MXPA01012887A - Derivados de quinazolina. - Google Patents

Derivados de quinazolina.

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MXPA01012887A
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de quinazolina de la Formula (I) en donde Ql incluye un anillo de quinazolina opcionalmente sustituido con un grupo tal como halogeno, trifluorometilo y ciano, o un grupo de la formula: Q3-X1- en donde X1 incluye un enlace directo y O y Q3 incluye arilo, arilalquilo de (C1-6), heterociclilo y heterociclilalquilo de (C1-6), cada uno de R2 y R3 es hidrogeno o alquilo de (C1-6); Z incluye O, S y NH;y Q2 incluye arilo y arilalquilo de (C1-3) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades o condiciones medicas mediadas por celula T en un animal de sangre caliente.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA DESCRIPCIÓN DE IA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina novedosos, los cuales poseen propiedades farmacológicas de uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes o condiciones médicas, por ejemplo, enfermedad mediada por la célula T tal como rechazo de transplante o artritis reumatoide. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de los derivados de quinazolina de la invención, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo por virtud de inhibición de enfermedad mediada por célula T. Un requerimiento crítico del sistema inmune es la capacidad para diferenciarse entre antígenos "propios" y "no propios" (es decir, extraños) . Esta discriminación se requiere para permitir al sistema inmune montar una respuesta a las proteínas extrañas tales como aquellas en la superficie de los patógenos mientras mantiene tolerancia a las proteínas endógenas y por lo que evita el daño a los tejidos normales. Una enfermedad autoinmune resulta cuando se rompe la auto-tolerancia y el sistema inmune reacciona contra tejidos tales como las articulaciones en artritis reumatoide o fibras nerviosas en esclerosis múltiple. La estimulación de la respuesta inmune humana es dependiente del reconocimiento de los antígenos de la proteína por las células T. Sin embargo, las células T no empiezan a activarse por, y en respuesta al antígeno exclusivamente, pero son únicamente disparadas en la acción cuando el antígeno se compleja con las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) , en la superficie de una célula que presenta antígeno tal como una célula B, célula macrófaga o dendrítica. Así, la activación de la célula T requiere el ensamblado en el receptor de la célula T del complejo de péptido/MHC expresado en una célula que presenta el antígeno. Esta interacción, que confiere la especificidad de antígeno a la respuesta de la célula T, es esencial para la activación completa de los linfocitos T. Subsecuente a este ensamblado, algunos de los casos de transducción de señal tempranos conducen a la activación de la célula T completa, son mediados a través de la acción de múltiples proteínas cinasas específicas para tirosina (E.
Hsi et al., J. Biol. Chem., 1989, 264, 10836) incluyendo p56lck y ZAP-70. La tirosina cinasa p56lck es un miembro específico de linfocito de la familia src de las tirosina proteína cinasas no receptoras (J. D. Marth et al., Cell, 1985 _43, 393) . La enzima se asocia con la superficie interna de la membrana de plasma en donde ésta se une a las glicoproteínas CD4 asociadas por el receptor de la célula T (en células T auxiliadoras) y CDd (en células T citotóxicas o aniquiladoras) (C.E. Rudd et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 5190 y M.A. Campbell et al., EMBO J, 1990, 9, 2125) . Se cree que la tirosina cinasa p56- " juega un papel esencial en la activación de célula T como, por ejemplo, la pérdida de expresión de p56?'k en línea de célula T Jurkat humana que evita la respuesta de célula T normal a la estimulación del receptor de célula T (D. B. Straus et a. , Cell, 1992, 70, 585) y la deficiencia en la expresión p56 t provoca deficiencia inmune severa en humanos (F.D. Goldman et al., J. Clin. Invest. 1998, 102, 421) . Ciertas condiciones o enfermedades autoinmunes tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, glomerulonefritis y fibrosis pulmonar) , esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, aterosclerosis, restenosis, asma alérgico y diabetes dependiente de insulina se cree se asocian con la activación de célula T inapropiada (ver por ejemplo, J. H. Hanke et al . , Inflamm. Res., 1995, _4_4, 357) . En adición al rechazo agudo de órganos transplantados pueden también interpretarse como una consecuencia de la activación de célula T inapropiada. Por lo tanto, los compuestos que modulan la activación de célula T a manera de inhibición de una o más múltiples proteínas cinasas específicas de tirosina las cuales se implican en las etapas de transducción de señal tempranas que conducen a la activación completa de célula T, por ejemplo a manera de inhibición de la tirosina cinasa p56JA se esperan proporcionar agentes terapéuticos para tales condiciones patológicas . Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica únicamente en virtud de un efecto en un proceso biológico exclusivo, se cree que los compuestos que modulan la activación de célula T a manera de inhibición de una o más de las proteínas cinasas específicas de tirosina múltiples las cuales se implican en las etapas de transducción de señal tempranas, que conduce a la activación de célula T completa, por ejemplo a manera de inhibición de la tirosina cinasa p56lck. En particular, los derivados de quinazolina de la invención se esperan ser útiles como agentes de inmunorregulación o inmunosupresores para la prevención o tratamiento de rechazo de órgano después de la cirugía de transplante. Los agentes de este género ofrecerían terapia de rechazo de transplante y enfermedades autoinmunes mientras evitan toxicidades asociadas con los inmunosupresores menos selectivos, comúnmente utilizados. El agente de conducción para la prevención del tratamiento de rechazo de transplante es ciclosporina A, la cual, aunque efectiva, es con frecuencia asociada con efectos laterales tales como daño renal e hipertensión, que resulta en falla del riñon en un número sustancial de pacientes. Es una práctica contemporánea para tratar artritis reumatoide inicialmente con agentes de alivio de síntomas tales como NSAIDs, que no tienen ningún efecto benéfico en la progresión de enfermedad y algunas veces se asocian con efectos secundarios no deseados. Un agente de modificación de enfermedad racionalmente basado, sin tales efectos laterales nocivos, por lo tanto ofrecerían beneficios significantes en la prevención o tratamiento de rechazo de transplantes o condiciones autoinmunes tales como artritis reumatoide. Como se estableció anteriormente, la presente invención se basa, en particular, en el descubrimiento que los derivados de quinazolina de la invención modulan la activación de célula T a manera de inhibición de una o más de las proteínas cinasas específicas de tirosina múltiples, las cuales se implican en las etapas de transducción de señal temprana que conduce a la activación de célula T completa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención poseen potencia inhibidora más elevada contra la tirosina cinasas no receptoras particulares tales como tirosina cinasa p56lc? que contra otras tirosina cinasas no receptoras o contra tirosina cinasas receptoras (RTKs) tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF) RTK. En general, los derivados de quinazolina de la invención poseen suficiente potencia en inhibir las tirosina cinasas no receptoras tales como tirosina cinasa p56lcr" que pueden ser usadas en una cantidad suficiente para inhibir, por ejemplo, tirosina cinasa p56lck mientras demuestra potencia reducida, preferiblemente mientras demuestra actividad no significante, contra RTKs, tal como EGF RTK. Así los derivados de quinazolina de la invención pueden usarse en el manejo clínico de aquellas enfermedades particulares que son sensibles a la inhibición de tales tirosina cinasas no receptoras, por ejemplo enfermedades autoinmunes o condiciones médicas, por ejemplo, enfermedad mediada por célula T como rechazo de transplante o artritis reumatoide. Se describe por K.H. Gibson et al . , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7, 2723-2728 que ciertos derivados de 4-anilinoquinazolna poseen propiedades inhibidoras EGF RTK útiles. Se describe también que la 1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea es inactiva como un inhibidor EGF RTK. Se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/50370 que ciertos derivados de quinazolina 5-sustituidas pueden utilizarse como inhibidores de las proteínas cinasas de serina/treonina. Mientras más de los ejemplos son 4-amino-5-fenoxiquinazolinas, existe la descripción de tres 4-ureido-5-fenoxiquinazolinas, es decir de: 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazoln-4-il] -3-fenilurea, l-[5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromofenil ) urea y l-[5-(4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-metoxifenil) urea. Se describe por C.l. Hong et al . , J. Med. Chem., 1976, 1_9, 555-558 que ciertos derivados de 4-aminopirazol [3, 4-d] pirimidina poseen actividad inhibidora de crecimiento contra células de leucemia L1210 cultivadas. Los compuestos descritos incluyen: l-fenil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3,4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (4-clorofenil) -3-pirzol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-fluorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, l-bencil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il)urea y 1- (3-fenilpropil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea. Se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/03069 que ciertos derivados de quinolina y quinazolina pueden utilizarse como inhibidores de tirosina cinasa de proteína. Todos los ejemplos descritos son derivados de 4-heteroarilaminoquinazolina y ninguno de ellos son derivados de l-heteroaril-3- (quinazolin-4-il) urea. Se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/43960 que ciertos derivados de 3-cianoquinolina pueden utilizarse como inhibidores de tirosina cinasa de proteína Al menos todos de los 398 ejemplos descritos fueron derivados de 3-ciano-4-anilinoquinolina o 3-c?ano-4-bencilaminoquinolina. No existe descripción de cualesquiera derivados de (3-cianoquinolin-4-il) urea. Se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 99/09024 que ciertos derivados de l-fenil-3- (quinolin-4-il) urea pueden ser útiles como antagonistas del receptor HFGAN72 humano, un receptor de neuropéptido que acopla la proteína G, y por lo tanto puede ser de uso potencial en el tratamiento de obesidad. No hay descripción como ejemplos de cualesquiera compuestos de l-fenil-3-(quinazolin-4-il)urea o l-fenil-3- (3-cianoquinolin-4-il) urea. De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I Q1 en donde 1 es un anillo similar a quinazolina tal como un grupo de la fórmula la, Ib, le o Id la en donde : Y1 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S con la condición de que el grupo de la fórmula le así formado no es un anillo de purina; Y2 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprenden de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada uno del grupo R1, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxilo, carbamoilo, alquilo de (Cl-6) , alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8), alcoxi de (Cl-6), alqueniloxi de (C2-6), alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6), alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6) , N, N- - A ... tw¡titMa^* di [(alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , alquenoilamino de (C3-6) , N^ alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C3-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N, N-di- [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonila ino de (Cl-6) y N-alquilo de (Cl-6)-alcansulfonilamino de (Cl-6) o a partir de un grupo de la fórmula: cAx1- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02 N(R4), CO, CH(OR4), CONR(R4), N(R4)CO, SO:N(R4), N(R4)S02, 0C(R4) , SC(R4)2, SC(R4)2, Y N(R4)C(R4)2, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q3 es arilo, arilalquilo de (Cl-6), cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3-7)-alquilo de (Cl-6) , cicloalquenilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C3-7) -alquilo de (Cl-6 ), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , o A)m es alquilendioxi de (Cl-3), y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de (C2-6) con un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO^, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, S02N(R5), N(R5)S02, CH=CH, y C=C en donde R3 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo CH2=CH o HC=C- dentro de un sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición CH = o HC= terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarba oilo de .(Cl-6), N,N-di [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6)-alquilo de (Cl-6), y di- [ (alquilamino de (Cl-6) ] -alquilo de (Cl-6) o de un grupo de la fórmula: Q4-X=- en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R6)C0, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) y Q4 es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo CH= o CH3 con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en cada grupo CH: o CH3 uno o más sustituyentes de halógeno o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo d (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6) , N, N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N^N-di [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6), y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilammo de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: -X'-Q en donde X' es un enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, SO, N(R7), CO, CH(0R7), C0N(R7), N(R7)C0, S0;N(R), N(R^)S0, C(R7)20, C(R7):S y N(R7)C(R7)C, en donde R^ es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q5 es arilo, arilalquilo de (Cl-6 ), cicloalquilo de (C3-7), cicloalquilo de (C3-7), alquilo de (Cl-6), cicloalquenilo de (C3-7), cicloalquenilo de (C3-7) -alquilo de (Cl-6), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo con un sustituyente en R1 soporta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de (Cl-6), alquenilo de (C2-8) , alquinilo de (C2-8) , alcoxi de (Cl-6) , alqueniloxi de (C2-6) , alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6), N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl- 6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6), N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N, N-di [alquilo de (Cl- -.a.a.hi 6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6), y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonila ino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: -X-Rtí en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R" es halógeno-alquilo de (Cl-6) , hidroxialquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), cianoalquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alquilo de (Cl-6), alcanoilamino de (C2-6) -alquilo de (Cl-6) o alcoxicarbonilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X5-Q6 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R10), en donde R10 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y Q5 es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y cualquier grupo Qs opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo de (Cl-6) y alcoxi de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; R2 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) y R es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , o R- y R° juntos forman un grupo CH_, (CH )2 o (CH_)3; Z es 0, S, N(C=N) o NA1), en donde R11 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) ; y 2 es arilo, arilalquilo de (Cl-3) , arilcicloalquilo de (C3-7) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-3) o heteroarilcicloalquilo de (C3-7) , en donde cada grupo arilo es fenilo o naftilo y cada grupo heteroarilo es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y Q2 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de (Cl-6) alquenilo de (C2-8) , alquinilo de (C2-8) , alcoxi de (Cl-6), alqueniloxi de (C2-6) , alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6), alquilsulfinilo de (Cl-6), alquilsulfonilo de (Cl-6), alquilamino de (C2-6) , di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6) , N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , alquenoilamino de (C3-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alquenoilamino de (C3-6) , alquinoila ino de (C3-6), N-alquilo de (Cl-6) -alquinoilamino de (C3-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alquensulfonilamino de (Cl-6) y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X-R12 en donde Xd es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R13) en donde R13 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R?: es halógeno-alquilo de (Cl-6) , hidroxi-alquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), cianoalquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6) o di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alquilo de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X7-Q7 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), C0N(R14), N(R14)CO, S02N(R14), N(R14)S02, C(R14)20, C(R1 )2S y C (R14) 2N (R14 ) , en donde cada R14 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q7 es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , o Q2 es opcionalmente sustituido con un grupo alquilendioxi de (Cl-3), y en donde cualquier arilo, heteroarilo, o grupo heterociclilo con un sustituyente en CT opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de (Cl-6), alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8), alcoxi de (Cl-6) , alqueniloxi de (C2-6) , alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6), N- (alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N- (alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilsulfairtoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonila ino de (Cl-6), y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X8-R15 en donde X8 es un enlace directo o selecciona de O y N(R16), en donde Rld es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R15 es halógeno-alquilo de (Cl-6) , hidroxialquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), cianoalquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6) , alquilo de (Cl-6) o di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alquilo de (Cl-6), y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en Q2 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que los compuestos: 1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromofenil) urea, 1- [ 5- ( 4-raetoxif enoxi ) quinazolin-4-il ] -3- ( 3-metoxifenil) urea, l-fenil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il)urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (4-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4 -d] pirimidin-4-il) urea, 1- (2-fluorofenil) -3- (pirazol [3, 4 -d] pirimidin-4-il) urea, l-bencil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea y 1- (3-fenilpropil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il)urea se excluyen. En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye tanto los grupos alquilo de cadena lineal y cadena ramificada. Sin embargo, las referencias para grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente y las referencias para grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. Se deberá entender que, en la medida como ciertos de los compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbonos asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que posee la actividad mencionada anteriormente. La síntesis de las formas activas puede llevarse a cabo por técnicas estándares de química orgánica bien conocida en la técnica, por ejemplo, por síntesis de los materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse utilizando las técnicas de laboratorio estándares, mencionadas más adelante. Se entenderá que el átomo de hidrógeno el cual se muestra en la posición 2 en cada una de las estructuras parte de las fórmulas la, Ib, le e Id indican que esa posición permanece no sustituida por cualquier grupo R1. Los valores adecuados para los radicales genéricos mencionados en lo anterior, incluyen aquellos establecidos posteriormente . Un valor adecuado para cualquiera de uno de los grupos ' Q1 (Q a Q~) cuando éste es arilo o para el grupo arilo con un grupo 'Q' es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para un grupo cicloalquilo de (C3-7), con Q" o para Q3 o Q4 cuando éste es cicloalquilo de (C3-7) es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o biciclo [2.2.1] heptilo y un valor adecuado para QJ o Q4 cuando éste es cicloalquenilo de (C3-7) es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo . Un valor adecuado para QZ cuando éste es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros, que contiene de 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre es, por ejemplo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazenilo, indolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo, preferiblemente isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, piridilo, benzotiazolilo, quinolino o quinazolinilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos **• * * •« l- 'Q', Q3 a Q7, cuando éste es heteroarilo o para el grupo heteroarilo con un grupo 'Q' es, por ejemplo, un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo, preferiblemente tienilo, 1, 2, 3-triazolilo, piridilo, quinolilo, quinazolinilo o quinoxalinilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q'# Q3 a Q7, cuando éste es heterociclilo o para el grupo heterociclilo con un grupo 'Q1 es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1, 4-tiazinilo, 1, 1-dioxotetrahidro-l, 4-tiazinilo, piperidinilo, homopipieridinilo, piperazinilo, ho opiperazinilo, - — ' * I dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, 1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo, más preferiblemente piperidin-4-ilo . Un valor adecuado para un grupo tal que soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2, 5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2, 6-dioxopiperidinilo. Un valor adecuado para un grupo 'Q' cuando éste es heteroarilalquilo de (Cl-6) es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores adecuados correspondientes para los grupos 'Q' cuando, por ejemplo, en lugar de un grupo heteroarilalquilo de (Cl-6) , un arilalquilo de (Cl-6) , cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Cl-6), cicloalquenilo de (C3-7) -alquilo de (Cl-6) o grupo heterociclilalquilo de (Cl-6) está presente. Como se definió en lo anterior, cuando Y1 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido, forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S (con la condición de que el grupo de la fórmula le así formado no sea un anillo purina) , el anillo Y1 está adecuadamente insaturado o parcialmente insaturado en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente reemplazarse por un grupo -CO- y un anillo de átomo de nitrógeno puede opcionalmente soportar un grupo alquilo de (Cl-6) . Los radicales dobles de anillos Yx fusionados adecuados incluyen tiendiilo, furandiilo, pirazolediilo, oxazolediilo, isoxazolediilo, tiazolediilo, isotiazolediilo, 1, 2, 3-oxadiazolediilo, 1,2,3-traiazolediilo, piridindiilo, pirimidindiilo, pirazindiilo, piridazindiilo y 1, 3, 4-triazindiilo. Ejemplos de anillos bicíclicos adecuados de la fórmula le formados por la fusión del anillo Y1 al anillo pirimidina adyacente incluyen furopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolpirimidinilo, pirrolinopirimidinilo, oxopirrolinopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, oxazolinopirimidinilo, oxooxazolinopirimidinilo, isoxazolipirimidinilo, tiazolopirimidinilo, tiazolinopirimidinilo, oxotiazolinopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, oxoimidazolnopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolinopirimidinilo, oxopirazolinopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirimidopirimidinilo y pteridinilo. Preferiblemente el anillo bicíclico de la fórmula le es furo [3, 2-d] pirimidinilo, furo [2, 3-d] pirimidinilo, tieno [3,2-d] pirimidinilo, tieno [2, 3-d] pirimidinilo, pirrólo [3,2-d] pirimidinilo, pirrólo [2, 3-dJpirimidinilo, oxazolo [5, 4-d]pirimidinilo, oxazolo [4, 5-d]pirimidinilo, tiazolo [5,4-d] pirimidinilo, tiazolo [4, 5-d]pirimidinilo, pirido [3,2-d] pirimidinilo, pirido [3, 4-d] pirimidinilo, pirido[4,3-d] pirimidinilo, pirodo [3, 2-d]pirimidinilo, pirimido [4, 5-d] pirimidinilo, pirimido [5, 6-d] pirimidilo o pteridinilo. Más específicamente el anillo bicíclico de la fórmula le es 6-oxopirrolino [2, 3-d]pirimidin-4-il, 6-oxopirrolino [3, 2-d]pirimidin-4-ilo, 2-oxooxazolino [5, 4-d]pirimidin-7-ilo, 2-oxotiazolino [5, 4-d]pirimidin-7-ilo, 2-oxooxazolino [4, 5-d]pirimidin-7-ilo, 2-oxotiazolino [4, 5-d]piridimin-7-ilo, 2-oxoimidazolino [4, 5-d] piridi?rtin-7-ilo, 3-oxopirazolino [3,4-d]pirimidin-4-ilo o 3-oxopirazolino [4, 3-d]pirimidin-7-ilo. Los anillos bicíclicos preferidos de la fórmula le incluyen tieno [3, 2-d]pirimidinilo, tieno [2, 3-d] pirimidinilo, tiazolo [5, -d] irimidinilo, pirido [2, 3-d] pirimidinilo, pirido [3, 4-d] pirimidinilo, pirido [4, 3-d]pirimidinilo, piro [3, 2-d] pirimidinilo y pteridinilo, más específicamente tieno [3, 2-d]pirimidin-4-ilo, tieno [2, 3-d]pirimidin-4-ilo, tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7-ilo, pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilo, pirido [3, 4-d]pirimidin-4-ilo, pirido [4, 3-d]pirimidin-4-ilo, pirido [3, 2-d]pirimidin-4-ilo y pteridin-4-ilo. Como se definió en lo anterior, cuando Y¿ junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, &^^^^& el anillo Y está adecuadamente insaturado o parcialmente insaturado en donde un grupo -CH- puede opcionalmente reemplazarse por un grupo -CO- y un anillo de átomo de nitrógeno puede opcionalmente soportar un grupo alquilo de 5 (Cl-6) . Los radicales dobles de los anillos Y2 fusionados adecuados incluyen tiendiilo, furandiilo, imidazolediilo, pirazolediilo, oxazolediilo, isoxazolediilo, tiazolediilo, isotiazolediilo, 1, 2, 3-oxadiazolediilo, 1, 2, 3-triazolediilo, piridindiilo, pirimidindiilo, pirazindiilo, piridazindiilo y 10 1, 3, 4-triazindiilo. Ejemplos de anillos tricíclicos adecuados de la fórmula Id formados por la fusión del anillo Y2 al anillo quinazolina adyacente incluyen imidazoquinolinilo, oxazoloquinazolinilo, tiazoloquinazolinilo, [1, 2, 3] triazoloquinazolinilo, pirazoloqunazolinilo, 15 pirroloquinazolinilo, oxoimidazolinoquinazolnilo, oxooxazolinoquinazolinilo, oxotiazolinoquinazolinilo y oxopirazolinoquinazolinilo . Preferiblemente el anillo tricíclico de la fórmula Id es 3H-imidazo [4, 5- g] quinazolinilo, oxazolo [4, 5-g] quinazolinilo, tiazolo [4,5- 20 g] quinazolinilo, 3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-g] quinazolinilo, 1H- pirazolo [3, 4-g] quinazolinilo, 6H-pirrolo [2, 3-g] quinazolinilo, 2-oxo-l, 2-dihidro-3H-imidazo [4, 5-g] quinazolinilo, 2-oxo-l, 2- dihidrooxazolo [4, 5-g] quinazolinilo, 2-oxo-l, 2- dihidrotiazolo [4, 5-g] quinazolinilo, 3-oxo-2, 3-dihidro-lH- 25 pirazolo [3, -g] quinazolinilo, pirido [2, 3-g] quinazolinilo, pirimidino [4, 5-g] cinnolinilo, piri idino [4, 5-g] quinazolinilo, pirazino [2, 3-g] quinazolinilo, 7-oxo-6, 7-dihidropirido [2, 3-g] quinazolinilo, pirazino [2, 3-g] quinazolinilo y 8-oxo-8,9-dihidropirazino [2, 3-g] quinazolinilo . Más específicamente el anillo tricíclico de la fórmula Id es 3H-imidazo [4, 5-g] quinazolin-8-ilo, oxazolo [4, 5-g] -quinazolin-8-ilo, tiazolo [4, 5-g] quinazolin-8-?lo, 3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-g] quinazolin-8-ilo, IH-pirazolo [3, 4-g] quinazolin-8-ilo, 6H-pirrolo [2, 3-g] quinazolin-4-ilo, 2-oxo-l, 2-dihidro-3H-imidazo [4, 5-g] quinazolin-8-ilo, 2-oxo-l, 2-dihdirooxazolo [4,5-g] quinazolin-8-ilo, 2-oxo-l, 2-dihidrotiazolo [4,5-g] quinazolin-8-ilo, 3-oxo-2, 3-dihidro-lH-PÍraz°l° [3,4-g] quinazolin-8-ilo, pirido [2, 3-g] quinazoln-4-ilo, pirimido [4, 5-g] cinolin-9-ilo, pirimidino [4, 5-g] quinazolin-4-ilo, pirazino [2, 3-g] quinazolin-4-ilo, 7-oxo-6,7-dihidropirido [2, 3-g] quinazolin-4-ilo, pirazino [2, 3-g] quinazolin-4-ilo u 8-oxo-8, 9-dihidropirazino [2-3-g] quinazolin-4-ilo. Anillos tricíclicos preferidos adicionales de la fórmula Id incluyen 3-metil-3H-imidazo [4, 5-g] quinazolin-8-ilo, 3-metil-3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-g] quinazolin-8-ilo, 3-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-3H-imidazo [4,5-g] quinazolin-8-ilo, pirazino [2, 3-g] quinazolin-4-ilo y 9-metil-8-oxo-8, 9-dihidiropirazino [2, 3-g] quinazolin-4-ilo . Los valores adecuados para cualquiera de los grupos 'R' (R1 a Rld) , o para varios grupos con un sustituyente Rx, o con un sustituyente en Q incluyen: para halógeno flúor, cloro, bromo y yodo; para alquilo de (Cl-6) ; metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo; para alquenilo de (C2-8) ; vinilo, alilo, y but-2- enilo; para alquinilo de (C2-8) ; etinilo, 2-propinilo y but- 2-inilo; para alcoxi de (Cl-6) ; metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; para alqueniloxi de (C2-6) ; viniloxi y aliloxi; para alquiniloxi de (C2-6) ; etiniloxi y 2-propiniloxi; para alquiltio de (C2-6C) ; metiltio, etiltio y propiltio; para alquilsulfinilo de (Cl-6 metilsulfinilo y etilsulfinilo; para alquilsulfonilo de (Cl-6) ; metilsulfonilo y etilsulfonilo; para alquilamino de (Cl-6) ; metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino; para di- [alquilo de (Cl-6) ] amino; dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino y diisopropilamino; para alcoxicarbonilo de (Cl-6) ; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter- butoxicarbonilo; para N-alquilcarbamoilo de N-meticarbamoilo, N- (Cl-6) ; etilcarbamoilo y N- propiIcarbamoilo; para N,N-di [alquilo de N,N-dimetilcarbamoilo, N- (Cl-6) ] carbamoilo etil-N-metilcarbamoilo y N^N-dietiIcarbamoilo; para alcanoilo de (C2-6) ; acetilo y propionilo; para alcanoiloxi de (C2-6) ; acetoxi y propioniloxi; para alcanoilamino de (C2-6) ; acetamido y propionamido; para N-alquilo de (Cl-6)- N-metilacetamido y N-alcanoilamino de (C2-6) ; metilpropionamido; para N-alquilsulfamoilo de N-metilsulfamoilo y N- (Cl-6); etilsulfamoilo; para N,N-di [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo; N, N-dimetilsulfamoilo; para alcansulfonilamino de metansulfonilamino y (Cl-6); etansulfonilamino; para N-alquilo de (Cl-6)- N-metil etansulfonilamino y alcansulfonilamino de (Cl-6) ; N-metiletansulfonilamino; para alquenilamino de (C3-6) ; acrilamido, metacrilamido y crotona ido; para N-alquilo de (Cl-6)- N-metilacrilamido y N-alquenoilamino de (C3-6) ; me ilcrotonamido; paraalquinoilamino de (C3-6) ; propiolamido; para N-alquilo de (Cl-6) -alquinoilamino de (C3-6) ; N-metApropiolamido; para aminoalquilo de (Cl-6) ; aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3- aminopropilo; para alquilamino de (Cl-6)- metilaminómetilo, alquilo de (Cl-6) ; etilaminometilo, 1- metilaminoetilo, 2- metilaminoetilo, 2- etila inoetilo y 3- metilaminopropilo; para di- [alquilo de (Cl-6)]- dimetilaminómetilo, amino-alquilo de (Cl-6) ; dietilaminometilo, 1- dimetilaminoetilo, 2- dimetila inoetilo y 3- dimetilaminopropilo; para halógeno-alquilo de (Cl-6) ; clorometilo, 2-cloroetilo, 1-cloroetilo y 3- cloropropilo; para hidroxialquilo de (Cl-6¡ hidroximetilo, 2- hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; para alcoxi de (Cl-6) -alquilo metoximetilo, etoximetilo, de (Cl-6) ; 1-metoxietilo, 2- metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo; para cianoalquilo de (Cl-6) cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo y 3- cianopropilo; para alcanoilamino de (C2-6)- acetamidometilo, alquilo de (Cl-6) ; propionamidometilo y 2- acetamidoetilo; y para alcoxicarbonilamino de metoxicarbonilaminometilo, (Cl-6) -alquilo de (Cl-6) ; etoxicarbonilaminometilo, ter- butoxicarbonilaminometilo y 2-metoxicarbonilaminoetilo . Un valor adecuado para (R1)^, o para un sustituyente en Q cuando éste es alquilendioxi de (Cl-3) es, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi y los átomos de oxígeno del mismo ocupan las posiciones de anillo adyacentes. Como se definió en lo anterior, cuando un grupo R1 forma un grupo de la fórmula Q3-X1- y, por ejemplo, X1 es un grupo de enlace OC(R4)2. éste es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo de enlace OC(R)2 el cual se une al grupo Q3. De manera similar, cuando por ejemplo un grupo CH3 con un sustituyente R1 soporta un grupo de la fórmula -X3-Q5 y, por ejemplo, X3 es un grupo de enlace C(R7)20, éste es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo de enlace C(R ) :0 el cual está unido al grupo CH3 y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q5. Una convención similar se aplica al enlace de los grupos de las fórmulas Q'-X"- y -X -Q7. Como se definió en lo anterior, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de (C2-6) con un sustituyente R1 puede opcionalmente separarse por la inserción dentro de la cadena de un grupo tal como O, CON(R5) o C=C. Por ejemplo, la inserción de un grupo C=C dentro de la cadena de etileno con un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar al grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH dentro de la cadena de etileno con un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2- (2-metoxiacetpiido) etoxi. Como se definió en lo anterior, cuando cualquier grupo CH2=CH o HC=C dentro un sustituyente R1 opcionalmente soporta a la posición CH2= o HC= terminal un sustituyente tal como un grupo de la fórmula Q-X2- en donde X2 es, por ejemplo NHCO y Q4 es un grupo heterociclilalquilo de (Cl-6) , los sustituyentes R1 adecuados así formados incluyen, por ejemplo, N- [heterociclilalquilo] carbamoilvinilo de (Cl-6) tal como N- (2-pirrolidin-l-iletil) carbamoilvinilo o grupos N-[heterociclilalquilo] carbamoiletinilo de (Cl-6) tal como N-(2-pirrolidin-l-iletil) carbamoiletinilo.
Como se definió en lo anterior, cuando cualquier grupo CH o CH , con un sustituyente R opcionalmente soporta en cada grupo CH^ o CH3 uno o más sustituyentes halógeno, hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes de halógeno presentes en cada grupo CH2 y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 sustituyentes halógeno presentes en cada grupo CH,. Como se definió en lo anterior, cuando cualquier grupo CH2 o CH3 con un sustituyente R1 opcionalmente soporta uno de cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente como se definió en lo anterior, los sustituyentes R1 adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos hidroxi-heterociclilo sustituidos-alcoxi de (Cl-6) tales como grupos 2-hidroxi-3-piperidinpropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, hidroxiamino sustituido-alcoxi de (C2-6) tales como grupos 3-amino-2-hidroxipropoxi, hidroxialquilamino de (Cl-6) sustituido-alcoxi de (C2-6) tales como grupos 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alcoxi de (C2-6) sustituido de hidroxi, tales como grupos 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, heterociclilalquilamino de (Cl-6) sustituido de hidroxi, tales como grupos 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolnopropilamino, a?t?ino-2-alquilamino de (C2-6) sustituido de hidroxi, tales como grupos 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, di [alquilamino de (Cl-6) ] -alquilamino de (C2-6) sustituido de hidroxi, tales como grupos 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, alcoxi de » ... . j, ,,- *M MaAA..
(Cl-6) sustituido de hidroxi, tales como grupos 2-hidroxietoxi, alcoxi de (Cl-6) sustituido de alcoxi de (Cl-6) , tales como grupos 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, alcoxi de (Cl-6) sustituido de alquilsulfonilo de (Cl-6) , tales como grupos 2-metilsulfoniletoxi y alquilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6) sustituido de heterociclilo, tales como grupos 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-l-iletilaminometilo y 3-morfolnopropilaminometilo . Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente acídica, por ejemplo una sal de metal álcali o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I t.íA i -k j. -a. .
