JPWO2008114817A1 - 新規なアデニン化合物 - Google Patents

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義明 磯部
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Abstract

本発明は、医薬として有用な、式（Ｉ）：［式中、Ａは、置換又は無置換の、芳香族炭素環又は芳香族炭素環を表し、Ｌ1およびＬ2は独立して、単結合又は直鎖もしくは分枝のアルキレン等を表し、Ｒ1は、ハロゲン原子であるか、又は置換もしくは無置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素原子であるか、又は置換もしくは無置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、飽和へテロ環基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表わすか、あるいはＲ2は、Ｌ2又はＲ3と一緒になって置換もしくは無置換の４〜８員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ7、ＮＲ7ＣＯ（Ｒ7は水素原子又はアルキル基を表す）又は単結合を表す（但し、Ｒ1がハロゲン原子を表す場合には、Ｘは単結合である）］で表されるアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を提供する。

Description

本発明は、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、又は癌等の治療剤・予防剤として有用な、新規な芳香環を有するアデニン化合物に関するものである。
細菌やウイルス、又は寄生虫などの異物が生体内に侵入した場合、それらを排除するために免疫系が存在する。獲得免疫系では、異物が侵入すると樹状細胞（DC）等の抗原提示細胞による抗原プロセシングが行われ、DC/Th細胞の相互作用を介してナイーブTh細胞は、生体内で免疫応答の中心的役割を担っているTh1細胞あるいはTh2細胞に機能分化する。この過程においてTh1細胞あるいはTh2細胞の一方向に免疫バランスが偏向した場合、免疫疾患が発症すると考えられている。
すなわち、アレルギー疾患患者の生体内では、Th2細胞が分泌するインターロイキン−4（IL−4）およびインターロイキン−5（IL−5）などのサイトカインが過剰に分泌されており、Th2細胞の免疫応答を抑制する化合物はアレルギー性疾患の治療剤となることが期待できる。また、インターフェロンαの誘導活性等Th1細胞の免疫応答が亢進する化合物は、ウイルス性疾患や癌等の治療剤又は予防剤となることが期待される。
ところで、自然免疫系は、最近まで非特異的な貧食作用によるものと考えられていたが、Toll様受容体（Toll-like receptor（TLR））の存在が明らかとなり、自然免疫活性化の主要な部分はTLRを介して行われていることが判明している。また、ＴＬＲはリガンドを認識すると、IL-12、TNFなどの炎症性サイトカインを誘導し、IL-12は、ナイーブT細胞をTh1細胞へと分化誘導することから、TLRのリガンドは、Th1/Th2分化調節剤として機能を有しており、免疫疾患の治療又は予防に有用であると期待できる。実際に喘息、アトピー性皮膚炎などの患者ではTh2細胞が優位であることが知られており、TLR9アゴニストである微生物由来のDNA（CpG DNA）が喘息をターゲットとして、臨床試験が行われている。また、TLR7/8のアゴニストであるイミダゾキノリン誘導体（特許文献１を参照）もTh2サイトカインであるインターロイキン−4（IL−4）およびインターロイキン−5（IL−5）の産生抑制活性を示すことが知られており、実際に、動物モデルでアレルギー性疾患に有効であることが知られている。
一方、ウイルス性疾患やアレルギー性疾患等の免疫病に有効なアデニン骨格を有する化合物としては、特許文献２〜４に記載された化合物等が知られている。
米国特許第4689338号明細書 国際公開第98/01448号パンフレット 国際公開第99/28321号パンフレット 国際公開第04/029054号パンフレット
本発明が解決しようとする課題は、TLR活性化剤、更に詳しくはTLR7活性化剤として作用する新規なアデニン化合物、並びにこれを有効成分とする免疫調節剤、例えば、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎又はアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患、B型肝炎、C型肝炎、HIV又はHPV等のウイルス性疾患、細菌感染症、癌又は皮膚炎等の治療又は予防に用いられる薬剤を提供することにある。
本発明者らは、優れたTLR活性化作用を有する、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患もしくは癌等の免疫疾患治療剤又は予防剤を得るべく、鋭意検討した結果、本発明の新規なアデニン化合物を見出した。すなわち、本発明の化合物は、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、又は癌等の治療剤又は予防剤として有効である。
本発明は上記の知見をもとに完成するに至ったものである。
即ち本発明は、
〔１〕式（１）：
Figure 2008114817
 ［式中、
Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭素環又は置換もしくは無置換の芳香族ヘテロ環を表し、
Ｌ1は、単結合、又は直鎖もしくは分枝のアルキレンを表し、
Ｌ2は、単結合、又は水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のアルキレンを表すが、ただしＬ2が単結合を表す場合には、−ＮＲ2Ｒ3は、それぞれ無置換のアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基又はモルホリノ基ではなく、
Ｌ2中のアルキレンにおける任意の１ないし３個のメチレン基は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2、カルボニル基、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ2、ＯＣＯＮＲ4、ＮＲ5ＣＯＮＲ4、ＮＲ6Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5、Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素原子又はアルキル基を表す）で置き換えられていてもよく、
Ｌ1中のアルキレンにおける任意の１ないし３個のメチレン基は、酸素原子で置き換えられていてもよく、
Ｒ1は、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表し、
Ｒ2及びＲ3は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表わすか、あるいはＲ2は、Ｌ2又はＲ3と一緒になって置換もしくは無置換の４〜８員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ7、ＮＲ7ＣＯ（Ｒ7は水素原子又はアルキル基を表す）又は単結合を表す（但し、Ｒ1がハロゲン原子を表す場合には、Ｘは単結合である）］
で表されるアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔２〕
式（１）において、Ｌ2が、単結合、又は直鎖もしくは分枝のアルキレンを表し、当該アルキレンにおける任意の１ないし３個のメチレン基は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2、カルボニル基、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ2、ＯＣＯＮＲ4、ＮＲ5ＣＯＮＲ4、ＮＲ6Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5、Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素原子又はアルキル基を表す）で置き換えられていてもよい、上記〔１〕に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔３〕
式（１）において、Ａが置換もしくは無置換のベンゼン環又は置換もしくは無置換の５〜６員の単環性の芳香族へテロ環であり、Ａが置換されている場合、以下の群：
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、及びアミノ基（当該アミノ基は、１もしくは２の同一もしくは異なる炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい）、より独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい、上記〔１〕又は〔２〕に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔４〕
５〜６員の単環性の芳香族へテロ環が、ピリジン、フラン又はチオフェンである、上記〔３〕に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔５〕
Ｒ1におけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、下記の（ａ）〜（ｃ）より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
(a) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のハロアルキル基及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
(b) 炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数1〜６のアルキルスルホニル基、炭素数1〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、及び炭素数１〜６のアルキルチオ基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される1又は複数の基で置換されていてもよい）；
(c) 置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基及び置換もしくは無置換の４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、以下の(d)、(e)及び(f)からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基（この群の基は、以下の(g)、(h)、（i)及び(j)からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、並びに、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(k)、(l)及び(m)からなる群から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ1におけるシクロアルキル基が置換されている場合、以下の(d) 、(e)及び(f) からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
(d) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
(e) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、及び炭素数１〜６のアルキルチオ基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から、独立して選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
(f) 置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基（この群の基は、以下の(g)、(h)、（i)及び(j)からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(k)、(l)及び(m)から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ1におけるアリール基及びヘテロアリール基が置換されている場合、以下の(g)、(h)、（i)及び(j)より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
(g) ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
(h) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基及び炭素数１〜６のアルキルチオ基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
(i) ３〜８員のシクロアルキル基及び４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から、独立して選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
(j) 置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(k)、(l)及び(m)からなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、
上記(c)、(f)及び(j)におけるアミノ基、カルバモイル基及びスルファモイル基が置換されている場合、以下の(k) 、(l)及び (m)からなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく：
(k) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、及び３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、及び３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
(l) ６〜１０員のアリール基、６〜１０員のアリールカルボニル基、６〜１０員のアリールオキシカルボニル基、６〜１０員のアリールスルホニル基、６〜１０員のアリールスルフィニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、５〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、及び５〜１０員のヘテロアリールスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルキルチオ基で置換されていてもよい）；
(m) ２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する基（該含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基又は炭素数２〜６のアルキルカルボニル基で置換されていてもよい）、

