー
APし I： Atmospheric し hemicai ionization Method
HC1 :塩酸
[0106] 本明細書において、逆相 HPLCは、「Waters Symmetry C8, Xterra or Phenomenex Gemini columns」を用い、溶出溶媒には、ァセトニトリルおよびバッファー（酢酸アンモ -ゥム水溶液、アンモニア水溶液、蟻酸水溶液もしくはトリフルォロ酢酸水溶液)を用 いた。また、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルを用いて行った。また、 SCXは、ス ルホン酸吸着剤を用いる固相抽出（solid phase extraction)を意味し、混合物はスル ホン酸吸着剤に吸着され、メタノールゃァセトニトリル等の溶媒で溶出される。次いで 、有離の塩基性生成物がアンモニア水/メタノール ·ァセトニトリル等の溶媒で、溶出 される。
[0107] 以下の実施例において本発明を具体的に記載する力 もとより本発明はこれに限 定されるものではない。
実施例 1
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N-[(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィル） メチル]- N-メチルアミノ}プロピル)ピぺリジン- 4-ィル] -メチル}-8-ォキソアデニン（2- B utoxy- 7,8- dihydro- 9- {[2- (3- {N- [(3- methoxycarbonylmethyiphenyト 1- yl)methyl]_ N- methyiamino}proDvl)pipendin-4-yl]methyl}-8-oxoadenine)の合成
[化 11]
Figure imgf000064_0001
[0108] 工程 (0
4- (メタンスルホ -ルォキシメチル) -ピペリジン- 1-カルボン酸- tert-ブチルエステル（4 -(Methanesulufonyloxymethyl)piperidine-l -carboxylic acid tert- butyl ester)
[化 12]
Figure imgf000064_0002
4-ヒドロキシ-ピぺリジン- 1-カルボン酸- tert-ブチルエステル（4- Hydroxyl methylpiperidine- 1 -carboxylic acid tert- butyl ester) 15.4g(71.5mmol)の THF溶揿 (30 0ml)にトリエチルァミン 25ml(179mmol)、 4-ジメチルァミノピリジン 181mg(1.48mmol)、 塩化メタンスルホニル 6.5ml(84.0mmol)を 0°Cでカ卩えた後、室温で 30分攪拌した。飽和 食塩水 400mlを加え、酢酸ェチル (800ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にクロ口ホルム-へキサンを加え析出した固 体を濾取した。 白色固体として副題ィ匕合物 19.4gを得た。収率 92%
1H NMR (CDC1 ) δ 4.15 (2Η, brd J= 13.4 Hz), 4.07 (2H, d J= 6.5 Hz), 3.02 (3H, s),
3
2.71 (2H, brt, J= 13.4 Hz), 1.96-1.84 (1H, m), 1.74 (2H, brd J= 13.4 Hz), 1.46 (9H , s), 1.27-1.16 (2H, m).
[0109] 工程 (ii)
2-ブトキシ -9-{[2-(l-tert-ブトキシカルボ-ルォキシ)ピぺリジン- 4-ィル]メチル }-8-メ 卜キシアデ-ン (2- Butoxy- 9- {[2- (1- tert- butoxycarbonyloxy)piperidin- 4- yl]methyl}- 8-methoxyadenine)
[化 13]
Figure imgf000065_0001
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- Butoxy- 8- methoxyadenine) 3.03g (9.08mmol)の DMF溶液（90ml)に炭酸カリウム 3.19g (23.0mmol)、 4- (メタンスルホ-ルォキシメチル ) -ピペリジン- 1-力ノレボン酸- tert-ブチノレエステノレ（4- (methanesulufonyloxymethyl)- pi peridine-l-carboxylic acid tert- butyl ester) 3.19g (10.9mmol)を加え 60。Cで 10時間、 80°Cで 2.5時間、 100°Cで 2時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水 50mlを加え、ク ロロホルム（50ml)で 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧下濃縮した。残渣にジェチルエーテル-へキサンを加え析出した固体を濾取した。 そしてジェチルエーテル-へキサン（1:2)を用いてリパルプ精製を行 ヽ、白色固体とし て副題ィ匕合物 2.74gを得た。収率 70%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.79 (2Η, bs), 4.30 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.12 (3H, s), 3.81 (2H, d
3
, J= 7.3 Hz), 2.70-2.60 (2H, m), 2.06—1.70 (4H, m), 1.58—1.40 (5H, m), 1.45 (9H, s) , 1.28-1.14 (2H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0110] 工程 (iii)
Figure imgf000066_0001
CD (9UIU8 BA 0l[ 9III-8-{{Al[ 9III [ ί― — u!
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8S.8TC/900Zdf/X3d ャ9 Z88 ·00Ζ OAV 工程 (iii)で得られた化合物 181mg (0.357mmol)にトリフルォロ酢酸 5 mlを加え室温 で 35分撹拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水 20mlを加え、 33%エタノール-クロ口ホル ム (50ml X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮 した。得られた粗生成物のメタノール溶液 (5ml)に水素化シァノホウ素ナトリウム 96.7m g (1.46mmol)、 3-ホルミル -フエ-ル-酢酸メチルエステル 77.1mg (0.432mmol)を室温 でカロえ、室温で 4日間攪拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水 5mlをカ卩え、 33%エタノー ル-クロロホルム (10ml X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色油 状物として副題ィ匕合物 138mgを得た。収率 68%
JH NMR (CDCl ) δ 7.30-7.14 (4Η, m), 5.22 (2Η, bs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (
3
3H, s), 3.81 (2H, d, J= 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.45 (2H, s), 2.93—2.86 ( 2H, m), 2.39-2.30 (4H, m), 2.17 (3H, s), 1.93-1.68 (10H, m), 1.60-1.30 (6H, m), 0. 96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (v)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N-[(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィル） メチル]- N-メチルアミノ}プロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メチル }-8-ォキソアデニン（2- But oxy— 7,8— dihydro— 9— {[2— (3— {N— [(3— methoxycarbonylmethylpheny卜 1— yl)methyl]— N— m ethylamino}propyl)piperidin-4-yl]methyl}-8-oxoadenine)の合成
[化 16]
Figure imgf000067_0001
工程 (iv)で得られた化合物 135mg (0.238mmol)のメタノール溶液 (10ml)に濃硫酸 (20 0 1)を加え 3時間加熱還流した。飽和重曹水で中和し、析出してきた固体を濾取した 。 白色固体として標題ィ匕合物 107mgを得た。収率 81%
1H NMR (DMSO-d ) δ 7.35-7.10 (4Η, m), 6.64 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.
6
65 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.53 (2H, d, J= 7.1 Hz), 3.40 (2H, s), 2.79-2.75 (2H, m), 2 .30 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.22 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.08 (3H, s), 1.80—1.70 (3H, m), 1.6 8-1.52 (4H, m), 1.50-1.33 (4H, m), 1.20-1.10 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.3 Hz). 実施例 2
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N-[(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィル） メチル]アミノ}プロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メチル }-8-ォキソアデニン（2- Butoxy-7,8-d ihydro— 9— {[2— (3— {N— [(3— methoxycarbonylmethylphenyl— 1— yl)methyl]amino}propyl)pip eridin-4-yl]methyl}-8-oxoadenine)の合成
[化 17]
Figure imgf000068_0001
工程 (0
2-ブトキシ- 9-({2-[3-(N-フタロイル)プロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メチル )- 8-ォキソァ デニン (2— Butoxy— 9— ({2— [3— (N— phthaloyl)propyl]piperidin— 4— yl}methyl)— 8— oxoadenin e)
[化 18]
Figure imgf000068_0002
実施例 1の工程 (0で得られた化合物 296mg (0.682mmol)に、トリフルォロ酢酸 8 mlを 加え室温で 40分撹拌した。溶媒を留去後、 DMF 8mlを加えた。 3-ブロモプロピルフタ ルイミド 311mg (1.16mmol)、炭酸カリウム 474mg (3.43mmol)、ヨウ化カリウム 113mg (0.6 83mmol)を室温で加え、 80°Cで 5.5時間攪拌した。溶媒を留去後、水 20mlを加え、クロ 口ホルム (60ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃 縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色油状物として副 題ィ匕合物 327mgを得た。収率 92%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.85-7.82 (2Η, m), 7.75-7.71 (2H, m), 5.13 (2H, bs), 4.26 (2H,
3
t, J= 6.7 Hz), 4.09 (3H, s), 3.80-3.73 (4H, m), 1.79-1.58 (10H, m), 1.53-1.43 (3H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz).
[0115] 工程 (ii)
2-ブトキシ -9-{[2-(3-{N-[(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィル)メチル]アミノ} プロピル)ピぺリジン- 4-ィル] -メチル}- 8-メトキシアデニン（2- Butoxy- 9- {[2- (3- {N- [(3 -methoxycarbonylmethylphenyl-l-yl)methyl]amino}propyl)piperidin-4-yl]methyl}-8- methoxyadenine)
[化 19]
Figure imgf000069_0001
工程 (0で得られた化合物 292mg (0.559mmol)のエタノール溶液 (10ml)にヒドラジン一 水和物 (1 ml)をカ卩え、加熱還流下で 30分撹拌した。室温に放冷した後、析出してきた 固体をろ過により除去した。溶媒を留去後、飽和重曹水 30mlを加え、 33%エタノール- クロ口ホルム (150ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下濃縮した。得られた粗生成物のメタノール溶液 (6ml)に水素化シァノホウ素ナトリウ ム 178mg (2.69mmol)、 3-ホルミルフエ-ル酢酸メチルエステル ((3-formylphenyl)acetic acid methyl ester) 105mg (0.588mol)を室温でカ卩え、室温で 45時間攪拌した。溶媒を 留去後、飽和食塩水 6 mlを加え、 33%エタノール-クロ口ホルム (45ml)で抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一によつて精製を行い、無色油状物として副題ィ匕合物 97.7mgを得た。収 率 33%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.36-7.18 (4Η, m), 5.14 (2H, brs), 4.26 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.1
3
0 (3H, s), 3.87 (2H, brs), 3.76 (2H, d, J= 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.00-2 .94 (2H, m), 2.84-2.78 (2H, m), 2.47-2.41 (2H, m), 1.93-1.70 (7H, m), 1.60-1.42 ( 4H, m), 1.34-1.23 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0116] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N-[(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィル） メチル]アミノ}プロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メチル }-8-ォキソアデニン（2- Butoxy-7,8-d ihydro-9-{[2-(3-{N-[(3-methoxycarbonylmethylphenyl-l-yl)methyl]amino}propyl)pip eridin-4-yl]methyl}-8-oxoadenine)
[化 20]
Figure imgf000070_0001
工程 (ii)で得られたィ匕合物 97.2 mg (0.176mmol)のメタノール溶液 (10ml)に濃硫酸 (20 0 1)を加え 2.5時間加熱還流した。飽和重曹水で中和した後、溶媒を留去した。残渣 に水 20mlをカ卩えた後、 33%エタノール-クロ口ホルム (200ml)で抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にクロ口ホルム-へキサンを 加え、析出してきた固体を濾取した。白色固体として標題ィ匕合物 62.1mgを得た。収率 66%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (IH, bs), 7.34-7.14 (4H, m), 6.45 (2H, brs), 4.14 (2H, t
6
, J= 6.6 Hz), 3.81 (IH, brs), 3.68 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.53 (2H, d, J= 7.2 Hz), 3.4 2 (2H, s), 2.89-2.80 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.36—2.28 (2H, m), 1.89—1.72 (3H , m), 1.68-1.58 (4H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 1.20-1.11 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.3 Hz).
[0117] 実施例 3
7,8-ジヒドロ- 9-(l-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4- ィルメチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン（7,8- Dihydro- 9- (1- {2- [3- (met hoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}piperidin-4-ylmethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-8-o xoadenine)の合成
[化 21]
Figure imgf000070_0002
[0118] 工程 (0 9-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] - 2-(2-メトキシエトキシ) -8- メトキシァデニン (9— [1— (tert— ButoxycarbonyDpiperidin— 4— ylmethyl]— 2— (2— methoxyet hoxy)-8-methoxyadenine)
[化 22]
Figure imgf000071_0001
2- {(2-メトキシエトキシ) }- 8-メトキシアデ-ン（2- {(2- Methoxyethoxy)}- 8- methoxyade nine) lO.Og (41.8mmol)の DMF溶液（350ml)に、炭酸カリウム 7.52g (54.4mmol)、 4- (メ タンスルホ -ルォキシメチル) -ピペリジン- 1-カルボン酸- tert-ブチルエステル（4-(me thanesulufonyloxymethyl)- piperidine- 1- carboxylic acid tert- butyl ester) 14.7g (50.2 mmol)を加え 80°Cで 11時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水 300mlを加え、クロ 口ホルム（750ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 濃縮した。固体の残渣に対してジェチルエーテルにょりリパルプ精製を行い、白色固 体として副題ィ匕合物 12.5 gを得た。収率 69%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.24 (2Η, bs), 4.44 (2H, t, J= 5.0 Hz), 4.11 (3H, s), 3.81 (2H, d
3
, J= 7.3 Hz), 3.76 (2H, t, J= 5.0 Hz), 3.41 (3H, s), 2.70-2.58 (2H, m), 2.07—1.95 (1 H, m), 1.84-1.72 (2H, m), 1.56-1.48 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.25—1.12 (2H, m). 工程 (ii)
8-メトキシ- 9-(l-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4-ィ ルメチル)- 2- (2-メトキシエトキシ)アデ-ン（8- Methoxy- 9- (1- {2- [3- (methoxycarbonyl methyl)phenoxy]ethyl}piperidin-4-ylmethyl)-2-(2-methoxyethoxy)adenine)
[化 23]
Figure imgf000071_0002
工程 (0で得られた化合物 356mg (0.816mmol)に、トリフルォロ酢酸 5mlを加え室温で 35分撹拌した。溶媒を留去後、 DMF 8mlを加えた。 [3- (2-臭化工トキシ)フエ-ル]酢 酸メチノレエステノレ ([3-(2-bromoethoxy)phenyl]acetic acid methyl ester) 356mg (1.30 mmol)、炭酸カリウム 702 mg (5.08 mmol)を室温でカ卩え、 60°Cで 2時間攪拌した。溶媒 を留去後、飽和食塩水 20 mlをカ卩え、クロ口ホルム (60ml)で抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに よって精製を行い、無色油状物として副題ィ匕合物 340mgを得た。収率 79%
JH NMR (CDC1 ) δ 7.22-7.21 (1Η, m), 6.91—6.88 (1H, m), 6.83-6.77 (2H, m), 5.17
3
(2H, brs), 4.43 (4H, t, J= 5.0 Hz), 4.10 (2H, s), 3.87 (2H, d, J= 6.3 Hz), 3.75 (2H, t J= 5.0 Hz), 3.69 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.47 (3H, s), 2.20-2.05 (2H, m), 1.80—1.50 ( 7H, m).
工程 (m)
7,8-ジヒドロ- 9-(l-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4- ィルメチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン（7,8- Dihydro- 9- (1- {2- [3- (met hoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}piperidin-4-ylmethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-8-o xoadenine)
[化 24]
Figure imgf000072_0001
工程 GOで得られた化合物 314mg (0.593mmol)のメタノール溶液 (10ml)に濃硫酸 (200 μ 1)を加え 3時間加熱還流した。飽和重曹水で中和し、析出してきた固体を濾取した 。白色固体として標題ィ匕合物 313mgを得た。収率 100%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.23-7.18 (1Η, m), 6.84—6.76 (3H, m), 4.25 (2H, t, J= 4.6 H
6
z), 4.02 (2H, t J= 5.9 Hz), 3.67—3.59 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.54 (2H, d, J= 7.2 Hz), 3.29 (3H, s), 2.91-2.87 (2H, m), 2.64 (2H, t, J= 5.9 Hz), 1.99—1.93 ( 2H, m), 1.86-1.70 (1H, m), 1.56-1.46 (2H, m), 1.28-1.14 (2H, m).
実施例 4
7,8-ジヒドロ- 9-{l-[3- (N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン (7,8- Dihydro- 9- {1- [3- (N- {2- [3- (methoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}- N- methyla mino)propyl]piperidin- 4- ylmethyl}- 2- (2- methoxyethoxy)- 8- oxoadenine)の合成
[化 25]
Figure imgf000073_0001
工程 (i)
9- (1- {3- [N- (tert-ブトキシカルボ-ル)- N-メチルァミノ]プロピル }ピペリジン- 4-ィルメ チノレ)— 8—メトキシァデニン（9— (1— {3— [N— (tert— Butoxycarbonyl)— N— methylamino]propyl }piperidin- 4- ylmethyl)- 2- (2- methoxyethoxy)- 8- methoxyadenmeノ
[化 26]
Figure imgf000073_0002
実施例 3、工程 (i)で得られたィ匕合物 1.01g (2.30mmol)に、トリフルォロ酢酸 20mlを加 え室温で 55分撹拌した。溶媒を留去後、 DMF 25mlをカ卩えた。 N- (tert-ブチルカルボ -ル) -N- (3-クロ口プロピル)- N-メチルァミン（N- tert- butoxycarbony N- (3- chloropr opyl)- N- methylamine) 964mg (4.64mmol)、炭酸カリウム 2.93g (21.2mmol)を室温でカロ え、 80°Cで 9時間攪拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水 50mlを加え、 25%エタノール- クロ口ホルム (150ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、淡黄色油状物 として副題化合物 983mgを得た。収率 84%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.40 (2Η, bs), 4.43 (2H, t, J= 5.0 Hz), 4.10 (3H, s), 3.81 (2H, d
3
, J= 7.3 Hz), 3.75 (2H, t, J= 5.0 Hz), 3.43 (3H, s), 3.26—3.18 (2H, m), 2.95—2.86 (2 H, m), 2.84 (3H, s), 2.34-2.26 (2H, m), 1.94—1.82 (3H, m), 1.75—1.66 (2H, m), 1.61 -1.53 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.46-1.33 (2H, m). [0123] 工程 (ii)
8-メトキシ -9-{l-[3- (N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-2-(2-メトキシエトキシ)アデニン（8- Meth oxy-9-{l-[3-(N-{2-[3-(methoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}-N-methylamino)prop yl]piperidin-4-ylmethyl}-2-(2-methoxyethoxy)adenine)の合成
[化 27]
Figure imgf000074_0001
工程 (0で得られた化合物 295g (0.581mmol)に、トリフルォロ酢酸 5mlを加え室温で 4 0分撹拌した。溶媒を留去後、 DMF 8mlをカ卩えた。 [3- (2-ブロモエトキシ)フエ-ル]酢 酸メチル 225mg (0.825mmol)、炭酸カリウム 640g (4.63mmol)を室温でカ卩え、 60°Cで 4 時間攪拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水 30mlを加え、 33%エタノール-クロ口ホルム (150ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した 。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色油状物として副題ィ匕 合物 246mgを得た。収率 71%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.22-7.20 (1H, m), 6.85—6.78 (3H, m), 5.19 (2H, brs), 4.43 (2H,
3
t, J= 4.9 Hz), 4.10 (3H, s), 4.07 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.83 (2H, d J= 7.3 Hz), 3.75 (2 H, t, J= 4.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.80 (2H, t, J= 5.6 Hz), 2. 58-2.46 (2H, m), 2.17 (3H, m), 2.24-1.56 (11H, m).
[0124] 工程 (m)
7,8-ジヒドロ- 9-{l-[3- (N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン (7,8- Dihydro- 9- {1- [3- (N- {2- [3- (methoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}- N- methyla mino)propyl]piperidin— 4— ylmethyl}— 2— (2— methoxyethoxy)— 8— oxoadenine)
[化 28]
Figure imgf000075_0001
工程 GOで得られた化合物 244 mg (0.407mmol)のメタノール溶液 (7.5ml)に濃硫酸 (15 0 1)を加え 3.5時間加熱還流した。飽和重曹水で中和し後、溶媒を留去した。残渣 に飽和食塩水 10 mlをカ卩えた後、 33%エタノール-クロ口ホルム (60ml)で抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にクロ口ホルム-へ キサンを加え、析出してきた固体を濾取した。 白色固体として標題ィ匕合物 152mgを得 た。収率 64%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (IH, brs), 7.23-7.19 (IH, m), 6.83—6.80 (3H, m), 6.43 (
6
2H, brs), 4.26 (2H, t, J= 4.6 Hz), 4.01 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.70-3.58 (2H, m), 3.63 ( 2H, s), 3.60 (3H, s), 3.54 (2H, d, J= 7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 2.83-2.74 (2H, m), 2.68 (2H, t, J= 5.8 Hz), 2.38 (2H, t, J= 5.8 Hz), 2.30-2.16 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.84-1. 70 (3H, m), 1.58-1.44 (4H, m), 1.27-1.10 (3H, m).
[0125] 実施例 5
7,8-ジヒドロ- 9-[l-(3-{N-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)ベンジル] - N-メチルアミノ}プ 口ピル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] - 8-ォキソアデニン（7,8- Dihydro- 9- [1- (3- {N- [3- (m ethoxylcarbonylmethyl)benzyl]-N-methylamino}propyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-(2-m ethoxyethoxy)-8-oxoadenine)の合成
[化 29]
Figure imgf000075_0002
[0126] 工程 (i)
8-メトキシ -9-[1-(3-{Ν-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)ベンジル] - N-メチルアミノ}プロ ピル)ピぺリジン- 4-ィルメチル]アデ-ン （8- Methoxy- 9- [1- (3- {N- [3- (methoxylcarbo nylmethyl)benzyl]—N—methylamino}propyl)pipendin— 4— ylmethyl]— 2— (2— methoxyethox y)adenine)
[化 30]
Figure imgf000076_0001
実施例 4、工程 (i)で得られた化合物 423g (0.836mmol)に、トリフルォロ酢酸 15mlをカロ え室温で 45分撹拌した。得られた粗生成物のメタノール溶液 (10ml)に水素化シァノホ ゥ素ナトリウム 280mg (4.24mmol)、 3- (ホルミルフエ-ル)-酢酸メチル 228mg (1.28mmo 1)を室温でカ卩え、室温で 21時間攪拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水 50 mlを加え、 3 3%エタノール-クロ口ホルム (150ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、 無色油状物として副題ィ匕合物 316mgを得た。収率 67%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.32-7.14 (4Η, m), 5.19 (2H, brs), 4.43 (2H, t, J= 4.9 Hz), 4.10
3
(3H, s), 3.84 (2H, d, J= 7.2 Hz), 3.75 (2H, t, J= 4.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.38 (3H, s), 2.44-2.40 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.30-1.80 (11H, m), 1.70-1.60 (2H, m).
工程 (ii)
7,8-ジヒドロ- 9-{l-[3- (N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン ( 7 , 8- Dihydro- 9- {1 - [3- (N- {2- [3- (methoxycarbonylmethyl)phenoxy] ethyl}- N- methyl amino)propyl]piperidin— 4— yimethyl}— 2— (2— methoxyethoxy)— 8— oxoadenineノ
[化 31]
Figure imgf000076_0002
工程 (0で得られた化合物 312mg (0.548mmol)のメタノール溶液 (10ml)に濃硫酸 (200 μ 1)を加え 7時間加熱還流した。飽和重曹水で中和し後、溶媒を留去した。残渣に飽
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[化 37]
Figure imgf000080_0001
工程 (0で得られた化合物 230mg (0.385mmol)のメタノール溶液 (10ml)に濃硫酸 (200 μ 1)をカ卩ぇ 6.5時間加熱還流した。飽和重曹水で中和し後、析出してきた固体を濾取 した。白色固体として標題ィ匕合物 113mgを得た。収率 50%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (IH, brs), 7.26-7.19 (IH, m), 6.88—6.63 (3H, m), 6.41 (
6
2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.63 (2H, s), 3.60 (2H, s) , 3.53 (2H, d, J= 7.2 Hz), 2.84-2.76 (2H, m), 2.67 (2H, t, J= 5.8 Hz), 2.50 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.28-2.15 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.81-1.70 (3H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.56-1.30 (6H, m), 1.22-1.10 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.3 Hz).