Q1 I en donde Q1 es un anillo similar a quinazolina tal como un grupo de la fórmula la, Ib, le o Id en donde : Y1 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S con la condición de que el grupo de la fórmula le así formado no es un anillo de purina; Y2 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; m es O, 1, 2, 3 ó 4 ; cada uno del grupo R1, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxilo, carbamoilo, alquilo de (Cl-6) , alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8) , alcoxi de (Cl-6), alqueniloxi de (C2-6) , alquinoloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6) , N,N-di [ (alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , alquenoilamino de (C3-6) , N-_ alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C3-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N, N-di- [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6) y N-alquilo de (Cl-6)-alcansulfonilamino de (Cl-6) o a partir de un grupo de la fórmula: CAX1- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), CONR(R4), N(R4)CO, S02N(R4), N(R4)S02, OC(R4)2, SC(R)2, SC(R)2, y N(R4)C(R4)2, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q3 es arilo, arilalquilo de (Cl-6), cicloalquilo de (C3-7), cicloalquilo de (C3-7)-alquilo de (Cl-6), cicloalquenilo de (C3-7), cicloalquenilo de (C3-7) -alquilo de (Cl-6 ), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , o (RA. es alquilendioxi de (Cl-3), y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de (C2-6) con un sustituyente R están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de 0, S, SO, S02, N(R5), CO, CH(0R5), C0N(R5), N(R5)C0, S02N(R5), N(R5)S02, CH=CH, y C=C en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo de CH2=CH o HC=C- con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición CH2= o HC= terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6)-alquilo de (Cl-6), y di- [ (alquilamino de (Cl-6) ] -alquilo de (Cl-6) o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(Rd)CO, en donde Rd es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) y Q4 es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en cada grupo CH2 o CH3 •'-^J^'» uno o más sustituyentes de halógeno o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo d (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) alquiltio de (Cl-6), alquilsulfinilo de (Cl-6), alquilsulfonilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6) , N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N^N-di [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6), y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02/ N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, S02N(R7), N(R7)S02, C(R7)20, C(R7)2S y N(R7)C(R7)2, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q5 es arilo, arilalquilo de (Cl-6 ), cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3-7) , alquilo de (Cl-6), cicloalquenilo de (C3-7), cicloalquenilo de (C3-7) -alquilo de (Cl-6), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo con un sustituyente en R1 soporta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de (Cl-6), alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8), alcoxi de (Cl-6) , alqueniloxi de (C2-6) , alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6), N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6), N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N, N-di [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6), y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: -X4-R6 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R8 es halógeno-alquilo de (Cl-6) , hidroxialquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), cianoalquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6) , o di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alquilo de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X5-Q5 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R10), en donde R10 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y Q5 es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; R2 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) y R3 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , o R2 y R3 juntos forman un grupo CH2 (CH2)2 o (CH2)3; Z es 0, S, N(CsN) o N(RU), en donde R11 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) ; y Q2 es arilo, arilalquilo de (Cl-3) , arilcicloalquilo de (C3-7), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-3) o heteroarilcicloalquilo de (C3-7), en donde cada grupo arilo es fenilo o naftilo y cada grupo heteroarilo es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y Q2 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de (Cl-6) alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8) , alcoxi de (Cl-6), alqueniloxi de (C2-6) , alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6), alquilsulfinilo de (Cl-6), alquilsulfonilo de (Cl-6), alquilamino de (C2-6) , di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6) , N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , alquenoilamino de (C3-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alquenoilamino de (C3-6) , alquinoilamino de (C3-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alquinoilamino de (C3-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N^N-di- [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alquensulfonilamino de (Cl-6) y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X6-R12 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R13) en donde R13 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R12 es halógeno-alquilo de (Cl-6) , hidroxi-alquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), cianoalquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6) o di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alquilo de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X7-Q7 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)C0, S02N(R14), N(R14)S02, C(R14)20, C(R1 )2S y C (R14) 2N (R14) , en donde cada R14 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q7 es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , o Cr es opcionalmente sustituido con un grupo alquilendioxi de (Cl-3), y en donde cualquier arilo, heteroarilo, o grupo heterociclilo con un sustituyente en Q2 opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de (Cl-6), alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8) , alcoxi de (Cl-6) , alqueniloxi de (C2-6) , alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6), N- (alquilcarbamoilo de (Cl-6), N, -di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N- (alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6), y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X8-R15 en donde X8 es un enlace directo o selecciona de O y N(R16), en donde R16 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R15 es halógeno-alquilo de (Cl-6) , hidroxialquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), cianoalquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6) , alquilo de (Cl-6) o di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alquilo de (Cl-6), y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en Q2 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que los compuestos: 1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromofenil) urea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-metoxifenil) urea, l-fenil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il)urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (4-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-fluorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il)urea, l-bencil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea y 1- (3-fenilpropil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il)urea se excluyen. Los compuestos novedosos particulares de la »-* - •* * invención incluyen, por ejemplo, ;i) derivados de quinazolina de la Fórmula II II en donde cada uno de m, R1, R2, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior; (ii) los derivados de quinolina de la fórmula III en donde cada uno de m, R1, R2, R3, Z y Q2 tienen III cualquiera de los significados definidos en lo anterior, (iii) los derivados de pirimidina de la Fórmula IV aaaB-..- ?. ?....-.=......, . ,. en donde cada uno de m, R1, Y2, R2, R3, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior; y (iv) los derivados de quinazolina de la Fórmula V en donde cada uno de m, R1, Y2, R2, R3, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior. Sujeto a las condiciones descritas en lo anterior, los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula II, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a menos de que otra manera se establezca, cada uno de m, R1, R2, R3, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en tz-A?.A í .i. Á -..A' . lo anterior o en los párrafos (a) a (o) más adelante: (a) m es l, 2 ó 3, y cada grupo R1, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de (Cl-6), alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8), alcoxi de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, N-alquilcarbamoilo de (Cl-6)], N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6)-alcanoilamino de (C2-6) , alquenoilamino de (C3-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alquenoilamino de (C3-6) , alquinoilamino de (C3-6) y N-alquilo de (Cl-6) -alquinoilamino de (C3-6) , o de un grupo de la fórmula: Q3-x1- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O, N(R4), CONR(R4), N(R)CO y OC(R4)2 en donde R4 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q3 es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , cicloalquilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquiera cadena de alquileno de (C2-6) con un sustituyente R1 se separan opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R5), CON(R5, N(R5)CO, CH=CH y C=C en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC=C- con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición CH2= o ..--:..._,, HC= terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N- alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di [alquilo de (Cl- 6) ] carbamoilo, aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6)- alquilo de (Cl-6) y di [alquilamino de (Cl-6) ] -alquilo de (Cl- 5 6) o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o es CO o N(R6)CO, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q4 es heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o 10 heterociclilalquilo de (C1-6C) , y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 con un sustituyente R1 opcionalmente sustituido soporta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , 15 alquilamino de (Cl-6) y di[alquilo de (Cl-6) ] amino, o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5- en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de 0, N(R6), CON(R7), N(R7)CO y C(R7)20, en donde R7 es hidrógeno 20 o alquilo de (Cl-6) , y Q5 es heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, el cual puede ser el mismo o 25 diferente, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ¡ má *Má hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6), N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N^N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6)-alquilo de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] a mo-alquilo de (Cl-6), alcanoilamino de (C2-6) -alquilo de (Cl-6) y alcoxicarbonilamino de (C1-6C) -alquilo de (Cl-6), y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo; (b) m es 1, 2 ó 3, y cada grupo R, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de (Cl-6), alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8) , alcoxi de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N, N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6)-alcanoilamino de (C2-6) , alquenoilamino de (C3-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alquenoilamino de (C3-6) , alquinoilamino de (C3-6) , y N-alquilo de (Cl-6) -alquinoilamino de (C3-6) , o de un grupo de la fórmula: Q3-Xx- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de O, N(R4), CON(R4), N(R)CO y OC(R4)2 en donde R4 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y QJ es arilo, arilalquilo de (Cl-6), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de (C2-6) con un sustituyente R"" se separan opcionalmente por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de 0, N(R5), C0N(R5), N(R5)C0, CH=CH y C=C en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo CH2=CH o HC=C dentro un sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición CH2= o HC= terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6)-alquilo de (Cl-6), y di [alquilamino de (Cl-6) ] -alquilo de (Cl-6) o de un grupo de la fórmula: Q-X2- en donde X2 es un enlace directo o es CO o N(R6)CO, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q4 es heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6) y di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de I *,-*. - - i é 0, N(R6), CON(R7), N(R7)CO y C(R??, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q5 es heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, el cual puede ser el mismo o diferente, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilo de (Cl-6) y alcoxi de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo; (c) m es 1, 2 ó 3, y cada grupo R1, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido, o de un grupo de la fórmula: en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de 0, NH, CONH, NHCO y 0CH2 y Q3 es fenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, tienilo, 1-imidazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, piridilo, 2-imidazol-l-iletilo, 3-imidazol-l-ilpropilo, 2-(1, 2, 3-triazolil) etilo, 3- (1, 2, 3-triazolil) propilo, -A-iL-t A-.... piridinilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etilo, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinpropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-l-iletilo, 3-homopiperidin-l-ilpropilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-l-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-l-ilpropilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de (C2-6) con un sustituyente R1 se separan opcionalmente por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C=C, y en donde cualquier grupo CH2=CH o HC=C, con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición CH2= o HC= terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N,N-dmetilcarbamoilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-di etilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo o 4-di etilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o es CO, NHCO, o N(Me)CO y Q4 es piridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-l-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4- orfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-l-ilbutilo, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en cada grupo CH o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH20 y Q5 es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolnopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, el cual puede ser el mismo o diferente, seleccionado de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo y ter-butoxicarbonilaminometilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo; (d) m es 1, 2 o 3, y cada grupo R , que puede ser el mismo o diferente, se selecciona de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido, o de un grupo de la fórmula: Q3-Xt- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de 0, NH, CONH, NHCO y OCH2 y Q3 es fenilo, bencilo, ciclopropil etilo, tienilo, 1, 2, 3-triazolilo, piridilo, 2- (1,2, 3-triazolil) etilo, 3- (1, 2, 3-triazolil) propilo, piridinilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinpropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-l-iletilo, 3-homopiperidin-l-ilpropilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-l-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-l-ilpropilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de (C2-6) con un sustituyente R se separan opcionalmente por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de 0, NH, CONH, NHCO, CH=CH y i. ?-C=C, y en donde cualquier grupo CH:=CH o HC=C, con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición CH2= o HC= terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, aminometilo, 2-aminoetilo, etilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, o 2-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o es CO, NHCO, o N(Me)CO y Q4 es piridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo, o 3-piperazin-l-ilpropilo y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o de un grupo de la fórmula : -X^-Qr en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de 0, NH, CONH, NHCO y CH20 y Q4 es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolnopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, el cual puede ser el mismo o diferente, seleccionado de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en R1- opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo; (e) m es 1 ó 2 y los grupos R"", que pueden ser los mismos o diferentes, se ubican en las posiciones 6 y/o 7 y se seleccionan de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 3-imidazol-l-ilpro?oxi, 2- (1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi, 3- (1,2, 3-triazol-l-il) propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-morfoinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-l-iletoxi, 3-homopiperidin-l-ilpropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-l-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-etilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetila ino, 3-morfolinopropilamino, 2-(l,l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etilamino, 3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-l-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-l-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-homopiperazin-l-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de (C2-6) con un sustituyente R1 se separan opcionalmente por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de 0, NH, CH=CH y C=C. y cuando R1 es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición CH= o HC= terminal, un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil) carbamoilo, N- (3-dimetilaminopropil) -carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH0 y Q4 es imidazolilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, pipeidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-l-ilpropilo o 4-piperazin-l-ilbutilo. y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo, piridilo o heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, aminometilo, acetamidometilo y ter-butoxicarbonilaminoitietilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo; (f) m es 1 ó 2 y los grupos R1, que pueden ser los mismos o diferentes, se ubican en las posiciones 6 y/o 7 y se seleccionan de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2- (1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi, 3-(1, 2, 3-triazol-l-il) propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3- .ij.. ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropox?, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-morfoinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-l-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-l-ilpropoxi, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de (C2-6) con un sustituyente R1 se separan opcionalmente por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C=C. y cuando R1 es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición CH= o HC= terminal, un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil) carbamoilo, N- (3-dimetilaminopropil -carbamoilo, o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es NHCO o N(Me)CO y Q4 es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-l-ilpropilo, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 con un sustituyente R1 opcionalmente soporta en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, etilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, y en donde cualquier grupo fenilo, piridilo o heterociclilo con un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1 6 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo con un sustituyente en R"" opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo; (g) cada uno de R? y R3 es hidrógeno o metilo; (h) cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; (i) Z es O, S o N(R1:L), en donde R11 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) ; (j) Z es O, S, N(RX1), en donde R11 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; (k) Z es O; (1) Q2 es fenilo, bencilo, a-metilbencilo, fenetilo, naftilo, 1- (1-naftil) etilo o 2-fenilciclopropilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de (Cl-6), alquenilo de (C2-8) , alquinilo de (C2-8), alcoxi de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6), di-[alquilo de (Cl-6) ] amino, N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilamino de (C2-6) , o de un grupo de la fórmula: X6-R12 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, y N(R13), en donde R13 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R12 es hidroxialquilo de (Cl-6), alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6) alquilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alquilo de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: -X7-Q7 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O, N(R14), CO, CON(R14), N(R14)CO y C(R14)20, en donde cada R14 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q7 es fenilo, bencilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6C) , y en donde cualquier grupo fenilo o heteroarilo con un sustituyente en Q2 opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilo de (Cl-6) y alcoxi de (Cl-6) ; (m) Q2 es fenilo, bencilo, a-metilbencilo o fenetilo que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, ter-butilo, vinilo, etinilo y metoxi, o de un grupo de la fórmula: -X7-Q7 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y CO, y Q7 es fenilo, bencilo, piridilo o piridilmetilo, y en donde cualquier grupo fenilo o piridilo con un sustituyente en Q2 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo y metoxi; (n) Q2 es fenilo, bencilo o fenetilo que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, ter-butilo, vinilo, etinilo, y metoxi con la condición de que por lo menos un sustituyente está ubicado en una posición orto (por ejemplo la posición 2 en un grupo fenilo ) ; y (o) Q2 es fenilo, bencilo o fenetilo que está sustituido con 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, ter-butilo, vinilo, etinilo y metoxi con la condición de que los sustituyentes se ubican en las posiciones orto (por ejemplo las posiciones 2 y 6 en un grupo fenilo) . Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinolina de la Fórmula III, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde a menos que se establezca de otra manera, cada uno de m, R1, R2, R3, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en cualquiera de los párrafos (a) a (o) inmediatamente en lo anterior. Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de pirimidina de la Fórmula IV, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se establezca de otra manera, cada uno de m, R1, R2, R3, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, o en cualquiera de los párrafos (a) a (o) inmediatamente en lo anterior e Y1 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en los párrafos (a) a (c) más adelante: (a) los anillos bicíclicos formados por la fusión del anillo Y1 al anillo de pirimidina adyacente incluye tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilo, tieno [2, 3-d]pirimidin-4-ilo, tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7-ilo, pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilo, pirido [3, 4-d]pirimidin-4-ilo, pirido [4, 3-d] pirimidin-4-ilo y pirido [3, 2-d] pirimidin-4-ilo; (b) los anillos biciclicos formados por la fusión del anillo Y1 al anillo de pirimidina adyacente incluye tieno[3,2-d+pirimidin-4-ilo, pirido [3, -d]pirimidin-4-ilo, pirido [4, 3-d] piridimin-4-ilo y pirido [3, 2-d] pirimidin-4-ilo; y (c) el anillo biciclico formado por la fusión del anillo Y1 al anillo de pirimidina adyacente es tieno [3,2- d] pirimidin-4-ilo . Los compuestos novedosos particulares adicionales de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la fórmula V, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se establezca de otra manera, cada uno de m, R1, R2, R3, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior y en cualquiera de los párrafos (a) a (o) inmediatamente en lo anterior e Y2 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en los párrafos (a) y (b) más adelante: (a) los anillos tricíclicos formados por la fusión del anillo Y2 al anillo de quinazolina adyacente incluye 3H- imidazo [4, 5-g] quinazolin-8-ilo y 2-oxo-l, 2-dihidro-3H- ít? 1 ? Ai t. At A z A imidazo [4, 5-g7quinazolin-8-ilo; y (b) los anillos tricíclicos formados por la fusión del anillo Y2 al anillo de quinazolina adyacente incluye 3- metil-3H-imidazo [4, 5-g] quinazolin-8-ilo y 3-metil-2-oxo-l, 2- 5 dihidro-3H-imidazo [4, 5-g] quinazolin-8-ilo . Un compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula II en donde: es 1 y el grupo R1 está ubicado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de metoxi, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 10 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3- dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2- (1, 2, 3-triazol- 1-il) etoxi, 3- (1,2, 3-triazol-l-il) propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-piridil-3-iletoxi, 2- piridi-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 15 3-pirid-4-ilpropoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l- ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, N-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 2- pirrolidin-2-iletoxi, 2- (N-metilpirrolidin-2-il) etoxi, 3- pirrolidin-2-ilpropoxi, 3- (N-metilpirrolidin-2-il) propoxi, 2- 20 (2-oxoimidazolidin-l-il) etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3- morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4- il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3- 25 ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4- "f**^i "' ..-A..., ... . M . . .. . . . .. ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2- (N-metilpiperidin-4-il) etoxi, 3- (4-aminometilpiperidin-l-il) propoxi, 3- (4-ter-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il) propoxi, 3- (4-carbamoilpiperidin-1-il) propoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 4-morfolinobut-2-en-l-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-l-iloxi, 2- (2-morfolinoetoxi) etoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-[N-(2-metoxietil) -N-metilamino] etoxi, 3- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino]propoxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi, 3-metilamino-l-propinilo, 3-dimetilamino-l-propinilo, 3-dietilamino-l-propinilo, 6-metilamino-l-hexinilo, 6-dimetilamino-l-hexinilo, 3- (pirrolidin-1-il) -1-propinilo, 3- (piperidino) -1-propinilo, 3- (morfolino) -1-propinilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il) -1-propinilo, 6- ( (pirrolidin-1-il) -1-hexinilo, 6- (piperidino) -1-hexinilo, 6- (morfolino) -1-hexinilo, 6- (4-metilpiperazin-1-il) -1-hexinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-imidazol-l-ilpropilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 3-morfolinopropilamino, 3-piperidinopropilamino y 3-piperazin-l-ilpropilamino, o m es 2 y los grupos R1 se ubican en las posiciones 6 y 7, un grupo R1 está ubicado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de los grupos definidos inmediatamente en lo anterior y el otro grupo R1 es un grupo metoxi; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; Z es 0, S, NH o N(Et) ; y Q2 es fenilo, bencilo o fenetilo que opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, metilo, etilo y metoxi con la condición de que por lo menos un sustituyente está ubicado en una posición orto; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula II en donde: m es 1 y el grupo R1 está ubicado en la posición 7, y se selecciona de 3- (1,2, 3-triazol-l-il) propoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 3-morfolinopropoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 4-morfolinobut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-l-iloxi, 3-metilsulfonilporpoxi y 2- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] etoxi; o m es 2 y un grupo R"~ está ubicado en la posición 7 y se selecciona de los grupos definidos inmediatamente en lo anterior y el otro grupo R1 es un grupo 6-metoxi; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; Z es 0; y Q2 es fenilo el cual soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo y trifluorometilo con la condición de que por lo menos un sustituyente está ubicado en una posición orto; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula II seleccionado de: 1- (2, 6-diclorofenil) -3- [7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-il]urea y 1- (2, 6-diclorofenil) -3-{7- [3- (1, 1-dioxotetrahdro- 4H-1, 4-tiazin-4-il) propoxi] quinazolin-4-il}urea; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido particular adicional de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula II seleccionado de: l-bencil-3- [6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il]urea y l-fenetil-3- [6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] urea; ? i t i gSfeariM--i-¡-É-Í-is_ o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido particular adicional de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la 5 Fórmula II seleccionado de: 1- (2, 6-diclorofenil) -3- [6-metoxi-7- (1- metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il]urea y l-(2,6- difluorofenil) -3- [6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4- ilmetoxi) quinazolin-4-il]urea; 10 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido particular adicional de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula II seleccionado de: 15 1- (2, 6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- (N- metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il]urea, 1- (2-cloro-6-metilfenil) -3- [6-metoxi-7- (N- metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il]urea; 1- (2, 6-difluorofenil) -3- [6-metoxi-7- (3- 20 morfolinopropoxi) quinazolin-4-il]urea; 1- (2, 6-difluorofenil) -3- [6-metoxi-7- [3- (4- metilpiperazin-1-il) propoxi] quinazolin-4-il]urea; 1- (2, 6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- [3- (4- metilpiperazin-1-il) propoxi] quinazolin-4-il] urea; 25 1- (2, 6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- (3- W;t piperidinopropoxi) quinazolin-4-il] urea; 1- (2, 6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] tiourea y 1- (2-cloro-6-metilfenil) -3- [6-metoxi-7- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) quinazolin-4-il] guanidina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de pirimidina de la Fórmula IV en donde la fusión del anillo Y1 al anillo de pirimidina adyacente forma un grupo tieno [3, 2-d]pirimidin-4-ilo; m es 0, o m es 1 y el grupo R1 es un grupo metilo, etilo, vinilo o etinilo el cual está ubicado en la posición 6 y soporta un sustituyente seleccionado de carboxi, carbamoilo, N- (2-metilaminoetil) carbamoilo, N-(2-di etilaminoetil) carbamoilo, N- (3-metilaminopropil) carbamoilo, o N-(3-dimetilaminopropil) carbamoilo o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es NHCO o N(Me)CO y Q4 es 2-imidazol-l-iletilo, 3-ip.idazol-l-ilpropilo, 2-piridilmetilo, 4-piridil etilo, 2-pirid-2-iletilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 2- (2-oxopirrolidin-l-il) etilo, 3- pirrolidin-1-ilpropilo, 3- (2-oxopirrolidin-1-il) propilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 2-(l- ík I metilpirrolidin-2-il) etilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 3-(l-metilpirrolidin-2-il) propilo, 2-morfolinoetilo, 3- orfolnopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, l-metilpiperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2- (l-metilpiperidin-3-il) etilo, piperidin-4-ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2- (l-metilpiperidin-4-il) etilo, 2-piperazin-1-iletilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilo, R¿ es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; Z es 0; y Q2 es fenilo, bencilo o fenetilo que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y metilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de pirimidina de la Fórmula IV en donde la fusión del anillo Y"1 al anillo de pirimidina adyacente forma un grupo tieno [3, 2-d]pirimidin-4-ilo; m es 0, o es 1 y el grupo R es un grupo vinilo ubicado en la posición 6 el cual soporta en la posición CH2= terminal un sustituyente seleccionado de N- (2-dimetilaminoetil) carbamoilo o N-(3- -.1-A-l A ^ * »fcft»atofc diiuetilamiñopropil ) carba oilo o de a grupo ae le. tor ul : Q--X - en donde - es NHCü o N(Me)C0 y Q es 2- piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-pir d-2-ilot?lo, 2- pirrolidin-1-iletilo, 3- (2-oxopirrolidin-l-il) propilo, 3- morfolnopropilo, 2-piperidinoetilo o 3- (4-metilpiperazin-l- il) propilo, R' es hidrógeno o metilo; RJ es hidrógeno; Z es 0; y Q2 es fenilo el cual soporta 1, 2 o 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo y trifluorometilo con la condición de que por lo menos un sustituyente está ubicado en la posición orto; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido particular de este aspecto de la invenció es, por ejemplo, un derivado de pirimidina de la Fórmula IV seleccionado de: 1- (2, 6-diclorofenil) -3- (tieno [3, 2-d] pirimidin-4- il)urea y ( E) -3-{4- [3- (2, 6-diclorofenil) ureido] tieno [3, 2- d] pirimidin- 6- i1 } -N- (3-dimeti laminopropi1) acrilamida; o una sal de adición de ácido farmacéu icamente J iJ i i ,, Í. AÍA aceptable de los mismos. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser preparado por cualquier proceso conocido para aplicarse a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Tales procesos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las siguientes variantes de procesos representativos en donde, a menos que se establezca de otra manera, Q', R' , Z, R'5 y Q~ tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior. La preparación de tales materiales de partida se describe en conjunto con las siguientes variantes de procesos representativos y con los Ejemplos adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se obtienen por procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro del alcance ordinario de una química orgánica. (a) Para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde RJ es hidrógeno y Z es oxígeno, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una amina de la Fórmula VI en donde Q1 y R tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional protegido si es necesario, con un isocianato de la Fórmula VII, o un equivalente químico i >.. i convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo, O=C=N-CG vn en donde Q tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional es protegido si es necesario, por lo cual cualquier grupo protector que está presente se remueve por medios convencionales . Una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal álcali o alcalinotérreo, alcóxido o hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal álcali, por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo, n-butil-litio o dialquilamino-litio, por ejemplo diisopropilamida de litio. La reacción es convenientemente llevada a cabo en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal co o tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o un solvente aprótico dipolar tal como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, N,N-di etilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido.
La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el rango, por ejemplo de 10 a 150°C, preferiblemente en el rango de 20 a 75°C Un equivalente químico convencional adecuado de un isocianato de la Fórmula VII es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula VIII L-CO-NH-Q2 VIII en donde Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y L es un grupo desplazable o saliente adecuado. En el tratamiento con una base adecuada como se definió en lo anterior, el compuesto de la Fórmula VIII reacciona para formar el isocianato deseado de la Fórmula VII. Un grupo L desplazable o saliente es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. Un precursor químico convencional adecuado de un isocianato de la Fórmula VII es, por ejemplo, una azida de acilo de la Fórmula IX N3-CO-Q2 IX en donde Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. En el tratamiento térmico o protolítico la azida de acilo de la Fórmula IX se descompone y reestructura para formar el isocianato deseado de la Fórmula VII. Los grupos protegidos pueden en general elegirse de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por aquellos farmacéuticos experimentados como es apropiado para la protección del grupo en cuestión y pueden ser introducidos por métodos convencionales. Los grupos de protección pueden removerse por cualquier método convencional como se describió en la literatura o se conocen por aquellos farmacéuticos experimentados como apropiados para la remoción del grupo protector en cuestión, tales métodos siendo elegidos a fin de efectuar la remoción del grupo protector con disturbios mínimos de grupos por otra parte en la molécula. Ejemplos específicos de los grupos protectores se dan posteriormente para seguridad de conveniencia, en donde "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica, preferiblemente tiene 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando los ejemplos específicos de los métodos para la remoción de los grupos protectores se dan posteriormente estos son similarmente no exhaustivos. El uso de los grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente, están, por supuesto, dentro del alcance de la invención. Un grupo de protección carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático que forma éster o de un silanol que forma éster (el alcohol o silanol preferiblemente contiene 1-20 átomos de carbono) . Ejemplos de los grupos de protección carboxi incluyen grupos alquilo de (Cl-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, y ter-butilo) ; grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo) ; grupos aciloxi inferior-alquilo inferior, (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo) ; grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos arilalquilo inferior (por ejemplo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo (por .ejemplo, trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililalquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de (C2-6) (por ejemplo alilo) . Los métodos particularmente apropiados para la remoción de los grupos de protección de carboxilo incluyen • t 1 iiiY.Éiiiiffr-yii por ejemplo de ácido, base, metal o desdoblamiento enzimáticamente catalizado. Ejemplos de grupos de protección de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, ter-butilo) , grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo) ; grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos arilalcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarboniolo y 4-nitrobenciloxicarbonilo) ; tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo, trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) y grupos arilalquilo inferior (por ejemplo, bencilo) . Ejemplos de grupos de protección amino incluyen grupos formilo, arilalquilo inferior (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y grupos trifenilmetilo) ; di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, ter-butoxicarbonil), alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo) , grupos arilalcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo) ; trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno) y . .- Í . bencilideno y grupos bencilideno sustituidos. Los métodos apropiados para la remoción de grupos de protección hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, ácido, base, metal o hidrólisis enzimáticamente catalizada para los grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. El lector se refiere a Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, por J. March, publicada por John Wiley & Sons 992, para guía general en condiciones de reacción y reactivos y para Protective Groups en Organic Synthesis, 2nd Edition, por T. Green et al., también publicada por John Wiley & Son, para guía general en grupos de protección. Cuando L es, por ejemplo, un grupo cloro, el compuesto de la Fórmula VIII puede prepararse por, por ejemplo, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, o fosgeno con una amina de la Fórmula X. H2N-Q2 X El compuesto de la Fórmula IX puede prepararse, por ejemplo, la reacción de una azida metálica como azida de sodio con un compuesto de la Fórmula XI . L-CO-Q2 XI (b) para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde R3 es hidrógeno y Z es azufre, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de una amina de la Fórmula VI CANHR ' VI en donde Q1 y R tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isotiocianato de la Fórmula XII, o un equivalente químico del mismo o un precursor químico de mismo, S=C=N-Q2 XII en donde Q'° tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, por lo cual cualquier grupo protector que está presente es eliminado por medios convencionales. Un equivalente químico convencional adecuado de un isotiocianato de la Fórmula XII es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula XIII L-CS-NH-Q" XIII en donde Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y L es un grupo desplazable adecuado como se definió en lo anterior. En el tratamiento con una base adecuada como se definió en lo anterior, el compuesto de la Fórmula XIII reacciona para formar el isotiocianato deseado de la Fórmula XII. i.l I: Un precursor químico convencional adecuado de un isotiocianato de la Fórmula XII es, por ejemplo, una azida de acilo de la Fórmula XIV N,-CS-?T XIV en donde Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. En el tratamiento térmico o fotolítico la azida de tioacilo de la Fórmula XIV se descompone y reestructura para formar el isotiocianato deseado de la Fórmula XII. Cuando L es, por ejemplo, un grupo cloro, el compuesto de la Fórmula XIII puede prepararse por, por ejemplo, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada tal como se definió en lo anterior, un tiofosgeno con una amina de la Fórmula X. H2N-Q2 X El compuesto de la Fórmula XIV puede prepararse por, por ejemplo, la reacción de una azida metálica tal como azida de sodio con un compuesto de la Fórmula XV. L-CS-Q2 XV (c) Para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde R' es hidrógeno y Z es oxígeno, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una amina de la Fórmula XVI R3NH-Q2 XVI acilo de la Fórmula XIX Q'-CO-N. XIX en donde Ql tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. En el tratamiento térmico o fotolítico la azida de tioacilo de la Fórmula XIX se descompone y reestructura para formar el isocianato deseado de la Fórmula XVII. Cuando L es, por ejemplo, un grupo cloro, el compuesto de la Fórmula XVIII puede ser preparado por, por ejemplo, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de fosgeno con una amina de la Fórmula XX. Q1-NH2 XX El compuesto de la Fórmula XIX puede prepararse por, por ejemplo, la reacción de una azida metálica tal como azida de sodio con un compuesto de la Fórmula XXI. QACO-L XXI (d) Para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde R es hidrógeno y Z es azufre, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una amina de la Fórmula XVI R3NH-Q2 XVI en donde Q? y R^ tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier : .&. ti z... z . i en donde Q y RJ tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isocianato de la Fórmula XVII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo, Q1-N=C=0 XVII en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, por lo cual cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios convencionales. Un equivalente químico convencional adecuado de un isocianato de la Fórmula XVII es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula XVIII QÁNH-CO-L XVIII en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y L es un grupo desplazable adecuado como se definió en lo anterior. Un tratamiento con una base adecuada como se definió en lo anterior, el compuesto de la Fórmula XVIII reacciona para formar el isocianato deseado de la Fórmula XVII. Un precursor químico convencional adecuado de un isocianato de la Fórmula XVII es, por ejemplo, una azida de grupo funcional está protegido si es necesario, con un isotiocianato de la Fórmula XXII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo, Q1-N=C=S XXII en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, por lo cual cualquier grupo protegido que está presente se elimina por medios convencionales. Un equivalente convencional adecuado de un isotiocianato de la Fórmula XXII es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula XXIII QANH-CS-L XXIII en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y L es un grupo desplazable adecuado como se definió en lo anterior. En el tratamiento con una base adecuada como se definió en lo anterior, el compuesto de la Fórmula XXIII reacciona para formar el isotiocianato deseado de la Fórmula XXII. Un precursor químico convencional adecuado de un isotiocianato de la Fórmula XXII es, por ejemplo, una azida de acilo de la Fórmula XXIV CACS-N3 XXIV -& * en donde Q' tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. En el tratamiento térmico o fotolítico la azida de tioacilo de la Fórmula XXIV se descompone y reestructura para formar el isotiocianato deseado de la Fórmula XXII. cuando L es, por ejemplo, un grupo cloro, el compuesto de la Fórmula XXIII puede prepararse por, por ejemplo, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de tiofosgeno con una amina de la Fórmula XX. Qi-NH2 XX El compuesto de la Fórmula XXIV puede prepararse por, por ejemplo, la reacción de una azida metálica tal como azida de sodio con un compuesto de la Fórmula XXV. QACS-L XXV (e) Para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q" contiene un grupo alquilcarbamoilo o un grupo alquilcarbamoilo sustituido la reacción del compuesto correspondiente de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es un grupo carboxi, o un derivado reactivo del mismo, con una amina o amina sustituida como es apropiado. Un derivado reactivo adecuado de un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Cr es un grupo carboxi s, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo, cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato e isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenilo, un éster formado por la reacción del ácido y un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un éster formado por la reacción del ácido y un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; y azida de acilo, por ejemplo, una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciciohexilcarbodiimida o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida . La reacción se llevó a cabo convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior y en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió en lo anterior. Típicamente un reactivo de acoplamiento de carbodiimida se usa en la presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente orgánico aprótico polar anhidro) a.