Ｒ2及びＲ3におけるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が置換されている場合、独立して以下の(a'）〜(c')より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
(a') ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、炭素数１〜４のハロアルキル基及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基、シアノ基；
(b') 炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、及び置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキルオキシ基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される１又は複数の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）；
(c')置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基（この群の基は、以下の(g')〜(j')から選択される、同一もしくは異なる１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は以下の(k')〜(m')から選択される、同一もしくは異なる１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
前記(c')におけるアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールオキシ基が置換されている場合、以下の(g')〜(j'）よりなる群より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
(g') ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
(h') 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基及び炭素数１〜６のアルキルチオ基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
(i') ３〜８員のシクロアルキル基及び４〜８員の飽和へテロ環基
（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、及び炭素数２〜６のアルキルカルボニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
(j') アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基
（この群の基は以下の(k')〜(m')より選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）；
前記(c')及び(j')におけるアミノ基、カルバモイル基及びスルファモイル基が置換されている場合、以下の(k')、(l’)及び(m’)より選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく：
(k')炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基
（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
(l') ６〜１０員のアリール基、６〜１０員のアリールアルキル基、６〜１０員のアリールオキシアルキル基、６〜１０員のアリールカルボニル基、６〜１０員のアリールスルホニル基、６〜１０員のアリールスルフィニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、５〜１０員のヘテロアリールアルキル基、５〜１０員のヘテロアリールオキシアルキル基、５〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、及び５〜１０員のヘテロアリールスルフィニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキルチオ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
（m'）２個の置換基がいっしょになって、窒素原子とともに、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する基
（前記含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数２〜６のアルキルカルボニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）、
Ｒ2における、シクロアルキル基、飽和へテロ環基、Ｒ2及びＲ3が結合して形成する含窒素飽和ヘテロ環、及びＲ2及びＬ2が結合して形成する含窒素飽和ヘテロ環が置換されている場合、以下の群より独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルコキシ基及び置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（該アルキル基、アルコキシ基又はアルキルカルボニル基が置換されている場合、上記(a')〜(c')から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）；置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基及び置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基（該アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールオキシ基が置換されている場合、上記(g')〜(j'）より独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）；置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（該アミノ基、カルバモイル基又はスルファモイル基が置換されている場合、上記 (k'）〜(m'）より独立して選択される１もしくは２の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ2における、アリール基及びヘテロアリール基が置換されている場合、上記(g')〜（j'）からなる群より独立して選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい、
上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩。
〔６〕
Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の０〜3個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、又は置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基を表すか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が結合して、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成しており、
当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、及び同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
当該飽和へテロ環基、シクロアルキル基及びＲ2及びＲ3が結合して形成する含窒素飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシアルキル基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシアルキル基、置換もしくは無置換のアミノ基、及び同一もしくは異なる１もしくは２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
当該アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アリールオキシアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基およびヘテロアリールオキシアルキル基が置換されている場合、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基から独立して選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、ここで当該アミノ基が置換されている場合、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される同一もしくは異なる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、当該アミノ基の２個の置換基が結合して１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環を形成していてもよい（当該飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、及び、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）、
上記〔５〕に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔７〕
Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素原子；炭素数１〜６のアルキル基；又は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基及び置換もしくは無置換のアミノ基から選択される１〜３の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、
当該アリール基及びアリールオキシ基が置換されている場合、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び置換もしくは無置換のアミノ基からなる群から独立して選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
ここで当該アミノ基が置換されている場合、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される同一もしくは異なる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、当該アミノ基の２個の置換基が結合して１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環を形成していてもよい（当該飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、及び、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）、
上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔８〕
Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基（当該アルキル基は水酸基、炭素数1〜６のアルコキシ基、又は同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表す、上記〔７〕記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔９〕
Ｒ2が、置換もしくは無置換の０〜3個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、又は置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ3が、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
当該飽和へテロ環基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基が置換されている場合、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
ここで当該アミノ基が置換されている場合、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される同一もしくは異なる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、当該アミノ基の２個の置換基が結合して１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環を形成していてもよい（当該飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、及び、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）、
上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔１０〕
Ｒ2及びＲ3が結合して、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成しており、
当該含窒素飽和へテロ環は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（当該アルキル基、アルコキシ基及びアルキルカルボニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、及び同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）；置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基；置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、及び同一もしくは異なる１もしくは２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
当該アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールオキシ基が置換されている場合、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、および置換もしくは無置換のアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
ここで当該アミノ基が置換されている場合、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される同一もしくは異なる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、当該アミノ基の２個の置換基が結合して１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環を形成していてもよい（当該飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、及び、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）、
上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔１１〕
Ｒ2及びＲ3が結合して形成する含窒素飽和へテロ環が、それぞれ置換もしくは無置換の、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン又は1,4-パーヒドロジアゼピンである、上記〔５〕又は〔１０〕に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔１２〕
式（１）において、Ｒ3が水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2及びＬ2の任意の炭素原子が結合して、置換されていてもよい１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成している、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔１３〕
式（１）において、「−Ｌ2−ＮＲ2Ｒ3」が以下の式：
Figure 2008114817
（式中、ａは０〜２の整数を表し、ｂは０〜２の整数を表し、ｃは１〜４の整数を表し、但しｂ及びｃの和は２〜４であり、Ｒ３’は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）
で表される、上記〔１２〕に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容れる塩。
〔１４〕
式（１）において、「−Ｌ2−」が単結合、又は以下の式：
−（Ｏ）p−（ＣＨ2）n−
（式中、ｐは０もしくは１を表し、ｐが０の場合ｎは０〜６の整数を表し、ｐが１の場合ｎは２〜６の整数を表す）で表される二価基である、上記〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔１５〕
式（１）において、Ｌ1が炭素数１〜６のアルキレン又は以下の式：
−（ＣＨ2）n'−（Ｏ）p'−
（式中、ｐ'は０もしくは１を表し、ｐ'が０の場合ｎ'は1〜６の整数を表し、ｐ'が１の場合ｎ'は２〜６の整数を表す）で表される二価基である、上記〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔１６〕
Ｌ1が炭素数１〜３のアルキレンを表し、
Ｌ2がメチレン又は以下の式：
−Ｏ−（ＣＨ2）n−
（式中ｎは２〜４の整数を表す）で表される二価基を表す、上記〔１５〕に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔１７〕
式（１）において、Ｘが単結合、ＮＨ、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ1が炭素数１〜６のアルキル基；又は炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、３〜６員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択される置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、当該シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群から選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい、上記〔１〕〜〔１６〕のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１８〕
式（１）において、ＸがＮＨ又は酸素原子を表す、上記〔１７〕に記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１９〕
式（１）において、Ａがピリジン環を表し、
Ｌ1が炭素数１〜３のアルキレンを表し、
Ｌ2が単結合を表し、
Ｒ2が水素原子；炭素数１〜６のアルキル基；アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基；を表し、
Ｒ3が、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すか、或いは、Ｒ2及びＲ3が結合して、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいピペラジン環、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい１,４-パーヒドロジアゼピン環、又はピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環及びアゼチジン環から選択される飽和含窒素へテロ環(当該飽和含窒素へテロ環は、アミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；またはアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基で置換されている）を形成していてもよい、上記〔１〕〜〔５〕又は〔１７〕〜〔１８〕のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
〔２０〕
以下の化合物群から選択される、上記〔１〕に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩：
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-{[メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
N-{1-[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド
1-[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル)ベンジル]ピペリジン-4-カルボン酸アミド
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-フェニルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-フェノキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-{4-[(ジイソプロピルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-{[(2-メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-{4-[(シクロヘキシルメチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-シクロヘキシルアミノメチルベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-{4-[(メチルフェニルアミノ)メチル]ベンジル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-{4-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-2-プロポキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-シクロプロピルメトキシ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-{[(2-メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンジル)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[4-(4-オキソピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(3-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(3-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[4-(4-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-エトキシ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-{6-[(3-ジメチルアミノプロピル)メチルアミノ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ) ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-ジメチルアミノブトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[5-クロロ-6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[5-クロロ-6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[3-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]-2-ブチルアミノ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-エトキシ-9-(3-メトキシ-4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-ジエチルアミノメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-ジイソプロピルアミノメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-エトキシ-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-エトキシ-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-エトキシ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-エトキシ-9-(4-チオモルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-エトキシ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルベンジル)]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチル-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチル-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチル-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[3-(4-ジメチルアミノメチルフェノキシ)プロピル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(5-ジメチルアミノメチルフラン-2-イルメチル）-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-{[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-{[(2,3-ジヒドロキシプロピル)メチルアミノ]メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-{[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ] メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン。
6-アミノ-9-(4-{[ビス(2-ジエチルアミノエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-{4-[4-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]ベンジル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
2-{4-[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-{4-[(ブチルメチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
4-({4-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル]ベンジル}メチルアミノ)ブチロニトリル
N-(1-{4-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
6-アミノ-9-(4-{[エチル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-(4-{[イソプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-{6-[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(6-{2-[(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ]エトキシ}ピリジン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(2-ジメチルアミノ-1-ジメチルアミノメチルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[6-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-エトキシ-9-{6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-エトキシ-9-{6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-{5-クロロ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イルメチル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(3-ジメチルアミノプロピル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピロリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[6-(1-エチルピペリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[6-(1-イソプロピルピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-{6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-ブトキシ-9-{6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-プロピルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
6-アミノ-9-[6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン。
〔２１〕
上記〔１〕〜〔２０〕のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔２２〕
上記〔１〕〜〔２０〕のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、TLR７機能亢進剤。
〔２３〕
上記〔１〕〜〔２０〕のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する免疫応答調節剤。
〔２４〕
上記〔１〕〜〔２０〕のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウイルス性疾患又は癌の治療剤又は予防剤。
〔２５〕
上記〔１〕〜〔２０〕のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症又は皮膚炎の治療剤又は予防剤；
に関する。
本発明により、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、又は癌等の治療剤又は予防剤として有用な、新規なアデニン化合物を提供することが可能になった。
以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、又は塩素が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数１〜１２の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、２-メチルプロピル基、１-メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、３-メチルブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、オクチル基、１−メチルヘプチル基、2-エチルヘキシル基、ノニル基、又はデシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」としては、炭素数２〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、プロペニル基、１−メチルエテニル基、ブテニル基、２−メチルプロペニル基、１−メチルプロペニル基、ペンテニル基、３−メチルブテニル基、２−メチルブテニル基、１−エチルプロペニル基、ヘキセニル基、４−メチルペンテニル基、３−メチルペンテニル基、２−メチルペンテニル基、１−メチルペンテニル基、３，３−ジメチルブテニル基、１，２−ジメチルブテニル基、ヘプテニル基、１−メチルヘキセニル基、１−エチルペンテニル基、オクテニル基、１−メチルヘプテニル基、2−エチルヘキセニル基、ノネニル基、又はデセニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。
「アルキニル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、３−メチルブチニル基、ヘキシニル基、４−メチルペンチニル基、３−メチルペンチニル基、３，３−ジメチルブチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、３−メチルヘプチニル基、３−エチルヘキシニル基、ノニル基、又はデシニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、３〜８員の単環性のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基が挙げられる。好ましくは４〜６員のシクロアルキル基が挙げられる。
「シクロアルコキシ基」としては、３〜８員の単環性のシクロアルコキシ基が挙げられる。具体的には、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、又はシクロオクチルオキシ基が挙げられる。好ましくは４〜６員のシクロアルコキシ基が挙げられる。
「アリール基」としては、６〜１０員のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基が挙げられる。好ましくはフェニル基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、又はオキサゾリル基等が挙げられる。結合位置は特に限定されず、化学的に安定であれば任意の炭素原子又は窒素原子上で結合してよい。好ましくは、単環性の５もしくは6員のヘテロアリール基が挙げられる。
「飽和ヘテロ環基」としては、０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基が挙げられる。具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロジアゼピニル（ホモピペラジニル）、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。結合位置は特に限定されず、化学的に安定であれば任意の炭素原子又は窒素原子上で結合してよい。好ましくは４〜８員の単環性の飽和ヘテロ環基、更に好ましくは４〜６員の飽和へテロ環基が挙げられる。
「アルキレン」としては、炭素数１〜１２の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンが挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、２−メチルテトラメチレン、又は３−メチルペンタメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜１０、更に好ましくは炭素数１〜８、更に好ましくは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンを挙げることができる。
当該アルキレンが置換されている場合の置換基としては、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−フルオロエチル、４，４，４−トリフルオロブトキシ、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２-メチルプロポキシ基、１-メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペントキシ基、３-メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、オクチルオキシ基、１−メチルヘプチルオキシ基、2-エチルヘキシルオキシ基、ノニルオキシ基、又はデシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されたアルコキシ基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ基、又はペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」、「アルキルカルボニル基」、「アルキルカルボニルオキシ基」、「アルキルスルホニル基」、「アルキルスルフィニル基」、「アルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」、「アルキルカルバモイル基」、「ジアルキルカルバモイル基」、「アルキルスルファモイル基」及び「ジアルキルスルファモイル基」における「アルキル」としては、前記アルキル基と同じものが挙げられる。
「アルキルチオ基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ基が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキルチオ基が挙げられる。
「アルキルカルボニル基」として具体的には、直鎖もしくは分枝の炭素数２〜１１のアルキルカルボニル基が挙げられ、好ましくは、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状アルキルカルボニル基が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素数２〜１１のアルキルカルボニルオキシ基が挙げられ、好ましくは、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルホニル基が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素数１〜１０のアルキルスルフィニル基が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルフィニル基等が挙げられる。
「アルキルアミノ基」としては、炭素数１〜１０のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられる。「ジアルキルアミノ基」としては、同一もしくは異なる２つの炭素数１〜１０のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、炭素数１〜１０のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられる。「ジアルキルカルバモイル基」としては、同一もしくは異なる２つの炭素数１〜１０のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられる。
「アルキルスルファモイル基」としては、炭素数１〜１０のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたスルファモイル基が挙げられる。「ジアルキルスルファモイル基」としては、同一もしくは異なる２つの炭素数１〜１０のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されたスルファモイル基が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」における「アルコキシ」としては、前記アルコキシ基と同じものが挙げられる。すなわち、「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基が挙げられ、好ましくは、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルスルホニル基」及び「シクロアルキルスルフィニル基」における「シクロアルキル」としては、前記シクロアルキル基と同じものが挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」として具体的には、３〜８員の単環性のシクロアルキルカルボニル基が挙げられ、好ましくは、４〜６員のシクロアルキルカルボニル基が挙げられる。
「シクロアルキルスルホニル基」として具体的には、３〜８員の単環性のシクロアルキルスルホニル基が挙げられ、好ましくは、４〜６員のシクロアルキルスルホニル基が挙げられる。
「シクロアルキルスルフィニル基」として具体的には、３〜８員の単環性のシクロアルキルスルフィニル基が挙げられ、好ましくは、４〜６員のシクロアルキルスルフィニル基が挙げられる。
「シクロアルコキシカルボニル基」における「シクロアルコキシ」としては、前記シクロアルコキシ基と同じものが挙げられる。具体的には、３〜８員の単環性のシクロアルコキシカルボニル基が挙げられ、好ましくは、４〜６員のシクロアルコキシカルボニル基が挙げられる。
「アリールオキシ基」、「アリールカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールスルホニル基」、「アリールスルフィニル基」、「アリールアルキル基」及び「アリールオキシアルキル基」におけるアリールとしては前記アリール基と同じものが挙げられる。具体的な「アリールオキシ基」としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基又は２−ナフトキシ基が挙げられる。具体的な「アリールカルボニル基」としては、ベンゾイル基、１−ナフタロイル基又は２−ナフタロイル基が挙げられる。具体的な「アリールオキシカルボニル基」としては、フェノキシカルボニル基、１−ナフトキシカルボニル基又は２−ナフトキシカルボニル基が挙げられる。具体的な「アリールスルホニル基」としてはフェニルスルホニル基、1-ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基が挙げられる。具体的な「アリールスルフィニル基」としては、フェニルスルフィニル基、１−ナフチルスルフィニル基、２-ナフチルスルフィニル基が挙げられる。「アリールアルキル基」としてはアリール基が置換した炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、更に好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキル基が挙げられる。前記アリール基としてはフェニル基が挙げられる。「アリールオキシアルキル基」としてはアリール基が置換した炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、更に好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキル基が挙げられる。前記アリール基としてはフェニル基が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシカルボニル基」、「ヘテロアリールスルホニル基」、「ヘテロアリールスルフィニル基」、「ヘテロアリールアルキル基」及び「ヘテロアリールオキシアルキル基」におけるヘテロアリールとしては前記へテロアリール基と同じものが挙げられる。具体的な「ヘテロアリールオキシ基」としては、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールカルボニル基」としては、ピロリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基等が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールオキシカルボニル基」としては、ピロリルオキシカルボニル基、ピリジルオキシカルボニル基、ピラジニルオキシカルボニル基、ピリミジニルオキシカルボニル基、ピリダジニルオキシカルボニル基、フリルオキシカルボニル基、チエニルオキシカルボニル基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールスルホニル基」としては、ピロリルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、フリルスルホニル基、チエニルスルホニル基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールスルフィニル基」としては、ピロリルスルフィニル基、ピリジルスルフィニル基、ピラジニルスルフィニル基、ピリミジニルスルフィニル基、ピリダジニルスルフィニル基、フリルスルフィニル基、チエニルスルフィニル基が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル基」としてはヘテロアリール基が置換した炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、更に好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキル基が挙げられる。前記へテロアリール基としてはピロリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基が挙げられる。「ヘテロアリールオキシアルキル基」としてはヘテロアリール基が置換した炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、更に好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキル基が挙げられる。前記へテロアリール基としてはピロリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基が挙げられる。
本明細書において、「含窒素飽和へテロ環」としては、１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和へテロ環が挙げられる。
Ｒ2がＬ2と一緒になって含窒素飽和へテロ環を形成する場合、当該含窒素飽和へテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン等が挙げられる。
また、Ｒ2がＲ3と一緒になって含窒素飽和へテロ環を形成する場合の「ＮＲ2Ｒ3」として、好ましくは、以下の式（２）〜（８）：
Figure 2008114817
 （式中、Ｒ10は前記含窒素飽和へテロ環の置換基を表し、任意の炭素原子もしくはイミノ基に結合していてもよい）
で表わされる含窒素飽和へテロ環を例示できる。
ここでＲ10として、好ましくは、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（当該アルキル基、アルコキシ基及びアルキルカルボニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のフェノキシ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群から独立に選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）；３〜６員のシクロアルキル基；同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基；同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のフェノキシ基、置換もしくは無置換のフェニル−炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換のフェノキシ−炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の５〜６員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の５〜６員のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換の５〜６員のヘテロアリール−炭素数１〜６のアルキル基及び置換もしくは無置換の５〜６員のヘテロアリールオキシ−炭素数１〜６のアルキル基等を例示することができる。
前記フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールオキシ基が置換されている場合、好ましくはハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。
式（１）の化合物において、Ｌ2が単結合の場合、ＮＲ2Ｒ3として、好ましくは上記式（３）で表される基又は式（７）で表される基が挙げられる。
Ａにおける芳香族炭素環としてはベンゼン環又はナフタレン環が挙げられ、結合位置に特に限定は無い。式（１）において、Ａは二価の基であるため上記環上の二つの水素原子が結合手となる。
Ａにおける芳香族へテロ環としては、０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環性もしくは二環性の芳香族へテロ環が挙げられ、結合位置は、化学的に安定であれば特に限定されない。前記芳香族へテロ環として、具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、又はオキサゾール等が挙げられる。好ましくは、単環性の５〜６員の芳香族ヘテロ環が挙げられる。式（１）において、Ａは二価の基であるため上記環上の二つの水素原子が結合手となる。
Ａにおける芳香族炭素環及び芳香族へテロ環は、同一もしくは異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、当該置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、及び１もしくは２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。
Ｌ2中のアルキレンにおける任意の１ないし３個のメチレンが、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2、カルボニル基、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ2、ＯＣＯＮＲ4、ＮＲ5ＣＯＮＲ4、ＮＲ6Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5、Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素原子又はアルキル基を表す）で置き換えられている場合、「NR2R3」で表される基に直接結合していないメチレンが置き換えられており、化学的に安定であれば特に限定は無い。当該メチレンは、好ましくは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2又はカルボニル基で置換されていてもよく、更に好ましくは酸素原子で置換されていてもよい。
式（１）の好ましい態様としてＬ1及びＬ2がメチレンを表す化合物、Ｌ1がメチレンを表し、Ｌ2が以下の基：
−Ｏ−（ＣＨ2）n
（式中ｎは２〜４の整数を表す）を表す化合物が挙げられる。
また、式（１）の好ましい態様として、Ａがピリジンを表し、Ｌ1がメチレンを表し、Ｌ2が以下の基：
−Ｏ−（ＣＨ2）n
（式中ｎは２〜４の整数を表す）を表し、ＮＲ2Ｒ3がアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又は上記式（２）〜（８）のいずれかの基を表す化合物が挙げられる。
また、式（１）の好ましい態様として、Ａがピリジンを表し、Ｌ1がメチレンを表し、Ｌ2が単結合を表し、ＮＲ2Ｒ3が式（３）で表される基を表す化合物が挙げられる。
本明細書において、アミノ基の２つの置換基が一緒になって窒素原子とともに形成する「４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環」としては、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環が挙げられ、結合位置としては化学的に安定であれば、特に限定は無い。当該含窒素飽和へテロ環上の硫黄原子は１もしくは２の酸素原子で酸化されていてもよい。具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-1-オキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、1,4-パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゼピン、イミダゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。
式（１）において、Ｘは好ましくは、酸素原子、又は単結合を表す。ＸがＮＲ7で表される場合、Ｒ7は好ましくは、水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、更に好ましくは水素原子又はメチル基を表す。
式（１）において、Ｒ1は好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、更に好ましくは置換もしくは無置換の直鎖状の炭素数１〜４のアルキル基を表す。具体的には、それぞれ置換もしくは無置換の、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、1−メチルエチル基、１−メチルプロピル基又は２−メチルブチル基等が挙げられる。
Ｒ1が置換アルキル基を表す場合、当該アルキル基の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ基、３〜６員のシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基（当該シクロアルキル基、フェニル基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよい）等が挙げられる。更に好ましくは、当該置換基としてはフッ素原子、水酸基、シクロプロピル基又は炭素数１〜３の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられ、同一もしくは異なる１又は複数の置換基、好ましくは１〜５、更に好ましくは１〜３の置換基で置換されていてもよい。Ｒ1として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、1−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルブチル基、２−メトキシエチル基、シクロプロピルメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、4-ピリジルメチル基等が挙げられる。
本発明のアデニン化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式(１)の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
また、式（１）で示されるアデニン化合物とその互変異性体は化学的に等価であり、本発明のアデニン化合物はその互変異性体も含む。該互変異性体は具体的には、式（１’）：
Figure 2008114817
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ、Ｌ1及びＬ2は前記と同義である。）
で表されるヒドロキシ体である。
薬学上許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。また、式（１）で表される化合物は、水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよい。
一般式（１）で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。なお、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法又はそれに準じた方法に従い製造することができる。
製造方法１
Figure 2008114817
 [式中、Ｌ、Ｌ’及びL"は同一又は異なっていてもよい脱離基を表し、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｌ1、及びＬ2は前記と同義である]
本発明の化合物、又はその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、又はオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、及び脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1990)」等に詳細に記載されている。
化合物(I-II)は、化合物(I-I)と化合物(I-VIII)とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、又はt-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
式（１）の化合物は、化合物(I-II)を酸性条件下で処理することにより得ることができる。酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、又は、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。また、酸処理によるアデニン環８位のメトキシ基をオキソ基へ変換する反応は、最終段階に限らず、どの工程で行ってもよい。
また、(I-VIII)は以下に示す製造方法で製造することができる。
Figure 2008114817
 (式中、Ｌ、Ｌ’、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1及びＬ2は前記と同義である。)
化合物(I-VIII)は、化合物(I-IX)を上記と同様の方法で化合物(I-X)と反応させて得ることができる。また、化合物(I-IX)を、上記と同様の方法で化合物(I-XI)と反応させて化合物（I-XIX）へと変換し、さらに上記と同様の方法で化合物(I-XII)と反応させて化合物(I-VIII)を得ることもできる。ここで、化合物（I-IX)は、公知化合物を用いるか、公知化合物から当業者に周知の方法で製造することができる。
なお、化合物(I-I)から化合物(I-II)を製造する工程において、化合物(I-I)を、上記と同様の方法で化合物(I-IX)と反応させて化合物（I-IV）へと変換し、さらに上記と同様の方法で化合物(I-X)と反応させて化合物(I-II)を得ることもできる。
また、化合物(I-I)から化合物(I-IV)を製造する工程において、化合物(I-I)を、上記と同様の方法で化合物(I-XIV)と反応させて化合物（I-VI）へと変換し、さらに上記と同様の方法で化合物(I-XV)と反応させて化合物(I-IV)を得ることもできる。
また、化合物(I-I)から化合物(I-II)を製造する工程において、化合物(I-I)を、上記と同様の方法で化合物(I-XVI)と反応させて化合物（I-VII）へと変換し、さらに上記と同様の方法で化合物(I-XXVI)と反応させて化合物(I-II)を得ることもできる。
Figure 2008114817
 （式中、Ｌ、Ｌ’、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｌ1及びＬ2は前記と同義である。)
さらに、化合物（I-VI）を化合物(I-XIII)と反応させて化合物(I-V)に導くこともできる。また、化合物（I-V)は、化合物（I-IV)を化合物（I-XI)と反応させて得ることもできる。
化合物（I-V)は、化合物（I-XII)と反応させることにより、化合物（I-II）へ導くことができる。
化合物(I-I)は以下に示す製造方法で製造することができる。
Figure 2008114817
 （式中、Ｒ1及びＸは前記と同義である。）
化合物(I-XIX)は、化合物(I-XVIII)とアンモニアを水溶液中、有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、約室温から２００℃までの範囲から選択される。反応には、適宜オートクレーブ等の反応容器を用いてもよい。
化合物(I-XX)は、化合物(I-XIX)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤としては例えば、臭素、臭化水素酸ペルブロミド、又はN-ブロモサクシミド等を用いることができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、又は二硫化炭素等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物(I-XXI)は、化合物(I-XX)とナトリウムメトキシドを反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又はメタノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
また、化合物(I-XXI)は、化合物(I-XX)を、メタノールを含むアルカリ水溶液中で処理することによっても得ることができる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の水溶液を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物(I-XXII)は、化合物(I-XXI)と化合物(I-XXV)とを反応させることにより得ることができる。
ＸがＮＲ7（Ｒ7は前述と同義）の場合、塩基存在下又は非存在下に反応させる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約50℃から200℃までの範囲から選択される。
Ｘが酸素原子又は硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、又は水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約50℃から200℃までの範囲から選択される。
また、ＸがＳＯ2の場合、対応するＸが硫黄原子である製造中間体を、オキソン又はｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化すればよい。
なお、化合物(I-XIX)から化合物(I-XXII)を製造する工程において、上記と同様の方法で、化合物(I-XXIII)を合成し、化合物(I-XXIV)へと変換した後、化合物(I-XXII)を得ることもできる。
化合物（I-I）は、化合物（I-XXII）をメタノール等の有機溶媒中酸で処理することによって得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、又は、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
ＸがＮＲ7ＣＯ（Ｒ7は前記と同義）の場合は、以下に示す方法により化合物（I-I）を合成できる。
Figure 2008114817
 (式中、Ｒ1及びＲ7は前記と同義である）
すなわち、化合物(I-XXVII)は、化合物(I−XIX)とメタンチオールを塩基存在下に反応させることで得られる。塩基としては例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、又は水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができる。
化合物(I-XXVIII)は、化合物(I-XXVII)をオキソン(登録商標）又はｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化して得られる。
化合物(I-XXIX)は化合物(I-XXVIII)にシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを作用させることで得られる。
化合物(I-XXX)は化合物(I-XXIX)をアルカリ水溶液で加水分解することにより得られる。
化合物(I-XXX)は上記と同様にアデニン8位のブロモ化（化合物(I-XXXI）、メトキシ化を経て化合物(I-XXXII)に導くことができる。
化合物(I-XXXII)は当業者に周知の方法で種々の置換基を導入したアミド化合物(I-XXXIV)へと変換できる。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）などの縮合剤の存在下、アミン（化合物（I-XXXIII））と縮合することにより対応するアミド(化合物I-XXXIV）を合成できる。
化合物（I-I）は、化合物（I-XXXIV）をメタノール等の有機溶媒中トリフルオロ酢酸で処理することによって得ることができる。
一般式（１）で表される化合物は、(II-I)を出発原料として、以下の製造方法でも製造することができる。なお、出発原料化合物である(II-I）は、「国際公開パンフレット第2002/085905号」及び「国際公開パンフレット第2004/029054号」に詳細に記載されており、また、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法又はそれに準じた方法に従い製造することができる。
製造方法２
Figure 2008114817
 （式中、Ｌ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｌ1及びＬ2は前記と同義である。)
化合物（II-II）は、化合物(II-I)と化合物(I-VIII)とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、又はt-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（II-II)より、製造方法１と同様の方法で、化合物（１）を得ることができる。
また、化合物(II-I)から化合物(II-II)を製造する工程において、製造方法１の場合と同様にして化合物（II-I)から化合物(II-IV)、化合物(II-V)又は化合物（II-VI)を経て、化合物(II-II)を得ることもできる。
Figure 2008114817
 （式中、Ｌ、Ｌ’、Ｌ”、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｌ1及びＬ2は前記と同義である。)
化合物(II-III)は、化合物(II-II)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤としては例えば、臭素、臭化水素酸ペルブロミド、又はN-ブロモサクシミド等を用いることができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、又は二硫化炭素等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物(I-II)は、化合物(II-III)とナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を反応させることにより得ることができる。
金属アルコキシドを反応させる際、溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又は用いられる金属アルコキシドに対応するメタノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（II-I）、化合物（II-II）、化合物（II-IV)、化合物（II-V)及び化合物（II-VI）等は、適宜上記化合物（II-I）から化合物（II-II）を製造する方法を用いて、８−ブロム体へ変換し、上述と類似の製造工程を経て化合物（I-II）とすることもできる。
本発明のアデニン化合物、その中間体、又はその原料化合物が官能基を有している場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造方法１又は２で示された各製造方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、増炭反応、置換基導入反応、又は官能基変換反応等を行うことができる。これらについては「実験化学講座(日本化学会編、丸善)」、又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。増炭反応としては、例えば、エステル基を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基とした後、脱離基を導入し、シアノ基を導入する方法等が挙げられる。官能基変換反応としては、例えば、酸ハライド、スルホニルハライド等を用いてアシル化又はスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、Friedel-Crafts反応やWittig反応等の炭素-炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
また、本発明の化合物、又はその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、又はオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、及び脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1990)」等に詳細に記載されている。
本発明の式(１)の化合物、又はそれを製造するための中間体は当業者に公知の方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、又は再結晶等で精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻等に記載された方法等を用いることができる。
本発明の式（１）の化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、又は途中の段階で不斉を導入することにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法として例えば、式（１）の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、又はアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、及びこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、もしくは乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボン酸、又はカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスルホン酸）と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。
式（１）の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）と塩を形成させることにより行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し収率を向上させることができる。光学活性な酸、又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒及びこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理しフリー体として得ることもできる。
本発明のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩は、Toll様受容体（Toll-like receptor: TLR)、更に詳しくはTLR7を活性化し、免疫応答調節剤として有用であり、免疫応答の異常を伴う疾患(例えば自己免疫疾患やアレルギー性疾患）や、免疫応答を賦活することが求められる各種感染症や癌等の疾患の治療剤又は予防剤として有用である。例えば、本発明のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩は、以下の(1)〜(8)に挙げられる疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
(1) 呼吸器系疾患として、間欠性又は持続性のあらゆる重症度の喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物(例えばアスピリンやインドメタシンなどのNSAID）誘発性喘息、粉塵誘発性喘息、およびその他の原因による気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（COPD)；気管支炎（例えば感染性気管支炎、好酸球増加性の気管支炎）；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症（例えば原因不明性線維化肺胞炎、特発性の間質性肺炎、抗新生物療法および結核菌、アスペルギルスもしくは他の真菌感染症を含む慢性感染症に起因する線維症等）；肺移植による合併症；血管性および血栓性の肺脈管の疾患および肺高血圧症；気道の炎症や分泌物による慢性の咳および医原性の咳の治療を含む鎮咳；薬物性鼻炎もしくは血管運動性鼻炎を含む、急性又は慢性の鼻炎；神経性の鼻炎（花粉症）を含む通年性もしくは季節性のアレルギー性鼻炎；鼻のポリープ；感冒症や呼吸器系のシンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（SARSを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性のウイルス感染。
(2) 皮膚疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎やその他湿疹性皮膚炎、および遅発性過敏反応；植物性および光学性の皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス性皮膚炎；扁平苔癬、硬化性苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚の類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚性の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛、スウィーツ症候群、ウェーバー-クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性もしくは非感染性の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性の皮膚癌もしくは他の形成異常の病変；固定の薬疹を含む薬物誘導性の疾患。
(3) 眼疾患として、眼瞼炎；通年性および季節性のアレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫、変性もしくは炎症を伴う網膜の疾患；交感性眼炎を含む眼炎；類肉腫症；ウイルス性、真菌性もしくは細菌性の感染症。
(4) 尿生殖器の疾患として、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）の膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペーロニ病；***障害（男性および女性）。
(5) 同種移植の拒絶反応として、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜等の移植後の、輸血後の急性および慢性の拒絶反応；慢性の移植片対ホストの疾患。
(6) 自己免疫疾患として、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、又は抗リン脂質抗体症候群等の自己免疫疾患症候群等の他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患。
(7) 癌疾患として、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸・結腸癌、胃癌、皮膚癌・脳の腫瘍、およびホジキンリンパ腫・非ホジキンリンパ腫等の（白血病を含む）悪性骨髄腫およびリンパ球増殖系の腫瘍等の、一般的な癌の治療、並びに、転移、腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の治療および予防。
(8) 感染症として、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス疾患、伝染性軟属腫、痘瘡、後天性免疫不全症候群（HIV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、サイトメガロウイルス（CMV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、リノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルスもしくはパラインフルエンザウイルスによる感染症等のウイルス性感染症；結核、マイコバクテリウムアビウム、ハンセン病等の細菌性の疾患；各種真菌、カンジダ、クラミジアもしくはアスペルギルスによる感染症、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマによる感染症、リーシュマニア症等のその他感染症。
あるいは、本発明のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩は、ワクチンアジュバントとしても有用である。
本発明のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩は、TLR活性化作用、更に詳しくはTLR7活性化作用を有する。また、本発明のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩は、インターフェロン−αおよびインターフェロン−γ誘導活性、およびＩＬ−４・ＩＬ−５産生抑制活性を示し、タイプ１ヘルパーT細胞（Th1細胞）/タイプ２ヘルパーT細胞（Th2細胞）選択的な免疫調節作用を有する薬剤として作用する。すなわち、好ましくは、Th2細胞選択的な免疫抑制作用を有するためTh2細胞を起因とする喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎もしくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。一方で、免疫賦活化作用を有するため、癌、B型肝炎、C型肝炎、後天性免疫不全症候群（HIV）、ヒトパピローマウイルス疾患（HPV）等の感染によるウイルス性疾患、細菌感染症、乾癬等の皮膚疾患等の疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。
本発明のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩は、喘息もしくはCOPD等の気道閉塞性の疾患・症状の治療又はリスク軽減に有用である。
本明細書において「予防剤」とは、投与時点では疾患に罹患していないもしくは健康状態が悪くない患者に対して疾患への罹患や症状の悪化を防止するために投与されるものである。「予防」は、特に以前に疾患の症状があった人間や、疾患に罹患するリスクが増えていると考えられる人間に対して適切であると期待されている。特定の疾患に罹患したり症状が進行するリスクのある人間は一般に当該疾患に罹患しやすい家系であったり、遺伝子診断もしくは当該疾患の診断によって同定される。
本発明のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩は、投与形態については特に限定は無く、経口又は非経口的に投与される。経口投与用の製剤としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、直腸内投与剤、吸入剤、噴霧剤（スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤又は吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤／懸濁剤等）、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、外用散剤等を挙げることができる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤、界面活性剤、防腐剤、香料等の担体を含有することができ、２種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。
本発明のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩は、当業者に周知の方法で、薬学上許容される担体を配合し、それぞれの投与形態に適した医薬組成物として用いることができる。例えば、本発明のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として0.05〜99重量％、好ましくは0.05〜80重量%、更に好ましくは0.1〜70%重量％、更に好ましくは0.1〜50重量％含有する医薬組成物とすることができる。
経口投与用製剤のうち、乳剤およびシロップ剤等の液体製剤は、水；ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類；エタノール；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなどのグリコール類；ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；サッカリン等の甘味料；カルボキシメチルセルロース等の増粘剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー等のフレーバー類や着色料等の製剤用添加物を適宜用いて製造することができる。
カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤等の固形製剤は、以下の担体を適宜配合して製造することができる。すなわち、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール（マンニット）、セルロース誘導体等の賦形剤；デンプン（馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン等）、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、タルク等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤等を用いて製造することができる。糖衣錠の場合には、上記の担体を用いて調製される錠剤のコアに濃縮糖液（例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含有していてもよい）をコートすることができる。あるいは、容易に留去できる有機溶媒に溶かした適切なポリマーでフィルムコートされた錠剤を調製することもできる。
ソフトゼラチンカプセル剤の場合には、本発明の化合物を例えば植物油もしくはポリエチレングリコールと配合することができる。ハードゼラチンカプセルは、上記の担体のいずれかを適宜配合して調製される本発明の化合物の顆粒を用いて製造することができる。
非経口投与用製剤のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤、点耳剤等の形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製できる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は例えばカカオ脂等の担体を用いて、通常は坐剤の形態として調製することができる。
軟膏、クリーム剤およびゲル剤には通常0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、水性又は油性基剤に好適な増粘剤および／又はゲル化剤および／又は溶媒を添加してもよい。例えば、該基剤としては、水および／又は液体パラフィンなどの油又は落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、又はポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体および／又はモノステアリン酸グリセリルおよび／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤には通常0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、水性又は油性基剤で処方してもよく、一般に乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、又は増粘剤を含んでいてもよい。
外用散剤には通常0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、好適な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖、又はデンプンによって形成してもよい。
点滴薬は水性又は非水性基剤で処方してもよく、分散剤、可溶化剤、沈殿防止剤又は防腐剤を含んでいてもよい。
噴霧剤（スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤等）は、例えば好適な液化噴射剤を使用して、水溶液もしくは懸濁液として、又は計量用量吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾルとして処方してもよい。また、ドライパウダー製剤を用いることもできる。
吸入に適したエアゾル剤は、懸濁液又は溶液のいずれかであってよく、一般に本発明の化合物およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物などの適切な噴射剤を含む。具体的には、特にヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン等のヘプタフルオロアルカン（HFA）又はそれらの混合物を含む。エアゾル剤は所望により界面活性剤、例えばオレイン酸又はレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で十分公知のさらなる調剤賦形剤を含んでもよい。具体的には、例えば「Turbuhaler」（登録商標）として知られている吸入器を挙げることができる。
吸入器もしくは通気器で用いられる、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジは、本発明で用いられる化合物を吸入するための粉末混合物および乳糖又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して処方してもよい。それぞれのカプセル又はカートリッジには通常20μｇ〜10ｍｇの本発明の化合物が含まれる。又は別法として、本発明で用いられる化合物は乳糖などの賦形剤を伴わずに提供してもよい。
加圧ＨＦＡエアゾルおよびドライパウダー製剤等として、経口的もしくは経鼻的に吸入される場合には、本発明のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を１０μｍ以下に微粉砕し、炭素数８〜２０の脂肪酸もしくはその塩（例えばオレイン酸）、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、全フッ素化もしくはポリエトキシ化された界面活性剤又は他の薬学的に許容される分散剤中に縣濁することができる。
本発明のアデニン化合物は、局所投与用製剤として非経口で投与することができる。すなわち、好適な製剤例としては、軟膏、ローション剤（溶液又は縣濁液）、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤又は吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤／懸濁剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、経皮剤、経肺吸収剤、気道吸収剤又は外用散剤等が挙げられる。
発明の局所投与用薬剤中、本発明に用いられる有効化合物の割合は、製造される製剤の形態にもよるが、一般に0.001〜10重量％であり、好ましくは0.005〜1％である。また、吸入又は通気用散剤において用いられる割合は、0.1〜5％の範囲内である。
エアゾル剤は好ましくは、それぞれの計量用量又はエアゾルの「ひと吹きの量」には、本発明で用いられる化合物が20μｇ〜2000μｇ、好ましくは約20μｇ〜500μｇ含まれる。投与は１日に１回又は１日に数回、例えば２、３、４又は８回でよく、例えば各回１、２又は３用量を与える。
該薬理学的活性は、当業者に公知の任意の評価試験で測定することができ、好ましくは、in vitro評価試験で測定することができる。具体的な測定方法としては、本明細書の実施例に記載されている方法等が挙げられる。
本発明は更に、式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、又は式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を、本明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、１又は複数の以下の他の薬剤と組み合わせて投与する併用療法を包含する。
特に、炎症性疾患、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療には、抗TNFモノクローナル抗体(例えばレミケード、CDP-870およびアダリムマブ)やTNF受容体イムノグロブリン分子（例えばエンブレル）等のTNF−α阻害剤；局所もしくは全身に投与される非選択的シクロオキシゲナーゼ：COX-1／COX-2阻害剤（例えばピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン等のプロピオン酸類、メフェナム酸等のフェナメイト、インドメタシン、スリンダック、アザプロパゾン、フェニルブタゾン等のピラゾロン、アスピリン等のサリチル酸塩）、COX-2阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ）；グルココルチコイド（局所、経口、筋肉内、静脈内あるいは関節内投与される）；メトトレキセート、レフルノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン又は他の非経口もしくは経口の金製剤等が挙げられる。
本発明はまた、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−LO）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニストとの併用を包含する。例えば、ジロイトン；ABT-761；フェンロイトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-置換)-チオフェン-2-アルキルスルフォンアミド；2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカZD-2138などのメトキシテトラヒドロピラン；SB-210661；L-739010等のピリジニル-置換-2-シアノナフタレン化合物；L-746530等の２−シアノキノリン化合物；MK-591、MK-886およびBAY-X-1005等が挙げられる。
本発明はまた、本発明の化合物と、以下の群から選択される、ロイコトリエン（LT）B4、LTC4、LTD4、LTE4の受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する：
L-651392等のフェノチアジン化合物；CGS-25019c等のアミジノ化合物；オンタゾラスト等のベンゾキサラミン；BIIL284/260等のベンゼンカルボキシイミダミド；およびザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、バールカスト（Verlukast;MK-679）、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト（CGP45715A）およびBAY-X-7195等の化合物。
本発明はまた、本発明の化合物およびテオフィリンやアミノフィリンを含むメチルキサンタニン等のホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤；PDE４阻害剤を含む選択的なPDEアイソエンザイム、アイソフォームPDE4D阻害剤又はPDE5阻害剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、経口又は局所で投与される、本発明の化合物と、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリヴァスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロロフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、およびミゾラスチン等のヒスタミンH1受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ヒスタミンタイプ４受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩等の、α１／α２アドレナリン受容体アゴニスト、血管を収縮させる交感神経刺激剤との併用療法を包含する。
本発明は又、本発明の化合物と、アトロピン、ヒオシン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロミド；チオトロピウムブロミド；オキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；およびテレンゼピン等のムスカリン受容体（M1、M2およびM3）アンタゴニストを含む抗コリン剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトールテロールメシレートおよびピルブテロール等の、β−アドレナリン受容体アゴニスト（β受容体サブタイプ１−４を含む）剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ソディウムクロモグリケートやネドクロミルソディウム等の、クロモンとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、インスリン様成長因子タイプ１（IGF-1）ミミックとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエート等の吸入グルココルチコイド等との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、アグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１（MMP-1）、コラゲナーゼ−２（MMP-８）、コラゲナーゼ−３（MMP-13）、ストロメリシン−１（MMP-3）、ストロメリシン−２（MMP-10）およびストロメリシン−３（MMP-11）、MMP-9およびMMP−12の阻害剤等との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、CCR１、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11（CCファミリー）；CXCR1、CXCR2、CXCR３、CXCR4およびCXCR5（C-X-Cファミリー）；CX3CR1等のC-X3-Cファミリーのアンタゴニスト等の、ケモカイン受容体の調節剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、サイトカインもしくはサイトカインシグナル伝達経路上で作用する薬剤を含むサイトカイン機能制御剤、例えばα−、β−およびγ−インターフェロン、IL1〜15を含むインターロイキン（IL）、およびインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イムノグロブリン（Ig）、イムノグロブリン製剤、抗ＩｇＥ抗体（オマリズマブ）などのＩｇ機能を調節する抗体やアンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、サリドマイドおよびその誘導体、レチノイド、ジトラノールおよびカルシポトリオール等の全身もしくは局所に投与される抗炎症剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾールおよび吸入アミノグリコシド等の抗菌剤；および、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン；ザナマビル、オセルタマビル；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサクイナヴィルなどの酵素阻害剤；ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン等の核酸逆転写酵素阻害剤；ネビラピンやエファビレン等の非核酸逆転写酵素阻害剤等の抗ウイルス剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ガン治療用の薬剤として知られているものとの併用療法を包含する。好ましい薬剤としては以下のものが挙げられる。
(i) 抗増殖性薬剤／抗腫瘍剤およびその組み合わせであって、腫瘍の治療剤として使われているもの。例えば、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ミリプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア）；抗代謝剤（例えば５−フルオロウラシルやテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルタイトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル等のアンチフォレート）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、およびミスラマイシン等のアンスラサイクリン）； 抗有糸***剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン等のビンカアルカロイド、タキソールやタキソトーレ等のタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン等のエピポドフィロトキシン）、
(ii) 抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンなど）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、およびシプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）および５α−レダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）等の細胞増殖抑制剤、
(iii) がん細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-［２−（４−メチルピペラジン-1-イル)エトキシ］-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン（AZD0530;国際公開パンフレットWO01/94341）及びN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-｛6-[4-(2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル］-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド（ダサチニブ、BMS-354825；J. Med. Chem., 2004,47, 6658-6661)などのｃ−Sｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタット等のメタロプロテアーゼ阻害剤やウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体の機能の阻害剤、又はヘパラナーゼ抗体）、
(iv) 成長因子の機能阻害剤：例えば成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗erbＢ2抗体トラスツズマブ（Herceptin(登録商標））、抗erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux,C225]、及び、Sternら,Critical reviews in oncology/haematology, 2005,54,11-29に記載の成長因子もしくは成長因子受容体の抗体）；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子の阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（Gefitinib、AZD1839）、N-（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（erlotinib、OSI-774）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ1033）等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）；ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオリンキナーゼ機能阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤等のRas/Rafシグナリング阻害剤で、ソラフェニブ(BAY43-9006)などが挙げられる）、MEK及び／又はAKTキナーゼ細胞シグナリング阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF（インスリン様成長因子）受容体キナーゼ阻害剤等を含み；および、aurora キナーゼ阻害剤（例えば、AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及びAX39459）及びCDK2及び／又はCDK4阻害剤サイクリン依存キナーゼ阻害剤、
(v) 血管新生阻害剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Avastin（登録商標））、及び、4-(4-ブロモ-２−フルオロアニリノ-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ）キナゾリン（ZD6474；WO01/32651の実施例２）、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ）キナゾリン（AZD2171；WO00/47212の実施例240）、バタラニブ（PTK787；WO98/35985）及びSU11248（スニチニブ；WO01/60814）などのVEGF受容体キナーゼ阻害剤、国際公開パンフレット：WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、およびWO98/13354に開示された化合物）、および他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤又はアンジオスタチン）、
(vi) コンブレタスタチンA4や国際公開パンフレット：WO99/02166号、WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物等の血管損傷（vascular damaging agents）剤、
(vii) アンチセンス療法、例えばISIS2503などの、上記のターゲットに対するアンチセンス、抗−ras アンチセンス、
(viii) 遺伝子療法、例えば、異常ｐ５３や異常BRCA1もしくはBRCA2等の異常遺伝子を交換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロリダクターゼ酵素を用いるなどのGDEPT（Gene-directed enzyme pro-drug therapy）のアプローチ、多剤耐性遺伝子療法等の、化学療法や放射線療法に対する患者のトレランスを増強させるアプローチ、および
(ix) 免疫療法のアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又はGranulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor(ＧＭ−ＣＳＦ)等のサイトカインを暴露するex-vivo、in-vivoでの患者の癌細胞への免疫を増強するためのアプローチ、T細胞アナージーを減少させるアプローチ、サイトカインを暴露した樹状細胞などの免疫細胞を移植するアプローチ、サイトカインを暴露した腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオティピック抗体を用いるアプローチなど。
以下の実施例において本発明を具体的に記載するが、もとより本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1：6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-(4-morpholin-4-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 工程(i)：2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)- 9H-プリン-6-アミン (2-Chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amine)
2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)- 9H-プリン（55g）を 7N アンモニア-メタノール溶液に溶解し、密封されたフラスコ中100 ℃ で 6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し一晩放置した後、濾過し、標記化合物を得た。収量 40g、80%
1H NMR (CDCl3) δ8.02 (1H, s), 5.94 (2H, bs), 5.71 (1H, dd), 4.15-4.22 (1H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 1.27-2.12 (6H, m).
工程(ii)：2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン (2-Butoxy-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amine
工程 (i) で得られた化合物（40g）を 19% ブトキシナトリウム-ブタノール溶液に溶解し、６時間加熱還流した。得られた懸濁液を室温まで冷却した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をへキサンとジエチルエーテルの混合溶媒に溶解させ、結晶化後、濾取し、標記化合物を得た。収量 19g、 64%。
1H NMR (CDCl3) δ7.87 (1H, s), 5.56-5.68 (3H, m), 4.31-4.35 (2H, t), 4.14-4.17 (1H, m), 3.76-3.80 (1H, m), 1.49-2.08 (10H, m), 0.98 (3H, t).
工程(iii)：8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン (8-Bromo-2-butoxy-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amine)
工程 (ii) で得られた化合物（30g）をジクロロメタン（200ml）に溶解し、室温で攪拌しながらN-ブロモスクシンイミド（27g）を少しずつ加え、室温で一晩攪拌した。20％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、分離した水層をジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。得られた溶液をシリカゲルに通して濾過し、減圧下濃縮した。残渣をへキサンとジエチルエーテルの混合溶媒に溶解させ、結晶化後、濾取し、26 gを得た。濾液は濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン）により精製し、2.5gを得た。合わせて黄色固体として標記化合物が得られた。収量 28.5g、 75% mp 148-150oC
1H NMR (CDCl3) δ5.59-5.64 (3H, m), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (1H, d), 1.48-1.83 (8H, m), 0.98 (3H, t).
工程(iv)：2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン (2-Butoxy-8-methoxy-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amine)
窒素雰囲気下、メタノール（400ml）にナトリウム（3.7g）を加えた。得られた溶液に工程 (iii)で得られた化合物（28.5g）を加え、65℃で９時間加熱した。 反応液を減圧下濃縮し、水（500ml）を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、標記化合物を得た。収量 14.2g、 98%
1H NMR (CDCl3) δ5.51(1H, dd), 5.28 (2H, bs), 4.29 (2H, t), 4.11-4.14 (4H, m), 3.70 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 2.05 (1H, d), 1.47-1.81 (8H, m), 0.97 (3H, t).
工程(v)：2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン トリフルオロ酢酸塩 (2-Butoxy-8-methoxy-9H-purin-6-amine trifluoroacetic acid)
工程 (iv) で得られた化合物（24g） をメタノール（300ml）に溶解し、トリフリオロ酢酸（30ml）を加え、室温で72時間攪拌した後、減圧下濃縮した。メタノール：酢酸エチル中より析出した白色固体を標記化合物として得た。収量 21 g、80%
1H NMR (CD3OD) δ4.48 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, quintet), 1.50 (2H, sextet), 0.99 (3H, t).
工程(vi)：[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-メトキシプリン-9-イルメチル)フェニル]メタノール（[4-(6-Amino-2-Butoxy-8-methoxypurin-9-ylmethyl)phenyl]methanol）
2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩（2-butoxy-8-methoxyadenine trifluoroacetic acid salt） 10 g (42.1 mmol)のDMF溶液（90 ml）に、炭酸カリウム 17.5 g (126.4 mmol)、(4-ヒドロキシメチル)ベンジルクロライド（(4-hydroxymethyl)benzyl chloride）7.3 g (46.4 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。系中の炭酸塩をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。水を加え、5%メタノール-クロロホルム (800 ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣にクロロホルム 125 ml、メタノール 25 ml、ジエチルエーテル 125 ml を加え、不溶性の固体を濾過にて除去した。ろ液を減圧濃縮した後に、ジエチルエーテル150 ml を加え、白色固体をろ取、乾燥させることにより白色固体として副題化合物 7.2 g（20.1 mmol）を得た。収率71%。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.47 (2H, brs), 5.15 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.01 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 1.68-1.59 (2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程(vii)：6-アミノ-9-(4-クロロメチルベンジル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン 塩酸塩（6-Amino-9-(4-chloromethylbenzyl)-2-butoxy-7,9-dihydropurin-8-one hydrochloride）
工程(vi)で得られた化合物7.1 g (19.6 mmol)にジクロロメタン 140 mlを加えて懸濁液とし、塩化チオニル4.3 mlを加え50℃で2時間撹拌した。トルエン30 mlを加えて、溶媒を留去後、さらにトルエン100 mlを加え、溶媒を留去した。続いて、減圧乾燥することにより黄白色個体として副題化合物7.2 g (19.6 mmol)を得た。収率99 %。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.88 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.68-1.59 (2H, m), 1.43-1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（viii）：
工程(vii）で得られた化合物(180 mg, 0.5 mmol), morpholine (0.3 mL), diisopropylethylamine (1 mL)をDMF (5 mL)に加え、80℃で2時間加熱後溶媒を減圧留去した。水を加えて析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフ（CHCl3/MeOH=30/1）で精製して標記化合物を得た（163 mg, 79%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.94 (1H, s), 7.25 (4H, s), 6.45 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.2 Hz), 3.40 (2H, s), 2.31 (4H, m), 1.62 (2H, m), 1.37 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例１と同様の方法で、以下の実施例２〜３４の化合物を得た。
実施例2：6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-(4-piperidin-1-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one)（139 mg, 82%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.43 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.36 (2H, s), 2.27 (4H, m), 1.62 (2H, m), 1.35-1.49 (8H, m), 0.91 (3H, t, J = 6.4 Hz).

