JP2000500502A - ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）を阻害し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する化合物を提供する。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物、並びにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤発明の背景 タンパク質Ｒａｓは、細胞表面成長因子受容体と、細胞増殖を開始する核シグ ナルとを結ぶ信号路の一部を成す。Ｒａｓの作用の生物学的及び生化学的研究の 示すところでは、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態で は、ＲａｓはＧＤＰに結合している。成長因子受容体の活性化の際、ＲａｓはＧ ＤＰをＧＴＰと交換するように誘導され、コンホーメーションを変更される。Ｒ ａｓのＧＴＰ結合形態は、成長刺激シグナルが、タンパク質Ｒａｓを不活性なＧ ＤＰ結合形態に戻すＲａｓの内在性ＧＴＰアーゼ活性によって終了されるまで前 記シグナルを伝搬する(Ｄ． Ｒ． Ｌｏｗｙ及びＤ． Ｍ． Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６２， ｐｐ．８５１−８９１， １ ９９３）。結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト 癌において、突然変異したｒａｓ遺伝子が見出される。前記遺伝子のタ ンパク質産物はそのＧＴＰアーゼ活性を欠き、成長刺激シグナルを構成的に伝達 する。 Ｒａｓは、正常機能と腫瘍遺伝子機能とのいずれの場合も原形質膜に局在する はずである。Ｒａｓの膜局在には少なくとも三つの翻訳後修飾が関与し、三つの 修飾はいずれもＲａｓのＣ末端において生起する。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡ Ｘ」もしくは「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステ イン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸）と呼称される配列モ チーフを有する（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ等， Ｎａｔｕｒｅ ３１０， ｐｐ.５８ ３−５８６， １９８４）。このモチーフは特定配列に依存して、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ酵素またはゲラニルゲラニル−タンパク質トラ ンスフェラーゼ酵素のためのシグナル配列として機能し、前記２酵素はＣＡＡＸ モチーフのシステイン残基のＣ₁₅及びＣ₂₀イソプレノイドでのアルキル化をそれ ぞれ触媒する（Ｓ． Ｃｌａｒｋｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６１， ｐｐ．３５５−３８６， １９９２； Ｗ．Ｒ． Ｓｃｈａｆｅｒ及 びＪ． Ｒｉｎｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０， ｐｐ． ２０９−２３７， １ ９９２）。タンパク質Ｒａｓは、翻訳後ファルネシル化を受けることが知られて いる幾つかのタンパク質のうちの一つである。ファルネシル化される他のタンパ ク質には、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、菌類の接合因子、核 ラミン、及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓ等は Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９， ｐ．１４１８２， １９９４におい て、やはりファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定 した。Ｊａｍｅｓ等はまた、上掲のもの以外にも未知の構造及び機能を有するフ ァルネシル化タンパク質が存在することを示唆している。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、Ｒａｓによって トランスフォームされた細胞が軟質寒天において増殖するのを遮断でき、かつ前 記細胞のトランスフォームされた表現型の他の特徴（ａｓｐｅｃｔｓ）を改変で きることが判明している。また、或る種のファルネシル−タンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤は細胞内で腫瘍タンパク質Ｒａｓのプロセシングを選択的に遮断 することも証明されている（Ｎ． Ｅ． Ｋｏｈｌ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６ ０， ｐｐ．１９３４−１９３７， １９９３； 及びＧ． Ｌ． Ｊａｍｅｓ 等， Ｓ ｃｉｅｎｃｅ ２６０， ｐｐ．１９３７−１９４２， １９９３）。最近、フ ァルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤はヌードマウスのｒａｓ依 存性腫瘍の増殖を遮断すること（Ｎ． Ｅ． Ｋｏｈｌ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａ ｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９１， ｐｐ．９１４１−９１４５， １９９４）、及びｒａｓトランスジェニックマウスの乳癌及び唾液腺（ｓａｌ ｉｖａｒｙ）癌の退行を惹起すること（Ｎ． Ｅ． Ｋｏｈｌ等， Ｎａｔｕｒ ｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １， ｐｐ．７９２−７９７， １９９５）が判明した 。 ｉｎ ｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接的阻 害が、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ.，Ｒａｈｗａｙ， ＮＪ）及びコ ンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋ等， Ｃｅｌｌ ５７， ｐｐ．１１６７−１１７ ７， １９８９； Ｃａｓｅｙ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓ ｃｉ．ＵＳＡ ８６， ｐ．８３２３， １９８９； Ｓｃｈａｆｅｒ等， Ｓ ｃｉｅｎｃｅ ２４５， ｐ．３７９， １９８９）を用いて証明されている。 上記薬物は、ファルネシルピロリン酸を含めたポリイソプレノイドの産生のため の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼはファルネシルピロリン酸を用いて、ＲａｓのＣＡＡ ＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基と共有結合させて修飾する（Ｒ ｅｉｓｓ等， Ｃｅｌｌ ６２， ｐｐ．８１−８８， １９９０； Ｓｃｈａｂ ｅｒ等， Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５， ｐｐ．１４７０１−１４７ ０４， １９９０； Ｓｃｈａｆｅｒ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９， ｐｐ． １１３３−１１３９， １９９０； Ｍａｎｎｅ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７， ｐｐ．７５４１−７５４５， １９ ９０）。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸の 生合成を抑制すると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在を遮断できる。しかし、 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害は通常のイソプレン生 合成抑制因子を必要量で用いた場合に比較してより特異的に行なえ、かつより少 ない副作用しか伴わない。 諸文献に公表されているファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰ Ｔアーゼ）の阻害剤は、おおよそ二つのクラスに分類される。第一のクラスの阻 害剤はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、一方第二のクラスの阻 害剤は酵 素のタンパク質基質（例えばＲａｓ）と関連付けられる。文献に公表されたペプ チド由来の阻害剤は通常、タンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチ ーフと関連付けられるシステイン保有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒ等， 同誌； Ｒｅｉｓｓ等， 同誌； Ｒｅｉｓｓ等， ＰＮＡＳ ８８， ｐｐ．７３２ −７３６， １９９１）。このような阻害剤は、タンパク質プレニル化を抑制す る一方でファルネシルータンパク質トランスフェラーゼ酵素のための代替基質と して機能し得るか、または純粋に競合的な阻害剤であり得る（Ｕｎｉｖｅｒｓｉ ｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓの米国特許第５，１４１，８５１号； Ｎ．Ｅ． Ｋｏ ｈｌ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０， ｐｐ．１９３４−１９３７， １９９３ ； Ｇｒａｈａｍ等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３７， ｐ．７２５， １９９４）。通常、ＣＡＡＸ誘導体がチオールを欠失すると、当該化合物の阻害 力は劇的に低下することが判明している。しかし、チオール基は薬物動態学的及 び薬力学的に、また毒性の点からみてＦＰＴアーゼ阻害剤の治療用途を潜在的に 制限する。従って、チオールの機能を何かで代替することが望ましい。 最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 は血管平滑筋細胞の増殖を抑制する物質であり、従って動脈硬化症及び糖尿病性 血管障害の予防及び治療に有用であることが明らかにされた（特開平７−１１２ ９３０号）。また、ピペリジン部分を任意に有する或る種の三環式化合物がＦＰ Ｔアーゼの阻害剤であることも最近開示された（国際特許出願公開第９５／１０ ５１４号、同第９５／１０５１５号及び同第９５／１０５１６号）。 従って本発明は、チオール部分を有しない新規なペプチド様（ｐｅｐｔｉｄｏ ｍｉｍｅｔｉｃ）化合物であって、ファルネシル−タンパク質トランスフェラー ゼを阻害し、即ちタンパク質の翻訳後ファルネシル化を抑制する化合物を開発す ることを目的とする。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用組成 物、及び本発明の化合物を製造する方法の開発も目的とする。発明の概要 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害するペプチド 様ピペリジン、１，４−ジヒドロピリジン及び１，２，３，４−テトラヒドロピ リジン化合物を包含する。これらの化合物はファルネシル−タンパク質トランス フェラー ゼ阻害剤であって、しかも以前にファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ 阻害剤として文献に公表された複素環化合物と、窒素保有環に対する置換基の位 置に関して相違する。本発明は、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害 剤を含有する化学療法用組成物、及び前記阻害剤の製造方法も包含する。 本発明の化合物は式Ａ によって表わされる。発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、 腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制するのに有用である。本発 明はその第一の具体例において、式Ａ 〔式中 Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ^1cは ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ₃〜 Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ （Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ⁶アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換Ｃ₂〜Ｃ₈アル ケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ 、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ −、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ （Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨ− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁵は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ペル フルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸） −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂ の中から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール及びＣ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキルの 中から独立に選択され、または Ｒ⁶とＲ⁷とは一緒に環を構成し得、 Ｒ⁷とＲ^7aとは一緒に環を構成し得、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、２，２，２−トリ フルオロエチル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置 換または置換アリール、置換アロイル、非置換または置換ヘテロアロイル、置換 アリールスルホニル及び非置換または置換ヘテロアリールスルホニルの中から選 択され、その際置換された基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹及びＡ²は結 合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置換され たＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−、− ＮＲ¹⁰−、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは１または２であり、 ｔは０または１であり、 点線は、場合によっては存在する二重結合を示す〕によって表わされるファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤またはその光学異性体もしくは医薬 に許容可能な塩を提供する。 本発明の化合物の好ましい一具体例は、次式 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロ アルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ₃〜 Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²は ａ）置換されていないか、または１個以上の １）置換されていないか、または ｉ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｉｉ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｉｉｉ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｉｖ）ハロゲン、 ｖ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル で置換されたアリールもしくは複素環、 ２）ＯＲ⁶、 ３）ＳＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、もしくは で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル、 ｂ） ｃ）置換されていないか、または１個以上の １）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、 ２）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、もしくは で置換されたアリール、 ｄ）−ＳＯ₂Ｒ⁶、及び ｅ）の中から選択され、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ⁸）₂ま たはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁵は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸Ｏ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸） −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは 非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置 換または置換アリール、置換アロイル、非置換または置換ヘテロアロイル、置換 アリールスルホニル及び非置換または置換ヘテロアリールスルホニルの中から選 択され、その際置換された基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹及びＡ²は結 合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、− Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、及び ｂ）アリール の中から選択され、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、 ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリ ニルの中から選択された複素環であり、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは１、２または３であり、 ｑは０または１であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは１または２であり、 ｔは１である〕によって表わされる化合物またはその光学異性体もしくは医薬に 許容可能な塩である。 本発明の化合物の別の好ましい具体例は、式Ｂ〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ₃〜 Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ⁸）₂の中から 選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換Ｃ₂〜Ｃ₈アル ケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₈−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シクロプロ ピル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置 換または置換アリール、置換アロイル、非置換または置換ヘテロアロイル、置換 アリールスルホニル及び非置換または置換ヘテロアリールスルホニルの中から選 択され、その際置換された基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹及びＡ²は結 合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、− Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、チアゾリル、 ピリドニル、２−オキソピペリジニル、オキサゾリル、インドリル、キノリニル 、イソキノリニル、トリアゾリル及びチエニルの中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置換され たＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０または１であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０である〕によって表わされる化合 物またはその光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩である。 本発明の化合物の別の好ましい具体例は、式Ｃ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ₃〜 Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ⁸）₂の中から 選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または 置換Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環 、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シクロプロ ピル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置 換または置換アリール、置換アロイル、非置換または置換ヘテロアロイル、置換 アリールスルホニル及び非置換または置換ヘテロアリールスルホニルの中から選 択され、その際置換された基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹及びＡ²は結 合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、− Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、チアゾリル、 ピリドニル、２−オキソピペリジニル、オキサゾリル、インドリル、キノリニル 、イソキノリニル、トリアゾリル及びチエニルの中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置換され たＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、ただしＸが結合、−ＮＲ⁸−または０の時 ｐは０でなく、 ｑは０または１であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０である〕によって表わされる化合 物またはその光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩である。 本発明はその更に好ましい一具体例において、式Ｄ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から 独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換アリール、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、エチル、シクロプロピルまたは メチルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルの中から選択され、その際置換されたアルキル基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹は結合、− Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から選択され、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｎは０または１であり、ただしＡ¹が結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−またはＳ（Ｏ）_m の時ｎは０でなく、 ｍは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０または１である〕によって表わされるファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ阻害剤またはその光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩を提供する 。 別の更に好ましい具体例において、本発明は、式Ｅ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換アリール、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、エチル、シクロプロピルまたは メチルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルの中から選択され、その際置換されたアルキル基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、ただしＸが結合、−ＮＲ⁸−またはＯの時 ｐは０でなく、 ｑは０または１である〕によって表わされるファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ阻害剤またはその光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩を提供する 。 本発明はその更に別の具体例において、式Ｆ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から 独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂また はＦ、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換アリール、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、エチル、シクロプロピルまたはメチルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルの中から選択され、その際置換され たアルキル基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０または１である〕によって表わされるファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ阻害剤またはその光学異性体もし くは医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明はその更に別の具体例において、式Ｇ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環またはＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換アリール、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、の中から選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、エチル、シクロプロピルまたはメチルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルの中から選択され、その際置換され たアルキル基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹は結合、− Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から選択され、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０または１であり、 ｐは１、２または３であり、 ｑは０または１である〕によって表わされるファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ阻害剤またはその光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩を提供する 。 好ましい本発明の化合物は、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ −（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジ ン、 １−（１−ナフチルメチル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン、 １−ベンジル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シア ノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 、 １−メチル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−[Ｎ−(１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチ ル)カルバモイル]ピペリジン、 １−（２−インダニル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ ピペリジン、 １−（２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（３−フェニルプロピル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（２−メチルプロピル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−カルボキシル−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１−モルホリニル）カルバミル］−５− ［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カ ルバモイル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（ベンジル）カルバミル］−５−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（シクロプロピル）カルバミル］−５−［ Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カル バモイル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバミル］−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１−モルホリニル） カルバミル］−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバ ミル］−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イ ルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 Ｎ−［１−フェネチル−ｃｉｓ−５−（Ｎ′−（４−シアノベンジル−１−イミ ダゾル−５−イルエチル）カルバミル）ピペ リジン−３−カルボニル］メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−フェネチル−ｃｉｓ−５−（Ｎ′−（４−シアノベンジル−１−イミ ダゾル−５−イルエチル）カルバミル）ピペリジン−３−カルボニル］メチオニ ン、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ −（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミ ノ］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ］ピペリジン、 １−ジフェニルアセチル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ ピペリジン、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｔｒａｎｓ−３−メトキシカルボニル−５− ［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カ ルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルプロピオニル）アミノ］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルカルボニル）アミノ］ピペリジン、 １−（フェニルアセチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジフェニルアセチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−クロロベンゾイル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）− ３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル エチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジベンジルスベリルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−（３−メチルフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン、 １−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−フェニルエチル）−３（ Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチ ル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−（２−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（２−（３−アミノメチルフェニル）−２−フェニルエチ ル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−フェネチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−フェネチル）−３（Ｒ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−フェニルプロピル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−ベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−クロロベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−クロロベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン、 １−（３−クロロベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ ピペリジン、 １−（３−メトキシベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３，５−ジクロロベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジ ン、 １−（２，５−ジメチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シア ノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 、 １−（３−ブロモベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−メチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−イソブチル−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−メチル−２−フェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−（１−モルホリニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン、 １−（２−（１−ピペリジニル）−２−フェニルエチル）−３ （Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ チル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペ リジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−メトキシベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−メトキシフェネチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（１−ナフチルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−クロロフェネチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カ ルバモイル］ピペリジン、 １−（α−メチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− ２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（α−トルエンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（１−ナフチレンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−クロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノ ベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４− シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリ ジン、 １−（α−トルエンスルホニル）−３（Ｒ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（α−トルエンスルホニル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ −（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジン、 １−（メタンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジフェニルカルバモイル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（フェニルカルバモイル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル−２−ヒドロキシ エチル］−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−ピリジルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−フェニル−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダ ゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−メチルフェニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［２−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）エチルチオメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）エチルスルホニルメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−メチル− カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−ブロモベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル］ピペリジ ン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）アミノメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−アセチル−アミノメチル］ ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−アセチル−ア ミノメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ア ミノメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−イ ミダゾル−４−イルエチル）−Ｎ−（４−シ アノベンゾイル）アミノメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［５−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［５−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−１−イルエチルカルバモイル］ピペリジン、 またはこれらの光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩である。 本発明の化合物の特定例に、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１−モルホリニル）カルバミル］−５− ［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カ ルバモイル］ピペリジン： １−（２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１−モルホリニル）カル バミル］−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミタゾル−５− イルエチル）カルバモイル］ピペリジン： Ｎ−［１−フェネチル−５−（Ｎ′−（４−シアノベンジル−１−イミダゾル− ５−イルエチル）カルバミル）ピペリジン−ｃｉｓ−３−カルボニル］メチオニ ン： １−（２−ジフェニルエチル）−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（ ４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−ｃｉｓ−５−エチル）カルバモイ ル］ピペリジン：１−（２，２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１ −（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル ］ピペリジン： １−（３−クロロベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン：１−（２−（１−モルホリニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン： １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− ２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル−エチル）カルバモイル］ピペリジン ：１−（３−メチルフェニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン： １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−アセチル −アミノメチル］ピペリジン：１−（ベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン： またはこれらの光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩が有る。 本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、ま た個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたあらゆる可能な 異性体は本発明に含まれる。或る構成要素中にいずれかの可変部分（例えばアリ ール、複素環、Ｒ^1a、Ｒ⁴等）が２個以上存在する場合、当該可変部分の定義は 個々に独立である。また、置換基または可変部分の組み合わせは安定な化合物を もたらすものしか用い得ない。 本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝 鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。「アルコ キシ」という語は、酸素橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有するアル キル基を意味する。本明細書中に用いた「ハロゲン」もしくは「ハロ」という語 はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。 本明細書中に用いた「アリール」という語は、各環が７員以下であり、少なく とも１個の環は芳香環である任意の安定な単環、二環または三環炭素環を包含す るものとする。単環及び二環アリール要素の例にはフェニル、ナフチル、テトラ ヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリ ルまたはアセナフチルが含まれる。三環アリール要素の例には、１０，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル（ジベンジルスベ リルとしても知られる）、９−フルオレニル及び９，１０−ジヒドロアントラセ ン−９−イルが含まれる。好ましくは、「アリール」は単環または二環炭素環で ある。 本明細書中に用いた「複素環」という語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中か ら選択された１〜４個のヘテロ原子とから成る飽和または不飽和の安定な５〜７ 員単環、安定な８〜１１員二環、または安定な１３〜１５員三環である複素環を 意味し、このように定義した複素環のうちのいずれかがベンゼン環と縮合した任 意の二環基も包含する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原 子または炭素原子において結合し得る。単環及び二環複素環要素の例には、アゼ ピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベ ンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ チエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフ リル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾ チオピラニルス ルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリ ニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソ チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチ リジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル 、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニ ル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリ ミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニ ル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニ ル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリ ニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが非限定的に含まれる。三環 複素環要素の例には６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ ［１，２−ｂ］ピリジン、９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３−チアベンゾ［ｆ］ア ズレン−４−イル及び９−キサンテニルが非限定的に含まれる。６，１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン部分は次の 構造を有する。 好ましくは、「複素環」は単環または二環部分である。 本明細書中に用いた「ヘテロアリール」という語は、少なくとも１個の環が芳 香族であり、かつ１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳの中から選択したヘテロ原 子で置換されている、各環７員以下の任意の安定な単環、二環または三環炭素環 を意味するものとする。単環及び二環ヘテロアリール要素の例には、ベンゾイミ ダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベン ゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオ キサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベン ゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホ ン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソ インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジア ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ ロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、 テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフ リル、チエノチエニル及びチエニルが非限定的に含まれる。三環ヘテロアリール 要素の例には６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１， ２−ｂ］ピリジンが非限定的に含まれる。好ましくは、「ヘテロアリール」は単 環または二環部分である。 本明細書中に用いた「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換シクロアル キル」という語は、化合物のその他の部分への結合部位以外に１〜３個の置換基 を有する環基を包含するものとする。前記置換基は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ （Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及 びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルを非限定的に含むグループの中から選択される。 Ｒ⁶とＲ⁷、またはＲ⁷とＲ^7aとが一緒に環を構成する場合、環状アミン部分が 形成される。前記環状部分の例には、 が非限定的に含まれる。 加えて、上記環状部分は場合によっては（１個以上の）別のヘテロ原子も有し 得る。このようなヘテロ原子保有環状アミン部分の例には、が非限定的に含まれる。 置換基（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴等）から環系へと引かれた線は、示した結合が、置換 可能な環炭素原子のいずれにおいても実現可能であることを示す。 好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び 置換されていないかまたは−Ｎ（Ｒ⁸）₂、 Ｒ⁸Ｏ−もしくはＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独 立に選択される。 好ましくは、Ｒ²は ａ）置換されていないか、または１個以上の １）置換されていないか、または ｉ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｉｉ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｉｉｉ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｉｖ）ハロゲン、 ｖ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル で置換されたアリールもしくは複素環、 ２）ＯＲ⁶、 ３）ＳＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、もしくは で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル、 ｂ） ｃ）置換されていないか、または１個以上の １）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、 ２）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、もしくは で置換されたアリール、及び ｄ）−ＳＯ₂Ｒ⁶ の中から選択される。 好ましくは、Ｒ²は少なくとも１個の非置換または置換フェニルを含む。 好ましくは、Ｒ⁴は水素、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、 Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択 される。 好ましくは、Ｒ⁵は水素である。 好ましくは、Ｒ^7bは水素または非置換もしくは置換アリール基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルである。 好ましくは、Ｒ⁸はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から選択される。 好ましくは、Ａ¹及びＡ²は結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ 、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−及び−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂の中から 独立に選択される。 好ましくは、Ｖは水素、複素環及びアリールの中から選択される。 好ましくは、Ｗはイミダゾリルである。 好ましくは、Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−または −ＮＲ¹⁰−である。 好ましくは、ｎ、ｐ及びｒは独立に０、１または２である。 好ましくは、ｔは１である。 本発明の化合物の医薬に許容可能な塩には本発明の化合物の、例えば無毒の無 機または有機酸から形成される通常の無毒塩が含まれる。このような通常の無毒 塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等といっ た無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ス テアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マ レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フ ェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセ トキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジ スルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等といった有機酸から製造 される塩が含まれる。 任意の置換基または可変部分（例えばＲ^1a、Ｚ、ｎ等）の、或る分子の特定の 箇所における定義は当該分子の他の箇所における定義から独立であるものとする 。即ち、−Ｎ（Ｒ⁸）₂は−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等となる。本発明 の化合物の置換基及び置換パターンを、容易に入手可能な出発物質から当業者に 公知の技術及び後述する方法によって容易に合成できる化学的に安定な化合物を 得るべく選択することは、当業者には可能であると理解される。 本発明の化合物の医薬に許容可能な塩は、塩基性部分を有する本発明の化合物 から通常の化学的方法で合成可能である。塩は通常イオン交換クロマトグラフィ ーによって、または遊離塩基と、所望の塩を形成する化学量論量または過剰量の 無機または有機酸とを適当な溶媒または様々な溶媒の組み合わせ中で反応させる ことによって製造する。 化学的操作の説明において、また後出の実施例中で用いた略号は次のとおりで ある。 Ａｃ₂Ｏ 無水酢酸 Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル ＣＢｚ カルボベンジルオキシ ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エ ン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カル ボジイミド塩酸塩 Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３ Ｈ）−オン ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｐｙ ピリジン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン 本発明の化合物は、参考文献から知られる、または実験操作 中に一例として用いたエステル加水分解、保護基の開裂（ｃｌｅａｖａｇｅ）等 といった他の標準的操作に加え、反応図式１〜２１に示した反応を用いることに よって製造する。図式中に立体化学を示したが、式で示した化合物がラセミ混合 物であり、後の精製ステップにおいて分離することも、ラセミ混合物のまま用い ることも可能であることは当業者には理解されよう。 上記反応は、本発明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合 成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式に示した還 元的アルキル化またはアシル化反応によって結合する。反応図式１〜８の概要 必要な中間体には市販されているものも有り、またその大部分は参考文献に記 載された操作で製造可能である。例えば、反応図式１〜３において１，３，５− 三置換ピペリジンの合成を説明するが、前記図式に示した反応を適宜保護された 市販のニペコチン酸またはニペコタミド（ｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ）に適用し 、それによってＲ³が水素である本発明の化合物を得ることも可能である。 反応図式１に示したように、ピリジンジカルボン酸ジエステ ルを接触水素化し、その後Ｎ保護するとピペリジンジエステルの混合物１が得ら れる。その後、保護したピペリジンを部分的に加水分解すれば３，５−ｃｉｓ− 及び−ｔｒａｎｓ−異性体のラセミ混合物を得ることができ、この混合物はクロ マトグラフィーによって分離可能である。反応図式１の残り並びに反応図式２及 び３には、ｃｉｓ−異性体のラセミ混合物に施す操作を示す。ここに示した化学 的操作をｔｒａｎｓ−異性体のラセミ混合物に適用し、それによって他の本発明 の化合物を得ることも可能であることは、当業者には十分理解される。更に、上 記操作は鏡像異性的に純粋な異性体（即ち（＋）−ｃｉｓ−異性体または（−） −ｃｉｓ−異性体）にも適用し得る。ｔｒａｎｓ−異性体を、炭酸ナトリウムな どの塩基で処理することによりｃｉｓ−異性体にエピマー化することも可能であ る。最終的に得られたラセミ化合物をキラル分取ＨＰＬＣカラム上で分離すれば 、その個々のジアステレオマーが得られる。 モノカルボン酸２をＥＤＣ／ＨＯＢＴなどの適当なカップリング試薬の存在下 に適宜置換したアミンで処理すれば、５−カルボキシニペコタミド３を得ること ができる。次に、適宜置換した５−カルボキシニペコタミドを脱保護し、その後 ピペリジ ンの窒素を還元的にアルキル化すると中間体４が得られる。残りのエステル部分 を鹸化し、次いでやはり適宜置換したアミンで同様に官能化してビスアミドピペ リジン５を得る。 反応図式２に、カルボキシニペコタミド３から出発して化合物５に至る別の合 成経路を示す。 反応図式３に示したように、モノカルボン酸２をクルチウス転位させれば接触 還元後にピペリジン６を得ることができる。続くアミド形成によって中間体７を 得、この中間体に反応図式１に示した反応操作を施して本発明の化合物８を得る 。 本発明は、その合成を上段に説明したピペリジン化合物の１，４−ジヒドロピ リジン及び１，２，３，４−テトラヒドロピリジン類似体も包含する。反応図式 ４に、反応図式１に示した飽和環中間体２に対応する中間体１１及び１３に至る 合成経路を示す。即ち、適宜置換したピリジンをＮ−アルキル化すると第四級中 間体９が得られる。続いて、この中間体を還元して１，４−ジヒドロピリジン１ ０を得、これを選択的に加水分解すれば重要な中間体１１を得ることができる。 あるいは他の場合には、１，４−ジヒドロピリジン１０を更に還元することによ ってテトラヒドロピリジンのエナンチオマー混合物１２が得られ、 この混合物を加水分解し、かつクロマトグラフィーによって分割すれば重要な中 間体１３（及び図示しないエナンチオマー）を得ることができる。得られた中間 体１１及び１３には、先の反応図式１〜３に示した様々な合成操作を施し得る。 反応図式５〜７に、部分Ｘがアミド部分以外である本発明の１，３−二置換ピ ペリジンの合成を示す。ここに示した反応操作を当業者に良く知られた適当な保 護基及び試薬を用いて改変し、それによって本発明の１，３，５−三置換ピペリ ジンを得ることが可能である。 反応図式５には、Ｘが−Ｓ−または−ＳＯ₂−である本発明の化合物の合成を 示す。ラセミ体ニペコテート１４はキラル酒石酸塩の選択的結晶化によって分割 可能であり、分割後の還元的アルキル化によってエステル１５が得られる。中間 体１５を還元してアルコール１６とし、これを活性化し、かつ適当なチオ酢酸塩 で処理してチオエステル１７を得る。その後、チオールを生じさせ、これをアル キル化し、かつ場合によっては酸化すると本発明の化合物１８及び１９が得られ る。 還元によって得られた中間体１６は、選択的に再び酸化してアルデヒドとする ことができ、このアルデヒドを適宜置換した アミンの還元的アルキル化に用いることによって本発明の化合物２０が得られる 。２０の第二級アミンは、図式に示したようにして更に官能化することが可能で ある。 反応図式７に示したように、活性化したアルコールを適宜置換したイミダゾリ ルと反応させ、それによってＸが結合である本発明の化合物を得ることも可能で ある。 反応図式８には、Ｒ²がアリール部分である本発明の化合物の合成を示す。反応図式１ 反応図式２ 反応図式３ 反応図式３（続き） 反応図式４ 反応図式５ 反応図式５（続き） 反応図式６ 反応図式７ 反応図式８ 反応図式１〜８中、 Ｒ^Sa及びＲ^Sdは またはその保護された前駆体であり、 Ｒ^ScＣＨ₂−はＲ²またはその保護された前駆体であり、 Ｒ^Sb−はＲ⁶またはその保護された前駆体であり、 Ｒ−は「置換基」またはその保護された前駆体である と理解される。 上述の諸反応には、側鎖部分Ｒ^Sa及びＲ^Sd（Ｃ＝Ｏ）を有する市販の、または 当業者に良く知られた反応により容易に合成できる様々なアミン及び酸を用い得 ると理解される。反応図式９〜２１に、側鎖部分Ｒ^Sa及びＲ^Sd（Ｃ＝Ｏ）を有す る中間体を生成させ得る特定反応を示す。反応図式９〜２１には保護した中間体 と保護していない中間体との両方の製造を示すが、得られた中間体を用いるその 後の、反応図式１〜８に示したような反応ではいずれかの中間体部分の保護と、 場合によっては脱保護とが必要となり得ることは当業者には理解されると考え られる。 反応図式９に示した合成に用いる、選択的に保護した中間体２０は、２１など の様々なアルデヒドで還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは、Ｏ． Ｐ． Ｇｏｅｌ， Ｕ． Ｋｒｏｌｌｓ， Ｍ． Ｓｔｉｅｒ及びＳ． Ｋｅｓｔｅｎ がＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． ６７，ｐｐ．６９−７５，１９８８ に述べているような標準的操作で製造可能である。還元的アルキル化は、ジクロ ロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中でトリアセト キシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウムなどの様々な還元剤を 用いてｐＨ５〜７で実施し得る。エステル生成物２２を塩化メチレン中でトリフ ルオロ酢酸で脱保護すれば置換ジアミン２３を得ることができる。ジアミン２３ は例えば塩の形態で、特にトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩または酢酸塩として単離 し得る。生成したジアミン２３を更に選択的に保護し、かつ第二のアルデヒドで 還元的にアルキル化すれば類似の第三級アミンが得られる。あるいはまた、ジア ミン２３を文献から公知の操作によって環化し、それによってジヒドロイミダゾ ール２４などの中間体を得ることも可能である。得られたエステル２４は、先に 反応図式３に示したような反応に用い得、またはアジド中間体２５を経てアミン ２６に変換し得る。アミン２６は反応図式１に示したような反応に用い得る。 反応図式１０に、反応図式３に示したような反応に用い得るアラルキルイミダ ゾリル中間体３１の製造を示す。即ち、イミダゾール酢酸２７は標準的な操作に よって、保護されたアセテート２９に変換し得、２９をまずアルキルハロゲン化 物と反応させ、次いで還流メタノールで処理すれば、位置特異的にアルキル化さ れたイミダゾール酢酸エステル３０を得ることができる。加水分解によって酢酸 ３１を得る。 あるいはまた、反応図式１１に示したように、中間体３１はアジド中間体３３ を経て同族アミン３４に変換可能である。このアミンは反応図式１に示したよう な反応に用い得る。 反応図式１２及び１３に、混合ヘテロ原子置換を有するアミン中間体の製造を 示す。即ち、保護したセリン３５はアルコール３６に還元し得、このアルコール にＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応操作を施すとフタルイミジル中間体３７が得られる。 脱保護及び選択的再保護によってアルコール３９が得られ、このアルコールを酸 化するとアルデヒド４０が得られる。アルデヒド４０ を続いてアルキル化し、最後に脱保護すればアミン中間体４１を得ることができ る。 Ｂｏｃ保護したフタルイミジルアルコール３９を用いて４３などの２−アジリ ジニルメチルアミンを合成することも可能である（反応図式１３）。３９をジメ チルホルムアミドなどの溶媒中で１，１′−スルホニルジイミダゾール及び水素 化ナトリウムで処理するとアジリジン４２が生成する。このアジリジンをチオー ルなどの求核剤及び塩基の存在下に反応させると、脱保護後に開環アミン中間体 ４３が得られる。 加えて、Ｏ−アルキル化チロシンなどのアミノ酸に由来する４８などのアミン も、反応図式１４に示した標準的な操作に従い製造可能である。ここに示したの は、アミン部分を４７などの中間体のアジ化物から得る操作である。 反応図式１５〜１８に、可変部分Ｗがピリジル部分として存在する本発明の化 合物の合成に有用である、適宜置換したアルカノールの合成を示す。このような 中間体のヒドロキシル部分は、反応図式１５に示したように対応するアミンに変 換し得、または反応図式１７に示したように適当な離脱基に変換し得る。可変部 分Ｗとして他の複素環部分を有するアルカノールを製造 する類似の合成方法も、当業者には良く知られている。 Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_nリンカーが置換メチレンである本発明の化合 物は、反応図式１９に示した方法によって合成し得る。即ち、Ｎ保護したヨウ化 イミダゾリル５０をグリニャール条件下に、適宜保護したベンズアルデヒドと反 応させてアルコール５１を得る。