実施例 8
7,8-ジヒドロ- 9-(l-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4- ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン（9- (1- {2- [3- (Methoxycarbony lmethyl)phenoxy]ethyl}pipendin- 4- ylethyl)- 2- (2- methoxyethoxy)- 8- oxoadenine)の 合成
[化 38]
Figure imgf000080_0002
工程 (0
9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4-ィルェチル) -8-メトキシ- 2-(2-メトキシエト キシ)アデ-ン (9— (1— tert— Butoxycarbonylpiperidin— 4— ylethyl)— 8— methoxy— 2— (2— met hoxyethoxy)adenine)
[化 39]
Figure imgf000081_0001
8-メトキシ- 2- (2-メトキシエトキシ)アデ-ン（8- methoxy- 2- (2- methoxyethoxy)adenin e) 3.27g (13.7mmol)と 4-[2- (メタンスルホ -ルォキシ)ェチル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 -tert-ブチルエスアル、 4- [2- (methanesulufonyloxy)ethyl]piperidine-l- carboxylic aci d tert-butyl ester) 4.2 lg (13.7mmol)を用い、実施例 3工程 (i)と同様にして白色固体と して副題ィ匕合物 3.62 gを得た。収率 59%
JH NMR (CDCl ) δ 5.44 (2Η, brs), 4.44 (2Η, t, J = 5.0 Hz), 4.12 (3H, s), 3.96 (2H,
3
t, J = 5.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.43 (3H, s), 2.67—2.06 (2H, m), 1.83—1.65 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.33 (IH, m), 1.18- 1.11(2H, m).
工程 (ii)
8-メトキシ- 9-(l-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4-ィ ルェチル)- 2- (2-メトキシエトキシ)アデ-ン（8-Mehoxy-9-(l-{2-[3-(methoxycarbonyl methyl)phenoxy]ethyl}pipenain-4-ylethyl)-2-(2-methoxyethoxy)adenine)
[化 40]
Figure imgf000081_0002
工程 (0で得られたィ匕合物 0.35g(0.78mmol)を用い、実施例 3工程 (ii)と同様にして無 色油状物として副題化合物 0.36gを得た。収率 86%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.20 (IH, dd, J = 8.4 Hz, 7.6 Hz), 6.83—6.77 (5H, m), 4.28 (
6
2H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3 .63 (2H, s), 3.63-3.59 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.90—2.86 (2H, m), 2.62 ( 2H, t, J = 5.8 Hz), 1.96-1.88 (2H, m), 1.72-1.66 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.18- 1.1K3H, m).
[0137] 工程 (iii)
7,8-ジヒドロ- 9-(l-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4- ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン (7,8- Dihydro- 9- (1- {2- [3- (met hoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}piperidin-4-ylethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-8-ox oadenine)
[化 41]
Figure imgf000082_0001
工程 (ii)で得られたィ匕合物 0.36g (0.66mmol)を用い、実施例 1工程 (v)と同様にして 白色固体として標題ィ匕合物 0.31gを得た。収率 90%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.96 (1Η, brs), 7.20 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 7.6 Hz), 6.83-6.77
6
(3H, m), 6.53 (2H, brs), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.63 (2H, s), 3.63—3.58 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.90-2.8 6 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 1.96—1.88 (2H, m), 1.72-1.67 (2H, m), 1.58—1.5 5 (2H, m), 1.16- 1.11(3H, m).
[0138] 実施例 9
7,8-ジヒドロ- 9- [1- (3- [{N-メチル -N- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)ベンジル] }ァミノ] プロピル)ピぺリジン- 4-ィルェチル] -2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン（7,8-D inydro— 9— [1— (3— [{N— methy卜 N— [3—、methoxycarbonylmethyl)benzyl]}amino]propyl)pip endin— 4— ylethyl]— 2— (2— methoxvethoxy)— 8— oxoaaenineノ の合成
[化 42] 宣〔
yyy(.) ox22metlloxetlloxadenme-lll..
yyppyppyy()})〔l-ullN3metlDenzlammorollerldm4lethl;lllIlll.
() (({〔〔 I入 T TT^Tw4、 V22 V V9l3NMethYUHllノ-IIノノ-ll- ({c)})〔〔〔uu^^^^¾T: 9l3NvN3V、、、、YttTrrrrlr7uu=?^l-----。。。
舊) 〔〕 H
Figure imgf000083_0001
〔〕0139
Figure imgf000084_0001
工程 (0で得られたィ匕合物 0.41g (0.79mmol)を用い、実施例 1工程 (iv)と同様にして 無色油状物として副題化合物 0.28gを得た。収率 60%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.23 (IH, dd, J = 7.9 Hz, 7.4 Hz), 7.17 (IH, s), 7.15 (IH, d,
6
J = 7.9 Hz), 7.11 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.81 (2H, brs), 4.28 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.04 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, s), 3.62—3.59 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.4 0 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.80-2.75 (2H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.22-2.05 (2H, m), 2.08 (3H, s), 1.75-1.63 (4H, m), 1.60-1.54 (4H, m), 1.10-1.05 (3H, m).
工程 (iii)
7,8-ジヒドロ- 9- [1- (3- [{N-メチル -N- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)ベンジル] }ァミノ] プロピル)ピぺリジン- 4-ィルェチル] -2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン（7,8-D inydro— 9— [1— (3— [{N— methy卜 N— [3—、methoxycarbonylmethyl)benzyl]}amino]propyl)pip endin— 4— ylethyl]— 2— (2— methoxvethoxy)— 8— oxoaaenineノ
[化 45]
Figure imgf000084_0002
工程 (ii)で得られたィ匕合物 0.26g (0.45mmol)を用い、実施例 1工程 (v)と同様にして 白色固体として標題ィ匕合物 0.22gを得た。収率 87%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.86 (IH, s), 7.25 (IH, dd, J = 8.0 Hz, 7.5 Hz), 7.17 (IH, s).
6 '
7.15 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.43 (2H, brs), 4.25 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.68 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.65 (2H, s), 3.62—3.59 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.3 0 (2H, s), 3.28 (3H, s), 2.78-2.73 (2H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.22-2.05 (2H, m), 2.08 (3H, s), 1.75-1.65 (4H, m), 1.58-1.54 (4H, m), 1.13-1.05 (3H, m). [0142] 実施例 10
7,8-ジヒドロ- 9- {1- [3- ([N-メチル -N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチ ル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデ- ン（7,8— Dihydro— 9— {1— [3— ([N— methy卜 N— {2— [3— (methoxycarbonylmethyl)phenoxy]eth yl}]amino)propyl]pipendin— 4— ylethyl}— 2— (2— methoxyethoxy)— 8— oxoadenineノの合成
[化 46]
Figure imgf000085_0001
[0143] 工程 (i)
9- {1- [3- ([N-メチル -N- {2- [3- (メトキシカルボニルメチル)フエノキシ]ェチル }]ァミノ)プ 口ピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }-8-メトキシ- 2-(2-メトキシエトキシ)アデニン（9-{1-[3 -([N-Methyl-N-{2-[3-(,methoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}]amino)propyl]pipendi n- 4- ylethyl}- 8- methoxy- 2- (2- methoxyethoxyノ adenine)
[化 47]
Figure imgf000085_0002
実施例 8工程 (i)で得られたィ匕合物 0.27g (0.53mmol)を用い、実施例 3工程 (ii)と同様 にして無色油状物として副題ィ匕合物 0.21gを得た。収率 64%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.23-7.18 (1Η, m), 6.87-6.77 (5H, m), 4.27 (2H, t, J = 4.8
6
Hz), 4.04 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, s), 3. 62-3.58 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.80-2.74 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.23-2.17 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.68-1.63 (4H, m), 1 .60-1.54 (4H, m), 1.12—1.05 (3H, m).
[0144] 工程 (ii) |AuoqjBoA oq 9Ui)-g]-2}- )-6-A oq 9Ui-8-A o n -2)ベ -、 ( ^エ / — —ベ;^ ίί
(!) ェ
Figure imgf000086_0001
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H 9[A ou9i[dQAi[ 9iinAuoqjBoA oi[ 9iii)-g]-2}-H-|Ai[ 9iii-H])-g]-}-6-oj Ai[ia-8' )ペ
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8S.8TC/900Zdf/X3d ャ8 Z88 ·00Ζ OAV methyl)phenoxy]ethyl}piperidin-4-ylethyl)adenine)
[化 50]
Figure imgf000087_0001
2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4-ィルェチル) -8-メトキシアデ ニン (2- Butoxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpiperidin- 4- ylethyl)- 8- methoxyadenine) 0 •25g (0.72mmol)を用い、実施例 3工程 (ii)と同様にして淡黄色油状物として副題ィ匕合 物 0.27gを得た。収率 69%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.20 (IH, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 6.83—6.75 (5H, m), 4.15 (
6
2H, t, J = 6.6 Hz), 4.04 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3 .63 (2H, s), 3.60 (3H, s), 2.90-2.86 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.96-1.88 (2 H, m), 1.73-1.58 (6H, m), 1.43-1.37 (2H, m), 1.18- 1.11(3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7. 4 Hz).
工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(l-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピ ペリジン- 4-ィルェチル) -8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (1- {2- [3- (met hoxycarbonylmethyl)pnenoxy]ethvl}pipendin— 4— ylethyl)— 8— oxoadenineノ
[化 51]
Figure imgf000087_0002
工程 (0で得られたィ匕合物 0.25g (0.47 mmol)を用い、実施例 1工程 (v)と同様にして 白色固体として標題ィ匕合物 0.18gを得た。収率 73%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (IH, brs), 7.20 (IH, dd, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz), 6.83—6.79
6
(3H, m), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69 (2H t, J = 6.8 Hz), 3.63 (2H, s), 3.60 (3H, s), 2.90—2.86 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 5.8 H z), 1.96-1.88 (2H, m), 1.73-1.55 (6H, m), 1.43-1.37 (2H, m), 1.18- 1.11(3H, m), 0. 91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0148] 実施例 12
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- {1- [3- ([N-メチル -N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フ エノキシ]ェチル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }- 8-ォキソアデニン（2- But oxy— 7,8— dihydro— 9— {1— [3— ([N— methyl— N— {2— [3— (methoxycarDonylmethyl)phenoxy]et hyl}]amino)propyl]pipendin- 4- ylethyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 52]
Figure imgf000088_0001
[0149] 工程 (i)
2-ブトキシ -9-(1-[3-{[Ν- (tert-ブトキシカルボ-ル)- N-メチル]アミノ}プロピル]ピペリ ジン- 4-ィルェチル) -8-メトキシアデ-ン（2- Butoxy- 9- (1- [3- {[N- (tert- butoxycarbon yl)- N- methyl]amino}propyl]piperidin- 4- ylethyl)- 8- methoxyadenineノ
[化 53]
Figure imgf000088_0002
2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4-ィルェチル) -8-メトキシアデ ニン (2- Butoxy- 9- (丄- tert- butoxycarbonylpiperidin- 4- yletnyl)- 8- methoxyadenine) 0 • 71g (2.02mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様にして淡黄色油状物として副題ィ匕合 物 0.62gを得た。収率 59%
JH NMR (CDC1 ) δ 6.77 (2Η, brs), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.04 (3H, s), 3.86 (2H,
3
t, J = 6.8 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.83—2.75 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.22-2.18 (2H, m), 1.80-1.55 (10H, m), 1.42-1.37 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.15-1.08 (3H, m), 0 .92 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0150] 工程 (ii)
2-ブトキシ -9-{l-[3-([N-メチル - N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチ ル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }- 8-メトキシアデニン（2- Butoxy- 9- {1- [3 - ([N- methyト N- {2- 、methoxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}]amino)propyl]piperidi π- 4- ylethyl}- 8- metnoxyadenmeノ
[化 54]
Figure imgf000089_0001
工程 (0で得られたィ匕合物 0.29g(0.55 mmol)を用い、実施例 3工程 (ii)と同様にして淡 黄色油状物として副題ィ匕合物 0.22gを得た。収率 66%
1H NMR (DMSO-d ) δ 7.22-7.18 (IH, m), 6.87-6.70 (5H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.04 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.63 (2H, s), 3. 60 (3H, s), 2.80-2.74 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2. 23-2.17 (2H, m), 2.20 (3H, s), 1.75-1.60 (6H, m), 1.59-1.47 (4H, m), 1.44-1.34 (2 H, m), 1.13-1.06 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0151] 工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- {1- [3- ([N-メチル -N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フ エノキシ]ェチル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }- 8-ォキソアデニン（2- But oxy— 7,8— dihydro— 9— {1— [3— ([N— methyl— N— {2— [3— (methoxycarDonylmethyl)phenoxy]et hyl}]amino)propyl]pipendin— 4— ylethyl}— 8— oxoadenine)
[化 55] 〔§
y)) oxadenme y)() (({(〔 I入ププ¾^^w4、v22 VV8Methox9l3methoxY rrUHHll-llノ-llll ,
({ ()}〔u T T^^^¾T¾ 8 V913 V、、、 vHtrrrrrrr：U：::1ノ-II-ノ。
0Θ 〔〕0153
〔〕0152
Figure imgf000090_0001
, J，,，,，,，,, J) () () () ( t 6.9 Hz 3.622H s 3.603H s 2.792.742H m 2.662H t 5.8 H = =1
,，,，,, J，,, J，, () () () () (3H m 6.412H brs 4.132H t 6.6 Hz 4.002H t 5.8 Hz 3.682H = =
,，, J,， ( ) ()) δ H NMRDMSOd 9.88IH brs 7.20 dd 7.3 Hz 7.2 Hz 6.826.79 =I1一 g菰。画有 Φ!離遂s3^ Lcい 0.2092yo i,
Figure imgf000091_0001
実施例 8工程 (i)で得られたィ匕合物 0.15g(0.33mmol)にトリフルォロ酢酸 2mlを力卩ぇ室 温で 20分攪拌した。トリフルォロ酢酸を留去後、 DMF 10ml、炭酸カリウム 0.28g(2.0m mol)、 2-クロ口- N- {3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル}ァセトアミド（2- chloro- N- {3 -(methoxycarbonylmethyl)phenyl}acetamide) 84mg(0.35mmol)をカ卩ぇ室温で 18時間攪 拌した。溶媒を留去後、水を加え、クロ口ホルム/エタノール (3/1)で抽出した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一によつて精製を行い、無色油状物として副題ィ匕合物 0.18gを得た。収 率 99%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.63 (IH, s), 7.54-7.52 (2H, m), 7.24 (IH, dd, J = 8.6 Hz, 7.
6
6 Hz), 6.94 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.81 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.05 (3H, s ), 3.88 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.64 (2H, s), 3.63—3.57 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.04 (2H, s), 2.85-2.80 (2H, m), 2.10-2.01 (2H, m), 1.74-1.69 (2H, m), 1.66—1. 60 (2H, m), 1.30-1.25 (2H, m), 1.14-1.11 (IH, m).
工程 (ii)
7,8-ジヒドロ- 9- (1- {[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ-ルメチル}ピ ペリジン- 4-ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン（7,8- Dihydro- 9- ( 丄— {[3— (methoxycarbonylmethyl)phenyl]aminocarbonylmethyl}piperidin— 4— yiethyl)— 2— ( 2— methoxyethoxyノ— 8— oxoadenme )
[化 58]
Figure imgf000091_0002
工程 GOで得られたィ匕合物 0.17g (0.31mmol)を用い、実施例 1工程 (v)と同様にして 白色固体として標題ィ匕合物 0.27gを得た。収率 86%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.93 (IH, brs), 9.63 (IH, s), 7.55-7.52 (2H, m), 7.24 (IH, d
6
d, J = 8.6 Hz, 7.6 Hz), 6.94 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.46 (2H, brs), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, s), 3.63—3.57 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.28 ( 3H, s), 3.05 (2H, s), 2.85-2.80 (2H, m), 2.10-2.01 (2H, m), 1.74-1.69 (2H, m), 1.6 4-1.57 (2H, m), 1.30—1.10 (3H, m).
[0155] 実施例 14
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (1- {[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ- ルメチル}ピペリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (H [3- (methoxycarbonylmethyl)pnenyl]aminocarbonylmethyl}pipendin- 4- ylethyl)- 8- oxo adenine)の合成
[化 59]
Figure imgf000092_0001
2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4-ィルメチル) -8-メトキシアデ ニン (2- butoxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpiperidin- 4- ylmethyl)- 8- methoxyadenine) 0.19g(0.44mmol)と 2-クロ口- N- {3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル}ァセトアミド（2- chloro- N- {3- (methoxycarbonylmethyl)pnenyl}
acetamide) 0.12g(0.49mmol)を用い、実施例 13工程 (0、工程 (ii)の順に同様にして 64 mgの白色固体として標題ィ匕合物を得た。収率 28%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.95 (IH, brs), 9.63 (IH, s), 7.55 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (
6
IH, s), 7.24 (IH, dd, J = 8.8 Hz, 7.6 Hz), 6.94 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.44 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.64 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.05 ( 2H, s), 2.85-2.80 (2H, m), 2.10-2.04 (2H, m), 1.85-1.74 (IH, m), 1.68-1.60 (2H, m ), 1.54-1.50 (2H, m), 1.40—1.33 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0156] 実施例 15 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{l-[(N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチ }-N-メチル)アミノメチルカルボ-ル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソアデニン（2 -Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {1-[(N- {2- [3- (methoxylcarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}-N-m ethyl)aminomethylacarbonyl]piperidin- 4- ylmethyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 60]
Figure imgf000093_0001
[0157] 工程 (i)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9- (ピペリジン- 4-ィルメチル)アデニン（2-Butoxy-8-methoxy- 9-、piperidin- 4- yimethyl)adenine)
[化 61]
Figure imgf000093_0002
実施例 1工程 (ii)で得られたィ匕合物 2.0g (4.6mmol)にトリフルォロ酢酸 5mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。トリフルォロ酢酸を留去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、クロ口ホルム-エタノールで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮'減圧 乾燥することにより黄白色固体として表記化合物 1.54g (4.6mmol)を得た。
JH NMR (DMSO-d ) δ 6.81 (2Η, brs), 4.16 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 4.05 (3H, s), 3.73 (
6
2H, d, J = 7.1 Hz), 3.09 (2H, m), 2.68-2.59 (2H, m), 1.99-1.92 (1H, m), 1.68-1.66 (2H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.44-1.35 (2H, m), 1.23-1.19 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0158] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{l-[(N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチ }-N-メチル)アミノメチルカルボ-ル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソアデニン（ 2— Butoxv— 7,8— dihydro— 9— {丄— [(N— {2— [3—、methoxvlcarDonylmethvl)pnenoxy]ethyl}— N— methyl)aminomethylacarbonyl]piperidin- 4- ylmethyl}- 8- oxoadenine)
[化 62]
Figure imgf000094_0001
工程 GOで得られた 2-ブトキシ -8-メトキシ -9- (ピペリジン- 4-ィルメチル)アデニン（2- butoxy— 8— methoxy— 9— (piperidin— 4— ylmethyl)adenine) 500mg(l .15mmol)の DMF溶液 ( 10ml)にトリエチルァミン 236 1(1.73mmol)をカ卩ぇ続いてクロロアセチルクロライド 110 μ 1 (1.38 mmol)をカ卩えた。室温で 25分攪拌した後、水をカ卩えてタエンチし、溶媒を留 去させた後に水をカ卩えた。クロ口ホルム-メタノールで抽出した有機層を水、飽和食塩 水で洗い、濃縮、減圧乾燥させた。
得られた残渣に DMF 5mlをカ卩えた後、ジイソプロピルェチルァミン 772 μ l(4.49mmo 1)、 いて、 N-{2-[3-(methoxycarbonyl)phenoxyjethyl}-N-methylamine hydrochloride 388mg(1.15mmol)を加えて、 60°Cで 3時間加熱攪拌した。水をカ卩えた後、クロ口ホル ム-メタノールで抽出した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し た。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、減圧乾燥させた。
残渣にメタノール 10ml、濃硫酸 500 1を加え、 80°Cで 90分加熱攪拌した。アンモ- ゥム水で中和した後、メタノールを留去した。水をカ卩えて、クロ口ホルム-メタノールで 抽出した後に、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (硫酸ナトリウム)、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、減圧乾燥することで、淡桃色 固体の副題化合物 160mg (0.27mmol)を得た。収率 37%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.86 (IH, brs), 7.20 (IH, t, J = 7.6 Hz), 6.82—6.79 (3H, m),
6
6.42 (2H, brs), 4.28 (IH, d, J = 12.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05-3.78 (3H, m), 3.62 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.53 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.29 (IH, d, J = 13.7 Hz), 3 .15 (IH, d, J = 13.7 Hz), 2.88 (IH, t, J = 12.9 Hz), 2.80-2.71 (2H, m), 2.81—2.45 (1 H, m), 2.27 (3H, s), 2.03-1.96 (IH, s), 1.66-1.59 (2H, s), 1.56-1.49 (2H, s), 1.42-1 .33 (2H, s), 1.21-1.11 (2H, s), 1.02—0.97 (2H, s), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz). [0159] 実施例 16
7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシエトキシ) -9-{l-[(N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N-メチル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソァ ザ二ン（ 7 , 8-Dihydro-2-(2-methoxyethoxy)-9-{l-[(N-{2-[3-(methoxylcarbonylmethy l)phenoxyjethyl}-N-methyl)aminomethylacarDonyl]pipenain-4-ylmethyl}-8-oxoadeni ne)の合成
[化 63]
Figure imgf000095_0001
実施例 3工程 (0、実施例 15と同様の方法で、白色固体として副題ィ匕合物を得た。 収率 19%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.89 (IH, brs), 7.21 (IH, t, J = 7.6 Hz), 6.84-6.77 (3H, m),
6
6.44 (2H, brs), 4.00-4.23 (3H, m), 4.07-3.98 (3H, m), 3.64-3.60 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.53 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.32-3.30 (IH, m), 3.27 (3H, s), 3.16 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 2.97-2.85 (2H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.06—1.98 ( IH, m), 1.55-1.50 (2H, m), 1.22—1.10 (2H, m), 1.06-0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0160] 実施例 17
7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシエトキシ) -9-[l-(N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N-メチル -アミノメチルカルボニル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -8-ォキソ アデ-ン（7,8- Dihydro- 2- (2- methoxyethoxy)- 9- {1- [(N- {2- [3- (methoxylcarbonylme thyl)phenoxyjethyl}-N-methyl)aminocarDonylmethyl]pipenain-4-ylmethyl}-8-oxoade nine)の合成
[化 64]
Figure imgf000095_0002
[0161] 工程 (i)
8-メトキシ- 2-ブトキシ- 9- (ピペリジン- 4-ィルメチル)アデニン（8- Methoxy- 2- (2- meth oxyethoxy)- 9-、piperimn- 4- ylmethyl)adenine)
[化 65]
Figure imgf000096_0001
実施例 15工程 (i)と同様の方法で黄白色固体として表記化合物を得た。収率 99% 1H NMR (DMSO-d ) δ 6.83 (2Η, brs), 4.27 (2H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz), 4.05 (3H, s),
6
3.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.46—3.41 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.08—3.02 (2H, m), 2.61— 2.54 (2H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.55—1.49 (2H, m), 1.25-1.14 (2H, m),
[0162] 工程 (ii)
((N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチル)ァミノカルボ-ル メチノレクロフイド ((N— {2— [3— (Methoxycarbonylmetyl)phenoxy]ethyl}—N— methyDaminoca rbonylmethylchloride)
[化 66]
Figure imgf000096_0002
N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチルァミン（N-{2-[3-(m ethoxycarbonyimetyl)phenoxyjethyl}-N-methylamine)300mg .16mmol)の DMF ( 10m 1)溶液に、トリェチルァミン 474 l (3.46mmol)を加え、更にクロロアセチルクロライド 1 10 /ζ 1 (1.39πιπιο1)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。溶媒を留去し、減圧感想すること により、橙色液体として副題ィ匕合物を得た。
[0163] 工程 (iii)
7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシエトキシ) -9-[1-(Ν-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-Ν-メチル -アミノメチルカルボニル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -8-ォキソ アデ-ン（7,8- Dihydro- 2- (2- methoxyethoxy)- 9- {1- [(Ν- {2- [3- (methoxylcarbonylme thyl)phenoxv」ethyl}— N— methyl)ammocarDonylmethyl]piperidin— 4— ylmethyl}— 8— oxoade nine)
[化 67]
Figure imgf000097_0001
工程 (0で得られた化合物を DMF 7 mlに溶かし、ジイソプロピルェチルァミン 597 μ 1 (3.47mmol)をカ卩え、更に、工程 (ii)で得られた化合物 300mg(1.16mmol)をカ卩え、 60 °Cで 3時間加熱した。溶媒を留去した後に、メタノール 10mlを加え、更に濃硫酸 300 1をカ卩えて、 80°Cで 2時間加熱攪拌した。アンモ-ゥム水溶液で中和した後に、溶 媒を留去した。水を加え、クロ口ホルム-メタノールで抽出した後に、乾燥 (硫酸ナトリ ゥム）した。濃縮後の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、減圧乾燥すること で、白色固体として表記副題ィ匕合物 240mg (0.41mmol)を得た。
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (IH, brs), 7.26-7.18 (IH, m), 6.85—6.81 (3H, m), 6.43 (
6
2H, brs), 4.25 (2H, dd, J = 3.7, 4.6 Hz), 4.18—4.13 (IH, m), 4.05—4.01 (IH, m), 3.8 2-3.79 (IH, m), 3.65—3.60 (5H, m), 3.59 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.28 (3H , s), 3.14-3.08 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.51 (3H, s), 1.96—1.87 (2H, s), 1.80—1. 69 (IH, m), 1.52-1.42 (2H, m), 1.24-1.11 (2H, m).