実施例3： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （145 mg, 69%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.23 (4H, s), 6.46 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (2H, s), 2.30 (8H, m), 2.12 (3H, s), 1.62 (2H, m), 1.36 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例4： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[4-(4-dimethylaminopiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （167 mg, 74%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.46 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.75 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.12 (6H, s), 1.92 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.60-1.67 (4H, m), 1.30-1.40 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).

実施例5： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[4-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one（115 mg, 63%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.25 (4H, m), 6.45 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.49 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.39 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.62 (2H, m), 2.37 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.05 (6H, s), 1.80 (1H, m), 1.62 (3H, m), 1.37 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz).

実施例6： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-{[メチル (1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-(4-{[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino]methyl}benzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （22 mg, 12%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.91 (1H, brs), 7.25 (4H, m), 6.45 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.41 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.33 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.05 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.36-2.44 (3H, m), 2.20 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.86 (1H, m), 1.60-1.64 (3H, m), 1.38 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).

実施例7： N-{1-[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド (N-{1-[4-(6-Amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydropurin-9-ylmethyl)benzyl]piperidin-4-yl}acetamide) （191 mg, 82%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.45 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.47 (1H, m), 3.38 (3H, s), 2.70 (2H, m), 1.94 (2H, t, J = 10.8 Hz), 1.77 (3H, s), 1.60-1.67 (4H, m), 1.31-1.40 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).

実施例8: 1-[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル)ベンジル]ピペリジン-4-カルボン酸アミド (1-[4-(6-Amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydropurin-9-ylmethyl)benzyl]piperidine-4-carboxylic acid amide）（135 mg, 60%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.70 (1H, s), 6.45 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.38 (2H, s), 3.38 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.05 (1H, m), 1.85 (1H, q, J = 9.6 Hz), 1.40-1.64 (6H, m), 1.38 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例9： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （171 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.16 (2H, m), 6.45 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.40 (2H, s), 2.29 (8H, m), 2.13 (3H, s), 1.63 (2H, m), 1.37 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例10: 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-(4-piperidin-1-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （210 mg, 88%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.98 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.48 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.35 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.26 (4H, m), 1.46 (4H, m), 1.36 (2H, m).

実施例11： 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （170 mg, 68%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.98 (1H, s), 7.24 (4H, m), 6.49 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.38 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.29 (8H, m), 2.12 (3H, s).

実施例12： 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-フェニルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （86 mg, 45%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 7.28 (4H, m), 7.19 (2H, m), 6.90 (2H, m), 6.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.49 (2H, s), 4.85 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.47 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.10 (4H, m), 2.47 (4H, m).

実施例13： 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-フェノキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[4-(4-phenoxypiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （170 mg, 45%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 7.27 (6H, m), 6.91 (3H, m), 6.48 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.36 (1H, m), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.44 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.64 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 9.2 Hz), 1.90 (2H, m), 1.60 (2H, m).

実施例14： 6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （130 mg, 63%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 7.24 (4H, m), 6.48 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.33 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.29 (8H, m), 2.11 (6H, s).

実施例15： 6-アミノ-9-{4-[(ジイソプロピルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-{4-[(diisopropylamino)methyl]benzyl}-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)（51 mg, 29%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.26 (4H, m), 6.47 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.56 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.93 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 0.97 (6H, s), 0.95 (6H, s).

実施例16: 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-{[(2-メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-(4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}benzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （62 mg, 25%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 7.24 (4H, m), 6.48 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.42 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.21 (3H, s), 2.48 (2H, m), 2.10 (3H, s).

実施例17： 6-アミノ-9-{4-[(シクロヘキシルメチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-{4-[(cyclohexylmethylamino)methyl]benzyl}-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （164 mg, 75%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.45 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.49 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.36 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1.75 (4H, m), 1.56 (1H, m), 1.05-1.25 (5H, m).

実施例18： 6-アミノ-9-(4-シクロヘキシルアミノメチルベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-cyclohexylaminomethylbenzyl)-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （41 mg, 19%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, brs), 7.26 (4H, m), 6.45 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.67 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.27 (3H, s), 2.32 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.00-1.18 (5H, m).

実施例19： 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-{4-[(メチルフェニルアミノ)メチル]ベンジル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-{4-[(methylphenylamino)methyl]benzyl}-7,9-dihydropurin-8-one) （185 mg, 100%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.98 (1H, s), 7.29-7.33 (2H, m), 7.10-7.16 (4H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (1H, 7.2 Hz), 6.47 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.27 (3H, s), 2.97 (3H, s).

実施例20： 6-アミノ-9-{4-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-{4-[(benzylmethylamino)methyl]benzyl}-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （210 mg, 85%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ10.00 (1H, s), 7.23-7.34 (10H, m), 6.49 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.45 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.05 (3H, s).

実施例21： 6-アミノ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-2-プロポキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-morpholin-4-ylmethylbenzyl)-2-propoxy-7,9-dihydropurin-8-one) （85 mg, 33%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.25 (4H, s), 6.46 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.40 (3H, s), 2.31 (4H, m), 1.65 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例22: 6-アミノ-2-シクロプロピルメトキシ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-cyclopropylmethoxy-9-(4-morpholin-4-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （58 mg, 42%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.24 (4H, s), 6.44 (2H, s), 4.82 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.40 (3H, s), 2.30 (4H, m), 1.17 (1H, m), 0.49 (2H, m), 0.26 (2H, m).

実施例23： 6-アミノ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-morpholin-4-ylmethylbenzyl)-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （215 mg, 96%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ10.01 (1H, s), 7.25 (4H, s), 6.50 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.40 (3H, s), 2.31-2.40 (6H, m), 1.86-1.92 (2H, m).

実施例24： 6-アミノ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzyl]-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （84 mg, 49%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.98 (1H, s), 7.24 (4H, m), 6.50 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.39 (2H, s), 2.30-2.39 (10H, m), 2.12 (3H, s), 1.86-1.90 (2H, m).

実施例25： 6-アミノ-9-(4-{[(2-メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンジル)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}benzyl)-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （64 mg, 57%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.89 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.50 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.43 (4H, m), 3.21 (3H, s), 2.49 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.89 (2H, m).

実施例26: 6-アミノ-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[4-(4-methoxypiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （140 mg, 77%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ10.08 (1H, s), 7.24 (4H, m), 6.65 (2H, s), 4.86 (4H, m), 3.38 (2H, s), 3.19 (3H, s), 3.15 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.03 (3H, t, J = 9.6 Hz), 1.41 (2H, m), 1.38 (2H, m).

実施例27： 6-アミノ-9-[4-(4-オキソピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[4-(4-oxopiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （45 mg, 35%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ10.09 (1H, s), 7.30 (4H, m), 6.66 (2H, s), 4.85 (4H, m), 3.56 (2H, s), 2.66 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.32 (4H, t, J = 6.0 Hz).

実施例28： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （45 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.62 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.17 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.98 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.31 (2H, s), 3.16 (2H, 2H, q, J = 6.8 Hz), 2.12 (6H, s), 1.45 (2H, m), 1.29 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例29： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-(4-piperidin-1-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （48 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.63 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.21 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.00 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.35 (2H, s), 3.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.26 (4H, m), 1.24-1.37 (10H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz).