先に他の反応図式（特に反応図式７）に示した アシル化と、これに続くアルキル化とによって本発明の化合物５２が得られる。 池の置換基Ｒ¹が所望である場合は、アセチル部分を反応図式１９に示したよう にして処理し得る。 反応図式２０に、水素でないＲ^5bを有する本発明の化合物の合成を示す。即ち 、容易に入手可能な４−置換イミダゾール５３を選択的にヨウ素化して５−ヨー ドイミダゾール５４とし得る。次に、得られたイミダゾールを保護し、これを適 宜置換したベンジル部分にカップリングさせると中間体５５が得られる。この中 間体５５に、先に述べたアルキル化反応操作を施し得る。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_nリンカーが酸素である本発明の化合物は、例え ば反応図式２１に示したような、当業者 に公知の方法で合成し得る。適宜置換したフェノール５６をメチルＮ−（シアノ ）メタンイミデートと反応させると４−フェノキシイミダゾール５７が得られる 。一方のイミダゾリル窒素を選択的に保護して得られた中間体５８に、先にベン ジルイミダゾールに関して述べたアルキル化反応操作を施し得る。反応図式９ 反応図式９（続き） 反応図式１０ 反応図式１１ 反応図式１２ 反応図式１２（続き）〔式中Ｒ′はＲ^1aまたはその保護された前駆体である〕。反応図式１３ 〔式中Ｒ′は（Ｒ⁴）_r−Ｖ−またはその保護された前駆体である〕。反応図式１４ 反応図式１４（続き） 〔式中Ｒ′ＣＨ₂−はＲ⁸またはその保護された前駆体である〕。反応図式１５ 反応図式１６ 反応図式１７ 反応図式１８ 反応図式１９ 反応図式１９（続き） 反応図式２０ 反応図式２１ 本発明の化合物は哺乳動物用、特にヒト用の薬物として有用である。本発明の 化合物は、癌の治療に用いるべく患者に投与し得る。本発明の化合物で治療し得 る種類の癌の例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、骨髄性白血病及び神経系腫 瘍が非限定的に含まれる。前記のような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自体の突然変異、 Ｒａｓ活性を調節し得るタンパク質［即ちニューロフィブロミン（ｎｅｕｒｏｆ ｉｂｒｏｍｉｎ）（ＮＦ−１）、Ｎｅｕ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ］の 突然変異、または他の機序によって発生し得る。 本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、腫 瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する。本発明の化合物はまた 、腫瘍血管形成を抑制し、それによって腫瘍の増殖に影響を及ぼし得る（Ｊ． Ｒａｋ等， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５， ｐｐ．４５７５−４５ ８０， １９９５）。本発明の化合物のこの血管形成抑制特性は、網膜血管新生 に関連する幾つかの形態の失明の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、タンパク質Ｒａｓがｒａｓ以外の遺伝子の腫瘍遺伝子への 突然変異の結果として異常に活性化される （即ちｒａｓ遺伝子自体が腫瘍遺伝子形態への突然変異によって活性化されるの ではない）他の増殖性疾患を良性と悪性とを問わず抑制するのにも有用であり、 前記抑制はこのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投 与することによって実現する。例えば、ＮＦ−１に属するタンパク質の一つは良 性増殖性障害を誘発する。 本発明の化合物は、幾つかのウイルス感染の治療、特に肝炎δウイルス及び関 連ウイルスへの感染の治療にも有用であり得る(Ｊ． Ｓ． Ｇｌｅｎｎ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６，ｐｐ．１３３１−１３３３， １９９２)。 本発明の化合物は、新血管内膜形成（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ ｆｏｒｍａｔｉ ｏｎ）の抑制によって経皮経内腔的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌ ｕｍｉｎａｌ）冠状血管形成後の再発狭窄症を予防するのにも有用である（Ｃ． Ｉｎｄｏｌｆｉ等， Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １， ｐｐ．５４１ −５４５， １９９５）。 本発明の化合物は、多発性嚢胞腎疾患の治療及び予防にも有用であり得る（Ｄ ． Ｌ． Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ等， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １ ４２， ｐｐ．１０５１−１０６０， １９９３； 及びＢ． Ｃｏｗｌｅｙ， Ｊｒ．等， ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ ２，Ａ３１６０， １９８８）。 本発明の化合物は真菌感染の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに単独で、または好ましくは標準 的な医薬調製法に従い医薬に許容可能なキャリヤもしくは稀釈剤と、場合によっ てはミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて医薬組成物の形態で投 与し得る。本発明の化合物は経口投与、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、 直腸内及び局所投与を含めた非経口投与が可能である。 本発明による化学療法用化合物を経口使用する場合は、選択した化合物を例え ば錠剤もしくはカプセル剤、または水性の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与 し得る。経口使用用錠剤の場合、通常用いられるキャリヤにはラクトース及びコ ーンスターチが含まれ、またステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加 される。カプセル剤形態での経口投与に有用な稀釈剤には、ラクトース及び乾燥 コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液剤が必要である場合は 、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合する。所望であれば、何らかの甘味剤及 び／または香味付与剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用 のためには普通活性成分の滅菌溶液を調製するが、この溶液のｐＨは適宜調節及 び緩衝するべきである。静脈内使用の場合は溶質の総濃度を、製剤が等張性とな るように制御するべきである。 本発明は、医薬に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤を伴うかまたは伴わない治 療有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌治療に有用な医薬組成物も包 含する。適当な本発明の組成物には、本発明の化合物と、ｐＨレベルが例えば７ ．４である食塩液などの医薬に許容可能なキャリヤとを含有する水溶液が含まれ る。この溶液は、局所的ボーラス注射（ｌｏｃａｌ ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔ ｉｏｎ）によって患者の筋肉内血流中に導入し得る。 本明細書中に用いた「組成物」という語は、特定成分を特定量で含有する調製 物、並びに特定量の特定成分同士の配合から直接または間接に得られる調製物一 切を包含するものとする。 本発明による化合物をヒト被検者に投与する場合、１日当たりの投与量は通常 処方医によって決定されるが、この投与量は通常個々の患者の年齢、体重及び応 答、並びに患者の症状の重 篤度に従って変化する。 適用の一例では、癌の治療を受けている哺乳動物に適量の化合物を投与する。 １日当たりの投与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜約６０ｍｇ、好ましくは０． ５〜約４０ｍｇとする。 本発明の化合物は、組成物においてファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に確認するアッセイの構成要素として も有用である。即ち、試験するべき組成物を分割し、その二つの部分を、ＦＰＴ アーゼの既知の基質（例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド） 及びファルネシルピロリン酸を含有する混合物と接触させ、一方の混合物に本発 明の化合物を添加する。アッセイ混合物を当業者に良く知られた、ＦＰＴアーゼ が当該基質をファルネシル化するのに十分な時間だけインキュベートした後、ア ッセイ混合物の化学的内容を周知の免疫学的、放射線化学的またはクロマトグラ フィー利用技術によって確認する。本発明の化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害 剤であるので、本発明の化合物を含有しないアッセイ混合物において基質が存在 しなくなるか、または定量的に減少する一方で本発明の化合物を含有するアッセ イ混合物中に存在する基質には変化が起こらないこと が、試験組成物中にＦＰＴアーゼが存在することの指標となる。 上述のようなアッセイがファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを含有 する組織試料の同定及び前記酵素の定量に有用であることは、当業者には直ちに 明らかとなろう。即ち、強力な阻害剤である本発明の化合物は、試料中の酵素量 を測定する活性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパク 質トランスフェラーゼを含有する組織抽出物のアリコートと、過剰量のＦＰＴア ーゼの既知の基質（例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド）と 、ファルネシルピロリン酸とから成る一連の試料を、様々な濃度の本発明の化合 物の存在下に適当な時間インキュベートする。十分に強力な阻害剤（即ち、アッ セイ容器内の酵素の濃度より実質的に小さいＫｉを有する阻害剤）の、試料の酵 素活性を５０％抑制するのに必要な濃度は当該試料中の酵素の濃度の半分にほぼ 等しい。実施例 本発明を更に理解する一助として実施例を示す。特定の使用物質、化合物及び 条件は本発明を更に良く説明するものとして採用してあり、本発明の合理的範囲 を限定するものではない。以下の実施例１〜２４のそれぞれにおいて、ＨＰＬＣ またはカ ラムクロマトグラフィーによる精製を行なった。実施例１ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジンの調製 工程Ａ：ピリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製 ピリジン−３，５−ジカルボン酸（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₃ ＯＨ（１００ｍＬ）中で撹拌し、氷浴中で冷却し、そして滴下により塩化チオ ニル（１７．４５ｍＬ、２３９．２ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後に、反 応混合物を４８時間還流させた。乾固するまで濃縮して、灰白色固体として標題 化合物を得た。 工程Ｂ：ピペリジン−シス，トランス−３，５−ジカルボン酸メチルエステル塩 酸塩の調製 ピリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７．０７ｇ、３０． ５ｍｍｏｌ）を酢酸（７５ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ、 ０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてパル（Ｐａｒｒ）装置で５０ｐｓｉで一晩 振盪した。反応混合物をセライトを通して濾過し、乾固するまで濃縮して、 標題化合物を得た。 工程Ｃ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−シス及びトランス−３， ５−ジカルボン酸メチルエステルの調製 ピペリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル塩酸塩(７．１１ｇ、２９ ．９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（６０ｍＬ）中に溶解した。重炭 酸ナトリウム（１３．８１ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を添加し、続いてジ炭酸ジ− ｔｅｒｔ−ブチル（９．７９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を 環境温度で５時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３× １００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂層を食塩水で洗浄し、そして乾 燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、乾固するまで濃縮して、クロマトグラフィー（ シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、ラセミ体１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）ピペリジン−シス−３，５−ジカルボン酸メチルエステル及びラセ ミ体１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−トランス−３，５−ジカルボ ン酸メチルエステルを得た。 工程Ｄ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−ピ ペリジン−５−カルボン酸の調製 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−シス−３，５−ジカルボン酸メ チルエステル（０．７６１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍＬ）及びＨ₂ Ｏ（６ｍＬ）中に溶解し、続いてＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏ（０．１０６ｇ、２．５２ｍ ｍｏｌ）を添加した。この混合物を環境温度で一晩撹拌した。ＤＭＥを減圧下で 除去し、ＥｔＯＡｃ及び水中に入れ、ｐＨ３にまで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ （１０×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過 し、乾固するまで濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、１〜３％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）後に標題化合物を得た。 工程Ｅ：３−（４−シアノベンジル）ヒスタミンの調製 Ｎγ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ^α−フタロイルヒスタミン（４．５５ｇ、 １２．８ｍｍｏｌ）を、従来記載されている（Ｊ．Ｃ．Ｅｍｍｅｔｔ，Ｆ．Ｈ． Ｈｏｌｌｏｗａｙ及びＪ．Ｌ．Ｔｕｒｎｅｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１３４１、（１９７９年））ようにして調製した。α −ブロモ−ｐ−トルニトリル（３．７７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、アセトニト リル（７０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を５５℃で４時間加熱し、室温に冷却 し、そして濾過して 白色固体を除去した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を減圧下でその体積の１／２ まで濃縮し、この溶液を５５℃で一晩加熱した。この溶液を冷却し、濾過して白 色固体を得た。濾液の体積を１０ｍＬまで減少させ、この溶液を５５℃で１時間 加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、濾過して、追 加の白色固体を得た。この固体を一緒にし、乾燥し、更に精製することなく使用 した。 メタノール（１００ｍＬ）中の１−ピバロイルオキシメチル−３−（４−シア ノベンジル）−４−（２−フタルイミドエチル）イミダゾリウムブロミド（６． １３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）に、温度を３０℃より下に維持しながらアンモニア ガスを飽和させた。この溶液を１時間撹拌し、乾固するまで濃縮し、そしてＣＨ₂ Ｃｌ₂（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、クロマト グラフィー（シリカゲル、１０：９０：１ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₄ＯＨ） 処理して、４−シアノベンジル−Ｎ^α−フタロイルヒスタミンを得た。 ３−（４−シアノベンジル）−Ｎ^α−フタロイルヒスタミン（１．６４ｇ、４ ．６１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１．４６ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を無水Ｅ ｔＯＨ（７０ｍＬ）中に溶 解した。この溶液を１時間後に濃縮し、濾過して白色沈殿物を得、この白色沈殿 物をＥｔＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリ カゲル、１０：９０：１ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₄ＯＨ）処理して、標題化 合物を得た。 工程Ｆ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５ −［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル ）カルボニル］−ピペリジンの調製 １−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−３−メトキシカルボニル−ピペリジン− ５−カルボン酸（１．４５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、３−（４−シアノベンジル ）ヒスタミン（１．１４ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７２ｇ、５． ３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０．６ ３ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を 一晩撹拌し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液 （２００ｍＬ）との間に分配させた。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ Ｏ₄）、濾過し、乾固するまで濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、１ 〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₂）後に標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２ （ｓ，１Ｈ），７，１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６ ．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．３３（ｍ， ２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７１− ２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５０ （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，１ Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ４９６（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₅・０．３Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６２．３４；Ｈ，６．７６；Ｎ，１３．９８； 実測値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１３．８９． 工程Ｄで使用した１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−シス−３，５ −ジカルボン酸メチルエステルを、工程Ｃに記載したようにして調製した１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−トランス−３，５−ジカルボン酸メチル エステルで置き換えた以外は、工程Ｄ〜Ｆの方法に従って、１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）−トランス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イルエチル）カルバモイル］−ピペリジンを得た。 実施例２ １−フェネチル−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（４−シアノベン ジル−１−イミダゾール−５−イルエチル）カルボニル］ピペリジンの調製 工程Ａ：シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ −（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カル バモイル］ピペリジン（１．１４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２ ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加し、この溶液を環境温 度で３時間撹拌した。この溶液を乾固するまで濃縮して、標題化合物を得た。 工程Ｂ：１−フェネチル−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（ ４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ ピペリジンの調製 シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリ ジン（５９．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し た。フェニルアセトアルデヒド（５２．３ｕＬ、０．４４７ｍｍｏｌ）を添加し 、続いてシアノホウ水素化ナトリウム（２８．１ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を 添加した。この溶液を環境温度で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ク ロマトグラフィー（シリカゲル、１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₄ＯＨ） によって、白色固体として標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０ （ｓ，１Ｈ），７．０８−７．３７（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６． ４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３． ２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８６−３ ．００（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．７０（ ｍ，５Ｈ），２．２６−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ５００（Ｍ＋１） 工程Ｂでフェニルアセトアルデヒドを必要なアルデヒドで置 き換えた以外は、実施例２に記載した方法を使用して、下記の化合物を調製した 。１−（１−ナフチルメチル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１ −（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５３６（Ｍ＋１）１−ベンジル−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シアノ ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ４８６（Ｍ＋１）１−メチル−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ４１０（Ｍ＋１）１−（２−インダニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（ ４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５１２（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃・０．１５Ｈ₂Ｏ−０．５ＣＨＣｌ₃ についての計算値： Ｃ，６３．８２；Ｈ，５．９４；Ｎ，１２．２０； 実測値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．１６．１−（２，２−ジフェニルエチル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ −（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カル バモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５７６（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₃・０．９Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７１．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１１．８３； 実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１１．７１． ヘキサン／０．２％ＤＥＡ：１−プロパノール、５５：４５で溶離する、キラ ルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ ＨＰＬＣカラムでの、この化合物のジアス テレオマーの分離によって、下記の物質を得た。１−（２，２−ジフェニルエチル）−シス−３（Ｓ）−メトキシカルボニル−５ −（Ｒ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イ ルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５７６（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₃・０．９Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７１．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１１．８３； 実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１１．７１．１−（２，２−ジフェニルエチル）−シス−３−（Ｒ）−メトキシカルボニル− ５−（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５− イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５７６（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₃・０．９Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７１．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１１．８３； 実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１１．７１．１−（３−フェニルプロピル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５１４（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃・０．８Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６８．２４；Ｈ，６．９９；Ｎ，１３．２６； 実測値：Ｃ，６８．２０；Ｈ，６．６９；Ｎ，１３．１４．１−（２−メチルプロピル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１ −（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ４５２（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃・０．７５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６４．５７；Ｈ，７．４８；Ｎ，１５．０６； 実測値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，７．１９；Ｎ，１４．６８． 実施例３ １−フェネチル−シス−３−カルボキシ−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 １−フェネチル−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリ ジン（４３．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（ １ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏの１Ｎ溶液（８６．２ｕＬ、０．０８ ６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を環境温度で一晩撹拌した。この溶液を、ウォ ーターズ・プレプパック（ＷＡＴＥＲＳ ＰｒｅｐＰａｋ）カラム（ＣＨ₃ＣＮ 中０．１％ＴＦＡ： Ｈ₂Ｏ中０．１％ＴＦＡ、５：９５〜９５：５勾配）で精製して、標題化合物を 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０−７．４０（ｍ， ６Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５ ８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．３０−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．８３− ３．１６（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ）．ＦＡＢ ＭＳ ４８６（Ｍ＋１） 実施例４ １−フェネチル−シス−３−［Ｎ−（１−モルホリニル）カルバモイル］−５− ［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル） カルバモイル］ピペリジンの調製 １−フェネチル−シス−３−カルボキシ−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンのリ チウム塩（５５．２ｍｇ、 ０．１１２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１１．７μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｈ ＯＯＢＴ（２１．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５．８ｍｇ、０． １３４ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（１４．０μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭ Ｆ（２ｍＬ）中に溶解した。この溶液を環境温度で一晩撹拌した。この溶液を減 圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜３％ＭｅＯＨ／Ｎ Ｈ₄ＯＨ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）処理して、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２ （ｓ，１Ｈ），７．０６−７．３３（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５． ８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．７６（ｍ，６ Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３ ．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２ ．７１−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３６− ２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．１５（ｔ， １Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．７１−２．９３（ｍ，２Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ５５ ５（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₃・０．