実施例 18
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (2- {1-[(N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェ チル }—N—メチル)ァミノカルボニルメチル]ピぺリジン- 4-ィル }ェチル )-8-ォキソアデ ニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— (2— {1— [(N— {2— [3— (methoxylcarbonylmethyl)phenoxy] ethyl}-N-methyl)aminocarDonylmethyl]pipendin-4-yl}ethyl)-8-oxoadenine)の合成 [化 68]
Figure imgf000097_0002
[0165] 工程 (i)
8-メトキシ- 2-(2-メトキシェトキシ)- 9-[2- (ピペリジン- 4-ィル)ェチル]アデニン（8-Met hoxy- 2- (2- methoxyethoxy)- 9- [2-、pipendin- 4- yl)ethyl]adenine)
[化 69]
Figure imgf000098_0001
実施例 15工程 (i)と同様の方法で、白黄色液体として表記副題ィ匕合物を得た。 1H NMR (DMSO-d ) δ 6.79 (2Η, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05 (3H, s), 3.87 (2
6
H, t, J = 6.8 Hz), 3.22-3.15 (2H, m), 2.77-2.69 (2H, m), 1.90-1.84 (2H, m), 1.68-1 .59 (4H, m), 1.45-1.35 (3H, m), 1.30—1.18 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0166] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (2- {1-[(N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェ チル }—N—メチル)ァミノカルボニルメチル]ピぺリジン- 4-ィル }ェチル )-8-ォキソアデ ニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— (2— {1— [(N— {2— [3— (methoxylcarbonylmethyl)phenoxy] ethyl}-N-methyl)aminocarbonylmethyl]pipenain-4-yl}etnyl)-8-oxoadenineの合成 [化 70]
Figure imgf000098_0002
実施例 15工程 (ii)と同様の方法で、白黄色液体として表記副題ィ匕合物を得た。 JH NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, brs), 7.23-7.18 (IH, m), 6.89—6.79 (3H, m), 6.40 (
6
2H, brs), 4.29 (IH, d, J = 12.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.6 Hz ), 4.02-3.98 (IH, m), 3.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.32—3.29 (IH, m), 3.18-3.13 (IH, m), 2.89—2.81 (IH, m), 2.80-2.74 (2H, m), 2.47-2.40 (IH, m), 2.28 (3H, s), 1.77-1.70 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.58-1.52 (2H, m), 1.46-1 .32 (3H, m), 1.15-1.00 (IH, m), 0.97—0.93 (IH, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例 19
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{l-[(N-{2-[2-メトキシ- 5- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N-メチル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソァ デニン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— {1— [(N— {2— [2— methoxy— 5— (methoxylcarbonylmeth yl)phenoxy]ethyl}- N- methyl)aminomethylacarbonyl]pipendin- 4- ylmethyl}- 8- oxoaden ine)の合成
[化 71]
Figure imgf000099_0001
実施例 15工程 (i)で得られた化合物 350mg (1.05mmol)の DMF溶液 10mlにトリェチ ルァミン 215 /ζ 1 (1.57πιπιο1)を加え、更にクロロアセチルクロライド 100 1を加えた。室 温で 1時間攪拌した後に、溶媒を留去し、水をカ卩えて、クロ口ホルム-メタノールで抽 出した。抽出した有機層は、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。残渣を DMFlOml に溶解させ、ジイソプロピルェチルァミン 360 l (2.09mmol)を加え、更に N- [2-メトキ シ- 5- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]- N-メチル]ァミン（N- [2- methoxy- 5- (met hoxylcarbonylmethyl)phenoxyj-N-methyl]amine) 398 μ l (1.57mmol)をカロ た。 50。し で 6時間加熱攪拌した後、溶媒を留去し、メタノール 10ml、更に濃硫酸 300 1を加え 、 80°Cで 3時間過熱攪拌した。アンモニア水で中和した後に、溶媒を留去し、水を加 えた。クロ口ホルム-メタノールで抽出した後に、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ た。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、残渣にジェチルエーテルをカロえ、 白色固体を濾取、乾燥させることで、白色固体として表記化合物 182mgを得た。収率 28%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (IH, brs), 6.86—6.84 (2H, m), 6.75 (IH, d, J = 8.2 Hz),
6
6.41 (2H, brs), 4.31—4.25 (IH, m), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03—4.00 (IH, m), 4.01 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.56—3.52 (2H, m), 3.2 7-3.23 (2H, m), 2.91—2.86 (1H, m), 2.78-2.71 (2H, m), 2.49-2.42 (1H, m), 2.28 (3 H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.57-1.46 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m) , 1.18-0.95 (1H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0168] 実施例 20
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-{2-[N-メチル - N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベン ジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)ペンチル]- 8-ォキソアデニン （2-Butoxy-7,8-d inydro- 9- [5- (4- {2- LN- methyト N- (3- methoxycarDonylmethyl)Denzyl]aminomethyl}pip erazin—丄 yl)pentyl]— 8— oxoadenine)の合成
[化 72]
Figure imgf000100_0001
工程 (0
3-{[N-(2-ヒドロキシェチル) - N-メチル]アミノメチル}フエ-ル酢酸メチル (Methy卜 3-{[N
-(2-hydroxyethyl)-N-methyl]aminomethyl}phenylacetate)
[化 73]
Figure imgf000100_0002
ブロマイド 1.5g (6.17mmol)のァセトニトリル (20ml)溶液にメチルアミノエタノール (lml) を加えて 3時間加熱還流をした。溶媒を濃縮後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を濃縮し無色油状物として標題ィ匕合物 0.98gを得た。収率 67 %
JH NMR (CDC1 ) δ 7.31-7.20 (4Η, m), 3.69 (3H, s), 3.67 (2H, t, J= 5.3 Hz), 3.64 (2
3
H, s), 3.63 (2H, s), 2.67 (2H, t, J= 5.3 Hz), 2.31 (3H, s).
[0170] 工程 (ii)
3-{[N-(2-クロロェチル)- N-メチル]アミノメチル}フエ-ル酢酸メチル（Methy卜 3-{[N- (2 chroroethyl)-N-methyl]aminomethyl}phenylacetate)
[化 74]
Figure imgf000101_0001
工程 (0で得られた化合物 0.90g (3.79mmol)のクロ口ホルム溶液に塩化チォ -ル 2.26 g (18.9mmol)を加えて 30分加熱還流した。溶媒を濃縮し無色油状物として標題化合 物 0.97gを得た。定量的収率
JH NMR (CDCl ) δ 7.33-7.20 (4Η, m), 3.75—3.59 (9Η, m), 2.83 (2H, brs), 2.35 (3H,
3
brs).
[0171] 工程 (m)
3-({N-[2-(4-ブトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル)ェチル]- N-メチル }アミノメチル） フエ二ノレ酢酸メチル (Methyl-3-({N-[2-(4-butoxycarbonylpiperazin-l-yl)ethyl]-N-m ethyl}aminomethyi)phenylacetate)
[化 75]
Figure imgf000101_0002
工程 (ii)で得られた化合物 0.97g (3.79mmol)と炭酸カリウム 1.05g (7.59mmol)のァセト 二トリル溶液に N-ブトキシカルボ二ルビペラジンをカ卩え、 5時間加熱還流した。反応液 をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状 物として標題化合物 0.74gを得た。収率 48%
JH NMR (CDCl ) δ 7.31-7.18 (4Η, m), 3.69 (3Η, s), 3.64 (2H, s), 3.62 (2H, brs), 3.
3
43 (4H, t, J= 4.9 Hz), 2.59 (4H, brs), 2.41 (2H, t, J= 4.59 Hz), 2.11 (3H, s), 1.45 (9 H, s).
[0172] 工程 (iv)
3-({N- [2- (ピペラジン- 1-ィル)ェチル]- N-メチル }アミノメチル)フエ-ル酢酸メチル ·塩 酸； (Methyl— 3— ({N—L2— (piperazin— 1— yl)ethyl]— N—methyl}aminomethyl)phenylacetate .hydrochloride)
[化 76]
Figure imgf000102_0001
工程 (iii)で得られたィ匕合物の 4N-塩酸-ジォキサン溶液を室温で 3時間攪拌した。溶 媒を濃縮し白色固体として標題ィ匕合物 743mgを得た。収率 57%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.38 (IH, brs), 7.55 (H, d, J= 7.5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.44 (1
6
H, t, J= 7.5 Hz), 7.38 (IH, d, J= 7.5 Hz),4.90 (2H, brs), 4.35 (2H, brs), 3.74 (3H, s) , 3.64 (3H, s), 3.33 (2H, brs), 3.26 (4H, brs), 2.98 (4H, brs), 2.69 (3H, s).
[0173] 工程 (v)
9- (5-ブロモペンチル)- 2-ブトキシ- 8-メトキシアデニン（9- (5- Bromopentyl)- 2- butoxy
-8-methoxyadenine
[化 77]
Figure imgf000102_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 2.00g (8.43mmol)の DMF溶液（30ml)に、炭酸カリウム 1.40g (10.1mmol)、 1,5-ジブロモペンタン 3.87g (16 .9mmol)を加え室温で 6時間撹拌した。溶媒を留去後、水 80mlを加え、 5%メタノール- クロ口ホルム（100ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行 い、淡桃色固体として副題ィ匕合物 1.69gを得た。収率 52%
JH NMR (DMSO-d ) δ 6.78 (2Η, bs), 4.16 (2Η, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.84 (2
6
H, t, J= 6.8 Hz), 1.86-1.78 (2H, m), 1.74-1.60 (4H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.35-1. 28 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0174] 工程 (vi)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[5-(4-{2-[N-メチル - N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベンジ ル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)ペンチル]アデ-ン（2-Butoxy-8-methoxy-9-[5- (4— {2— [N— methyト N— (3— metnoxycarbonvlmethyl)benzyl]aminomethyl}piperazin— 1— yl)p entyl] adenine)
[化 78]
Figure imgf000103_0001
工程 (iv)で得られた化合物 212mg (0.62mmol)の DMF溶液（10ml)に、 N-ジイソプロピ ルェチルァミン 335mg (2.59mmol)、工程 (v)で得られた化合物 200mg(0.52mmol)、ジメ チルァミノピリジン 64mg (0.62mmol)を加え室温で 12時間攪拌した。溶媒を留去後、水 80 mlをカ卩え、 5%メタノール-クロ口ホルム (100ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩 水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一によつて精製を行い、無色油状物として副題ィ匕合物 149 mgを得た。収率 47%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.32-7.16 (4Η, m), 5.17 (2H, s), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.10 (3
3
H, s), 3.92 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 3.62 (2H, s), 5.12 (2H, s), 2.55-2.50 (4 H, m), 2.33 (2H, brs), 2.24 (3H, s), 1.81-1.73 (12H, m), 1.54-1.46 (4H, m), 1.33-1. 28 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (vii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-{2-[N-メチル - N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベン ジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)ペンチル]- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy-7,8-di hydro- 9- [5- (4- - [N- methyト N-、ύ- methoxycarbonylmethyl)benzyl]ammomethyl}pip erazin- 1 - yl)pentyl]- 8- oxoadenineノ
[化 79]
Figure imgf000103_0002
工程 (vi)で得られた化合物 148mg (0.24mmol)のメタノール溶液 (10ml)に濃硫酸 (500 1)を加え 4時間加熱還流した。 28%アンモニア水溶液で中和後、溶媒を留去した。残 渣に水を加え析出した固体を濾取し、白色固体として標題ィ匕合物 119 mgを得た。収 率 82%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (1Η, s), 7.33-7.12 (4H, m), 6.40 (2H, s), 4.14 (2H, t, J
6
= 6.6 Hz), 3.66-3.63 (4H, m), 3.61 (3H, s), 3.45 (2H, s), 2.41—2.18 (14H, m), 2.13 ( 3H, s), 1.66-1.62 (4H, m), 1.43-1.36 (4H, m), 1.23-1.20 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7. 4 Hz).
実施例 21
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[7-(4-{2-[N-メチル - N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベン ジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)へプチル]- 8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8- dinydro- 9- [7- (4- {2- [N- methyト N- (3- methoxycarDonylmethyl)Denzyl]aminomethyl}pi perazin-丄 - yl)heptyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 80]
Figure imgf000104_0001
工程 (i)
9- (7-ブロモへプチル)- 2-ブトキシ- 8-メトキシアデニン（9- (5- Bromopentyl)- 2- butox y-8-methoxyadenine )
[化 81]
Figure imgf000104_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 3.00g (8.54mmol)と 1 ,7-ジブロモヘプタン 4.4mg (17.1mmol)を用いて実施例 20工程 (V)と同様の反応を行 い、白色固体として標題ィ匕合物 1.75gを得た。収率 49%。
1H NMR (CDC1 ) δ 5.30 (2Η, bs), 4.28 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.92 (2H, t,
3
J= 7.2 Hz), 3.39 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.85—1.73 (8H, m), 1.52-1.47 (2H, m), 1.45—1. 32 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0178] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[7-(4-{2-[N-メチル - N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベンジ ル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)ヘプチル]アデニン（2-Butoxy-8-oxo-9-[7-(4-{ 2— [N— methyト N— — methoxycarbonylmethyl)benzyl]ammomethyl}piperazin—丄— yl)hept yl] adenine)
[化 82]
Figure imgf000105_0001
実施例 20工程 (iv)で得られたィ匕合物 266mg (0.78mmol)と工程 (i)で得られた化合物 200mg(0.52mmol)を用いて、実施例 20工程 (vi)と同様の反応を行い、無色油状物とし て標題ィ匕合物 195mgを得た。収率 59%
JH NMR (CDCl ) δ 7.31-7.16 (4Η, m), 5.15 (2Η, s), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3
3
H, s), 3.90 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.51 (2H, s), 2.61-2.32 (6 H, m), 2.24 (3H, s), 1.78-1.71 (12H, m), 1.52-1.46 (4H, m), 1.30-1.25 (6H, m), 0.9 6 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0179] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[7-(4-{2-[N-メチル - N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベン ジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)へプチル]- 8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8- dinydro- 9- [7- (4- {2- [N- methyト N- (3- methoxycarDonylmethyl)Denzyl]aminomethyl}pi perazin- 1 yl)heptyl]_ 8— oxoadenme ) [化 83]
Figure imgf000106_0001
工程 (vi)で得られた化合物 195mg (0.31mmol)を用いて実施例 20工程 (vii)と同様の 反応を行い、白色固体として標題ィ匕合物 138mgを得た。収率 73%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, s), 7.43-7.22 (4H, m), 6.41 (2H, s), 4.14 (2H, t, J
6
= 6.6 Hz), 3.69-3.62 (7H, m), 3.36—3.32 (4H, m), 2.92 (8H, bs), 2.42-2.11(5H, m), 1.66-1.62 (4H, m), 1.42-1.36 (4H, m), 1.28-1.25 (6H, m), 0.94 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0180] 実施例 22
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(5-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェ チル]ピぺラジン- 1-ィル }ペンチル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (5- {4- [2- - methoxycarbonylmethylphenyloxyノ ethyl]piperazin- 1- yl}pentyl)- 8- oxoadeni ne)の合成
[化 84]
Figure imgf000106_0002
[0181] 工程 (i)
2-ブトキシ _9-{5-[4- (t-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル]ペンチル}_8_メトキシ ァァニン (2— Butoxy— 9— {5— [4— (t— butoxycarbonyl)piperazin— 1— yl]pentyl}— 8— methoxya
[化 85]
Figure imgf000107_0001
N- Boc-ピぺラジン 579mg (3.11mmol)と炭酸カリウム 716 mg (5.18mmol)のジメチルホ ルムアミド 20ml溶液に実施例 20工程 (v)で得られたィ匕合物 l.Og (2.59mmol)をカ卩え、窒 素雰囲気下室温で 48時間攪拌した。溶媒を留去し水 20mlをカ卩え、クロ口ホルムで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した 。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物 1.25gを 得た。収率 98%
JH NMR (CDCl ) δ 5.14 (2Η, bs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.92 (2H, t,
3
J= 7.1 Hz), 3.46 (4H, bs), 2.38 (4H, bs), 1.80-1.73 (4H, m), 1.62-1.57 (2H, m), 1.5 2-1.48 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.33-1.29 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9-(5-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェチ ル]ピぺラジン- 1-ィル }ペンチル)アデ-ン （2- Butoxy- 8- methoxy- 9- (5- {4- [2- (3- met hoxycarbonylmethylphenyloxy)ethyl]piperazin-l-yl}pentyl)adenine)
[化 86]
Figure imgf000107_0002
工程 (0で得られた化合物 200mg (0.41mmol)のトリフルォロ酢酸 2 ml溶液を室温で 30 分間攪拌した。溶媒を留去し、減圧下 2時間乾燥した。炭酸カリウム 281mg (2.1mmol) 、ジメチルホルムアミド 7ml、 [3-(2-臭化工トキシ)フエ-ル]酢酸メチルエステル（[3-(2- bromoethoxy)phenyl] acetic acid methyl ester; 167mg (0.611mmol)をカロ；^、蜜 雰囲 気下 60°Cで攪拌した。溶媒を留去し水 20mlを加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物 165 mgを得た。収率 6 9%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.22 (1H, t, J= 7.9 Hz), 6.87—6.79 (3H, m), 5.16 (2H, s), 4.27 (2
3
H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.10 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.92 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.82 (2H, t, J= 5.8 Hz), 2.65 (2H, bs), 2.52 (2H, bs), 2.36 (2 H, bs), 1.79-1.73 (8H, m), 1.53-1.46 (4H, m), 1.33-1.29 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7. 4 Hz).
[0183] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(5-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェ チル]ピぺラジン- 1-ィル }ペンチル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (5- {4- [2- - methoxycarbonylmethylphenyloxyノ ethyl]piperazin- 1- yl}pentyl)- 8- oxoadeni ne)
[化 87]
Figure imgf000108_0001
工程 GOで得られたィ匕合物 164mg (0.28mmol)を用いて実施例 20工程 (vii)と同様の 反応を行い、白色固体として標題ィ匕合物 140mgを得た。収率 90%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.76 (1Η, bs), 7.14 (1H, t, J= 7.4 Hz), 6.76—6.73 (3H, m), 6.
6
32 (2H, s), 4.07 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.94 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.58—3.55 (4H, m), 3.53 (3H, s), 2.57 (2H, t, J= 5.8 Hz), 2.41 (4H, bs), 2.38 (4H, bs), 2.12 (2H, bs), 1.58-1 .54 (4H, m), 1.34-1.30 (4H, m), 1.16 - 1.12 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0184] 実施例 23
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(7-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェ チル]ピぺラジン- 1-ィル }へプチル)- 8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(7 — {4— [2— (3— methoxycarbonylmethylphenyloxyノ ethyl]piperazin— 1— yl}heptyl)— 8— oxoaden ine)の合成
[化 88]
Figure imgf000109_0001
[0185] 工程 (i)
2-ブトキシ -9-{7-[4- (t-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル]へプチル}-8-メトキシ ,ァ-ン (2— Butoxy— 9— {7— [4— (t— butoxvcarbonyl)piperazm—丄— yl]neptyl}— 8— methoxya
[化 89]
Figure imgf000109_0002
実施例 21工程 (i)で得られたィ匕合物 l.Og (2.41mmol)を用いて、実施例 22工程 (0と 同様の反応を行い、無色油状物として標題ィ匕合物 1.16gを得た。収率 92%
JH NMR (CDCl ) δ 5.16 (2Η, bs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.91 (2H, t,
3
J= 7.2 Hz), 3.45 (2H, bs), 2.39 (2H, bs), 2.33 (2H, bs), 1.78-1.68 (8H, m), 1.52-1. 48 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.31-1.27 (6H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0186] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9-(7-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェチ ル]ピぺラジン- 1-ィル }へプチル)アデ-ン（2- Butoxy- 8- methoxy- 9- (7- {4- [2- (3- met hoxycarbonylmethylphenyloxy)ethyl]piperazin-l-yl}heptyl)adenine)
[化 90]
Figure imgf000110_0001
工程 (0で得られたィ匕合物 200mg (0.39mmol)を用いて、実施例 22工程 (ii)と同様の 反応を行い、無色油状物として標題ィ匕合物 123mgを得た。収率 52%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.23 (1H, t, J= 7.8 Hz), 6.87—6.79 (3H, m), 5.16 (2H, s), 4.27 (2
3
H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.10 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.91 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.83 (2H, t, J= 5.8 Hz), 2.72 (2H, bs), 2.57 (4H, bs), 2.38 (2 H, bs), 1.78-1.72 (6H, m), 1.54-1.46 (4H, m), 1.35-1.25 (6H, m), 0.96 (3H, t, J= 7. 4 Hz).
工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(7-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェ チル]ピぺラジン- 1-ィル }へプチル)- 8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(7 - {4- [2- (3- methoxycarbonylmethylphenyloxy)ethyl]piperazin-丄- yl}neptyl)- 8- oxoaden ine)
[化 91]
Figure imgf000110_0002
工程 GOで得られたィ匕合物 123mg (0.20mmol)を用いて実施例 20工程 (vii)と同様の 反応を行い、白色固体として標題ィ匕合物 112mgを得た。収率 93%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.22 (1Η, t, J= 8.0 Hz), 6.86—6.79 (3H, m), 6.44 (2H, bs), 4.
6
14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.66 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.64 (2H, s), 3.61 (3H, s), 2.67 (2H, bs), 2.34 (6H, bs), 2.22 (4H, bs), 1.66—1.62 (4H, m), 1.42- 1.36 (4H, m), 1.28-1.24 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0188] 実施例 24
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ピぺリジン- 1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (3- methoxycarb onylmethylphenoxy)pipenain-l-yl}ethyl]-8-oxoaaenine)の合成
[化 92]
Figure imgf000111_0001
[0189] 工程 (0
9- (2-ブロモェチル )-2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（9- (2- Bromoethyl)- 2- butoxy- 8
-methoxyadenine)
[化 93]
Figure imgf000111_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- Butoxy- 8- methoxyadenine) 500mg (2.11mmol) を用い、実施例 20工程 (v)と同様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 573 mgを得た 。収率 79%
JH NMR (CDCl ) δ 5.31 (2Η, brs), 4.32 (2Η, t, J= 7.0 Hz), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz),
3
4.12 (3H, s), 3.66 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.79-1.72 (2H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.95 (3 H, t, J= 7.4 Hz).
[0190] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ピぺリジン- 1- イノレ}ェチノレ]アデ-ン (2— Butoxy— 8— methoxy— 9— [2— {4— (3— methoxycarbonylmethylphe noxy)piperidin— 1 -yl}ethyl] adenine) =f 'ΗΖ) 6S"2 '(ω 'ΗΖ) ZL'Z-SL'Z '(s Ήε) 09·ε '(s Ή2) 29·ε '(ΖΗ ·9 =Γ 'Ηΐ) 8Ζ •ε '(ΖΗ 9·9 =Γ ' 'Ηΐ) ZVf '(ω 'Ηΐ) 82^-32^ '(sq 'Η 6 9 '(ζΗ 9"Ζ =Γ 'Ρ 'ΗΖ) 6Ζ •9 '(s 'Ηΐ) 28"9 '(ΖΗ 9"Ζ '9"Ζ =Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 6ΓΖ '(sq 'Ηΐ) ε8·6 g ( Η醒 Ητ
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Figure imgf000112_0002
8S.8TC/900Zdf/X3d 0 Ζ88 ·00Ζ OAV 6.4 Hz), 2.31-2.25 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.55-1.46 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.6 Hz).