実施例30： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン(6-Amino-2-butylamino-9-(4-morpholin-4-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （185 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.62 (1H, s), 7.24 (4H, m), 6.17 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.98 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.54 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.41 (2H, s), 3.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.31 (4H, t, J = 4.0 Hz), 1.45 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例31： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[4-(4-dimethylaminopiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （103 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.63 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.01 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.37 (2H, s), 3.15 (2H, m), 2.77 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.13 (6H, s), 1.95 (1H, m), 1.85 (2H, q, J = 8.0 Hz), 1.65 (2H, q, J = 8.0 Hz), 1.44 (2H, m), 1.26-1.33 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例32： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （89 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.62 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.19 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.99 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.39 (2H, s), 3.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.30 (8H, m), 2.13 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.28 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例33： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(3-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-(3-piperidin-1-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （188 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.63 (1H, s), 7.24 (2H, m), 7.16 (2H, m), 6.18 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.99 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.37 (2H, s), 3.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.34 (4H, m), 1.24-1.49 (10H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例34: 6-アミノ-2-ブトキシ-9-(3-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-(3-morpholin-4-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （175 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.27 (2H, m), 7.18 (2H, m), 6.45 (2H, s), 4.85 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.42 (2H, s), 2.31 (4H, m), 1.62 (2H, m), 1.37 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz)

実施例35： 6-アミノ-9-[4-(4-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[4-(4-amino-piperidin-1-ylmethyl)benzyl]-2-butoxy-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例１工程(vii）で調製した化合物 (150 mg, 0.42 mmol), 4-N-Boc-aminopiperidine (200 mg), diisopropylethylamine (1 mL)をDMF (5 mL)に加え、80℃で2時間加熱後溶媒を減圧留去した。水を加えて析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフ（CHCl3/MeOH=50/1）で精製して、白色固体を得た。その固体を10%HCl/MeOHに加え室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣へMeOH (3 mL)を加えて溶かし、28%アンモニア水を加えて析出した固体を濾取、水洗して標記化合物を得た（114 mg, 64%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.25 (4H, m), 6.73 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.40 (2H, s), 2.91 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.08 (1H, s), 1.81-1.96 (4H, m), 1.64 (2H, m), 1.32-1.53 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例36： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例１工程(vi)で調製した化合物(100 mg, 0.3 mmol)、N,N-dimethylaminoethylchloride・塩酸塩 (100 mg, 0.7 mmol)、炭酸カリウム (140 mg, 1 mmol)をDMF (5 mL)に加え、室温で2日間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣へクロロホルムと水を加えて分液した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣へ12N塩酸 (5 mL)を加えて室温で一晩攪拌した後、28%アンモニア水で中和した。析出した固体を濾取、水洗して標記化合物を得た（25 mg, 21%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.45 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.57 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2.18 (6H, s), 1.63 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).

実施例36と同様の方法で以下の実施例37〜39を合成した。
実施例37： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[4-(3-dimethylaminopropoxy)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （67 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.94 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (2H, s), 4.78 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.0 Hz, 2.77 (6H, s), 2.02 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例38: 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （114 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.92 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.44 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.34 (6H, m), 1.82 (2H, m), 1.46 (4H, m), 1.37 (2H, m).

実施例39： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （9 mg）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.62 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.20 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.98 (2H, s), 4.69 (2H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.18 (2H, m), 2.37 (6H, s), 1.84 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.29 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例40： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例１と同様の方法で合成した2-Butoxy-9-(6-chloropyridine-3-yl)methyl-8-oxoadenine (200 mg, 0.57 mmol)及びN-methylpiperazine (10 mL)を170℃で10時間加熱した。溶媒を減圧留去後、水を加えて固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフ（CHCl3/MeOH/28%NH3=100/3/1）で精製して、標記化合物を得た（190 mg, 81%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.94 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.44 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.42 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.35 (4H, t, J =4.8 Hz), 2.19 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.92 (3H, t, J =7.2 Hz).

実施例40と同様の方法で、以下の実施例41〜51の化合物を合成した。
実施例41： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[6-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （125 mg, 64%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.92 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.44 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.51 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.21 (3H, s), 1.83 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例42： 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （115 mg, 46%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.46 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.44 (4H, m), 3.29 (3H, s), 2.35 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.18 (3H, s).

実施例43： 6-アミノ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （99 mg, 43%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.48 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.42 (4H, m), 2.37 (6H, m), 2.19 (3H, s), 1.90 (2H, m).

実施例44： 6-アミノ-2-エトキシ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-ethoxy-9-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （19 mg, 13%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.91 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.43 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.43 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.35 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.19 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例45： 6-アミノ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （104 mg, 39%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ10.05 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.63 (2H, s), 4.89 (2H, q, J = 9.0 Hz), 4.74 (2H, s), 3.43 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.35 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.19 (3H, s).

実施例46： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （109 mg, 46%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.59 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.21 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.98 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.42 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.34 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.18 (3H, s), 1.46 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例47： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[6-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （81 mg, 39%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.58 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.21 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.98 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.68 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.52 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.19 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.22 (3H, s), 1.84 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.31 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例48： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-ylmethyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （79 mg, 35%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.59 (1H, brs), 8.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.17 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.97 (2H, s), 4.66 (2H, s), 3.34 (2H, m), 3.19 (4H, m), 2.74 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.47 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例49： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[6-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （96 mg, 45%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.59 (1H, s), 8.101 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.21 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.98 (2H, s), 4.65 (2H, s), 4.24 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.75 (2H, m), 2.27 (1H, m), 2.15 (6H, s), 1.76 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.46 (2H, m), 1.26-1.34 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例50： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-{6-[(3-ジメチルアミノプロピル)メチルアミノ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-{6-[(3-dimethylaminopropyl)methylamino]pyridin-3-ylmethyl}-7,9-dihydropurin-8-one) （32 mg, 15%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.58 (1H, brs), 8.08 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.21 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.97 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.94 (3H, s), 2.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (6H, s), 1.60 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例51： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[6-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （135 mg, 69%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.60 (1H, brs), 8.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.16 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.94 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.61 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.17-3.27 (3H, m), 3.05 (1H, m), 2.17 (6H, s), 2.09 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.48 (2H, m), 1.31 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例52: 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 2-Butoxy-9-(6-chloropyridine-3-yl)methyl-8-oxoadenine (200 mg, 0.57 mmol)及びナトリウム(100 mg)をmorpholinoethanol (5 mL)に加え140℃で6時間加熱した。12N塩酸で中和後、CHCl3/EtOH=3/1の混液で抽出した。硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ（CHCl3/MeOH=100/3）で精製して、標記化合物を得た（115 mg, 45%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.45 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.42 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例52と同様の方法で、実施例53〜55の化合物を合成した。
実施例53： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （108 mg, 57%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.62 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.00 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.55 (4H, m), 3.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.43 (4H, t, J = 4.4 Hz), 1.45 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例54： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ) ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[6-(2-dimethylaminoethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （27 mg, 13%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.64 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.26 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.02 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.56 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.17 (6H, s), 1.45 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例55： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-ジメチルアミノブトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[6-(4-dimethylaminobutoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （24 mg, 15%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.63 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.23 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.00 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.09 (6H, s), 1.67 (2H, m), 1.44-1.52 (4H, m), 1.30 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例56： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 2-Butylaminoadenine (300 mg, 1.5 mmol), 5-Chloromethyl-2,3-dimethylpyridine (400 mg, 2 mmol), 炭酸カリウム (420 mg, 3 mmol)をDMF (5 mL)に加え、60℃で4時間加熱後溶媒を減圧留去した。残渣へ水及びクロロホルムを加えて分液後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフ（CHCl3/MeOH=50/1）で精製して、白色固体を得た (480 mg)。その固体及び臭素 (320 mg, 2 mmol)をクロロホルム (10 mL)に加え氷冷下に2時間攪拌した。析出した黄色固体を濾取し、12N塩酸を加え6時間還流加熱した。溶媒を減圧留去後、28%アンモニア水で中和し、2-Butylamino-9-(5,6-dichloropyridin-3-ylmethyl)-8-oxoadenineを白色固体として得た (350 mg)。この固体（200 mg, 0.5 mmol）及びN-methylpiperazine (5 mL)を130℃で3時間加熱した。溶媒を減圧留去後、水を加えて固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフ（CHCl3/MeOH=100/3）で精製して、標記化合物を得た（114 mg, 50%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.64 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.24 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.02 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.18 (4H, m), 2.44 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.21 (3H, s), 1.47 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例57： 6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-2-ethoxy-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例56と同様の操作により標記化合物を得た（78 mg, 41%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.48 (2H, s), 4.81 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.17 (4H, m), 2.43 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.21 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz).

実施例58： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[5-クロロ-6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[5-chloro-6-(2-dimethylaminoethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例56で得た2-Butylamino-9-(5,6-dichloropyridin-3-ylmethyl)-8-oxoadenineを用いて実施例52と同様の操作により標記化合物を得た（104 mg, 54%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.65 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.23 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.02 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.19 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.20 (6H, s), 1.46 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例59： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[5-クロロ-6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[5-chloro-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例58と同様の操作により標記化合物を得た（78 mg, 31%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.66 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.25 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.02 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.43 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.18 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.68 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.46 (4H, t, J = 4.4 Hz), 1.45 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例60： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-nitrobenzyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例56と同様の操作により標記化合物を得た。（390 mg, 100%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.66 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.21 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.02 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.95 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.20 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.29 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例61： 6-アミノ-9-[3-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]-2-ブチルアミノ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[3-amino-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]-2-butylamino-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例60の化合物（240 mg, 0.5 mmol）及び20% Pd(OH)2/C (50 mg)をメタノール (10 mL)に加え水素気流下で5時間攪拌した。触媒を除去後水を加え析出した固体を濾取することにより標記化合物を得た（170 mg, 76%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.59 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.60 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.97 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.63 (2H, s), 3.16 (2H, q J = 6.8 Hz), 2.75 (4H, m), 2.49 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例62： 6-アミノ-2-エトキシ-9-(3-メトキシ-4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-ethoxy-9-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 2-Hydroxy-4-methylbenzoic acid (600 mg, 4 mmol)、ヨウ化メチル (1.4 g, 10 mmol)及び炭酸カリウム (1.4 g, 10 mmol)をDMF (10 mL)に加え室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣へ酢酸エチルと水を加えて分液し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残査へNBS (700 mg, 5 mmol)、過酸化ベンゾイル (100 mg)、四塩化炭素 (6 mL)を加え80℃で5時間加熱した。不溶物を濾別後濾液をチオ硫酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣へ2-Ethoxy-8-methoxyadenine・TFA塩 (250 mg, 0.8 mmol)、炭酸カリウム (420 mg, 3 mmol)、DMF (5 mL)に加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣へ水及びクロロホルムを加えて分液後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフ（CHCl3/MeOH=50/1）で精製して、白色固体を得た (310 mg)。その固体及び水素化リチウムアルミニウム (74 mg, 2 mmol)をTHF (10 mL)に加え氷冷下に2時間攪拌した。不溶物を濾別後濾液を減圧留去し、残渣へ塩化チオニル(0.3 mL)及びジクロロメタン (5 mL)を加え40℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣へモルホリン (0.2 mL)、ジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)、DMF (5mL)を加え80℃で2時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（CHCl3/MeOH/28%NH3=100/3/2）で精製して、標記化合物を得た（46 mg）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 6.46 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.54 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.40 (3H, s), 2.34 (4H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz).
実施例63: 6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-2-ethoxy-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例１と同様の方法で調製した6-アミノ-9-(4-クロロメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン 塩酸塩（6-Amino-9-(4-chloromethylbenzyl)-2-ethoxy-7,9-dihydropurin-8-one hydrochloride）0.15 g (0.41 mmol)をDMF10 mlに溶解し、40％ジメチルアミン水溶液2 mlを加え、室温で10分攪拌した。エバポレーターで濃縮後、1％アンモニア水5 mlを加えた。析出した固体を濾取、乾燥後、メタノール/アセトニトリル＝１/１から再結晶を行い、白色固体として標題化合物0.080 gを得た。収率57%。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.25-7.20 (4H, m), 6.45 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.32 (2H, s), 2.10 (s, 6H), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz).

実施例64: 6-アミノ-9-(4-ジエチルアミノメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-diethylaminomethylbenzyl)-2-ethoxy-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例63の原料化合物0.15 g (0.41 mmol)をDMF10 mlに溶解し、ジエチルアミン0.22 ml (2.1 mmol)を加え、室温で８時間攪拌した。エバポレーターで濃縮後、1％アンモニア水10 mlを加えた。析出した固体を濾取、乾燥後、メタノール/アセトニトリル＝１/１から再結晶を行い、白色固体として標題化合物0.12 gを得た。収率81%。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.94 (1H, s), 7.25-7.20 (4H, m), 6.44 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, s), 2.40 (4H, q, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.94 (6H, t, J = 7.1 Hz).

実施例64と同様の操作により、以下の実施例65〜実施例70の化合物を合成した。
実施例65: 6-アミノ-9-(4-ジイソプロピルアミノメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-diisopropylaminomethylbenzyl)-2-ethoxy-7,9-dihydropurin-8-one) 白色固体（収量0.098 g、収率61%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (2H, brs), 4.81 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55 (2H, s), 2.92 (2H, sep, J = 6.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.95 (12H, d, J = 6.6 Hz).
実施例66: 6-アミノ-2-エトキシ-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-ethoxy-9-(4-piperidin-1-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) 白色固体、収量0.14 g、収率90％。
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 7.25-7.20 (4H, m), 6.45 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.35 (2H, s), 2.33-2.24 (4H, m), 1.48-1.42 (4H, m), 1.37-1.34 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz).

実施例67: 6-アミノ-2-エトキシ-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-ethoxy-9-[4-(4-methoxypiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) 白色固体、収量0.10 g、収率62％。
Figure 2008114817
 実施例63工程(ii)で得られた化合物0.15 g (0.41 mmol)を用い、実施例64と同様にして標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.26-7.20 (4H, m), 6.44 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (2H, s), 3.19 (3H, s), 3.16-3.11 (1H, m), 2.60-2.56 (2H, m), 2.05-1.99 (2H, m), 1.79-1.76 (2H, m), 1.42-1.35 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz).

実施例68: 6-アミノ-2-エトキシ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-ethoxy-9-(4-morpholin-4-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) 白色固体、収量0.11 g、収率68％。
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.25-7.23 (4H, m), 6.45 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.40 (2H, s), 2.30 (4H, t, J = 4.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz).

実施例69: 6-アミノ-2-エトキシ-9-(4-チオモルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-ethoxy-9-(4-thiomorpholin-4-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) 白色固体、収量0.13 g、収率80％。
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.26-7.21 (4H, m), 6.45 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.43 (2H, s), 2.57-2.54 (8H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz).

実施例70: 6-アミノ-2-エトキシ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルベンジル)]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-ethoxy-9-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) 白色固体、収量0.094 g、収率58％。
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.26-7.20 (4H, m), 6.45 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (2H, s), 2.50-2.10 (8H, m), 2.12 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz).
実施例71: 6-アミノ-2-ブチル-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butyl-9-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 工程(i)：[4-(2-アミノ-6-クロロプリン-9-イルメチル)フェニル]メタノール（[4-(2-Amino-6-chloropurin-9-ylmethyl)phenyl]methanol）
2-アミノ-6-クロロプリン1.51 g (8.9 mmol)のDMF懸濁液（30 ml）に、炭酸カリウム 3.69 g (26.7 mmol)、(4-ヒドロキシメチル)ベンジルクロライド（(4-hydroxymethyl)benzyl chloride）2.09 g (13.4 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。系中の炭酸塩を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残渣に水を加え、固体を濾取した後、クロロホルム30 ml,アセトニトリル15 mlを加えた。加熱還流下30分撹拌した後、0℃に冷却し、結晶を濾取することにより白色固体として副題化合物 2.15 g（7.43 mmol）を得た。収率84%。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.22 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (2H, brs), 5.26 (2H, s), 5.16 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz).
工程(ii)： [4-(6-クロロ-2-ヨードプリン-9-イルメチル)フェニル]メタノール（[4-(6-Chloro-2-iodopurin-9-ylmethyl)phenyl]methanol）
工程(i)で得られた化合物1.87 g (6.44 mmol)にTHF65 mlを加えて懸濁液とし、ヨウ化銅(I)1.23 g (6.44 mmol)、ジヨードメタン 2.64 ml (32.8 mmol)、亜硝酸イソアミル (isoamyl nitrite) 2.59 ml (19.3 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラム（クロロホルム/メタノール＝100/0〜100/1）で精製を行い、白色固体として副題化合物1.34 g (3.35 mmol)を得た。収率52%。
1H NMR (CDCl3) δ7.97 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.42 (2H, s), 4.74 (2H,s), 1.74 (1H, brs).
工程(iii)： [4-(6-アミノ-2-ヨードプリン-9-イルメチル)フェニル]メタノール（[4-(6-Amino-2-iodopurin-9-ylmethyl)phenyl]methanol）
工程(ii)で得られた化合物1.34 g (3.35 mmol)をTHF100 mlに溶解させ、そこに28％アンモニア水33 mlを加え、室温で5日間撹拌した。濃縮後、水を加え析出した固体を濾取、乾燥することにより白色固体として副題化合物1.17 g (3.06 mmol)を得た。収率92%。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.13 (1H, s), 7.67 (2H, brs), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 (2H, s), 5.16 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.6 Hz).
工程(iv)： 酢酸 4-(6-アミノ-2-ヨードプリン-9-イルメチル)ベンジル（4-(6-Amino-2-iodopurin-9-ylmethyl)benzyl acetate）
工程(iii)で得られた化合物1.17 g (3.06 mmol)をDMF10 mlに溶解させ、そこに無水酢酸0.58 ml (6.12 mmol)、トリエチルアミン 0.85 ml (6.12 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。濃縮後、水を加え析出した固体を濾取、乾燥することにより白色固体として副題化合物1.30 g (3.06 mmol)を得た。収率100%。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.15 (1H, s), 7.68 (2H, brs), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.32 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.04 (3H, s).
工程(v)： 酢酸 4-(6-アミノ-2-ブチルプリン-9-イルメチル)ベンジル（4-(6-Amino-2-butylpurin-9-ylmethyl)benzyl acetate）
工程(iv)で得られた化合物1.30 g (3.06 mmol)をDMF15 mlに溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.18 g (0.15 mmol)、臭化ブチル亜鉛 (0.5M THF溶液、42 ml、21 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。0.5M 塩酸を加え反応をクエンチした後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラム（クロロホルム/メタノール＝100/0〜100/1）で精製を行い、白色固体として副題化合物0.87 g (2.45 mmol)を得た。収率80%。
1H NMR (CDCl3) δ7.93 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.21 (2H, brs), 5.37 (2H, s), 5.11 (2H, s), 2.87 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.11 (3H, s), 1.90-1.77 (2H, m), 1.49-1.38 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程(vi)： 酢酸 4-(6-アミノ-8-ブロモ-2-ブチルプリン-9-イルメチル)ベンジル（4-(6-Amino-8-bromo-2-butylpurin-9-ylmethyl)benzyl acetate）
工程(v)で得られた化合物0.84 g (2.38 mmol)をクロロホルム20 mlに溶解し、0℃に冷却した。酢酸ナトリウム0.98 g (11.9 mmol)を加え、臭素0.76 g (4.76 mmol)のクロロホルム溶液(5 ml)をゆっくり滴下した後、室温まで昇温し3時間撹拌した。0℃に冷却後、飽和重曹水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製を行い、淡黄色固体として副題化合物0.77 g (1.78 mmol)を得た。収率75%。
1H NMR (CDCl3) δ7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.43 (2H, brs), 5.37 (2H, s), 5.07 (2H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.83-1.75 (2H, m), 1.44-1.36 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程(vii)： [4-(6-アミノ-2-ブチル-8-メトキシプリン-9-イルメチル)フェニル]メタノール（[4-(6-Amino-2-butyl-8-methoxypurin-9-ylmethyl)phenyl]methanol）
工程(vi)で得られた化合物0.77 g (1.78 mmol)をメタノール30 mlに懸濁させ、そこに2M 水酸化ナトリウム水溶液15 mlを加え、加熱還流下1.5時間撹拌した。0℃に冷却後、1M 塩酸で中和し、クロロホルムで３回抽出することにより淡褐色固体として副題化合物0.61 g (1.78 mmol)を得た。収率100%。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.69 (2H, brs), 5.14 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.07 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.05 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.72-1.62 (2H, m), 1.36-1.25 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程(viii)：6-アミノ-2-ブチル-9-(4-クロロメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン 塩酸塩（6-Amino-2-butyl-9-(4-chloromethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one hydrochloride）
工程(vii)で得られた化合物0.61 g (1.78 mmol)を用い、実施例1と同様の方法で副題化合物0.64 g (1.67 mmol)を得た。白色固体。収率93%。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.89 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (2H, brs), 4.98 (2H, s), 4.73 (2H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.72-1.62 (2H, m), 1.36-1.24 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程(ix)：6-アミノ-2-ブチル-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butyl-9-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one)
工程(viii)で得られた化合物0.12 g (0.32 mmol)を用い、実施例64と同様にして標題化合物0.076 g (0.21 mmol)を得た。白色固体。収率68%。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.13 (1H, brs), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.35 (2H, brs), 4.87 (2H, s), 3.32 (2H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.09 (6H, s), 1.67-1.58 (2H, m), 1.31-1.22 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz).

