BR122020010759B1 - Compostos de fenil amino pirimidina inibidores de proteína quinases, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante - Google Patents

Compostos de fenil amino pirimidina inibidores de proteína quinases, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante Download PDF

Info

Publication number
BR122020010759B1
BR122020010759B1 BR122020010759-6A BR122020010759A BR122020010759B1 BR 122020010759 B1 BR122020010759 B1 BR 122020010759B1 BR 122020010759 A BR122020010759 A BR 122020010759A BR 122020010759 B1 BR122020010759 B1 BR 122020010759B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
pyrimidin
morpholinophenylamino
cyanomethyl
substituted
Prior art date
Application number
BR122020010759-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher John Burns
Andrew Craig Donohue
John Thomas Feutrill
Thao Lien Thi Nguyen
Andrew Frederick Wilks
Jun Zeng
Original Assignee
Ym Biosciences Australia Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ym Biosciences Australia Pty Ltd filed Critical Ym Biosciences Australia Pty Ltd
Publication of BR122020010759B1 publication Critical patent/BR122020010759B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

a presente invenção está relacionada aos compostos de fenil amino pirimidina que são inibidores de proteína quinases, incluindo quinases jak. em particular, os compostos são seletivos para quinases jak2. os inibidores de quinase podem ser usados no tratamento de doenças associadas à quinase como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer, e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção está relacionada aos compostos de fenil amino pirimidina que são inibidores de proteína quinases, incluindo quinases JAK (quinases de Janus). Em particular, os compostos são seletivos para quinases JAK2. Os inibidores de quinase podem ser usados no tratamento de doenças associadas à quinase como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] JAKs são quinases que fosforilam um grupo de proteínas denominadas proteínas transdutoras de sinais e ativadoras da transcrição ou STATs. Quando fosforiladas, as STATs se dimerizam, se translocam para o núcleo e ativam a expressão de genes que levam, entre outras coisas, à proliferação celular.
[003] O papel central desempenhado pela família JAK das proteína tirosina quinases na regulação dependente de citocina tanto da proliferação quanto da função final de vários tipos de células importantes indica que agentes capazes de inibir as quinases JAK são úteis na prevenção e tratamento quimioterápico de estados de doença dependentes dessas enzimas. Inibidores potentes e específicos de cada uma desses quatro membros atualmente conhecidos da família JAK fornecerão um meio de inibição da ação das citocinas que conduzem doenças imunológicas e inflamatórias.
[004] Distúrbios mieloproliferativos (MPD) incluem, entre outros, policitemia vera (PV), mielofibrose primária, trombocitemia, trombocitemia essencial (ET), mielofibrose idiopática (IMF), leucemia mielógena crônica (CML), mastocitose sistêmica (SM), leucemia neutrofílica crônica (CNL), síndrome mielodisplásica (MDS) e doença sistêmica de mastócitos (SMCD). JAK2 é um membro da família JAK de quinases no qual uma mutação específica (JAK2V617F) foi encontrada em 99% dos pacientes com policitemia vera (PV) e em 50% dos pacientes com trombocitopenia essencial (ET) e mielofibrose idiopática (MF). Acredita-se que essa ative JAK2, apoiando a proposta de que um inibidor de JAK2 será útil no tratamento desses tipos de doenças.