３０Ｈ₂Ｏ・０．３０ＣＨＣｌ₃についての計算値： Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．５８；Ｎ，１４．１０； 実測値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，６．５９；Ｎ，１３．８６． 実施例２及び４に記載した方法を使用して、下記の化合物を調製した。１−フェネチル−シス−３−［Ｎ−（ベンジル）カルバモイル−５−［Ｎ−（１ −（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５７５（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏ・０．３５ＣＨ₂Ｃｌ₂についての計算値： Ｃ，６９．８３；Ｈ，６．４８；Ｎ，１３．８２； 実測値：Ｃ，６９．８２；Ｈ，６．４６；Ｎ，１３．５３．１−フェネチル−シス−３−［Ｎ−（シクロプロピル）カルバモイル］−５−［ Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カ ルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５２４（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ についての計算値： Ｃ，６９．１７；Ｈ，７．０７；Ｎ，１５．１２； 実測値：Ｃ，６９．２２；Ｈ，６．８６；Ｎ，１５．１２．１−フェネチル−シス−３−［Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバモイル］−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５４１（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏ・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂についての計算値： Ｃ，６８．４９；Ｈ，７．２９；Ｎ，１４．８６； 実測値：Ｃ，６８．４８；Ｈ，７．２７；Ｎ，１４．５１．１−（２，２−ジフェニルエチル）−シス−３−［Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバモ イル］−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５− イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ６１７（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₈Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₂・１．０５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７１．８０；Ｈ，７．３１；Ｎ，１３．２２； 実測値：Ｃ，７１．７６；Ｈ，７．３４；Ｎ，１２．８３．１−（２，２−ジフェニルエチル）−シス−３−［Ｎ−（１−モルホリニル）カ ルバモイル］−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール −５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ６３１（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₈Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₃・０．４Ｈ₂Ｏ・０．４ＥｔＯＡｃについての計算値： Ｃ，７０．６５；Ｈ，６．８９；Ｎ，１２．４８； 実測値：Ｃ，７０．６３；Ｈ，６．６３；Ｎ，１２．４６． ヘキサン／０．１％ＤＥＡ：エタノール、５５：４５で溶離する、キラルセル ＯＤ ＨＰＬＣカラムでの、この化合物のジアステレオマーの分離によって、下 記の物質を得た。１−（２，２−ジフェニルエチル）−シス−３−（Ｒ）−［Ｎ−（１−モルホリ ニル）カルバモイル］−５−（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５７６（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₃・０．９Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７１．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１１．８３； 実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１１．７１．１−（２，２−ジフェニルエチル）−シス−３−（Ｓ）−［Ｎ−（１−モルホリ ニル）カルバモイル］−５−（Ｒ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ ５７６（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₃・０．９Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７１．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１１．８３； 実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１１．７１． 実施例５ Ｎ−［１−フェネチル−シス−５−（Ｎ’−（１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル）ピペリジン−３−カルボニ ル］メチオニンメチルエステルの調製 １−フェネチル−シス−３−カルボキシ−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンのリ チウム塩（９０．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、メチオニン（４３．８ｍｇ、 ０．２１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（３５．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏ ｌ）、ＥＤＣ（４２．１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（６０ｕＬ、 ０．４３０ｍＬ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。上記の溶液を環境温度で 一晩撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ ゲル、１〜２．５％ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）処理して、標題化合 物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１ （ｓ，１Ｈ），７．１０−７．３３（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６． ５０−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ ，２Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５ −３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８ ３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ， ３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．３３（ｍ，５Ｈ）， ２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，１Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ６３ １（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．３０ＣＨ₂Ｃｌ₂についての計算値： Ｃ，６２．４６；Ｈ，６．５２；Ｎ，１２．７２； 実測値：Ｃ，６２．４５；Ｈ，６．５３；Ｎ，１２．５３． 実施例６ Ｎ−［１−フェネチル−シス−５−（Ｎ’−（１−（４−シアノベンジル−１− イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル）ピペリジン−３−カルボニル］ メチオニンの調製 Ｎ−［１−フェネチル−シス−５−（Ｎ’−（４−シアノベンジル−１−イミ ダゾール−５−イルエチル）カルバモイル）ピペリジン−３−カルボニル］メチ オニンメチルエステル（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及 びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏの１Ｎ溶液（３０．１μＬ、 ０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を環境温度で一晩撹拌した。この溶液 を、ＲＰ ＨＰＬＣ ＶＹＤＡＣカラム（ＣＨ₃ＣＮ中０．１％ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ中 ０．１％ＴＦＡ、５：９５〜９５：５勾配）で精製し、凍結乾燥して、シスジア ステレオマーとして標題化合物を得た。 ジアステレオマーＡ：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ）， ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７． ２０−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．５７（ｍ ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ） ，３．３０−３．４３（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，６Ｈ），２．７ ５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２． ２８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，１Ｈ）， １．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ６１７（Ｍ＋１） ジアステレオマーＢ：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ９．０２（ｓ，１Ｈ）， ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ）， ４．２９−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．６ ８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．３３−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．９５− ３．２０（ｍ，６Ｈ），２．７９−２，８７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６８ （ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１． ９３−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ＝６１７（Ｍ＋１）実施例７ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチルアミ ノ］ピペリジンの調製 工程Ａ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５ −（ベンジルオキシカルボニル）アミノピペリジンの調製 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−ピペリジ ン−５−カルボン酸（１．８７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（ １．６８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．４７ｍ Ｌ、６．８３ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．９５ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を、 トルエン（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を９０℃で４時間加熱した。この 溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水及び食塩水で洗浄 した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、更に精製することな く標題化合物を得た。 工程Ｂ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５ −アミノピペリジンの調製 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−（ベ ンジルオキシカルボニル）アミノピペリジン（２．５５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ） を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５１０ｍｇ）で処理し、そ してパル装置で４５ｐｓｉで一晩振盪した。反応混合物を、セライトを通して濾 過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）処理して、標題化合物を得た。 工程Ｃ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩の調製 メタノール（１００ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．０ ０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、気体状塩化水素で飽和させた。得られた溶 液を室温（ＲＴ）で１８時間放置させた。溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体 として標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ ８．８５（１Ｈ，ｓ），７．４ ５（１Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ）及び３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ． 工程Ｄ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メチ ルエステルの調製 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１５ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４ −酢酸メチルエステル塩酸塩（２４．８５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）の溶液に、ト リエチルアミン（５７．２ｍＬ、０．４１２ｍｏｌ）及びトリフェニルメチルブ ロミド（５５．３ｇ、０．１７１ｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を２４時間撹拌 した。この時間の後、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１Ｌ）及び水（ ３５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３５０ｍＬ）で洗 浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル、勾配溶離）によっ て精製して、白色固体として標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ ７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３ １（９Ｈ，ｍ），７．２２（６Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），３．６８（３ Ｈ，ｓ）及び３．６０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ． 工程Ｅ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸 メチルエステルの調製 アセトニトリル（７０ｍＬ）中の１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ ゾール−４−イル酢酸メチルエステル（８．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液 に、ブロモ−ｐ−トルオニトリル（４．１０ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を添加し 、５５℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷却し、得られたイ ミダゾリウム塩（白色沈殿物）を濾過によって捕集した。濾液を５５℃で１８時 間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。この残渣に ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、得られた白色沈殿物を濾過によって捕集した 。沈殿したイミダゾリウム塩を一緒にし、メタノール（１００ｍＬ）中に懸濁さ せ、還流下に３０分間加熱した。この時間の後、溶媒を真空中で除去し、得られ た残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過によって固体を単離し、洗 浄した（ＥｔＯＡｃ）。固体を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３００ｍＬ）及びＣＨ₂ Ｃｌ₂（３００ｍＬ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。有機層を分離し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で蒸発させて、白色固体として標題化合物を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（ １Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ）及び３．４５（２Ｈ ，ｓ）ｐｐｍ． 工程Ｆ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸 の調製 ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び１Ｍ水酸化リチウム（１７．４ｍＬ、１７．４ｍｍ ｏｌ）中の［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢 酸メチルエステル（４．４４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで１８時間 撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１７．４ｍＬ）を添加し、真空中で蒸発させることに よって、ＴＨＦを除去した。水溶液を凍結乾燥して、白色固体として塩化リチウ ムを含有する標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（１Ｈ，ｓ），７．７ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７ ．１５（１Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ）及び３．４９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ． 工程Ｇ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５ −［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセ チルアミノ］ピペリジンの調製 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−アミ ノピペリジン（１３４ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、［１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸（１４７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ ）、ＨＯＢＴ（７３．８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０４ｍｇ、０ ．５４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（６５．２ｕＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、Ｄ ＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、環境温度で一晩撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮 し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＮＨ₄Ｏ Ｈ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）処理して、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２ （ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９０−７．０５（ｍ， １Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．３５（ｍ，２Ｈ），３．７８− ３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３，５７−３．６４ （ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３． ０５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２ ．１３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ） ．ＦＡＢ ＭＳ ４８２（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₅・０．９０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６０．３２；Ｈ，６．６４；Ｎ，１４．０７； 実測値：Ｃ，６０．３８；Ｈ，６．３６；Ｎ，１３．７８． 実施例８ １−フェネチル−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シア ノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチルアミノ］ピペリジンの 調製 工程Ａ：シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチアミノ］ピペリジンの調製 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１ −（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチルアミノ］ ピペリジン（４４．６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）中 に溶解し た。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、この溶液を環境温度で４時間撹拌し た。この溶液を減圧下で濃縮して、更に精製することなく標題化合物を得た。 工程Ｂ：１−フェネチル−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（ ４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチルアミノ］ピペ リジンの調製 シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチルアミノ］ピペリジン（３５．３ｍｇ、 ０．０９３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３２．５ｕＬ、０．２７８ｍｍｏｌ ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（１７．５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＭ ｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、環境温度で一晩撹拌した。この溶液を減圧下で濃 縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ含 有ＣＨ₂Ｃｌ₂）処理して、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２ （ｓ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６． ２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，１ Ｈ），３． ６５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．８３（ｍ，８Ｈ）， ２．１３−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０ −１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ４８６（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃・０．３０Ｈ₂Ｏ・０．２５ＣＨＣｌ₃についての計算値： Ｃ，６５．１５；Ｈ，６．１６；Ｎ，１３．４５； 実測値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，６．１５；Ｎ，１３．４６． 実施例７、工程Ａで１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３−メトキシカ ルボニルピペリジン−５−カルボン酸を１−（ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリ ジン−３（Ｓ）−カルボン酸で置き換え、そして実施例８、工程Ｂでフェニルア セトアルデヒドをジフェニルアセトアルデヒドで置き換えた以外は、実施例７及 び８に記載した方法を使用して、下記の化合物を調製した。 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル）アミノ］ピペリジン 分析、Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ・０．３０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７５．５０；Ｈ，６．６５；Ｎ，１３．６２； 実測値：Ｃ，７５．５１；Ｈ，６．７９；Ｎ，１３．７６． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５０４ 実施例７、工程Ｃで１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸を１Ｈ−イミダゾール−４ −プロピオン酸で置き換えた以外は、実施例７及び８について記載した方法を使 用して、下記の化合物を調製した。１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルプロピオニル）アミノ］ピペリジン 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ・０．５５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７５．１３；Ｈ，６．９０；Ｎ，１３．７２； 実測値：Ｃ，７５．１５；Ｈ，６．８９；Ｎ，１３．４０． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５１８ 実施例７、工程Ｃで１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸を１Ｈ−イミダゾール−４ −カルボン酸で置き換えた以外は、実施例７及び８について記載した方法を使用 して、下記の化合物を調製した。１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルボニル）アミノ］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４９０ 実施例９ １−（ジフェニルアセチル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１ −（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジンの調製 シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン（８６．８ｍ ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）（実施例２、工程Ａ）、ジフェニル酢酸（３０２ｍｇ 、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（５４．３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｅ ＤＣ（６３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（３９２ｕＬ、５．３４ｍ ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、環境温度で５日間撹拌した。この溶 液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水及び食塩水 で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、クロマトグラフィー（シ リカゲル、０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＮＨ₄Ｏ Ｈ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）処理して、標題化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ＝５９０（Ｍ＋ １） 分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄・０．３５ＣＨＣｌ₃・０．２０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６６．８６；Ｈ，５．６７；Ｎ，１１．０３； 実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，５．６７；Ｎ，１１．０１． 出発物質として３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン（実施例１１、工程Ｅ） 及び必要な酸で置き換えた以外は、上記の方法を使用して、下記の化合物を調製 した。１−（フェニルアセチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４５６１−（ジフェニルアセチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂・０．４５ＣＨ₂Ｃｌ₂・０．１０Ｈ₂Ｏについての計算値 ： Ｃ，７０．２８；Ｈ，６．０１；Ｎ，１２．２５； 実測値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，５．９１；Ｎ，１２．０９．１−（３−クロロベンゾイル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₂Ｃｌについての計算値： Ｃ，６４．０３；Ｈ，５．６４；Ｎ，１４．３６； 実測値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，５．３９；Ｎ，１４．１２． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４７６ 実施例１０ １−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 工程Ａ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−カルボキシピペリジンの調製 ニペコチン酸（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ジフェニルアセトアルデヒ ド（１．２６ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）、シアノホウ水素化ナトリウム（４４８ ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２０４ｕＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を、 ＭｅＯＨ （２０ｍＬ）中に溶解し、環境温度で一晩撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し 、エーテル及び１Ｎ ＮａＯＨ中に入れ、エーテル（３×）で抽出し、水層を１ Ｎ ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、更に精製することなく標題化合物を得た。 