-j-Ufa.-a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región de -10 a 40°C, típicamente a temperatura ambiente de aproximadamente 20°C. Un compuesto de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q' es un grupo carboxi puede convenientemente prepararse por el desdoblamiento del éster correspondiente tal como un éster alquilo de (Cl-12) , por ejemplo por ácido, base, metal o desdoblamiento enzimáticamente catalizado. (f) Para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 contiene un grupo aminoalquilo de (Cl-6) , el desdoblamiento del compuesto correspondiente de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q es un grupo aminoalquilo de (Cl-6) protegido. Los grupos de protección adecuados para un grupo aminoalquilo de (Cl-6) son, por ejemplo, cualquiera de los grupos de protección descritos en lo anterior para un grupo amino. Los métodos adecuados para el desdoblamiento de tales grupos de protección amino se describen también en lo anterior. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo terbutoxicarbonilo que puede ser desdoblado bajo condiciones de reacción convencional tales como hidrólisis catalizada bajo ácido . (g) Para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde Z es un grupo N(R|! en donde Rlj es hidrógeno, o alquilo de (Cl-6) , la reacción, convenientemente en presencia de un catalizador de sal metálica adecuada, de una tiourea de la Fórmula I en donde Q1, Q , R y R1 tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Z es azufre, con una amina de la Fórmula RnNH2, por lo cual cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios convencionales . Un catalizador de sal metálica adecuado es, por ejemplo, una sal mercúrica tal como óxido mercúrico (II) y la reacción se lleva a cabo convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió en lo anterior. (h) Para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o QZ contiene un grupo amino, la reducción de un compuesto correspondiente de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o CT contiene un grupo nitro. Las condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio o gas hidrógeno en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio en carbono. Alternativamente una reducción de metal disuelta puede llevar a cabo, por ejemplo utilizando hierro en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente prótico polar) y preferiblemente por calentamiento, por ejemplo a aproximadamente 60°C. Cualesquiera grupos funcionales se protegen y desprotegen si es necesario. Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I se requiere, por ejemplo una sal de adición de ácido, ésta puede obtenerse por, por ejemplo, reacción del derivado de quinazolina con un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional. Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos pueden utilizarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores p56iCK, como inhibidores de la activación de célula T, como inhibidores de producción de citocina en ratones y como inhibidores de rechazo de transplante, (a) Ensayo de Enzima In Vitro La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir fosforilación por la enzima p56lck de un sustrato de polipéptido que contiene tirosina se evalúa utilizando un ensayo Elisa convencional. El siguiente procedimiento convencional se usa para obtener la enzima p56lck. Un fragmento EcoRl/Notl que contiene la secuencia de codificación completa de p561ck se generó por la técnica de la reacción de cadena de polimerasa (PCR) de Incyte clon No. 2829606. Un 6-His tag se agregó a la secuencia al término N, durante la etapa PCR. El análisis de secuencia convencional identificó un número de cambios comparados a la secuencia publicada y estos se encontraron también por haber estado presentes en la plantilla Incyte original. Para lograr la expresión de la enzima, el fragmento PCr se insertó corriente abajo del promotor de polihedrina de pFASTBACl (Life Technologies Limited, Paisley, UK, Catálogo No. 10360-014) . Un Baculovirus recombinante se construyó utilizando el sistema Bac-a-Bac (Life Technologies Limited) . Se infectaron Cinco células Elevadas de insecto (Invitrogen BV, PO Box 2312, 9704 CH Groningen, The Netherlands, Catálogo No. B855-02) con el Baculovirus recombinante a una multiplicidad de infección de 1 y se incubaron durante 48 horas. Las células se cosecharon. Los grupos de 1.6 x 109 células se lisaron por incubación en 20 mM de Hepes pH 7.5, amortiguador que contiene 10° de glicerol, 1?> de Triton-X-100, cloruro de magnesio (1.5 mM) , ácido N,N, N' ,N' -tetraacético del etilenglicol bis (b-aminoetiléter) (EGTA, 1 mM) , vanadato de sodio (lmM), fluoruro de sodio (10 mM) , imidazol (5 mM) , cloruro de sodio (150 mM) , fluoruro de fenilmetansulfonilo (0.1 mM) , pepstatina (1 mg/ml) y leupeptina (1 mg/ml). Una fracción soluble se obtuvo por centrifugación y se purificó 6-His-p56lc? por cromatografía en columna en una columna de agarosa con 1 L de Ni-NTA (Qiagen Limited, Crawley, West Sussex, UK) . La proteína se eluyó utilizando el amortiguador mencionado anteriormente excepto que el imidazo (100 mM) se presentó también. La enzima p56"h'así obtenida se almacenó a -80°C. La solución de sustrato [100 µl de una solución de 2 µg/ml del poliaminoácido Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma Catálogo No. P3899) en solución salina amortiguada con fosfato (PBS] se agregó a cada pozo de una inmunoplaca de 96 pozos Nunc (Catálogo No. 439454) y la placa se selló y almacenó a 4°C durante 16 horas. El exceso de la solución de sustrato se desechó, los pozos recubiertos con sustrato se lavaron con amortiguador Hepes pH7.4, (50 mM, 300 µl) y se secaron. Cada compuesto de prueba se disolvió en DMSO y diluyó para dar una serie de diluciones (de 100 µM a 0.001 µM) del compuesto en una mezcla de 10:1 de agua y DMSO. Las porciones (25 µl) de cada dilución del compuesto de prueba de transfirieron a la placa de ensayo de 96 pozos. Las alícuotas (25 µL) de una mezcla de 10:1 de agua y DM?O se agregaron seguidas por alícuotas (25 µL) de una mezcla de trifosfato de adenosina (ATP; 24 µl de una solución acuosa de 1 mM) y cloruro de manganeso (3 ml de una solución acuosa de 40 mM) . La enzima p56lc? (0.3 µl de una solución existente de 0.5 mg/ml) se diluyó en una mezcla de amortiguador Hepes pH 7.4 (200 mM, 3 ml) , otovanadato de sodio (2 mM, 0.6 ml) , lcñ de Tritón X-100 (0.6 ml), ditiotreitol (25 mM, 48 µl) , y agua destilada (1.8 ml) . Las alícuotas (50 µl) de la solución resultante se transfirieron a cada pozo en la placa de ensayo y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 8 minutos. Los pozos se lavaron secuencialmente con dos alícuotas (300 µl) de solución salina amortiguada con fosfato (PBS) conteniendo 0.1?, de Tween 20 (más adelante PBS/T). Se agregaron alícuotas (100 µl) a cada pozo de una mezcla de anticuerpo IgG2bk antifosfotirosina-4G10 monoclonal (UBI Catálogo No. 05-321; 30 µl de una solución de 50 µg/ml del anticuerpo en PBS/T), PBS/T (11 ml) y albúmina de suero de bovino (BSA; Sigma Catálogo No. A6793; 55 mg) y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pozos se lavaron secuencialmente con dos alícuotas (300 µl) de PBS/T y se secaron. Se agregaron alícuotas (100 µl) a cada pozo de una mezcla de anticuerpo de IgG-peroxidasa anti-ratón de oveja (Amersham Catálogo No. NXA931; 20 µl) , PBS/T (11 ml) y BSA (55 mg) y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pozos se lavaron secuencial ente con dos alícuotas (300 µl) de PBS/T y se secaron. Se agregaron alícuotas (100 µl) a cada pozo de una solución de ABTS [preparada agregando un ácido 2,2'-azinobis (3-etilbenzotiazolinsulfónico) tableta (ABTS) (50 mg; Boehringer Catálogo No. 1204521) a una mezcla (50 mM) de amortiguador de fosfato-citrato pH5.0 y 0.03% de perborato de sodio (obtenido agregando una cápsula PCSB (Sigma Catálogo No. P-4922) agua destilada (100 ml)]. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y la absorbancia a 405 nm se determinó. La dimensión de inhibición de la reacción de fosforilación a un rango de concentraciones de cada compuesto de prueba se determinó y un valor IC<„? se calculó, (b) Ensayos de proliferación de célula T In vitro La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la proliferación de célula T se evaluó utilizando células mononucleares de sangre periférica humana y estimulación de célula T a manera del receptor de célula T u otro a manea del receptor de célula T. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron a partir de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación de densidad (LymphoprepA' Nycomed) centrifugando inicialmente a 2000 rpm a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las células en la interfase se transfirieron a tubos limpios, se diluyeron 1:1 con medio RPMl 1640 (Gibco) y se centrifugaron a 2000 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las pellas celulares se resuspendieron en medio RPMl 1640 y se centrifugaron a 900 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos para remover plaquetas. Las células mononucleares preparadas se volvieron a suspender en un medio de ensayo comprendiendo medio de cultivo RPMl 1640 suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina, 1 mM de glutamina y 10, de suero AB humano inactivado con calor. Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO a una concentración de 10 mM y se diluyeron 1:83.3 en medio de ensayo. Se agregaron alícuotas (75 µl) a cada pozo de una placa de cultivo de tejido de fondo redondo y subsecuentemente series de 1 a 3 diluciones se hicieron en el medio de ensayo dando las concentraciones de prueba finales en el rango de 0.1 a 30 µM. Los pozos control contuvieron medio de ensayo (50 µl) conteniendo 1.2o- de DMSO. Se agregaron PBMCs (100 µl de una suspensión de 2x 10° células/ml en medio de ensayo) a cada pozo y se incubaron durante 1 hora a 37 °C en un incubador humidificado (5. de C02/95% de aire) . La dimensión de inhibición de la proliferación de célula T en un rango de concentraciones de cada compuesto de prueba se determinó y un valor IC5o se calculó. (b) (i) Estimulación del receptor de célula T Se agregaron alícuotas (50 µl) del anticuerpo anti-CD3 estimulador del receptor de célula T (Pharmingen Catálogo No. 30100D; 40 mg/ml en medio de ensayo) a cada pozo y las células se incubaron durante 24 horas a 37°C en un incubador humidificador (5% de C02/95% de aire) Se agregó timidina tptiada (1 µCi por pozo) y las células se incubaron por hasta 24 horas adicionales a 37°C. Las células se cosecharon en una estera de filtro y la radioactividad se contó utilizando un contador de centelleo líquido Wallac 1450 Microbeta Plus. (b) (ii) Estimulación del receptor sin célula T Las alícuotas (50 µl) de una mezcla de los estimulantes celulares PMA (forbol-12-miristato-13-acetato, Sigma Catálogo No. P8139; 40 ng/ml) y Yonomicina (Sigma Catálogo No. 10684; 1.2 µM) se agregaron a cada pozo y las células se incubaron y analizaron como se describió en el párrafo (b) (i) . (c) Prueba de rechazo de injerto en piel in vitro La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir rechazo de haloinjerto de piel de roedor se evaluó utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Magae et al . , Cellular Immunology, 1996, 173, 276-281 y R. Tsuji et al.,J. Antibiot., 1992, 42, 1295 para evaluar el efecto de ciclosporina A en propiedades in vivo de células T. (d) Pruebas como agente anti-artrítico La actividad de un compuesto de prueba como un agente anti-artrítico se evaluó como sigue. El colágeno del tipo II nativo de ácido soluble ha sido mostrado ser artritogénico en ratas provocando poliartritis cuando se administró en adyuvante incompleto Freunds por (D.W. Trentham et al . J. Exp. Moed., 1977, 146, 857) . Esto es ahora conocido como artritis inducida por colágeno (CÍA) y condiciones '-" - ? - - -similares pueden inducirse en ratones y primates. Los ratones Cía en DBA/1 como se describió por R.O. Williams et al . , Proc Natl. Acad Sci., 1992, 89, 9784 e Immunology, 1995, 8_4 433 es un modelo terciario el cual puede usarse para demostrar la actividad anti-artrítica de un compuesto de prueba. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se espera, en la actividad general poseída por compuestos de la Fórmula I, incluyendo aquellos compuestos excluidos a manera de uno de los estipulados en la definición en lo anterior, pueden demostrarse en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a) , (b) , (c) y (d) : Prueba (a) : IC50 en el rango, por ejemplo, 0.001 - 5 µM Prueba (b) (i) : IC50 en el rango, por ejemplo, 0.001 - 10 µM; Prueba (b) (ii) : IC50 en el rango, por ejemplo, 0.5 ->30 µM; Prueba (c) : actividad en el rango, por ejemplo, 0.1-100 mg/kg; Prueba (d) : actividad en el rango, por ejemplo, 1-100 mg/kg; Ninguna toxicidad fisiológicamente inaceptable se observó en la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención. Por consiguiente, ningún efecto toxicológico adverso se espera cuando un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en lo anterior, pero sin la condición de que el grupo de la fórmula le así formado no es un anillo de purina e incluyendo los compuestos: 1- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3-fenilurea, 1- [5- (4-?t?etoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromofenil) urea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-metoxifenil) urea, l-fenil-3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (4-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (2-fluorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, l-bencil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea y 1- (3-fenilpropil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, se administran a los rangos de dosis definidos más adelante. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o uno farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en lo anterior en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires) , para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para administración por inhalación (por ejemplo como polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para intravenosa, subcutánea, intramuscular, o dosificación intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal9. Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones pretendidas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o agentes conservadores. La cantidad del ingrediente activo que es combinada con uno o más excipientes para producir una forma de dosis única necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g del agente activo (más adecuadamente de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) compuestos con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento por peso de la composición total. El tamaño de la dosis para propósitos terapéutico o profiláctico de un compuesto de la Fórmula I naturalmente variará De acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, De acuerdo con los principios de medicina bien conocidos. Al utilizar un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéutico o profiláctico generalmente se administrará a fin de que una dosis diaria en el rango, por ejemplo, 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal se reciba, dando si se requiere en dosis divididas. En dosis inferiores generales se administrará cuando una ruta parenteral se emplee. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en el rango, por ejemplo, 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal generalmente será utilizada. Similarmente, para administración por inhalación, una dosis en el rango, por ejemplo, 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal se usará. La administración oral es, sin embargo, preferida, particularmente en la forma de tableta. Típicamente, las formas de unidad de dosis contendrán aproximadamente 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en lo anterior, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal para terapia. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son de uso en la prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes o condiciones médicas, por ejemplo, enfermedad mediada por célula T tal como rechazo de transplante, artritis reumatoide o esclerosis múltiple. Se ha encontrado además que estos efectos se creen para surgir en virtud de la inhibición de uno o más de las proteínas cinasas específica de tirosina múltiple que se implican en las etapas de transducción de señal tempranas que conducen a la activación de célula T completa, por ejemplo a manera de inhibición de la enzima p56x Por consiguiente los compuestos de la presente invención se esperan ser útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por célula T. En particular, los compuestos de la presente invención se esperan ser útiles en la prevención o tratamiento de aquellas condiciones patológicas que son sensibles a la inhibición de una o más de las proteínas cinasas específica de tirosina múltiple, que están implicadas en las etapas de transducción de señal temprana, que conduce a la activación de célula T, por ejemplo a manera de inhibición de la tirosina cinasa p56lck. Además, los compuestos de la presente invención se esperan ser útiles en la prevención o tratamiento de aquellas enfermedades o condiciones médicas que están mediadas únicamente o en parte por inhibición de la enzima p56lck, es decir, los compuestos pueden usarse para producir un efecto inhibidor de enzima p56lck en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento. Específicamente, los compuestos de la presente invención se esperan ser útiles en la prevención o tratamiento de condiciones o enfermedades autoinmunes tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad del intestino inflamatorio, glomerulonefritis y fibrosis pulmonar) , esclerosis múltiples, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, aterosclerosis, restenosis, asma alérgico y diabetes dependiente de insulina. En particular, los compuestos de la presente invención se esperan ser útiles en la prevención o tratamiento de rechazo agudo de tejido u órganos transplantados.
Así De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de qumazolma de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en lo anterior, pero sin la condición de que el grupo de la fórmula le así formado no es un anillo de purina e incluyendo los compuestos: 1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromofenil) urea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-metoxifenil) urea, 1-feni1-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il)urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (4-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-fluorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, l-bencil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea y 1- (3-fenilpropil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, en la fabricación de un medicamento para uso en la 10- prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por célula T en un animal de sangre caliente tal como un hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por célula T en un animal de sangre caliente, tal como un humano, con necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se definió en lo anterior, pero sin la condición de que el grupo de la fórmula le así formado no es un anillo de purina e incluyendo los compuestos: 1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromoenil) urea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazoln-4-il] -3- (3-metoxifenil) urea, l-fenil-3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-?l) urea, 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, -d] pirim?d?n-4-il) urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] p?rimidm-4-il)urea, 1- (4-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirim?din-4-il) urea, 1- (2-fluorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, l-bencil-3- (pirazol [3, -d] pirimidin-4-il) urea y 1- (3-fenilpropil) -3- (pirazol [3, -d] pirimidin-4-il) urea. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió inmediatamente en lo anterior en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de aquellas condiciones patológicas que son sensibles para la inhibición de una o más de las proteínas cinasas específicas de tirosina múltiples, que se implican en las etapas de transducción de señal tempranamente que conducen a la activación de célula T. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un método para la prevención o tratamiento de aquellas condiciones patológicas que son sensibles para la inhibición de una o más de las proteínas cinasas específicas de tirosina múltiples, que están implicadas en las etapas de transducción de señal tempranamente que conducen a la activación de célula T que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió inmediatamente en lo anterior. Como se estableció anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para tratamiento terapéutico o profiláctico de la enfermedad mediada por célula T necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Una unidad de dosis en el rango, por ejemplo, 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal, se prevén, dada si se requiere en dosis divididas. Los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con otros fármacos y terapias usadas en el tratamiento de enfermedad mediada por célula T. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I podría utilizarse en combinación con fármacos y terapias usadas en el tratamiento de condiciones o enfermedades autoinmunes tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, glomerulonefritis y fibrosis pulmonar) , esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, aterosclerosis, restenosis, asma alérgico y diabetes dependiente de insulina. En particular, los compuestos de la Fórmula I podrían utilizarse en combinación con fármacos y terapias tales como ciclosporina A usada en la prevención o tratamiento de rechazo agudo de órganos transplantados.
Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I son de valor en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que son tratadas actualmente con un fármaco antiinflamatorio, no esteroidal, inhibidor de ciclooxigenasa (NSAID) tal como indometacina, ketorolaco, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la Fórmula I con NSAID puede resultar en una reducción de la cantidad del agente posterior necesitado para producir un efecto terapéutico. Por lo que la probabilidad de efectos laterales adversos del NSAID tal como efectos gastrointestinales se reduce. Así De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en conjunción o mezcla con un agente antiinflamatorio no estereoidal, inhibidor de ciclooxigenasa, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención pueden también utilizarse con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa. Los compuestos de la invención pueden también usarse con agentes antiinflamatorios tales como un inhibidor de la enzima COX-2 tal como celecoxib o rofecoxib. Los compuestos de la Fórmula I pueden también usarse en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación agentes antiartríticos, tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides. Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse en enfermedades degradativas, por ejemplo, osteoartritis, con agentes antidegradativos y/o reparativos condroprotectores, tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tal como Antril. Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrieno. Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención con el rango de dosis descrito en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo con su rango de dosis aprobado. El uso secuencial se contempla cuando una formulación de combinación es inapropiada. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre) , pueden también utilizarse cuando quieran, si se requiere para inhibir los efectos de la activación de célula T. Así, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. La invención será ahora ilustrada en los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, es decir en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se establezca de otra manera; (ii) se llevaron a cabo evaporaciones por evaporación giratoria al vacío y los procedimientos experimentados se llevaron a cabo después de la remoción de sólidos residuales por filtración; (iii) cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenido de E. Merck, Darmstadt, Germany o cromatografía líquida de presión elevada (HPLC) se realizó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa C-18 60A Dynamax; (iv) rendimientos, cuando se presenta, se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo factible; (v) en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisf ctorios y sus estructuras se confirman por resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas espectrales de masa; bombardeo de átomo rápido (FAB) los datos espectrales de masa se obtuvieron utilizando espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, ya sea datos de ion positivos o datos de ion negativos se recolectaron; valores de cambio químicos se midieron en la escal delta [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron utilizando un espectrómetro JNM EX 400 Jeol operando en una resistencia de campo de 400 MHz, un espectrómetro Varían Gemini 2000 operando en una resistencia de campo de 300MHz o un espectrómetro Bruker AM300 operando en una resistencia de campo de 300 MHz] ; las siguientes abreviaturas han sido usadas, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio; (vi) los intermediarios no se caracterizaron completamente en forma general y la pureza se evaluó por su capa cromatográfica delgada, HPLC, análisis infrarrojo (IR) y/o NMR; (vi) los puntos de fusión son incorrectos y se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión automático Mettier SP62 o en un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización de un solvente .ii.iiti -.t-r',. -orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla; y (vii) las siguientes abreviaturas han sido usadas: DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 1- (2 , 6-diclorofenil) -3- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il ] urea Se agregó isocianato de 2, 6-dicloroenilo (0.075 g) a una solución de 4-amino-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (0.093 g) en una mezcla de cloruro de metileno (2 ml) y DMF (0.1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante se aisló, volvió a disolver en una mezcla de 20:1 de cloruro de metileno y metanol y purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno, metanol y una solución al 1% de hidróxido de amonio acuoso como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (0.029 g) ; Espectro NMR: (DMSOdD) 1.3-1.4 ( , 2H) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.85 (t, ÍH) , 2.1 (s, 3H) , 2.8 (d, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.0 (br d, 2H) , 7.3 (br s, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 7.5 (s, ÍH) , 7.6 (s, ÍH) , 8.0 (br s, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 490, 492 y 494. La 4-amino-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó en gotas una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (41.7 g) en acetato de etilo (75 ml) a una solución agitada de piperidin-4-carboxilato de etilo (30 g) en acetato de etilo (150 ml) el cual había sido enfriado de 0 a 5°C en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vació en agua (300 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó a su vez con agua (200 ml) , solución de ácido clorhídrico acuoso 0. ÍN (200 ml) , una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo el N-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxilato de etilo (48 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.25 (t, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.55-1.7 ( , 2H) , 1.8-2.0 (d, 2H) , 2.35-2.5 ( , ÍH) , 2.7-2.95 (t, 2H) , 3.9-4.1 (br s, 2H) , A 15 (q, 2H) . Se enfrío a 0°C una solución del material así obtenido en THF (180 ml) y se agregó en gotas hidruro de litio-aluminio (solución 1M en THF; 133 ml) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Se agregaron agua (30 ml) y solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (10 ml) a su vez y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomácea y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó a su vez con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. Así se obtuvo la N-ter-butoxicarbonil- -hidroximetilpiperidina (36.3 g) ; Espectro NMR: (CDC1 1.05-1.2 ( , 2H) , 1.35-1.55 (m, lOH) , 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.6-2.8 (t, 2H) , 3.4-3.6 (t, 2H) , 4.F4.2 (br s, 2H) . Se agregó 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (42.4 g) a una solución de N-ter-butoxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina (52.5 g) en metiléster de ter-butilo (525 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió entonces en un baño de hielo a 5°C y se agregó en gotas una solución de cloruro de 4-toluensulfonilo (62.8 g) en metiléster de ter-butilo (525 ml) durante 2 horas mientras se mantiene la temperatura de reacción a aproximadamente 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó éter de petróleo (p.e. 60-80°C, 11) y el precipitado se removió por filtración. El filtrado se evaporó para dar un residuo sólido el cual se disolvió en éter dietílico. La solución orgánica se lavó a su vez con solución de ácido clorhídrico acuosa 0.5N, agua, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo la N-ter-butoxicarbonil-4- (4-toluensulfoniloximetil)piperidina (76.7 g) , Espectro NMR: (CDCI 1.0-1.2 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.65 (d, 2H) , 1.75-1.9 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.55-2.75 (m, 2H) , 3.85 (d, ÍH) , 4.0-4.2 (br s, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) . Se agregó una porción (40 g) del material así obtenido a una suspensión de 4-h?droxi-3-metox?benzoato de etilo (19.6 g) y carbonato de potasio (28 g) en DMF (200 ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a 95°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre agua y una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico. La capa orgánica se lavó a su vez con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y s evaporó. El aceite resultante se cristalizó a partir de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) , y la suspensión se almacenó durante la noche a 5°C. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó bajo vacío. Así se obtuvo el 4- (N-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi) -3-metoxibenzoato de etilo (35 g) p.f. 81-83°C; Espectro NMR: (CDC13) 1.2-1.35 (m, 2H) , 1.4 (t, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 1.8-1.9 (d, 2H) , 2.0-2.15 (m, 2H), 2.75 (t, 2H) , 3.9 (d, 2h) , 3.95 (s, 3H) , 4.05-4.25 (br s, 2H) , 4.35 (q, 2H) , 6.85 (d, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) . El material así obtenido se disolvió en ácido fórmico (35 ml) , formaldehído (12M, 37% en agua, 35 ml) se agregó y la mezcla se agitó y calentó a 95°C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se agregó cloruro ácido (solución 3M en éter dietílico; 40 ml) . La mezcla se diluyó con éter dietílico y la mezcla se trituró hasta que se formó el sólido. El sólido se recolectó, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío durante la noche a 50°C. Así se obtuvo el 3-metoxi-4- (N-metilpiperidin-4-imetoxi) benzoato de etilo (30.6 g) , (60) Espectro NMR: (DMSOd6) 1.29 (t, 3H) , 1.5-1.7 (m, 2H) , 1.95 (d, 2H) , 2.0-2.15 (br s, ÍH) , 2.72 (s, 3H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.35-3.5 (br s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.94.05 (br s, 2H) , 4.3 (q, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) . Se disolvió el material así obtenido en cloruro de metileno (75 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo a 0-5°C. Se agregó ácido trifluoroacético (37.5 ml) seguido por la adición en gotas durante 15 minutos de una solución de ácido nítrico ahumado (24M; 7.42 ml) en cloruro de metileno (15 ml) . La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los materiales volátiles se evaporaron. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo a 0-5°C. Se agregó éter dietílico y el precipitado resultante se recolectó y secó bajo vacío a 50°C. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 ml) y cloruro ácido (solución de 3M en éter dietílico; 30 ml) se agregó seguido por éter dietílico (500 ml) . El sólido resultante se recolectó y secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo el 5-metoxi-4- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -2-nitrobenzoato de etilo (28.4 g) , Espectro NMR: (DMSOd6) 1.35 (t, 3H) , 1.45-1.65 (m, 2H) , 1.75-2.1 (m, 3H), 2.75 (s, 3H) , 2.9-3.05 ( , 2H) , 3.4-3.5 (d, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.05 (d, 2H) , 4.3 (q, 2H) , 7.32 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) . Se agitó una mezcla de una porción (3.89 g) del material así obtenido, 10% de platino en carbón activado (50% húmedo, 0.389 g) y metanol (80 ml) bajo 1.8 presión de atmósferas de hidrógeno hasta que la incorporación del hidrógeno cesó. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y basificó a pHIO por la adición de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se diluyó con una mezcla de 1:1 de acetato de etilo y éter dietílico y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con una mezcla de 1:1 de acetato de etilo y éter dietílico y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron a su vez con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron. El residuo se trituró bajo una mezcla de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) y éter dietílico. El sólido así obtenido se aisló, se lavó con éter de petróleo y se secó bajo vacío a 60°C.Así se obtuvo el 2-amino-5-metoxi-4- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (2.59 g) , p.f. 111-112°C; Espectro NMR: (CDClj) 1.35 (t, 3H) , 1.4-1.5 (m, 2H) , 1.85 (m, 3H) , 1.95 (t, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.9 (d, 2H) , 3.8 lo (s, 3H) , 3.85 (d, 2H) , 43 (q, 2H) , 5.S5 (br s, 2H) , 6.13 (s, ÍH) , 7.33 (s, ÍH) .
Se agitó y calentó a 115°C durante 2 horas una mezcla de 2-amino-5-metoxi-4- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (16.1 g) , sal de ácido acético-for amidina (5.2 g) y 2-metoxietanol (160 ml) . Se agregó la sal de ácido acético- formamida adicional (10.4 g) en porciones cada 30 minutos durante 4 horas y el calentamiento se continuó durante 30 minutos después de la última adición. La mezcla resultante se evaporó. El residuo sólido se agitó bajo una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y etanol (100 ml) . El precipitado se removió por filtración y el filtrado se concentró a un volumen final de 100 ml. La suspensión resultante se enfrió a 5°C. El sólido así obtenido se recolectó, se lavó con etanol frío y con éter dietílico y se secó bajo vacío a 60°C. Así se obtuvo la 6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -3, 4-dihdiroquinazoln-4-ona (12.7 g) ; Espectro NMR: (DMSOd5) 1.25-1.4 (m, 2H) , 1.75 (d, 2H) , 1.9 (t, ÍH) , 1.9 (s, 3H) , 2.16 (s, 2H) , 2.8 (d, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.0 (d, 2H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.44 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) . Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de una porción (2.8 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (28 ml) y DMF (0.28 ml) . La mezcla se evaporó y el precipitado se trituró bajo éter dietílico. El sólido resultante se aisló y lavó con éter dietílico. El sólido entonces se disolvió en cloruro de metileno y la solución se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se llb lavó a su vez con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo la 4-cloro-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (2.9 g) , Espectro NMR: (DMSOd 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.75-1.9 (m, 4H) , 2.0 (t, ÍH) , 2.25 (s, 3H) , 2.85 (d, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.12 (d, 2H) , 7.41 (s, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) . (61c) Se agitó y calentó a 100°C durante 2.5 horas una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (11.17 g) , 4-bromo-2-fluorofenol (4.57 ml) , carbonato de potasio (7.19 g) y DMF (110 ml) . La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació en una mezcla (11) de hielo y agua. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó. El sólido se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno, metanol y 1% de una solución de hidróxido de amonio acuoso (20:1:0 a 10:1:0 a 10:1:1) como eluyente. Así se obtuvo la 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (13.1 g) , Espectro NMR: (DMSOd6). 1.3-1.4 (m, 2H) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.9 (t, ÍH) , 2.15 (s, 3H) , 2.5 (br s, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.1 (d, 2H) , 7.4 (s, ÍH) , 7.45-7.6 (m, 3H) , 7.8 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 476 y 478. Se disolvió en una porción (9.4 g) del material así obtenido en una solución 2M de amoniaco en isopropanol (150 ml) . Se agregó amoniaco líquido (10 ml) y la mezcla de reacción se selló en un tubo Carius . La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 16 horas. El tubo Carius se enfrió y abrió y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se agitó bajo una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y lavó a su vez con agua y ter-butiléter de metilo. Así se obtuvo la 4-amino-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (5.55 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.2-1.4 (m, 2H) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.85 (t, ÍH) , 2.1 (s, 3H) , 2.8 (d, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.9 (d, 2H) , 7.0 (s, ÍH) , 7.3 (br s, 2H) , 7.5 (s, ÍH) , 8.2 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 303. Ejemplo 2 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, excepto que, a menos que se establezca de otra manera, se usó cloroformo en lugar de cloruro de metileno como el solvente de reacción, la 4-aminoquinazolina apropiada se hizo reaccionar con el isocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla I. En general, a menos que se establezca de otra manera, los isocianatos apropiados estuvieron comercialmente disponibles. Los isocianatos alternativamente apropiados podrían prepararse por la reacción de la anilina apropiada con dicarbonato de di-ter-butilo en la presencia de 4- dimetilaminopiridina y un solvente al como cloruro de metileno . TablaI -....-M t8e:^^ . , Notas [1] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.36 (m, 2H) , 1.74 (d 3H) , 1.86 (t, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.87 (d, 2H) , 396 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 7.11 (t, ÍH) , 7.29 (s, 3H), 7.38 (t, ÍH) , 7.56 (d, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 8.41 (d, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 10.59 (s ÍH) , 13.2 (s, ÍH) ; Espectro de Masa M+H+ 456 y 458. [2] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.87 ( , 2H) , 2.11 (m, 3H) , 2.78 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 3.68 (d, 2H) , 4.07 (s, 3H) , 4.1 (s, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.78 (s, ÍH) , 8.28 ( , ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 13.2 (s, ÍH) , Espectro de Masa: M+H+ 490 y 492. [3] El producto dio los siguientes datos Espectro l ^-^feSjb-^^^t NMR: (DMSOd,,) 1.83 ( , 2H) , 2.1 (m, 3H) , 2.63 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 3.6 (d, 2H) , 4.08 (s, 3H) , 4.1 (d, 2H) , 7.23 (m, ÍH), 733 (s, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 8.31 (d, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 13.3 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 490 y 492. [4] Cloruro de metileno se utilizo como el solvente de la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMS0d6) 1.34 (q, 2H) , 1.74 (d, 3H) , 1.86 (t, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.78 (d, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 7.08-7.16 (m, ÍH) , 7.1-7.36 (m, 3H) , 8.06 (s, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 10.56 (s, ÍH) , 12.81 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 440. [5] DMF Se utilizó como disolvente de la reacción. El producto dio los siguientes datos Espectro NMR: (DMSOdß) 1.35 ( , 2H) , 1.8 (m, 5H) , 2.15 (s, 3H) , 2.79 (d, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 7.1-7.35 ( , 5H) , 8.03 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 10.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 458. [6] DMF se utilizó como disolvente de la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.85 (t, ÍH) , 2.2 (s, 3H) , 2.8 (d, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.1 (br d, 2H) , 7.0 (t, ÍH) , 7.3 (br s, ÍH) , 7.4 (t, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 8.1 (br s, ÍH) , 8.4 (d, 1H) , 8.8 (s, ÍH) , 10.5 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 500 y 502. [7] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.47 ( , 2H) , 1.97 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.88 bromopropanol (2.21 ml), trifenilfosfina (6.42 g) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo la 7- (3-bromopropoxi) -6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3, 4-dihdiroquinazolin-4-ona (6 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.12 (s, 9H) , 2.32 (t, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H), 4.25 (t, 2H) , 5.9 (s, 2H) , 7.20 (s, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) . Una mezcla de una porción (2.89 g) del material así obtenido y piperidina (10 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla s evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. Así se obtuvo la 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi) -3-pivaloiloximetil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.4 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.15 (s, 9H) , 1.35-1.5 ( , ÍH) , 16-1.8 (m, 3H) , 1.8-19 (d, 2H) , 2.2-2.3 ( , 2H) , 2.95 (t, 2H) , 3.25 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 5.94 (s, 2H) , 1.24 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) . Una mezcla del material así obtenido y una solución 7N de amoniaco en metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo 1J4 se trituró bajo éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con éter dietílico y una mezcla de 1:1 de éter dietílico y cloruro de metileno y se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 6-metoxi-7- (3-piperidinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.65 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3-1.4 (m, 2H) , 1.4-1.55 ( , 4H) , 1.85-1.95 (m, 5 2H) , 2.35 (br S, 4H) , 2.4 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.15 (t, 2H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.44 (s, ÍH) , 79 (s, ÍH) . Una mezcla del material así obtenido, cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (1.5 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se evaporó. Se agregó tolueno y la mezcla se evaporó nuevamente. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (la basicitidad de la cual se ajustó a pHIO agregando hidróxido de sodio acuoso 6N) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. Así se obtuvo la 4-cloro-6-metoxi-7- (3-piperidinopropoxi) quinazolina (1.2 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.35-1.45 (m, 2H) , 1.5-1.6 (m, 4H) , 1.9-2.05 (m, 2H) , 2.4 (br s, 4H) , 2.45 (t, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.29 (t, 15 2H) , 7.41 (s, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) . Se disolvió una porción (0.5 g) del material así obtenido en una solución 1M de amoniaco en isopropanol (10 ml) . Se agregó amoniaco líquido (1 ml) y la mezcla de reacción se selló en un tubo Carius. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El tubo Carius se enfrió y abrió y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se agitó bajo solución de hidróxido de sodio acuoso 2N durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y lavó a su vez con agua y ter-butiléter de metilo. Así se obtuvo la 4-amino-6-metoxi-7- (3-piperidinopropoxi) quinazolina (0.225 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.37 (d, 2H), 1.49 (t, 4H) , 1.91- (m. 2H) , 2.3 (s, 4H) , 2.37 (t, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.1 (t, 2H) , 7.04 (s, ÍH) , 7.38 (s, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 317. [12] El acetonitrilo se utilizo como solvente de la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 2.1 ( , 2H) , 2.5 (br s, 4H) , 2.7 (t, 2H) , 3.75 (t, 4H) , 4.25 (t, 2H) , t. 7.15 (d, ÍH) , 7.3 (m, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 8.1 (d, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) , 12.1 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 476 y 478. La 4-amino-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se calentó a 150°c durante 6 horas una solución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (3 g) en formamida (30 ml) . La mezcla de reacción se vació en una mezcla 1:1 de hielo y agua (250 ml) y el sólido precipitado se recolectó, lavó con agua y secó para dar 7-fluoro-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.6 g) . Se agregó metal de sodio (4.4 g) al alcohol bencílico (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a cloruro de metileno y una solución de cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. Así se obtuvo la 6-metoxi-7- (3-piperidinopropoxi) -3-pivaloiloximetil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.4 g) ; Espectro NMR: (DMSOdd) 1.15 (s, 9H) , 1.35-1.5 (m, ÍH) , 16-1.8 ( , 3H) , 1.8-19 (d, 2H) , 2.2-2.3 ( , 2H) , 2.95 (t, 2H) , 3.25 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 5.94 (s, 2H) , 1.24 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) . Una mezcla del material así obtenido y una solución 7N de amoniaco en metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con éter dietílico y una mezcla de 1:1 de éter dietílico y cloruro de metileno y se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 6-metoxi-7- (3-piperidinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.65 g) ; Espectro NMR: (DM?Od6) 1.3-1.4 (m, 2H) , 1.4-1.55 (m, 4H) , 1.85-1.95 (m, 5 2H) , 2.35 (br s, 4H) , 2.4 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.15 (t, 2H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.44 (s, 1H) , 79 (s, ÍH) . Una mezcla del material así obtenido, cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (1.5 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se evaporó. Se agregó tolueno y la mezcla se evaporó nuevamente. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (la basicitidad de la cual se ajustó a pHIO agregando hidróxido de sodio acuoso 6N) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. Así se obtuvo la 4-cloro-6-metoxi-7- (3-piperidinopropoxi) quinazolina (1.2 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.35-1.45 (m, 2H) , 1.5-1.6 (m, 4H) , 1.9-2.05 ( , 2H) , 2.4 (br s, 4H) , 2.45 (t, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.29 (t, 15 2H) , 7.41 (s, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) . Se disolvió una porción (0.5 g) del material así obtenido en una solución 1M de amoniaco en isopropanol (10 ml) . Se agregó amoniaco líquido (1 ml) y la mezcla de reacción se selló en un tubo Carius. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El tubo Carius se enfrió y abrió y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se agitó bajo solución de hidróxido de sodio acuoso 2N durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y lavó a su vez con agua y ter- butiléter de metilo. Así se obtuvo la 4-amino-6-metoxi-7- (3- piperidinopropoxi) quinazolina (0.225 g) ; Espectro NMR: (DMSOdß) 1.37 (d, 2H) , 1.49 (t, 4H) , 1.91- (m, 2H) , 2.3 (s, 4H) , 2.37 (t, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.1 (t, 2H) , 7.04 (s, ÍH) , 7.38 (s, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Ht 317. [12] El acetonitrilo se utilizo como solvente de la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 2.1 (m, 2H) , 2.5 (br s, 4H) , 2.7 (t, 2H) , 3.75 (t, 4H) , 4.25 (t, 2H) , t. 7.15 (d, ÍH) , 7.3 ( , 2H) , 7.5 (d, 2H) , ?t j t Í M . . 1 3 , . t i ' T i T -ll ll. 8.1 (d, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) , 12.1 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Hr 476 y 478. La 4-amino-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se calentó a 150°c durante 6 horas una solución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (3 g) en formamida (30 ml) . La mezcla de reacción se vació en una mezcla 1:1 de hielo y agua (250 ml) y el sólido precipitado se recolectó, lavó con agua y secó para dar 7-fluoro-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.6 g) . Se agregó metal de sodio (4.4 g) al alcohol bencílico (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 40°c y se agregó 7-fluoro-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (7.8 g) . La mezcla de reacción se agitó y calentó a 130°C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas adicionales. La solución se extinguió bruscamente con agua (800 ml) y se acidificó a pH3 por la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se recolectó, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y secó bajo vacío durante 4 horas a 60°C. Así se obtuvo la 7-bencilloxi-3, -dihidroquinazolin-4-ona (7.02 g) . Se agitó y calentó a reflujo durante 8 horas una mezcla del material así obtenido, pentasulfuro fosforoso (12.5 g) y piridina (350 ml) . Después del enfriamiento, la mezcla se *tü-.,A-j vació en agua (1 1) . El precipitado se recolectó y lavó con agua. El sólido así obtenido se disolvió en una solución de hidróxido de sodio acuoso 6N y la solución se filtró. El filtrado se acidificó a pH2 por la adición de ácido clorhídrico acuoso 6N. El precipitado resultante se recolectó, lavó con agua y se secó bajo vacío a 60°C. Así se obtuvo la 7-benciloxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-tiona (7.4 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 5.32 (s, 2H) , 7.25 (d, ÍH) , 7.32 (m, 2H) , 7.4 (m, ÍH) , 7.45 (t, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 8.15 (s, 2H) , 8.5 (d, ÍH) Se disolvió una porción (3.45 g) del material así obtenido en THF (13 ml) y se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso ÍN (25.7 ml) . Se agregó en gotas yoduro de metilo (0.97 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N y la mezcla se diluyó por la adición de agua. El sólido resultante se recolectó, lavó con agua y secó bajo vacío para dar 7-benciloxi-4- etiltioquinazolina (3.3 g) ; Espectro NMR: 1 (DMSOd6) 2.67 (s, 3H) , 5.32 (s, 2H) , 7.3-7.45 ( , 5H) , 75 (d, 2H) , 8.05 (d, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) . Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de una porción (3 g) del material así obtenido y ácido trifluoroacético (30 ml) . La mezcla se evaporó. El residuo se suspendió en agua y se agregó bicarbonato de sodio sólido ,. i .js?AJÉ¿t.i?z -hasta que se completó la disolución. La solución se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó a pH2 por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N y el precipitado resultante se recolectó, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 7-hidroxi-4-metiltioqunazolina (2 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.7 (s, 3H) , 7.15 (d, ÍH) , 7.25 ( , ÍH) , 8 0 (d, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) . Se agregó en gotas azodicarboxilato de dietilo (2.92 g) a una mezcla agitada de 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (2.5 g), 4- (3-hidroxipropil)morfolina (Bull Soc. Chim. Fr. 1962, 1117, 2.47 g) , trifenilfosfina (4.45 g) y cloruro de metileno (65 ml) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla y el residuo se dividió entre una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter dietílico y una solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN. La capa acuosa se separó, basificó a pH9 por la adición de bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de métileno, acetato de etilo y metanol (de 6:3:1 a 5:3:2 a 75:0:25) como eluyente. Así se obtuvo la 4-metiltio-7- (3-morfolnopropoxi) -quinazolina (2.03 g) ; Espectro NMR: (DMSOde CF3COOD) 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 3.05-3.25 (m, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.55 ,1. 1... ^A»j^?aí.,-..zA- (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.05 (d, 2H) , 4.32 (t, 2H) , 7.38 (d, ÍH) , 7.4 (s, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) , 9.05 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 320. Se selló en un recipiente de presión y calentó a 5 120°C durante 16 horas una mezcla de una porción (0.5 g) del material así obtenido y una solución de gas de amoniaco en metanol (7M; 50 ml) . Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas 10 incrementadamente polares de cloruro de metileno, metanol y una solución de 1% de hidróxido de amonio acuoso como eluyente. El material así obtenido se trituró bajo éter dietílico y el sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 4-amino-7- 15 (3-morfolinopropoxi) quinazolina (0.35 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.5 (br s, 4H) , 2.6 (t, 2H) , 3.75 (br s, 4H) , 4.2 (t, 2H) , 5.65 (br s, 2H) , 7.1 (d. ÍH) , 7.2 (s, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 8.S5 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Ht 280. 20 [13] El acetonitrilo se utilizó como el disolvente de la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.05 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 3.0-3.15 (m, 8H) , 4.2 (t, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 1 7.2-7.35 (m, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 8.2 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 9.45 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Ht 524 y 25 526; Análisis Elemental: Encontrado C, 50.0, H, 4.4; N, 13.3; ^ -*.*& C22H:3 5?4Cl2S requiere C, 50.39; H, 4.42; N, 13.35o. La 4-amino-7- [3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se calentó a 110°C durante 45 minutos una mezcla de 3-aminopropan-l-ol (0.650 ml) y divinilsulfona (1 g) . La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il)propan-l-ol (0.8 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.7-1.8 (m, 2H) , 2.73 (t, 2H) , 3.06 (br s, 8H) , 3.25 (s, ÍH) , 3.78 (t, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 194. Se agregó en gotas azodicarboxilato de dietilo (3.3 ml) a una mezcla agitada de 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (1.34 g) , 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propan-1-ol (2.03 g) , trifenilfosfina (5.51 g) y cloruro de metileno (100 ml) . Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas la mezcla de reacción. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando inicialmente acetato de etilo y luego una mezcla de 24:1 de acetato de etilo y etanol como eluyente. Así se obtuvo la 7- [3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il)propoxi] -4- etiltioquinazolina (1.79 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.05 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 2.73 (t, 2H) , 3.05 (m, 8H) , 4.2 (t, 2H) , 7.15 (m, ÍH) , 7.2 (d, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 8-9 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Ht 368. Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [12] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar una porción (0.5 g) del material así obtenido con gas de amoniaco en metanol. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares y metanol como eluyente. Así se obtuvo la 4-amino-7- [3- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il)propoxi] quinazolina (0.45 g) ; Espectro NMR: (CDC16) 2.05 (m, 2H) 2.75 (t, 2H) , 3.0-3.1 (m, 8H) , 4.2 (t, 2H) , 5.5 (br s, 2H) , 7.15 (m, ÍH) , 7.2 (s, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 337. [14] Se usó acetonitrilo como el solvente de reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y C3OOD) 3.0-3.4 ( , 2H) , 3.4 (br d, 2H) , 3.6-3.7 ( , 2H) , 3.95 (br d, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 7.32 (t, ÍH) , 7.5 (d, 2H) , 7.56-7.6 (m, 2H) , 8.9 (d, ÍH) , 9.2 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 486 y 488; Análisis Elemental: Encontrado C, 55.4, H, 4.3; N, 14.1; C23H21N5O3CI2S requiere C, 55.57; H, 4.50; N, 14.09%. La 4-amino-7- (4-morfolnobut-2-in-l-iloxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó en gotas azodicarboxilato de dietilo (2.46 ml) a una mezcla agitada de 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (1.2 g) , 4-morfolnobut-2-in-l-ol ( J. Amer. Chem. Soc, 1957, 79, 6184; 1.26 g) , trifenilfosfina (4.09 g) y cloruro de metileno (35 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró bajo éter dietílico. El sólido resultante se recolectó y secó bajo vacío. Así se obtuvo la 4-metiltio-7- (4-morfolnobut-2-in-l-iloxi) quinazolina (1.3 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.5 (t, 4H) , 2.7 (s, 3H) ; 3.32 (t, 2H) , 3.7 (t, 4H) , 4.9 (t, 2H) , 7.2 (d, ÍH) , 7.35 (d, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 330. Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [12] anterior, se hizo reaccionar una porción (0.5 g) del material así obtenido con una solución saturada de gas de amoniaco en metanol. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno, metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso al 1% como eluyente. Así se obtuvo la 4-amino-7- (4-morfolinobut-2-in-l-iloxi) quinazolina (0.283 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.4 (m, 4H) , 3.3 (t, 2H) , 3.5 ( , 4H) , -jtV> »-fc«jfc-. 5.0 (s, 2H) , 7.15 ( , ÍH) , 7.18 (d, ÍH) , 7.6 (br s, 2H) , 8.15 (d, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Nr. 321; Análisis Elemental: Encontrado C, 63.8; H, 6.1; N, 18.7; db6H?8N4O20.2 H20 requiere C, 63.65; H, 6.14; N, 18.55 Z . [15] El acetonitrilo se utilizó como el solvente de la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y CDC13) 2.05 ( , 2H) , 2.75 (t, 2H) , 3.0-3.15 (m, 8H) , 4.2 (t, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 1 7.2-7.35 (m, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 8.2 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 9.45 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 524 y 526; Análisis Elemental: Encontrado C, 50.0, H, 4.4; N, 13.3; C22H23N5OAI2S requiere C, 50.39; H, 4.42; N, i .35 -6 . La 4-amino-7- [ (£) -4-morfolinobut-2-en-l-iloxi] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [12] anterior, se hizo reaccionar (E) -4-morfolnobut-2-en-l-ol (J. Med. Chem., 1972, 15, 110-112; 1.27 g) , con 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (1.2 g) para dar 4-metiltio-7- [ (£) -4-morfolinobut-2-en-l-iloxi] quinazolina (1.15 g) ; Espectro NMR: (CDCI3) 2.45 (br s, 4H) , 2.7 (s, 3H) , 3.05 (d, 2H) , 3.7 (t, 4H) , 4.7 (d, 2H) , 5.9 (m, 2H) , 7.15-7.25 ( , 2H) , 7.95 (d, ÍH) , 8.9 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Ht 332. Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [12] anterior, se hizo reaccionar 4-metiltio-7- [ (£) -4-morfolinobut-2-en-l- iloxi] quinazolina (0.5 g) con una solución saturada de gas de amoniaco en metanol. El producto de reacción se purificó por 5 cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno, metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso al 1% como eluyente. Así se obtuvo la 4-amino-7- [ (E) -4-morfolinobut-2- en-l-iloxi]quinazolin (0.372 g) ; Espectro NMR: (DMSOd5) 2.35 10 (br s, 2H) , 3.0 (br s, 2H) , 3.56 (t, 4H) , 4.7 (br s, 2H) , 5.9 (br s, 2H) , 7.05 (s, 2H) , 7.1 (m, 2H) , 7.6 (br s, 2H) , 8.12 (d, ÍH) , 8.3 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Nax 323; Análisis Elemental: Encontrado C, 63.1, H, 6.7; N, 18.4; C16H20N4O20.2 requiere C, 63.22; H, 6.76; N, 18.51%. 15 [16] Se usó acetonitrilo como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 7 horas y luego a 50°C durante 5 horas. El precipitado resultante se recolectó, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes 20 datos: Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 1.4 (m, ÍH) , 1.7 ( , 3H) , 1.9 (m, 3H) , 3.1 (t, 2H) , 3.65 (m, 4H) , 4.05 (s, 3H) , 4.65 (t, 2H) , 7.45 (t, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.62 (d, 2H) , 8.3 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 490 y 492. La 4-amino-6-metoxi-7- (2-piperidinoetoxi) - 25 quinazolina usada como un material inicial se preparó como fc?¿É?k^Í?^^¿ sigue: Se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (25.1 g) , cloruro de tionilo (450 ml) y DMF (1 ml) . Se evaporó la mezcla y el residuo se disolvió en tolueno y la solución se evaporó. Se suspendió él sólido resultante en cloruro de metileno (500 ml) , s agregó carbonato de potasio sólido (39 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó agua (500 ml) y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos. Se separó la capa de cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo la 7-bencil-4-cloro-6-metilquinazolina (21.54 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 4.0 (s, 3H) , 5.36 (s, 2H) , 7.31-7.46 (m, 4H) , 7.51 (d, 2H) , 7.58 (s, ÍH) , 8.88 (s, ÍH) . Se disolvió una porción (3 g) del material así obtenido en una solución 1M de amoniaco en isopropanol (50 ml) . Se agregó amoniaco líquido (5 ml) y la mezcla de reacción se selló en un tubo Carius. Se calentó á 120°C durante 16 horas la mezcla de reacción. El tubo Carius se enfrió y abrió y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se agitó bajo una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N durante 1 hora. Se aisló el sólido resultante y lavó a su vez con agua y ter-butiléter de metilo. Así se obtuvo la 4-amino-7-benciloxi-6-metoxiquinazolina (2.65 g) ; (77a) Espectro NMR: (DMSOde) 3.88 (s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 7.2 (s, ÍH) , 7.63 (s, 2H) , 7.69 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 230. Se agitó y calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de 4-amino-7-benciloxi-6-metoxiquinazolina (4.15 g) y ácido trifluoroacético (35 ml) . El solvente se evaporó, el residuo se volvió a disolver en una mezcla de cloruro de metileno y tolueno y el solvente se evaporó. El sólido así obtenido se suspendió en agua y basificó a pHll por la adición de solución de hidróxido de sodio acuoso 2N. La mezcla se neutralizó entonces a pH7 por la adición de la solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN. Se recolectó el sólido resultante, se lavó a su vez con agua y acetonitrilo y se secó bajo vacío sobre pentóxido fosforoso. Así se obtuvo la 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (2.55 g) , Espectro NMR: (DMSOde) 3.9 (s, 3H) , 7.05 (s, 1H) , 7.65 (s, ÍH) , 8.0 (br s, 2H) , 8.35 (s, ÍH) , 10.0-11.0 (br s, ÍH) . Se disolvieron una porción (0.15 g) del material así obtenido y trifenilfosfina (0.31 g) en DMF (3 ml) . Se agregó THF (3 ml) provocando la precipitación parcial del material inicial. Se agregó una solución de N-(2-hidroxietil) piperidina (0.111 g) en THF (1 ml) seguida por azodicarboxilato de dietilo (0.186 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se agregaron porciones adicionales de trifenilfosfina (0.105 g) N- (2-hidroxietil) piperidina (0.02 g) y azodicarboxilato de dietilo (0.062 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el material inicial requerido (0.18 g) ; Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 1.4 (m, ÍH) , 1.7 (m, 3H) , 1.8 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.65 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 4.55 (t, 2H) , 7.3 (s, ÍH) , 7.9 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.45 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 303. [17] Se uso acetonitrilo como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 7 horas y luego a 50°C durante 5 horas. El precipitado resultante se recolectó, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOdi y CP3COOD) 2.3 (m, 2H3, 3.15 ( , 2H) , 3.35 ( , 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.35 (t, 2H) , 7.45 (t, ÍH) , 7.63 (d, 2H) , 8.25 (s, ÍH) , 8.3 (s, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 506 y 508. La 4-amino-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -quinazolina usada como un material inicial se preparó por la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y N-(3-hidroxipropil) morfolina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en último párrafo de la Nota [16] anterior. Así se obtuvo el material inicial requerido. (78a) Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 2.25 ( , 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.35 ( , 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 7.35 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.4 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H 319. [18] Se usó el acetonitrilo como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 7 horas y luego a 50°C durante 5 horas. El precipitado resultante se recolectó, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, y CF3COOD) 2.3 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.2-3.8 (br s, 8H) , 3.45 ( , 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4 35 (t, 2H) , 7.45 (t, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 7.62 (d, 2H) , 8.3 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 519 y 521. La 4-amino-6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinazolina usada como un material inicial se preparó por la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y 1- (3-hidroxipropil) -4-metilpiperazina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. Así se obtuvo el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMSOd6 y CF3COOD) 2.3 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.2-3.8 (br s, 8H) , 3.4 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.3 (t, 2H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.4 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 332. [19] Se usó acetonitrilo como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 7 horas y luego a 50°c durante 5 horas. El precipitado resultante se recolectó, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, y CF3COOD) 1.9 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.35 (t, 2H) , 7.45 (t, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 7.63 (d, 2H) , 8.3 (s, ÍH) , 9.1 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 490 y 492. La 4-amino-6-metoxi-7- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó por la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y N- (3-hidroxipropil) pirrolidina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. Así se obtuvo el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 1.9 ( , 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.25 (m, 20, 3.05 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3 65 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 43 (t, 2H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.4 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 303. [20] Se usó el acetonitrilo como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 7 horas y luego a 50°C durante 5 horas. El precipitado resultante se recolectó, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 2.3 (m, 2H) , 3.5 (t, 2H) , 3.65 (m, 4H) , 3.85 (m, 4H) , 4.05 (s, 3H) , 4.35 (t, 2H) , 7.43 (t, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.65 (d, 2H) , 8.3 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Ht 554 y 556. La 4-amino-7- [3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi] -6-metoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó por la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y N- (3-h?droxipropil) -1, 1-dioxotetrah?dro-4H-1, 4-tiazina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. Así se obtuvo el material inicial requerido; Espectro NMR (DMSOdß y CF3COOD) 2.3 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 3.65 (m, 4H) , 3.85 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.4 (br s, ÍH) ; Espectro Masa: M+Ht 367. [21] Se usó el acetonitrilo como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 7 horas y luego a 50°C durante 5 horas. El precipitado resultante se recolectó, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, y CF3COOD) 2.95 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.55 (m, ÍH) , 3.75 (m, 4H) , 4.05 (s, 3H) , 4.65 (t, 2H) , 7.45 (t, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 7.65 (d, 2H) , 8.3 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 494 y 496.
La 4-amino-6-metoxi-7-{2-[N- (2-metoxietil) -N-metilamino] etoxi} -quinazolina usada como un material inicial se preparó por la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6- etoxiquinazolina y 2- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] etanol utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. Así se obtuvo el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMSOde, y CF3COOD) 2.95 (s, 3H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.55 (m, ÍH) , 3.75 (br m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 4.55 (t, 2H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 9.45 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Ht 307. El 2- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] etanol usado como material inicial se preparó como sigue: Se agitó y calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla de 2-metilaminoetanol (5.4 g) , 2-bromoetilmetiléter (10 g) , trietilamina (10 ml) y acetonitrilo (70 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró bajo éter dietílico. La solución orgánica se separó y evaporó para dar 2-[N-(2-metoxietil) -N-metilamino] etanol (3 g, 31%); Espectro NMR: (CDCI3) 2.35 (s, 3H) , 2.6 (t, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 3.35 (s~ 3H) , 3.5 (t, 2H) , 3.6 (t, 2H) . [22] Se usó acetonitrilo como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 7 horas y luego a 50°C durante 5 horas. El precipitado resultante se recolectó, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, y CF3COOD) 2.3 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.35 (t, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.4 (t, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 8.29 (s, ÍH) , 9.1 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 499 y 501. La 4-amino-6-metoxi-7- (3-mesilpropoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó por la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y 3-mesilpropanol utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. Así se obtuvo el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMS0d6 y CF3COOD) 2.3 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.3 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.3 (t, 2H) , 7.2 1 (s, ÍHl) . 7.85 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.45 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 312. El 3-mesilpropanol usado como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó en porciones ácido 3-peroxibenzoico (25 g) a una solución de 3-metiltiopropanol (5 ml) en cloruro de metileno (100 ml) mientras se mantenía la temperatura de reacción a 25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con solución acuosa de sulfito de sodio (6.5 g) en agua (200 ml) . Se separó la capa orgánica y se evaporó. El residuo blanco se trituró bajo acetona y la solución resultante se evaporó para dar un sólido el cual se disolvió en cloruro de -' t i--.-metileno. Se agregó óxido de aluminio (malla de 90A) y la mezcla se dejó permanecer durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar 3-mesilpropanol como un aceite incoloro (4.46 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.9-2.1 (br s, ÍH) , 2.15 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.2 (t, 2H) , 3.85 (t, 2H) . [23] Se usó acetonitrilo como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó y lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y secó. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: Espectro NMR: (CD4) 1.9-2.1 (br s, ÍH) , 2.15 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.2 (t, 2H) , 3.85 (t, 2H) . [22] El acetonitrilo se utilizó como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó 35°C durante 7 horas y luego a 50 °C durante 5 horas. El precipitado resultante se recolecto, se lavo en giro con acetonitrilo y dietiléter y secado. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOd6, y CF3COOD) 2.45 (m, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 4.6 (t, 2H) , 7.38 (s, ÍH) , 7.43 (t, ÍH) , 7.63 (d, 2H) , 7.77 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.26 (s, ÍH) , 9 03 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 488 y 490. La 4-ammo-6-metoxi-7- [3- (1, 2, 3-triazol-l-il) propoxi] quinazolina usada como un material inicial se preparó por la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y N1- (3-hidroxipropil) -1, 2, 3-triazol (ver Nota [106] más adelante) utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. Así se obtuvo el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 2.4 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.15 (t, 2H) , 4.6 (t, 2H) , 7.15 (s, ÍH) , 7.75 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 8.2 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.45 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H* 301. [24] El acetonitrilo se utilizó como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó 35°C durante 7 horas y luego a 50 °C durante 5 horas. El precipitado resultante se recolecto, se lavo en giro con acetonitrilo y dietiléter y secado. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOd6, y CF3COOD) 3.55 (t, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.65 (t, 2H) , 7.45 (t, ÍH) , 7.5 (s, ÍH) , 7.65 (d, 2H) , 8.15 (d, 2H) , 8.3 (s, ÍH) , 8.95 (d, 2H) , 9.1 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 484 y 486. La 4-amino-6-metoxi-7- [2- (4-piridil) etoxi] quinazolina usada como un material inicial se preparó por la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y 4- (2-hidroxietil) piridina (Zhur. Obschei. Khim. , 1958, 28, 103-110) utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. Así se obtuvo el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMSOde, y CF3COOD) 3.5 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.6 (t, 2H) , 7.3 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 8.15 (d, 2H) , 8.75 (d, 2H) , 8.95 (d, 2H) , 9.4 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 297. [25] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, y CF3COOD) 1.78-1.9 (m, 2H3, 2.05-2.3 (m, 3H) , 2.64 (t, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 3.59 (d, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 4.1 (d, 2H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.44 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 8.2-8.6 (m, parcialmente obscurecido por CD3C02H) , 8.71 (s, ÍH) , 12.4 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 524 y 526. [26] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.41-156 (m, 2H) , 1.85-2.05 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.91 (d, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 6.74 (m, ÍH) , 7.1 (m, ÍH) , 7.18 (s, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 8.11 (m, ÍH) , 8.46 (s, ÍH) , 8.88 (s, ÍH) , 12.86 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 458. (81f) [27] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.42-1.58 (m, 2H) , 1.87-2.08 (m, 5H) , 2.31 (s, 3H) , 2.93 (d, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 6.9 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 8.16 ( , ÍH) , 8.76 (s, ÍH) , 8.86 (s, ÍH) , 12.65 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 458. (81g) [28] Cloruro de metileno se utilizó como el solvente de la reacción. El producto se obtuvo como un aducto 1:1 con DMF y dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.4-1.55 (m, 2H) , 1.9-2.1 ( , 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , - * i 2.93 (s, 3H) , 2.9 (m, parcialmente obscurecido por señal DMF), 3.72 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 4.01 (d, 2H) , 6.6 (m, ÍH) 6.86 (d, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 7.36 (s, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.87 (s, ÍH) , 12.75 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 482 (con relación al ion principal) [29] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.4-1.55 ( , 2H) , 1.85-2.1 ( , 5H) , 2.29 (s, 3H), 2.9 (d, 2H), 3.8 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 6.48 (m, ÍH) , 6.56 (d, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 8.08 (d, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 9.07 (s, ÍH) , 12.4 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 482. [30] Cloruro de metileno se utilizó como el solvente de reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC1 ) 1.17 (br s, 12H) , 1.41.6 (m, 2H) , 1.7 (br s, 2H) , 1.85-2.1 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.91 (d, 2H) , 3.3 (s, 3H) , 4.01 (d, 2H) , 7.2-7.22 (m, 3H) 7.~7.4 (m, ÍH) , 7.5 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) , 11.4 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 506. [31] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.4-1.55 (m, 2H) , 1.85-2.1 (m, 5H) , 2.28 (s, 6H) , 2.3 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 29 (d, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 4.01 (d, 2H) , 6.91 (s, 2H) , 7.22 (s, ÍH) , 73 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 8.7 (s, 1H) , 11.8 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 464. [32] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.44-159 ( , 2H) , 1.86-2.08 (m, 5H) , 2.32 (d, 6H) , 2.41 (s, 3H) , 2.94 (d, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 6.92 (d, ÍH) , 7.14 (d, ÍH) , 7.26 (m, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 9.31 (s, ÍH) , 12.27 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 450. [33] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.18 (t, 6H) , 1.4-1.55 (m, 2H) , 1.85-2.06 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.69 (q, 4H) , 2.9 (d, 2H) , 3.3 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 7.1-7.3 (m, 4H) , 7.51 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) , 9.73 (s, ÍH) , 11.87 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 478. [34] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.2 (t, 3H) , 1.4-1.6 (m, 2H) , 1.85-2.06 (m, 5H) , 2.3 (s, 6H) , 2.7 (q, 2H) , 2.92 (d, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 7.1-7.3 (m, 4H) , 7.51 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) , 9.77 (s, ÍH) , 11.97 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 464. [35] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 151 (m, 2H) , 1.9-2.1 (m, 5H) , 2.3 (s, 9H) , 2.95 (d, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 7.23 (s, ÍH) , 7.25 (s, 2H) , 7.37 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 9.32 (s, ÍH) , 11.82 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 528 y 530. [36] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.4-1.56 (m, 2H) , 1.84-2.05 ( , 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.38 (8, 3H) , 2.9 (t, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.22 (s, ÍH) , 7.33 (t, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 8.70 (s, ÍH) , 9.67 (8, ÍH) , 12.21 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 470. [37] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.01 (s, 4H) , 2.17 (m, 2H) , 2.57 (s, 4H) , 2.7 (t, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 7.23-7.45 (m, 2H) , 7.38- 7.45 (m, 2H) , 8.7 (s, ÍH) , 8.96 (s, ÍH) , 12.23 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 524 y 526. La 4-amino-6-metoxi-7- (3-piridil-l-ilpropoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar 4- (4-Bromo-2-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 3-pirrolidin-l-ilpropilo (Extractos Químicos, volumen 128, no. 227441); Solicitud de Patente PCT WO 98/13354) utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] siguiente para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) quinazolina; Espectro NMR: (CDC13) 1.8 (m, 4H3, 2.18 (m, 2H) , 2.57 (s, 4H) , 2.69 (t, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.3 (t, 2H) , 7.16 (m, ÍH) , 7.28-7.36 (m, 2H) , 7.44 (m, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 476 & 478. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [38] siguiente para dar el material inicial requerido; Espectro de NMR: (CDC1 ) 1.8 ( , 4H) , 2.14 ( , 2H) , 2.54 (t, 4H) , 2.67 (t, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.23 (t, 2H) , 5.54 (s, 2H) , 6.91 (s, ÍH) , 7.23 (s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H 303. [38] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.68 (s, 4H) , 2.11 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.4-2.6 (m, 6H) , 3.72 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H) , 7.31 (s, 2H) , 7.43 (s, 2H) , 8.71 (s, ÍH) , 9.07 (s, ÍH) , 12.27 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 553, 555 y 557. La 4-amino-6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agitó y calentó a 90°C durante 4 horas una mezcla de 7-acetoxi-6-metoxiquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 96/15118, Ejemplo 17 de la misma; 15 g) , cloruro de tionilo (225 ml) y DMF (5 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo se evaporó. Se disolvió el material así obtenido en tolueno y la solución se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo la 7-acetoxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (13.2 g) la cual se usó sin purificación adicional. Se hizo reaccionar una mezcla del material así obtenido con 2-bromo-4-fluorofenol utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la porción del Ejemplo 1 anterior el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida. Así se obtuvo la 7-acetoxi-4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxiquinazolina (14.7 g) . Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de una porción (3 g) del material así obtenido, solución de hidróxido de amonio concentrado (0.88 g/ml, aproximadamente 14M; 60 ml) y metanol (120 ml) . La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo éter dietílico. Así se obtuvo la 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (2.2 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.99 (s, 3H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.39 ( , ÍH) , 7.54 (m, 2H) , 7.78 ( , ÍH) , 8.47 (s, ÍH) , 10.82 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M-H~ 363 & 365. Se agitó y calentó a 65°C durante 16 horas una mezcla de 4- (2-romo-4-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (0.94 g) , cloruro de 3- (4-metilpiperazin-l-iDpropilo (0.5 g) , carbonato de potasio (1.42 g) y DMF (20 ml) . La mezcla se filtró y evaporó. El aceite resultante se purificó a través de cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y una solución de amoniaco metanólico 2M como eluyente. Así se obtuvo la 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi] quinazolina (0.84 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.72 (s, 4H) , 2.13 (m, 2H) , 2.31 ¿£kp&¡ (s, 3H) , 2.4-2.6 (m, 6H) , 4.05 (s, 3H) , 4.29 (t, 2H) , 7.16 ( , ÍH) , 7.3 (s, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 7.44 ( , ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H 505 & 507. Se selló en un tubo Carius y se calentó a 120°C durante 16 horas una mezcla del material así obtenido, amoniaco líquido (1 ml) y una solución 2M de amoniaco en isopropanol (15) . La mezcla se enfrió y evaporó. El residuo se agitó bajo una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (200 ml) durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y lavó a su vez con agua (400 ml) y con ter-butiléter de metilo. Así se obtuvo el material inicial requerido (0.55 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.81 (s, ÍH) , 2.1 ( , 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.4-2.6 (m, 6H) , 3.96 (s, 3H) , 4.22 (t. 2H) , 5.46 (s, 2H) , 6.9 (s, ÍH) , 7.22 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 332. El cloruro de 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilo usado como un intermediario se preparó por la reacción de 1-metilpiperazina y l-bromo-3-cloropropano utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la Nota [42] más adelante para la preparación de cloruro de 3-morfolinopropilo . [39] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.42 (q, 2H) , 1.58 ( , 4H) , 2.09 (m, 2H) , 2.38 (s, 4H) , 2.49 (t, 2H) , 3.6-3 (s, 3H) , 4.23 (t, 2H) , 7.18-7.27 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.41 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) , 12.34 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 504 y 506. j¿¡a¿fcj [40] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.84 (m, 4H) , 2.17 (m, 2H) , 2.56 (s, 4H) , 2.68 (t, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 4.28 (t, 2H) , 6.99 (t, 2H) , 7.2-7.3 (m, 2H) , 7.38 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) , 12. Q4 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 458. [41] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.43 (m, 2H) , 1.57-1.76 (m, 4H) , 2.12 (m, 2H) , 2.47 (s, 4H) , 2.54 (t, 2H) , 3.7 (s, 3H) , 4.23 (t, 2H) , 6.94- 7.03 (m, 2H), 7.2-7.31 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H),8.71 (s, ÍH) , 9.26 (s, ÍH) , 12.03 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 472. [42] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.11 ( , 2H) , 2.49 (br s, 4H) , 2.57 (t, 2H) , 3.73 (m, 7H) , 4.26 (t, 2H) , 7.0 (t, 2H) , 7.27 (m, ÍH) , 7.3 (s, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 9.24 (s, ÍH) , 12.04 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 474. La 4-amino-6-metoxi-7- (3-morfolnopropoxi) -quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar 4- (4-Bromo-2-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 3-morfolinopropilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina; Espectro NMR: (CDCI3) 2.13 (m, 2H) , 2.49 (t, 4H) , 2.58 (t, 2H) , 3.74 (t, 4H) , 4.06 (s, 3H) , 4.29 (t, 2H), 7.15 (m, 1H) , 7.31 (m, ÍH) , 7.37 (s, ÍH) , 7.43 (m, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Hr 492 & 494. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro NMR: (CDCI3) 2.09 (m, 2H) , 2.48 (t, 4H) , 2.55 (t, 2H) , 3.61 (t, 4H3, 3.96 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 6.9 (s, ÍH) , 7.24 (s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) . El cloruro de 3-morfolnopropilo usado como un intermediario se preparó como sigue: Se inició la morfolina (52.2 ml) y l-bromo-3-cloropropano (30 ml) en tolueno seco (180 ml) y se agitó y calentó a 70°C durante 3 horas. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se evaporó para dar un aceite anaranjado el cual se purificó por destilación al vacío recolectando las fracciones a 62°C/5 mmHg y 58°C/2 mmHg. El compuesto requerido se obtuvo como un aceite (37.9); Espectro NMR: 1.85 ( , 2H) , 2.3 (t, 4H) , 2.38 (t, 2H) , 3.53 (t, 4H) , 3.65 (t, 2H) ; M/s: M+H+ 164. [43] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.71 (s, 4H) , 2.12 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.42-2.62 (m, 6H) , 3.7 (s, 3H) , 4.27 (t, 2H) , 7.0 ( , 2H) , 7.21-7.32 (m, 2H) , 7.38 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 9.62 (s, ÍH) , 12.08 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H' 487. [44] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.46 (m, 2H) , 1.64 ( , 4H) , 2.55 (t, 4H) , 2.9 (t, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 4.3 (t, 2H) , 6.9-7.04 (m, 3H) , 7.28 (m, ÍH) , 7.4 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 9.38 (s, ÍH) , 12.1 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 458. [45] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.49 (m, 2H) , 1.63 (m, 4H) , 2.56 (t, 4H) , 2.8 (t, 2H) , 3.7 (s, 3H) , 4.32 (t, 2H) , 7.3 (s, ÍH) , 7.34 (s, ÍH) , 7.43 (s, 2H) , 1, 8.72 (s, ÍH) , 9.22 (s, ÍH) , 12.32 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 524 y 526. [46] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.8 (m, 4H) , 2.15 ( , 2H) , 2.53 (s, 4H) , 2.66 (t, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 7.29 (s, ÍH) , 7.32-7.45 (m, 3H) , 7.54 (d, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 9.38 (s, ÍH) , 12.55 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 507. [47] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.38 (s, 6H) , 2.88 (t, 2H) , 2.66 (t, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 4.27 (t, 2H) , 6.98 (t, 3H) , 7.27 (s, ÍH) , 7.51 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 9.81 (s, ÍH) , 12.25 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 418. La 4-amino-6-metoxi-7- (2-dimetilaminoetoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7- ^^^2¿j¡ hidroxi-6-metox?quinazolina con cloruro de 2-dimetilaminoetilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -7- (2-dimetilaminoetoi) -6-metoxiquinazolina; Espectro NMR: (CDC13) 2.39 (s, 6H) , 2.9 (t, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 4.31 (t, 2H) , 7.22 (t, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 7.41 (m, 2H) , 7.52 (s, ÍH) , 8.6 (s. ÍH) ; Espectro NMR: (CDC13) : M+H" 436 & 438. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMSOdß) 2.21 (s, 6H) , 2.68 (t, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.14 (t, 2H) , 7.07 (s, ÍH) , 7.37 (s, 2H) 7.55 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 263: [48] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.38 (s, 6H) , 2.87 (t, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 7.24 (s, 2H) , 7.4 (d, 2H) , 7.53 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 9.8 (s, ÍH) , 12.47 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 450 y 452. [49] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 3.47 (t, 2H) , 3.74 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 4.33 (t, 2H) , 4.42 (s, ÍH) , 7.01 (t, 3H) , 7.28 (m, 2H) , 8.0 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 11.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 459. La 4-amino-6-metoxi-7- [2- (2-oxoimidazolidin-l-il) etoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7-6-metoxiquinazolna con cloruro de 2- (2-oxoimidazolidin-l-il) etilo (Indian J. Chem. Sect. B. 1982, 21B, 928-940) utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- [2- (2-oxoimidazolidin-l-il) etoxi] quinazolina; Espectro NMR: (CDC13) 3.47 (t, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 4.05 (s, 3H) , 4.35 (t, 2H) , 4.47 (s, ÍH) , 7.21 (t, ÍH) , 7.30 (s, ÍH) , 7.41 (t, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 477 & 479. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMSOde) 3.23 (t, 2H) , 3.48 (m, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 6.4 (s, ÍH) , 7.1 (s, ÍH) , 7.4 (s, 2H) , 7.58 (s, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 304. [50] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 3.48 (t, 2H) , 3.73 (m, 7H) , 4.32 (t, 2H) , 4.48 (s, ÍH) , 7.13 (m, 2H) , 7.44 (t, 3H) , 8.74 (s, ÍH) , 9.1 (s, ÍH) , 12.27 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 491 y 493. [51] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: (CDC13) 1.87 (m, 4H) , 2.71 (s, 4H) , 3.06 (t, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 4.33 (t, 2H) , 7.1-7.27 (m, 2H) , 7.36-7.46 (m, 3H) , 8.73 (s, ÍH) , 9.5 (s, ÍH) , 12.37 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 476 y 478. La 4-ammo-6-metoxi-7- (2-p?rrolidin-l-iletoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 2-pirrolidin-l-iletilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina; Espectro NMR: (CDC13) 1.83 (m, 4H) , 2.69 (m, 4H) , 3.06 (t, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 4.34 (t, 2H) , 7.21 (t, ÍH) , 7.31 (s, ÍH) , 7.4 (t, 2H) , 7.53 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 462 & 464. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro NMR: (CDC1 ) 1.7 (s, 4H) , 2.5 (m, 4H) , 2.83 (t, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.19 (t, 2H) , 7.07 (s, 1H),7.39 (s, 2H) , 7.56 (s, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 289. [52] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.87 (s, 4H) , 2.73 (s, 4H) , 3.07 (t, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 4.34 (t, 2H) , 6.99 (t, 3H) , 7.28 (m, ÍH) , 7.43 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.47 (s, ÍH) , 12.11 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 444. [53] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 2.6 (t, 4H) , 2.92 (t, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.74 (t, 4H) , 4.28 (t, 2H) , 7.11-7.27 (m, 2H) , 7.37-7.45 (m, 3H) , 8.73 (s, ÍH) , 9.47 (s, ÍH) , 12.36 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 492 y 494. La 4-amino-6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar 4- (4-Bromo-2-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 2-morfolinoetilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) -quinazolina; Espectro NMR: (CDC13) 2.63 (t, 4H) , 2.98 (t, 2H) , 3.76 (t, 4H) , 4.06 (s, 3H) , 4.34 (t, 2H) , 7.22 (t, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 7.41 (t, 2H) , 7.52 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 478 & 48Q. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro NMR: (CDC16) 2.5 (m, 4H) , 2.75 (t, 2H) , 3.58 (t, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 7.09 (s, ÍH) , 7.39 (s, 2H) , 7.58 (s, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 305. » ^ *& [54] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.63 (t, 4H) , 3.04 (t, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.76 (t, 4H) , 4.33 (t, 2H) , 6.99 (t, 2H) , 7.27 ( , 2H) , 7.45 (s, ÍH), 8.74 (s, ÍH) , 9.57 (s, ÍH) , 12.15 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 460. [55] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.8 (m, 4H) , 2.15 (m, 2H) , 2.33 (s, 6H) , 2.57 (br s, 4H) , 2.69 (t, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 7.14 (m, 3H) , 7.28 (s, ÍH) , 7.5 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 9.66 (s, ÍH) , 11.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 450. [56] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.09 (m, 2H) , 2.32 (s, 6H) , 2.46 (t, 4H) , 2.55 (t, 2H) , 3.4 (s, 3H) , 3.71 (t, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 7.11 (m, 3H) , 7.28 (s, 1H) , 7.49 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 9.61 (s, ÍH) , 11.91 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+. 466. [57] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.72 (s, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.33 (s, 6H) , 2.4-2.6 (m, 6H) , 3.4 (s, 3H) , 4.23 (t, 2H) , 7.16 (m, 3H) , 7.28 (s, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 9.64 (s, ÍH) , 11.91 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 479. [58] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.85 (m, 4H) , 2.34 (s, 6H) , 2.68 (s, 4H) , 3.05 (t, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 4.3 (t, 2H) , 7.14 (m, 3H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) , 9.87 (s, ÍH) , 11.98 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 436.