[0192] 実施例 25
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1- ィル }ェチル ]-8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (3- methoxycarbon ylmethylpnenyOpiperazin- 1 -yl}ethyl]-8-oxoadenine の合成
[化 96]
Figure imgf000113_0001
[0193] 工程 (i)
N- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺラジン（N- (3- Methoxycarbonylmethylp henyOpiperazine)
[化 97]
Figure imgf000113_0002
3-メトキシカルボ-ルメチルァ-リン（3- methoxycarbonylmethylaniline) lOOmg (0.61 mmol)にブタノール 6mlを加え溶液とした。ビス (2-クロロェチル)ァミン塩酸塩 (bis(2-ch loroethyDamine hydrochloride) 324mg (1.82mmol)をカ卩え、 140°Cで 22時間加熱攪拌 した。溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した 。油層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により精製することにより桃色油状体として副題ィ匕合物 65mgを得た。 収率 46%
JH NMR (DMSO-d ) δ 8.43 (1Η, bs), 7.18 (1H, dd, J= 7.6 Hz), 6.87 (1H, s), 6.86 (1 H, d, J= 7.6, 7.6 Hz), 6.73 (IH, d, J= 7.6 Hz), 4.02 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.59 (2H, s), 3.30-3.25 (4H, m), 3.15-3.11 (4H, m), 1.57-1.49 (2H, m), 1.33-1.24 (2H, m), 0.86 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0194] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 9-[2-{4-(3-ブトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1-ィル }ェチル ]— 8—メトキシァデニン (2— Butoxy— 9— [2— {4— (3— butoxycarbonylmethylphenyl)piperazin— 1 -yl}ethyl]-8-methoxyadenine)の合成
[化 98]
Figure imgf000114_0001
実施例 25工程 (0で得られたィ匕合物 300mg (0.87mmol)、工程 (0で得られたィ匕合物 2 89mg (1.05mmol)を用い、実施例 20工程 (vi)と同様の方法で黄色油状体として副題 化合物 200mgを得た。収率 43%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.12 (IH, t, J= 7.6 Hz), 6.79 (IH, s), 6.79 (IH, d, J= 7.6 Hz)
6
, 6.78 (2H, bs), 6.64 (IH, d, J= 7.6 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.25 (3H, s), 4.01 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.98 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.55 (2H, s), 3.06—3.00 (4H, m), 2.65 (2 H, t, J= 6.3 Hz), 2.59-2.54 (4H, m), 1.69-1.61 (2H, m), 1.56-1.48 (2H, m), 1.44-1. 33 (2H, m), 1.33-1.23 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.85 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0195] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1- ィル }ェチル ]-8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (3- methoxycarbon ylmethylphenyDpiperazm—丄— vl}ethyl]— 8— oxoadenme)の合成
[化 99]
Figure imgf000115_0001
工程 (ii)で得られたィ匕合物 200mg (0.37mmol)から実施例 20工程 (vii)と同様の方法 で白色固体として副題ィ匕合物 160mgを得た。収率 89%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (IH, bs), 7.12 (IH, dd, J= 7.6 Hz), 6.79 (IH, s), 6.78 (1
6
H, d, J= 7.6 Hz), 6.65 (IH, d, J= 7.6 Hz), 6.41 (2H, bs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3. 82 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.06—3.01 (4H, m), 2.63 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.59-2.54 (4H, m), 1.68—1.60 (2H, m), 1.44—1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 26
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺリジン- 1 -ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (3- methoxycarbo nylmethy enzyl)piperazin- 1- yl}ethyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 100]
Figure imgf000115_0002
工程 (0
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺリジン- 1- イノレ}ェチノレ]アデニン (2— Butoxy— 8— methoxy— 9— [2— {4— (3— methoxycarbonylmethylbe nzyOpiperazin- 1 -yl}ethyl] adenine)
[化 101]
Figure imgf000116_0001
実施例 24工程 (i)で得られたィ匕合物 300 mg (0.87mmol)を用い、実施例 20工程 (vi)と 同様の方法で無色油状体として副題ィ匕合物 220mgを得た。収率 50%
1H NMR (DMSO-d ) δ 7.25 (IH, dd, J= 7.6, 7.6 Hz), 7.16 (IH, s), 7.14 (IH, d, J= 7
6
.6 Hz), 7.12 (IH, d, J= 7.6 Hz), 6.76 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.02 (3H, s), 3.92 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.65 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.38 (2H, s), 2.58 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.482.37 (4H, m), 2.33-2.22 (4H, m), 1.67-1.58 (2H, m), 1.42-1.33 (2H, m),
0.90 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (i)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺリジン- 1 -ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (3- methoxycarbo nylmethylbenzyl)piperazin— 1— yl}ethyl]— 8— oxoadenineノ
[化 102]
Figure imgf000116_0002
工程 (0で得られたィ匕合物 215mg (0.42mmol)を用い、実施例 20工程 (vii)と同様の方 法で無色油状体として副題ィ匕合物 140mgを得た。収率 67%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, bs), 7.25 (IH, dd, J= 7.6, 7.6 Hz), 7.16 (IH, s), 7.
6
14 (IH, d, J= 7.6 Hz), 7.12 (IH, d, J= 7.6 Hz), 6.43 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz ), 4.02 (3H, s), 3.92 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.65 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.38 (2H, s), 2.5 8 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.482.37 (4H, m), 2.33-2.22 (4H, m), 1.67-1.58 (2H, m), 1.42 -1.33 (2H, m), 0.90 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 27
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (4-メトキシカルボ-ルメチルビリジン- 2-ィル)ピペラ ジン- 1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (4- methox ycarbonylmetnyipyndin- 2- yl)piperazin- 1- yl}ethyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 103]
Figure imgf000117_0001
[0200] 工程 (i)
N- (4-メトキシカルボ-ルメチルピリジン- 2-ィル)ピぺラジン（N-(4-Methoxycarbonyl methylpyrimn— 2— yl)piperazine)
[化 104]
Figure imgf000117_0002
4-ブトキシカルホ-ル -2-クロ口ピリジン（4- butoxycarbony卜 2- chloropiridine) 1.87 g (10.9mmol)を n-ブタノールに溶解させ、ジイソプロピルェチルァミン 5.7ml (32.7mmol) 、ピぺラジン 9.38g (109mmol)を加えた。 110°Cで 5時間加熱した後、溶媒を留去した 。水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水洗、乾燥、濃縮することにより橙 色油状体として副題ィ匕合物 1.70gを得た。収率 59%
1H NMR (CDC1 ) δ 8.28 (IH, d, J= 5.1 Hz), 7.22 (IH, s), 7.12 (IH, d, J= 5.1 Hz), 3
3
.59-3.54 (4H, m), 3.10-2.97 (4H, m), 1.79-1.71 (2H, m), 1.50-1.42 (2H, m), 0.98 ( 3H, t, J= 7.4 Hz).
[0201] 工程 (ii) 2-ブトキシ- 9-[2-{4-(4-ブトキシカルボ-ルメチルビリジン- 2-ィル)ぴピペラジン- 1-ィ ノレ)ェチノレ]— 8—メトキシァデニン（2— Butoxy— 9— [2— {4— (4— butoxycarbonylmethylpyridin -2-yl)piperazin-l-yl}ethyl]-8-methoxyadenine)
[化 105]
Figure imgf000118_0001
実施例 24工程 (i)で得られたィ匕合物 300mg (0.87mmol)、工程 (0で得られた化合物 3 44mg (1.31mmol)を用い、実施例 20工程 (vi)と同様の方法で黄色油状体として副題 化合物 215mgを得た。収率 45%
JH NMR (DMSO-d ) δ 8.26 (IH, s), 7.16 (IH, s), 7.02 (IH, d, J= 5.1 Hz), 6.76 (2H,
6
bs), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.05 (3H, s), 3.99 (2H, t, J= 6 .3 Hz), 3.47-3.42 (4H, m), 2.66 (2H, t, J= 6.3 Hz), 2.56-2.51 (4H, m), 1.72-1.61 (4 H, m), 1.45-1.35 (4H, m), 0.92 (6H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (4-メトキシカルボ-ルメチルビリジン- 2-ィル)ぴピ ペラジン- 1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (4- me thoxycarbonylmetnylpyndin-2-yl)piperazin-l-yl}ethyl]-8-oxoadenine)の合成
[化 106]
Figure imgf000118_0002
工程 (ii)で得られたィ匕合物 200mg (0.38mmol)を用い、実施例 20工程 (vii)と同様の方 法で白色固体として副題ィ匕合物 154mgを得た。収率 86%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, bs), 8.26 (IH, d, J= 5.1 Hz), 7.18 (IH, s), 7.03 (1
6
H, d, J= 5.1 Hz), 6.40 (2H, s), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.83 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.48-3.42 (4H, m), 2.64 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.57-2.52 (4H, m), 1.68-1.60 ( 2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0203] 実施例 28
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(3-{4-[3-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)フエノキシ]ピベリジ ン- 1-ィル }プロピル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (3- {4- [3- (2- meth oxy- 2- oxoethyl)phenoxy]pipendin-丄- yl}propyl)- 8- oxoadenine)の合成
[化 107]
Figure imgf000119_0001
[0204] 工程 (i)
9- (3-ブロモプロピル)- 2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（9- (3- Bromopropyl)- 2- butoxy
-8-methoxyadenine)
[化 108]
Figure imgf000119_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 2.00g (8.43mmol)を 用い、実施例 20工程 (v)と同様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 0.75 gを得た。収 率 25%
JH NMR (CDCl ) δ 5.21 (2Η, brs), 4.28 (2Η, t, J= 6.6 Hz), 4.12 (3H, s), 4.09 (2H, t
3
, J= 6.6 Hz), 3.38 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.36—2.32 (2H, m), 1.79—1.73 (2H, m), 1.52—1 .46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0205] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9-(3-{4-[3-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)フエノキシ]ピぺリジン -1-ィル }プロピル)アデ-ン（2- Butoxy- 8- methoxy- 9- (3- {4- [3- (2- methoxy- 2- oxoet hyl)phenoxy]pipendin-l-yl}propyl)adenine)
[化 109]
Figure imgf000120_0001
工程 (0で得られたィ匕合物 150mg (0.42mmol)を用い、実施例 20工程 (vi)と同様の方 法で白色固体として副題ィ匕合物 98mgを得た。収率 44%
JH NMR (CDCl ) δ 7.21 (IH, t, J= 6.8 Hz), 6.84—6.78 (3H, m), 5.14 (2H, brs), 4.29
3
(IH, m), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.99 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.69 (3H, s) , 3.58 (2H, s), 2.72-2.64 (2H, m), 2.39 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.28-2.20 (2H, m), 2.05- 1.91 (4H, m), 1.80-1.72 (4H, m), 1.51-1.45 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0206] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(3-{4-[3-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)フエノキシ]ピベリジ ン- 1-ィル }プロピル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (3- {4- [3- (2- meth oxy-2-oxoethyl)phenoxy]pipendin- 1— yl}propyl)— 8— oxoadenine )
[化 110]
Figure imgf000120_0002
'ΗΖ) Z6"S'(S Ήε) ZVf '(ΖΗ 9·9 =Γ ' 'ΗΖ) LZ'f '(S 'ΗΖ) 8Γ3 9 ( OQD) Η Ν Ητ
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) S9'S '(ΖΗ 6·9 =[ 'ΗΖ) ε Τ '(ΖΗ 9·9 =[ 'ΗΖ) Vf '(ω 'Ηΐ) l£-f '(saq Ή 6S"9
'(ω Ήε) 8Γ9- S8'9 '(ΖΗ 8·9 =Γ 'Ηΐ) 02"Z '(sjq Ήΐ) 8·6 9 ( OSW I) Η醒 Ητ
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8S.8TC/900Zdf/X3d 6 Z88 ·00Ζ OAV , J= 6.7 Hz), 3.44 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.94—1.85 (4H, m), 1.78-1.75 (2H, m), 1.52-1 .47 (2H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0209] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{4-[4-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ピぺリジン- 1- ィノレ]ブチノレ }ァデニン (2— Butoxy— 8— methoxy— 9— {4— [4— (3— methoxycarbonylmethylphe noxy)piperidin- 1 -yl] butyl}adenine)
[化 113]
Figure imgf000122_0001
9- (4-ブロモブチル )-2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（9- (4- bromobutyl)- 2- butoxy- 8 -methoxyadenine) 200mg (0.54mmol)を用い、実施例 20工程 (vi)と同様の方法で淡黄 色油状物として副題ィ匕合物 150mgを得た。収率 52%
JH NMR (CDCl ) δ 7.22 (1Η, t, J= 7.8Hz), 6.85—6.79 (3H, m), 5.12 (2H, brs), 4.32—
3
4.26 (3H, m), 4.11 (3H, s), 3.95 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.70 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.62 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.82-1.73 (6H, m), 1.54-1.44 (4 H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0210] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ピぺラジン- 1-ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {-4- [4- (3- methoxycar bonylmethylphenoxy)piperazin- 1 -yl] outvl}— 8— oxoadenine)
[化 114] [9Π¾]
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8S.8TC/900Zdf/X3d 331- Z88 ·00Ζ OAV H NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, s), 7.28 (IH, t, J= 6.6Hz), 7.17-7.12 (3H, m), 6.4
6
0 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.68—3.65 (4H, m), 3.61 (3H, s), 3.41 (2H, s), 2.41-2.20 (10H, m), 1.68-1.60 (4H, m), 1.43-1.34 (4H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz). 実施例 31
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (4-メトキシカルボ-ルペンジルカルボ-ルペンジル )ピペリジン- 1-ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {4- [4- (4- methoxycarbonylbenzyDpiperidin- 1- yl]butyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 118]
Figure imgf000125_0001
工程 (0
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{4-[4-(4-メトキシカルボ-ルペンジルカルボ-ルペンジル） ピぺリジン- 1-ィル]ブチル }アデ-ン（2- Butoxy- 8- methoxy- 9- {4- [4- (4- methoxycarb ony enzyDpipendin- 1- yl]butyl})butyl)adenine)
[化 119]
Figure imgf000125_0002
4- (4-メトキシカルボ-ルペンジル)ピぺラジン ·塩酸塩（4-(4- Methoxycarbonylbenz yOpiperadine hydrochloride) 217mg (0.81mmol)と 9- (4-ブロモブチル)- 2-ブトキシ- 8- メ卜キシァテニン (9— (4— bromobutyl)— 2— butoxv— 8— methoxyadenine) 200mg (0.54mmol) ¾¾^G9 (9UiU8 Bo o-8-QAi[ 9iii{A-^-ui u8didQAi[ 8iii{A-2-TOjn
j|AuoqjBoA o^9ui-g)- ]-6-oj Aqi -8' -^xo n -2) ベ-^ ^: - 8- [ ^ / -
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8S.8TC/900Zdf/X3d 1731- Z88 ·00Ζ OAV
Figure imgf000127_0001
[0218] 工程 (i)
8-ブロモ -2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4-ィルメチル)アデ- ン (8- Bromo- 2- butoxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpiperidin- 4- ylmethyl)adenine) [化 122]
Figure imgf000127_0002
8-ブロモ -2-ブトキシアデ-ン（8- Bromo- 2- butoxyadenine) 0.30g (1.05mmol)を DM F 30mlに溶かし、炭酸カリウム 0.19g (1.40mmol)と実施例 1工程 (i)で得られた 4- (メタ ンスルホ-ルォキシメチル)-ピぺリジン- 1-カルボン酸- tert-ブチルエステル（4- (meth anesulufonyloxym ethyl)— pipendine—1—carboxylic acid tert— butyl ester; 0.92g (3.15m mol)をカ卩ぇ 120°Cに加熱し 5時間攪拌した。溶媒を留去した後、クロ口ホルムで抽出し た。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、淡黄 色固体として副題ィ匕合物 0.37 gを得た。収率 74%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.95 (2Η, brs), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, m), 4.00 (2H,
3
d, J = 7.4 Hz), 2.66 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.54 (4H, m), 1.46 (9H, s ), 1.29 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0219] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 8-クロ口- 9-[l-(5-エトキシカルボ-ルフラン- 2-ィルメチル)ピぺリジン- 4- イノレメチノレ]メチノレアデ-ン （2- Butoxy- 8- chloro- 9- [1- (5- ethoxycarbonylforan- 2- yl methyl)piperidin— 4— ylmethyl]adenineノ
[化 123]
Figure imgf000127_0003
工程 (0で得られた 8-ブロモ -2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4 -イノレメチノレ)アデ-ン (8- bromo- 2- butoxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpiperidin- 4- ylm ethyl)adenine) 0.15g (0.30mmol)に 4 N塩酸-ジォキサン 5mlをカ卩ぇ 30分攪拌した。溶 媒を留去後、炭酸カリウム 68mg (0.49mmol), 2-エトキシカルボ-ル- 5-ブロモメチル フラン (2— ethoxycarbonyト 5— bromomethyllUran) 0.14g (0.74mmol)を DMF 6mlにカロえ 、室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロ口ホルムで抽出した。硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フにより精製し、 O.llgの無色透明液体として副題ィ匕合物を得た。収率 67%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.35 (2Η, brs), 7.21 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.4
6
Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3. 53 (2H, s), 2.80 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1. 39 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[l-(5-メトキシカルボ-ルフラン- 2-ィルメチル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [1- (5- methoxycarbonylf uran— 2— ylmethyl)pipendm— 4— ylmethyl]— 8— oxoadenine)
[化 124]
Figure imgf000128_0001
工程 (ii)で得られた 2-ブトキシ- 8-クロ口- 9-[l-(5-エトキシカルボ-ルフラン- 2-ィル メチル)ピぺリジン- 4-ィルメチル]メチルアデ-ン（2- butoxy- 8- chloro- 9- [1- (5- ethoxy carbonyllUran- 2- ylmethyDpipendin- 4- ylmethyl]adenine) 0.1 lg メタノ ~~ノレ 10mlに懸 濁させ、そこに 5M水酸化ナトリウム水溶液 10mlをカ卩え、加熱還流下 7時間攪拌した 。濃塩酸で中和後、溶媒を留去し乾固させた。そこにメタノール 20 mlと濃硫酸 0.5 m 1を加え加熱還流下 4時間攪拌した。 0 °Cに冷却後、飽和重曹水で中和し、析出した 固体を濾取し水で洗浄することにより 0.72gの白色固体として標題ィ匕合物を得た。収 率 77% H NMR (DMSO-d ) δ 9.86 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.4 H
6
z), 6.41 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3 .52 (2H, s), 2.77 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.63 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1 .39 (2H, m), 1.23 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0221] 実施例 33
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1- ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデ-ン （2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [5- {4- (3- methoxylcarb onylmethylphenvl)piperadin— 1— yl}pentvl]— 8— oxoadenineノの合成
[化 125]
Figure imgf000129_0001
[0222] 工程 (i)
9- (5-ブロモペンチル)- 2-ブトキシ- 8-メトキシアデニン （9- (5- Bromopentyl)- 2- butox y-8-methoxyaaenine)
[化 126]
Figure imgf000129_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 2.00g (8.43mmol)の DMF溶液（30ml)に、炭酸カリウム 1.40g (10.1mmol)、 1,5-ジブロモペンタン 3.87g (16 .9mmol)を加え室温で 6時間撹拌した。溶媒を留去後、水 80mlを加え、 5%メタノール- クロ口ホルム（100ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行 い、淡桃色固体として副題ィ匕合物 1.69gを得た。収率 52%
JH NMR (DMSO-d ) δ 6.78 (2Η, bs), 4.16 (2Η, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.84 (2 H, t, J= 6.8 Hz), 1.86-1.78 (2H, m), 1.74-1.60 (4H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.35-1. 28 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0223] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 9-[5-{4-(3-ブトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1-ィル }ペンチ ノレ]- 8-メ卜キシアデ-ン (2-Butoxy-9-[5-{4-(3-butoxylcarbonylmethylphenyl)piperaz in-l-yl}pentyl]-8-methoxyadenine)
[化 127]
Figure imgf000130_0001
工程 (0で得られた化合物 200mg (0.52mmol)、 1-[3- (ブトキシカルボ-ルメチル)フエ -ノレ]ピヘレンン (1— LJ (butoxycarbonylmethyl)phenyl]piperadmeノ 215mg (0.78mmol) を用い、実施例 20工程 (vi)と同様の方法で黄色油状体として副題ィ匕合物 215mgを得 た。収率 71%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.13 (IH, t, J= 7.6 Hz), 6.80 (IH, s), 6.79 (IH, d, J= 7.6 Hz)
6
, 6.78 (2H, bs), 6.65 (IH, d, J= 7.6 Hz), 4.16 (IH, d, J= 6.6 Hz), 4.05 (3H, s), 4.01 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.85 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.57 (2H, s), 3.09—3.02 (4H, m), 2.46-2. 40 (4H, m), 2.28-2.20 (2H, t, J= 7.2 Hz), 1.76-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1. 56-1.49 (2H, m), 1.50-1.41 (2H, m), 1.42-1.33 (2H, m), 1.33-1.22 (2H, m), 1.25-1. 19 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.85 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0224] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1- ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [5- {4- (3- methoxylcarb onylmethylphenyDpiperazin- 1- yl}pentyl]- 8- oxoaaenine)
Figure imgf000131_0001
工程 (i)で得られたィ匕合物 210mg (0.36mmol)を用い、実施例 20工程 (vii)と同様の方 法で黄色油状体として副題ィ匕合物 180mgを得た。収率 95%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (IH, bs), 7.13 (IH, dd, J= 7.6 Hz), 6.81 (IH, s), 6.79 (1
6
H, d, J= 7.6 Hz), 6.65 (IH, t, J= 7.6 Hz), 6.41 (2H, bs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6 6 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.60 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.09—3.04 (4H, m), 2.47-2.41 (4H, m), 2.26 (2H, t, J= 7.3 Hz), 1.71—1.59 (4H, m), 1.52—1.42 (2H, m), 1.42—1.32 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0225] 実施例 34
7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシェトキシ)- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピ ペリジン- 1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデ-ン（7,8- Dihydro- 2- (2- methoxyethoxy)- 9- [ 2- {4- (3- methoxylcarbonylmethylbenzyl)piperazin- 1- yl}ethyl]- 8- oxoadenine)の合成 [化 129]
Figure imgf000131_0002
実施例 26と同様の方法で、白色固体として表記化合物を得た。
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, brs), 7.25 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.16 (IH, s),
6
7.14 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.43 (2H, brs), 4.24 (2H, t, J = 6 .6 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.65 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.59—3.57 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.59—2.54 (2H, m), 2.49-2.37 (4H, m), 2.33-2.22 (4H, m).
[0226] 実施例 35 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N- [(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィ ル)メチル]- N-メチルアミノ} -プロピル)-ピぺリジン- 4-ィル] -メチル}-8-ォキソアデニン (2- Butoxy- 7 , 8- dihydro- 9- {[2- (3- {N- [(3- hydroxylcarbonylmethylphenyト 1 -yl)meth yl]— N— methylamino}propyl)pipendin— 4— vl]methyl}— 8— oxoaaenine)の合成
[化 130]
Figure imgf000132_0001
実施例 1で得られた化合物 53.6mg (0.0097mmol)に 2N水酸化ナトリウム水溶液 (5ml )を加え 1.5時間加熱還流した。 1N塩酸で中和した後、析出してきた固体を濾取した 。白色固体として標題ィ匕合物 32 mgを得た。収率 61%
1H NMR (DMSO-d ) δ 10.96 (IH, bs), 7.21-7.04 (4H, m), 6.90 (2H, brs), 4.13(2H,
6
t, J= 6.6 Hz), 3.53 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.50-3.30 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.79-2.75 (2H, m), 2.29 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.22 (2H, t, J= 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 1.76—1.34 ( 10H, m), 1.20-1.04 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.3 Hz).
実施例 36
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(l-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル } ピぺリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン （2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (1- {2- [3- (hy aoroxycarbonylmethyl)pnenoxyjethyl}pipendin-4-ylmethyl)-8-oxoadenine)の合成 [化 131]
Figure imgf000132_0002
実施例 6で得られた化合物 76.7mg (0.150mmol)に 2N水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml) を加え 2時間加熱還流した。 1N塩酸で中和した後、析出してきた固体を濾取した。白 色固体として標題ィ匕合物 57.4mgを得た。収率 77%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.96 (IH, bs), 7.22 (IH, t, J= 7.8 Hz), 6.85—6.82 (3H, m), 6. 47 (2H, bs), 4.18-4.04 (2H, m), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.57 (2H, d, J= 6.8 Hz), 3. 53 (2H, s), 3.40-3.22 (7H, m), 1.96-1.80 (IH, m), 1.68-1.54 (4H, m), 1.40-1.24 (4 H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0228] 実施例 37
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{l-[3-(N-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ] ェチル }-Ν-メチルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソアデニン（2-Bu toxy— 7,8— dihydro— 9— {1— [3— (N— {2— [3— (nydroxycarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}— N— met
Figure imgf000133_0001
[化 132]
Figure imgf000133_0002
実施例 7で得られた化合物 31.4mg (0.0538mmol)に 2N水酸化ナトリウム水溶液 (4ml )を加え 1時間加熱還流した。 1N塩酸で中和した後、溶媒を留去した。水を少量加え た後、懸濁液を遠心分離にかけ固体を得た。白色固体として標題ィ匕合物 34.4mgを得 た。収率 100%
1H NMR (DMSO-d ) δ 11.35 (IH, brs), 7.15-7.07 (IH, m), 6.92—6.60 (5H, m), 4.13
6
(2H, t, J= 6.5 Hz), 3.97 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.53 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.52-3.21 (5H, m), 2.80-2.76 (2H, m), 2.66 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.36 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.28—2.13
(IH, m), 2.20 (3H, s), 1.86—1.34 (9H, m), 1.23—1.08 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.3 Hz
).