工程Ｂ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの 調製 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３−カルボキシピペリジン（４７２ｍｇ 、１．５２ｍｍｏｌ）、３−（４−シアノベンジル）ヒスタミン（４５６ｍｇ、 １．５２ｍｍｏｌ）（実施例１、工程Ｅ）、ＨＯＢＴ（２１６ｍｇ、１．６０ｍ ｍｏｌ）、ＥＤＣ（３０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（６３７ｕＬ 、４．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、環境温度で一晩撹拌 した。この溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜 ２％ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）処理して、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：δ ７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．６０ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．３ ７（ｍ，１２Ｈ），６，７４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０ ４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２，６１（ｍ， １Ｈ），２２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ） ，１．９５−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１ ．２９−１．５５（ｍ，３Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ５１８（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₁・０．３５ＣＨＣｌ₃・０．１０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７１．３７；Ｈ，６．３８；Ｎ，１２．４８； 実測値：Ｃ，７１．４１；Ｈ，６．３２；Ｎ，１２．３６． 実施例１１ １−（２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジンの調製 工程Ａ：Ｓ−（−）−ニペコチン酸エチルの調製 ラセミ体ニペコチン酸エチル（１２２．５ｇ、０．７８ｍｏ ｌ）を、Ｐ．Ｍａｇｎｕｓらによって記載されている方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ．１９９１年、５６巻、１１６６−１１７０頁）に従って、９５％ＥｔＯＨ（ ６１１ｍＬ）中でＤ−酒石酸（１１７ｇ、０．７８ｍｏｌ）によって分割して、 Ｓ−（−）−ニペコチン酸エチルを得た。 工程Ｂ：エチル １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３（Ｓ）−カル ボキシラートの調製 Ｓ−（−）−ニペコチン酸エチル（２０．０ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を、ＴＨ Ｆ（２５０ｍＬ）−Ｈ₂Ｏ（２５０ｍＬ）中に環境温度で溶解し、ＮａＨＣＯ₃（ ３２．０ｇ、０．３８１ｍｏｌ）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３．８ｍ Ｌ、０．１９０ｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し てＴＨＦを除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を 一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、標題化 合物を得た。 工程Ｃ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３（Ｓ）−カルボ ン酸の調製 エチル １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３（Ｓ）−カルボキシ ラート（３５．９ｇ、０．０９９ｍｏｌ） を、無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（４１８ｍＬ、 ０．２０９ｍｏｌ）で処理し、還流下に０．７５時間加熱した。この反応混合物 を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性塩基性層を氷で冷却し、３Ｎ ＨＣｌで 注意深く酸性（ｐＨ３）にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機 物を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。 工程Ｄ：１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル ］ピペリジンの調製 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３（Ｓ）−カルボン酸（ ５．０６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）及び３−（４−シアノベンジル）ヒスタミン（ 実施例１、工程Ｅ）（６．６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を、環境温度でＤＭＦ（３ ０ｍＬ）中に溶解し、ＥＤＣ（５．０７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３ ．５８ｇ、０．２６ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１２．１２ｍＬ、０． １１ｍｏｌ）で処理した。１８時間撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（ ５００ｍＬ）−飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の間で分配し、有機層を分離し、飽和Ｎ ａ ＨＣＯ₃溶液、Ｈ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し て、標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。 工程Ｅ：３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール −５−エチル）カルバモイル］ピペリジン二塩酸塩の調製 １−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４− シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペ リジン（９．２５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、氷−水浴中で０℃で撹拌しながら ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌガスをこの溶液を通して５分間 バブリングさせ、フラスコに栓をし、溶液を１時間撹拌した。この溶液をＮ₂で パージし、次いで乾固するまで濃縮して、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５ ．６２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），３．００−３ ．２６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６７−２． ７８（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．０（ｍ，４Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ３３８（Ｍ ＋１） 工程Ｆ：２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルオキシランの調製 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（１．９２ｇ、０ ．０４８ｍｏｌ）を入れ、石油エーテルで洗浄し、次いでＮ₂下で乾燥ＤＭＳＯ （４０ｍＬ）で処理した。この反応混合物に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウ ム（１０．５６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を、固体添加漏斗を通して１５分間かけ て添加した。０．５時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の３−クロロベン ゾフェノン（８．６６ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、混合物 を５５℃で２時間加熱した。この混合物を氷−水に添加し、エーテル（３×１０ ０ｍＬ）で抽出し、有機物を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し て、標題化合物を得た。 工程Ｇ：２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルカルボキシアルデヒドの調 製 ２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルオキシラン（１０．１９ｇ、０． ０４ｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（２５０ｍＬ） 中に溶解し、ＢＦ₃エーテラート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）（０．２ｍＬ）で処理し 、そして環境温度で１時間撹拌した。ベンゼンを、水層がもはや酸性でなくなる までＨ₂Ｏで抽出し、次いで乾固するまで濃縮して、クロマトグラフィー（Ｓｉ Ｏ₂上５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）：δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．１−７．５（ｍ，９Ｈ），４．８５（ ｓ，１Ｈ）． 工程Ｈ：１−（２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ） −［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル ）カルバモイル］ピペリジンの調製 ３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５− イルエチル）カルバモイル］ピペリジン二塩酸塩（０．２５６ｇ、０．６２３ｍ ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ₃ＮによってｐＨを５に調節 し、そして２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルカルボキシアルデヒド（ ０．４２７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ₃（０．０７８ｇ、１．２ ５ｍｍｏｌ）を添加した。環境温度で１８時間撹拌した後、この反応混合物をＥ ｔＯＡｃ及び飽和 ＮａＨＣＯ₃溶液の間で分配し、有機層を分離し、Ｈ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥 し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、乾固するまで濃縮して、３％ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ含 有ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するＳｉＯ₂上のクロマトグラフィー後に標題化合物を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．３６（ｍ，１１Ｈ ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．２４ （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），２．８０−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．５０ −２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．０−２．３（ｍ，４Ｈ） ，１．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．３−１．５５（ｍ，３Ｈ）．ＦＡ Ｂ ＭＳ ５５２（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₅ＯＣｌ・０．４０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７０．８７；Ｈ，６．２７；Ｎ，１２．５２； 実測値：Ｃ，７０．８４；Ｈ，６．３１；Ｎ，１２．３９． 工程Ｆに於ける必要なケトンを置き換えた以外は、上記の方法を使用して、下 記の化合物を調製した。１−（ジベンジルスベリルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ・０．４５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７６．１８；Ｈ，６．９２；Ｎ，１２．６９； 実測値：Ｃ，７６．１５；Ｈ，６．８４；Ｎ，１２．４９．１−（２−（３−メチルフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ・０．４０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７５．７８；Ｈ，７．０７；Ｎ，１３．００； 実測値：Ｃ，７５．８１；Ｈ，７．０１；Ｎ，１３．２０．１−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−フェニルエチル）−３（ Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエ チル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₅ＯＦ₃・０．２０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６９．３０；Ｈ，５．８８；Ｎ，１１．８８； 実測値：Ｃ，６９．３２；Ｈ，５．８４；Ｎ，１２．０４．１−（２−（２−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₅ＯＣｌ・０．５０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７０．６４；Ｈ，６．２９；Ｎ，１２．４８； 実測値：Ｃ，７０．６７；Ｈ，６．１６；Ｎ，１２．５０．１−（２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₅ＯＣｌについての計算値： Ｃ，７０．９８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１２．５４； 実測値：Ｃ，７１．０２；Ｈ，６．２２；Ｎ，１２．４０．１−（２−（３−アミノメチルフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）− ［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル） カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ・４．２５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．４５Ｈ₂Ｏについての計算値 ： Ｃ，４９．１１；Ｈ，４．１８；Ｎ，８．０９； 実測値：Ｃ，４９．１１；Ｈ，４．１６；Ｎ，８．１５． 工程Ｈに於ける２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルカルボキシアルデ ヒドを市販のアルデヒドで置き換えた以外は、上記の方法を使用して、下記の化 合物を調製した。１−（２−フェネチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４４２１−（２−フェネチル）−３（Ｒ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．６０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５９．６９；Ｈ，６．７２；Ｎ，１２．８９； 実測値：Ｃ，５９．７２；Ｈ，７．１８；Ｎ，１１．９１． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４４２１−（３−フェニルプロピル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ・２．７５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．７５ Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５１．１４；Ｈ，４．８０；Ｎ，８．９５； 実測値：Ｃ，５１．４２；Ｈ，４．７８；Ｎ，９．００． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４５６１−（２−ベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ・２．８０ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．７０Ｈ₂Ｏについての計算値 ： Ｃ，４９．９８；Ｈ，４．４１；Ｎ，９．２２； 実測値：Ｃ，４９．９８；Ｈ，４．３９；Ｎ，９．６７． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４２８１−（２−クロロベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₅ＯＣｌ・３．２５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.５０Ｈ₂Ｏについての計 算値： Ｃ，４６．３８；Ｈ，３．８６；Ｎ，８．３２； 実測値：Ｃ，４６．３９；Ｈ，３．８２；Ｎ，８．５４． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４６２１−（３−クロロベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₅ＯＣｌ・２．７５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.４０Ｈ₂Ｏについての計 算値： Ｃ，４８．３３；Ｈ，４．０６；Ｎ，８．９５； 実測値：Ｃ，４８．３０；Ｈ，４．０６；Ｎ，９．１６． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４６２１−（３−クロロベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₅ＯＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６６．４３；Ｈ，６．２０；Ｎ，１４．９０； 実測値：Ｃ，６６．４３；Ｈ，６．０７；Ｎ，１４．９７．１−（２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル ］ピペリジン 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７３．６５；Ｈ，６．６５；Ｎ，１３．０１； 実測値：Ｃ，７３．６９；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．８４． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５３４１−（３−メトキシベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４５８１−（３，５−ジクロロベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₅ＯＣｌ₂・０．４０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６２．０１；Ｈ，５．５６；Ｎ，１３．９１； 実測値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．５７．１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリ ジン 分析、Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₂Ｆ₃・２．０ＨＣｌ・１．８５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５２．４９；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．３４； 実測値：Ｃ，５２．５０；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．３４．１−（２，５−ジメチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₈Ｈ₃₃₈Ｎ₅Ｏ・０．４０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７２．６７；Ｈ，７．３６；Ｎ，１５．１３； 実測値：Ｃ，７２．６７；Ｈ，７．２７；Ｎ，１４．７７．１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シア ノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジ ン 分析、Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₅ＯＦ₃・０．１５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６５．０９；Ｈ，５．７３；Ｎ，１４．０６； 実測値：Ｃ，６５．１４；Ｈ，５．８３；Ｎ，１４．０１．１−（３−ブロモベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₅ＯＢｒ・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５２．２８；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．７２； 実測値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．２６．１−（３−メチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．３０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６０．５４；Ｈ，６．７０；Ｎ，１３．０７； 実測値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，６．６８；Ｎ，１２．２２．１−イソブチル−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・２．３ＨＣｌ−０．９５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５５．８７；Ｈ，７．１７；Ｎ，１４．１６； 実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，７．３８；Ｎ，１４．０１． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）３９４１−（２−メチル−２−フェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチ ル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ・０．４０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７５．７８；Ｈ，７．０７；Ｎ，１３．００； 実測値：Ｃ，７５．８１；Ｈ，７．０１；Ｎ，１３．２０． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５３２ 工程Ｈに於いて、１−モルホリニル−α−フェニルアセトアルデヒド又は１− ピペリジニル−α−フェニルアセトアルデヒド（Ｌ．Ｄｕｈａｍｅｌ，Ｐ．Ｄｕ ｈａｍｅｌ，Ｐ．Ｓｉｒｅｔ，Ｂｕｌｌ Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，［７−８ ］，２４６０−２４６６頁（１９７３年）により記載された方法に従って調製し た）で置き換えた以外は、上記の方法を使用して、下記の化合物を調製した。１−（２−（１−モルホリニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン−ジアステレオマーＡ 分析、Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₂・０．８０Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃについての計算値 ： Ｃ，６８．２５；Ｈ，７．４５；Ｎ，１４．９２； 実測値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，７．１３；Ｎ，１４．９２．１−（２−（１−モルホリニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン−ジアステレオマーＢ 分析、Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₂・０．６５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６９．１６；Ｈ，７．３６；Ｎ，１５．６１； 実測値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，７．３１；Ｎ，１５．４８．１−（２−（１−ピペリジニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５２５ 実施例１、工程Ｅに於ける出発物質を２−メチルヒスタミンで置き換えた以外 は、実施例１１及び１に記載した方法を使用して、下記の化合物を調製した。１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピ ペリジン 分析、Ｃ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ・０．４５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７５．６５；Ｈ，７．０８；Ｎ，１２．９７； 実測値：Ｃ，７５．６５；Ｈ，６．９３；Ｎ，１２．６８． 実施例１、工程Ｅに於ける４−シアノベンジルブロミドを４−メトキシベンジ ルブロミドで置き換えた以外は、実施例１１及び１に記載した方法を使用して、 下記の化合物を調製した。１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−メトキシベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂・２．０ＨＣｌ・１．４０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６３．８４；Ｈ，６．９５；Ｎ，９．０２； 実測値：Ｃ，６３．９１；Ｈ，７．３３；Ｎ，９．４５． 実施例１２ １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 ３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５− イルエチル）カルバモイル］ピペリジン二塩酸塩（実施例１１、工程Ｅ）（０． ２０３ｇ、０．４９４ｍｍ ｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（０．５０３ｇ、１．９７ ６ｍｍｏｌ）及びブロモジフェニルメタン（０．１３４ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ ）で処理し、環境温度で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡ ｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、０〜３％ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶 離するＳｉＯ₂クロマトグラフィー後に標題化合物を得た。 分析、Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ・０．７５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７４．３１；Ｈ，６．７２；Ｎ，１３．５４； 実測値：Ｃ，７４．３７；Ｈ，６．４８；Ｎ，１３．３７． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５０４ ブロモジフェニルメタンを必要なブロミド又はメシラートで置き換えた以外は 、上記の方法を使用して、下記の化合物を調製した。１−（３−メトキシフェネチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂・２ＨＣｌ・１．９５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５８．０２；Ｈ，６．７６；Ｎ，１２．０８； 実測値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，７．０３；Ｎ，１１．９９． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４７２１−（１−ナフチルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ・０．９０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７３．３２；Ｈ，６．９１；Ｎ，１３．７９； 実測値：Ｃ，７３．３２；Ｈ，７．０４；Ｎ，１３．４６．１−（３−クロロフェネチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₅ＯＣｌ・２ＨＣｌ・１．６５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５６．０４；Ｈ，６．１５；Ｎ，１２．１０； 実測値：Ｃ，５６．０９；Ｈ，６．４３；Ｎ，１１．７７．１−（α−メチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・０．４５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７２．１２；Ｈ，７．１５；Ｎ，１５．５７； 実測値：Ｃ，７１．８０；Ｈ，６．８１；Ｎ，１５．９６． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４４２ 実施例１、工程Ｅに於ける出発物質を２−メチルヒスタミンで置き換えた以外 は、実施例１２及び１に記載した方法を使用して、下記の化合物を調製した。１−（２−ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリ ジン 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ・０．４０ＥｔＯＡｃについての計算値： Ｃ，７５．１１；Ｈ，６．９６；Ｎ，１２．６６； 実測値：Ｃ，７５．１５；Ｈ，７．２４；Ｎ，１２．６０． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５１８ 実施例１３ １−（α−トルエンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 ３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５− イルエチル）カルバモイル］ピペリジン二塩酸塩（実施例１１、工程Ｅ）（０． ２１０ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ₃ Ｎ（０．２８５ｍＬ、２．０４６ｍｍｏｌ）及びα−トルエンスルホニルクロラ イド（０．１９５ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で２時間撹拌し た。この反応混合物を乾固するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液 との間に分配させ、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄） 。濾過及び乾固するまでの濃縮によって、０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂０：０．１％Ｔ ＦＡ／ＣＨ₃ＣＮ、９５：５〜５：９５で溶離するウォーターズ・プレプ・パッ クで精製した後、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．１２（ ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４−７．５（ｍ，７Ｈ ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．２−３．５６（ｍ，４ Ｈ），２．６５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４（ｍ，１Ｈ），１． ４−１．８（ｍ，４Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ４９２（Ｍ＋１） 塩化スルホニルで置き換えた以外はこの方法を使用して、下記の化合物を調製 した。１−（ベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４７８１−（１−ナフチレンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・１．