.A - , . . . , [59] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3), 1.47 (s, 2H) 1.64 (m, 4H) , 2.32 (s, 6H) , 2.55 (s, 4H) , 2.91 (t, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 4.32 (t, 2H) , 7.14 (m, 3H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.54 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 9.79 (s, ÍH) , 11.98 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H 450. [60] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.31 (s, 6H) , 2.61 (m, 4H) , 2.94 (t, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 3.76 (t, 4H) , 4.31 (t, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.59 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 9.97 (s, ÍH) , 12.01 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 452. [61] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.33 (s, 6H) , 3.35 (s, 3H) , 3.46 (t, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 4.28 (t, 2H) , 4.67 (s, ÍH) , 7.14 (m, 3H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 9.91 (s, ÍH) , 11.98 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 451. [62] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.33 (s, 6H) , 2.39 (s, 6H) , 2.87 (t, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 7.12 (m, 3H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.58 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 9.97 (s, ÍH) , 12.02 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 410. [63] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.81 (m, 4H) , 2.16 (m, 2H) , 2.31 (s, 6H) , 2.59 (s, 4H) , 2.7 (t, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 7.27 (m, 3H) , 7.39 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 9.34 (s, ÍH) , 11.83 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 528 y 530. aii .. . [64] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.45 (q, 2H) , 1.6 (m, 4H) , 2.13 ( , 2H) , 2.3 (s, 6H), 2.44 (s, 4H) , 2.54 (t, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 7.29 (m, 3H) , 7.37 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 9.27 (s, ÍH) , 11.81 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 542 y 544. [65] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.12 (m, 2H) , 2.3 (s, 6H) , 2.5 (t, 4H) , 2.58 (t, 2H) , 3.5 (s, 3H) , 3.5 (t, 4H) , 4.27 (t, 2H) , 7.22-7.29 (m, 3H) , 7.41 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 9.44 (s, ÍH) , 11.87 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 544 y 546. [66] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.66 (s, lOH) , 2.11 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.4- 2.6 (m, 6H) , 3.58 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H) , 7.25 (s, 3H) , 7.34 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 9.2 (s, ÍH) , 11.79 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 557 y 559. [67] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.49 (m, 2H) , 1.66 (m, 4H) , 2.31 (s, 6H) , 2.54 (t, 4H) , 2.9 (t, 2H) , 3.5 (s, 3H) , 4.32 (t, 2H) , 7.28 (m, 3H) , 7.41 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 9.44 (s, ÍH) , 11.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 528 y 530. [68] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.3 (s, 6H) , 2.64 (t, 4H) , 2.95 (t, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.77 (t, 4H) , 4.33 (t, 2H) , 7.27 (s, 3H) , 7.48 (s, 1H) , 8.69 (s, ÍH) , 9.71 (s, ÍH) , 11.97 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 530 y 532. [69] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.29 (s, 6H) , 3.47 (t, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 4.33 (t, 2H) , 4.44 (s, ÍH) , 7.28 (m, 3H) , 7.39 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 9.18 (s, ÍH) , 11.77 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 529 y 531. [70] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 3.39 (s, 3H) , 3.54 (s, 3H) , 3.6 (m, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 398 (t, 2H) , 4.33 (t, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.48 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 9.68 (s, ÍH) , 12.46 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 481 y 483. La 4-amino-6-metoxi-7- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] -quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar 4- (4-Bromo-2-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con tosilato de 2- (2-metoxietoxi) etilo (preparado a partir de 2- (2-metoxietoxi) etanol y cloruro de tosilo) utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7 [2- (2-metoxietoxi) etoxi] quinazolina; Espectro NMR: (CDC13) 3.4 (s, 3H) , 3.6 ( , 2H) , 3.76 (m, 2H) , 4.03 (m, 5H) , 4.39 (t, 2H) , 7.21 (m, ÍH) , 7.34 (s, ÍH) , 7.41 (t, 2H) , 7.51 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 467 & 469. Se hizo reaccionar el material inicial así obtenido i i con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMSOde) 3.23 (s, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 3.6 ( , 2H) , 3.79 (t, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 7.08 (s, ÍH) , 7.39 (s, 2H) , 7.57 (s, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Hr 294. [71] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 3.39 (s, 3H) , 3.6 (m, 5H) , 3.77 (m, 2H) , 4.01 (t, 2H) , 4.36 (s, 1H), 7.01 (t, 3H) , 7.26 (m, 2H) , 7.46 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 9.58 (s, 1H) , 12.16 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 449. [72] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.31 (s, 6H) , 3.27 (s, 3H) , 3.4 (s, 3H) , 3.6 (m, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.97 (t, 2H) , 4.34 (t, 2H) , 7.14 (m, 3H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 9.95 (s, ÍH) , 12.03 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 441. [73] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.4-1.54 (m, 2H) , 1.82-2.03 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.91 (d, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 7.26 ( , ÍH) , 7.31-7.47 (m, 3H) , 755 (d, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 9 49 (s, ÍH) , 12.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 508. [74] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.82 (m, 4H) , 2.66 (m, 4H) , 3.0 (t, 2H) , 4.27 (t, 2H) , 7.2-7.4 (m, 3H) , 7.5 (d, 2H) , 8.05 (d, ÍH) 8.78 (s, 1H) , 9.1 (br s, ÍH) , 12.07 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 446 y 448. Se agregó en gotas azodicarboxilato de dietilo (3.3 ml) a una mezcla agitada de 4-amino-7-hidroxiquinazolina (5.16 g) , trifenilfosfina (16.8 g) y cloruro de metileno (260 ml) que había sido enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 50:45:5 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol como eluyente. Así se obtuvo trifenilfosfina N- (7-hidroxiquinazolin-4-il) imida (9.7 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 6.9 (s, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) , 9.5 (br s, 2H) , 8.04 (d, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) . Se agregó en porciones 3, 3-Dimetil-l, 2, 5-tiadiazolidina-l,l-dióxido (J. Med. Chem. 1994, 37, 3023; 0.39 g) a una mezcla agitada de trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il) imida (0.2 g) , N-(2-hidroxietil) pirrolidina (0.081 g) y cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó éter dietílico (10 ml) y la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando como eluyente una mezcla de 48:50:2 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una solución de amoniaco saturado en metanol. Así se obtuvo la trifenilfosfina N-[7-(2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolin-4-il] imida (0.084 g) ; Espectro NMR: (DMSOd. 6.85 (s, ÍH) , 7.05 ( , ÍH) , 7.5-7.95 (m, 15H) , 8.12 (s, ÍH) , 8.5 (d, ÍH) , 10.3 (br s, ÍH) . Se agitó y calentó a 100°C durante 15 horas una mezcla de una porción (0.42 g) del material así obtenido, una solución de ácido acético acuoso 1N (2 ml) y etanol (2 ml) . La mezcla se evaporó y el residuo se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 4-amino-7- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina en rendimiento cuantitativo y ésta se usó directamente sin purificación adicional. [75] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 426 y 428. [76] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 412 y 414. [77] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H" 480 y 482. [78] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: Espectro NMR: (CDC13) 1.4-1.7 (m, 6H) , 2.55 (br s, 4H) , 2.85 (t, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 7.1-7.38 (m, 4H) , 7.48 (d, 2H) , 8.05 (d, 2H) , 8.8 (s, ÍH) , 9.02 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 460 y 462. La 4-amino-7- (2-piperidinoetoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il) imida con N- (2-hidroxietil) piperidina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior para dar trifenilfosfina N- [7- (2-piperidinoetoxi) quinazolin-4-il]imidina en 21% de rendimiento; Espectro NMR: M+H+ 533. El material así obtenido se hizo reaccionar con ácido acético acuoso utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro de Masa: M+H+ 273. [79] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.45 (br m, 2H) , 1.55-175 (m, 4H) , 2.55 (br s, 4H) , 2.85 (t, 2H) , 4.28 (t, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.12-7.4 (m, 4H) , 8.15 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) ; 9.2 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 428. [80] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.4-1.72 ( , 6H) , 2.42 (s, 3H) , 2.55 (br s, 4H) , 2.85 (t, 2H) , 4.3 (t 2H) , 7.12-7.32 (m, 5H) , 8.35 (d, ÍH) , 7.95 (d, 1H) , 8.6 (s,lH), 8.8 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 440 y 442. [81] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 426 y 428. [82] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H" 494 y 494. [83] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.32 (s, 3H) , 2.5 (br s, 4H) , 2.7 (br s, 4H) , 2.9 (t, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 7.2 (d, ÍH) , 7.25-7.4 ( , 3H) , 7.47 (d, 2H) , 8.05 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 475 y 477. La 4-amino-7- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi] -quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il) imida con 1- (2-hidroxietil) -4-metilpiperazina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior para dar trifenilfosfina N- (7- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi] quinazolin-4-il) imida en 30% de rendimiento. Espectro de Masa: M+H+ 548. Se hizo reaccionar el material así obtenido con ácido acético acuoso utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro de Masa: M+H+ 288. La 1- (2-hidroxietil) -4-metilpiperazina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agitó y calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 2-bromoetanol (2.36 g) , N-metilpiperazina (1.26 g) , carbonato de potasio (5.0 g) y etanol (150 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de cloruro de metileno y acetona. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó para dar el material inicial requerido como un aceite (0.87 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.18 (s, 3H) , 2.3-2.7 (br m, 8H) , 2.56 (t, 2H) , 3.61 (t, 2H) , [84] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 455 y 457. [85] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 2.3 (s, 3H) , 2.48 (br s, 4H) , 2.65 (br s,- 4H) , 2.9 (t, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 7.1 (m, ÍH) , 7.2-7.4 (m, 4H) , 7.45 (d, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) , 8.35 (br s, ÍH) , 8.45 (d, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 441 y 443. [86] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 509 y 511. [87] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 460 y 462. La 4-amino-7- (N-metilpiperidin-3-ilmetoxi) - quinazolina usado como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7- hidroxiquinazolin-4-il) imida con 3-hidroximetil-N- metilpiperidina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior para dar trifenilfosfina N- [7- (N-metilpiperidin-3- ilmetoxi) quinazoln-4-il] imida en 49% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H+ 533. Se hizo reaccionar el material así obtenido con ácido acético acuoso utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior para dar el material inicial requerido: Espectro de Masa: M+H' 273. [88] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H" 428. [89] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 440 y 442. [90] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 426 y 428. [91] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 494 y 496. [92] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.85 (br s, 4H) , 2.1 ( , 2H) , 2.6 (br s, 4H) , 2.7 (t, 2H) , 4.2 (t, 2H) , 7.15 (d, ÍH) , 7.2-7.4 (m, 3H) , 7.5 (d, 2H) , 8.1 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 9.2 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 460 y 462. La 4-amino-7- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar trifenilfosfina N- (7-hidroxiquinazoln-4-il) imida con N-(3-hidroxipropil) pirrolidina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior para dar trifenilfosfina N- [7- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) quinazolin-4-il] imida en 42% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H+ 533. Se hizo reaccionar el material así obtenido con ácido acético acuoso utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro de Masa: M+Hr 273. La N- (3-hidroxipropil) pirrolidina usado como un material inicial se preparó como sigue: Se agitó y calentó a reflujo durante 20 horas una mezcla de 3-cloropropanol (66 g) , pirrolidina (50 g) , carbonato de potasio (145 g) y acetonitrilo (1 1) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por destilación para dar el material inicial requerido como un aceite (62 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 1.6-1.8 (m, 6H) , 2.55 (br s, 4H) , 2.75 (t, 2H) , 3.85 (t, 2H) , 5.5 (br s, ÍH) . [93] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 428. [94] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 440 y 442. [95] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.82 (br s, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.55 (br s, 4H) , 2.65 (t, 4H) , 4.25 (t, 2H) , 7.1 (m, ÍH) , 7.2-7.45 (m, 4H) , 7.5 (d, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 8.15 (s, 1H) , 8.45 (d, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 426 y 428. [96] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 7.2 (m, ÍH) , 7.25-7.4 (m, 3H) , 7.5 (s, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 8.95 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 494 y 496.
La 4-amino-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il) imida con N- (3-hidroxipropil) morfolina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior para dar trifenilfosfina N- [7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-il] imida y se hizo reaccionar el material así obtenido con ácido acético utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro de Masa: M+H" 289. [98] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H" 456 y 458. [99] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 510 y 512. [100] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 2.1 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.35-2.75 (m, 8H) , 2.6 (t, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 7.12 (m, ÍH) , 7.2-7.38 (m, 3H) , 7.5 (d, 2H) , 8.15 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 9.5 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 489 y 491. La 4-amino-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar trifenilfosfina N- (7-hidroxiquinazolin-4-il) imida con 1- (3-hidroxipropil) -4-metilpiperazina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior para dar trifenilfosfina N- {7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinazolin-4-il} imida en 44% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H" 562. Se hizo reaccionar el material así obtenido con ácido acético acuoso utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro de Masa: M+H" 302. La 1- (3-hidroxipropil) -4-metilpiperazina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agitó y calentó a reflujo durante 20 horas una mezcla de 3-bromopropanol (20 ml) N-metilpiperazina (29 ml) , carbonato de potasio (83 g) y etanol (200 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró bajo éter dietílico. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por destilación para dar el material inicial requerido como un aceite; Espectro NMR: 1.72 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.2-2.8 (m, 8H) , 2.6 (t, 2H) , 3.8 (t, 2H) , 5.3 (br s, 1H) . [101] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 2.07 (t, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.3-2.75 (m, 8H) , 2.6 (t, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 7.1 (m, ÍH) , 7.2-7.45 (m, 4H) , 7.5 (d, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 8.45 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) : }; Espectro de Masa: : M+Hr 455 y 457. [102] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 2.1 ( , 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.35-2.7 (m, 8H), 2.6 (t, 2H) , 4.2 (t, 2H) , 7.15 (m, ÍH) , 7.2-7.4 (m, 3H) , 7.5 (s, 1H),8.05 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 9.02 (br s, ÍH) ; Espqctro de Masa: M+H+ 523 y 525. [103] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 492. [104] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 504 y 506. [105] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 558 y 560. [106] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 2.55 ( , 2H) , 4.15 (t, 2H) , 4.7 (t, 2H) , 7.2-7.4 (m, 4H) , 7.5 (s, ÍH) , 7.58 (s, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 8.55 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 492 y 494. La 4-amino- [7- (1,2, 3-triazol-l-il) propoxi] -quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il) imida con N1- (3-hidroxipropil) -1, 2, 3-triazol utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior para dar trifenilfosfina N-{7- [3- (1, 2, 3-triazol-l-il) propoxi] quinazolin-4-il} imida en 18% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H' 531. Se hizo reaccionar el material así obtenido con ácido acético acuoso utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro de Masa: M+H+ 271. El N1- (3-hidroxipropil) -1, 2, 3-triazol usado como un material inicial se preparó como sigue: Se agitó y calentó a 90°C durante 4 horas una mezcla de 1, 2, 3-triazol (5 g) , acrilato de etilo (7.8 ml) y piridina (50 gotas) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y éter dietílico como eluyente. Así se obtuvo el 1, 2, 3-triazol-l-ilpropanoato de etilo (8.96 g) ; Espectro NMR: (CDC1 ) 1.25 (t, 3H) , 2.95 (t, 2H) , 4.15 (q, 2H) , 4.7 (t, 2H) , 7.65 (s, ÍH) , 7.7 (s, ÍH) . Se agregó en gotas una solución del material así obtenido en THF (50 ml) a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (3 g) en THF (250 ml) que había sido enfriada a 0°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante una hora adicional. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó en gotas una solución de hidróxido de sodio acuoso 4N (30 ml) . La mezcla se filtró y el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo una mezcla de 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el N1- (3-hidroxipropil) -1, 2, 3-triazol (6.2 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.1-2.2 (m, 3H) , 3.65 (m, 2H) , 4.6 (t, 2H) , 7.6 (s, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) . [107] El producto dio los siguientes datos: Espectro de masa: M+HA40. La 4-amino-7-[ {E) -4-pirrolidin-l-ilbut-2-en-l-iloxi] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il) imida con {E) -4-pirrolidin-l-ilbut-2-en-l-ol utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior para dar trifenilfosfina N-{7- [ {E) -4-pirrolidin-l-ilbut-2-en-l-iloxi] qunazolin-4-il} imida en 38% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H" 545. Se hizo reaccionar el material así obtenido con ácido acético acuoso utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior para dar el material inicial requerido; Espectro de Masa: M+H" 285. El {E) -4-pirrolidin-l-ilbut-2-en-l-ol usado como material inicial se preparó como sigue: ..¡ .
Se agregó en porciones cloruro de tionilo (9.3 ml) a una mezcla agitada de 2-butin-l, 4-diol (10 g) , piridma (10.3 ml) y tolueno (15 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas y luego se vació en una mezcla de hielo y agua. La mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 7:3 de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y éter dietílico como eluyente. Así se obtuvo el 4-clorobut-2-in-ol (4.74 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.68 (t, ÍH) , 4.18 (d, 2H) , 4.33 (d, 2H) . Se agregó en gotas pirrolidina (7.8 ml) a una solución de 4-clorobut-2-in-l-ol (4.74 g) en tolueno (40 ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 24:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el 4-pirrolidin-l-ilbut-2-in-l-ol (4.3 g) ; Espectro NMR: (CDCI3) 1.82 (t, 4H) , 2.63 (t, 4H) , 3.44 (t, 2H) , 4.29 (t, 2H) . Se agregó en gotas una solución del material así obtenido en THF (20 ml) a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (2.35 g) en THF (8 ml) y la mezcla se agitó y calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 5°C y se agregó lentamente solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (28 ml) . La suspensión resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en óxido de aluminio utilizando una mezcla de 97:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el (£) -4-pirrolidin-l-ilbut-2-en-l-ol (3.09 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.82 (m, 4H) , 2.61 (m, 4H) , 3.17 (m, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 5.84 (m, 2H) . [108] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 452 y 454. [109] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 438 y 440. [110] DMF se uso como la reacción solvente. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOd5) 1.5-1.65 (m, 2H) , 1.68-1.74 (m, 2H) , 1.92 (t, 2H) , 1.97 (t, 2H) , 2.05 (m, ÍH) ÍH) , 2.45 (t, 2H) , 2.88 (d, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.22 (t, 2H) , 6.68 (s, ÍH) , 7.18 (s, ÍH) , 7.3 (s, ÍH) , 7.4 (t, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 8.07 (s, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 10.62 (s, ÍH) , 12.08 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 547 y 549. La 4-amino-7- [3- (4-carbamoilpiperidin-l-il) propoxi] -6-metoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agitó y calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149; 10 g) y reactivo Gold (7.4 g) en dioxano (100 ml) . Se agregaron acetato de sodio (3.02 g) y ácido acético (1.65 ml) a la mezcla de reacción y ésta se calentó durante 3 horas adicionales. La mezcla se evaporó a sequedad, se agregó agua y al residuo y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización del sólido a partir del ácido acético dio 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (8.7 g, 84%). Se inició la 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihdiroquinazolin-4-ona (20.3 g) en cloruro de tionilo (440 ml) y DMF (1.75 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó cloruro de tionilo bajo vacío y el residuo se azeotropó con tolueno tres veces. Así se obtuvo la 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina la cual se usó sin purificación adicional; Espectro NMR: [108] El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: 4.88 (s, 3H) , 5.25 (s, 2H) , 7.44 (s, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 7.32-7.52 (m, 5H) , 8.83 (s, ÍH) . Se agitó y calentó a 100°C durante 5 horas una mezcla de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina sin purificar, carbonato de potasio (50 g) y 4-bromo-2-fluorofenol (10 ml) en DMF (500 ml) . La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació en agua (2 1) . El sólido resultante se aisló y se lavó con agua. El sólido se disolvió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se trató con carbón sin color, se hizo hervir durante unos pocos minutos luego se filtró. El filtrado se evaporó para dar un residuo sólido el cual se trituró bajo éter dietílico. Así se obtuvo la 7-benciloxi-4- (4-romo-2-fluorofenoxi) -6-metoxiquinazolina . Se agitó y calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla del material así obtenido y ácido trifluoroacético (15 ml) . La mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó tolueno y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró bajo éter dietílico. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (20.3 g) la cual se usó sin purificación adicional. Se agitó y calentó a 45°C durante 16 horas una mezcla de 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (18.2 g) , 1, 3-dibromopropano (80 ml) , carbonato de potasio (42 g) y DMF (1.2 1). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido se agitó bajo éter dietílico (150 ml) y el sólido resultante se aisló. Así se obtuvo la 4- (4-bromo-2- -. * ?, rit-t-i-*.-. . . —-^ . . _ .... . . __. . ,„.., , . .£„_.--»--„ fluorofenoxi9-7- (3-bromopropoxi) -6-metoxiquinazolina (14.4 g) ; Espectro NMR: Espectro NMR: (DMSOde) 2.35 (m, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.31 (t, 2H) , 7.4-7.6 (m, 4H) , 7.78 (d, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+Hr 485, 487 y 489. Se agitó y calentó a 45°C durante 20 horas una mezcla de una porción (2.4 g) del material así obtenido, pipeidin-4-carboxamida (0.82 g) , carbonato de potasio 83.46 g) y DMF (40 ml) . El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con DMF y con agua y se secó. Así se obtuvo la 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7- [3- (4-carbamoilpiperidin-l-il) propoxi] -6-metoxiquinazolina (2.5 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.45-1.7 (m, 4H) , 1.82-2.1 ( , 5H) , 2.22 (t, 2H) , 2.86 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.03 (t, 2H) , 6.65 (s, ÍH) , 7.14 (s, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 7.42-7.55 (m, 3H) , 7.78 (d, ÍH) , 8.53 (s, ÍH) ; Espectro de Masa. M+H+ 533 y 535. Se selló en un tubo Carius y se calentó a 130°C durante 20 horas una mezcla del material así obtenido y una solución saturada de amoniaco en isopropanol (100 ml) . La mezcla se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se agitó con solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (20 ml) durante 1 hora. El sólido se aisló a su vez con agua y con metanol. Así se obtuvo 4-amino-7- [3- (4-carbamoilpiperidin-l-il) propoxi] -6-metoxiquinazolina (0.85 g) ; Espectro NMR: [DMSOde) 1.4-1.7 (m, 4H) , 1.8-2.1 (m, 5H) , 2.4 (t, 2H) , 2.68 (d, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.1 (t, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 7.03 (s, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 7.33 (s, 2H) , 7.53 (s, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 360. [111] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.5-1.7 (m, 4H) , 1.8-2.1 (m, 5H) , 2.4 (t, 2H) , 2.88 (d, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 4.0 (t, 2H) , 6.65 (s, ÍH) , 7.1-7.5 (m, 5H) , 8.05 (s, 1H) , 8.66 (s, ÍH) , 10.6 (s, ÍH) , 11.8 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 515. [112] THF se agrego como un cosolvente. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.6-2.3 (m, 9H) , 2.35 (s, 6H) , 2.53 (t, 2H) , 2.99 (d, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 7.11 (s, 3H) , 7.29 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 9.7 (s, ÍH) , 119 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 507. [113] DMF se usó como el solvente de reacción. El producto se precipitó de la mezcla de reacción como un aducto 1:1 con DMF. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.7-2.3 (m, 9H) , 2.37 (s, 3H) , 2.54 (t, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 3.0 (m, parcialmente obscuro por DMF), 3.5 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 5.61 (d amplio, 2H) , 7.16~7.32 (m, 4H) , 7.55 (s, iH) , 8.02 (s, ÍH) , 8.67 (s, 1H) , 9.8 (s, ÍH) , 12.4 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 527 y 529. [114] Se usó acetonitrilo más unas pocas gotas de DMF como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 3 horas. El producto el cual se precipitó a partir de la mezcla de reacción se aisló, se lavó con acetonitrilo y éter dietílico y se secó bajo vacío. El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H" 440 y 442. La 4-amino-7- [3- (pirrolidin-1-il) -1-propinil] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó en gotas anhídrido trifluorometansulfónico (0.05 ml) a una mezcla agitada de trifenilfosfina N- (7-hidroxiquinazolin-4-il) imida (0.1 g) , piridina (0.5 ml) y cloruro de metileno (1 ml) que había sido enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2horas. Una segunda porción (0.012 ml) de anhídrido trifluorometansulfónico se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo la trifenilfosfina N-(7-trifluorometansulfoniloxiquinazolin-4-il) imida (0.078 g) . Se agregó una solución de 3- (pirrolidin-1-il) -1-propino (J. Amer. Chem. Soc, 1958, 80, 4609; 0.08 g) en DMF (0.2 ml) a una mezcla de trifenilfosfina N-(7-trfluorometansulfoniloxiquinazolin-4-il) imida (0.2 g) , yoduro cuproso (0.004 g) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.02 g) , trietilamina (0.201 ml) y DMF (8 ml) . La mezcla se desgasificó cuidadosamente y se colocó bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó y calentó a 60°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo la trifenilfosfina N- [7- [3-pirrolidin-1-il) -1-propinil] quinazolin-4-il}imida (0.18 g). Se agitó y calentó a 100°C durante 15 horas una mezcla del material así obtenido, ácido acético 84 ml) y agua (4 ml) . El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando inicialmente una mezcla de 9:1 de cloruro de metileno y metanol y luego una mezcla de 19:1 de cloruro de metileno y una solución saturada de amoniaco en metanol como eluyente. Así se obtuvo la 4-amino-7- [3- (pirrolidin-1-il) -1- propinil] quinazolina (0.038 g) ; Espectro NMR: (DMSOd5) 1.75 (m, 4H) , 2.6 (m, 4H) , 3.65 (s, 2H) , 7.45 (m, ÍH) , 7.25 (d, -.--. -..» .. ÍH) , 7.85 (br s, 2H) , 8.2 (d, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 253. [115] Se usó el DMF como el solvente de reacción y se agregó 4-dimetilaminopiridina (0.1 equivalentes) para catalizar la reacción. El producto se precipitó a partir de la mezcla de reacción por la adición de una mezcla de éter dietílico y agua. El producto se aisló y secó bajo vacío y dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOd6) 1.72 (m, 4H) , 2,6 ( , 4H) , 3.69 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 7.4 (m, ÍH) , 7.58 (m, 2H) , 7.9 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 10.8 (s, ÍH) , 11.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 470 y 472. La 4-amino-6-metoxi-7- [3- (pirrolidin-1-il) -1-propinil] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agregaron piridina (1.13 ml) y una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (2.36 ml) en cloruro de metileno (10 ml) a su vez a una mezcla agitada de 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolna (2.6 g) y cloruro de metileno (40 ml) el cual había sido enfriado en un baño de hielo a 0-5°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se lavó a su vez con ácido cítrico acuoso diluido, agua y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla 1:1 de isohexano y éter dietílico.