[0229] 実施例 38
9- (1- {2- [3- (カルボキシメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 7,8-ジヒドロ- 4-ィルェ チル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン（9- (1- {2- [3- (Carboxymethyl)phenox y]ethyl}pipendin— 4— ylethyl)— 7,8— dihydro— 2— (2— methoxyethoxyノ— 8— oxoadenine)の合 成
Figure imgf000134_0001
実施例 8で得られた化合物 88mg (0.17mmol)を用い、実施例 35と同様にして白色 固体として標題ィ匕合物 66mgを得た。収率 77%
1H NMR (DMSO-d ) δ 11.79 (IH, brs), 7.09 (IH, dd, J = 7.9 Hz, 7.4 Hz), 7.00 (2H,
6
brs), 6.84 (IH, s), 6.75 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.66 (IH, d, J = 7.9 Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.6 H z), 3.27 (3H, s), 3.21 (2H, s), 2.87-2.83 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.96—1.8 8 (2H, m), 1.70-1.65 (2H, m), 1.56-1.53 (2H, m), 1.14-1.09 (3H, m).
[0230] 実施例 39
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(l-{2-[3- (カルボキシメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン -4-ィルェチル) -8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (1- {2- [3- (carboxymet hyl)phenoxy]ethyl}pipendin-4-yletnyl)-8-oxoadenine)の合成
[化 134]
Figure imgf000134_0002
実施例 11で得られた化合物 0.17g (0.31mmol)を用い、実施例 35と同様にして白色 固体として標題ィ匕合物 0.15gを得た。収率 86%
1H NMR (DMSO-d ) δ 10.05 (IH, s), 7.20 (IH, dd, J = 7.9 Hz, 7.7 Hz), 6.82—6.79 (
6
3H, m), 6.50 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.04 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.51 (2H, s), 2.94-2.90 (2H, m), 2.70-2.66 (2H, m), 2.10—1.98 (2H, m), 1.75-1.55 (6H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 1.18 - 1.13 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0231] 実施例 40 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{l-[3-([N-メチル - N-{2-[3- (カルボキシメチル)フエノキシ] ェチル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }-8-ォキソアデニン（2- Butoxy-7,8 - dihydro- 9- {1- [3- ([N- methyト N- {2- 、carboxymethyl)phenoxy]etnyl}]amino)propyl ] pipendm— 4— yletnyl}— 8— oxoadenme)の合成
[化 135]
Figure imgf000135_0001
実施例 12で得られた化合物 83 mg (0.14mmol)を用い、実施例 35と同様にして白色 固体として標題ィ匕合物 43mgを得た。収率 53%
1H NMR (DMSO-d ) δ 10.17 (IH, brs), 7.21 (IH, dd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz), 6.85—6.7
6
9 (3H, m), 6.57 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.70 (2
H, t, J = 6.7 Hz), 3.51 (2H, s), 3.27-3.23 (2H, m), 2.85—2.80 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.60-2.50 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.90-1.86 (2H, m), 1.79-1.73 (2H, m),
I.66-1.57 (4H, m), 1.42—1.33 (5H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例 41
7,8-ジヒドロ- 9-(l-{[3—(ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ-ルメチル }ピペリジン- 4-ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン（7,8- Dihydro- ( 9- ( 1 -{[3-(hydroxycarbonylmethyl)phenyl] ammocarbonylmethyl}piperiam- 4- ylethyl)- 2— (2— methoxyethoxy)— 8— oxoadenine)の合成
[化 136]
Figure imgf000135_0002
実施例 13で得られた化合物 61mg (O.llmmol)を用い、実施例 35と同様にして白色 〔
〔〕0234
Figure imgf000136_0001
,({()〔u^M¾T¾ 2 v789l3 V// ///ttH l lrrrrruUuu?Iノ-l-lllノ.
室 〔〕ii023342
,，, () () 1.631.572H m 1.301.103H m. 11
,，,，,，,，,， () () () () () 83H s 3.082H brs 2.862.822H m 2.122.062H m 1.751.702H m-11
,, J，,, J，,，,， () () () () 62H t 4.7 Hz 3.712H t 6.9 Hz 3.613.572H m 3.522H s 3.2 = =1
，,, J,，,, J，,，) () () () m 7.23IH dd 8.6 Hz 7.6 Hz 6.94IH d 7.6 Hz 6.452H brs 4.2 = =
,，,，,，, ( ) () () () ( δ 1H NMRDMSOd 12.42IH brs 9.90IH brs 9.65IH s 7.547.522HI1 ¾菰。画有豳遂^ Lc2511,
Figure imgf000137_0001
実施例 15で得られた化合物 lOOmg (0.17mmol)に IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3ml) を加え 1.5時間加熱還流した。濃塩酸で中和後、析出した固体を濾取し、白色固体と して標題ィ匕合物 80mgを得た。収率 82%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.06 (IH, brs), 9.68 (IH, brs), 7.24 (IH, t, J = 7.6 Hz), 6.
6
87-6.83 (3H, m), 6.51 (2H, brs), 4.25-4.21 (3H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78— 3.65 (IH, m), 3.56 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.54 (2H, s), 2.96 (IH, t, J = 12.9 Hz), 2.78 -2.65 (2H, m), 2.62-2.55 (IH, m), 2.50 (3H, s), 2.10-2.02 (IH, m), 1.67—1.56 (4H, m), 1.43-1.33 (2H, m), 1.25-1.12 (IH, m), 1.12-0.97 (IH, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例 44
7,8-ジヒドロ- 9-{l-[(N-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキ ソアデ-ン （7,8— Dihydro— 9— {1— [(N— {2— [3— (hydroxylcarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}— N- methyl)ammomethylacarbonyl]pipendin- 4- ylmethyl}- 2- (2- methoxyetnoxyノ- 8- oxo adenine)の合成
[化 139]
Figure imgf000137_0002
実施例 35と同様の方法で、白色固体として標題ィ匕合物を得た。収率 61%
H NMR (DMSO-d ) δ 9.94 (IH, brs), 9.66 (IH, brs), 7.29-7.23 (IH, m), 6.90—6.83
6
(3H, m), 6.43 (2H, brs), 4.48-4.41 (2H, m), 4.41-4.28 (4H, m), 4.28-4.22 (2H, m), 3.61-3.52 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.06—2.95 (IH, m), 2.95-2.87 (3H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.13-2.04 (IH, m), 1.65-1.59 (2H, m), 1.26-1.16 (IH, m), 1. 11-1.00 (IH, m).
実施例 45
7,8-ジヒドロ- 9-[l-(N-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ル-ァミノメチルカルボニル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキ ソアデ-ン（7,8— Dihydro— 9— {1— [(N— {2— [3— (hydroxylcarbonylmethyl)phenoxy]ethyl}— N- methyl)ammocarbonylmethyl]pipendin- 4- ylmethyl}- 2- (2- methoxyethoxy)- 8- oxoa denine)の合成
[化 140]
Figure imgf000138_0001
実施例 35と同様の方法で、白色固体として標題ィ匕合物を得た。収率 40% 実施例 46
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(2-{l-[(N-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ] ェチル }—N—メチル)ァミノカルボニルメチル]ピぺリジン- 4-ィル }ェチル )-8-ォキソァ デニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (2- {1- [(N- {2- [3- (hydroxylcarbonylmethyl)phenox y]ethyl}-N-methyl)aminocarbonylmethyl]piperiain-4-yl}ethyl)-8-oxoadenineの合成 [化 141]
Figure imgf000138_0002
実施例 35と同様の方法で、白黄色液体として表記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d ) δ 12.27 (IH, brs), 9.86 (IH, brs), 7.20 (IH, t, J = 7.6 Hz), 6.8
6
2-6.79 (3H, m), 6.41 (2H, brs), 4.30 (IH, d, J = 12.4 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09-4.03 (2H, m), 3.96 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.51 (2H, s), 3.40-3.25 (2H, m), 2.90—2.82 (3H, m), 2.49-2.41 (1H, m), 2.28 (3H, m), 1.78-1.71 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.45-1.33 (3H, m), 1.13-1.03 (1H, m), 0.96-0.94 (1H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例 47
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- (4- {2- [N-メチル -N- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ベ ンジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)ペンチル]- 8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8 — dihydro— 9— [5— (4— {2— [N— methyl— N— (3— hyaroxycarDonylmethyl)benzyl]aminomethyl}p iperazin- 1- yl)pentyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 142]
Figure imgf000139_0001
実施例 20で得られた化合物 55 mg (0.13 mmol)に IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4ml) を加え 1.5時間加熱還流した。濃塩酸で中和後、溶媒を留去した。残渣に水を加え析 出した固体を濾取し、白色固体として標題ィ匕合物 30mgを得た。収率 55%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.32 (1Η, bs), 7.24-7.06 (4H, m), 6.86 (2H, bs), 4.13 (2H, t,
6
J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.43 (4H, s), 2.34-2.13 (17H, m), 1.68-1.62 (4 H, m), 1.40-1.36 (4H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 48
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [7- (4- {2- [N-メチル -N- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ベ ンジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)へプチル]- 8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8 -aihydro-9-L/-(4-{2-[N-methyl-N-(3-hydroxycarbonylmethyl)benzyl]aminomethyl}p iperazin- l-yl)heptyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 143]
Figure imgf000140_0001
実施例 21工程 (iii)で得られたィ匕合物 72mg (0.12mmol)を用いて、実施例 35と同様 の反応を行い、白色固体として標題ィヒ合物 26 mgを得た。収率 37%
1H NMR (DMSO-d ) δ 10.83 (1Η, bs), 7.14-7.03 (4H, m), 6.69 (2H, bs), 4.07 (2H,
6
t, J= 6.6 Hz), 3.58 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.37 (4H, s), 2.34-2.23 (12H, m), 2.15-2.09 ( 5H, m), 1.59-1.55 (4H, m), 1.33-1.14 (10H, m), 0.85 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0240] 実施例 49
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(5-{4- [2-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ） ェチル]ピぺラジン- 1-ィル }ペンチル)- 8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-( 5-{4-[2-(3-hydroxycarDonylmethylphenyloxy)ethyl]piperazin-l-yi}pentyl)-8-oxoade nine)の合成
[化 144]
Figure imgf000140_0002
実施例 22で得られた化合物 50 mg (0.09mmol)を用いて、実施例 35と同様の反応 を行い、白色固体として標題ィ匕合物 35mgを得た。収率 72%
1H NMR (DMSO-d ) δ 12.09 (1Η, bs), 7.12 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.07 (2H, bs), 6.97 (
6
1H, s), 6.75 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4. 05 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.67 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.17 (2H, s), 2.65 (2H, t, J= 5.8 Hz),
2.39 (4H, bs), 2.20 (4H, bs), 2.17 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.70—1.61 (4H, m), 1.41—1.36
(4H, m), 1.21-1.18 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0241] 実施例 50 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(7-{4- [2-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ） ェチル]ピぺラジン- 1-ィル }へプチル)- 8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-( 7-{4-[2-(3-hydroxycarDonylmethylphenyloxy)ethyl]piperazin-l-yi}heptyl)-8-oxoade nine)の合成
[化 145]
Figure imgf000141_0001
実施例 23で得られた化合物 50mg (0.08mmol)を用いて、実施例 35と同様の反応を 行い、白色固体として標題ィ匕合物 38mgを得た。収率 78%
1H NMR (DMSO-d ) δ 11.66 (IH, bs), 7.13 (IH, t, J= 7.8 Hz), 7.07 (2H, bs), 6.87 (
6
IH, s), 6.77 (IH, d, J= 7.8 Hz), 6.71 (IH, d, J= 7.8 Hz), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4. 03 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.64 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.17 (2H, s), 2.70 (2H, t, J= 5.5 Hz),
2.47 (4H, bs), 2.28 (4H, bs), 2.16 (2H, t, J= 6.9 Hz), 1.65—1.63 (4H, m), 1.40-1.22
(10H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 51
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ピぺリジン -1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (3- hydroxylcar bonylmethylphenoxvノ piperizin— 1— yl}ethyl]— 8— oxoadenine)の合成
[化 146]
Figure imgf000141_0002
実施例 24で得られた化合物 30mg (0.06mmol)を用い、実施例 35と同様の方法で白 色固体として副題ィ匕合物 15mgを得た。収率 51%
1H NMR (DMSO-d ) δ 12.30 (IH, bs), 9.84 (IH, bs), 7.19 (IH, dd, J= 7.6, 7.6 Hz),
6
6.82 (IH, s), 6.79 (2H, d, J= 7.6 Hz), 6.41 (2H, bs), 4.35-4.26 (IH, m), 4.13 (IH, t, J= 6.6 Hz), 3.78 (IH, t, J= 6.4 Hz), 3.51 (2H, s), 2.78-2.72 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.31-2.25 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.55-1.46 (2H , m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J= 7.6 Hz).
[0243] 実施例 52
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (3- hydroxylcarb onylmethylphenyDpiperazin—丄— vl}ethyl]— 8— oxoadenine)の合成
[化 147]
Figure imgf000142_0001
実施例 25で得られた化合物 80mg (0.17mmol)を用い、実施例 35と同様の方法で白 色固体として副題ィ匕合物 50mgを得た。収率 64%
JH NMR (DMSO-d ) δ 12.42 (IH, bs), 10.40 (IH, bs), 7.09 (IH, dd, J= 7.6, 7.6 Hz)
6
, 6.79 (IH, s), 6.74 (IH, d, J= 7.6 Hz), 6.65 (IH, d, J= 7.6 Hz), 6.57 (2H, bs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.39 (2H, s), 3.06-3.00 (4H, m), 2.62 (2 H, t, J= 6.4 Hz), 2.58-2.55 (4H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1.44-1.33 (2H, m), 0.91 (3 H, t, J= 7.4 Hz).
[0244] 実施例 53
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺリジン -1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (3- hydroxylcar bonylmethylbenzyDpiperazin—丄— vl}ethyl]— 8— oxoadenine)の合成
[化 148]
Figure imgf000143_0001
実施例 26で得られた化合物 30mg (0.06mmol)を用い、実施例 35と同様の方法で無 色油状体として副題ィ匕合物 26mgを得た。収率 89%
1H NMR (DMSO-d ) δ 11.22 (IH, bs), 7.14 (IH, s), 7.13 (IH, dd, J= 7.6 Hz, 7.6 H
6
z), 7.07 (IH, d, J= 7.6 Hz), 7.00 (IH, d, J= 7.6 Hz), 6.90 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J= 6 .6 Hz), 3.73 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.34 (2H, s), 3.24 (2H, s), 2.52 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.47-2.33 (4H, m), 2.33-2.23 (4H, m), 1.65-1.56 (2H, m), 1.41-1.31 (2H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 54
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- {4- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1-ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [5- {4- (3- hydroxylca rbonylmethylphenyl)piperazin— 1— yl}penyl]— 8— oxoadenine)の合成
[化 149]
Figure imgf000143_0002
実施例 27で得られた化合物 50 mg (O.lOmmol)を用い、実施例 35と同様の方法で 黄色油状体として副題ィ匕合物 49mgを得た。収率 99%
1H NMR (DMSO-d ) δ 13.40 (IH, bs), 9.93 (IH, bs), 8.22 (IH, d, J= 5.1 Hz), 7.17 (
6
IH, s), 7.02 (IH, d, J= 5.1 Hz), 6.43 (2H, bs), 4.05 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.83 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.47-3.42 (4H, m), 2.64 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.58-2.51 (4H, m), 1.68-1.6 0 (2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0246] 実施例 55
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (3- {4- [3- (2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)フエノキシ]ピペリ ジン- 1-ィル }プロピル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (3- {4- [3- (2- hy droxy- 2- oxoethyl)phenoxy]pipen din- l-yl}propyl)- 8- oxoadenineノの合成
[化 150]
Figure imgf000144_0001
実施例 28で得られた化合物 37mg (0.072 mmol)を用い、実施例 35と同様の方法で 白色固体として標題化合物 23mgを得た。収率 64%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.12 (IH, t, J= 7.8 Hz), 6.83—6.71 (3H, m), 6.69 (2H, brs),
6
4.28 (IH, m), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.70 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.34 (2H, s), 2.68-2. 58 (2H, m), 2.30 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.16-2.08 (2H, m), 1.86—1.76 (4H, m), 1.65-1. 48 (4H, m), 1.41-1.34 (2H, m), 0.90 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0247] 実施例 56
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(3-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ベンジルピペラジン- 1 -ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {4- [4- (3- hydroxycarbo nylmethylphenoxy)piperazin-l-yl]butyl}-8-oxoadenine)の合成
[化 151]
Figure imgf000144_0002
^^^(suma Bo o-g-liA^nqQA- -ui uedidQAzueqiAuoqjBoA ooj Ai [- f)-f -f}-e-o^w-s'L-^ -z)ベ-^ ^p - 8- [ / - ΐ -ベ;^ ri (
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¾¾^G9 (9um8 Bo o-8-{{AnqQA- -8UizBj9didQAzu8q|Ai[ 8iii{Auoq jBoA oj Aq-g)-¾-^}-6-oj Aqi -8' - xo n -2)ベ-^ ^p - 8- [ / - 1- 圏第
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8S.8TC/900Zdf/X3d Z88 ·00Ζ OAV
Figure imgf000146_0001
実施例 31で得られた化合物 50mg (O.lOmmol)を用い、実施例 35と同様の方法で白 色固体として標題ィ匕合物 32mgを得た。収率 65%
1H NMR (DMSO-d ) δ 11.69 (IH, brs), 7.78 (2H, d, J= 8.1Hz), 7.05 (2H, d, J= 8.1
6
Hz), 7.01 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.74 (2H, m), 2 .46 (2H, d, J= 6.5Hz), 2.21 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.65—1.62 (4H, m), 1.46 (2H, m), 1.41-1.35 (5H, m), 1.15 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 59
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- {4- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1-ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [5- {4- (3- hydroxylca rbonylmethylphenyl)piperazin- 1- yl}pentyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 154]
Figure imgf000146_0002
実施例 33で得られた化合物 45mg (0.09mmol)を用い、実施例 35と同様の方法で黄 色油状体として副題ィ匕合物 41mgを得た。収率 94%。
JH NMR (DMSO-d ) δ 12.29 (IH, bs), 10.25 (IH, bs), 7.19 (IH, dd, J= 7.6, 7.6 Hz)
6
, 6.89 (IH, s), 6.88 (IH, d, J= 7.6 Hz), 6.76 (IH, d, J= 7.6 Hz), 6.67 (2H, bs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.80-3.73 (2H, m), 3.69 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.57-3.50 (2H, m), 3 .50 (2H, s), 3.14-3.00 (6H, m), 1.79-1.59 (6H, m), 1.44-1.33 (2H, m), 1.33-1.24 (2 H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0251] 実施例 60
メチル {3- [({1- [2- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)ェ チル]ピぺラジン- 4-ィル }ァミノ)メチル]フエ-ル}アセテート（Methyl {3-[({l-[2-(6-ami no- 2- butoxy- 8- oxo- 7,8- dihydro- 9H- purm- 9- yl)ethyl]pipendm- 4- yl}ammoノ methyl] phenyl}acetate)の合成
[化 155]
Figure imgf000147_0001
[0252] 工程 (0
2-クロ口- 9- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル) -9H-プリン- 6-ァミン（2- Chloro- 9- (tetra hydro- 2H- pyran- 2- yl)- 9H- purm- 6- amine)
2,6-ジクロロ- 9- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル) - 9H-プリン (2,6- Dichloro- 9- (tetrah ydro-2H-pyran- 2- yl)-9H- purine) (55g)を 7N -アンモニア水一メタノール（500ml)に溶 解し、 100°Cで 6時間密封したフラスコ内で加熱した。反応混合物を室温に冷却し終 夜放置した。表題の化合物をろ取した。収量 40g
JH NMR™(CDC1 ) 8.02 (1H, s), 5.94 (2H, brs), 5.71 (1H, dd), 4.15 - 4.22 (1H, m),
3
3.75 - 3.82 (1H, m), 1.27 - 2.12 (6H, m).
[0253] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 9- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル) -9H-プリン- 6-ァミン（2- Butoxy- 9- (te trahydro- 2H- pyran- 2- yl)- 9H- purin- 6- amine)
工程 (0の生成物（40g)を 19%(W/W) ナトリウム n—ブトキシド /ブタノール（250ml) に溶解した。反応混合物を 6時間還流下に攪拌した。得られる懸濁物を室温に冷却 し、水で希釈した後ジェチルエーテルで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、乾 燥後減圧下に濃縮した。表題の化合物は、ジェチルエーテル Zイソへキサン力も結 晶化し、ろ取した。収量 19g
1H NMR™(CDC1 ) 7.87 (1H, s), 5.56 - 5.68 (3H, m), 4.31 - 4.35 (2H, t), 4.14 - 4.1
3
7 (1H, m), 3.76 - 3.80 (1H, m), 1.49 - 2.08 (10H, m), 0.98 (3H, t).
[0254] 工程 (m)
8-ブロモ -2-ブトキシ- 9- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル) -9H-プリン- 6-ァミン （8- Bro mo- 2- butoxy- 9- (tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)- 9H- purm- 0- amineノ
工程 (ii)の生成物を乾燥ジクロロメタン (200ml)に溶解した。溶液を室温で攪拌し、 N —プロモコハク酸イミド (NBS) (27g)を少しずつ加えた。反応混合物を終夜室温で攪 拌し、 20%(w/w)硫酸ナトリウムを加え、分液した後水層をジクロロメタンで抽出した。集 めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。減圧下 に濃縮した後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶 液をシリカゲルに通してろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をジェチルエーテル—イソ へキサン中で粉砕し、表題の化合物をろ取した (26g)。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zイソへキサン)で精製して更に 2.5 gの生成物を得た。固体を集め表題ィ匕合物を黄色固体として得た。収量 28.5g,融点 1 48-50°C
JH NMR™(CDC1 ) 5.59-5.64 (3H, m), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.0
3
8 (1H, m), 2.13 (1H, d), 1.48 - 1.83 (8H, m), 0.98 (3H, t).
[0255] 工程 (iv)
2-ブトキシ- 8-メトキシ- 9- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィル） -9H-プリン- 6-ァミン（2- Bu toxy- 8- methoxy- 9- (tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)- 9H- purm- 6- amine)
ナトリウム (3.7g)を無水メタノール (400ml)に窒素気流下でカ卩えた。この溶液に工程 (ii 0の生成物（28.5g)を加え、反応混合物を 65°Cで 9時間攪拌した。反応混合物を減 圧下に濃縮し、水を加えた。水層を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後乾燥 した。表題の化合物をジェチルエーテルより結晶化後得た。収量 14.2g。
JH NMR™(CDC1 ) 5.51(1H, dd), 5.28 (2H, brs), 4.29 (2H, t), 4.11 - 4.14 (4H, m),
3
3.70 (1H, m), 2.76 - 2.80 (1H, m), 2.05 (1H, d), 1.47 - 1.81 (8H, m), 0.97 (3H, t). [0256] 工程 (v)
2-ブトキシ- 8-メトキシ- 9H-プリン- 6-ァミン TFA塩 （2- Butoxy- 8- methoxy- 9H- purin -o- amine TFA salt)
工程 (iv)の生成物 (24g)を無水メタノール (300ml)に溶解し、 TFA(30ml)をカ卩えた。反 応混合物を室温で 3日間攪拌した後、減圧下で濃縮した。メタノール/酢酸ェチル中 で粉砕した後表題ィ匕合物を白色結晶として得た。収量 21g
JH NMR™(CD OD) 4.48 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, quintet), 1.50 (2H, sextet),
3
0.99 (3H, t).
[0257] 工程 (vi)
9- (2-ブロモェチル )-2-ブトキシ- 8-メトキシ- 9H-プリン- 6-ァミン （9- (2- Bromoethyl)- 2- butoxy- 8- metnoxy- 9H- purm- 6- amine)
工程 (v)の生成物（2g)を、 DMF(20ml)中室温で、炭酸カリウム (3.7g)および 1,2-ジブ ロモェタン (0.6ml)の混合物を高速で攪拌して 、るところへ 10分間以上かけて滴下し 、混合物を 1.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ヱチルで抽出した。集 めた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。反応混合物をカラムクロマトグラフィ 一で精製し、表題ィ匕合物を白色固体として得た。収量 1.2g
JH NMR™(CDC1 ) 5.15 (2H, s), 4.30 (4H, m), 4.13 (3H, s), 3.65 (2H, t), 1.82 - 1.7
3
2 (2H, m), 1.56 - 1.43 (2H, m), 0.97 (3H, t).