[005] A asma é um distúrbio complexo caracterizado por inflamação alérgica local e sistêmica e obstrução reversível das vias aéreas. Os sintomas da asma, especialmente o encurtamento da respiração, são uma conseqüência da obstrução das vias aéreas, e a morte é quase invariavelmente causada por asfixia. A hiperreatividade das vias aéreas (AHR) e a hiper-secreção de muco por células caliciformes são duas das principais causas de obstrução das vias aéreas em pacientes com asma. Um trabalho curioso recente em modelos experimentais em animais de asma enfatizou a importância de IL-13 como um participante crucial na patologia da asma. Utilizando um bloqueador de IL-13 específico, foi demonstrado que IL-13 atua independentemente de IL-4, e pode ser capaz de induzir todo o fenótipo da asma alérgica, sem a indução de IgE (ou seja, de uma forma não atópica). Esses e outros modelos apontaram para um importante mecanismo secundário para elucidar a fisiopatologia da asma, que não depende da produção de IgE por células B residentes ou da presença de eosinófilos. Uma indução direta de AHR por IL-13 representa um processo importante que provavelmente seria um alvo excelente para intervenção por novas terapias. Um efeito contemplado de um inibidor de JAK2 para os pulmões resultaria na supressão da liberação local de produção de IgE mediada por IL-13 e, portanto, redução da liberação de histamina por mastócitos e eosinófilos. Essas e outras conseqüências da ausência de IL-13 indicam que muitos dos efeitos da asma podem ser aliviados por meio da administração de um inibidor de JAK2 aos pulmões.
[006] A doença obstrutiva pulmonar crônica (DPOC) é um termo que se refere a um grupo grande de doenças pulmonares que podem interferir com a respiração normal. As diretrizes clínicas atuais definem a DPOC como um estado de doença caracterizado por limitação do fluxo de ar que não é totalmente reversível. A limitação do fluxo de ar é normalmente progressiva e associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões às partículas e gases nocivos, particularmente à fumaça do cigarro e poluição. Vários estudos apontaram para uma associação entre produção aumentada de IL-13 e DPOC, apoiando a proposta de que o alívio potencial dos sintomas da asma pelo uso de um inibidor de JAK2 também pode ser obtido na DPOC. Os pacientes com DPOC possuem diversos sintomas que incluem tosse, encurtamento da respiração e produção excessiva de escarro. A DPOC inclui várias síndromes clínicas respiratórias, incluindo bronquite crônica e enfisema.
[007] A bronquite crônica é uma inflamação de longa duração dos brônquios que causa a produção aumentada de muco e outras alterações. Os sintomas do paciente são tosse e expectoração de escarro. A bronquite crônica pode levar a infecções respiratórias mais freqüentes e severas, estreitamento e obstrução dos brônquios, respiração difícil e invalidez.
[008] O enfisema é uma doença pulmonar crônica que afeta os alvéolos e/ou as extremidades dos menores brônquios. O pulmão perde sua elasticidade e, dessa forma, essas áreas dos pulmões se tornam aumentadas. Essas áreas aumentadas capturam o ar estagnado e não o trocam eficazmente por ar fresco. Isso produz respiração difícil e pode resultar na liberação insuficiente de oxigênio ao sangue. O sintoma predominante em pacientes com enfisema é o encurtamento da respiração.
[009] Adicionalmente, há evidências de que a ativação de STAT em tumores malignos, dentre eles câncer do pulmão, da mama, do cólon, ovariano, de próstata e hepático, bem como linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo e carcinoma hepatocelular. Translocações cromossômicas que envolvem fusões de JAK2 a Tel, Bcr e PCM1 foram descritas em diversas malignidades hematopoiéticas, incluindo leucemia mielógena crônica (CML), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia eosinofílica crônica (CEL), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD) e leucemia linfocítica aguda (ALL). Isso sugere que o tratamento de distúrbios hiperproliferativos como, por exemplo, cânceres, incluindo mieloma múltiplo; próstata, câncer da mama e do pulmão; linfoma de Hodgkin; CML; AML; CEL; MDS; ALL; leucemia linfocítica crônica de células B; melanoma metastático; glioma; e hepatoma, por inibidores de JAK está indicado.
[0010] Inibidores de JAK2 potentes, além das indicações acima, também serão úteis em doenças vasculares tais como hipertensão, hipertrofia e isquemia cardíacas, insuficiência cardíaca (incluindo insuficiência cardíaca sistólica e insuficiência cardíaca diastólica), enxaqueca e distúrbios cerebrovasculares relacionados, acidente vascular cerebral, fenômeno de Raynaud, síndrome de POEMS, angina de Prinzmetal, vaculites, tais como arterite de Takayasu e granulomatose de Wegener, doença arterial periférica, doença cardíaca e hipertensão arterial pulmonar.