Así se obtuvo la 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7-trifluorometansulfoniloxiquinazolina (2.58 g) ; Espectro NMR: (CDC13) . 4.13 (s, 3H), 7.14-7.5 (m, 3H) , 7.81 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 497 y 499. Se agitó y calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de una porción (0.8 g) del material así obtenido, 3- (pirrolidin-1-il) -1-propino (0.57 g) , trietilamina (0.8 ml) , trifenilfosfina (0.03 g) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.06 g) , yoduro cuproso (0.06 g) y THF (5 ml) . La solución de carbonato de potasio acuoso diluido se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 10:1 de cloruro de metileno y etanol como eluyente. Así se obtuvo la 4-(2-bromo- 4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- [3- (pirrolidin-1-il) -1-propinil] quinazolina (0.55 g) ; Espectro NMR: (DMS0d6) 1.75 (m, 4H) , 2.64 ( , 4H) , 3.71 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 7.38-7.81 (m, 3H) , 7.66 (s, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 456 & 458. Se selló en un tubo Carius y se calentó a 130°C durante 18 horas una mezcla del material así obtenido y una solución 2M de amoniaco en isopropanol (10 ml) . La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de carbonato de potasio acuoso ÍN. La t -. * *-*-^- - -*^**-~ solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de 1:1 de isohexano y éter dietílico. El sólido resultante se aisló y secó. Así se obtuvo la 4-amino-6-metoxi-7- [3- (pirrolidin-1-il) -1-propinil] quinazolina (0.24 g) ; Espectro de Masa: M+H" 283. [116] Se uso DMF como el solvente de reacción y 4-dimetilaminopiridina (0.1 equivalentes) se agregó para catalizar la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.6 (m, 4H) , 2.35 ( , 6H) , 2.55 (m, 2H) , 3.6 (m, 4H) , 3.97 (s, 3H) , 7.3-7.6 (m, 3H) , 7.83 (s, ÍH), 8.11 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 10.78 (s, ÍH) , 11.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 528 y 530. La 4-amino-6-metoxi-7- (6-morfolino-l-hexinil) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] anterior, 6-morfolino-l-hexino se hizo reaccionar con 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7-trifluorometansulfoniloxiquinazolina para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- ( 6-morfolino-l-hexinil) quinazolina; Espectro NMR: (DMSOde) 1.63 (m, 4H) , 2.33 (m, 6H) , 2.55 (m, 2H) 3.56 (m, 4H) , 4.0 (s, 3H) , 7.35-7.8 (m, 3H) , 7.65 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 514 y 516. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido. Se obtuvo 6-morfolino-l-hexino por la reacción de 6-mesiloxi-l-hexina con morfolina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421. [117] Se usó DMF como el solvente de reacción y 4-dimetilaminopiridina (0.1 equivalentes) se agregó para catalizar la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.6 (m, 4H) , 2.32 (m, 6H) , 2.55 (m, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 3.98 (s, 3H) , 7.1-7.4 (m, 3H) , 7.82 (s, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 10.78 (s, ÍH) , 11.68 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 496. [118] Se uso DMF como el solvente de reacción y 4-dimetilaminopiridina (0.1 equivalentes) se agregó para catalizar la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.55 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.56 (m, 2H) , 3.9 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 6.7 (s, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) , 7.36-7.62 (m, 3H) , 7.85 (s, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) 10.8 (s, ÍH) , 11.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 523 y 525. La 4-amino- 6-metoxi-7- [ 6- ( 2-metilimidazol-l-il ) -1-hexinil] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] anterior, se hizo reaccionar 6- (2-metilimidazol-l-il) -1-hexino con 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7-trifluorometansulfoniloxiquinazolina para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- [6- (2-metilimidazol-l-il) -1-hexinil] quinazolina; Espectro NMR: (DMSOde) 1.56 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.56 (m, 2H) , 3.9 ( , 2H) , 3.98 (s, 3H) , 6.75 (br , ÍH) , 7.1 (br m, ÍH) , 7.36-7.82 (m, 3H) , 7.63 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 8.61 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 509 y 511. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido. Se obtuvo el 6- (2-metilimidazol-l-il) -1-hexino por la reacción de 6-mesiloxi-l-hexino con 2-metilimidazol utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en J.
Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421. [119] Se usó DMF como el solvente de reacción y 4-dimetila inopiridina (0.1 equivalentes) se agregó para catalizar la reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.58 (m, 2H) , 1.82 ( , 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.55 (m, 2H) , 3.95 (m, 5H) , 6.7 (s, ÍH) , 7.05 (s, ÍH) , 7.1-7.4 (m, 3H) , 7.85 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 10.79 (s, ÍH) , 11.69 (s,lH); Espectro de Masa: M+A 491. La 4-amino-6-metoxi-7- (3-dimetilamino-l-propinil) quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] anterior, se hizo reaccionar 3-dimetilamino-l-propino con 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7-trifluorometansulfoniloxiquinazolina para dar 4-(2-bromo4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (3-dimetilamino-l-propinil) quinazolina; Espectro NMR (DMSOde) 2.29 (s, 6H),3.55 (s, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 7.38-7.83 (m, 3H) , 7.67 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 430 y 432. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido. [121] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 467. [122] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 454 [123] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.42-1.56 (m, 2H) , 1.84-2.06 ( , 5H) , t r un ! iliruñr m^ké?^^^ 2.3 (s, 3H) , 2.86-2.99 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 7.02 (m, ÍH), 7.22 (s, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 7.36 (d, ÍH) , 8.44 (d, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 8.76 (s, 1H) , 13.12 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 490 y 492. [124] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.42-1.58 (m, 2H) , 1.84-2.06 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2 58 (s, 3H) , 2.86-2.96 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 7.22-7.28 ( , 2H) , 7.36 (d, ÍH) , 7.92 (m, ÍH) , 8.6 (s, ÍH), 8.76 (s, ÍH) , 9.06 (d, ÍH) , 12.62 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 481. [125] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.42-1.56 (m, 2H) , 1.84-2.04 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.84-2.94 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.06 (d, 2H) , 7.1 (s, ÍH), 7.76-7.36 (m, 2H) , 7.56 (d, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.78 (m, 2H) , 13.16 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 524 y 526. [126] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.42-1.56 (m, 2H) , 1.86-2.06 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.84-2.96 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 6.84 (d, ÍH) , 7.04 (m, ÍH) , 7.2 (s, ÍH) , 7.28 (s, 1H) , 8.3-8.38 (m, 2H) , 8.76 (s, ÍH) , 12.74 (s, ÍH) ; Espectreo de Masa: M+H+ 486 y 488. [127] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.44-1.56 ( , 2H) , 1.86-2.06 ( , 5H) , 2 . 3-2 . 34 (m, 6H ) , 2 . 84-2 . 96 (m, 2H) , 3 . 86 ( s , 3H) , 3 . 98 ( s , a|MfariH||É 3H) , 4.04 (d, 2H), 6.82-6.9 ( , 2H) , 7.24 (s, ÍH) , 7.36 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 8.76 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) , 12.64 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 466. [128] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.4-1.54 ( , 2H) , 1.84-2.04 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.84-2.96 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 7.04 (m, ÍH) , 7.16 (d, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 8.1 (s, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 9.08 (s, ÍH) , 12.46 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 470 y 472. [129] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.42-1.56 (m, 2H) , 1.84-2.04 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.86-2.96 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 6.8 (m, ÍH) , 7.18-7.22 ( , ÍH) , 7.24 (s, ÍH) , 7.96 (m, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 12.4 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 454. [130] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.42-1.56 (m, 2H) , 1.84-2.04 (m, 5H) , 2.28 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.86-2.96 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 6.88 (m, ÍH) , 7.22-7.32 (m, 3H) , 8.12 (s, ÍH) , 8.76 (m, 2H) , 12.78 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 470 y 472. [131] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.78-1.84 (m, 4H) , 2.16 (m, 2H) , 2.5- 2.58 (m, 4H) , 2.66 (t, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.28 (t, 2H) , 6.72- 6.8 (m, ÍH) , 7.16-7.18 (m, ÍH) , 7.2 (s, ÍH) , 7.34 (s, ÍH) , 8.06-8.16 (m, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) , 8.76 (s, ÍH) , 12.76 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 458. [132] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.78-1.84 (m, 4H) , 2.16 (m, 2H) , 2.48-2.58 ( , 4H), 2.66 (t, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.28 (t, 2H) , 7.02 ( , ÍH), 7.14 (s, ÍH) , 732-7.4 (m, 2H) , 8.3 (s, ÍH) , 8.46 (d, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) , 13.06 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 490 y 492. [133] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.78-1.84 (m, 4H) , 2.16 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H), 2.54-2.6 (m, 4H) , 2.68 (t, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.28 (t, 2H) , 7.04 (m, ÍH) , 7.16 (d, ÍH) , 7.3 (s, ÍH) , 7.34 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 12.4 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 470 y 472. [134] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: 1.78-1.84 ( , 4H) , 2.16 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.5-2.6 (m, 4H) , 2.66 (t, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.28 (t, 2H) , 6.72-6.8 (m, ÍH) , 7.16-7.2 (m, 2H) , 7.34 (s, ÍH) , 7.96 (m, ÍH) , 8.46 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 12.4 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 454. [135] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.78-1.84 (m, 4H) , 2.06-2.22 (m, 2H) , 2.46-2.6 (m, 7H) , 2.68 (t, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.28 (t, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.36 (d, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 8.8 ( s , ÍH) , 9 . 08 ( s , ÍH) , 12 . 66 ( s , ÍH) ; Espectro de Masa : M+H+ 481. [136] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.78-1.84 (m, 4H) , 2.14 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.5-2.6 (m, 4H) , 2.64 (t, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.28 (t, 2H) , 6.88 (m, 1H) , 7.28-7.36 (m, 3H) , 8.14 (d, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) , 8.88 (s, ÍH) , 12.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 470 y 472. [137] DMF se utilizó como solvente de reacción. El producto se obtuvo como una sal de diclorhidrato y dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.82-1.96 ( , 2H) , 2.58-2.62 (t, 2H) , 2.8 (s, 3H) , 3.3-3.9 ( , 10H), 4.02 (s, 3H),7.4-7.6 (m, 3H) , 7.95 (s, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 11.6-12.0 ( , 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 541 y 543. La 4-amino-6-metoxi-7- [6- (N-metilpiperazin-1-il) -1-hexinil] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] anterior, 6- (N-metilpiperazin-1-il) -1-hexino se hizo reaccionar con 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7-trifluorometansulfoniloxiquinazolina para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- [6- (N-metilpiperazin-1-il) -1-hexinil] quinazolina; Espectro NMR: (DMSOde) 1.55-1.65 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) , 2.3-2.45 (m, lOH) , 2.5-2.6 (m, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 7.4-7.8 (m, 3H) , 7.65 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 527 y 529. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido. Se obtuvo el 6- (N-metilpiperazin-1-il) -1-hexino por la reacción de 6-mesiloxi-l-hexino con N-metilpiperazina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en J^ Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421. [138] Los reactivos se calentaron a 45°C durante 20 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCA) 2.24 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 3 58 (s, 3H), 5.3 (s, 2H) , 7.06 (d, ÍH) , 7.18 (d, ÍH) , 7.3-7.52 ( , 7H) , 8.64 (s, ÍH) , 9.4 (s, ÍH) , 11.87 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 500. El 3- (N,N-dimetilcarbamoil) -2, 6-dimetilfenilisocianato usado como un material inicial se preparó como sigue: Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (0.081 g) en cloruro de metileno (1.6 ml) y una solución de 3-amino-N,N-2, 4-tetrmaetilbenzamida (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 1-4; 0.072 g) en cloruro de metileno (1.0 ml) se agregó a su vez a una solución de 4-dimetilaminopiridina (0.004 g) en cloruro de metileno (0.4 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Así se obtuvo una solución de 3- (N, N-dimetilcarbamoil) -2, 6-dimetilfenilisocianato el cual se usó sin purificación adicional . [139] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 0.37 (m, 2H) , 0.62 (m, 2H) , 1.32 (m, ÍH), 2.25 (s, 6H) , 3.94 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 7.12 (s, 3H) , 7.22 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 10.38-(s, ÍH) , 11.68 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 393. La 4-amino-7-ciclopropilmetoxi-6-metoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agitó y calentó a 45°C durante 16 horas una mezcla de 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (6.99 g) , cloruro de ciclopropilmetilo (2.16 g) , yoduro de potasio (0.043 g) , carbonato de potasio (12 g) y DMF (200 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo la 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7-ciclopropilmetoxi-6-metoxiquinazolina (7.6 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 0.43 (m, 2H) , 0.68 (m, 2H) , 1.37 (m, ÍH), 4.0 (s, 3H) , 4.1 (d, 2H) , 7.4 (s, ÍH) , 7.45 (m, ÍH) , 7.57 (m, 2H) , 7.82 (m, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 421 y 423.
"**--** * Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la porción del Ejemplo 1 que es concerniente con los materiales de partida, se hizo reaccionar la 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7-ciclopropilmetoxi-6-metoxiquinazolina (1.75 g) con amoniaco en isopropanol. Así se obtuvo la 4-amino-7-ciclopropilmetoxi-6-metoxiquinazolina (1.75 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 0.36 (m, 2H) , 0.58 (m, 2H) , 1.3 (m, ÍH) , 3.88 (s, 3H) , 3.94 (d, 2H) , 6.97 (s, ÍH) , 7.39 (br s, 2H) , 7.55 (s, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 246. [140] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOd6) 1.23-1.46 (m, 6H) , 1.55-1.69 (m, 2H) , 2.1 (s, 3H) , 2.1-2.4 (m, 10H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 7.3-7.6 (m, 3H) , 7.65 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 10.7 (s, ÍH) , 12.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 545 y 547. La 4-amino-6-metoxi-7- [6- (N-metilpiperazin-1-il) hexil] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 4-amino-6-metoxi-7- [6- (N-metilpiperazin-1-il) -1-hexinil] quinazolina (0.145 g) , 10% de catalizador de paladio en carbono (0.02 g) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo 5 presiones atmosféricas de hidrógeno hasta que la incorporación de hidrógeno cesó. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. Así se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0.142 g) ; Espectro de Masa: M+H" 358. [141] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.8-2.0 (m, 6H) , 2.5-2.7 (m, 6H) , 2.79-2.85 (t, 2H) , 3.6 (s, 3H) , 7.2-7.4 (m, 3H) , 7.4 (s, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 9.3-9.45 (s, ÍH) , 12.3 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 474 y 476. La 4-amino-6-metoxi-7- [3- (pirrolidin-1-il) propil] quinazolina usada como un material inicial se preparó por la hidrogenación de 4-amino-6-metoxi-7- [3- (pirrolidin-1-il) -1-propinil] quinazolina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la Nota [139] anterior. [142] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.6-1.75 (m, 2H) , 2.1 (s, 3H) , 2.2-2.4 (m, 10H), 3.3 (m, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 7.25-7.6 (m, 3H) , 7.94 (s, ÍH) , 8 19 (s, ÍH) , 8.5 (br t, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 10.87 (s, ÍH) , 11.96 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 546 y 548. La 4-amino-6-metoxi-7 {N- [3- (N-metilpiperazin-1-il) propil] carbamoil}quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi- 7-trifluorometansulfoniloxiquinazolina (9.7 g) , acetato de paladio (0.137 g) , 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (0.402 g) , trietilamina (5.5 ml) , DMF (60 ml) y metanol (1.2 1) se agitó * *Xi~.i *--_ y calentó a 70°C bajo 10 presiones atmosféricas de monóxido de carbono durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se aisló, se lavó con metanol y se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7-metoxicarbonilquinazolina (5.96 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.91 (s. 3H) , 4.02 (s, 3H) , 7.4-7.8 ( , 3H) , 7.8 (s, ÍH) , 8.2 (s, 1H) , 8.69 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 407 & 409. Se agitó y calentó a 70°C durante 2 horas una mezcla de una porción (2 g) del producto así obtenido, clorhidrato de 2, 4, 6-trimetoxibencilamina (2.34 g) , carbonato de potasio anhidro (2.76 g) y DMF (20 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 80°C. Así se obtuvo la 6-metoxi-7-metoxicarbonil-4- (2,4, 6-trimetoxibencilamino) -quinazolina (1.9 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 3.75-3.85 ( , 15H) , 4.55 (d, 2H) , 6.3 (s, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 7.9 ( , ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , Espectro de Masa: M+H+ 414. Se suspendió una porción (1.8 g) del material así obtenido en una mezcla de THF (27 ml) , metanol (14 ml) y agua (14 ml) e hidróxido de litio (0.945 g) se agregó en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró por evaporación y acidificó a pH4 por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y secó a 80°C. Así se obtuvo 7-carboxi-6-metoxi-4- (2, 4, 6-trimetoxibencilamino) -quinazolina (1.68 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.7-3.9 (m, 12H) , 4.55 (s, 2H) , 6.28 (s, 2H) , 7.7-7.9 (m, 3H) , 8.42 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 400. Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de una porción (0.3 g) del material así obtenido, 3- (N-metilpiperazin-1-il) propilamina (0.33 g) , N-hdroxibenzotriazol (0.13 g) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.287 g) y DMF (3 ml) . Se agregó una solución de carbonato de potasio acuoso diluido y el sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó a 60°C bajo vacío. Así se obtuvo la 6-metoxi-7-{N- [3- (N-metilpiperazin-1-il) propil] carbamoil}-4- (2, 4, 6-trimetoxibencilamino) -quinazolina (0.285 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.58-1.7 (m, 2H), 2.11 (s, 3H) , 2.2-2.4 (m, lOH) , 3.2-3.4 (m, 2H) , 3.7-3.92 (m, 12H) , 4.51 (m, 2H) , 6.3 (s, 2H) , 7.7-7.86 (m, 3H) , 8.3-8.4 (br t, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 539. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla del material así obtenido, ácido trifluoroacético (2 ml) , anisol (0.2 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0.2 ml) .
La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre éter dietílico y una solución de carbonato de potasio acuoso 2M.
La solución acuosa se evaporó y el residuo se extrajo con metanol. Los extractos metanólicos se evaporaron y el sólido resultante se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 4-amino-6- metoxi-7-{N- [3- (N-metilpiperazin-1- il) propil] carbamoil}quinazolina (0.086 g) , Espectro de Masa: M+H" 359. [143] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.88-2.02 (m, 2H) , 3.18-3.25 (m, 2H) , 4.0 (s, 3H), 4.0-4.08 (m, 2H) , 6.88 (s, ÍH) , 7.22 (s, ÍH) , 7.3-7.6 (m, 4H) , 7.98 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.55-8.6 (br t, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 10.9 (s, ÍH) , 11.98 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 514 y 516. La 4-amino-6-metoxi-7-{N- [3- (N-metilpiperazin-1- il) propil] carbamoil}quinazolina usada como un material inicial se preparó por la reacción de 7-carboxi-6-metoxi-4- (2, 4, 6-trimetoxibencilamino) quinazolina y 3-(l- imidazolil) propilamina y desdoblamiento subsecuente del grupo 2, 4, 6-trimetoxibencilo utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en la Nota [142] anterior. [144] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 3.18-3.24 ( , 4H) ,3.3-3.4 • (m, 4H) , 3.97 (s, 3H) , 7.18 (s, ÍH) , 7.3-7.6 (m, 3H) , 7.98 (s, lH)j 8.65 (s, ÍH) , 10.6 (s, ÍH) , 12.12 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 461 y 463. La 4-amino-6-metoxi-7- [N-metilpiperazin-1-il) -quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agitó y calentó a 100°C durante 6 horas una mezcla de 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7-trifluoro-metansulfoniloxiquinazolina (0.8 g) , 1-metilpiperazina (0.35 ml) , carbonato de cesio (0.78 g) , 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno (0.088 g) , bis (dibencilidenacetona) paladio (0.046 g) y tolueno (12 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo la 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (N-metilpiperazin-1-il) quinazolina (0.26 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.4 (s, 3H) , 2.66-2.68 (m, 4H) , 3.34-3.38 (m, 4H) , 4.05 (s, 3H) , 7.1-7.44 (m, 3H) , 7.38 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 447 y 449. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido. [145] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.43 (s, 9H) , 3.13-3.19 ( , 4H) , 3.45-3.55 (m, 4H) , 4.0 (s, 3H) , 7.2 (s, ÍH) , 7.35-7.6 (m, 3H) , 8.02 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) , 10.65 (s, ÍH) , 12.1 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H 547 y 549. La 4-amino-7- [N- (ter-butoxicarbonil) piperazin-1-il] -6-metoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: El procedimiento descrito en el primer párrafo de la porción de la Nota [144] anterior, el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida se repitió excepto que se usó 1- (ter-butoxicarbonil) piperazina en lugar de 1-metilpiperazina. Así se obtuvo 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- [N- (ter-butoxicarbonil) piperazin-l-il] quinazolina; Espectro NMR: (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 3-22 (m, 4H) , 3.66 ( , 4H) , 4.08 (s, 3H) , 7.1-7.46 (m, 3H) , 735 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 8.58 (s. ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 533 y 535. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido. [146] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.75-1.85 (m. 2H) , 2.3-2.45 ( , 6H) , 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.6-3.68 (m, 4H) , 4.0 (s, 3H) , 6.7 (s, ÍH) , 6.89 (t, ÍH) , 7.35-7.6 (m, 3H) , 7.88 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) , 10.3 (s, ÍH) , 12.25 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 505 i. y 507. La 4-amino-6-metoxi-7- (3-morfolnopropilamino) -quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: El procedimiento descrito en el primer párrafo de la porción de la Nota [144] anterior el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida se repitió excepto que la 3-morfolinopropilamina se usó en lugar de 1- etilpiperazina. Así se obtuvo la 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropilamino) quinazolina; Espectro NMR: (CDC13) 1.9-2.0 ( , 2H) , 2.48-2.6 (m, 6H) , 3.35-3.42 (m, 2H) , 3.78-3.82 (m, 4H) , 4.07 (s, 3H) , 6.4-6-48 (t, ÍH) , 6.86 (s, ÍH) , 7.1-7.42 (m, 3H) , 7.43 (s, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 491 y 493. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido. [147] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 2.0-2.12 (m, 2H) , 3.15-3.25 (m, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.05-4.12 (m, 2H) , 6.45-6.5 (t, ÍH) , 6.68 (s, ÍH), 6.9 (s, ÍH) , 7.22 (s, ÍH) , 7.35-7.6 ( , 3H) , 7.65 (s, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 10.35 (s, ÍH) , 12.22 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 486 y 488. La 4-amino-7- (3-imidazol-l-ilpropilamino) -6-metoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: El procedimiento descrito en el primer párrafo de la porción de la Nota [144] anterior el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida se repitió excepto que la 3-imidazol-l-ilpropilamina se usó en lugar de 1-metilpiperazina. Así se obtuvo la 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -7- (3-imidazol-l-ilpropilamino) -6-metoxiquinazolina; Espectro NMR: (CDC13) 2.2-2.3 (m, 2H) , 3.3-3.4 ( , 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.1-4.15 ( , 2H) , 5.04-5.13 (br t, ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 6.96 (s, ÍH) , 7.1 (s, ÍH) , 7.15-7.5 (m, 3H) , 7.45 (s, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 472 y 474. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido [148] Los reactivos se calentaron a 45°C durante 20 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.2-1.4 (m, 2H) , 1.66-1.94 (m, 5H) , 2.14 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.7 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 7.0 (d, ÍH) , 7.18 (d, ÍH) , 7.24 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 10.36 (s, ÍH) , 11.72 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 521. [149] El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.73 (m, 4H) , 2.09 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.48 (br m, 4H) , 2.57 (t, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 4.18 (t, 2H), 5.24 (s, ÍH), 7.08 (d, 2H) , 7.19 (s, ÍH) , 7.27 (t, ÍH) , 7.42 (s, ÍH), 8.61 (s, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) , 12.19 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 470 y 472. [150] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 450 y 452. La 4-amino-7- (3-metoxipropilamino) -6-metoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: El procedimiento descrito en el primer párrafo de la porción de la Nota [144] anterior el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida se repitió excepto que la 3-metoxipropilamina se usó en lugar de 1-metilpiperazina. Así se obtuvo la 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -7- (3-metoxipropilamino) -6-metoxiquinazolina. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido. [151] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H" 421 y 423. La 4-amino-7- (2-aminoetilamino) -6-metoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: El procedimiento descrito en el primer párrafo de la porción de la Nota [144] anterior el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida se repitió excepto que la etilendiamina se usó en lugar de 1-metilpiperazina. Así se obtuvo la 7- (2-aminoetilamino) -4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxiquinazolina. Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido. [152] El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 491 y 493. La 4-amino-7- [N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino] -6-metoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: El procedimiento descrito en el primer párrafo de la porción de la Nota [144] anterior el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida se repitió excepto que la N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamina se usó en lugar de 1-metilpiperazina. Así se obtuvo la 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -7- [N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino] -6-metoxiquinazolina . Se hizo reaccionar el material así obtenido con amoniaco utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior para dar el material inicial requerido.
Ejemplo 3 1- (7-benciloxi-6-metoxiquinazolin-4-il) -3- (2, 6-diclorofenil)urea Se agregó isocianato de 2, 6-diclorofenilo (0.745 g) a una solución de 4-amino-7-benciloxi-6-metoxiquinazolina (0.279 g) en cloroformo (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración. Así se obtuvo el compuesto del título (0.343 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.96 (s, 3H) , 5,32 (s, 2H), 7.35-7.60 ( , lOH) , 8.1 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 10.65 (s, ÍH) , 12.09 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 467 & 469. Ejemplo 4 1- (2, 6-diclorofenil) -3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)urea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar el isocianato de 3, 6-diclorofenilo con 4-amino-6, 7-dimetoxiquinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 30156, Extracto Químico volumen 96, extracto 187290) para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOde) 3.96 (s, 3H) , 7.31 (m, 2H) , 7.38 (t. ÍH) , 7.5 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 8.7 (s, ÍH) , 10.61 (s, ÍH) , 12.09 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 393 & 395. Ejemplo 5 1- (2 , 6-diclorofenil) -3- [6-metoxi-7- (N-metilpiperazin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il] -3-metilurea Se agregó 6-metoxi-4-metilamino-7- (N- -• ¿.I.8 > metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (0.195 g) al isocianato de 2, 6-diclorofenilo (0.3 g) bajo argón y los sólidos se mezclaron juntos utilizando una espátula. La mezcla se calentó a 85°C mezclando suavemente durante 40 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se disolvió en una mezcla de cloroformo (15 ml) y metanol (5 ml) y purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y una solución de hidróxido de amonio acuoso al 1% como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.016 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.5 (m, 2H) , 1.98 (m. 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.91 (d, 2H) , 3.6 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 7.1 (t, ÍH) , 7.28 (s, 2H) , 7.37 (d, 2H) , 8.61 (s, ÍH) , 8.96 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 504. La 6-metoxi-4-metilamino-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina usada como un material inicial se obtuvo como sigue: Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (1 g) y metilamina (solución 1M en THF; 20 ml) se calentó con agitación en un tubo Carius a 120°C durante 16 horas. El tubo Carius se enfrió y abrió y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se dividió entre cloroformo y una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N. La solución de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó y el sólido resultante se lavó con ter-butiléter de metilo (20 ml) . Así se obtuvo el material inicial requerido (0.48 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.33 (m, 2H) , 1.8 (m, 5H) , 2.14 (s, 3H) , 2.76 (d, 2H) , 2.96 (d, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.92 (d, 2H) , 7.03 (s, ÍH), 7.51 (s, ÍH) , 7.84 (q, ÍH) , 8.31 (s, 5 ÍH) . Ejemplo 6 1- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4- ilmetoxi)quinazolin-4-il] -3- (2-metilbencil) rea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar isocianato de 2- 10 metilbencilo con 4-amino-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4- ilmetoxi) quinazolina. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno, metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso al 1% como 15 eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título; Espectro NMR: (CDC13) 1.39-1.56 (m, 2H) , 1.84-2.04 (m, 5H) , 2.29 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.9 (d, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 4.66 (d, 2H) , 7.21 (m, 4H) , 7.34 (m, 2H) , 8.6 (s, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 10.44 (t, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 450. 20 Ejemplo 7 1- (2 , 6-diclorofenil) -3- (tieno[3,2-d]pirimmidin-4- il)urea Se agregó isocianato de 2, 6-diclorofenilo (0.075 g) a una mezcla de 4-aminotieno [3, 4-d] pirimidina (Tetrahedron, 1971, 27, 487; 0.201 g) y acetonitrilo (16 ml) y la mezcla 25 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. a "y^M El precipitado se aisló y lavó a su vez con éter dietílico y metanol. Así se obtuvo el compuesto del título (0.31 g) ; Espectro NMR: (DMSOdb) 7.25 (t, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH), 7.95 (d, ÍH), 8.4 (s, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 11.7 (br s, ÍH) : Espectro de Masa: M+H+ 339 y 341; Análisis Elemental: Encontrado C, 45.8; H, 2.4; N, 16.5; C13H8CI2N4O5 requeridos C, 46.03; H, 2.38; N, 16.52%. Ejemplo 8 Acido (E) -3- { 4 - [3- (2, 6-diclorofenil) ureido] ieno [3,2-d]pirimidin-6-il}acrilico Se burbujeo gas de cloruro ácido durante 3 horas a través de una solución agitada de (£.) -3-{4- (2, 6-diclorofenil) ureido] tieno [3, 2-d]pirimidin-6-il}acrilato de ter-butilo (1.4 g) en cloruro de metileno (200 ml) el cual había sido enfriado en un baño de hielo a 0°C. La mezcla se evaporó y así se obtuvo el compuesto del título como su sal clorhidrato; (1.3 g) ; Espectro NMR: (DMSOde y CF3C00D) 6.6 (d, ÍH, J - 16Hz), 7.4 (t, ÍH) , 7.65 (d, 2H) , 7.95 (d, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 409, 411 y 413. El {E) -3- { 4- [ 3- (2, 6-diclorofenil) ureido] tieno [3,2-d]pirimidin-6-il}acrilato de ter-butilo usado como un material inicial se obtuvo como sigue: Se agitó y calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo (94 g) , sal de ácido acético de formamida (187 g) y metiléter de 2-hidroxietilo (1 1) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (400 ml) . Se aisló el sólido resultante, se lavó completamente con agua y con éter dietílico y se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 3,4-dihidrotieno [3, 2-d]pirimidin-4-ona (65 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 7.4 (d, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.18 (d, 2H) ; Espectro de Masa: M+Na+ 175. Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de una porción (20 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (250 ml) y DMF (1 ml) . La mezcla se evaporó. Se agregó tolueno y la mezcla se evaporó. El sólido residual se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó a su vez con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El sólido así obtenido se trituró bajo éter de petróleo (p.e. 60-80°C) , se volvió a aislar y secó bajo vacío. Así se obtuvo la 4-clorotieno [3, 2-d] pirimidina (18.5 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 7.65 (d, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+ 170 y 172. Se disolvió una porción (17 g) del material así obtenido en DMF (100 ml) . Se agregó metiltiolato de sodio (9.1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo la 4-metiltiotieno [3, 2-djpirimidina (16.5 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.76 (s, 3H) , 7.5 (d, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 8.97 (s, ÍH) . Se disolvió una porción (5.5 g) del material así obtenido en THF (20 ml) y se enfrió a -78°C. Una solución de diisopropilamida de litio [preparada utilizando diisopropilamina (10.5 ml) y n-butil-litio (2.5M en THF; 30 ml) se agregó y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó DMF (7 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo el 6-formil-4- etiltiotieno [3, 2-d] pirimidina (4.1 g) ; Espectro NMR: Espectro NMR: (CDCI3) 2.78 (s, 3H) , 8.13 (s, ÍH) , 9.04 (s, ÍH) , 10.23 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 211. Se agregó en porciones ter-Butoxicarbonilmetilentrifenilfosforano (20.6 g) a una solución de 6-formil-4-metiltiotieno [3, 2-d] pirimidina (9.6 g) en cloruro de metileno (500 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró Éia-ma-t.*-. a la mitad de su volumen original y se vació en una columna de sílice. La columna se eluyó inicialmente con cloruro de metileno seguido por una mezcla de 19:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo. Se trituró el material así obtenido bajo éter de petróleo (p.e. 60-80°C) , se volvió a aislar y secó bajo vacío. Así se obtuvo el {E) -3- { 4- metiltiotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) acrilato de ter-butilo (12 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.54 (s, 9H) , 2.76 (s, 3H) , 6.42 (d, ÍH, J = 15 Hz), 7.53 (s, ÍH) , 7.8 (d, ÍH) , 8.94 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 308. Se disolvió una porción (2.9 g) del material así obtenido en cloruro de metileno (200 ml) y se agregó ácido - cloroperoxibenzoico (70%; 9.25 g) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con una solución de bisulfito de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso (5%) diluido y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo el (£)-3-(4- metilsulfoniltieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) acrilato de ter- butilo (3.1 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.55 (s, 9H) , 3.39 (s, 3H) , 6.6 (d, ÍH, J = 16 Hz) , 7.71 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) . Una solución de sulfona así obtenida (3 g) en THF (100 ml) se enfrió a 0°C y se burbujeó amoniaco gaseoso a través de la solución durante 2 horas. La mezcla se evaporó y €.--¿ ^ él I I el residuo se trituró bajo éter dietílico. El sólido así obtenido se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo (E) -3- (4-aminotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il) acrilato de ter-butilo (1.7 g) ; Espectro NMR: (CDCA) 1.55 (s, 9H) , 5.25 (br s, 2H) , 6.38 (d, ÍH, J = 16 Hz), 7.51 (s, ÍH) , 7.76 (d, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 277. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una mezcla del material así obtenido, isocianato de 2,6-diclorofenilo (1.41 g) y cloruro de metileno (250 ml) . Se agregó agua y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el {E) -3- {4- [3- (2, 6-diclorofenil) ureido] tieno [3, 2-d]pirimidin-6-uil}acrilato de ter-butilo (1.5 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.57 (s, 9H) , 6.29 (d, ÍH, J = 16 Hz), 7.3 (t, ÍH) , 7.53 (d, 2H) , 7.55 (s, ÍH) , 7.74 (d, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 9.95 (br s, ÍH) , 11.8 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 465, 467 & 469. Ejemplo 9 (£) -3-{4- [3- (2 , 6-diclorofenil)ureido] tieno [3,2-d]pirimidin-6-il}N- (2-piperidinoetil) acrilamida Se agregó azida de difenilfosforilo (0.085 ml) a una mezcla de la sal clorhidrato del ácido (f.) -3- {4- [3- (2, 6-diclorofenil) ureido] tieno [3, 2-d] pirimidin-6-il} acrílico (0.11 g) , 2-piperidinoetilamina (0.064 g) , trietilamina (0.07 ml) y DMF (1.5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró bajo éter dietílico, se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío. Así se obtuvo el compuesto del título (0.087 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) y CF3COOD) 1.3-1.5 (m, ÍH) , 1.6-1.8 ( , 4H) , 1.85 (d, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 3.2 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H), 3.6 (t, 2H) , 6.82 (d, ÍH, J = 16 Hz) , 7.4 (t, ÍH), 7.6 (d, ÍH), 7.86 (s, ÍH) , 7.86 (d, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 519 y 521. Ejemplo 10 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar la amina apropiada con ácido {E) -3- {4- [3- (2, 6-diclorofenil) ureido] tieno [3, 2-d]pirimidin-6-il) acrílico para dar los compuestos descritos en la Tabla II. Tablap Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 2.9 (s, 6H) , 3.25 (t, 2H) , 3.6 (t, 2H) , 6.9 (d, ÍH, J = 16 Hz) , 7.42 (t, ÍH) , 7.65 (d, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 7.88 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 479 y 481. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 1.8-1.9 ( , 2H) , 2.81 (s, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 3.3 (t, 2H) , 6.84 (d, ÍH, J= 19 Hz) , 7.45 (t, ÍH) , 7.6 (d, 2H) , 7.81 (d, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 9.02 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H* 493 y 495. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y CFjCOOD) 1.8-1.95 (m, 2H) , 1.95-2.1 (m, 2H) , 3.0-3.15 (m, 2H), 3.3 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 355-3.7 ( , 2H) , 6.8 (d, ÍH) , 7.42 (t, ÍH) , 7.6 (d, 2H) , 7.82 (d, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) ; 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 505 y 507. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde Y CF3COOD) 1.65-1.75 (m, 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.3 (t, 2H) , 3.25 (t, 2H) , 3.3 (t, 2H) , 3.4 (t, 2H) , 6.25 (d, ÍH, J = 16 Hz), 7.42 (t, ÍH) , 7.62 (d, 2H) , 7.81 (d, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 9.12 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 533 y 535. (e) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde Y CF3COOD) 1.85-2.0 (m, 2H) , 3.0-3.25 (m, 4H) , 3.3 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.0 (d, 2H) , 6.9 (d, ÍH, J = 16 Hz), 7.45 (t, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 7.85 (d, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 9.08 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 535 y 537. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 1.85-2.0 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.2- 3.4 (m, 6H) , 3.4-4.0 (br , 6H) , 6.85 (d, ÍH, J = 14 Hz) , (s, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 8.9 (s, ÍH) , 9.2 (s, ÍH) ; Masa Espectro: 7.42 (t, ÍH) , 7.65 (d, 2H) , 7.82 (d, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 548 y 550. (g) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 2.0-2.1 (M, 2H) , 2.25 (t, 2H) , 6.75 (d, ÍH, J = 15 Hz), 7.2-7.3 (d, ÍH) , 7.4 (t, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 8.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 516. (h) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y CFjCOOD) 4.75 (br s, 2H) , 6.95 (d, ÍH, J = 15 Hz), 7.4 (t, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.87 (d, 1H) , 8.05 (d, 2H) , 8.9 (d, 2H) , 8.93 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 499 y 501. (i) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde Y CF3COOD) 3.25 (t, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 6.8 (d, ÍH, J = 15 Hz), 7.42 (t, ÍH) , 7.62 (d, 2H) , 7.75 (d, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 8.0 (t, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 8.58 (t, ÍH) , 8.9 (d, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 513 y 515. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde y CF3COOD) 3.4 (s, 3H) , 5.0 (s, 2H) , 7.35-7.5 (m, 2H) , 7.61 (d, 2H) , 7.8 (d, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.85-8.1 (m, 2H) , 8.6 (t, ÍH) , 8.9 (d, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 513 y 515. Ejemplo 11 l-bencil-3- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il]urea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en Ejemplo 1, excepto que la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 16 horas, se hizo reaccionar isocianato de bencilo con 4-amino-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (D SOd6) 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.8-1.9 (m, 4H) , 1.95 (t, ÍH) , 2.2 (s, 3H) , 2.8 (br d, 2H) , 3.9 (br - -.. s, 3H) , 4.0 (br d, 2H) , 4.5 (br d, 2H) , 7.2-7.3 (m, 2H) , 7.3-7.4 (m, 4H) , 8.0 (br s, ÍH) , 8.55 (br s, ÍH) , 10.2-10.5 (br s, ÍH) , lOA (t, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 436. Ejemplo 12 1- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] -3-fenetilurea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar isocianato de fenetilo con 4-amino-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina para dar el compuesto del titúleEspectro NMR: (CDC13) 1.48 (m, 2H) , 1.98 (m, 5H) , 2.29 (s, 3H) , 2.91 ( , 4H) , 3.7 (q, 2H) , 4.02 (d, 5H) , 7.28- ( , parcialmente obscurecido por pico CHC13) , 8.47 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 450. Ejemplo 13 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 excepto que, a menos que se establezca de otra manera, se usó cloroformo en lugar de cloruro de metileno como el solvente de reacción, se hizo reaccionar 4-aminoquinazolina apropiada con el isocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla III.