[0258] 工程 (vii)
tert-ブチル {1- [2-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)ェチル]ピペリ ジン— 4—イノレ}カノレバメート （tert— Butyl {1— [2— (6— amino— 2— butoxy— 8— methoxy— 9H— pur in-9-yl)ethyl]pipendin-4-yl}carbamate
工程 (vi)の生成物（400mg)をァセトニトリル（10ml)に溶解し、 tert-ブチルビペリジン- 4-ィルカルバメート (l.lg)を加えた。反応混合物を、 50°Cで終夜攪拌した。室温に冷 却後、反応混合物を減圧下に濃縮して水を加えた。懸濁物を室温で終夜攪拌し、固 体をろ取して集め、 16時間減圧下に放置して乾燥した。表題の化合物を白色固体と して得た。収量 530mg
JH NMR™(DMSO-d ) 6.75 (2H, brs), 4.17 (2H, J = 6.6 Hz, t), 4.06 (3H, s), 3.94 (2 H, J = 5.7 Hz, t), 2.88 - 2.51 (5H, m), 2.01 - 1.64 (6H, m), 1.45 1.21 (13H, m), 0. 92 (3H, J = 7.5 Hz, t).
[0259] 工程 (vm)
6-ァミノ- 9- [2- (4-アミノビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-2-ブトキシ- 7,9-ジヒドロ- 8H-プリ ン— 8—オン（6— Amino— 9— [2— (4— aminopiperidin— 1— yl)ethyl]— 2— butoxy— 7,9— dihydro— 8 H— purm— 8— oneノ
工程 (vii)の生成物 (530mg)をメタノール (5ml)に溶解し、 4M塩酸/ジォキサン (lml)で 処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。反応混合物を SCX で精製し、表題ィ匕合物を白色固体として得た。収量 400mg
JH NMR™(DMSO-d ) 6.40 (2H, brs), 4.17 (2H, J = 6.6 Hz, t), 3.91 (2H, m), 2.85 (2
6
H, m), 2.69 2.48 (3H, m), 1.98 1.60 (6H, m), 1.43 - 1.16 (4H, m), 0.92 (3H, J = 7. 5 Hz, t).
MS: APCI (+ve): 550 (M+H)
[0260] X@(ix)
メチル {3- [({1- [2- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)ェ チル]ピぺラジン- 4-ィル }ァミノ)メチル]フエ-ル}アセテート（Methyl {3-[({l-[2-(6-ami no- 2- butoxy- 8- oxo- 7,8- dihydro- 9H- purm- 9- yl)ethyl]pipendm- 4- yl}ammoノ methyl] phenyl}acetate
工程 (viii)の生成物 (400mg)、（3-ホルミルフエ-ル)-酢酸メチルエステル（204mg)お よびナトリウム トリァセトキシボロハイドライド (730mg)をメタノール (10ml)中室温で終夜 攪拌した。反応混合物を SCXで処理し、逆相 HPLCで精製し、表題の化合物を得た。 収量 96mg
1H NMR δ (DMSO-d ) 7.25 - 7.07 (4H, m), 6.37 (2H, brs), 4.14 (2H, J = 6.8 Hz, t)
6
, 3.75 (2H, J = 6.4 Hz, t), 3.66 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.60 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.5 5 2.32 (3H, m), 1.96 1.12 (10H, m), 0.92 (3H, J = 7.2 Hz, t).
MS: APCI (+ve): 512 (M+H)
[0261] 実施例 61
{3- [({1- [2- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)ェチル]ピ ペリジン- 4-ィル }ァミノ)メチル]フエ-ル}酢酸（{3- [({1- [2- (6- Amino- 2- butoxy- 8- OXO- 7,8— dihydro— 9H— purin— 9— yl)ethyl]piperidin— 4— yl}amino)methyl]phenyl}acetic acid)の 合成
[化 156]
Figure imgf000151_0001
実施例 60(0. lg)で得られた生成物、メタノール（2ml)および 2N水酸化リチウム水溶 液 (2ml)を混合し、室温で終夜攪拌した。減圧下で濃縮後、水を加え、得られた混合 物を酢酸で中和した後逆相 HPLCで精製した。収量 35mg
JH NMR™(DMSO-d ) 7.23 - 7.08 (4H, m), 6.44 (2H, brs), 4.13 (2H, J = 6.8 Hz, t),
6
3.75 (2H, J = 6.8 Hz, t), 3.68 (2H, s), 3.35 (2H, s), 2.85 (2H, m), 2.55 2.32 (3H, m ), 1.96 1.15 (10H, m), 0.91 (3H, J = 7.6 Hz, t).
MS: APCI (- ve): 496 (M- H)
実施例 62
ヒト TLR7レポーターアツセィ
ヒト TLR7またはラット TLR7のプラスミドおよびレポータープラスミド（NF- kB- SEAP)が 安定導入された HEK293細胞を DMEM培地（10%FBS、 1%NEAA、 10ug/mL blastocidi n S HC1、 100 ug/mL Zeocin)に懸濁し、 96well plateに 90 μ 1/wellで播種した (hTLR7 /seap-293： 20000個/ well、 rTLR7/seap- 293： 25000個/ well)。
被験化合物 (DMSO stock液 2 μ 1を培地 200 μ 1で 100倍希釈したもの)を 96well plate に播種した細胞中に 10 1/wellで添カ卩した（終濃度； InM - 10 /ζ Μ、公比 3)。プレート の横を軽く叩いて撹拌させた後、 COインキュベーター内にて 20時間培養した。被験
2
化合物で刺激した細胞にレポーターアツセィ用基質 (SEAP用基質、 pNPP)を、 50 1 /wellずつ添カ卩した。基質添加 10分後に、反応停止液 (4N NaOH)を 50 1/wellずつ 添加し、酵素反応を停止した。プレート上にトップシール Aを貼付し、マイクロプレート リーダーにて吸光度を測定した (405nm)。
表 1に各化合物のヒト TLR7結合活性 (EC )を示す。
50
[表 1] 化合物 EC50 (nM)
実施例 1 1623. 9
実施例 2 1864. 4
実施例 11 187. 5
実施例 12 579. 1
実施例 17 5621. 9
実施例 18 281. 2
実施例 19 643. 6
実施例 20 138. 9
実施例 21 449. 0
実施例 22 198. 3
実施例 23 74. 5
実施例 29 713. 1
[0263] 実施例 63
{3- [2- (4- {[3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ィ ソブチルァミノ }ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]フエ-ル}酢酸メチルエステル （{3-[2_(4-{ [3— (り— Amino— 2— butoxy— 8— OXO— 7,8— dihydro— purin— 9— yl)propyl]isoDutylamino}piperid n- 1 -yl) ethoxy] phenyl}acetic acid methyl ester;の合成
Figure imgf000152_0001
[0264] 工程 (i)
9- (3-ブロモ -プロピル)- 2-ブトキシ- 8-メトキシ- 9H-プリン- 6-ィルァミン（9- (3- Bromo- propyl)— 2— butoxy— 8— methoxy—9H— purin— 6— ylamine)
Figure imgf000153_0001
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 5g (14.2mmol)のジメ チルホルムアミド (50ml)溶液に 1,3-ジブロモブタン (7.2ml)、炭酸カリウム (9.2g)をカロえ て室温で 1.5時間撹拌した。水 (200ml)、酢酸ェチル (75ml)をカ卩えて抽出し、更に酢酸 ェチル (75ml)で 2回抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した 後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にジェチルエーテル (25ml)を加え、析出した結 晶を濾取し、エーテル (5ml)で洗浄、乾燥し、白色固体として副題ィ匕合物 3.6gを得た。 収率 71%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.24 (2Η, brs), 4.29 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.09 (2H,
3
t, J= 6.7 Hz), 3.38 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.34 (2H, q, J= 6.6 Hz), 1.80—1.73 (2H, m), 1 .54-1.46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0265] 工程 (ii)
6-ァミノ- 9- (3-ブロモ -プロピル)- 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ-プリン- 8-オン（6- Amino- 9 — (3— bromo— propyl)— 2— butoxy— 7 , 9— dihydro— purin— 8— one)
Figure imgf000153_0002
工程 (0で得られた化合物 1 g (2.79mmol)のメタノール (2ml)溶液に 4N-塩酸 ジォキ サン (2ml)をカ卩ぇ室温で 3.5時間撹拌した。 0°Cで 28%アンモニア水をカ卩えて中和し 1 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水 (2ml)で 2回、メタノール (2ml)で 2回洗浄、乾 燥し、白色固体として副題ィ匕合物 882mgを得た。収率 92%
JH NMR (CDC1 ) δ 9.89 (1Η, brs), 6.43 (2H, s), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.80 (2H, t
3
, J= 6.6 Hz), 3.53 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.20 (2H, q, J= 6.6 Hz), 1.68—1.61 (2H, m), 1. 42-1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0266] 工程 (m)
6-ァミノ- 2-ブトキシ- 9- (3-イソブチルァミノ-プロピル)- 7,8-ジヒドロ-プリン- 8-オン （6 — Amino— 2— butoxy— 9— (3— isobutylamino— propyl)— 7,9— dihydro— purin— 8— one)
Figure imgf000154_0001
工程 GOで得られた化合物 600mg (1.74mmol)のジメチルスルホキシド (lml)溶液にィ ソブチルァミン (2.55g)をカ卩ぇ室温で 2.5時間撹拌した。イソブチルァミンを減圧下で留 去した後 0°Cでァセトニトリル (5ml)を加えて 1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾 燥し、白色固体として標題ィ匕合物 573mgを得た。収率 98%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.03 (1Η, brs), 6.54 (2H, s), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.74 (
6
2H, t, J= 6.6 Hz), 2.72 (2H, brs), 2.54 (2H, d, J= 6.8 Hz), 1.92-1.88 (2H, m), 1.81- 1.93(1H, m), 1.66-1.61 (2H, m), 1.42-1.37 (2H, m), 0.91 (9H, m).
工程 (iv)
4- {[3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]イソブチ ルァミノ }ピペリジン- 1カルボン酸 tert-ブチルエステル（4-{[3- (6-Amino-2-butoxy-8 -0X0- 7 , 8- dihydro- purin- 9- yl)propyl]iso Dutylamino}pipendin- 1 -carboxylic acid tert- butyl ester)
Figure imgf000154_0002
工程 (iii)で得られた化合物 573mg (1.70mmol)のN-メチルピロリジノン溶液にN-Boc- 4-ピロリドン (305mg)、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (469mg)をカ卩ぇ 50°Cで 12時 間撹拌した。反応が終了しないため、更に N-Boc-4-ピロリドン (305mg)、水素化トリア セトキシホウ素ナトリウム (469mg)をカ卩ぇ 50°Cで 12時間撹拌した。室温まで降温した後 0°Cで 1 % -アンモニア水 (30ml)をカ卩ぇ中和し 1時間撹拌した。析出した結晶を濾取、 1%—アンモニア水 (2ml)で洗浄、乾燥し、白色固体として副題ィ匕合物 659mgを得た。 収率 75% H NMR (DMSO-d ) δ 9.96 (IH, brs), 6.43 (2H, s), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.97 (2
6
H, brs), 3.67 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.69—2.35 (3H, m), 2.41 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.09 (2
H, d, J= 7.2 Hz), 1.77-1.72 (2H, m), 1.65-1.55 (5H, m), 1.40-1.37 (11H, m), 1.35-
I.26 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.81 (6H, d, J= 6.6 Hz).
[0268] 工程 (v)
{3- [2- (4- {[3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ィ ソブチルァミノ }ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]フエ-ル}-酢酸メチルエステル（{3-[2-(4- (6— Amino— 2— butoxy— 8— OXO— 7,8— dihyaro— purin— 9— yl)propyl]isobutylamino}piperid in— 1— yl)ethoxy]phenyl}acetic acid methyl ester)
Figure imgf000155_0001
工程 (iv)で得られた化合物 200mg (0.39mmol)と [3-(2-ブロモエトキシ)フエ-ル]酢酸 メチル 137mg (0.50mmol)を用い、実施例 6工程 (0と同様の方法で白色固体として標 題ィ匕合物 59mgを得た。収率 25%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (IH, brs), 7.21 (IH, t, J= 8.0 Hz), 6.83—6.80 (3H, m),
6
6.39 (2H, s), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.02 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.68 (2H, t, J= 7.3 Hz ), 3.64 (2H, s), 3.61 (3H, s), 2.94 (2H, d, J= 11.8 Hz), 2.63 (2H, t, J= 5.8 Hz), 2.43 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.40-2.36 (IH, m), 2.10 (2H, d, J= 7.3 Hz), 1.97 (2H, t, J= 10.9 Hz), 1.78-1.73 (2H, m), 1.68—1.54 (5H, m), 1.44—1.34 (4H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.82 (6H, d, J= 6.5 Hz).
[0269] 実施例 64
[4- ({1- [3- (6-ァミノ -2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ピぺ リジン- 4-ィルァミノ }メチル)フエ-ル]酢酸メチルエステル（[4-({l-[3-(6-Amino-2-bu toxy— 8— 0X0— 7,8— dihydro— purin— 9— yl)propyl]pipendin— 4— yiamino}methyl)phenyl]aceti c acid methyl ester)の合成
Figure imgf000156_0001
工程 (0
{1- [3- (6-ァミノ -2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ピベリジ ン- 4-ィル }力ルバミン酸 tert-ブチルエステル（{1- [3- (6- Amino- 2- butoxy- 8- OXO- 7,8 — dihydro— purin— 9— yl)propyl]pipendn— 4— yl}carDamic acid tert— butyl ester)
Figure imgf000156_0002
実施例 63工程 (ii)で得られた化合物 500mg(1.45mmol)と N- Boc-4-aminopiperidine 349mg(1.74mmol)を用いて、実施例 63工程 (iii)と同様の方法で白色固体として副題 化合物 574mgを得た。収率 85%
JH NMR (CDCl ) δ 9.95 (1Η, brs), 6.76 (1H, d, J= 7.7 Hz), 6.43 (2H, s), 4.14 (2H.
3 ' t, J= 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.29—3.18 (1H, m),2.77 (2H, d, J= 11.1 Hz), 2.25 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.83-1.74 (4H, m), 1.66-1.60 (4H, m), 1.42-1.32 (13H, m) 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (ii)
4—ブロモメチノレフエ二ノレ酢酸メチノレエステノレ (4-Bromomethylphenylacetic acid meth yl ester)
Figure imgf000156_0003
4—ブロモメチルフエ-ノレ酢酸 (4— Bromomethylphenylacetic acid)25g(109mmol)のメタ ノール (120ml)溶液に塩化チォ -ル 120 μ l(1.64mmol)を加えて室温で 8時間撹拌した 。溶媒を減圧下で留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチル (300ml)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50ml)、飽和食塩水 (2 0ml)の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色結晶と して副題ィ匕合物 25gを得た。収率 99%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.36 (2Η, t, J= 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.1 Hz), 4.48 (2H, s), 3
3
.69 (3H, s), 3.62 (2H, s).
[0272] 工程 (iii)
4—ホノレミノレフエ-ノレ酢酸メチノレエステノレ (4-Formylphenylacetic acid methyl ester)
Figure imgf000157_0001
工程 (0で得られた化合物 5g(20.6mmol)のジメチルスルホキシド (15ml)溶液に N-メチ ルモルホリン- N-ォキシド (N- Methylmorpholine- N-oxide)3.61 g(30.9mmol)をカ卩え室温 で 1.5時間撹拌した。水 (50ml)をカ卩ぇ酢酸ェチル (30ml)で 3回抽出した後、合わせた 有機層を水 (50ml)、飽和食塩水 (30ml)の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g、へキサン:酢 酸ェチル = 10 : 1)で精製し、無色結晶として副題ィ匕合物 1.65gを得た。収率 45% 1H NMR (CDC1 ) δ 10.0 (1H, s), 7.86 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.46 (2H, d, J= 8.1 Hz), 3
3
.72 (3H, s),3.71 (2H, s).
[0273] 工程 (iv)
[4- ({1- [3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ピペリ ジン- 4-ィルァミノ }メチル)フエ-ル]酢酸メチルエステル（[4-({l-[3-(6-Amino-2-buto xy— 8— OXO— 7,8— dinydro— purin— 9— yl)propyl]piperiain— 4— ylamino}methyl)phenyl]acetic acid methyl ester;
Figure imgf000157_0002
工程 (0で得られた化合物 200mg (0.43mmol)のメタノール (lml)懸濁液に 6N-塩酸-メ タノール (lml)を加えて室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、 2時間乾燥し た。残渣にメタノール (5ml)、工程 (iii)で得られた化合物 92mg (0.52mmol)をカ卩えて室 温で 0.5時間撹拌し、水素化シァノホウ素ナトリウム 43mg(0.69mmol)をカ卩えて室温で 5 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロ口ホルム (15ml)で 2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 6mg、クロ口ホルム：メタノール =50 : 1) で精製し、白色結晶として表題ィ匕合物 185mgを得た。収率 82%
1H NMR (CDC1 ) δ 9.92 (1H, brs), 7.27 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J= 8.0Hz),
3
6.41 (2H, s), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.70-3.66 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.60 (3H, s), 2.73 (2H, brs), 2.33-2.27 (1H, m), 2.24 (2H, t, J= 6.9 Hz), 1.82—1.73 (6H, m), 1.68 -1.60 (2H, m), 1.43-1.34 (2H, m), 1.24—1.15 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0274] 実施例 65
[4- ({1- [3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)プロピル]- 4-メチルピペラジン- 2-ィル }メチル)フエ-ル]酢酸メチル（[4- ({1- [3- (6- amino- 2- buto xy- 8- oxo- 7,8- dinydro- 9H- purm- 9- yl)propyl]_ 4- methylpiperazm- 2- yl}methyl)phen yl] acetate methyl ester)
Figure imgf000158_0001
[0275] 工程 (0
N-ベンジリデングリシン tert-ブチノレエステノレ (tert-butyl N- benzylideneglycinate)
Figure imgf000158_0002
ベンズアルデヒド (5.52g, 52mmol)をトルエン (200 ml)に溶解させ、グリシン tertert-ブ チルエステル酢酸塩 (9.94g, 52mmol)、トリェチルァミン (7.25ml, 52mmol)、硫酸ナトリ ゥム (11.36g, 80ml)を順次加え、一晩攪拌した。反応液を氷冷した重曹水、氷冷した 飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、黄色油状物として副題 化合物 10.81gを得た。収率 94% H NMR (CDC1 ) δ 8.26 (1H, s), 7.81-7.75 (2H, m), 7.47-7.36 (3H, m), 4.32 (2H, s
3
), 1.49 (9H, s).
工程 (ii)
N- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 4- (メトキシカルボ-ル）フエ-ルァラニン（N- (tert-buto xycarbonyl)— 4— (methoxycarbonyl)phenvlalanine)
Figure imgf000159_0001
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン (8.91 ml, 68 mmol)をテトラヒドロフラン (136 ml) に溶解させ、氷冷下 n-ブチルリチウム (へキサン溶液 1.57M, 43.3ml, 68ml)を少しず つ滴下した。 15分攪拌後、反応液をドライアイス—アセトン浴で冷却し、 4- (プロモメチ ル)安息香酸メチル (15.58g, 68mmol)のテトラヒドロフラン (68ml)溶液を少しずつ滴下し た。 30分反応液をドライアイス—アセトン浴で攪拌後徐々に昇温し、 0°Cで更に 1時間 攪拌した。反応液に冷水を加え攪拌後、酢酸ェチルで抽出した。有機層は水、飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をテトラヒドロフラン (2 5ml)に溶かし、氷冷した 6N塩酸水 (100ml)をカ卩え、室温で 1時間反応させた。反応液 を半分ほどの溶媒量になるまで減圧濃縮し、へキサン 酢酸ェチル (1:1)混合溶媒で 洗浄し、水層を減圧濃縮した。水層から得られた残渣を氷冷下、 2N水酸化ナトリウム 水溶液でアルカリ性とし、ジ -tert-ブチルジカルボネート (27.06g, 124 mmol)のテトラヒ ドロフラン (62ml)溶液を少しずつ滴下し、氷冷下で 1時間攪拌した。反応液にへキサ ン トルエン (1： 1)混合溶媒を加え攪拌後分液、更にへキサン トルエン (1： 1)混合溶 媒で水層を洗浄し、この水層を氷冷下、 10%硫酸水素カリウム水溶液で pH3-4とし、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物とし て副題ィ匕合物 4.85gを得た。収率 24%
JH NMR (CDC1 ) δ 7.98 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.23 (2H, m), 6.32 (1H xl/4, br),
3
4.98 (1H x3/4, d, J = 7.7 Hz), 4.69—4.60 (1H x3/4, m), 4.45-4.41 (1H xl/4, br), 3. 91 (3H, s), 3.32-3.23 (1H, m), 3.17—3.08 (1H x3/4, m), 3.01—2.95 (1H xl/4, br), 1. 42 (9H x3/4, s), 1.31 (9H xl/4, s).
[0277] 工程 (m)
N- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルァラ -ル- N-メチルグリ シンメチノレエステノレ (methyl N— (tert— butoxycarbonyl)— 4— (methoxycarbonyl)phenylala nyl- N- methylglycinate)
Figure imgf000160_0001
N- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 4- (メトキシカルボ-ル）フエ-ルァラニン (4.85g, 15m mol)、トリェチルァミン (2.40ml, 17mmol)をジメチルホルムアミド (60ml)に加え攪拌し、 N -メチルダリシンメチルエステル塩酸塩 (2.37g, 17mmol)、 HOBt(2.60g, 17mmol)、 WSC (3.84g, 20mmol)を順次カ卩え、室温で一晩攪拌した。反応液に 10%クェン酸水 酢酸 ェチルを加え攪拌後分液し、有機層を 10%クェン酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、白色結晶として副題ィ匕合物 4.7 5gを得た。収率 77%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.99-7.92 (2Η, m), 7.33-7.21 (2H, m), 5.33 (1H x3/4, d, J = 8.
3
6 Hz), 5.23 (1H xl/4, d, J = 8.6 Hz), 4.95—4.86 (1H x3/4, m), 4.72-4.63 (1H xl/4, m), 4.20 (1H x3/4, d, J = 17.2 Hz), 4.03 (1H xl/4, d, J = 17.2 Hz), 3.98—3.85 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.74 (3H x3/4, s), 3.72 (3H xl/4, s), 3.17-3.04 (1H, m), 3.03-2.9 3 (1H, m), 2.94 (3H xl/4, s), 2.91 (3H x3/4, s), 1.40 (9H x3/4, s), 1.37 (9H xl/4, s).
[0278] 工程 (iv)
4-[(4-メチル -3 , 6-ジォキソピペラジン- 2-ィル)メチル]安息香酸メチル（methyl 4_[(4- Methvl-3,6-dioxopiperazin-2-yl)metnyl]benzoate
Figure imgf000160_0002
N-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 4- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルァラ -ル- N-メチルダ リシンメチルエステル (4.75g, 11.6mmol)を室温でトリフルォロ酢酸 (30ml)で 1時間処理 し、反応液を留去後、クロ口ホルムで 3回共沸した。残渣をメタノール (120ml)に溶かし 、トリエチルァミン (8.4ml, 60mmol)をカ卩え、 4時間加熱還流した。反応液を冷却後留去 し、残渣は酢酸ェチルで希釈し 10%クェン酸水で分液、水層は塩析後酢酸ェチルで 抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色結晶として副題ィ匕合物 3.13gを得た。収 率 97%
JH NMR (CDCl ) δ 8.00 (2Η, dd, J = 6.5, 1.6 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 6.69 (1H, s),
3
4.37-4.30 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 13.6, 5.8 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.6, 4.1 Hz), 3.06 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.85 (3H, s). 工程 (v)
tert-ブチル 2-[4- (ヒドロキシメチル)ベンジル] -4-メチルピペラジン- 1-カルボキシレ ~~ト (tert— butyl 2— [4— (hydroxymethyl)benzyl]— 4— methylpiperazine— 1— carboxylate)
Figure imgf000161_0001
窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム (2.15 g, 56 mmol)のテトラヒドロフラン (84 ml)の懸濁液に、 4-[(4-メチル -3,6-ジォキソピペラジン- 2-ィル)メチル]安息香酸メチ ル (3.13g, 11.3mmol)のテトラヒドロフラン (92ml)懸濁液を加熱攪拌下少しずつ加えた。 4時間加熱還流後、反応液を氷冷し、硫酸ナトリウム水溶液でタエンチし、 2N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液でアルカリ性とし濾過した。濾液を濃縮しジォキサン (100ml)を加え、 氷冷下ジ -tert-ブチルジカルボネート (3.49g, 16mmol)をカ卩ぇ室温でー晚攪拌した。 更にジ -tert-ブチルジカルボネート (3.49g, 16mmol)を加え室温で 2時間攪拌した。反 応液に飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによつ て精製し、淡黄色油状物として副題ィ匕合物 3.15 gを得た。収率 87%
JH NMR (CDCl ) δ 7.32-7.20 (4Η, m), 4.66 (2Η, d, J = 5.9 Hz), 4.25-4.17 (1H, br) 3.97-3.89 (IH, br), 3.27-3.17 (IH, br), 3.13—3.03 (IH, br), 2.94—2.86 (IH, br), 2.8 5-2.75 (IH, br), 2.67-2.60 (IH, br), 2.27 (3H, brs), 2.04—1.94 (2H, br), 1.74 (IH, t, J = 5.9 Hz), 1.38 (9H, s).