[0011] A hipertensão arterial pulmonar (PAH) é uma doença vascular pulmonar que afeta as arteríolas pulmonares resultando em uma elevação da pressão da artéria pulmonar e da resistência vascular pulmonar, mas com pressões de enchimento do lado esquerdo normais ou apenas ligeiramente elevadas. A PAH é causada por diversas doenças que afetam a vasculatura pulmonar. A PAH pode ser causada ou estar associada a distúrbios vasculares do colágeno como, por exemplo, esclerose sistêmica (esclerodermia), doença cardíaca congênita não corrigida, doença hepática, hipertensão porta, infecção por HIV, hepatite C, certas toxinas, esplenectomia, telangiectasia hemorrágica hereditária e anormalidades genéticas primárias. Em particular, uma mutação no receptor do tipo 2 da proteína morfogenética óssea (um receptor TGF-b) foi identificada como uma causa de hipertensão pulmonar primária familiar (PPH). Estima-se que 6% dos casos de PPH sejam familiares, e que o resto é “esporádico”. Estima-se que a incidência de PPH seja de aproximadamente 1 caso por população de 1 milhão. As causas secundárias da PAH possuem uma incidência bem maior. A assinatura patológica da PAH é a lesão plexiforme do pulmão que consiste na proliferação obliterante de células endoteliais e hipertrofia de células musculares lisas vasculares em pequenas arteríolas pulmonares pré-capilares. A PAH é uma doença progressiva associada a uma alta mortalidade. Os pacientes com PAH podem desenvolver insuficiência ventricular direita (RV). A extensão da insuficiência do RV prevê o resultado final. A via de JAK/STAT foi recentemente implicada na fisiopatologia da PAH. JAKs são quinases que fosforilam um grupo de proteínas denominadas proteínas transdutoras de sinais e ativadoras da transcrição ou STATs. Quando fosforiladas, STATs dimerizam, translocam para o núcleo e ativam a expressão de genes que levam à proliferação de células endoteliais e células musculares lisas, e causam hipertrofia de miócitos cardíacos. Há três isoformas diferentes de JAK: JAK1, JAK2 e JAK3. Outra proteína com alta homologia para JAKs é designada Tyk2. Uma quantidade crescente de dados demonstrou que a fosforilação de STAT3, um substrato para JAK2, está aumentada em modelos animais de PAH. No modelo de monocrotalina de rato, houve fosforilação aumentada do fator de transcrição pró-mitogênico STAT3. Nesse mesmo estudo, células endoteliais arteriais pulmonares (PAECs) tratadas com monocrotalina desenvolveram hiperativação de STAT3. Um agente ou proteína pró-mitogênico é um agente ou uma proteína que induz ou contribui para a indução da proliferação celular. Portanto, um efeito da inibição de JAK2 seria a diminuição da proliferação de células endoteliais ou de outras células, por exemplo, células musculares lisas. Um efeito contemplado de um inibidor de JAK2 seria a diminuição da proliferação de células endoteliais ou de outras células que obstruem o lúmen arteriolar pulmonar. Por diminuição da proliferação obstrutiva de células, um inibidor de JAK2 poderia ser um tratamento eficaz para PAH.
[0012] Adicionalmente, o uso de inibidores de quinase JAK para o tratamento de doenças virais e doenças metabólicas está indicado.