５０ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．１０Ｈ₂Ｏについての計 算値： Ｃ，５４．８７；Ｈ，４．４２；Ｎ，１０．００； 実測値：Ｃ，５４．８４；Ｈ，４．３１；Ｎ，１０．１９．１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノ ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₃ＳＣｌ・０．５５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５７．５３；Ｈ，５．２３；Ｎ，１３．４２； 実測値：Ｃ，５７．５１；Ｈ，５．２０；Ｎ，１３．２８．１−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４− シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペ リジン 分析、Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃ＳＣｌ・０．３０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．６８；Ｎ，１２．６９； 実測値：Ｃ，５４．４３；Ｈ，４．８２；Ｎ，１２．４９．１−（α−トルエンスルホニル）−３−（Ｒ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・０．３５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６２．７２；Ｈ，６．０１；Ｎ，１４．０７； 実測値：Ｃ，６２．７３；Ｈ，５．８５；Ｎ，１３．８４．１−（α−トルエンスルホニル）−シス−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジン ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５５０１−（メタンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂についての計算値： Ｃ，５５．６８；Ｈ，５．８９；Ｎ，１６．０４； 実測値：Ｃ，５６．０４；Ｈ，５．８９；Ｎ，１５．７０． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４１６ 実施例１４ １−（ジフェニルカルバモイル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 ３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５− イルエチル）カルバモイル］ピペリジン二塩酸塩（実施例１１、工程Ｅ）（０． ３４６ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ₃ Ｎ（０．５８７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びジフェニルカルバモイルクロライド （０．３９０ｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で１時間撹拌した。 この反応混合物を乾固するまで濃縮し、 ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液との間に分配させ、有機層を分離し、食塩水 で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び乾固するまでの濃縮によって、０ 〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリカゲルカラムで精製した後、標題化 合物を得た。 分析、Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂・０．９５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６９．９１；Ｈ，６．２２；Ｎ，１５．２９； 実測値：Ｃ，６９．９７；Ｈ，６．１５；Ｎ，１４．８０． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５３３ ジフェニルカルバモイルクロライドの代わりに、フェニルイソシアナートを使 用して、１−（フェニルカルバモイル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノ ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン を得た。 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂・０．４５Ｈ₂Ｏ・０．４５ＥｔＯＡｃについての計算値 ： Ｃ，６６．２１；Ｈ，６．５０；Ｎ，１６．６６； 実測値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，６．５６；Ｎ，１６．７１． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４５７実施例１５ １−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチ ル）カルバモイル］ピペリジンの調製 工程Ａ：１−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］ ピペリジン−３（Ｓ）−カルボン酸エチルの調製 ＥｔＯＨ（０．９０ｍＬ）中の、２−（２−ピリジル）−２−フェニルオキシ ラン（実施例１１、工程Ｆの方法に従って調製した）（０．１０６ｇ、０．５３ ７ｍｍｏｌ）及びＳ−（−）−ニペコチン酸エチル（０．０９３ｇ、０．５９１ ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で撹拌しながら２４時間５０℃で加熱した。この 反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾 過し、乾固するまで濃縮して、標題化合物を得た。 工程Ｂ：１−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］ ピペリジン−３（Ｓ）−カルボン酸の調製 １−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル−２−ヒドロキ シエチル］ピペリジン−３（Ｓ）−カルボン酸エチル（０．１８７ｇ、０．５２ ７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（０．７９１ｍ Ｌ、０．７９１ｍｍｏｌ）及びＨ₂Ｏ（５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を還 流下に３時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌによる中和（６のｐＨまで）及び乾固する までの濃縮によって、標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。 工程Ｃ：１−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］ −３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５− イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 １−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］ピペリ ジン−３（Ｓ）−カルボン酸（０．１７２ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ （５ｍＬ）中に懸濁させ、ＥＤＣ（０．１０６ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、ＨＯ ＢＴ（０．０６８ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）で処理し、続いてｐＨを７に調節す るためにＮ−メチルモルホリンによって、そして４−（４−シアノベンジル）ヒ スタミン二塩酸塩（０．１５８ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）によって処理した。環 境温度でＮ₂下で１８ 時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏとの間に分配させ、有機 相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過 及び乾固するまでの濃縮によって、０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ：０．１％ＴＦＡ／ ＣＨ₃ＣＮ、９５：５〜５：９５で溶離するウォーターズ・プレプ・パックでの ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した後、標題化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１ ）５３５ 分析、Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂・３．０ＨＣｌ・２．１０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５６．３７；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．３３； 実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，６．１４；Ｎ，１１．５４． 実施例１６ １−（２−ピリジルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 工程Ａ：１−（２−ピリジルエチル）ピペリジン−３（Ｓ）−カルボン酸エチル の調製 Ｓ−（−）−ニペコチン酸エチル（０．６５０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及び２ −ビニルピリジン（０．６７０ｍＬ、６．２ １ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で撹拌しながらｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中に溶解し 、還流下に１８時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ、９５：５〜９：１で溶離するＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー処理し て、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，４Ｈｚ），７ ．５８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６Ｈｚ），４． １２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．９ ５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７３７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５２−２ ．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．１１（ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ），１．９−２．０（ｍ，１Ｈ），１．４−１．８（ｍ ，４Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）． 工程Ｂ：１−（２−ピリジルエチル）ピペリジン−３（Ｓ）−カルボン酸の調製 実施例１５、工程Ｂの方法に従って、標題化合物を調製した。 工程Ｃ：１−（２−ピリジルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの 調製 実施例１５、工程Ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。 ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）４１３ 実施例１７ １−フェニル−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダ ゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 工程Ａ：１−フェニル−（Ｓ）−ピペリジンカルボン酸エチルの調製 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中のＳ−ニペコチン酸エチル（０．３ｇ、１．９１ｍ ｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルビスマス（１．６８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、 酢酸銅（０．５２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．３９ｍＬ、２．８ ６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物 をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ）との間に分配させ、 有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び真空 中での濃縮によって、ヘ キサン：酢酸エチル、９５：５で溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィー後に、標 題化合物を得た。 工程Ｂ：１−フェニル−（Ｓ）−ピペリジンカルボン酸の調製 実施例１５、工程Ｂの方法に従って、標題化合物を調製した。 工程Ｃ：１−フェニル−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジンの調製 実施例１５、工程Ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。精製は、０．１ ％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ₃ＣＮ、９５：５〜５：９５で溶離する ＲＰ ＨＰＬＣウォーターズ・プレプ・パックで行った。 分析、Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ・３．１ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．８Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，４７．９６；Ｈ，４．０９；Ｎ，８．９６； 実測値：Ｃ，４７．９４；Ｈ，４．１２；Ｎ，８．９７． トリフェニルビスマスをトリ−３−メチルフェニルビスマスで置き換えた以外 は上記の方法を使用して、下記の化合物を調製した。１−（３−メチルフェニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ・２．９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．８Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，４９．４４；Ｈ，４．３７；Ｎ，９．０６； 実測値：Ｃ，４９．４３；Ｈ，４．３５；Ｎ，９．１５． 実施例１８ １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［２−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルチオメチル］ピペリジンの調製 工程Ａ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−ピペリジンカルボン酸 エチルの調製 ニペコチン酸の代わりに３（Ｓ）−ピペリジンカルボン酸エチルを使用した以 外は、実施例１０、工程Ａに略記した方法に従って、標題化合物を調製した。 工程Ｂ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−ヒドロキシメチルピペ リジンの調製 乾燥エーテル（４０ｍＬ）中に溶解した１−（２，２−ジフ ェニルエチル）−３（Ｓ）−ピペリジンカルボン酸エチル（４．９０ｇ、０．０ １４ｍｏｌ）を、乾燥エーテル（４０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ １．９３ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この溶液を、出発物質が 消費されるまで還流させ、次いで酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（１００ｍ Ｌ）でクエンチし、２時間撹拌した。層を分離し、水層をエーテル（２×）で抽 出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、更に精製す ることなく標題化合物を得た。 工程Ｃ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−トシルオキシメチルピ ペリジンの調製 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−ヒドロキシメチルピペリジン （１．０１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中に溶解させ、 この溶液に塩化トシル（０．６８４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。環境温 度で１８時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、飽和Ｎａ ＨＣＯ₃溶液、Ｈ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮 によって、更に精製することなく標題化合物を得た。 工程Ｄ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−アセチルチオメチルピ ペリジンの調製 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−トシルオキシメチルピペリジ ン（１．３５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、チオール酢酸カリウム（１．４７ｇ、１ ２．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を、１００℃で４時間加熱した。この 溶液を氷の中に注ぎ、得られた緑色の沈殿物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機物 をＨ₂Ｏ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮して、更に精製することなく標題化合物を得た。 工程Ｄ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−メルカプトメチルピペ リジンのジスルフィドの調製 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−アセチルチオメチルピペリジ ン（０．５２３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（ ０．５Ｎ、２０ｍＬ）を、３時間還流させた。この溶液を濃縮してエタノールを 除去し、残留する水溶液を緑色の油からデカンテーションした。この油を水（２ ×）で洗浄し、デカンテーションした。この油を減圧下で乾燥して、更に精製す ることなく標題化合物を得た。 工程Ｅ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−メルカプトメチルピペ リジンの調製 このジスルフィド（０．１０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ ）及び１０％ＭｅＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中に溶解した。トリブチルホスフィン （０．２６１ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）をした。この溶液を２時間撹拌し、濃 縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥した（Ｍｇ ＳＯ₄）。濾過及び濃縮して、更に精製することなく標題化合物を得た。 工程Ｆ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの調 製 環境温度の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾ ール塩酸塩（３５．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（９０．６ｍＬ 、６５０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液から白色固体が沈殿した。ＤＭＦ（５ ００ｍＬ）中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を、 滴下により添加した。この反応混合物を２０時間撹拌し、氷の上に注ぎ、濾過し 、氷水で洗浄した。得られた生成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過し、真 空中で乾燥して、白色 固体として標題化合物を得、これは次の工程で使用するのに十分に純粋であった 。 工程Ｇ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）イミダゾールの調 製 １−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（２６０ｍ ｍｏｌ）を、ピリジン（５００ｍＬ）中に懸濁させた。無水酢酸（７４ｍＬ、７ ８０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を４８時間撹拌し、その間にこ れは均質になった。この溶液をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、順に水、５％ＨＣｌ水溶液 、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、真空中で濃縮して、白色粉末として生成物を得、これは次の工程で使用 するのに十分に純粋であった。 工程Ｈ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）イミダゾール 臭化水素酸塩の調製 ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中の１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメ チル）イミダゾール（８５．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）及び４−シアノベンジルブ ロミド（５０．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を、６０℃で２０時間撹拌し、その間に 薄黄色沈 殿物が形成された。この反応物を室温にまで冷却し、濾過して、固体のイミダゾ リウムブロミド塩を得た。濾液を体積（２００ｍＬ）まで真空中で濃縮し、６０ ℃で２時間再加熱し、室温にまで冷却し、再び濾過した。濾液を体積（１００ｍ Ｌ）まで真空中で濃縮し、６０℃で更に２時間再加熱し、室温にまで冷却し、真 空中で濃縮して、薄黄色固体を得た。固体物質の全てを一緒にした後、メタノー ル（５００ｍＬ）中に溶解し、６０℃に加温した。２時間後に、この溶液を真空 中で濃縮して白色固体を得、これをヘキサンと共に粉砕して、可溶性物質を除去 した。真空中で残留溶媒を除去することによって、白色固体として標題生成物の 臭化水素酸塩を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。 工程Ｉ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール の調製 ０℃の３：１ＴＨＦ／水（１．５Ｌ）中の１−（４−シアノベンジル）−５− （アセトキシメチル）イミダゾール臭化水素酸塩（５０．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ ）に、水酸化リチウム一水和物（１８．９ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を添加した。１ 時間後に、反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、水、 飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で洗浄した。次いで、この溶液を乾燥し（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色のふわふわした固体として粗製 生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で使用するのに十分に純粋で あった。 工程Ｊ：１−（４−シアノベンジル）−５−（クロロメチル）イミダゾールの調 製 塩化チオニル（５ｍＬ）中の１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシ メチル）イミダゾール（１．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６ 時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体をＣＨ₂Ｃｌ₂中に懸濁さ せ、濾過によって捕集し、真空中で乾燥した。この物質は、更に精製することな く使用するのに十分に純粋であった。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ９．０６（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ）及び４．７８（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ． 工程Ｋ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチルチオメチル］ピペリジン の調製 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−メルカプトメチル−ピペリジ ン（０．３２２ｍｍｏｌ）、１−（４−シアノベンジル）−５−（クロロメチル ）−イミダゾール（０．１１７ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエ チルアミン（０．１６８ｍＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ ）中に溶解させ、一晩還流させた。この溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に入 れ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水及び食塩水で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、濃縮し、クロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨ） 処理し、プレプＨＰＬＣ（１００：０〜５：９５ Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ ｗ／０． １％ＴＦＡ）処理し、塩基を除去し、そしてエーテル中の１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸 性にして、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（Ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，１０Ｈ），７ ．２６（Ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３ ．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４７ （ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１ ２Ｈｚ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ） ，２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．１９− １．１２（ｍ，１Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ５０７（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₄Ｓ・２．５ＨＣｌ・１．６５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６１．２４；Ｈ，６．６９；Ｎ，８．９３； 実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，５．９３；Ｎ，８．７２． 実施例１９ １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［２−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルスルホニルメチル］ピペリジン の調製 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチルチオメチル］ピペリジン（０． ０５０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ） 中に溶解し、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（０．１０６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で 処理し、環境温度で１時間撹拌した。この溶液を濃縮 し、残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、水及び食塩水で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣウォーターズ・プレプ・パッ ク、１００：０〜５：９５Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ ｗ／０．１％ＴＦＡ）処理して、 ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。 ＦＡＢ ＭＳ ５３９（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・３．７０ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．９０Ｈ₂Ｏについての計 算値： Ｃ，４８．４４；Ｈ，４．０８；Ｎ，５．７４； 実測値値：Ｃ，４８．４３；Ｈ，４．０６；Ｎ，５．９６． 実施例２０ １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル］ ピペリジンの調製 工程Ａ；１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）−Ｎ−メチル カルバモイル］ピペリジンの調製 １−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３（Ｓ）−［Ｎ −（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カル バモイル］ピペリジン（実施例１１、工程Ｄ）（０．１００ｇ、０．２２８ｍｍ ｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮａＨ（０． ０１１ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃Ｉ（０．０２３ｍＬ、０．３６５ｍ ｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を水でクエ ンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をＨ₂Ｏ（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濃縮して、標題化合物を得た。 工程Ｂ：１−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾ ール−５−エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ピペリジンの調製 実施例１１、工程Ｅに略記した方法に従って、標題化合物を調製した。 工程Ｃ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）−Ｎ−メチルカルバモ イル］ピペリジンの調製 実施例１１、工程Ｈに略記した方法に従って、標題化合物を調製した。ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５３２ 分析、Ｃ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ・２．７０ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．６０Ｈ₂Ｏについての計算値 ： Ｃ，５４．５０；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．０６； 実測値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，４．９７；Ｎ，７．９９． 上記の方法を使用して、下記の化合物を調製した。１−（３−ブロモベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル］ピペリ ジン ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５２０ 実施例２１ １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）アミノメチル］ピペリジンの調 製 工程Ａ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−ピペリジンカルボキシ アルデヒドの調製 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピペリジ ン（実施例１８、工程Ｂ）（２．