[0280] 工程 (vi)
tert-ブチル 2-[4- (シァノメチル)ベンジル] -4-メチルビペラジン- 1-カルボキシレ tert— butyl 2— [4— (cyanomethyl)benzyl]— 4— methylpiperazine— 1— carboxylate)
Figure imgf000162_0001
tert-ブチル 2-[4- (ヒドロキシメチル)ベンジル] -4-メチルピペラジン- 1-カルボキシレ ート (1.28g, 4mmol)、トリェチルァミン (0.56mmol, 4mmol)をテトラヒドロフラン (20ml)に溶 解し、氷冷下メタンスルフォ-ルクロリド (0.3 lml, 4mmol)を少しずつ滴下し、滴下後氷 冷下で 1時間攪拌した。反応液を 0.5 mのフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮し残 渣をジメチルスルフォキシド (10ml)に溶解し、シアン化ナトリウム (588mg, 12mmol)、炭 酸ナトリウム (848 mg, 8 mmol)のジメチルスルフォキシド懸濁液中に加え、室温で 22時 間反応させた。反応液に水—酢酸ェチルを加え分液し、有機層は水、飽和食塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一によつて精製し、橙色油状物として副題ィ匕合物 1.05 gを得た。収率 79%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.30-7.22 (4Η, m), 4.27-4.17 (IH, br), 3.99—3.89 (IH, br), 3.70
3
(2H, s), 3.26-3.16 (IH, br), 3.11—3.01 (IH, br), 2.98—2.89 (IH, br), 2.85-2.75 (IH , br), 2.65-2.55 (IH, br), 2.27 (3H, brs), 2.05—1.97 (2H, br), 1.36 (9H, s).
[0281] 工程 (vii)
{4-[(4-メチルピペラジン- 2-ィル)メチル]フエ-ル}酢酸メチル（methyl {4-[(4-methylpi perazin— 2— yl)methvl]phenyl}acetate)
Figure imgf000162_0002
窒素気流下、メタノール (6.08ml, 150mmol)にクロ口 (トリメチル)シラン (9.5 ml, 75mmol )を少しずつ加え室温で攪拌し、 tert-ブチル 2-[4- (シァノメチル)ベンジル] -4-メチル ピぺラジン- 1-カルボキシレート (984mg, 2.99mmol)をカ卩ぇ 50°Cで 2時間加熱攪拌した 。反応液に水を加え暫く攪拌後、飽和重曹水でアルカリ性とし、少量の塩ィ匕ナトリウム で塩祈した。クロ口ホルム抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、橙 色油状物として副題化合物 536mgを得た。収率 68%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.21 (2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.69 (3H, s),
3
3.60 (2H, s), 3.02-2.90 (2H, m), 2.87-2.65 (4H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.27 (3H, s ), 2.10-1.87 (2H, m), 1.80 (1H, t, J = 10.4 Hz).
工程 (viii)
[4-({l-[3-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)プロピル] -4-メチルビ ペラジン- 2-ィル }メチル)フエ-ル]酢酸メチル（[4-({l-[3-(6-amino-2-butoxy-8-meth oxy- 9H- purin- 9- yDpropyl]- 4- methylpiperazin- 2- yl}methyl)phenyl] acetic acid methy 1 ester)
Figure imgf000163_0001
3-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)プロピル メタンスルフオナー ト (373mg, lmmol)、ヨウ化カリウム (166mg, lmmol)、炭酸カリウム (207mg, 1.5mmol)、 {4 -[(4-メチルピペラジン- 2-ィル)メチル]フエ-ル}酢酸メチル (315 mg, 1.2mmol)をジメ チルホルムアミド (4ml)に懸濁させ、 50°Cで 1時間、 70°Cで 2時間加熱攪拌した。反応 液を留去し、残渣に水 酢酸ェチルを加え分液した。有機層は飽和食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで洗浄後、溶媒留去し、残渣を PTLCによって精製し、無色油状物と して副題ィ匕合物 24mgを得た。収率 4%
JH NMR (CDC1 ) δ 7.16 (2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.15 (2H, s),
3
4.29-4.21 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.03-3.93 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.58 (2H, s), 2.88 -2.79 (3H, m), 2.73-2.21 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.09—1.78 (4H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 1.54-1.42 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0283] 工程 (ix)
[4- ({1- [3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)プロピル]- 4-メチルピペラジン- 2-ィル }メチル)フエ-ル]酢酸メチル（[4- ({1- [3- (6- amino- 2- buto xy- 8- oxo- 7,8- dihydro- 9H- purm- 9- yl)propyl]_ 4- methylpiperazm- 2- yl}methyl)phen yl] acetic acid methyl ester)
Figure imgf000164_0001
[4-({l-[3-(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)プロピル] -4-メチルビ ペラジン- 2-ィル }メチル)フエ-ル]酢酸メチル (24mg, 0.044mmol)に 4N塩酸 ジォキ サン (4ml)、 10%塩酸メタノール溶液 (lml)を加え室温で 5時間攪拌した。反応液を濃縮 しメタノールで 4回共沸させた。残渣に飽和重曹水をカ卩ぇ中和し、析出した固体を濾 取、水洗、減圧乾燥し、白色固体として副題ィ匕合物 18mgを得た。収率 77%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.80 (IH, s), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.8 H
6
z), 6.31 (2H, s), 4.16-4.09 (2H, m), 3.78-3.69 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.60 (2H, s), 2 .82-2.66 (3H, m), 2.62-2.40 (3H, m), 2.36—2.14 (3H, m), 2.09—1.92 (2H, m), 2.05 ( 3H, s), 1.92-1.74 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.41-1.31 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7 .3 Hz).
[0284] 実施例 66
[4- ({3- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル]ピペリ ジン- 1-ィル }メチル )-3- (ジメチルァミノ)フエ-ル]酢酸メチル（[4- ({3- [(6- Amino- 2- bu toxy- 8- oxo- 7 , 8- dihydro- 9Η- purm- 9- yl)methyl]pipendm- 1 - yl}methyl)_ 3- (dimethyla mino)phenyl] acetic acid methyl ester)の合成 Me
Figure imgf000165_0001
[0285] 工程 (i)
4-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )- 3- (ホルミルァミノ)安息香酸メチル（ methyl 4— ({[tert— butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)— 3— (formylamino)benzoate)
Figure imgf000165_0002
3-ァミノ- 4-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)安息香酸メチル (1.13g, 3. 82mmol)を過剰量のギ酸ェチル中で原料が消失するまで加熱還流した。反応液を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物 967 mg を得た。収率 78%
JH NMR (CDCl ) δ 8.95-8.62 (2Η, m), 8.46 (S), 7.90 (s), 8.46—7.96 (1H), 7.31-7.19
3
(1H, m), 4.85-4.70 (2H, m), 3.99—3.84 (2H, m), 1.58 (2H, s), 0.90 (9H, s), 0.09 (6 H, s).
[0286] 工程 (ii)
4-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-3- [ホルミル (メチル)ァミノ]安息香酸 メチノレ (methyl 4-({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[formyl(methyl)amino]be nzoate)
Figure imgf000165_0003
4-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-3- (ホルミルァミノ)安息香酸メチル (967mg, 2.99mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム (157mg, 3.6mmol)をカ卩ぇ 1時間攪拌した後、ヨウ化メチル (37 1, 6mmol)を加え室温に て 6時間反応させた。反応液に重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽 和食塩水で洗浄した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによつ て精製し、白色固体として副題ィ匕合物 885mgを得た。収率 87%
1H NMR (CDC1 ) δ 8.31-8.00 (2Η, m), 7.81 (1H, s), 7.72-7.66 (1H, m), 4.67 (s), 4.
3
63 (s), 4.67-4.63 (2H), 3.93 (s), 3.91 (s), 3.93—3.91 (3H), 3.32 (s), 3.22 (s), 3.32—3. 22 (3H), 0.93 (9H, s), 0.11 (6H, s).
工程 (iii)
[4-({3-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)メチル]ピぺリジン- 1-ィル } メチル )-3- (ジメチルァミノ)フエ-ル]メタノール（[4-({3-[(6-amino-2-butoxy-8-metho xy-9H-purin-9-yl)methyl]pipendin-l-yl}methyl)-3-(dimethylamino)phenyl]methanol )
Figure imgf000166_0001
4-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-3- [ホルミル (メチル)ァミノ]安息香 酸メチル (337mg, lmmol)を酢酸 (7.8ml) 水 (4.2ml)—テトラヒドロフラン (1.8 ml)混合溶 媒に溶力 一晩反応させた。反応液を留去し、メタノールで 3回共沸後、減圧乾燥し た。窒素雰囲気下、残渣をテトラヒドロフラン (3ml)に溶かし、トリェチルァミン (0.093ml, 1.2mmol)をカ卩え、氷冷下メタンスルホユルクロリド (0.21ml, 1.5mmol)を少しずつ滴下し 、氷冷下で 1時間反応させた。反応液を冷却した 10%クェン酸水でタエンチし、酢酸 ェチルで抽出した。有機層は氷冷した 10%クェン酸水、冷水、氷冷した飽和重曹水 、氷冷した飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣と して得た 3- [ホルミル (メチル)ァミノ] -4-{ [(メチルスルフォニル)ォキシ]メチル }安息香酸 メチルをジメチルホルムアミド (lml)に溶かし、 2-ブトキシ -8-メトキシ -9- (ピペリジン- 3- ィルメチル) - 9H-プリン- 6-ァミン (334mg, lmmol),炭酸カリウム (207mg, 1.5mmol)、ジ メチルホルムアミド (2 ml)の懸濁液中にカ卩え、室温で 6時間反応させた。反応液を濃 縮し、水 酢酸ェチルを加え分液し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一によつて精製し、 4- ({3- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-メトキシ- 9H-プリン- 9-ィル)メチ ル]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-3- [ホルミル (メチル)ァミノ]安息香酸メチルを微黄色油 状物として 445mg得た。収率 80%。窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム (45mg, 1. 2mmol)のテトラヒドロフラン (2 ml)の懸濁液に、 4- ({3- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-メトキシ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-3- [ホルミル (メチル)ァミノ]安息 香酸メチル (455mg, 0.84mmol)のテトラヒドロフラン (1 ml)懸濁液を室温で少しずつ加 えた。 2時間後、反応液を氷冷し、硫酸ナトリウム水溶液でタエンチし濾過した。濾液 を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し 、白色固体として副題ィ匕合物 259mgを得た。収率 62%
JH NMR (CDC1 ) δ 7.55-7.35 (1Η, br), 7.25—6.90 (2H, m), 5.33—5.18 (2H, m), 4.70
3
-4.60 (2H, m), 4.35-4.21 (2H, m), 4.18—4.00 (3H, m), 3.88—3.73 (2H, m), 3.64—2.98 (2H, br), 2.96-2.62 (7H, m), 2.52-2.30 (1H, br), 2.29—1.99 (2H, br), 1.97—1.58 (7 H, m), 1.55-1.45 (2H, m), 1.00—0.92 (3H, m).
工程 (iv)
[4- ({3- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル]ピペリ ジン- 1-ィル }メチル )-3- (ジメチルァミノ)フエ-ル]酢酸メチル（methyl ([4-({3-[(6-amin o- 2- butoxy- 8- oxo- 7 , 8- dinydro- 9H- purm- 9- yl)methyl]piperiam- 1 -yl}methyl)-j-(di methylamino)phenyl] acetic acid methyl ester)
Figure imgf000167_0001
窒素雰囲気下、 [4-({3-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)メチル] ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-3- (ジメチルァミノ)フエ-ル]メタノール (259mg, 0.52mmol) をテトラヒドロフラン (4ml)に溶かし、トリェチルァミン (0.13ml, 0.9mmol)をカ卩え、氷冷下 メタンスルホユルクロリド (0.062ml, 0.8mmol)を少しずつ滴下し、氷冷下で 1時間反応さ せた。反応液を濾過し濃縮後、残渣として得た 4-({3-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ -8-メトキシ -9H-プリン- 9-ィル)メチル]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-3- (ジメチルァミノ)ベンジル メ タンスルフオナートをジメチルホルムアミド (2ml)に溶かし、シアン化ナトリウム (34mg, 0. 7mmol)、炭酸カリウム (138mg, lmmol)、ジメチルホルムアミド (2 ml)の懸濁液中に加え 、室温で一晩反応させ、更に 70°Cで 4時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、濃縮し、 水—クロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄 茶色固体として [4- ({3- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィ ル)メチル]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-3- (ジメチルァミノ)フエ-ル]ァセトニトリルを得た 。窒素気流下、メタノール (0.4ml, lOmmol)にクロ口 (トリメチル)シラン (0.63ml, 5 mmol) を少しずつ加え室温で攪拌し、 [4-({3-[(6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ - 7,8-ジヒドロ- 9 H-プリン- 9-ィル)メチル]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-3- (ジメチルァミノ)フエ-ル]ァセト 二トリル (64mg, 0.12mmol)を加え 50°Cで 2時間加熱攪拌した。反応液に水を加え暫く 攪拌後、飽和重曹水でアルカリ性とし、クロ口ホルム抽出した。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒留去し、淡褐色固体として副題ィ匕合物 21mgを得た。収率 30% JH NMR (DMSO-d ) δ 9.83 (1Η, s), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 (1H, s), 6.83 (1H
6
, d, J = 7.6 Hz), 6.36 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67-3.37 (9H, m), 2.73-2.4 2 (4H, m), 2.60 (6H, s), 2.18-1.78 (3H, m), 1.72-1.49 (3H, m), 1.46-1.20 (3H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 67
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(l-[2-({3-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]プ 口ピル }N -メチルァミノ)ェチル]ピぺリジン- 2-ィル)ェチル ]-8-ォキソアデニン（2- Buto xy— 7,8— dihydro— 9— L2— (1— [2— (13— [3— (Methoxycarbonylmethyl)phenoxy]propyl}N— meth ylamino)ethyl]pipendn- 2- yl)ethyl]- 8- oxoadenine)の合成
Figure imgf000168_0001
[0290] 工程 (i)
2-({3-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]プロピル }N-メチルァミノ)エタノール（2 ~({3-[3-(Methoxycarbonylmethyl)phenoxy]proDvl}N-methylamino ethanol)
Figure imgf000169_0001
3-L«3-(Methoxycarbonylmethyl)phenoxy]propyl bromide 287mg (l.Ommol)の DMF溶 揿 (5.0ml)【こ diisopropylethylamine 387mg (3.0mmol)、 N-methylethanolamine 75 mg ( l.Ommol)を加えた後、室温で 19時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮して残渣を カラムクロマトグラフィー (SiO , CHC1→2%MeOH-CHCl→5%MeOH— CHC1→10%Me
2 3 3 3
OH-CHC1 )で単離し、無色油状物として副題ィ匕合物 240mgを得た。収率 85%
3
JH NMR (CDCl ) δ 7.22 (IH, t J= 7.82 Hz), 6.86 (IH, d J= 7.61 Hz), 6.78—6.82 (IH
3
, m), 4.06 (2H, t J= 5.79 Hz), 3.89 (2H, t J= 4.91 Hz), 3.69 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.
13 (2H, t J= 7.61 Hz), 3.05 (2H, t J= 5.09 Hz), 2.71 (3H, s), 2.20-2.27 (2H, m), R f
= 0.2 (10%MeOH-CHCl ).
[0291] 工程 (ii)
N-{3-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]プロピル }-N-メチルァミノ)ェチルクロリ ド (N— {3— [3— (Methoxycarbonylmethyl)phenoxy]propyl}— N— methylamino)ethylchloride)
Figure imgf000169_0002
工程 (0で得られた化合物 140mg (0.50mmol)の CDCl溶液（10.0ml)に、塩化チォ-
3
ル 213mg (1.8mmol)を加え 60°C下 4時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮して黄 色油状物として副題ィ匕合物 150mgを得た。収率 100%
1H NMR (CDC1 ) δ 7.26 (IH, t, J= 9.80 Hz), 6.88 (IH, d, J= 7.35 Hz), 6.77-6.80 (1
3
H, m), 4.08 (4H, brs), 3.70 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.55—3.60 (IH, m), 3.37-3.43 (2H, m), 3.30-3.33 (IH, m), 2.93 (2H, t, J= 5.09 Hz), 2.40 (2H, bs), R = 0.8 (10%MeOH f
-CHC1 ). [0292] 工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(l-[2-({3-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]プ 口ピル }N -メチルァミノ)ェチル]ピぺリジン- 2-ィル)ェチル ]-8-ォキソアデニン（2- Buto xy— 7,8— dihydro— 9— [2— (1— [2— ({3— [3— (Methoxycarbonylmethyl)phenoxy」propyl}N— meth ylamino ethyl]piperiain-2-yl)etnyl]-8-oxoadenine
Figure imgf000170_0001
工程 (ii)で得られた化合物 150mg (0.5mmol)の MeOH(2mL)溶液に、 NaHCO (101m
3 g, 3.0eq)と KI触媒 (lOmg)をカ卩え、 NaHCO (lOlmg, 3.0eq)と KI触媒 (lOmg)を加え、
3
更に 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-ピぺリジン- 2-ィル)ェチル ]-8-ォキソアデニン (2- butoxy— 7,8— dihydro— 9— [2— (pyperidin— 2— yl)ethyl]— 8— oxoadenine) 134mg(0.4mmol)を 加え、バス温 60°C加熱下 8時間攪拌した。 LCで原料の減少と生成物の増加の割合に 変化が少なくなつた時点で、室温に戻し、 PTLCを使用して単離し、白色固体として 目的物を得た（収量 17mg,収率 7.1%)。
JH NMR ( δ , MeOH-d ) 7.05 (1H, t), 6.64—6.69 (3H, m), 4.15 (2H, t), 3.85 (2H, t),
3
3.74 (2H, t), 3.55 (3H, s), 3.23 (2H, s), 2.60-2.75 (2H, m), 2.21-2.55 (7H, m), 2.12 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 1.75-1.79 (3H, m), 1.57-1.62 (4H, m), 1.17-1.50 (6H, m), 1.06 (1H, t), 0.85 (3H, t). R = 0.6 (10% methanol, 1%NH aq.— chloroform, NH f 3
PTLCを使用).
[0293] 実施例 68
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[3-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ -1-ィル) ェチル])ピぺリジン- 4-ィル]ァミノプロピル }- 8-ォキソアデニン (2- Butoxy- 7,8- dihydro -9-{[3-{N-[2-(3-methoxycarbonylmethylphenyl-l-yl)ethyl])piperidin-4-yl)aminopro pyl}— 8— oxoadenine)の合成
Figure imgf000171_0001
工程 (i)
[3- (2- {4- [(3-クロ口プロピル)- (2--トロベンゼンスルホ -ル)ァミノ]-ピぺリジン- 1-ィル
}エトキシ)フエ-ル]酢酸メチルエステル（[3- (2- {4- [(3- chrolopropyl)- (2- nitrobenzene sulronyl)amino」piperidin—丄— yl}— ethoxyノ phenyl]acetic acid methyl ester)
Figure imgf000171_0002
4- (tert-ブチノレオキシカノレポ-ノレァミノ)ピぺリジン（4- (tert- butyloxycarbonylamino) piperidine 0.82g (4.09mmol)の DMF溶液（30 ml)にジソプロピルェチルァミン 1.4 ml ( 8.12 mmol)、 [3- (2-臭化工トキシ)フエ-ル]酢酸メチルエステル（[3- (2- bromoethoxy) phenyllacetic acid methyl ester) 1.12mg (4.10mmol)を室温で加えた後、 30時間攪拌 した。飽和重曹水 30mlを加え、酢酸ェチル (50 ml x 3)で抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに よって精製を行 ヽ、無色油状物として ({2- [4-(tert-ブチルォキシカルボニルァミノ)ピ ペリジン- 1-ィル] -エトキシ }フエ-ル）酢酸メチルエステル（{2-[4-(tert-butyloxycarbo nylamino pipenain-l-yl]-ethoxy}phenyl) acetic acid methyl ester; 1.12g 得/こ。収率 70%。得られた化合物 1.06g (2.69mmol)をトリフルォロ酢酸 5 mlに室温で溶解した。 1 時間攪拌した後、減圧濃縮し無色油状粗生成物として {[2- (4-アミノビペリジン- 1-ィ ル)-エトキシ]フエ-ル}酢酸メチルエステル（{[2- (aminopiperidin- 1- yl)- ethoxy]phenyl} acetic acid methyl ester) 842mgを得た。得られた粗生成物 842mgのジクロロメタン溶 液（10ml)にトリエチルァミン 0.94ml (6.74mmol)と塩化 o- -トロベンゼンスルホ-ル 71 3 mg (3.22mmol)を室温でカ卩えた後、 1.5時間攪拌した。飽和重曹水 30mlを加え、クロ 口ホルム（50ml X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色油状物とし て [(2-{4-[2- (ニトロベンゼンスルホ -ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル } -エトキシ)フエ-ル] 酢酸メチノレエステノレ [(2— {4— [2— (nitrobenzenesulfonyl)amino]piperidin— 1— yl}— ethoxy)ph enyl] acetic acid methyl ester) 1.27gを得た。収率 99%。得られた化合物 800mg (1.68m mol)の DMF溶液 (10ml)に 1-ブロモ - 3-クロ口プロパン 1.66ml (16.8mmol)と炭酸力リウ ム 697mg (5.04mmol)を室温でカ卩えた後、 15時間攪拌した。飽和重曹水 30 mlを加え 、クロ口ホルム (50ml X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色油状 物として副題化合物 914mgを得た。収率 99%
JH NMR (DMSO-d ) δ 8.12—8.03 (1Η, m), 7.98-7.75 (5H, m), 7.24-7.16 (1H, m), 6.
6
80-6.70 (3H, m), 4.02—3.94 (2H, m), 3.66—3.52 (5H, m), 3.58 (3H, s), 3.40-3.30 (2 H, m), 2.98-2.86 (2H, m), 2.70-2.55 (2H, m), 2.10—1.85 (4H, m), 1.76—1.58 (2H, m ), 1.50-1.43 (2H, m).
工程 (ii)
2-ブトキシ -9-{[3-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ -1-ィル)ェチル])ピぺ リジン- 4-ィル]ァミノプロピル }- 8-メトキシアデニン（2- Butoxy- 9- {[3- {N- [2- (3- methox ycarbonylmethylphenyl— 1— yl)ethyl])piperiain— 4— yl)aminopropyl}— 8— methoxyadenine)
Figure imgf000172_0001
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 724mg (2.06mmol)の DMF溶液（15ml)に工程 (i)で得られた化合物 914mg (1.64mmol)と炭酸カリウム 750m g (5.43mmol)を加え 80°Cで 15時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水 50mlをカロえ 、クロ口ホルム (50ml x3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色ァモ ルファスとして 2-ブトキシ -9-{[3-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ -1-ィル )ェチル])ピぺリジン- 4-ィル]ァミノプロピル- N- (2-二トロベンゼンスルホ -ル) }- 8-メト キシアデ-ン (2- butoxy- 9- {[3- {N- [2- (3- methoxycarbonylmethylpheny卜 1- yl)ethyl])p iperidin- 4- yl)aminopropyト N- (2- nitrobenzenesulfonyl)}- 8- methoxyadenine) 795mg を得た。収率 51%。得られた化合物 648mg (0.858mmol)の DMF溶液（10ml)に 2-メルカ プトエタノール 0.18ml (2.57mmol)と炭酸カリウム 360mg (2.60mmol)を加え室温で 21 時間攪拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水 50 mlをカ卩え、クロ口ホルム (50ml x3)で抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲル カラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色アモルファスとして副題ィ匕合物 398 mgを得た。収率 81%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.23-7.19 (IH, m), 6.84—6.80 (3H, m), 6.77 (2H, brs), 4.17 (
6
2H, t), 4.05 (3H, s), 4.02 (2H, t), 3.88 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.61 (3H, s), 2.83-2.80 (2H, m), 2.64 (2H, t), 2.45 (2H, t), 2.32-2.22 (IH, m), 2.04-1.97 (2H, m), 1.81-1. 60 (6H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.23-1.12 (2H, m), 0.92 (3H, t).