[0013] Embora os outros membros da família JAK sejam expressos por basicamente todos os tecidos, a expressão de JAK3 parece estar limitada às células hematopoiéticas. Isso é consistente com seu papel essencial na sinalização por meio dos receptores para IL-2, IL4, IL-7, IL-9 e IL-15 por associação não covalente de JAK3 com a cadeia gama comum a esses receptores multicadeia. Machos com imunodeficiência combinada severa ligada ao X (XSCID) possuem defeitos no gene da cadeia gama comum do receptor de citocina (gama c) que codifica um componente essencial compartilhado dos receptores de interleucina-2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9 e IL- 15. Foi identificada uma síndrome de XSCID na qual os pacientes com níveis mutados ou severamente reduzidos de proteína JAK3, sugerindo que a imunossupressão deve resultar do bloqueio da sinalização por meio da via de JAK3. Estudos de knockout gênico em camundongos sugeriram que JAK3 não apenas tem uma participação fundamental na maturação de linfócitos B e T, mas também que JAK3 é constitutivamente necessária para manter a função de função de célula T. Considerados em conjunto com as evidências bioquímicas sobre o envolvimento da JAK3 nos eventos de sinalização abaixo (downstream) do receptor de IL-2 e IL-4, esses estudos de mutação em humanos e no camundongo sugerem que a modulação da atividade imunológica por meio da inibição da JAK3 poderia ser útil no tratamento de distúrbios proliferativos de células T e células B como, por exemplo, rejeição de transplante e doenças autoimunes. Inversamente, a inibição indesejada de JAK3 poderia ter um efeito devastador no estado imunológico de um indivíduo tratado com o fármaco.
[0014] Embora a inibição de vários tipos de proteína quinases, dirigidas a vários estados de doença, seja claramente benéfica, foi demonstrado até hoje que a identificação de um composto que seja seletivo para uma proteína quinase de interesse e que tenha boas propriedades farmacológicas como, por exemplo, biodisponibilidade oral elevada, é um objetivo desafiador. Além disso, está bem estabelecido que a previsibilidade da inibição, ou seletividade, no desenvolvimento de inibidores de quinase é bem baixa, independentemente do nível similaridade de seqüências entre as enzimas visadas.
[0015] Os desafios no desenvolvimento de inibidores de JAK2 terapeuticamente adequados para uso no tratamento de doenças associadas à quinase como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares, incluem o projeto de um composto com especificidade apropriada que também possua boas propriedades farmacológicas.
[0016] Há, portanto, uma necessidade contínua para o projeto e/ou identificação de compostos que inibam especificamente a família JAK de quinases e, particularmente, de compostos que possam inibir preferencialmente uma das quinases JAK em relação às outras quinases JAK, particularmente JAK2. Há necessidade destes compostos para o tratamento de diversas doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0017] Em um primeiro aspecto, é fornecido um composto de fórmula I
Figure img0001
em que: Q e Z são selecionados independentemente de N e CR1; n é 1, 2 ou 3; R1 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, R2 2 4 4 2 24 4 2 3 , OR , OH, R , OR , CN, CF3, (CH2)n(R )2, NO2, R R , SO2R , NR SO2R , 4 2 3 2 2 42 2 2 23 COR , NR COR , CO2H, CO2R , NR COR , R CN, R CN, R OH, R OR e OR5R4; ou dois substituintes de R1 juntos com os carbonos aos quais estão anexados formam um heterociclil insaturado de 5 ou 6 membros; R2 é C1-4 alquil substituído ou não substituído ou C1-4 alquileno substituído ou não substituído, em que em que 2 átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com CO, NRY, CONRY, S, SO2 ou O; R3 é R2, C2-4 alquenil ou aril substituído ou não substituído; R4 é NH2, NHR2, N(R1)2, morfolino substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, tiomorfolino-1-óxido substituído ou não substituído, tiomorfolino-1 substituído ou não substituído, 1-dióxido, piperazinil substituído ou não substituído, piperidinil substituído ou não substituído, piridinil substituído ou não substituído, pirrolidinil substituído ou não substituído, pirrolil substituído ou não substituído, oxazolil substituído ou não substituído, imidazolil substituído ou não substituído, tetrahidrofuranil substituído ou não substituído e tetrahidropiranil substituído ou não substituído; R5 é C1-4 alquileno substituído ou não substituído; R6-R10 são selecionados independentemente de H, RXCN, halogênio, C1-4 alquil substituído ou não substituído, OR1, CO2R1, N(R1)2, NO2, CON(R1)2, SO2N(RY)2, N(SO2R1)2, piperazinil substituído ou não substituído, N(RY)SO2R2 e CF3, RX está ausente ou C1-6 alquileno substituído ou não substituído em que em que 2 átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com CO, NSO2R1, NR, CONRY, S, SO2 ou O; RY é H ou C1-4 alquil substituído ou não substituído; e R11 é selecionado de H, halogênio, C1-4 alquil substituído ou não substituído, OR2, CO2R2, CN, CON(R1)2 e CF3, ou um enantiômero destes, um pró-fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0018] Em um segundo aspecto, é fornecido um processo para a preparação do composto de fórmula I definido acima que compreende a etapa de acoplamento de um composto de fórmula II
Figure img0002
em que: Y e R11 e n são como definidos acima, e X é um grupo abandonador com compostos de fórmulas III e IV
Figure img0003
em que: n, Z, R1 e R6-R10 são como definidos acima; e M é B ou um metal como, por exemplo, Sn, Zn ou Mg.