実施例72: 6-アミノ-2-ブチル-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butyl-9-(4-morpholin-4-ylmethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例71工程(viii)で得られた化合物0.13 g (0.35 mmol)を用い、実施例64と同様にして標題化合物0.095 g (0.24 mmol)を得た。白色固体。収率68%。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.12 (1H, brs), 7.30-7.20 (4H, m), 6.35 (2H, brs), 4.87 (2H, s), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.43 (2H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.35-2.28 (4H, m), 1.67-1.58 (2H, m), 1.33-1.21 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz).

実施例73: 6-アミノ-2-ブチル-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butyl-9-[4-(4-methoxypiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例71工程(viii)で得られた化合物0.13 g (0.35 mmol)を用い、実施例64と同様にして標題化合物0.090 g (0.21 mmol)を得た。白色固体。収率60%。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.11 (1H, brs), 7.26-7.18 (4H, m), 6.35 (2H, brs), 4.87 (2H, s), 3.36 (2H, s), 3.19 (3H, s), 3.19-3.10 (1H, m), 2.60-2.50 (4H, m), 2.04-1.98 (2H, m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.38-1.29 (2H, m), 1.29-1.23 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz).

実施例74: 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[3-(4-ジメチルアミノメチルフェノキシ)プロピル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[3-(4-dimethylaminomethylphenoxy)propyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 工程(i)： 4-[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-メトキシプリン-9-イル)プロポキシ]ベンズアルデヒド (4-[3-(6-Amino-2-butoxy-8-methoxypurin-9-yl)propoxy]benzaldehyde)
2-ブトキシ-9-(3-ヒドロキシプロピル)-8-メトキシアデニン (2-Butoxy-9-(3-hydroxypropyl)-8-methoxyadenine) 0.50 g (1.69 mmol)をTHF10 mlに溶解させ、0℃に冷却し、4-ヒドロキシベンズアルデヒド 0.22 g (1.77 mmol)とトリフェニルホスフィン 0.49 g (1.86 mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル (diethyl azodicarboxylate、2.2Mトルエン溶液 0.85 ml, 1.86 mmol)を加え、4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で3回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン＝2/1〜1/0）で精製し、0.67 gの白色固体として副題化合物を得た。収率99％。
1H NMR (CDCl3) δ9.81 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.25 (2H, brs), 4.13-4.06 (4H, m), 3.98 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.93 (3H, s), 2.23-2.18 (2H, m), 1.67-1.56 (2H, m), 1.40-1.32 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程(ii)： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[3-(4-ジメチルアミノメチルフェノキシ)プロピル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[3-(4-dimethylaminomethylphenoxy)propyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
工程(i)で得た化合物 0.18 g (0.45 mmol)をTHF8 mlに溶解し、0℃でジメチルアミン (2M THF溶液1.70 ml、3.40 mmol)と水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム 0.21 g (1.00 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。0℃に冷却後、飽和重曹水を加えクロロホルムで2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム（クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水＝100/2/0〜100/3/1）で精製した。次いで、メタノール2 ml、4N塩酸/ジオキサン2 mlを加え室温で1時間撹拌した。0℃に冷却後、4％アンモニア水で中和し、析出した固体を濾取、水洗した。得られた固体をシリカゲルカラム（クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水＝100/4/0〜100/4/1）で精製し、白色固体として標題化合物0.080 g (0.19 mmol)を得た。収率43%。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.85 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.39 (2H, brs), 4.05 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.96 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.84 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.27 (2H, s), 2.09 (6H, s), 2.09-2.03 (2H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 1.38-1.30 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).

実施例75: 6-アミノ-2-ブトキシ-9-(5-ジメチルアミノメチルフラン-2-イルメチル）-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethyl)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 実施例1と同様の方法で、標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ10.73 (1H, brs), 6.84 (2H, brs), 6.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.01 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.37 (2H, s), 2.29 (6H, s), 1.83-1.73 (2H, m), 1.55-1.44 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).

実施例76: 6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 工程(i): 2-クロロ-9-(4-ヒドロキシメチルベンジル)アデニン (2-Chloro-9-(4-hydroxymethylbenzyl)adenine)
2-chloro-6-aminopurine (1.69 g, 10 mmol) のDMF(50 mL, 0.2M)溶液にK2CO3(4.15 g, 3.0 eq), 4-chloromethylbenzylalcohol(2.34 g, 1.5 eq.)を加え、室温下24時間攪拌した後、水 (1.0 L) と10%MeOH-CHCl3 (1.0 L x 2)を加えて分液抽出した。有機層を合わせて水洗、飽和食塩水 (500 mL)洗浄、溶媒留去し、生じた残渣に酢酸エチル (20 mL) とヘキサン (200 mL) を加えて室温で１時間攪拌し、完全に結晶化させた。 生じた結晶をろ別、ヘキサン (200 mL) 洗浄した後、40℃下真空乾燥して淡褐色結晶として副題化合物2.32 gを得た。収率80%。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.25 (1H, s), 7.80 (2H, brs), 7.29 (2H, d), 7.23 (2H, d), 5.31 (2H, s), 5.18 (1H, t), 4.46 (2H, d).
工程(ii): 2-(4-ピリジルメチルアミノ)-9-(4-ヒドロキシメチルベンジル)アデニン (2-(4-Pyridylmethylamino)-9-(4-hydroxymethylbenzyl)adenine)
工程(i)で得られた化合物(2.90 g, 10 mmol) のNMP (20 mL, 0.5M)溶液にiPr2EtN(3.88 g, 3.0 eq), 4-pyridylmethylamine (5.0 mL, 25%v/v.)を加え、オートクレーブ中180℃加熱下20時間攪拌し、LCMSで原料の消失を確認した後に、室温に戻し、水 (500 mL) と5%MeOH-CHCl3 (1.0 L x 2)を加えて分液抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水(500 mL)洗浄、溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2: 展開溶媒:CHCl3→2%MeOH-CHCl3→5%MeOH-CHCl3)で単離し、生じた淡褐色アモルファスにアセトン（20 mL）を加えてリパルプ洗浄、生じた結晶をろ別、真空乾燥して白色結晶として副題化合物900 mgを得た。収率25%。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.44 (2H, dd), 7.79 (1H, s), 7.30 (2H, dd), 7.14-7.19 (4H, m), 6.97 (1H, t), 6.72 (2H, brs), 5.13 (1H, t), 5.09 (2H, s), 4.48 (2H, d), 4.43 (2H, d).
工程(iii): 8-ブロモ-2-(4-ピリジルメチルアミノ)-9-(4-ヒドロキシメチルベンジル)アデニン (8-Bromo-2-(4-pyridylmethylamino)-9-(4-hydroxymethylbenzyl)adenine)
工程(ii)で得られた化合物(460 mg, 1.27 mmol) の10%MeOH-chloroform (46 mL) 溶液にbromine (203 mg, 1.27 mmol, 1.0 eq.) のchloroform (12.7 mL, 0.1M)溶液を0 ℃下30分間かけて滴下した後、LCMSにて原料の消失を確認し、飽和重曹水(100 mL) と飽和チオ硫酸ナトリウム水(100 mL)を加えて反応をクエンチした。この反応溶液を水 (100 mL) と25%EtOH-chloroform (500 ml x 2)で分液抽出、溶媒留去した。 生じた淡桃色結晶を酢酸エチル (5 mL)を加え、室温で１時間攪拌してリパルプ洗浄した後、ろ別、真空乾燥（40℃）して淡桃色結晶として副題化合物548 mgを得た。収率98.0%。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.44 (2H, dd), 7.29 (2H, d), 7.16-7.19 (3H, m), 7.09 (2H, d), 6.97 (2H, brs), 5.18 (1H, t), 5.09 (2H, s), 4.47 (2H, d), 4.43 (2H, d).
工程(iv): 8-メトキシ-2-(4-ピリジルメチルアミノ)-9-(4-ヒドロキシメチルベンジル)アデニン (8-Methoxy-2-(4-pyridylmethylamino)-9-(4-hydroxymethylbenzyl)adenine)
工程(iii)で得られた化合物(352 mg, 0.8 mmol) のメタノール (200 mL, ca. 5.0 x 10-3M)懸濁液にカリウムメトキシド (1.12 g, 20 eq.)を加え、 オートクレーブ中120℃下12時間加熱撹拌した。LCMSで原料の消失を確認した後に、室温に戻し、水(300 mL) と25%EtOH-chloroform (500 mL x 2)を加えて分液抽出、溶媒留去した。残渣に酢酸エチル (5 mL)を加え、超音波を当てて結晶化した後、室温で1時間撹拌してリパルプ洗浄、ろ別、真空乾燥（40℃）して白色結晶として副題化合物250 mgを得た。収率80%。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.44 (2H, dd), 7.29 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.08 (2H, d), 6.87 (1H, t), 6.41 (2H, brs), 5.15 (1H, t), 4.89 (2H, brs), 4.42-4.45 (4H, m), 3.98 (3H, s).
工程(v): 2-(4-ピリジルメチルアミノ)-9-(4-クロロメチルベンジル)-8-オキソアデニン (2-(4-Pyridylmethylamino)-9-(4-chloromethylbenzyl)-8-oxoadenine
工程(iv)で得られた化合物(200 mg, 0.512 mmol) のCHCl3 (51 mL, 0.01M)懸濁液にSOCl2 (1.8 mL, 50 eq.)を加え、室温下3時間攪拌した。LCMS で原料の消失を確認した後に、溶媒留去し、副題化合物を白色結晶として205 mg得た。収率100%。
1H NMR (DMSO-d6) δ11.1 (1H, brs), 8.80 (2H, d), 8.17-8.55 (2H, brs), 7.97 (2H, s), 7.25 (2H, d), 7.04 (2H, d), 4.80 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.71 (2H, s).
工程(vi): 6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-7,9-dihydropurin-8-one)
工程(v)で得られた化合物74 mg(0.19 mmol)をDMF 1 mlに溶解させ、そこにジメチルアミン(2.0M THF溶液 3 ml)を加え室温で3時間撹拌した。エバポレーターで濃縮後、0℃で1%アンモニア水 6 mlを加え、析出した固体を濾取、シリカゲルカラム精製を行い白色固体として標題化合物を得た。20 mg、収率27%。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.65 (1H, brs), 8.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.20-7.10 (4H, m), 6.96 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.07 (2H, brs), 4.73 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.31 (2H, s), 2.10 (6H, s).

実施例１と同様の方法で、以下の実施例77〜81の化合物を合成した。
実施例77: 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[4-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one) （165 mg, 82%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.28 (4H, m), 6.78 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.49 (2H, s), 4.85 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.47 (2H, s), 3.28 (7H, m), 2.44 (4H, m).

実施例78: 6-アミノ-9-(4-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-{[bis-(2-methoxyethyl)amino]methyl}benzyl)-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one) （108 mg, 56%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.26 (4H, m), 6.48 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (4H, m), 3.44 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.19 (6H, s), 2.59 (4H, t, J = 6.0 Hz).

実施例79: 6-アミノ-9-(4-{[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-{[bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}benzyl)-2-butoxy-7,9-dihydropurin-8-one) （94 mg, 39%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.44 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 5.2Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (2H, s), 3.42 (4H, m), 1.62 (2H, m), 1.36 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.4 Hz).

実施例80: 6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-{[(2,3-ジヒドロキシプロピル)メチルアミノ]メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-(4-{[(2,3-dihydroxypropyl)methylamino]methyl}benzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （136 mg, 57%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.94 (1H, s), 7.24 (4H, m), 6.44 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.47 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.62 (2H, m), 3.44 (2H, q, J = 12.2 Hz), 2.39 (1H, q, J = 5.6 Hz), 2.26 (1H, q, J = 5.6 Hz), 2.10 (3H, s), 1.62 (2H, m), 1.36 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.4 Hz).

実施例81: 6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-{[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ] メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-(4-{[(2-dimethylaminoethyl)methylamino]methyl}benzyl)-7,9-dihydropurin-8-one) （92 mg, 47%）
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.22 (4H, m), 6.44 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.41 (1H, s), 2.30-2.40 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.08 (6H, s), 1.62 (2H, m), 1.35 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例82：6-アミノ-9-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[6-(2-dimethylaminoethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
実施例52と同様の操作により標記化合物を得た（74 mg, 38%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.47 (2H, s), 4.79 (2H, s), 4.28 (4H, m), 3.59 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.19 (6H, s).

実施例１と同様の方法で、以下の実施例83〜84の化合物を合成した。
実施例83: 6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, brs), 7.28-7.18 (4H, m), 6.45 (2H, brs), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.30 (2H, s), 2.10 (6H, s), 1.67-1.55 (2H, m), 1.44-1.28 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).