工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[3-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ -1-ィル) ェチル])ピぺリジン- 4-ィル]ァミノプロピル }-8-ォキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro -9-{[3-{N-[2-(3-methoxycarbonylmetnyiphenyl-l-yl)ethyl])pipendin-4-yl)aminopro pyl}— 8— oxoadenme )
Figure imgf000173_0001
工程 (iii)で得られた化合物 155mg (0.272mmol)のメタノール溶液 (5ml)に濃硫酸 (0.2 ml)をカ卩ぇ 5時間加熱還流した。飽和重曹水で中和し、析出してきた固体を濾取した。 白色固体として標題ィ匕合物 141mgを得た。収率 93%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.92 (IH, brs), 7.23-7.19 (IH, m), 6.84—6.81 (3H, m), 6.44 (
6
2H, brs), 4.16 (2H, t), 4.02 (2H, brt), 3.72 (2H, brt), 3.64 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.3 5 (2H, brs), 2.92-2.84 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.56 (IH, brs), 2.07—1.98 (2H, m), 1.8 2-1.72 (4H, m), 1.67-1.61 (2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m), 0,91 (3 H, t). [0297] 実施例 69
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-(N-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ェチ ル]ピぺリジン- 4-ィル }-N-(2H-イミダゾール- 4-ィルメチル)ァミノ)プロピル }- 8-ォキソ アデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— {3— (N— {N— [2— (3— methoxycarbonylmethylphenoxy )ethyl]piperidin- 4- yl}- N- (2H -匪 dazoト 4- ylmethyl)ammo)propyl}- 8- oxoadenine)の合 成
Figure imgf000174_0001
実施例 68の工程 (ii)で得られた化合物 256 mg (0.448mmol)の NMP溶液（5ml)に 4- ホルミルイミダゾール 131mg (1.37mmol)、トリァセトキシホウ素化ナトリウム 288mg (1.3 6mmol)を室温でカ卩えた後、 24時間攪拌した。飽和重曹水 50mlを加え、クロ口ホルム ( 60ml X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色アモルファスとして 表題化合物 163 mgを得た (収率 56%)。得られた化合物 158mgを実施例 1の工程 (iii) に従い反応を行った。白色固体として標題ィ匕合物 122mgを得た。収率 79%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (1Η, brs), 7.52 (1H, brs), 7.23-7.19 (1H, m), 6.83—6.80
6
(4H, m), 6.42 (2H, brs), 4.14(2H, t), 4.01 (2H, brt), 3.68—3.62 (2H, m), 3.64 (2H, s ), 3.61 (3H, s), 3.56 (2H, brs), 2.98—2.90 (2H, m), 2.66—2.60 (2H, m), 1.97—1.88 (2 H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.67-1.58 (4H, m), 1.47-1.32 (4H, m), 0.90 (3H, t).
[0298] 実施例 70
{3- [2- (4- {[3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ィ ソブチルァミノ }ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]フエ-ル}酢酸（{3-[2-(4-{[3-(6-Amino-2- but oxy- 8- 0X0- 7 , 8- dihydro- purin- 9- yl)propyl] is obutylamino}pipenain- 1 -yl) ethoxy] p henyl}acetic acid)の合成
Figure imgf000175_0001
実施例 63で得られた化合物 20mg (0.03mmol)を用い、実施例 35と同様の方法で白 色固体として標題ィ匕合物 12mgを得た。収率 62%
JH NMR (DMSO-d ) δ 12.16 (IH, brs), 7.12-7.08 (3H, m), 6.95 (IH, s), 6.74 (IH,
6
d, J= 7.5 Hz), 6.68 (IH, d, J= 7.9 Hz), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.98 (2H, t, J= 5.3 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.1 Hz), 3.23 (2H, s), 2.86 (2H, d, J= 10.7 Hz), 2.59 (2H, t, J= 5.3 Hz), 2.35 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.30-2.24 (IH, m), 2.11 (2H, d, J= 7.0 Hz), 1.92 ( 2H, t, J= 10.7 Hz), 1.78 (2H, brs), 1.67-1.55 (3H, m), 1.46-1.34 (4H, m), 1.29-1.1 6 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.81 (6H, d, J= 6.5 Hz).
実施例 71
[4- ({1- [3- (6-ァミノ -2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ピぺ リジン- 4-ィルァミノ }メチル)フエ-ル]酢酸 2塩酸塩（[4- ({1- [3- (6- Amino- 2- butoxy- 8 — oxo— 7,8— dihydro— purin— 9— yl)propyl]piperiain— 4— ylamino}methyl)phenyl]acetic acid dihydrochloride)の合成
Figure imgf000175_0002
実施例 64で得られた化合物 15mg (0.03mmol)を用い、実施例 35と同様の方法で白 色固体として標題ィ匕合物 16mgを得た。収率 97%
1H NMR (DMSO-d ) δ 10.66 (IH, s), 10.35 (IH, brs), 9.61 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=
6
8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J= 8.0Hz), 7.03 (IH, brs), 4.21 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.13 (2H, brs), 3.76 (2H, t, J= 6.1 Hz), 3.60 (2H, s), 3.56 (2H, d, J= 11.3 Hz), 3.22 (IH, brs), 3.03-2.93 (4H, m), 2.31 (2H, t, J= 13.0 Hz), 2.09-2.02 (4H, m), 1.68—1.63 (2H, m) , 1.44-1.38 (2H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0300] 実施例 72
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[3-{N- [2-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエノキシ -1-ィ ル)ェチル])ピぺリジン- 4-ィル]ァミノプロピル }-8-ォキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihy dro-9-{[3-{N-[2-(3-hyaroxycarbonylmethylphenyl-l-yl)ethyl])pipenain-4-yl)aminop ropyl}-8-oxoadenine)の合成
Figure imgf000176_0001
実施例 68で得られた化合物 42.6mg (0.0767mmol)に濃塩酸 (2ml)をカ卩ぇ 3.5時間攪 拌した。 1,4-ジォキサン (2ml)で希釈した後、減圧濃縮した。白色固体として標題ィ匕合 物 72.3mgを得た。収率 100%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.92 (IH, m), 7.23-7.19 (IH, m), 6.84—6.81 (3H, m), 6.44 (2
6
H, m), 4.16 (2H, m), 4.02 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.64 (2H, brs), 3.35 (2H, m), 2.92 -2.84 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.56 (IH, m), 2.07—1.98 (2H, m), 1.82-1.72 (4H, m), 1 .67-1.61 (2H, m), 1.44—1.34 (2H, m), 1.30—1.20 (2H, m), 0,87 (3H, t).
[0301] 実施例 73
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-(N-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ェチ ル]ピぺリジン- 4-ィル }-N-(2H-イミダゾール- 4-ィルメチル)ァミノ)プロピル }- 8-ォキソ アデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- (N- {N- [2- (3- carboxylmethylphenoxy)ethyl]pi pendin— 4— yl}— N— (2H— lmidazol— 4— ylmethyl)amino)propyl}— 8— oxoadenine)の合成
Figure imgf000176_0002
実施例 69で得られた化合物 34.3mg (0.0539mmol)に濃塩酸 (2ml)をカ卩ぇ 5.5時間攪 拌した。 1,4-ジォキサン (2ml)で希釈した後、減圧濃縮した。白色固体として標題ィ匕合 物 58.9mgを得た。収率 100%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (IH, brs), 7.52 (IH, m), 7.23-7.19 (IH, m), 6.83—6.80 (
6
4H, m), 6.42 (2H, m), 4.14(2H, m), 4.01 (2H, m), 3.68—3.62 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.56 (2H, m), 2.98—2.90 (2H, m), 2.66—2.60 (2H, m), 1.97—1.88 (2H, m), 1.81—1.72 (2H, m), 1.67-1.58 (4H, m), 1.47-1.32 (4H, m), 0.87 (3H, t).

Claims

請求の範囲 [1] 式 (1) [化 1] [式中、 R1は、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアル ケニル基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキ ル基、置換もしくは無置換のァリール基または置換もしくは無置換のへテロアリール 基を表し、 R2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ- ル基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基、または置換もしくは無置換のシクロアル キル基を表し、 Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR4 (但し R4は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル 基を表す。）、 SO、 SO、または単結合を表し (但し、 R1がハロゲン原子を表す場合に 2 は、 Xは単結合である。 )、 A1は、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1個の硫黄原子から選択 される 1〜2個のへテロ原子を含む 4〜8員の置換もしくは無置換の飽和または不飽 和の含窒素へテロ環を表し、 A2は、置換もしくは無置換の 6〜 10員の芳香族炭素環または置換もしくは無置換の 5〜： L0員の芳香族へテロ環を表し、 L3は、置換もしくは無置換の直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、 そして L1および L2は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、当該 アルキレンにおける任意の 1ないし 3個のメチレン基は酸素原子、硫黄原子、 NR5 (伹 し R5は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロア ルキル基、置換もしくは無置換のァリール基、または置換もしくは無置換のへテロァリ 一ル基を表す。）、 SO、 SO、 C = NR6 (但し R6は置換もしくは無置換のアルキル基、 2 置換もしくは無置換のァリール基、または置換もしくは無置換のへテロアリール基を 表す。）、またはカルボニル基に置き換えられていてもよい。 ] で表されるアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。 R1および R2における置換アルキル基、置換ァルケ-ル基および置換アルキ-ル基 、並びに R5および R6における置換アルキル基は、以下の (a)〜(c)からなる群から独立 して選択される 1または複数の置換基で置換されており： (a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、および炭素数 1〜6のハロア ルコキシ基； (b)炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基、炭素数 2〜 6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6の アルキルスルフィエル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ルォキシ基、および炭素 数 1〜6のアルキルチオ基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボ キシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、同一 もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/ヽ 力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換さ れて 、てもよ 、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基から 選択されるほたは複数の基で置換されていてもよい。 )； (c)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (k)、（1)および (m)力 なる 群力も選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置 換の 3〜8員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の 4〜8員の飽和へテロ 環基 (この群の基は、以下の (d)、（e)および (£)力 なる群力 選択される 1または複数 の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換の 6〜： LO員のァリー ル基、置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリール基、置換もしくは無置換の 6 〜10員のァリールォキシ基および置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリール ォキシ基 (この群の基は、以下の (g)、（h)、（0および Φ力 なる群力 選択される 1また は複数の置換基で置換されていてもよい。 )； R2および R5における置換シクロアルキル基は、以下の (d)〜(Dからなる群から独 立して選択される 1または複数の置換基で置換されており： (d)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数1〜6のハロアルキル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基； (e)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のァルケ -ル基、炭素数 2〜6のアルキ-ル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、およ び炭素数 1〜6のアルキルチオ基 (この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基 、または同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていて もよぃァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換され ていてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキ ル基で置換されて!、てもよ 、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスル ホニル基力 選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )； (D置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (k)、（1)および (m)力 なる 群力も選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは 無置換の 6〜10員のァリール基および置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロァリ ール基 (この群の基は、以下の (g)、（h)、（0および (j)力 なる群力 選択される 1または 複数の置換基で置換されていてもよい。 )； R5および R6における置換ァリール基および置換へテロアリール基力 以下の (g) 〜(j)力 なる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換されており： (g)ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1〜6のハロアル キル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基； (h)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のァルケ -ル基、炭素数 2〜6のアルキ-ル基、および炭素数 1〜6のアルキルチオ基（この群 の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ 基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の 炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基、同一もしくは異 なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基 、および炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基力 選択される 1または複数の基で置 換されていてもよい。）； (0 3〜8員のシクロアルキル基および 4〜8員の飽和へテロ環基（この群の基は、独立 して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基および炭素 数 1〜6のアルコキシ基力 選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )； (j)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、および置 換もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (k)、（1)および (m)力 な る群力 選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。 )； 上記置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイル基力 以下の (k) 〜(m)力 独立して選択される 1または 2の置換基で置換されており： (k)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ- ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基 、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボ-ル基、 3〜8員のシ クロアルコキシカルボ-ル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホ-ル基、および 3〜8員 のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基および炭素数 2〜6のアルコキシカルボ -ル基力 選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(1) 6〜10員のァリール基、 6〜10員のァリールカルボ-ル基、 6〜10員のァリール ォキシカルボ-ル基、 6〜 10員のァリールスルホ-ル基、 6〜10員のァリールスルフ ィ-ル基、 5〜10員のへテロアリール基、 5〜10員のへテロアリールカルボ-ル基、 5 〜 10員のへテロアリールォキシカルボ-ル基、 5〜10員のへテロアリールスルホ- ル基、および 5〜10員のへテロアリールスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子 、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基または炭素数 1〜6のアルキルチオ基で置換されていてもよい。 )； (m) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個 の酸素原子、および 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を有す る 4〜7員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (但し該含窒素飽和へテロ環は、化学 的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基 、カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2 〜6のアルコキシカルボ-ル基または炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基で置換さ れていてもよい。）；
A1における置換の 4〜8員の含窒素へテロ環はハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキル力 ルボニル基、および炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基からなる群力 独立して 選択される 1または複数の置換基で置換されており；
A2における置換の 6〜 10員の芳香族炭素環もしくは置換の 5〜 10員の芳香族複 素環は、ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭 素数 1〜6のハロアルキル基、炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、同一もしくは異なる 1 または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、および 1〜2 の窒素原子、 0〜1の酸素原子および 0〜1の硫黄原子力 選択される 1もしくは 2の ヘテロ原子を含む 4〜8員の飽和含窒素へテロ環基 (該飽和含窒素へテロ環基は、 ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコ キシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、および炭素数 2〜6のアルコキシ力 ルポニル基力 なる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換されてい てもよい。）からなる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換されてお り；
L3が直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルキレンまたは単結合である；
請求項 1に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。 [3] 式（1)において、 A1が、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼチジン、ピぺラジン、モルホリン
、チオモルホリン、チオモルホリン 1ーォキシド、チオモルホリン 1, 1ージォキシド 、 2,6 ジメチルビペリジン、 3, 5 ジメチルビペリジン、 2,6 ジメチルビペラジン、
2, 6 ジメチルホリン、
3、 5 ジメチルモルホリン、 2,6 ジメチルチオモルホリンまたは 3、 5 ジメチルチオモルホリンである請求項 1または 2に記載のアデ-ンィ匕合物また はその薬学上許容される塩。
[4] 式（1)にお 、て、 A2が、ベンゼン、ピリジン、フラン、イミダゾールまたはチォフェン である請求項 1〜3のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容され る塩。
[5] 式（1)において、 R2が炭素数 1〜4のアルキル基である、請求項 1〜4のいずれかに 記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[6] R2カ^チル基である、請求項 5に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容さ れる塩。
[7] 式（1)において、 R2が置換もしくは無置換のァミノ基で置換された炭素数 2〜8のァ ルキル基である、請求項 1〜4のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学 上許容される塩。
[8] 式（1)において、 L1が次式：
(CH ) - (Y4) - (CH )
2 n m 2 la
〔式中、 nおよび laは独立して、 0〜5の整数を表し、 mは 0または 1を表し、 Y4は酸素 原子または NR5を表す (但し R5は請求項 1における定義と同義である）。〕であり、 L2 が単結合、酸素原子、炭素数 1〜10の直鎖アルキレンまたは次式：
(CH ) - (Υ1) - (CH ) - (Υ2) - (CH ) - (Υ3)
2 a p 2 q r 2 t u
〔式中、 Y1はカルボ-ル基を表し、 Υ2は NR5 ' (但し R5'は請求項 1における R5の定義と 同義である。）を表し、 Υ3は酸素原子を表し、 a、 tおよび qは独立して、 0〜4の整数を 表し、そして p、 rおよび uは独立して、 0または 1を表す。但し rおよび uが 1の場合、 t は 2以上である。〕を表し、
L3が単結合または炭素数 1〜4の直鎖アルキレンである、請求項 1〜7のいずれかに 記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[9] R5が、水素原子；
炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルキルカルボニル基もしくは炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、並 びに、 3〜8員のシクロアルキル基、 6〜10員のァリール基、 6〜10員のァリールカル ボ-ル基および 5〜 10員のへテロアリール基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基 、ニトロ基、シァノ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素 数 1〜6のハロアルキル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基から選択される 1 または複数の基で置換されて 、てもよ 、。 )から独立して選択される 1または複数の基 で置換されていてもよい。〕；または、
3〜8員のシクロアルキル基、 6〜10員のァリール基および 5〜10員のへテロアリー ル基力 なる群力 選ばれる基 (この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シ ァノ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 1〜6のハ 口アルキル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基からなる群力 選択される 1ま たは複数の基で置換されていてもよい。）である、
請求項 8に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
[10] 以下の化合物群から選択される、請求項 1に記載のアデニン化合物、またはその薬 学上許容される塩：
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N-[(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィル） メチル]- N-メチルアミノ}プロピル)ピぺリジン- 4-ィル] -メチル}-8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N-[(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィル） メチル]アミノ}プロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メチル }-8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4- ィルメチル) -2-(2-メトキシエトキシ) -8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 9-{1-[3- (N-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン
7,8-ジヒドロ- 9-[1-(3-{Ν-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)ベンジル] - N-メチルアミノ}プ 口ピル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(l-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピ ペリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[3-(Ν-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェ チル }-N-メチルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }- 8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4- ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 9- [1- (3- [{N-メチル -N- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)ベンジル] }ァミノ] プロピル)ピぺリジン- 4-ィルェチル] -2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン； 7,8-ジヒドロ- 9- {1- [3- ([N-メチル -N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチ ル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデ- ン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }ピ ペリジン- 4-ィルェチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- {1- [3- ([N-メチル -N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フ エノキシ]ェチル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }- 8-ォキソアデニン； 7,8-ジヒドロ- 9- (1- {[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ-ルメチル}ピ ペリジン- 4-ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (1- {[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ- ルメチル}ピペリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[(Ν-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチ }-N-メチル)アミノメチルカルボ-ル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソアデニン； 7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシエトキシ) -9-{1-[(Ν-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N-メチル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソァ デニン；
7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシエトキシ) -9-[1-(Ν-{2-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N-メチル -アミノメチルカルボニル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -8-ォキソ アデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (2- {1- [(N- {2- [3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェ チル }—N—メチル)ァミノカルボニルメチル]ピぺリジン- 4-ィル }ェチル )-8-ォキソアデ ニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[(Ν-{2-[2-メトキシ- 5- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノ キシ]ェチル }-N-メチル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソァ デニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-{2-[N-メチル - N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベン ジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[7-(4-{2-[N-メチル - N- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベン ジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)へプチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(5-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェ チル]ピぺラジン- 1-ィル }ペンチル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(7-{4-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ)ェ チル]ピぺラジン- 1-ィル }へプチル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ピぺリジン-
1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1- ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺリジン- 1 -ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (4-メトキシカルボ-ルメチルビリジン- 2-ィル)ピペラ ジン- 1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(3-{4-[3-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)フエノキシ]ピベリジ ン -1-ィル }プロピル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (3-メトキシカルボ-ルメチル)ベンジルピペラジン- 1 -ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺラジン- 1 -ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (4-メトキシカルボ-ルペンジルカルボ-ルペンジル )ピペリジン- 1-ィル]ブチル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[1-(5-メトキシカルボ-ルフラン- 2-ィルメチル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン- 1- ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 2-(2-メトキシェトキシ)- 9-[2-{4- (3-メトキシカルボ-ルメチルベンジル)ピ ペリジン- 1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[2- (3-{N- [(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル -1-ィ ル)メチル]- N-メチルアミノ} -プロピル)-ピぺリジン- 4-ィル] -メチル}-8-ォキソアデニン
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル } ピぺリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[3-(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ] ェチル }-N-メチルァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-8-ォキソアデニン； 9-(1-{2-[3- (カルボキシメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン- 4-ィルェチル) - 7,8-ジヒ ドロ- 2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-{2-[3- (カルボキシメチル)フエノキシ]ェチル }ピペリジン -4-ィルェチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[3-([Ν-メチル - N-{2-[3- (カルボキシメチル)フエノキシ] ェチル }]ァミノ)プロピル]ピぺリジン- 4-ィルェチル }- 8-ォキソアデニン；
7,8-ジヒドロ- 9-(1-{[3—(ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ-ルメチル
}ピペリジン- 4-ィルェチル) -2- (2-メトキシェトキシ)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (1- {[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエ-ル]ァミノカルボ
-ルメチル }ピペリジン- 4-ィルメチル) -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{1-[(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェ チル }-N-メチル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }- 8-ォキソアデニン
7,8-ジヒドロ- 9-{1-[(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ル)アミノメチルカルボニル]ピぺリジン- 4-ィルメチル }-2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキ ソァデニン；
7,8-ジヒドロ- 9-[1-(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]ェチル }-N-メチ ル-ァミノメチルカルボニル)ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-(2-メトキシェトキシ)- 8-ォキ ソァデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(2-{1-[(Ν-{2-[3- (ヒドロキシカルボ-ルメチル)フエノキシ] ェチル }—N—メチル)ァミノカルボニルメチル]ピぺリジン- 4-ィル }ェチル )-8-ォキソァ デニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- (4- {2- [N-メチル -N- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ベ ンジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [7- (4- {2- [N-メチル -N- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ベ ンジル]アミノエチル }ピペラジン- 1-ィル)へプチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(5-{4- [2-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ） ェチル]ピぺラジン- 1-ィル }ペンチル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(7-{4- [2-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ルォキシ） ェチル]ピぺラジン- 1-ィル }へプチル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ピぺリジン -1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン-
1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺリジン -1-ィル }ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- {4- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン-
1-ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- (3- {4- [3- (2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)フエノキシ]ピペリ ジン- 1-ィル }プロピル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(3-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ベンジルピペラジン- 1 -ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルベンジル)ピぺラジン -1-ィル]ブチル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (4-ヒドロキシカルボ-ルペンジルカルボ-ルペンジ ル)ピぺリジン- 1-ィル]ブチル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [5- {4- (3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエ-ル)ピぺリジン-
1-ィル }ペンチル]- 8-ォキソアデニン；
メチル {3- [({1- [2- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)ェ チル]ピぺラジン- 4-ィル }ァミノ)メチル]フエ-ル}アセテート；
{3- [({1- [2- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)ェチル]ピ ペリジン- 4-ィル }ァミノ)メチル]フエ-ル}酢酸；
{3- [2- (4- {[3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ィ ソブチルァミノ }ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]フエ-ル}酢酸メチルエステル；
[4- ({1- [3- (6-ァミノ -2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ピぺ リジン- 4-ィルァミノ }メチル)フエ-ル]酢酸メチルエステル；
[4- ({1- [3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)プロピル]- 4-メチルピペラジン- 2_ィル }メチル)フエ-ル]酢酸メチル；
[4- ({3- [(6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ- 9H-プリン- 9-ィル)メチル]ピペリ ジン- 1-ィル }メチル )-3- (ジメチルァミノ)フエ-ル]酢酸メチル；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(1-[2-({3-[3- (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]プ 口ピル }N -メチルァミノ)ェチル]ピぺリジン- 2-ィル)ェチル ]-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[3-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ -1-ィル) ェチル])ピぺリジン- 4-ィル]ァミノプロピル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-(N-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ェチ ル]ピぺリジン- 4-ィル }-N-(2H-イミダゾール- 4-ィルメチル)ァミノ)プロピル }- 8-ォキソ アデニン；
{3- [2- (4- {[3- (6-ァミノ- 2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ィ ソブチルァミノ }ピペリジン- 1-ィル)エトキシ]フエ-ル}酢酸；
[4- ({1- [3- (6-ァミノ -2-ブトキシ- 8-ォキソ -7,8-ジヒドロ-プリン- 9-ィル)プロピル]ピぺ リジン- 4-ィルァミノ }メチル)フ -ル]酢酸 2塩酸塩；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[3-{N- [2-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルフエノキシ -1-ィ ル)ェチル])ピぺリジン- 4-ィル]ァミノプロピル }-8-ォキソアデニン；および 2-ブトキシ -7 ,8-ジヒドロ- 9-{3-(N-{N-[2-(3-メトキシカルボ-ルメチルフエノキシ)ェチル]ピぺリジン -4-ィル }-N-(2H-イミダゾール- 4-ィルメチル)ァミノ)プロピル }- 8-ォキソアデニン。
[11] 請求項 1〜10のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[12] 請求項 1〜10のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する、 TLR7機能亢進剤。
[13] 請求項 1〜10のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
[14] 請求項 1〜10のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウィルス性疾患または癌の治療剤 または予防剤。
[15] 請求項 1〜10のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物、またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎 、アトピー性皮膚炎、癌、 B型肝炎、 C型肝炎、 HIV、 HPV、細菌感染症または皮膚炎 の治療剤または予防剤。
[16] 請求項 1〜10のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
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