Tabla III Notas (a) DMF se utilizó en lugar de cloruro de metileno como el solvente de reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.48 ( , 2H) , 1.97 (m, 5H) , 2.29 (s, 3H) , 2.91 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 7.25 (s, 2H) , 7.3 (d, 2H) , 7.57 (d, 2H) , 8.73 (s, ÍH) , 8.91 (s, ÍH) , 12.5 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 456 y 458. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.51 (m, 2H) , 1.92 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.92 (d, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 7.2 (s, ÍH) , 7.24 (s, parcialmente obscurecido por pico CHCI3) , 7.41 (m, 2H) , 7.82 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 12.55 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 490 y 492. (c) DMF se utilizó en lugar de cloruro de metileno como el solvente de reacción. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (C0C13) 1.48 (m, 2H) , 1.95 (m, 5H) , 2.28 (s, 3H), 2.95 (d, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.03 (d, 2H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.26 (s, 2H) , 7.58 (s, 2H) , 8.63 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 12.7 (s, ÍH) ;, Espectro de Masa: M+H" 490 y 492. (d) Se utilizó cloruro de metileno como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 35°C por 16 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.2-1.4 (m, 2H) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.85 (t, ÍH) , 2.1 (s, 3H) , 2.8 (d, 2H) , 3.9 (br s, 3H) , 4.0 (br d, 2H) , 7.2 (s, 1H) , 7.4-7.45 (m, 2H) , 7.5-7.55 ( , 2H) , 7.6-7.7 (m, 2H) , 8.0 (br s, ÍH) , 8.7 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 500 y 502. (e) Se utilizó cloruro de metileno como el solvente de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 35°C por 16 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.3-1.4 (m, 2H) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.85 (t, ÍH) , 2.1 (s, 3H) , 2.7 (d, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.0 (br d, 2H) , 7.2 (s, ÍH) , 7.8 (d, 2H) , 7.9 (s, ÍH) , 8.1 (d, 2H) , 8.6 (br s, ÍH) , 10.2-10.5 (br s, ÍH) , 12.3-12.7 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 467. Ejemplo 14 1- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-?l?rtetoxi)quinazolin-4-il] -3- (trans-2-fenilciclopropil) urea Se agregó isocianato de trans-2-fenilciclopropilo (0.2 ml) a una mezcla agitada de 4-amino-6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (0.1 g) y cloroformo (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (3 ml) y se agregó resina de poliestireno de tris (-2-aminoetil) amina (0.5 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y amoniaco metanólico 2M como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.11 g) ; Espectro NMR: Espectro NMR: (CDC13) 1.24-1.38 (m, 2H) , 1.41-1.57 (m, 2H) , 1.87-2.05 ( , 5H) , 2.21 (m, ÍH) , 2.3 (s, 3H) , 2.91 (d, 2H) , 3.05 (m, ÍH) , 3.97 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 7.1-7.26 (m, 6H parcialmente obscurecida por pico CHCI3) , 7.34 (m, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 10.31 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 462. Ejemplo 15 1- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il] -3- [ (S) - (-) -a-metilbencil]urea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar isocianato de (S) - (-) -a-metilbencilo con 4-amino-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (CDC13) 1.4-1.56 (m, 2H) , 1.61 (d, 3H) , 1.84-2.05 (m, 5H) , 2.31 (s, 3H) , 2.91 (d, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 5.2 (m, ÍH) , 7.23 (d, 2H) , 7.3-7.41 (m, 5H) , 8.66 (s, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 10.58 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 450. Ejemplo 16 1- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]-3-[ (R) - (+) -a-metilbencil]urea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 14, isocianato de (R)-(+ )-a-metilbencil isocianato hizo reaccionar con 4-amino-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (CDC13) 1.39-1.56 (m, 2H) , 1.64 (d, 3H) , 1.86-2.05 (m, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.9 (d, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.01 (d, 2H) , 5.19 (m, ÍH) , 7.24 (d, 2H) , 7.32-7.41 (m, 5H) , 8.44 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 10.5 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 450. Ejemplo 17 1- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il) -3- [1- (l-naftil) etil]urea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar el isocianato de 1- (1-naftil) etilo con 4-amino-6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (CDC13) 1.41-1.57 (m, 2H) , 1.76 ( , parcialmente obscurecido por el pico de agua), 1.86-2.05 (m, 5H) , 2.92 (s, 3H), 2.91 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 5.95 (s, ÍH) , 7.19 (s, ÍH) , 7.23 (s, ÍH) , 7.39-7.52 (m, 3H) , 7.6 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.84 (m, ÍH) , 8.12 (m, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) . 8.64 (s, ÍH) , 10.67 (t, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 500. Ejemplo 18 1- (3-ciano-6, 7-dimetoxiquinolin-4-il) -3- (2 , 6-diclorofenil) urea Se agregó una solución de 4-amino-3-ciano-6, 7-dimetoxiquinolina (0.115 g) en DMF (2 ml) se agregó a una mezcla agitada de hidruro de sodio (50% de dispersión en aceite mineral; 0.04 g) y DMF (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó isocianato de 2, 6-diclorofenilo (0.17 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó una segunda porción de dispersión de hidruro de sodio (0.08 g) seguida, después de 20 minutos, por más isocianato de 2,6-diclorofenilo (0.3 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Se agregó metanol (1 ml) y la mezcla se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml) . La capa orgánica se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.03 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 4.05 (s, 6H) , 7.4-7.8 (m, 4H) , 8.08 (s, 2H) , 9.22 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 417 & 419. La 4-amino-3-ciano-6, 7-dimetoxiquinolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se selló en un tubo Carius y se calentó a 120°C durante 16 horas una mezcla de 4-cloro-3-ciano-6, 7-dimetoxiquinolina (Solicitud de Patente Internacional WO 98/43960; 1.24 g) y una solución 1M de gas de amoniaco en isopropanol (20 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado se aisló, se lavó con agua (50 ml) y se secó. Así se obtuvo el material inicial requerido (0.93 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.88 (s, 3H) , 3.9 (S, 3H) , 7.2 (s, ÍH) , 7.63 (s, 2H) ; 7.69 (S, ÍH) Espectro de Masa: M+H+ 230. Ejemplo 19 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 14, la 4-aminoquinazolina apropiada se hizo reaccionar, a menos que se establezca de otra manera con isocianato de (R) - (+) -a-metilbencilo para dar los compuestos descritos en la Tabla IV.
Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.63 (d, 3H) , 1.87 (s, 4H) , 2.74 (s, 4H) , 3.07 (t, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.34 (t, 2H) , 5.18 (m, ÍH) , 7.19-7.4 ( , 7H) , 8.68 (d, 2H) , 10.54 (d, ÍH) ; Espectro de masa: M+H+ 436. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.47 (m, 2H) , 1.66 (d, 7H) , 2.54 (t, 4H) , 2.9 (t, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.3 (t, 2H) , 5.19 (m, ÍH) , 7.2-7.4 (m, 7H) , 8.68 (s, ÍH) , 8.8 (s, 1H) , 10.55 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 450. (c) Se usó isocianato de (S) - (-) -a-metilbencilo en lugar de isocianato de (R) -(+) -a-metilbencilo. El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.47 (m, 2H) , 1.62 (m, 7H) 2.56 (s, 4H) , 2.9 (t, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.31 (t, 2H) , 5.17 (m, ÍH) , 7.19-7.41 ( , 7H) , 8.68 (s, ÍH) , 8.8 (s, ÍH) , 10.55 (d, ÍH) , Espectro de masa: M+H+ 450. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.4 (d, 3H) , 2.65 (t, 4H) , 3.05 (t, 2H) , 3.75 (t, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 4.31 (t, 2H) , 5.18 (m, ÍH) , 7.14 (d, 2H) , 7.19-7.41 ( , 5H) , 8.68 (s, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) , 10.54 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 452. (e) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.63 (d, 3H) , 3.46 (t, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 4.29 (t, 2H) , 4.61 (s, 1H) , 5.17 (m, ÍH) , 7.2-7.41 (m, 7H) , 8.57 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 10.5 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 451. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.62 (d, 3H) , 1.87 (s, 4H) , 2.2 (m, 2H) , 2.7 (s, 4H) , 2.8 (t, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H) , 5.18 (m, ÍH) , 7.2-7.27 ( , 2H) , 7.29-7.32 ( , 5H) , 8.44 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 10.47 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 450. ^^^^ (g) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.39 (m, 2H) , 1.62 (d, 3H) , 1.9 (s, 4H) , 2.39 (t, 2H) , 2.8-3.01 (br m, 6H) , 3.9 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H) , 5.14 (m, ÍH) , 7.1-7.44 (m, 7H) , 8.45 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) , 10.45 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+464. (h) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.62 (d, 3H) , 2.13 (m, 2H) , 2.59 (m, 6H) , 3.85 (t, 4H) , 3.91 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 5.18 (m, ÍH) , 7.2-7.4 (m, 7H) , 8.5 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 10.5 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 466. (i) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.62 (d, 3H) , 1.76 (s, 4H) , 2.1 ( , 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.4-2.6 (m, 6H) , 3.92 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H) , 5.19 (m, ÍH) , 7.21-7.41 (m, 7H) , 8.49 (s, ÍH) , 8.68 (s, 1H) , 10.5 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 479. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.59 (d, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 3.6 (m, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.0 (t, 2H) , 4.36 (t, 2H) , 5.21 ( , ÍH) , 7.19-7.39 (m, 7H) , 8.69 (s, ÍH) , 8.97 (s, ÍH) , 10.58 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 441. (k) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.38 (br s, 2H) , 1.53 (m, 6H) , 2.0 (m. 2H) , 3.3-3.53 (br s, 6H) , 3.95 (s, 3H) , 4.17 (t, 2H) , 5.04 (m, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) , 7.37 (br , 5H) , 8.02 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) , 10.1 (s, ÍH) , 10.5 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 464.
Jt-k-i (1) Se hizo reaccionar isotiocianato de 4- aminoquinazolina con (R) -(+) -a-metilbencilo . El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.42-1.57 (m, 2H) , 1.71 (d, 3H) , 1.86-2.06 ( , 5H) , 2.31 (s, 3H) , 2.92 (d, 2H) , 4.02 (m, 5H) , 5.69 (m, ÍH) , 6.98 (s, ÍH) , 7.24-7.31 ( , 2H) , 7.34-7.47 (m, 4H) , 8.54 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) , 12.57 (d, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 466. Ejemplo 20 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar la 4- aminoquinazolina apropiada con el isocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla V.
Tabla V i .i i-3-.á a k Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.2-1.35 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.6-1.72 (m, 3H) , 1.94 (t, 2H) , 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.52 (t, 2H) , 2.9 (d, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 3.6 (s, 3H) , 4.23 (t, 2H) , 4.6 (s, ÍH) , 7.1-7.3 (m, 3H) , 7.38-7.43 (m, 2H) , 8.7 (s, ÍH) , 9.38 (s, ÍH) , 12.38 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 633 y 635. La 4-amino-7- [3- (4-ter-butoxicarbonilaminometiI- piperidin-1-il) propoxi] -6-metoxiquinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7- (3- bromopropoxi) -6-metoxiquinazolina (0.486 g) , 4- (ter- butoxicarbonilaminometil) piperidina (Extractos Químicos No. de Registro 135632-53-0, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,864,039; 0.252 g) , carbonato de potasio (0.7 g) y DMF (10 ml) se agitó a 45°C durante 20 horas. El solvente se evaporó y el residuo se agitó con agua (20 ml) .
El sólido resultante se aisló y purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y una solución 2N de amoniaco en metanol I?J?? ? ?AJ. como eluyente. Así se obtuvo la 4- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -7- [3- (4- (ter-butoxicarbonilaminometilpiperidin-1-il) propoxi] -6- metoxiquinazolina como un sólido resinoso (0.4 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.22-1.4 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.69 (m, 3H) , 5 1.98 (t, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 2.56 (t, 2H) , 2 9-3.1 (m, 4H) , 4.04 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 4.6 (br s, ÍH) , 7.22 (m, ÍH) , 7.3-7.45 (m, 3H) , 7.51 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 619 y 621. Se selló en un tubo Carius y calentó a 110°C 10 durante 20 horas una mezcla de una porción (0.2 g) del material así obtenido y una solución saturada de amoniaco en isopropanol (32 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se agitó con una mezcla de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (5 15 ml) , cloruro de metileno (18 ml) y metanol (2 ml) durante 1 hora. El sólido se aisló y secó. Así se obtuvo el material inicial requerido (0.046 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.0-1.15 (m, 2H) , 1.4 (m, ÍH) , 1.45 (s, 9H) , 1.56 (d, 2H) , 1.75-1.85 ( , 4H) , 2.39 (d, 2H) , 2.74-2.9 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 4.09 20 (t, 2H) , 6.75 (br s, ÍH) , 7.02 (s, ÍH) , 7.32 (s, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 446. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.0-1.2 (m, 2H) , 1.25-1.3 (m, ÍH) , 1.35 (s, 9H) , 1.58 (d, 2H) , 1.8-2.0 (m, 4H) , 2.42 (t, 2H) , 2.7-2.9 ( , 25 4H) , 3.95 (s, 3H) , 4.21 (t, 2H) , 6.76 (t, ÍH) , 7.1-7.5 ( , - a 4H) , 8.04 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 10.6 (s, ÍH) , 11.8 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 601. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.2-1.4 (m, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 1.9-2.15 (m, 4H) , 2.33 (s, 6H) , 2.52 (t, 2H) , 2.92 (d, 4H) , 3.02 (t, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 4.21 (t, 2H) , 4.6 (s, ÍH) , 7.05-7.15 (m, 4H) , 7.48 (s, ÍH) , 8.66 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 11.9 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 593. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.22-1.35 (m, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 1.7 ( , 2H) , 1.95 (t, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.52 (t, 2H) , 2.91 (d, 2H) , 3.02 (t, 2H), 3.5 (s, 3H) , 4.22 (t, 2H) , 4.6 (s, ÍH) , 7.17 (m, 2H) , 7.25-7.35 (m, 2H) , 7.46 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 9.54 (s, ÍH) , 12.2 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 613 y 615. Ejemplo 21 l-{7- [3- (4-aminometilpiperidin-l-il)propoxi] -6- metoxiquinazolin-4-il}-3- (2, 6-diclorofenil)urea Se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos una mezcla de l-{7- [3- (4-ter-butoxicarbonilaminometil- piperidin- 1-il) propoxi] -6-metoxiquinazolin-4-il}-3- (2,6- diclorofenil) urea (0.075 g) , ácido trifluoroacético (0.35 ml) y cloroformo (1.5 ml) . La mezcla se evaporó y el residuo se agitó bajo una solución de hidróxido de sodio acuoso ÍN (3 ml) durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y secó. Así se obtuvo el compuesto del título (0.037 g) ; Espectro NMR: lii-L? .*.*-- ..-.-!-- ,* í. ¿t£ (D SOd„) 1.12 (m, 3H) , 1.62-1.7 (m, 2H) , 1.9 (t, 2H) , 2.0 (m, 4H) , 2.38-2.54 (m, 4H) , 2.92 (m, 2H) , 3.3 (m, parcialmente obscurecido por una señal de agua), 3.95 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 7.28 (s, ÍH) , 7.41 (t, ÍH) , 7.62 (d, 2H) , 8.06 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 533 y 535. Ejemplo 22 l-{7- [3- (4-aminometilpiperidin-1-il)propoxi] -6- metoxiquinazolin-4-il } -3- (2 , 6-di luorofenil) rea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar l-{7- [3- (4-ter- butoxicarbonilaminometilpiperidin-1-il) propoxi] -6- metoxiquinazolin-4-il}-3- (2, 6-difluorofenil) urea con ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOde) 1.0-1.4 (m, 3H) , 1.7 (d, 2H) , 1.9-2.1 (m, 6H) , 2.4 (m, 2H) , 2.9 (d, 2H) , 3.3 (s, parcialmente obscurecido por una señal de agua), 4.0 (s, 3H) , 4.24 (t, 3H) , 5.0-7.0 (br m, ÍH) , 7.2-7.4 (m, 4H) , 8.05 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 11.75 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 501. Ejemplo 23 l-{7- [3- (4-aminometilpiperidin-l-il)propoxi] -6- metoxiquinazolin-4-il } -3- (2 , 6-dimetilfenil) urea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar l-{7- [3- (4-ter- butoxicarbonilaminometilpiperidin-1-il) propoxi] -6- metoxiquinazolin-4-il}-3- (2, 6-dimetilfenil) urea con ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOde) 1.0-2.0 (m, 9H) , 2.23 (s, 6), 2.4 ( , 2H) , 2.7- á....,-.. 2.9 (m, 4H) 3.1-3.5 (parcialmente obscurecido por una señal de agua), 3.93 (s, 3H) , 4.18 (t, 2H) , 6.9-7.15 (m, 4H) , 7.23 (s, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 11.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 493. Ejemplo 24 l-{7- [3- (4-aminometilpiperidin-l-il) propoxi] -6-metoxiquinazolin-4-il}-3- (2-cloro-6-metilfenil) urea Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar l-{7- [3- (4-ter-butoxicarbonilaminometilpiperidin-1-il) propoxi] -6-metoxiquinazolin-4-il}-3- (2-cloro-6-metilfenil) urea con ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOde) 1.0-1.3 ( , 3H) , 1.63 (d, 2H) , 1.7-2.0 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.4 (m, 2H) , 2.86 (d, 2H) , 3.1-3.5 (parcialmente obscurecido por una señal de agua) 3.94 (s, 3H) , 4.19 (t, 2H) , 7.1-7.4 (m, 4H) , 8.06 (s, 1H) , 8.66 (s, ÍH) , 11.85 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 513 y 515. Ejemplo 25 Utilizando un procedimiento aquel descrito en el Ejemplo 1, se hizo la 4- aminoquinazolina apropiada con el isocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla VI.
Tabla VI Notas (a) El producto de reacción se disolvió en cloruro de metileno y se trató con una solución saturada de gas de i--i.--..- , cloruro ácido en éter dietílico. La sal de clorhidrato así obtenida dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMS0do + CF3C02D) 2.35 ( , 2H) , 2.45 (s, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 3.35 ( , 2H) , 3.55 (d, 2H), 3.75 (t, 2H) , 4.0 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.4 (m, 2H) , 7.1 (m, ÍH) , 7.3 (m, 2H) , 7.5 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 8.45 (s, 1H) , 9.15 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 452. La 4-amino-7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) - quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi- 6-83-morfolinopropoxi) quinazolina (Solicitud de Patente Internacional WO 96/33980, Ejemplo 1 en la presente; 6 g) y solución de ácido clorhídrico acuoso 6N (120 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y cuidadosamente con enfriamiento, se neutralizó por la adición de solución de hidróxido de amonio acuoso concentrado. El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con solución de hidróxido de amonio acuoso diluido y con agua y se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 7-metoxi-6- (3- morfolnopropoxi) -3, 4-dihdiroquinazolin-4-ona (4.2 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 2.4 (m, 6H) , 3.59 (t, 4H) , 3.75 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.12 (t, 2H) , 7.12 (s, ÍH) , 7.43 (s, 1H) , 7.98 (s, ÍH) , 12.0 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 320. Se agitó y calentó a 80°C durante 1.5 horas una mezcla de una porción (0.99 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (10 ml) y DMF (0.1 ml) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó tolueno (10 ml) y la mezcla se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua (la acidez de la capa acuosa siendo ajustada a pH 7.5 por la adición de solución de hidróxido de sodio acuoso 2N) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El sólido así obtenido se trituró bajo hexano, se volvió a aislar y se lavó con éter dietílico. Así se obtuvo la 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (0.614 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.12 (m, 2H) , 2.5 (br s, 4H) , 2.59 (t, 2H) , 3.73 (t, 4H) , 4.05 (s, 3H) , 4.27 (t, 2H) , 7.33 (s, ÍH) , 7.4 (s, ÍH) , 8.86 (s, ÍH) . Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolnopropoxi) quinazolina (1.6 g) e isopropanol (50 ml) se colocó en un tubo Carius el cual se enfrió a -78°C antes de la adición de amoniaco líquido (10 ml) . El tubo Carius se selló y calentó a 130°c durante 20 horas. El tubo Carius se enfrió a temperatura ambiente, se abrió y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró bajo éter dietílico. Así se obtuvo la 4-amino-7-metoxi-6- (3-morfolnopropoxi) quinazolina (conteniendo 2.9 equivalentes de cloruro de amonio; 1.54 g) el cual se usó sin purificación adicional. Una porción del material se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto purificado dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOd6) 1.95 (m, 2H) , 2.5 (m, 6H) , 3.6 (m, 4H) , 3.9 (s, 3H) , 4.1 (m, 2H) , 7.05 (s, ÍH) , 7.4 (br s, 2H) , 7.6 (s, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 319. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: 2.35 (m, 2H) , 3. 15 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.0 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.35 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.65 ( , 2H) , 8.3 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 506 y 508. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde + CF3C02D) 2.3 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.35 ( , 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.0 (m, 2H) , 4.05 (m, 5H) , 4.3 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 9.0 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 474. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde + CF3C02D) 2.35 ( , 8H) , 3.15 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.0 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.35 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 7.5 (s, ÍH) , 8.3 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 466. (e) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.4 (br s, 2H) , 1.55 (br s, 4H) , 2.04 (br s, 2H) , 3.26-3.48 (m, 6H) , 3.95 (s, 3H) , 4.20 (t, 2H) , 7.32 (s, ÍH) , 7.39 (t, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 8.08 (s, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) , 10.64 (s, ÍH) , 12.08 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 504 y 506.Espectro NMR: La 4-amino-7-metoxi-6- (3-piperidinopropoxi) -quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de 6-acetoxi-7-metoxiquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 96/15118, Ejemplo 39 del mismo; 15 g) , cloruro de tionilo (215 ml) y DMF (4.3 ml) se agitó y calentó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el cloruro de tionilo. Se disolvió el material así obtenido en tolueno y la solución se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo la 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (14.8 g) la cual se usó sin purificación adicional . Una mezcla de una porción (5 g) del material así obtenido, difenilmetilenamina (3.75 g) , carbonato de cesio (25.67 g) y xileno (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 2, 2' -bis (difenilfosfino) - 1, 1 ' -binaftilo racémico (1.227 g) y diacetato de paladio (0.221 g) y la mezcla se agitó y calentó a 135°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó éter dietílico (600 ml) . La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. Así se obtuvo la N-difenilmetilen-6-acetoxi-7-metoxiquinazolin-4-amina (7.12 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 398. Una mezcla de una porción (3.09 g) del material así obtenido, solución de hidróxido de amonio concentrado (0.88 g/ml, aproximadamente 14M; 60 ml) y metanol (120 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó. Se agregó tolueno (200 ml) y la mezcla se evaporó nuevamente. El residuo se trituró bajo éter dietílico (50 ml) . Así se obtuvo la N-difenilmetilen-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-amina (0.938 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 356. Una mezcla del material así obtenido, cloruro de 3-piperidinopropilo (0.55 g) , carbonato de potasio (1.46 g) y DMF (50 ml) se agitó y calentó a 65°C durante 16 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo la N-difenilmetilen-6- (3-piperidinopropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-amina (0.277 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3 (br s, 2H) , 1.42 (br s, 4H) , 1.88 (t, 2H) , 2.28 (br s, 4H) , 2.38 (t, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.07 (t, 2H), 7.0 (s, ÍH) , 7.23 (s, ÍH) , 7.2-7.65 (br m, lOH) , 8.62 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H* 481. Una mezcla del material así obtenido, solución de ácido clorhídrico acuoso 3N (2 ml) y THF (14 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (10 ml) . El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua (10 ml) y se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 4-amino-7-metoxi-6- (3-piperidinopropoxi) quinazolina (0.202 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.36 (br s, 2H) , 1.47 (br s, 4H) , 1.93 (t, 2H) , 2.25-2.43 (br m, 6H) , 3.88 (s, 3H) , 4.05 (t, 2H) , 7.04 (s, ÍH) , 7.35 (br s, 2H) , 7.55 (s, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 317. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.4 (br s, 2H) , 1.53 (br s, 4H) , 2.02 (br s, 2H) , 3.24-3.47 (br s, 6H) , 3.97 (s, 3H) , 4.23 (t, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.31 (s, ÍH) , 7.4 (m, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 8.69 (s, + ÍH) , 10.67 (s, ÍH) , 11.82 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H 472. (g) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOds) 1.38 (br s, 2H) , 1.5 (br s, 4H) , 1.96 (m, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 2.3-2.48 (br , 6H) , 3.96 (s, 3H) , 4.15 (t, 2H) , 7.14 (m, 3H) , 7.3 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 10.38 (s, ÍH) , 11.69 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 464. (h) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.72 (br s, 4H) , 2.67 (br s, 4H) , 2.97 (br s, •Tl-f -t-f- •*• - - 2H) , 3.99 (s, 3H) , 4.3 (t, 2H) , 7.31 (s, ÍH) , 7.37 (t, ÍH) , 7.59 (d, 2H) , 8.07 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 10.52 (s, ÍH) , 12.06 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+A 476 y 478. La 4-amino-7-metoxi-6- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -quinazolina usada como un material inicial se preparó a partir de N-difenilmetilen-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-amina y cloruro de 2-pirrolidin-l-iletilo utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en los últimos dos párrafos de la Nota (e) anterior. El material así obtenido dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.68 (m, 4H) , 2.58 (m, 6H) , 3.86 (s, 3H) , 4.15 (t, 2H) , 7.05 (s, ÍH) , 7.33 (s, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 289. (i) Se usó cloroformo como el solvente de reacción. También se agregó trietilamina (1 equivalente) . El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.99 (t, 2H) , 2.37 (s, 6H) , 2.7 ( , 4H) , 3.63 (q, 2H) , 3.79 (m, 6H) , 4.15 (s, 3H) , 7.13 (s, 3H) , 7.4 (s, ÍH) , 8.0 (t, ÍH) , 8.2 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) , 11.2 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 493. La 4-amino-7-metoxi-6- [N- (3-morfolinopropil) -carbamoil] quinazolina usada como un material inicial se preparó como sigue: Se agregó 4-amino-5-ciano-2-hidroxibenzoato de metilo (J. Chem. Soc. Perkin I, 1979, 677; 4 g) a un ácido sulfúrico concentrado agitado (6 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en hielo triturado. El sólido resultante se filtró, se lavó bien con agua y se secó para dar 4-amino-5-carbamoil-2-hidroxibenzoato de metilo (2.8 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.83 (s, 3H) , 6.1 (s, ÍH) , 6.75 (br m, 2H) , 8.08 (s, ÍH) . Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de 4-amino-5-carbamoil-2-hidroxibenzoato de metilo (5.4 g) y ácido fórmico (50 ml) . La mezcla se evaporó. Se agregó tolueno (75 ml) y la mezcla se evaporó. El residuo sólido se lavó con metanol y éter dietílico y se secó para dar 7-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihdiroquinazolin-6-carboxilato de metilo (5.2 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 4.9 (s, 3H) , 7.09 (s, ÍH) , 7.39 (s, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) . Se calentó a 120°C durante 1.5 horas una mezcla de 7-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihdiroquinazolina-6-carboxilato de metilo (17.7 g) y anhídrido acético (200 ml) . La mezcla se evaporó. Se agregó tolueno (75 ml) y la mezcla se volvió a evaporaron. Así se obtuvo el 7-acetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-carboxilato de metilo (20.7 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 2.33 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 7.5 (s, ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 8.68 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 263. Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de una porción (7.2 g) del material así obtenido y cloruro de tionilo (75 ml) . Se evaporó el cloruro de tionilo en exceso. Se agregó tolueno (50 ml) y la mezcla se volvió a evaporar. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se trató con trietilamina (3.34 g) . La mezcla se pasó a través de una columna de gel de sílice (40 g) utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el 7-acetoxi-4-cloroquinazolin- 6-carboxilato de metilo (6.88 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.43 (S, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 7.8 (s, ÍH) , 8.99 (s, ÍH) , 9.12 (s, ÍH) , 9.12 (s, ÍH) . Una mezcla de una porción (2.74 g) del material así obtenido, 2, 4, 6-trimetoxibencilamina (3.86 g) y cloruro de metileno (90 ml) se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo éter dietílico. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el 7-hidroxi- 4- (2, 4, 6-trimetoxibencilamino) quinazolin-6-carboxilato de metilo (3.25 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.85 (s, 9H) , 3.98 (s, 3H) , 4.82 (d, 2H) , 6.2 (s, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) , 7.27 (s, 1H) , 8.27 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 10.73 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 400. Se agregó (trimetilsilil) diazometano (2M en hexano, 10 ml) a una mezcla del material así obtenido, di- t-i isopropiletilamina (1.26 g) , metanol (10 ml) y cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se trató con una segunda alícuota de solución de (trimetilsilil) diazo etano (10 ml) y se agitó durante 18 horas adicionales. Se agregó cuidadosamente gel de sílice (2 g) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se evaporó y el producto de reacción (absorbido en sílice) se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el 7-metoxi-4- (2, 4, 6-trimetoxibencilamino) quinazolin-6-carboxilato de metilo (1.244 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 414. Se agitó y calentó a 150°C durante 1 hora una mezcla de una porción (0.295 g) del material así obtenido y N- (3-aminopropil) morfolina (0.5 ml) . La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo la 4- (2,4,6-trimetoxibencilamino) -7-metoxi-6- [N- (3-morfolinopropil9carbamoil] quinazolina (0.144 g) Espectro de Masa: M+H" 526. Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) a una mezcla del material así obtenido, trietilsilano (0.093 g) y cloruro de metileno (0.15 ml) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo durante 2 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La solución orgánica se evaporó para dar 4-amino-7-metoxi-6- [N- (3-morfolinopropil) carbamoil] quinazolina (0.129 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 346. (j) El producto dio los siguientes dat 3" Espectro NMR: (CDC13) 3.39 (s, 3H) , 3.6 (m, 2H) , 3.75- fc, 2H) , 3.86 (m. 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.07 (m, 2H) , 7.21 (t,'Afi), 7.29 (s, ÍH) , 7.39 (d, 2H) , 7.51 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 9.14 (s, ÍH) , 12.19 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 481 y 483. La 4-amino-7-metoxi-6- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] -quinazolina usada como un material inicial se preparó a partir de N-difenilmetilen-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-amina y cloruro de 2- (2-metoxietoxi) etilo utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en los últimos dos párrafos de la Nota (e) anterior. En una preparación adicional, se usó 4-toluensulfonato de 2- (2-metoxietoxi) etilo. El material inicial requerido dio los siguientes datos: NMR Espectro: (CDC13) 3.4 (s, 3H) , 3.61 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.93 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 4.34 (m, 2H) , 5.67 (br s, 2H) , 7.2 (s, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 294. (k) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC1.) 2.31 (s, 6H) , 3.38 (s, 3H) , 3.6 (m, 2H) , 3.69 (m, 4H), 3.85 (m, 2H) , 4.14 (s, 3H) , 7.12 (m, 4H) , 7.58 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 9.44 (s, ÍH) , 11.77 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 441. Ejemplo 26 1- (2 , 6-diclorofenil) -3- [6-metoxi-7- (6-metilamino-1-hexinil)quinazoln-4-il] rea Una mezcla de 1- (2, 6-diclorofenil) -3- ' l- [6- (N-ter-butoxicarbonilamino-N-metilamino) -1-hexinil] -6-metoxiquinazolin-4-il}urea (0.1 g) , ácido trifluoroacético (1 ml) y cloruro de metileno (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se evaporó y una solución de gas de cloruro ácido en acetato de etilo se agregó. Se agregó tolueno y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró bajo éter dietílico y el sólido resultante se aisló. Así se obtuvo el compuesto del título como la sal de clorhidrato (0.095 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.65 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 2.55 ( , 5H) , 2.95 (m, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 7.38 (t, ÍH), 7.6 (d, 2H), 7.89 (s, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 8.7 ( , 3H) , 10.9 (br, ÍH) , 11.8 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 472 y 474. La 1- (2, 6-diclorofenil) -3-{7- [6- (N-terbutoxicarbonilamino) -N-metilamino-1-hexilinil] -6-metoxiquinazolin-4-il}urea usada como un material inicial se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] en el Ejemplo 2 anterior, se hizo reaccionar 6- (N-ter-butoxicarbonilamino-N-metilamino) -1-hexino con 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7-trifluorometansulfoniloxiquinazolina para dar 4- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -6-metoxi-7- [6- (N-ter-butoxicarbonilamino) -N-metilamino-1-hexinil] quinazolina; Espectro NMR: (DMSOde) 1.4 (s, 9H) , 1.55 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 2.57 (t, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 3.24 (t, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 7.35-7.82 (m, 3H) , 7.65 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 558 y 560. Se hizo reaccionar el material así obtenido utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la Nota [115] en el Ejemplo 2 anterior, excepto que la reacción de amoniaco se llevó a cabo a 110°C en lugar de a 130°C. Así se obtuvo la 4-amino-6-metoxi-7- [6- (N-ter-butoxicarbonilamino) -N-metilamino-1-hexinil] -quinazolina. Se hizo reaccionar el material así obtenido con isocianato de 2, 6-diclorofenilo utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1. Así se obtuvo el material inicial requerido; Espectro NMR: (DMSOde) 1.39 (s, 9H) , 1.55 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 2.56 (m, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 3.2 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 7.4 (m, ÍH) , 7.6 (m, 2H) , 7.84 (s, ÍH) , 8.14 (s, ÍH) , 8.75 (s, 1H) , 10.8 (s, ÍH) , 11.95 (s, ÍH) . El 6- (N-ter-butoxicarbonilamino-N-metilamino) -1-hexino usado como un material inicial se preparó como sigue: Se hizo reaccionar 6-mesiloxi-l-hexino con metilamina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421 para dar 6-metilamino-l-hexino el cual se hizo reaccionar con dicarbonato de di-ter-butilo utilizando un procedimiento convencional . Ejemplo 27 1-82 ,6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il] tiourea Se agregó una solución de 4-amino-6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (150 mg) en DMF (4.5 ml) a hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.03 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó isotiocianato de 2,6-dimetilfenilo (0.162 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el sólido residual se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y una solución 2M de amoniaco en metanol como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.112 g) ; Espectro NMR: (CDC13) 1.44-1.61 (m, 2H) , 1.87-2.08 (m, 5H) , 2.32 (s, 3H) , 2.36 (s, 6H) , 2.94 (d, 2H) , 4.04 (m, 5H) , 7.1 (s, ÍH) , 7.19 (m, 3H) , 7.29 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) , 13.37 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 466.