実施例84: 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[4-(3-hydroxyazetidin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
 1H NMR (DMSO-d6) δ9.94 (1H, s), 7.22 (4H, m), 6.45 (2H, s), 5.27 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.81 (2H, s), 4.15 (3H, m), 3.49 (2H, s), 3.44 (2H, m), 2.71 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.36 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例85：ヒトTLR7レポーターアッセイ
ヒトTLR7またはラットTLR7のプラスミド及びレポータープラスミド（NF-kB-SEAP）が安定導入されたHEK293細胞をDMEM培地（10%FBS、1%NEAA、10ug/mL blastocidin S HCl、100 ug/mL Zeocin）に懸濁し、 96well plateに90μl/wellで播種した(hTLR7/seap-293：20000個/well、rTLR7/seap-293：25000個/well)。
被験化合物(DMSO stock液 2μlを培地200μlで100倍希釈したもの)を96well plateに播種した細胞中に10μl/wellで添加した（終濃度；1nM - 10μM、公比3）。プレートの横を軽く叩いて撹拌させた後、CO2インキュベーター内にて20時間培養した。被験化合物で刺激した細胞にレポーターアッセイ用基質（SEAP用基質、pNPP）を、50μl/wellずつ添加した。基質添加10分後に、反応停止液（4N NaOH）を50μl/wellずつ添加し、酵素反応を停止した。プレート上にトップシールAを貼付し、マイクロプレートリーダーにて吸光度を測定した（405nm）。
表1に各化合物のヒトTLR7結合活性（EC50）を示す。
Figure 2008114817
実施例86:
実施例１と同様の方法で、表２の化合物を製造することができる。
Figure 2008114817
 実施例87：
実施例７６と同様の方法で、表３の化合物を合成できる。
Figure 2008114817
実施例88：
本明細書に記載の製造方法で、表４の化合物を合成できる。
Figure 2008114817
実施例89：2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[(3-[{N-メチル-N-ベンジル}アミノ]プロポキシ)ベンジル]-8-オキソアデニン (2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[(3-[{N-methyl-N-benzyl}amino]propoxy)benzyl]-8-oxoadenine)
Figure 2008114817
 工程(i)：2-ブトキシ-9-(4-ヒドロキシベンジル)-8-メトキシアデニン (2-Butoxy-9-(4-hydroxybenzyl)-8-methoxyadenine)
2-ブトキシアデニン(2-Butoxyadenine) 7.2g(34.8mmol)を用いて実施例１と同様の方法で合成した9-(4-ベンジルオキシベンジル)-2-ブトキシ-8-メトキシアデニン (9-(4-Benzyloxybenzyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine) 9.04g(20.9mmol)をTHF 150mlに溶解し、20%Pd(OH)2/C 2.0gを加え、水素雰囲気下9時間攪拌した。セライト濾過した後、濾液を濃縮し、析出した固体をヘキサンで洗浄することにより白色固体として副題化合物7.18gを得た。収率100%
1H NMR (DMSO-d6) δ9.44 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, brs), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.89 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 1.65 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.6 Hz), 1.40 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程(ii)：9-[4-(3-ブロモプロポキシ)ベンジル]-2-ブトキシ-8-メトキシアデニン (9-[4-(3-Bromopropoxy)benzyl]-2-butoxy-8-methoxyadenine)
工程(i)で得られた化合物1.50g(4.37mmol)をDMF 50mlに溶解させ、そこに1,3-ジブロモプロパン 4.4ml(43.7mmol)、炭酸カリウム 0.60g(4.37mmol)を加え70℃で6時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として副題化合物0.48gを得た。収率24%
1H NMR (CDCl3) δ7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.26 (2H, brs), 5.03 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.29 (2H, tt, J = 6.4 Hz, 5.8 Hz), 1.78 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.6 Hz), 1.50 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程(iii)：2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[4-(3-メチルアミノプロポキシ)ベンジル]アデニン (2-Butoxy-8-methoxy-9-[4-(3-methylaminopropoxy)benzyl]adenine)
工程(ii)で得られた化合物0.15g(0.32mmol)をTHF 3mlに溶解させ、30%メチルアミン/メタノール溶液 3mlを加え、室温で9時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として副題化合物0.13gを得た。収率100%
1H NMR (CDCl3) δ7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.51 (2H, brs), 5.00 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.09 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.20 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.72 (3H, s), 2.37 (2H, tt, J = 7.4 Hz, 5.8 Hz), 1.76 (2H, tt, J = 7.6 Hz, 6.8 Hz), 1.47 (2H, tq, J = 7.6 Hz, 7.4 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程(iv)：
工程(iii)で得られた化合物をアセトニトリル中、炭酸カリウム存在下に臭化ベンジルと反応させることによって、標題化合物を得ることができる。
また、前記工程（i)〜(iv)及び実施例５２に記載された方法と同様の方法で、下記表５に記載の化合物を合成できる。
Figure 2008114817
実施例90
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(4-{N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-ベンジルアミノメチル}ベンジル)-8-オキソアデニン）（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(4-{N-(3-hydroxypropyl)-N-benzylaminomethyl}benzyl)-8-oxoadenine）
Figure 2008114817
工程(i):2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[N-(3-ヒドロキシプロピル)アミノメチル]ベンジル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[N-(3-hydroxypropyl)aminomethyl]benzyl}-8-oxoadenine）
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-クロロメチルベンジル}-8-オキソアデニン7.2g (19.6mmol)にDMF 140mlを加えて溶液とし、アミノプロパノール 15g（199mmol）を加え室温で15時間撹拌した。水 320ml を加え、析出した固体をろ取、乾燥することにより黄白色個体として副題化合物7.8g (19.6mmol)を得た。収率99%
1H NMR (DMSO-d6) δ7.25 (2H, bs) (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.57 (2H, brs), 4.81 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.61 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.66-1.58 (2H, m), 1.58-1.51 (2H, m), 2.52-2.48 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程(ii)：2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(4-{N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-ベンジルアミノメチル}ベンジル)-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(4-{N-(3-hydroxypropyl)-N-benzylaminomethyl}benzyl)-8-oxoadenine）
工程(i)で得られた化合物をDMF中、炭酸カリウムの存在下に、ベンジルブロマイドと反応させることにより、標題化合物を得ることができる。
前記工程(i)、(ii)と同様の方法で、下記表6の化合物88-2、化合物88-3を製造できる。
実施例91
2-ブトキシ-9-(4-{N-(3-クロロプロピル)-N-ベンジルアミノメチル}ベンジル)- 7,8-ジヒドロ-8-オキソアデニン （2-Butoxy-9-(4-{N-(3-chloropropyl)-N-benzylaminomethyl}benzyl)-7,8-dihydro-8-oxoadenine）
Figure 2008114817
 実施例90で得られる化合物をジクロロメタン中、塩化チオニルと反応させることによって、標題化合物を得ることができる。
実施例92
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(4-{N-ベンジル-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノメチル}ベンジル)-8-オキソアデニン
（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(4-{N-benzyl-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)aminomethyl}benzyl)-8-oxoadenine）
Figure 2008114817
 実施例91の化合物をモルホリンと反応させることにより、製造することができる。

実施例１と同様の方法で、以下の実施例93〜103の化合物を得た。
実施例93：6-アミノ-9-(4-{[ビス(2-ジエチルアミノエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-{[bis(2-diethylaminoethyl)amino]methyl}benzyl)-2-butoxy-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.25 (4H, m), 6.44 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, s), 2.35-2.46 (16H, m), 1.62 (2H, m), 1.37 (8H, m), 0.85-0.93 (15H, m).


実施例94： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-{4-[4-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]ベンジル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-{4-[4-(2-dimethylaminoacetyl)piperazin-1-ylmethyl]benzyl}-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.25 (4H, m), 6.45 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.49 (2H, m), 3.41 (4H, m), 3.02 (2H, s), 2.33 (4H, m), 2.26 (2H, m), 2.15 (6H, s), 1.63 (2H, m), 1.37 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 6.4 Hz).

実施例95： 2-{4-[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド (2-{4-[4-(6-Amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydropurin-9-ylmethyl)benzyl]piperazin-1-yl}-N,N-dimethylacetamide)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.45 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.39 (2H, s), 3.08 (2H, s), 2.99 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.33 (8H, m), 1.63 (2H, m), 1.37 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.4 Hz).

実施例96: 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[4-(4-methoxypiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-7,9-dihydropurin-8-one）
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.47 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.39 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.14 (1H, m), 2.59 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.38 (2H, m).

実施例97: 6-アミノ-9-{4-[(ブチルメチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-{4-[(butylmethylamino)methyl]benzyl}-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.47 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.38 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.27 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.06 (3H, s), 1.41 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例98: 4-({4-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル]ベンジル}メチルアミノ)ブチロニトリル (4-({4-[6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxo-7,8-dihydropurin-9-ylmethyl]benzyl}methylamino)butyronitrile)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.26 (4H, m), 6.47 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.49 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.58 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.13 (3H, m).

実施例99: N-(1-{4-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド (N-(1-{4-[6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxo-7,8-dihydropurin-9-ylmethyl]benzyl}pyrrolidin-3-yl)-N-methylacetamide)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.85 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.48 (2H, s), 5.04 (0.5H, m), 4.84 (2H, s), 4.44 (0.5H, m), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.44-3.59 (4H, m), 3.26 (3H, s), 2.90 (2H, s), 2.73 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.08 (2H, s), 2.00 (2H, s), 1.92 (2H, s), 1.60 (1H, m).

実施例100: 6-アミノ-9-(4-{[エチル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-{[ethyl(tetrahydropyran-4-yl)amino]methyl}benzyl)-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0Hz), 6.48 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 4.0,10.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.55 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.22 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.47 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.45-1.49 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 6.8 Hz).

実施例101: 6-アミノ-9-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one）
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ10.01 (1H, s), 7.26 (4H, s), 6.51 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.49 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.33 (4H, m), 1.92 (4H, m).

実施例102: 6-アミノ-9-[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-ylmethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 7.23 (4H, m), 6.49 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.38 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.36 (9H, m), 1.72 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.45-1.48 (4H, m), 1.26 (2H, m).

実施例103： 6-アミノ-9-(4-{[イソプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-(4-{[isopropyl(2-methoxyethyl)amino]methyl}benzyl)-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0Hz), 6.48 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.52 (2H, s), 3.35 (2H, s), 3.27 (5H, m), 3.15 (3H, s), 2.82 (1H, m), 0.93 (6H, m).

実施例104： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-{6-[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-{6-[(2-dimethylaminoethyl)methylamino]pyridin-3-ylmethyl}-7,9-dihydropurin-8-one)
実施例40と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.89 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.15 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例105： 6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
実施例56と同様の操作により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.49 (2H, s), 4.81 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 3.32 (4H, m), 2.44 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.21 (3H, s).

実施例106： 6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[5-chloro-6-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
実施例56と同様の操作により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.80 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.49 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.54-3.62 (6H, m), 3.29 (3H, s), 2.65 (2H, m), 2.25 (3H, s), 1.87 (2H, m).

実施例52と同様の方法で、実施例107〜117の化合物を合成した。
実施例107： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-(6-{2-[(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ]エトキシ}ピリジン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-(6-{2-[(2-hydroxyethyl)methylamino]ethoxy}pyridin-3-ylmethyl)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.45 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.29 (3H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.71 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.47 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.24 (3H, m), 1.64 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.18 (3H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz). 0.78 (2H, d, J = 7.4 Hz).

実施例108： 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(2-ジメチルアミノ-1-ジメチルアミノメチルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butoxy-9-[6-(2-dimethylamino-1-dimethylaminomethylethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.45 (2H, s), 5.43 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.45 (4H, m), 2.16 (12H, s), 1.64 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例109： 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(2-piperidin-1-ylethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.47 (2H, s), 4.90 (2H, s), 4.25-4.32 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.33 (4H, m), 1.46 (4H, m), 1.36 (2H, m).

実施例110： 6-アミノ-9-[6-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[6-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.49 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.95 (2H, s), 3.60 (2H, q, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.18 (6H, s), 0.91 (6H, s).

実施例111：6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.49 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.13 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 7.6, 10.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.74 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.57 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.12 (3H, s), 1.90 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.59-1.72 (3H, m), 1.44 (1H, m), 0.98 (1H, m).

実施例112： 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(1-methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (2H, s), 4.93 (1H, m), 4.79 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.28 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.12 (5H, m), 1.92 (2H, m), 1.60 (2H, m).

実施例113： 6-アミノ-9-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[6-(2-dimethylaminoethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-ethoxy-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.17 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.6 Hz).

実施例114： 6-アミノ-2-エトキシ-9-{6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-ethoxy-9-{6-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]pyridin-3-ylmethyl}-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.49 (4H, m), 2.33 (4H, m), 2.12 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.8 Hz).

実施例115： 6-アミノ-2-エトキシ-9-{6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-ethoxy-9-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]pyridin-3-ylmethyl}-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (2H, s), 4.79 (2H, s), 4.18-4.23 (4H, m), 2.28-2.38 (10H, m), 2.13 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.8 Hz).

実施例116： 6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-butylamino-9-[6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.63 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.23 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.00 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.17 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.11 (6H, s), 1.81 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.29 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz).

実施例117: 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ10.04 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.79 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.27 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 11.1 Hz), 2.13 (3H, s), 1.86-1.78 (2H, m), 1.68-1.64 (3H, m), 1.30-1.20 (2H, m).

実施例58と同様の方法で、実施例118〜123の化合物を合成した。
実施例118： 6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[5-chloro-6-(2-dimethylaminoethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.98 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.49 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.28 (2H, m), 3.60 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.28 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.20 (6H, s).

実施例119： 6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[5-chloro-6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.99 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.51 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.27-4.35 (4H, m), 3.60 (2H, q, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.12 (6H, s), 1.84 (2H, m).

実施例120： 6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[5-chloro-6-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.99 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.51 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.00 (2H, s), 3.60 (2H, q, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.19 (6H, s), 0.92 (6H, s).

実施例121： 6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[5-chloro-6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ10.00 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.51 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.28 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.60 (2H, q, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.65 (4H, m).

実施例122： 6-アミノ-9-{5-クロロ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イルメチル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-{5-chloro-6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]pyridin-3-ylmethyl}-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.99 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.50 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.26-4.46 (4H, m), 3.59 (2H, q, J = 4.8 Hz), 3.27 (3H, s), 2.35 (10H, m), 2.10 (3H, s), 1.84 (2H, m).

実施例123： 6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-9-[5-chloro-6-(1-methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ10.00 (1H, brs), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.51 (2H, s), 5.05 (1H, m), 4.82 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.67 (2H, m), 2.16 (5H, m), 1.92 (2H, m), 1.68 (2H, m).

実施例124: 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(3-morpholin-4-yl-propyl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
工程(i)：メタンスルホン酸 6-ブロモピリジン-3-イルメチルエステル (Methanesulfonic acid 6-bromopyridin-3-ylmethyl ester)
Figure 2008114817
(6-ブロモピリジン-3-イル)メタノール ((6-Bromopyridin-3-yl)methanol) 2.58 g (13.7 mmol)をTHF 25 mlに溶解し、0℃に冷却した。ジソプロピルエチルアミン (diisopropylmethylamine) 2.36 ml (13.7 mmol)、塩化メタンスルホニル (methanesulfonyl chloride) 1.06 ml (13.7 mmol)を順次加え、0℃で1時間撹拌した。エバポレーターで濃縮後、水を加えクロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、淡燈色油状物として副題化合物を得た。3.64 g、13.7 mmol、定量的。
1H NMR (CDCl3) δ8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.24 (2H, s), 3.06 (3H, s).

工程(ii)：9-(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-8-メトキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-6-イルアミン（[9-(6-Bromopyridin-3-ylmethyl)-8-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)-9H-purin-6-ylamine）
Figure 2008114817
8-メトキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-6-イルアミン・トリフルオロ酢酸塩（8-Methoxy-2-(2-methoxyethoxy)-9H-purin-6-ylamine trifluoroacetic acid salt）3.36 g (10.0 mmol)、工程(i)で得たメタンスルホン酸 6-ブロモピリジン-3-イルメチルエステル 3.36 g (13.7 mmol)をDMF 40 mlに溶かし、炭酸カリウム 2.76 g (20.0 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。系中の炭酸塩を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残渣をDMF 15 mlに溶解させ、水45 mlを加え、０℃に冷却した。析出した固体を濾取、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝100/0〜50/1）で精製し、淡黄色固体として副題化合物0.97 g (2.38 mmol)を得た。収率24%。
1H NMR (CDCl3) δ8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.20 (2H, brs), 4.99 (2H, s), 4.39 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.03 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.36 (3H, s).

工程(iii)：9-[6-(2-[1,3]ジオキサン-2-イルエチル)ピリジン-3-イルメチル]-8-メトキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-6-イルアミン（9-[6-(2-[1,3]Dioxan-2-ylethyl)pyridin-3-ylmethyl]-8-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)-9H-purin-6-ylamine）
Figure 2008114817
工程(ii)で得られた化合物0.56 g (1.37 mmol) をTHF 12 mlに溶解させ、そこにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 40 mg（0.034 mmol）、臭化(1,3-ジオキサン-2-イルエチル)亜鉛（0.5 M THF溶液、19.2 ml、9.6 mmol）を順次加え、室温で15時間撹拌した。1 M塩酸を加え中和後、エバポレーターで溶媒を留去した。残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝100/1〜25/1）により精製し、淡黄色固体として副題化合物0.57 g (1.29 mmol)を得た。収率94%。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, brs), 5.03 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.05 (3H, s), 4.00-3.94 (2H, m), 3.70-3.62 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.75-2.69 (2H, m), 1.86-1.80 (2H, m), 1.33-1.29 (1H, m).

工程(iv)：6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(3-morpholin-4-yl-propyl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
工程(iii)で得た化合物 0.21 g (0.46 mmol)をTHF 5 mlに溶解させ、0℃に冷却した。6 M塩酸 5 mlを加えた後、室温で5時間撹拌した。0℃に冷却後、28%アンモニア水で中和し、クロロホルム/エタノール＝3/1で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム 5 mlを加え0℃に冷却した。水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム 98 mg (0.46 mmol)、モルホリン 0.040 ml (0.46 mmol)を加え、室温で10分撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルム/エタノール＝3/1で抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した固体をアセトニトリル/メタノール＝2/1から再結晶し、淡黄色固体として標題化合物を得た。63 mg、0.14 mmol、収率31%。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.98 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.49 (2H, brs), 4.84 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.58-3.50 (4H, m), 3.27 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.32-2.00 (6H, m), 1.82-1.74 (2H, m).

実施例125: 6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(3-ジメチルアミノプロピル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン (6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(3-dimethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
実施例124工程(iii)で得られた化合物0.17 g (0.38 mmol)を用い、実施例124工程(iv)と同様にして標題化合物73 mgを得た。収率48%。白色固体。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.01 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.50 (2H, brs), 4.85 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.27 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.08 (6H, s), 1.80-1.68 (2H, m).