１０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（２ ．９７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に溶解し、氷 浴中で冷却 した。ピリジンＳＯ₃錯体（３．３９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し 、この溶液を、室温にまで加温させながら１時間撹拌した。この溶液を氷水中に 注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×）で抽出し、一緒にした有機物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶 液、Ｈ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮によって、 更に精製することなく標題化合物を得た。 工程Ｂ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（シアノ ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）アミノメチル］ピペリジン の調製 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアルデ ヒド（０．５７５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、３−（４−シアノベンジル）ヒスタ ミン二塩酸塩（０．３８８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ₃（０．１ ２３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、環境温度で 一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、Ｈ₂Ｏ及び食塩水で洗浄した。有機物を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフ ィー（０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₄ＯＨ）処理して、標題化合物を得 、これをトリスＨＣｌ塩として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ．Ｊ＝８Ｈｚ），７ ．４９−７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．７６−７．７４ （ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１ Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３ ．０２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ ，１Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ５０４（Ｍ＋１） 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₇Ｎ₅・３．０ＨＣｌ・０．９０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，６２．９９；Ｈ，６．７０；Ｎ，１１．１３； 実測値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，６．８３；Ｎ，１１．０５． 実施例２２ １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）−Ｎ−アセチル−アミノメチル ］ピペリジンの調製 １−ジフェニルエチル−３（Ｓ）−［Ｎ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾール−５−イルエチルアミノメチル］ピペリジン（０．１５１ｇ、０ ．２４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．１５４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、乾 燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ ）中の塩化アセチル（０．０２６ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、 反応物を、室温にまで加温させながら１８時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、Ｈ₂Ｏ及び食塩水で洗浄した。有機物を乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２ （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．０４（ｍ，１２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５ ．２９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３２−３．２５ （ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，４ Ｈ），２．６８−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１ ．９１−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６− １．４３（ｍ，１Ｈ），０，９６−０．９２（ｍ，１Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ ５４ ６（Ｍ ＋１）。 分析、Ｃ₃₅Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ・０．７０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７５．２９；Ｈ，７．２９；Ｎ，１２．５４； 実測値：Ｃ，７５．２５；Ｈ，７．２６；Ｎ，１２．０６． 実施例２１、工程Ｂに於いて必要なアミン及び実施例２２に於いて必要なアシ ル化剤又はアルキル化剤を置き換えた以外は、実施例２１及び２２に記載した方 法を使用して、下記の化合物を調製した。１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）−Ｎ−アセチル− アミノメチル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₆Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ・０．３５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７６．３９；Ｈ，７．４３；Ｎ，１２．３７； 実測値：Ｃ，７６．３９；Ｈ，７．１３；Ｎ，１２．３２． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５６０１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）−Ｎ−シクロプロピルメチル− アミノメチル］ピペリジン 分析、Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₅・３．０ＨＣｌ・０．９５Ｈ₂Ｏ・０．６ ０ＣＨ₂Ｃｌ₂についての計算値： Ｃ，６２．４１；Ｈ，６．７３；Ｎ，９．５３； 実測値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，７．０２；Ｎ，９．４３． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５５８１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−イ ミダゾール−４−イルエチル）−Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノメチル］ ピペリジン 分析、Ｃ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ・２．９５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．００Ｈ₂Ｏについての計算値 ： Ｃ，５４．０８；Ｈ，４．７７；Ｎ，７．９０； 実測値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，４．７４；Ｎ，７．９１． ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）５３２ 実施例２３ １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［５−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］ピペリジン・ビストリフルオロ酢酸塩 の調製 工程Ａ：１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）−イミダゾールの調製 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の活性化亜鉛ダスト（３．５７ｇ、５ ４．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジブロモメタン（０．３１５ｍＬ、３．６０ｍ ｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン下で４５分間２０℃で撹拌した。この懸濁 液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のα−ブロモ−ｐ−トルイニトリル （ｔｏｌｕｉｎｉｔｒｉｌｅ）（９．３３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を１０分間か けて滴下により添加した。次いで反応物を、２０℃で６時間撹拌し、ビス（トリ フェニルホスフィン）ニッケルＩＩクロライド（２．４０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ ）及びヨードトリチルイミダゾール（１５．９５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を一部 分に添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃ ｌ溶液（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、この混合物を２時間 撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加して、８のｐＨにし、この溶液をＥｔ ＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶媒を蒸 発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中０〜２０％Ｅ ｔＯＡｃ）処理して、白色固体として標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００Ｍｚ）：δ ７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３６ −７．２９（１１Ｈ，ｍ），７．１５−７．０９（６Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ ，ｓ）及び３．９３（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ． 工程Ｂ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［５−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］ピペリジン・ビストリフルオ ロ酢酸塩ビストリフルオロ酢酸塩の調製 ＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）− ヒドロキシメチルピペリジン（実施例１８、工程Ｂ）（０．２７１ｇ、０．９１ ７ｍｍｏｌ）及び１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）イミダゾール（０ ．３９０ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下でジイソプロピルエチルア ミン（０．６３９ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃ まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１５４ｍＬ、０．９１ ７ｍｍｏｌ）を注射器から滴下により添加した。冷却浴を取り除き、反応物を２ ５℃で１８時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール（２０ ｍＬ）中に溶解し、還流するまで１時間加熱した。冷却した後、この混合物を真 空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ ）との間 に分配させ、有機層を分離し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ Ｏ₄）。濾過及び真空中での濃縮によって標題化合物を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ、９８：２を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、続い てウォーターズＣ−１８デルタ−パックカラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した 。 分析、Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₄・３．１０ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．７５Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，５３．９８；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．７７； 実測値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，４．４７；Ｎ，６．７５． 実施例２４ １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［５−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチルカルバモイル］ピペリジンの調製 工程Ａ：５−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチルフ タルイミドの調製 ２−ヒドロキシエチルフタルイミド（３．２３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂ 下でＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）及びＥｔ₃Ｎ（３．９２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ） 中に溶解した。反応物を −７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．８５ｍＬ、１ ６．９ｍｍｏｌ）を注射器から滴下により添加した。０℃で０．５時間撹拌した 後、反応物を−２０℃まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の１−トリチル− ４−（４−シアノベンジル）イミダゾール（２．４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をこ の混合物に添加し、２５℃で１８時間撹拌した。反応物を乾固するまで真空中で 濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解し、還流するまで２時間加熱した 。冷却し、真空中で蒸発させた後、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和Ｎ ａＨＣＯ₃（３０ｍＬ）との間に分配させた。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗 浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。真空中での濃縮によって、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯ Ｈ：ＮＨ₄ＯＨ、９５：５：０．５（３Ｌ）、９０：１０：１．０（２Ｌ）、８ ５：１５：１．５（３Ｌ）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー後に、 標題化合物を得た。 工程Ｂ：５−（４−シアノベンジル）−１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミ ダゾールの調製 無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の５−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イルエチルフタルイミド（３．２ ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．７２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ ）を添加し、この混合物を１８時間還流させた。この混合物に、フタル酸ジメチ ル（７．５９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、還流を４時間続けた。反応物を冷 凍庫内で１８時間冷却した。形成された固体を濾過し、水で洗浄した。真空中で の蒸発によって、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ、９５：５：０．５（２Ｌ ）、９０：１０：１．０（２Ｌ）、８５：１５：１．５（２Ｌ）で溶離するシリ カゲル上のクロマトグラフィー後に、標題化合物を得た。 工程Ｃ：１−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［５−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチルカルバモイル］ピペリジンの調 製 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−カルボキシピペリジン及び上 記工程Ｂからのアミンを使用し、実施例１０、工程Ｂに略記した方法に従って、 標題化合物を調製した。 分析、Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ・０．６０Ｈ₂Ｏについての計算値： Ｃ，７４．９９；Ｈ，６．９０；Ｎ，１３．２５； 実測値：Ｃ，７４．９９；Ｈ，６．９８；Ｎ，１３．１９実施例２５ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロ阻害 ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼのアッセイ。部分的に精製した ウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及 びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、それぞれＳｃｈａｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ． ２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０年）、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏら、Ｂ ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ３１：３８００（１９９２年）及びＧｉｂｂｓら、ＰＮ ＡＳ Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：６６３０−６６３４（１９８９年）によって記載され ているようにして調製した。ウシＦＰＴアーゼは、１００ｍＭ Ｎ−（２−ヒド ロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、 ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１０ ０ｍＭ ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍ ｍｏｌ）ニュー・イングランド・ヌクレアー（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃ ｌｅａｒ））、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍＬ ＦＰＴアー ゼを含有する１００μＬの体積中で、３１℃で６０分間検定した。反応は、ＦＰ Ｔアーゼで開始し、１ ｍＬのエタノール中の１．０Ｍ ＨＣｌで停止した。沈殿を、トム・テック・マ ッハ（Ｔｏｍ Ｔｅｃ Ｍａｃｈ）ＩＩ細胞ハーベスターを使用してフィルター −マット上に集め、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、そしてＬＫＢ β− プレートカウンターでカウントした。このアッセイは、両方の基質、ＦＰＴアー ゼレベル及び時間に関して直線状であり、反応時間の間に、１０％未満の［³Ｈ ］−ＦＰＰが使用された。精製した化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）中に溶解し、アッセイには２０倍に希釈した。阻害パーセントは、試 験化合物の不存在下での含有（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の量に比較したと き、試験化合物の存在下での放射能の含有の量によって測定した。 ヒトＦＰＴアーゼは、Ｏｍｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６ ７−５１７６（１９９３年）によって記載されているようにして調製した。ヒト ＦＰＴアーゼ活性は、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００ 、１０μＭ ＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に添加 した以外は、上記のようにして検定した。反応を３０分間実施し、１００μＬの エタノール中の３０％（ｖ／ｘ）ト リクロロ酢酸（ＴＣＡ）で停止し、ウシ酵素について上記したようにして処理し た。 実施例１〜２４に記載した本発明の化合物を、上記のアッセイによってヒトＦ ＰＴアーゼに対する阻害活性について試験し、＜１０μＭのＩＣ₅₀を有すること が見出された。 実施例２６ インビボｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイで使用した細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を表わす、Ｒ ａｔ１又はＮＩＨ３Ｔ３細胞から誘導されるｖ−ｒａｓ系である。このアッセイ は本質的に、ＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５ １：７１２−７１７（１９９１年）に記載されているようにして実施した。集密 度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）５０〜７５％で１０ｃｍ皿内の細胞を、試験化合物 （溶媒であるメタノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％である ）で処理した。３７℃で４時間後に、細胞を、１０％レギュラーＤＭＥＭ、２％ ウシ胎児血清及び４００ｍＭＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ ）が補給されたメチオニン無しＤＭＥＭ３ｍＬ中で標識する。更に２０時間後に 、この細胞を、溶解緩衝 液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ₂／ １ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍＬアプロチネン（ａｐｒｏｔｉｎｅｎ）／２ｍｇ ／ｍＬロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬアンチパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）１ｍ Ｌ中に溶解し、１００，０００×ｇで４５分間遠心分離することによって溶解物 を透明にした。等数の酸沈殿性カウントを含有する溶解物のアリコートを、ＩＰ 緩衝液（ＤＴＴを含有しない溶解緩衝液）で１ｍＬにし、ｒａｓ−特異性モノク ローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３ ：２９４−３０４（１９８２年））で免疫沈降させる。４℃で２時間抗体インキ ュベーションした後、ウサギ抗ラットＩｇＧでコートしたタンパク質Ａ−セファ ロースの２０％懸濁液２００ｍＬを４５分間添加する。この免疫沈降物を、ＩＰ 緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％トリトン Ｘ−１００、０．５％デオキシコール酸塩／０．１％／ＳＤＳ／０．１Ｍ Ｎａ Ｃｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で沸騰させ、１３％ア クリルアミド上に坦持させる。染料フロントが底に到達したとき、ゲルを固定し 、エンライテニング（Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）中に浸漬し、 乾燥し、オートラジオグラフ処理する。ファルネシル化ｒａｓタンパク質と非フ ァルネシル化ｒａｓタンパク質とに対応するバンドの強度を比較して、タンパク 質に対するファルネシル転移の阻害パーセントを決定する。 実施例２７ インビボ成長阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ 又はｖ−ｍｏｓガン遺伝子により形質転換されたＲａｔ１細胞の足場非依存性成 長への本発明の化合物の影響を試験する。ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓによって形 質転換された細胞は、Ｒａｓ誘導細胞形質転換のための本発明の化合物の特異性 を評価するための分析に含まれるであろう。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ又はｖ−ｍｏｓにより形質転換されたＲａｔ１細胞を 、底のアガロース層（０．６％）の上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清が補給され たダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の変性したイーグルの培地）の０．３％頂部 アガロース層内に、プレート（直径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で接 種する。両方の層には、０．１％のメタノール又は適当な濃度の本発明の化合物 （アッセイに使用される最終濃度の １０００倍でメタノール中に溶解されている）が含有されている。細胞には、１ 週間に２回、０．１％メタノール又はこの濃度の本発明の化合物を含有する培地 Ａ０．５ｍＬが供給される。培養物に接種して１６日後に顕微鏡写真を撮り、比 較を行う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/454 31/445 ６１４ 31/5377 31/535 ６０６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 シヨー，アントニー・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 グラハム，サミユエル・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デソルムス，エス・ジエーン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シツカローネ，テレンス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する式Ａ 〔式中 Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ^1cは ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ₃〜 Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ Ｎ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換Ｃ₂〜Ｃ₈アル ケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ 、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｈ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁸ＯＣ （Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁵は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ペル フルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル の中から独立に選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並ひに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂ の中から選択された１個または２個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール及びＣ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキルの 中から独立に選択され、 または Ｒ⁶とＲ⁷とは一緒に環を構成し得、 Ｒ⁷とＲ^7aとは一緒に環を構成し得、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置 換または置換アリール、置換アロイル、非置換または置換ヘテロアロイル、置換 アリールスルホニル及び非置換または置換ヘテロアリールスルホニルの中から選 択され、その際置換された基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹及びＡ²は結 合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置換され たＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_m、である場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−、− ＮＲ¹⁰−、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは１または２であり、 ｔは０または１であり、 点線は、場合によっては存在する二重結合を示す〕の化合物またはその光学異性 体もしくは医薬に許容可能な塩。 ２． 式Ａ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロ アルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ₃〜 Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²は ａ）置換されていないか、または１個以上の １）置換されていないか、または ｉ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｉｉ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｉｉｉ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｉｖ）ハロゲン、 ｖ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル で置換されたアリールもしくは複素環、 ２）ＯＲ⁶、 ３）ＳＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、もしくは で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル、 ｂ） ｃ）置換されていないか、または１個以上の １）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、 ２）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、もしくは で置換されたアリール、及び ｄ）−ＳＯ₂Ｒ⁶ の中から選択され、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び Ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁵は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸Ｏ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸） −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置 換または置換アリール、置換アロイル、非置換または置換ヘテロアロイル、置換 アリールスルホニル及び非置換または置換ヘテロアリールスルホニルの中から選 択され、その際置換された基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹及びＡ²は結 合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、− Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、及び ｂ）アリール の中から選択され、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは１、２または３であり、 ｑは０または１であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは１または２であり、 ｔは１である〕を有することを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼを阻害する請求項１に記載の化合物またはその光学異性体もしくは医 薬に許容可能な塩。 ３． 式Ｂ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ₃〜 Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ⁸）₂の中から 選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換Ｃ₂〜Ｃ₈アル ケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シクロプロ ピル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置 換または置換アリール、置換アロイル、非置換または置換ヘテロアロイル、置換 アリールスルホニル及び非置換または置換ヘテロアリールスルホニルの中から選 択され、その際置換された基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹及びＡ²は結 合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、− Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、チアゾリル、 ピリドニル、２−オキソピペリジニル、オキサゾリル、インドリル、キノリニル 、イソキノリニル、トリアゾリル及びチエニルの中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置換され たＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０または１であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０である〕を有することを特徴とす る、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する請求項１に記載の 化合物またはその光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩。 ４． 式Ｃ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ₃〜 Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ⁸）₂の中から 選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または 置換Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環 、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シクロプロ ピル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置 換または置換アリール、置換アロイル、非置換または置換ヘテロアロイル、置換 アリールスルホニル及び非置換または置換ヘテロアリールスルホニルの中から選 択され、その際置換された基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹及びＡ²は結 合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、− Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、チアゾリル、 ピリドニル、２−オキソピペリジニル、オキサゾリル、インドリル、キノリニル 、イソキノリニル、トリアゾリル及びチエニルの中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置換され たＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、ただしＸが結合、−ＮＲ⁸−またはＯの時 ｐは０でなく、 ｑは０または１であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０である〕を有することを特徴とす る、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する請求項１に記載の 化合物またはその光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩。 ５． 式Ｄ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から 独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換アリール、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、エチル、シクロプロピルまたは メチルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルの中から選択され、その際置換されたアルキル基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹は結合、− Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から選択され、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｎは０または１であり、ただしＡ¹が結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−またはＳ（Ｏ）_m の時ｎは０でなく、 ｍは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０または１である〕を有することを特徴とする、ファルネシル−タンパク質 トランスフェラーゼを阻害する請求項３に記載の化合物またはその光学異性体も しくは医薬に許容可能な塩。 ６． 式Ｅ〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換アリール、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、の中から選択され、 Ｒ⁴は ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、エチル、シクロプロピルまたは メチルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルの中から選択され、その際置換されたアルキル基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、ただしＸが結合、−ＮＲ⁸−またはＯの時 ｐは０でなく、 ｑは０または１である〕を有することを特徴とする、ファルネシル−タンパク質 トランスフェラーゼを阻害する請求項４に記載の化合物またはその光学異性体も しくは医薬に許容可能な塩。 ７． 式Ｆ〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から 独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ−（Ｒ⁸）₂ま たはＦ、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換アリール、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、 の中から選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、エチル、シクロプロピルまたはメチルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルの中から選択され、その際置換され たアルキル基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０または１である〕を有することを特徴とする、ファルネシル−タンパク質 トランスフェラーゼを阻害する請求項５に記 載の化合物またはその光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩。 ８． 式Ｇ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1cは水素、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｆ、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル及 びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環またはＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換アリール、 及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶の中から選択され、 その際置換された基は１個以上の １）置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、及び ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキル の中から選択された１個または２個の基で置換されたアリールもしくは 複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 １５）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または １６）Ｃ₁〜Ｃ₈ペルフルオロアルキル で置換されており、 Ｒ³はＨ、の中から選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に水素、エチル、シクロプロピルまたはメチルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ並びに置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換複素環 で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール及び複素環 の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル及 びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルの中から選択され、その際置換され たアルキル基は ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｈ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、及び ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル の中から選択された１個または２個の置換基で置換されており、Ａ¹は結合、− Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mの中から選択され、 Ｘは結合、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_m−また は−ＮＲ¹⁰−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０または１であり、 ｐは１、２または３であり、 ｑは０または１である〕を有することを特徴とする、ファルネシル−タンパク質 トランスフェラーゼを阻害する請求項６に記載の化合物またはその光学異性体も しくは医薬に許容可能な塩。 ９． １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５ −［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル） カルバモイル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジ ン、 １−（１−ナフチルメチル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン、 １−ベンジル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シア ノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン 、 １−メチル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−[Ｎ−(１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル)カルバモイル]ピペリジン、 １−（２−インダニル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ ピペリジン、 １−（２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（３−フェニルプロピル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（２−メチルプロピル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−カルボキシル−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１−モルホリニル）カルバミル］−５− ［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カ ルバモイル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（ベンジル）カルバミル］ −５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチ ル）カルバモイル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（シクロプロピル）カルバミル］−５−［ Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カル バモイル］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバミル］−５−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１−モルホリニル） カルバミル］−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバ ミル］−５−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イ ルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 Ｎ−［１−フェネチル−ｃｉｓ−５−（Ｎ′一（４−シアノベンジル−１−イミ ダゾル−５−イルエチル）カルバミル）ピペリジン−３−カルボニル］メチオニ ンメチルエステル、 Ｎ−［１−フェネチル−ｃｉｓ−５−（Ｎ′−（４−シアノベンジル−１−イミ ダゾル−５−イルエチル）カルバミル）ピペリジン−３−カルボニル］メチオニ ン、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ −（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミ ノ］ピペリジン、 １−フェネチル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ］ピペリジン、 １−ジフェニルアセチル−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ ピペリジン、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｔｒａｎｓ−３−メトキシカルボニル−５− ［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カ ルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ］ピペ リジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルプロピオニル）アミノ］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルカルボニル）アミノ］ピペリジン、 １−（フェニルアセチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジフェニルアセチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−クロロベンゾイル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−（３−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジベンジルスベリルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−（３−メチルフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−フェニルエチル）−３（ Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチ ル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−（２−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（２−（３−アミノメチルフェニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）− ［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−フェネチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−フェネチル）−３（Ｒ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−フェニルプロピル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−ベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−クロロベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−クロロベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−クロロベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１− （４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ ピペリジン、 １−（３−メトキシベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３，５−ジクロロベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジ ン、 １−（２，５−ジメチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ− （１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモ イル］ピペリジン、 １−（３−ブロモベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−メチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−イソブチル−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−メチル−２−フェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−（１−モルホリニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイ ル］ピペリジン、 １−（２−（１−ピペリジニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（ １−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダ ゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペ リジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−メトキシベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−メトキシフェネチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（１−ナフチルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−クロロフェネチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（α−メチルベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− ２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（α−トルエンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（１−ナフチレンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−クロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノ ベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ −（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジン、 １−（α−トルエンスルホニル）−３（Ｒ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（α−トルエンスルホニル）−ｃｉｓ−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ −（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバ モイル］ピペリジン、 １−（メタンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（ジフェニルカルバモイル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（フェニルカルバモイル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−［２−（２−ピリジル）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］−３（Ｓ ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２−ピリジルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−フェニル−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダ ゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−メチルフェニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［２−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）エチルチオメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）エチルスルホニルメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチ ル）−Ｎ−メチル一カルバモイル］ピペリジン、 １−（３−ブロモベンジル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル］ピペリジ ン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）アミノメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−アセチル−アミノメチル］ ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−アセチル−ア ミノメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ア ミノメチル］ピペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−イ ミダゾル−４−イルエチル）−Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノメチル］ピ ペリジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［５−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］ピペリジン、または １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［５−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−１−イルエチルカルバモイル］ピペリジン である、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物または その光学異性体もしくは医薬に許容可能な塩。 １０． １−フェネチル−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１−モルホリニル）カルバミル ］−５−［Ｎ−（４−シアノベンジル−１−イミダゾール−５−エチル）カルバ ミル］ピペリジン： であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光 学異性体もしくは医薬に許容可能な塩。 １１． １−（２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１−モルホリニ ル）カルバミル］−５−［Ｎ−（４−シアノベンジル−１−イミダゾール−５− エチル）カルバミル］ピペリジン：であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 １２． Ｎ−［１−フェネチル−５−（Ｎ′−（４−シアノベンジル−１−イミ ダゾール−５−エチル）カルバミル）ピペリジン−３−カルボニル］メチオニン ： であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 １３． １−（２−ジフェニルエチル）−３−メトキシカルボニル−５−［Ｎ− （４−シアノベンジル−１−イミダゾール−５−エチル）カルバミル］ピペリジ ン：であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 １４． １−（２，２−ジフェニルエチル）−ｃｉｓ−３−［Ｎ−（１−（４− シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリ ジン： であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 １５． １−（３−クロロベンジル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン：であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 １６． １−（２−（１−モルホリニル）−２−フェニルエチル）−３（Ｓ）− ［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カ ルバモイル］ピペリジン： であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 １７． １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペ リジン：であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 １８． １−（３−メチルフェニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン： であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 １９． １−（２，２−ジフェニルエチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シ アノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）−Ｎ−アセチル−アミノ メチル］ピペリジン：であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 ２０． １−（ベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン： であることを特徴とする請求項９に記載の化合物またはその光学異性体もしくは 医薬に許容可能な塩。 ２１． 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項１に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 ２２． 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項５に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 ２３． 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効 量の請求項６に記載の化合物を含有する医薬組成物。 ２４． 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項９に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 ２５． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、そのような阻害を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項２１に記載の組成 物を投与することを含む方法。 ２６． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、そのような阻害を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項２２に記載の組成 物を投与することを含む方法。 ２７． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、そのような阻害を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項２３に記載の組成 物を投与することを含む方法。 ２８． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、そのような阻害を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項２４に記載の組成 物を投与することを含む方法。 ２９． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治 療有効量の請求項２１に記載の組成物を投与することを含む方法。 ３０． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治 療有効量の請求項２２に記載の組成物を投与することを含む方法。 ３１． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治 療有効量の請求項２３に記載の組成物を投与することを含む方法。 ３２． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治 療有効量の請求項２４に記載の組成物を投与することを含む方法。 ３３． ニューロフィブロミン誘発性良性増殖性障害を治療する方法であって、 そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項２１に記載の組成物 を投与することを含む方法。 ３４． 網膜血管新生に関連する失明を治療する方法であって、そのような治療 を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項２１に記載の組成物を投与すること を含む方法。 ３５． 肝炎δウイルス及び関連ウイルスの感染を治療する方 法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項２１に 記載の組成物を投与することを含む方法。 ３６． 再発狭窄症を予防する方法であって、そのような予防を必要とする哺乳 動物に治療有効量の請求項２１に記載の組成物を投与することを含む方法。 ３７． 多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とす る哺乳動物に治療有効量の請求項２１に記載の組成物を投与することを含む方法 。 ３８． 請求項１に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを配合すること によって調製した医薬組成物。 ３９． 請求項１に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを配合すること を含む医薬組成物調製方法。