Ejemplo 28 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 27 se hizo reaccionar la 4- aminoquinazolina apropiada con el isotiocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla VII.
TablaVH Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 506 y 508. (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: M+H+ 506 y 508. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.43-1.6 (m, 2H) , 1.83-2.09 (m, 5H) , 2.33 (s, 3H) , 2.94 (d, 2H) , 4.04 (m, 5H) , 7.0-7.14 (m, 4H) , 7.27 ( , ÍH) , 7.35 (m, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 13.49 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 474. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro . ; _ < &.
NMR: (CDCI3) 1.45-1.61 (m, 2H) , 1.87-2.11 (m, 5H) , 2.31 (s, 3H) , 2.42 (s, 2H) , 3.97 (d, 2H) , 4.02 (m, 5H) , 7.07 (s, ÍH) , 7.2-7.3 (m, 3H) , 7.38 (t, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) 13.51 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 486 y 488. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.48-1.61 (m, 2H) , 1.8-2.16 (m, 5H) , 2.36 (s, 3H), 3.0 (d, 2H) , 4.07 ( , 5H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.3 (d, 2H) , 7.43 (s, ÍH), 7.49 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) 13.71 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 540 y 543. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.47-1.61 (m, 2H) , 1.87-2.11 ( , 5H) , 2.32 (d, 9H), 2.99 (d, 2H) , 4.04 (m, 5H) , 7.1 (s, ÍH) , 7.3 (s, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) , 13.31 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 544 y 546. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.44-1.59 (m, 2H) , 1.88-2.07 (m, 5H) , 2.31 (s, 3H) , 2.35 (d, 6H) , 2.94 (d, 2H) , 4.04 (m, 5H) , 7.08 (d, ÍH) , 7.2 (d, ÍH) , 7.29 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 13.63 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 466. (g) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.83 (s, 4H) , 2.21 (m, 2H) , 2.63 (s, 4H) , 2.76 (t, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 4.29 (t, 2H) , 7.08 (t, ÍH) , 7.27-7.33 (s, 2H) , 7.44 (m, 3H) , 8.73 (s, ÍH) , 13.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 506 y 508. (h) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.83 (s, 4H) , 2.2 (m, 2H) , 2.61 (s, 4H) , 2.74 (t, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 4.48 (t, 2H) , 6.98-7.11 (m, 3H) , 7.27- 7.41 (m, 3H) , 8.71 (s, ÍH) , 13.48 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 474. (i) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.8 (m, 4H) , 2.18 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.55 (m, 4H), 2.68 (t, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.3 (t, 2H) , 7.07 (s, ÍH) , 7.26 (m, 2H) , 7.31 (s, ÍH) , 7.37 ( , ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 8.94 (br s, ÍH) , 13.51 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 486 y 488. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.35 (s, 6H) , 3.4 (s, 3H) , 3.6 (m, 2H) , 3.87 ( , 2H) , 4.03 (t, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.37 (t, 2H) , 7.09 (s, ÍH) , 7.14-7.21 (m, 3H) , 7.33 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 8.84 (s, ÍH) , 13.32 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 457. (k) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 2.36 (s, 6H) , 2.61 (t, 4H) , 2.95 (t, 2H) , 3.77 (t, 4H) , 4.04 (s, 3H) , 4.34 (t, 2H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.2 (m, 3H) , 7.31 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 8.9 (s, ÍH) , 13.36 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 468. (1) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 2.0 (m, 2H) , 2.4 (s, 4H) , 2.45 (t, 2H) , 3.58 (t, 4H) , 4.03 (s, 3H) , 4.21 (t, 2H) , 7.18 (m, 3H) , 7.33 (s, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 11.09 (s, ÍH) , 13.7 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 482. (m) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 0.39 (m, 2H) , 0.61 (m, 2H) , 1.32 ( , ÍH) , 2.25 (s, 6H) , 4.0 ( , 5H) , 7.17 (s, 3H) , 7.25 (s, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 11.08 (br s, ÍH) , 13.67 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 409. (n) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: M+H+ 488 y 490. (o) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: M+H+ 502 y 504. (p) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: M+H+ 452. (q) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: M+H+ 452. Ejemplo 29 1- (2 , 6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]guanidina Se agregó óxido mercúrico (II) (0.059 g) a una mezcla de 1- (2, 6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] tiourea (0.105 g) , una solución 2M de amoniaco en metanol (3 ml) y cloroformo (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y una solución 2M de amoniaco en metanol como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.074 g) ; Espectro NMR: Espectro NMR: (CDC13) 1.39-1.53 (m, 2H) , 1.87-2.02 (q, 5H) , t.? 2.29 (s, 3H) , 2.36 (s, 6H) , 2.9 (d, 2H) , 4.01 (m, 5H) , 5.79 (br s, ÍH) , 7.16 (s, ÍH) , 7.19 (m, 3H) , 7.87 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 449. Ejemplo 30 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 29, la quinazolin-4-tiourea apropiada se hizo reaccionar con amoniaco para dar las guanidinas descritas en la Tabla VIII.
TablaVID Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, 100°C) 1.4 (m, 2H) , 1.78 ( , 3H) , 1.96 (t, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.8 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.0 (d, 2H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.28 (t, 2H), 7.47 (s, ÍH) , 7.54 (d, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 8.5 (s, ÍH) , 9.0 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 489 y 491. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.34 (m, 2H) , 1.73 (d, 3H) , 1.88 (t, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.79 (d, 2H), 3.3 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.95 (d, 2H) , 7.07 (s, ÍH) , 7.2 (t, 2H) , 7.34 (br s, ÍH) , 8.49 (s, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 457. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.4-1.56 (m, 2H) , 1.87-2.05 (q, 5H) , 2.3 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 2.9 (d, 2H) , 3.98-4.05 (m, 5H) , 7.13-7.27 (m, 3H) , 7.38 (m, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 8.59 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 469 y 471. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 1.38-1.54 (m, 2H) , 1.82-2.02 (q, 5H) , 2.28 (s, 3H) , 2.32 (s, 6H) , 2.89 (d, 2H) , 4.0 (m, 5H) , 5.7 (br s, ÍH) , 7.03-7.27 (m, 3H) , 7.32 (s, 2H) , 7.81 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 526 y 528. (e) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.39-1.44 (m, 2H) , 1.87-2.04 (q, 5H) , 2.29 (s, 3H) , 2.34 (d, 6H) , 2.89 (d, 2H) , 4.02 (m, 5H) , 6.19 (br s, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 7.14 (s, 2H) , 7.2 (d, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 449. (f) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.8 (m, 4H) , 2.17 (m, 2H) , 2.53 (s, 4H) , 2.67 (t, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 7.1 (t, ÍH) , 7.2 (s, ÍH) , 7.41 (d, ÍH) , 7.51 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 489 y 491. (g) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.79 ( , 4H) , 2.14 (m, 2H) , 2.53 (m, 4H) , 2.67 (t, 2H) , 3.97 (s, 3H), 4.24 (t, 2H) , 7.03 (t, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 7.63 (s, ÍH) , 8.59 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 457. (h) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 1.79 (m, 4H) , 2.15 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.56 (s, 4H) , 2.68 (t, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 6.13 (br s, ÍH) , 7.14-7.26 (m, 3H) , 7.37 (m, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 8.58 !s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 469 y 471 (i) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDC13) 2.35 (s, 6H) , 3.4 (s, 3H) , 3.61 (m, 2H) , 3.77 (m, 2H) , 3.99 (m, 5H) , 4.34 (t, 2H) , 5.76 (br s, ÍH) , 7.17 (m, 4H) , 7.87 (s, ÍH) , 8.56 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 440. (j) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, 100°C) 2.29 (s, 6H) , 2.53 (m, 4H) , 2.79 (t, 2H) , 3.6 (t, 4H) , 3.74 (s, 3H) , 4.22 (t, 2H) , 7.09 (s, ÍH) , 7.16 (s, 3H) , 7.51 (s, ÍH) , 7.7 (s, 2H) , 8.45 (s, ÍH) , 8.88 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 451. (k) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (CDCI3) 0.34 ( , 2H) , 0.63 ( , 2H) , 1.37 (m, ÍH) , 2.28 (s, 6H) , 3.93 (d, 2H), 3.97 (s, 3H) , 59 (br m, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) , 7.12 (m, 4H) , 7.79 (s, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 392. (1) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: M+H" 435. (m) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: M+H" 435. Ejemplo 31 1- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4- ilmetoxi)quinazolin-4-il] -3- [ (R) - (+) -a-metilbencil] guanidina Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 29, se hizo reaccionar 1- [6-metoxi-7- (N-?r.etilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] 3- [ (R) - (+) -a- i .í metilbencil] tiourea con amoniaco para dar el compuesto del título; Espectro NMR: (CDC13) 1.38-1.42 (m, 2H) , 1.61 (d, 3H) , 1 86-2.01 (q, 5H) , 2.29 (s, 3H) , 2.89 (d, 2H) , 3.95 (m, 3H) , 4.0 (d, 2H) , 4.7 (q, ÍH) , 6.5 (br s, ÍH) , 7.12 (s, ÍH) , 7.29-7.31 (m, 5H) , 7.79 (s, ÍH) , 8.53 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 449. Ejemplo 32 1- (2-aminofenil) -3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)urea Se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 16 horas una mezcla de l-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3- (2-nitrofenil) urea (0.18 g) , 10% de catalizador de paladio en carbono (0.023 g) y DMF (10 ml) . La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó, la goma resultante se trituró bajo acetato de etilo y así se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0.137 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.85-3.95 (br s. 8H) , 6.63 (t, ÍH) , 6.81 (d, ÍH) , 6.91 (t, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) , 7.47 (d, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 10.28 (br s, ÍH) , 11.74 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 340. La 1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3- (2-nitrofenil) urea usada como un material inicial se preparó por la reacción de 2-nitrofenilisocianato y 4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1. Así se obtuvo el material inicial requerido en 62% de rendimiento; Espectro NMR: (DMSOde) 3.95 (s, 6H) , 7.3 (s, ÍH) , 7.28-7.35 (t, ÍH) , 7.74 (t, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 8.13 ( , ÍH) , 8.51 ( , ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 10.61 (s, ÍH) , 13.67 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 370. Ejemplo 33 1- (2 , 6-diclorofenil) -3- (6-metoxi-7-piperazin-l-ilquinazolin-4-il) urea Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 1- (2, 6-diclorofenil) -3- { 6-metoxi-7- [N- (ter-butoxicarbonil) piperazin-l-il] quinazolin-4-il}urea (0.075 g) ácido trifluoroacético (1 ml) y cloruro de metileno (1 ml) . La mezcla resultante se evaporó. Una solución saturada de gas de cloruro ácido en acetato de etilo se agregó y la mezcla se evaporó. El sólido resultante se trituró bajo éter dietílico, se aisló y secó. Así se obtuvo el compuesto del título, como una sal diclorhidrato, (0.042 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.25-3.3 ( , 4H) , 3.45-3.5 (m, 4H) , 4.03 (s, 3H) , 7.3 (s, ÍH) , 7.36-7.63 (m, 3H) , 8.16 (s, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) , 9.15-9.27 (br s, 2H) , 10.9-11.3 (br s, ÍH) , 10.8 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 447 y 449. Ejemplo 34 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 29, excepto que se hizo reaccionar la qumazolin-4-tiourea apropiada con etilamina en lugar de con amoniaco, así se obtuvieron las 2-etilguanidinas descritas en la Tabla IX.
TablaIX Notas (a) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, 100°C) 1.31 (t, 3H) , 1.36-1.47 (m, 2H) , 1.74- 1.84 (m, 3H) , 1.95 (t, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.79 (d, 2H), 3.57 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.99 (t, 2H) , 7.06 (s, ÍH) , 7.29 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 8.35 (br s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 10.11 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 497 y 499. (b) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, 100°C) 1.28 (t, 3H) , 1.4 ( , 2H) , 1.76 (m, 3H) , 1.95 ( , 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.26 (s, 6H) , 2.78 (m, 2H) , 3.53 (q, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.99 (d, 2H) , 7.04 (s, ÍH) , 7.16 (s, 3H) , 7.55 (s, 1H) , 8.41 (s, ÍH) , 10.41 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H" 477. (c) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde, 100°C) 1.27 (t, 3H) , 2.27 (s, 6H) , 2.54 (m, 4H) , 2.8 (t, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.61 (t, 4H) , 3.78 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.19 (s, 3H) , 7.59 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 10.42 (br s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 479. (d) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 0.38 (m, 2H) , 0.6 (m, 2H) , 1.27 (m, 4H) , 2.25 (s, 6H) , 3.21 (m) , 3.5 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.95 (d, 2H) , 6.99 (s, ÍH) , 7.17 (s, 3H1, 7.55 (br s, 1H) , 8.42 (s, ÍH) ; Espectro de Masa: M+H+ 420. Ejemplo 35 Composiciones Farmacéuticas Lo siguiente ilustra formas de dosis farmacéuticas representativas de la invención como se define en la presente (el ingrediente activo siendo finalizado "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscaramelosa sódica 12.0 Pasta de almidón de maíz (pasta de 5% p/v) 2.25 stearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscaramelosa sódica 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (pasta de 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscaramelosa sódica 4.0 Pasta de almidón de maíz (pasta de 5% p/v) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 1M.. 15.0% v/v Acido clorhídrico 0.1M (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección a 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0.1M 15.0% v/v Agua para inyección a 100% (g) Inyección III (1 mg/ml, amortiguado a pH6) Compuesto X 0.1% p/v Fosfato de sodio BP 2.26% p/v Acido cítrico 0.38% p/v Polietilenlglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección al 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Trioleato de sorbitán 13.5 Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/mg Compuesto X 0.2 Trioleato de sorbitán 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5 Trioleato de sorbitán 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml Compuesto X 2.5 Lecitina de soya 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (1) Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol 300 µl Agua 300 µl l-Dodecilazacicloheptan-2-ona 50 µl Propilenglicol a 1 ml Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas entéricas por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) pueden usarse en conjunción con administradores de aerosol de dosis medida, estándares, y el trioleato de sorbitán de agentes de suspensión y lecitina de soya pueden reemplazarse por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido oleico. jjA^>^í^*¡^^^*^^^

Claims (4)

REIVINDICACIONES 1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I Q1 caracterizado porque Q1 es un anillo similar a quinazolina tal como un grupo de la fórmula la, Ib, le, o Id en donde : Y1 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S con la condición de que el grupo de la fórmula le así formado no sea un anillo de purina; Y2 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; 5 m es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada uno del grupo R1, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxilo, carbamoilo, alquilo de (Cl-6) , alquenilo de (C2- 10 8), alquinilo de (C2-8) , alcoxi de (Cl-6), alqueniloxi de (C2-6), alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6), alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6) , N,N- 15 di [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alquenoilamino de (C3-6) , alquinoilamino de (C3-6) , N- alquilo de (Cl-6) -alquinoilamino de (C3-6) , N- alquilsulfamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl- 20 6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6) y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6) o a partir de un grupo de la fórmula: Q3-X1- en donde X1 es un enlace directo o se selecciona de 25 O, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, S02N(R4), Á ^^^^^^^^ N(R4)S0, OC(R4):, SC(R4)2, y N(R4)C(R4)_, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q3 es arilo, arilalquilo de (Cl-6), cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3-7)-alquilo de (Cl-6), cicloalquenilo de (C3-7), cicloalquenilo de (C3-7) -alquilo de (Cl-6), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , o {R1 ) m es alquilendioxi de (Cl-3), y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de (C2-6) dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02/ N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, S02N(R5), N(R5)S02, CH=CH, y C=C en donde R5 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y en donde cualquier grupo de CH2=CH- o HC=C-dentro de un sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición CH2= o HC= terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6)-alquilo de (Cl-6), y di- [ (alquilamino de (Cl-6) ] -alquilo de (Cl-6) o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R6)CO, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) y Q4 es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente soporta en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes de halógeno o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo d (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) , alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6) , N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N,N-di [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6), y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: -X3-Q5 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, S02, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, S02N(R7), N(R7)S02, C(R7)20, C(R7)2S y N(R)C(R7)2, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q5 es arilo, arilalquilo de (Cl-6), cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3-7)-alquilo de (Cl-6) , cicloalquenilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C3-7) -alquilo de (Cl-6), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 soporta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de (Cl-6), alquenilo de (C2-8) , alquinilo de (C2-8), alcoxi de (Cl-6), alqueniloxi de (C2-6) , alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6) , di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6), N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N, N-di [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6), y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: -X4-R8 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R8 es halógeno-alquilo de (Cl-6) , hidroxialquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), cianoalquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alquilo de (Cl-6), alcanoilamino de (C2-6) -alquilo de (Cl-6) o alcoxicarbonilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X5-Q6 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R10), en donde R10 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y Qd es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , y cualquier grupo Qü opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo de (Cl-6) y alcoxi de (Cl-6) , y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; R2 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) y R3 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , o R2 y R3 juntos forman un grupo CH2, (CH2)2 o (CH2)3; Z es O, S, N(C=N) o N(RA, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) ; y Q2 es arilo, arilalquilo de (Cl-3) , arilcicloalquilo de (C3-7), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-3) o heteroarilcicloalquilo de (C3-7), en donde cada grupo arilo es fenilo o naftilo y cada grupo heteroarilo es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y Q2 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de (Cl-6) alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8), alcoxi de (Cl-6), alqueniloxi de (C2-6) , alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6), di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6) , N-alquilcarbamoilo de (Cl-6) , N,N- di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , alquenoilamino de (C3-6) , N- alquilo de (Cl-6) -alquenoilamino de (C3-6) , alquinoilamino de (C3-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alquinoilamino de (C3-6) , N- alquilsulfamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl- 6) ] sulfamoilo, alquensulfonilamino de (Cl-6) y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X6-R12 en donde Xd es un enlace directo o se selecciona de O y N(R13) en donde R13 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R12 ||iA i -t zi ? t- ... es halógeno-alquilo de (Cl-6) , hidroxi-alquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), cianoalquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6), alquilamino de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6) o di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alquilo de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: X7-Q7 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de 0, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(0R14), C0N(R14), N(R14)C0, S02N(R14), N(R14)S02, C(R14)20, C(R14)2S y C (R14) 2N (R14) , en donde cada R14 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , y Q7 es arilo, arilalquilo de (Cl-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Cl-6) , heterociclilo o heterociclilalquilo de (Cl-6) , o Q2 es opcionalmente sustituido con un grupo alquilendioxi de (Cl-3), y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en Q2 opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de (Cl-6), alquenilo de (C2-8), alquinilo de (C2-8), alcoxi de (Cl-6), alqueniloxi de (C2-6) , alquiniloxi de (C2-6) , alquiltio de (Cl-6) , alquilsulfinilo de (Cl-6) , alquilsulfonilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6) , di- [alquilo de (Cl-6) ] amino, alcoxicarbonilo de (Cl-6), N-alquilcarbamoilo de (Cl-6), N,N-di- [alquilo de (Cl-6) ] carbamoilo, alcanoilo de (C2-6) , alcanoiloxi de (C2-6) , alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilo de (Cl-6) -alcanoilamino de (C2-6) , N-alquilsulfamoilo de (Cl-6), N, N-di- [alquilo de (Cl-6) ] sulfamoilo, alcansulfonilamino de (Cl-6), y N-alquilo de (Cl-6) -alcansulfonilamino de (Cl-6), o de un grupo de la fórmula: ?8_R15 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de 0 y N(R16), en donde R16 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6), y R15 es halógeno-alquilo de (Cl-6) , hidroxialquilo de (Cl-6) , alcoxi de (Cl-6) -alquilo de (Cl-6), cianoalquilo de (Cl-6), aminoalquilo de (Cl-6) , alquilamino de (Cl-6) , alquilo de (Cl-6) o di- [alquilo de (Cl-6) ] amino-alquilo de (Cl-6), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en Q2 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que los compuestos :-1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromofenil) urea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-metoxifenil) urea, 1-fenil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4 -d] pirimidin-4-il) urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (4-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4 -d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-fluorofen?l) -3- (pirazol [3, 4 -d] pirimidin-4-il) urea, 1-benci1-3- (pirazol [3, 4 -d] pirimidin- -il) urea, 1- (3-fenilpropil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea y l-{8- [3, 4-dihidroxi-5 (N-etilcarbamoil) tetrahidrofuran-2-il] - 7, 8-dihidropteridin-4-il}-3- (4-nitrofenil) urea se excluyen. 2. El derivado de quinazolina de la Fórmula II II caracterizado porque cada uno de m, R1, R2, R3, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que los compuestos :- 1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea; 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromofenil) urea y 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-metoxifenil) urea se excluyen. 3. El derivado de quinazolina de la Fórmula III tii- ,.*_. - ••- 5 — • — t-á III caracterizado porque cada uno de m, R , R", R , Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El derivado de pirimidina de la Fórmula IV caracterizado porque cada uno de m, R1, Y1, R2, R3, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que los compuestos : - 1-feni1-3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, -Í---.-¡--L..---AJ.J.-.. . . ...... ? —**•* "?- •* f-f 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (4-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (2-fluorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, l-bencil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (3-fenilpropil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, l-{8- [3, 4-dihidroxi-5 (N-etilcarbamoil) tetrahidrofuran-2-il] -7, 8-dihidropteridin-4-il}-3- (4-nitrofenil) urea se excluyen. 5. El derivado de quinazolina de la Fórmula V caracterizado porque cada uno de m, R1, Y2, R R3, Z y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6, El derivado de quinazolina de la Fórmula II de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: m es 1 y el grupo R1 está ubicado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de metoxi, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2- (1, 2, 3-triazol-1-il) etoxi, 3- (1, 2, 3-triazol-l-il) propoxi, pirid-2-ilmetox?, pirid-3-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-?lpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, N-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 2- (N-metilpirrolidin-2-il) etoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 3- (N-metilpirrolidin-2-il) propoxi, 2- (2-oxoimidazolidin-l-il) etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (l,l-dioxotetrahidro-4H-l,4-tiazin-4-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2- (N-metilpiperidin-3-il) etoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2- (N-metilpiperidin-4-il) etoxi, 3- (4-aminometilpiperidin-l- il) propoxi, 3- (4-ter-butoxicarbonilaminopiperidin-l- il) propoxi, 3- (4-carbamoilpiperidin-l-il) propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 4-morfolinobut-2-en-l-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-l-iloxi, 2- (2-morfolinoetoxi) etoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] etoxi, - Hl^ljl^^^^ i J ? 3- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] propoxi, 2- (2- metoxietoxi) etoxi, 3-metilamino-l-propinilo, 3-dimetilamino- 1-propinilo, 3-dietilamino-l-propinilo, 6-metilamino-l- hexinilo, 6-dimetilamino-l-hexinilo, 3- (pirrolidin-1-il) -1- propinilo, 3- (piperidino) -1-propinilo, 3- (morfolino) -1- propinilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il) -1-propinilo, 6-pirrolidin-1-il) -1-hexinilo, 6- (piperidino) -1-hexinilo, 6- (morfolino) -1-hexinilo, 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1-hexinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 3-imidazol-l- ilpropilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 3-morfolinopropilamino, 3-piperidinopropilamino y 3-piperazin- 1-ilpropilamino, o m es 2 y los grupos R1 se ubican en las posiciones 6 y 7, un grupo R1 está ubicado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de los grupos definidos inmediatamente en lo anterior y el otro grupo Rx es un grupo metoxi; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; Z es O, S, NH o N(Et) ; y Q2 es fenilo, bencilo o fenetilo que opcionalmente soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, metilo, etilo y metoxi con la condición de que por lo menos un sustituyente esté ubicado en una posición orto; ---:.--i o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. y con la condición de que l-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea se excluya. 7. El derivado de quinazolina de la Fórmula II de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: m es 1 y el grupo R1 está ubicado en la posición 7, y se selecciona de 3- (1, 2, 3-triazol-l-il)propoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2- (1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-il) etoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-ilmetoxi N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 4-pirrolidin-l-ilbut-2-en-l-iloxi, 4-morfolinobut-2-en-l-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-l-iloxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-[N-(2- etoxietil) -N-metilamino] etoxi; o m es 2 y un grupo R1 está ubicado en la posición 7 y se selecciona de los grupos definidos inmediatamente en lo anterior y el otro grupo R1 es un grupo 6-metoxi; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; Z es O, S, NH o N(Et) ; y í «& A ata y t X* - l? . Q2 es fenilo el cual soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, metilo, etilo y metoxi con la condición de que por lo menos un sustituyente esté ubicado en una posición orto; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. El derivado de quinazolina de la Fórmula II de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: m es 1 y el grupo R"1" está ubicado en la posición 7, y se selecciona de 3- (1, 2, 3-triazol-l-il)propoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 3-morfolinopropoxi, 3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 4-morfolinobut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-l-iloxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] etoxi; o m es 2 y un grupo R1 está ubicado en la posición 7 y se selecciona de los grupos definidos inmediatamente en lo anterior y el otro grupo R1 es un grupo 6-metoxi; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; Z es 0; y Q2 es fenilo el cual soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo y trifluorometilo con la condición de que por lo menos un sustituyente esté ubicado en una posición orto; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. El derivado de quinazolina de la Fórmula II de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona de:- 1- (2, 6-diclorofenil) -3- [7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-il]urea, 1- (2, 6-diclorofenil) -3-{7- [3- (1, l-dioxotetrahidro-4H-l, 4-tiazin-4-il) propoxi] quinazolin-4-il}urea, l-bencil-3- [ 6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] urea, l-fenetil-3- [6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il]urea, 1- (2, 6-diclorofenil) -3- [6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] urea, 1- (2, 6-difluorofenil) -3- [6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] urea, 1- (2, 6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] urea, :, 2 .í. ,J. 1- (2-cloro-6-metilfenil) -3- [6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] urea, 1- (2, 6-difluorofenil) -3- [6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-il] urea, 1- (2, 6-difluorofenil) -3- [6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinazolin-4-il]urea, 1- (2, 6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinazolin-4-il] urea, 1- (2, 6-dimetilfenil) -3- [6-metoxi-7- (3-piperidinopropoxi) quinazolin-4-il] urea, 1- (2, 6-dimetilfenil) -3- [ 6-metoxi-7- (N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] tiourea y 1- (2-cloro-6-metilfenil) -3- [6-metoxi-7- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) quinazolin-4-il] guanidina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. El derivado de pirimidina de la Fórmula IV de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la fusión del anillo Y1 al anillo de pirimidina adyacente forma un grupo tieno [3, 2-d]pirimidin-4-ilo; m es 0, o m es 1 y el grupo R1 es un grupo metilo, etilo, vinilo o etinilo el cual está ubicado en la posición 6 y soporta un sustituyente seleccionado de carboxi, carbamoilo, N- (2-metilaminoetil) carbamoilo, N- (2-dimetilaminoetil) carbamoilo, N-(3- l»^.i-«tA.-.^^---metilaminopropil) carbamoilo, o N-(3-dimetilaminopropil) carbamoilo o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es NHCO o N(Me)CO y Q4 es 2-imidazol-l-iletilo, 3-imidazol-l-ilpropilo, 2-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-pirid-2-iletilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 2- (2-oxopirrolidin-l-il) etilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 3- (2-oxopirrolidin-1-il) propilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 2-(l-metilpirrolidin-2-il) etilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 3-(l-metilpirrolidin-2-il) propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolnopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, l-metilpiperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2- (l-metilpiperidin-3-il) etilo, piperidin-4-ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2- (l-metilpiperidin-4-il) etilo, 2-piperazin-1-iletilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilo, R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; Z es 0; y Qz es fenilo, bencilo o fenetilo que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y metilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11. El derivado de pirimidina de la Fórmula IV de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la fusión del anillo Y1 al anillo de pirimidina adyacente forma un grupo tieno [3, 2-d]pirimidin-4-ilo; m es 0, o m es 1 y el grupo R1 es un grupo vinilo ubicado en la posición 6 el cual soporta en la posición CH2= terminal un sustituyente seleccionado de N- (2-dimetilaminoetil) carbamoilo o N-(3-dimetilaminopropil) carbamoilo o de un grupo de la fórmula: Q4-X2- en donde X2 es NHCO o N(Me)CO y Q4 es 2-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-pirid-2-iletilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3- (2-oxopirrolidin-l-il) propilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo o 3- (4-metilpiperazin-l-iljpropilo, R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; Z es O; y Q2 es fenilo el cual soporta 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo y trifluorometilo con la condición de que por lo menos un sustituyente esté ubicado en la posición orto; Ízi .tAl¿. A. j, i zAA.?z - . o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. 12. El -derivado de pirimidina de la Fórmula IV de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona de:- 1- (2, 6-diclorofenil) -3- (tieno [3, 2-d]pirimidin-4-il) urea y (E) -3-{4- [3- (2, 6-diclorofenil) ureido] tieno [3, 2-d]pirimidin-6-il}-N- (3-dimetilaminopropil) acrilamida; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13. El proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende :- (a) para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde RJ es hidrógeno y Z es oxígeno, la reacción de una amina de la Fórmula VI QX-NHR2 VI en donde Q1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isocianato de la Fórmula VII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo, 0=C=N-Q2 VII I.?.zA .. - . ?. -. . ..., >.. en donde Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, por lo cual cualquier grupo que está presente se elimina por medios convencionales; (b) para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde R3 es hidrógeno y Z es azufre, la reacción de una amina de la Fórmula VI Q^NHR2 VI en donde Q1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isocianato de la Fórmula XII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo, S=C=N-Q2 XII en donde Q2 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, por lo cual cualquier grupo protegido que está presente se elimina por medios convencionales; (c) para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde R2 es hidrógeno y Z es oxígeno, la reacción de una amina de la Fórmula XVI R3-NH-Q2 XVI tt- tAj jt - *. ?^t? ? «... li. en donde Q2 y R3 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isocianato de la Fórmula XVII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo, Q1=N=C-0 XVII en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, por lo cual cualquier grupo protegido que está presente se elimina por medios convencionales; (d) para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde R2 es hidrógeno y Z es azufre, la reacción de una amina de la Fórmula XVI R3-NH-Q2 XVI en donde Q2 y R3 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isocianato de la Fórmula XXII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo, QX=N=C-S XXII en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, por lo cual cualquier grupo protegido que está presente se elimina por medios convencionales; (e) para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 contiene un grupo alquilcarbamoilo o un grupo alquilcarbamoilo sustituido, la reacción del compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es un grupo carboxi, o un derivado reactivo del mismo, con una amina o amina sustituida como es apropiado; (f) para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 contiene un grupo aminoalquilo de (Cl-6) , el desdoblamiento del compuesto correspondiente de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 es un grupo aminoalquilo de (Cl-6) protegido; (g) para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde Z es un grupo N(R ) en donde R11 es hidrógeno o alquilo de (Cl-6) , la reacción de una tiourea de la Fórmula I en donde Q1, Q2, R2 y R3 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Z es azufre, con un amina de la fórmula RAMH2, por lo cual cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios convencionales; o Lt i.^i .L..t^ , ttma m .. ,,,..„- . . . t k&0a (h) para aquellos compuestos de la Fórmula I en donde un sustituyente en Qx o Q2 contiene un grupo amino, la reducción de un compuesto correspondiente, de la Fórmula I en donde un sustituyente en Q1 o Q2 contiene un grupo nitro; y cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I se requiere puede ser obtenida utilizando un procedimiento convencional. 14. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de conformidad con la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 15. El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, pero sin la condición de que el grupo de la fórmula le así formado no sea un anillo de purina e incluye los compuestos :-1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromofenil) urea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-metoxifenil) urea, l-fenil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (4-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, 1- (2-fluorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea, l-bencil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (3-fen?lpropil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, y l-{8- [3, 4-dihidroxi-5 (N-etilcarbamoil) tetrahidrofuran-2-il] - 7, 8-dihidropteridin-4-il}-3- (4-nitrofenil) urea, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por célula T en un animal de sangre caliente tal como un hombre. 16. Un método para la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por célula T en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, pero sin la condición de que el grupo de la fórmula le así formado no sea un anillo de purina e incluye los compuestos :- 1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3-fenilurea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-bromofenil) urea, 1- [5- (4-metoxifenoxi) quinazolin-4-il] -3- (3-metoxifenil) urea, l-fenil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (2-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (3-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (4-clorofenil) -3- (pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-il) urea,
1- (
2-fluorofenil) -
3- (pirazol [3,
4-d]pirimidin-4-il) urea, l-bencil-3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, 1- (3-fenilpropil) -3- (pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-il) urea, y l-{8- [3, 4-dihidroxi-5 (N-etilcarbamoil) tetrahidrofuran-2-il] 7, 8-dihidropteridin-4-il}-3- (4-nitrofenil) urea. -J-E-ÍÍÉ.*..*
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