実施例126:
以下の化合物を実施例８５の記載と同様に試験した。表６に各化合物のヒトTLR7結合活性（EC50）を示す。
Figure 2008114817
実施例127:
IFN-α産生誘導作用
B6C3F1マウス(日本チャールスリバー)に被験物質を1 mg/kgの投与量で尾静脈内に投与した。投与3時間後にヘパリン入りの採血管に採血し、遠心(3,000 rpm, 10 min, 室温)して血漿を分離し-20℃で保存した。
2’-5’-oligoadenylate synthaseのプロモーター領域を持つルシフェラーゼ遺伝子を安定発現するマウス線維芽細胞(L929/2-5AS-Luc)を4×104 cells/wellずつ96穴プレートに播種し、希釈した血漿あるいはマウスIFN-αを添加して終夜培養した。Luclite (Perkin Elmer)を添加しTopCount (Perkin Elmer)を用いてルシフェラーゼの活性を測定した。対数変換したマウスIFN-αの濃度とルシフェラーゼ活性値から、直線回帰により各血漿中のIFN-α量を求めた。結果を表７に示す。検討した化合物はIFN-αの誘導作用を示した。
Figure 2008114817
実施例128:
抗腫瘍作用
B6C3F1マウス背部皮内に、1×106個のマウス卵巣癌細胞株OV-HM細胞を移植した。移植10日目にイソフルラン麻酔下で、移植した腫瘍を切除した。移植11日目、14日目、17日目、20日目、24日目、28日目、32日目に、被験物質を1 mg/kgの投与量で尾静脈より投与した。移植35日目にマウスを安楽死させ、肺を摘出し個体別の腫瘍の転移数を数え、実験群ごとの転移頻度を求めた。結果を表８に示す。検討した化合物は肺転移を有意に抑制し抗腫瘍作用を示した。
Figure 2008114817
実施例５２と同様の方法で、実施例１２９〜１３６を合成した。

実施例129：6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
(6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(1-methylpiperidin-2-ylmethoxy)pyridin-4-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.49 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.26-4.32 (3H, m), 4.17 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.73 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.13-2.16 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.19-1.50 (4H, m).

実施例130：6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピロリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
(6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.49 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.20-4.26 (3H, m), 4.08 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.27 (3H, s), 2.93 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.15 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.54-1.66 (3H, m).

実施例131：6-アミノ-9-[6-(1-エチルピペリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
(6-Amino-9-[6-(1-ethylpiperidin-3-yloxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.49 (2H, brs), 4.98 (1H, m), 4.79 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.27 (3H, s), 2.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.61 (1H, m), 2.33 (2H, m), 1.93-2.01 (3H, m), 1.68 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.49 (1H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).

実施例132：6-アミノ-9-[6-(1-イソプロピルピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
(6-Amino-9-[6-(1-isopropylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.50 (2H, brs), 5.29 (1H, m), 4.79 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.60-2.85 (3H, m), 2.10-2.40 (3H, ms), 1.73 (1H, m), 0.99 (6H, m).

実施例133：6-アミノ-2-ブトキシ-9-{6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
(6-Amino-2-butoxy-9-{6-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]pyridin-3-ylmethyl}-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.43 (4H, m), 2.32 (4H, m), 2.11 (3H, s), 1.63 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz).

実施例134：6-アミノ-2-ブトキシ-9-{6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
(6-Amino-2-butoxy-9-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]pyridin-3-ylmethyl}-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.35 (10H, m), 2.13 (3H, s), 1.82 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz).

実施例135：6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-プロピルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
(6-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-9-[6-(1-propylpiperidin-4-yloxy)pyridin-3-ylmethyl]-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.48 (2H, s), 4.97-4.89 (1H, m), 4.78 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.27 (3H, s), 2.70-2.60 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.08 (2H, m), 1.95-1.89 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m), 1.46-1.36 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).

実施例136：6-アミノ-9-[6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
(6-Amino-9-[6-(1-isopropylpiperidin-4-yloxy)pyridin-3-ylmethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-7,9-dihydropurin-8-one)
Figure 2008114817
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.48 (2H, s), 4.95-4.86 (1H, m), 4.78 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.27 (3H, s), 2.70-2.60 (3H, m), 2.34-2.25 (2H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 1.62-1.53 (2H, m), 0.95 (6H, d, J = 6.5 Hz).
本発明の化合物は、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、又は癌等の治療剤又は予防剤として有用である。

Claims (25)

  1. 式（１）：
    Figure 2008114817
     ［式中、
    Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭素環又は置換もしくは無置換の芳香族ヘテロ環を表し、
    Ｌ1は、単結合、又は直鎖もしくは分枝のアルキレンを表し、
    Ｌ2は、単結合、又は水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のアルキレンを表すが、ただしＬ2が単結合を表す場合には、−ＮＲ2Ｒ3は、それぞれ無置換のアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基又はモルホリノ基ではなく、
    Ｌ2中のアルキレンにおける任意の１ないし３個のメチレン基は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2、カルボニル基、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ2、ＯＣＯＮＲ4、ＮＲ5ＣＯＮＲ4、ＮＲ6Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5、Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素原子又はアルキル基を表す）で置き換えられていてもよく、
    Ｌ1中のアルキレンにおける任意の１ないし３個のメチレン基は、酸素原子で置き換えられていてもよく、
    Ｒ1は、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表し、
    Ｒ2及びＲ3は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表わすか、あるいはＲ2は、Ｌ2又はＲ3と一緒になって置換もしくは無置換の４〜８員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
    Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ7、ＮＲ7ＣＯ（Ｒ7は水素原子又はアルキル基を表す）又は単結合を表す（但し、Ｒ1がハロゲン原子を表す場合には、Ｘは単結合である）］
    で表されるアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  2. 式（１）において、Ｌ2が、単結合、又は直鎖もしくは分枝のアルキレンを表し、当該アルキレンにおける任意の１ないし３個のメチレン基は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2、カルボニル基、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ2、ＯＣＯＮＲ4、ＮＲ5ＣＯＮＲ4、ＮＲ6Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5、Ｃ(=ＮＲ4)ＮＲ5（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素原子又はアルキル基を表す）で置き換えられていてもよい、請求項１に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  3. 式（１）において、Ａが置換もしくは無置換のベンゼン環又は置換もしくは無置換の５〜６員の単環性の芳香族へテロ環であり、Ａが置換されている場合、以下の群：
    ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、及びアミノ基（当該アミノ基は、１もしくは２の同一もしくは異なる炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい）、より独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１又は２に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  4. ５〜６員の単環性の芳香族へテロ環が、ピリジン、フラン又はチオフェンである、請求項３に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  5. Ｒ1におけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、下記の（ａ）〜（ｃ）より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
    (a) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のハロアルキル基及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
    (b) 炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数1〜６のアルキルスルホニル基、炭素数1〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、及び炭素数１〜６のアルキルチオ基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される1又は複数の基で置換されていてもよい）；
    (c) 置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基及び置換もしくは無置換の４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、以下の(d)、(e)及び(f)からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基（この群の基は、以下の(g)、(h)、（i)及び(j)からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、並びに、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(k)、(l)及び(m)からなる群から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｒ1におけるシクロアルキル基が置換されている場合、以下の(d) 、(e)及び(f) からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
    (d) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
    (e) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、及び炭素数１〜６のアルキルチオ基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から、独立して選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
    (f) 置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基（この群の基は、以下の(g)、(h)、（i)及び(j)からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(k)、(l)及び(m)から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｒ1におけるアリール基及びヘテロアリール基が置換されている場合、以下の(g)、(h)、（i)及び(j)より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
    (g) ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
    (h) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基及び炭素数１〜６のアルキルチオ基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
    (i) ３〜８員のシクロアルキル基及び４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から、独立して選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
    (j) 置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(k)、(l)及び(m)からなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、
    上記(c)、(f)及び(j)におけるアミノ基、カルバモイル基及びスルファモイル基が置換されている場合、以下の(k) 、(l)及び (m)からなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく：
    (k) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、及び３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、及び３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
    (l) ６〜１０員のアリール基、６〜１０員のアリールカルボニル基、６〜１０員のアリールオキシカルボニル基、６〜１０員のアリールスルホニル基、６〜１０員のアリールスルフィニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、５〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、及び５〜１０員のヘテロアリールスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルキルチオ基で置換されていてもよい）；
    (m) ２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する基（該含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基又は炭素数２〜６のアルキルカルボニル基で置換されていてもよい）、

    Ｒ2及びＲ3におけるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が置換されている場合、独立して以下の(a'）〜(c')より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
    (a') ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、炭素数１〜４のハロアルキル基及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基、シアノ基；
    (b') 炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、及び置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキルオキシ基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される１又は複数の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい）；
    (c')置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基（この群の基は、以下の(g')〜(j')から選択される、同一もしくは異なる１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は以下の(k')〜(m')から選択される、同一もしくは異なる１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
    前記(c')におけるアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールオキシ基が置換されている場合、以下の(g')〜(j'）よりなる群より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
    (g') ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、及び炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
    (h') 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基及び炭素数１〜６のアルキルチオ基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
    (i') ３〜８員のシクロアルキル基及び４〜８員の飽和へテロ環基
    （この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、及び炭素数２〜６のアルキルカルボニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
    (j') アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基
    （この群の基は以下の(k')〜(m')より選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）；
    前記(c')及び(j')におけるアミノ基、カルバモイル基及びスルファモイル基が置換されている場合、以下の(k')、(l’)及び(m’)より選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく：
    (k')炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基
    （この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
    (l') ６〜１０員のアリール基、６〜１０員のアリールアルキル基、６〜１０員のアリールオキシアルキル基、６〜１０員のアリールカルボニル基、６〜１０員のアリールスルホニル基、６〜１０員のアリールスルフィニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、５〜１０員のヘテロアリールアルキル基、５〜１０員のヘテロアリールオキシアルキル基、５〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、及び５〜１０員のヘテロアリールスルフィニル基
    （この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキルチオ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）；
    （m'）２個の置換基がいっしょになって、窒素原子とともに、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する基
    （前記含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数２〜６のアルキルカルボニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）、
    Ｒ2における、シクロアルキル基、飽和へテロ環基、Ｒ2及びＲ3が結合して形成する含窒素飽和ヘテロ環、及びＲ2及びＬ2が結合して形成する含窒素飽和ヘテロ環が置換されている場合、以下の群より独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
    ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルコキシ基及び置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（該アルキル基、アルコキシ基又はアルキルカルボニル基が置換されている場合、上記(a')〜(c')から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）；置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基及び置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基（該アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールオキシ基が置換されている場合、上記(g')〜(j'）より独立して選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）；置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（該アミノ基、カルバモイル基又はスルファモイル基が置換されている場合、上記 (k'）〜(m'）より独立して選択される１もしくは２の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｒ2における、アリール基及びヘテロアリール基が置換されている場合、上記(g')〜（j'）からなる群より独立して選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい、
    請求項１〜４のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩。
  6. Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の０〜3個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、又は置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基を表すか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が結合して、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成しており、
    当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、及び同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
    当該飽和へテロ環基、シクロアルキル基及びＲ2及びＲ3が結合して形成する含窒素飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシアルキル基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシアルキル基、置換もしくは無置換のアミノ基、及び同一もしくは異なる１もしくは２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
    当該アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アリールオキシアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基およびヘテロアリールオキシアルキル基が置換されている場合、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基から独立して選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、ここで当該アミノ基が置換されている場合、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される同一もしくは異なる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、当該アミノ基の２個の置換基が結合して１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環を形成していてもよい（当該飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、及び、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）、
    請求項５に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  7. Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素原子；炭素数１〜６のアルキル基；又は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基及び置換もしくは無置換のアミノ基から選択される１〜３の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、
    当該アリール基及びアリールオキシ基が置換されている場合、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び置換もしくは無置換のアミノ基からなる群から独立して選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
    ここで当該アミノ基が置換されている場合、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される同一もしくは異なる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、当該アミノ基の２個の置換基が結合して１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環を形成していてもよい（当該飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、及び、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）、
    請求項１〜５のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  8. Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基（当該アルキル基は、水酸基、炭素数1〜６のアルコキシ基、又は同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表す、請求項７記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  9. Ｒ2が、置換もしくは無置換の０〜3個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、又は置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
    Ｒ3が、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
    当該飽和へテロ環基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基が置換されている場合、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
    ここで当該アミノ基が置換されている場合、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される同一もしくは異なる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、当該アミノ基の２個の置換基が結合して１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環を形成していてもよい（当該飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、及び、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）、
    請求項１〜５のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  10. Ｒ2及びＲ3が結合して、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成しており、
    当該含窒素飽和へテロ環は、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（当該アルキル基、アルコキシ基及びアルキルカルボニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、及び同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）；置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基；置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、及び同一もしくは異なる１もしくは２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基からなる群から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
    当該アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールオキシ基が置換されている場合、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、および置換もしくは無置換のアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、
    ここで当該アミノ基が置換されている場合、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される同一もしくは異なる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、当該アミノ基の２個の置換基が結合して１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和へテロ環を形成していてもよい（当該飽和へテロ環は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、及び、同一もしくは異なる１又は２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい）、
    請求項１〜５のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  11. Ｒ2及びＲ3が結合して形成する含窒素飽和へテロ環が、それぞれ置換もしくは無置換の、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン又は1,4-パーヒドロジアゼピンである、請求項５又は１０に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  12. 式（１）において、Ｒ3が水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2及びＬ2の任意の炭素原子が結合して、置換されていてもよい１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の含窒素飽和ヘテロ環を形成している、請求項１〜５のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  13. 式（１）において、「−Ｌ2−ＮＲ2Ｒ3」が以下の式：
    Figure 2008114817
    （式中、ａは０〜２の整数を表し、ｂは０〜２の整数を表し、ｃは１〜４の整数を表し、但しｂ及びｃの和は２〜４であり、Ｒ３’は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）
    で表される、請求項１２に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  14. 式（１）において、「−Ｌ2−」が単結合、又は以下の式：
    −（Ｏ）p−（ＣＨ2）n−
    （式中、ｐは０もしくは１を表し、ｐが０の場合ｎは０〜６の整数を表し、ｐが１の場合ｎは２〜６の整数を表す）で表される二価基である、請求項１〜１１のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  15. 式（１）において、Ｌ1が炭素数１〜６のアルキレン又は以下の式：
    −（ＣＨ2）n'−（Ｏ）p'−
    （式中、ｐ'は０もしくは１を表し、ｐ'が０の場合ｎ'は1〜６の整数を表し、ｐ'が１の場合ｎ'は２〜６の整数を表す）で表される二価基である、請求項１〜１４のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  16. Ｌ1が炭素数１〜３のアルキレンを表し、
    Ｌ2がメチレン又は以下の式：
    −Ｏ−（ＣＨ2）n−
    （式中ｎは２〜４の整数を表す）で表される二価基を表す、請求項１５に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  17. 式（１）において、Ｘが単結合、ＮＨ、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ1が炭素数１〜６のアルキル基；又は炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、３〜６員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択される置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、当該シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群から選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩。
  18. 式（１）において、ＸがＮＨ又は酸素原子を表す、請求項１７に記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩。
  19. 式（１）において、Ａがピリジン環を表し、
    Ｌ1が炭素数１〜３のアルキレンを表し、
    Ｌ2が単結合を表し、
    Ｒ2が水素原子；炭素数１〜６のアルキル基；アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基；を表し、
    Ｒ3が、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すか、或いは、Ｒ2及びＲ3が結合して、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいピペラジン環、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい１,４-パーヒドロジアゼピン環、又はピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環及びアゼチジン環から選択される飽和含窒素へテロ環(当該飽和含窒素へテロ環は、アミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；またはアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基で置換されている）を形成していてもよい、請求項１〜５又は１７〜１８のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
  20. 以下の化合物群から選択される、請求項１に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩：
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-{[メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    N-{1-[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル)ベンジル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド
    1-[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル)ベンジル]ピペリジン-4-カルボン酸アミド
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-フェニルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-フェノキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-{4-[(ジイソプロピルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-{[(2-メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-{4-[(シクロヘキシルメチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-シクロヘキシルアミノメチルベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-{4-[(メチルフェニルアミノ)メチル]ベンジル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-{4-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-2-プロポキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-シクロプロピルメトキシ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-{[(2-メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンジル)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[4-(4-オキソピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(3-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-(3-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[4-(4-アミノ-ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-エトキシ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-{6-[(3-ジメチルアミノプロピル)メチルアミノ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ) ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(4-ジメチルアミノブトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[5-クロロ-6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[5-クロロ-6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[3-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]-2-ブチルアミノ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-エトキシ-9-(3-メトキシ-4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-ジエチルアミノメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-ジイソプロピルアミノメチルベンジル)-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-エトキシ-9-(4-ピペリジン-1-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-エトキシ-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-エトキシ-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-エトキシ-9-(4-チオモルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-エトキシ-9-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルベンジル)]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチル-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチル-9-(4-モルホリン-4-イルメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチル-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[3-(4-ジメチルアミノメチルフェノキシ)プロピル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-(5-ジメチルアミノメチルフラン-2-イルメチル）-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-{[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-{[(2,3-ジヒドロキシプロピル)メチルアミノ]メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-{[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ] メチル}ベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-{[ビス(2-ジエチルアミノエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-{4-[4-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペラジン-1-イルメチル]ベンジル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    2-{4-[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-{4-[(ブチルメチルアミノ)メチル]ベンジル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    4-({4-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル]ベンジル}メチルアミノ)ブチロニトリル
    N-(1-{4-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロプリン-9-イルメチル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
    6-アミノ-9-(4-{[エチル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-(4-{[イソプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-{6-[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-(6-{2-[(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ]エトキシ}ピリジン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-[6-(2-ジメチルアミノ-1-ジメチルアミノメチルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[6-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル}-2-エトキシ-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-エトキシ-9-{6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-エトキシ-9-{6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[6-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロポキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-{5-クロロ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イルメチル}-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[5-クロロ-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(3-ジメチルアミノプロピル)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピペリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-メチルピロリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[6-(1-エチルピペリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[6-(1-イソプロピルピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-{6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-ブトキシ-9-{6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イルメチル}-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-[6-(1-プロピルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-7,9-ジヒドロプリン-8-オン
    6-アミノ-9-[6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イルメチル]-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロプリン-8-オン。
  21. 請求項１〜２０のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  22. 請求項１〜２０のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、TLR７機能亢進剤。
  23. 請求項１〜２０のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する免疫応答調節剤。
  24. 請求項１〜２０のいずれかに記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウイルス性疾患又は癌の治療剤又は予防剤。
  25. 請求項１〜２０のいずれかに記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症又は皮膚炎の治療剤又は予防剤。
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