[0019] Os compostos de fórmula I são inibidores de quinase, de preferência inibidores de JAK, mais preferivelmente inibidores de JAK2. Esses compostos são úteis no tratamento de doenças associadas à quinase como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares.
[0020] Em um terceiro aspecto, é fornecido um agente farmacêutico, ou metabólitos deste, que compreende o composto de fórmula I definido acima.
[0021] Também é fornecido o uso do composto de fórmula I como um agente farmacêutico ou metabólitos deste.
[0022] É ainda fornecido o composto de fórmula I definido acima para uso como um agente farmacêutico ou metabólitos deste.
[0023] Em um quarto aspecto, é fornecido um inibidor de quinase que compreende o composto fórmula I definido acima.
[0024] Também é fornecido o uso do composto de fórmula I definido acima como um inibidor de quinase.
[0025] É ainda fornecido o composto de fórmula I definido acima para uso como um inibidor de quinase.
[0026] Em um quinto aspecto, é fornecido um composto de fórmula I definido acima para uso como um agente farmacêutico ou metabólitos deste, de preferência um inibidor de quinase, mais preferivelmente um inibidor de quinase JAK, mais preferivelmente ainda um inibidor seletivo para JAK2.
[0027] O composto de fórmula I também pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0028] Em um sexto aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula I definido acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0029] Em uma modalidade, a composição farmacêutica também compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0030] O composto de fórmula I pode estar contido dentro ou anexado a um implante, por exemplo, a endoprótese farmacológica. Por exemplo, quando o composto é usado para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar (PAH), o composto pode estar contido dentro ou anexado a uma endoprótese da artéria pulmonar, que pode agir localmente, ou ser liberada pela endoprótese na circulação pulmonar onde o composto exerce sua atividade terapêutica na vasculatura pulmonar.
[0031] Em um sétimo aspecto, é fornecido um implante que compreende o composto de fórmula I definido acima.
[0032] Em um oitavo aspecto, é fornecido um método para o tratamento de doenças associadas à quinase como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto de fórmula I ou de uma composição farmacêutica definida acima a um indivíduo que dela necessita.
[0033] Também é fornecido o uso do composto de fórmula I ou de uma composição farmacêutica como definida acima na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas à quinase como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares.
[0034] É ainda fornecido o uso do composto de fórmula I ou de uma composição farmacêutica como definida acima no tratamento de doenças associadas à quinase como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares.
[0035] É ainda fornecido o composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica definida acima para uso no tratamento de doenças associadas à quinase como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares.
[0036] Em um nono aspecto, é fornecido um método de inibição de uma quinase em uma célula que compreende o contato da célula com o composto de fórmula I definido acima.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0037] A Figura 1 mostra o alinhamento de seqüências de aminoácidos de quinases JAK selecionadas. As seqüências mostradas são j2h = JAK2 (ID. DE SEQ. N°: 1), jlh = JAK1 (ID. DE SEQ. N°: 2), j3h = JAK3 (ID. DE SEQ. N°: 3) e tyk2 = TYK2 (ID. DE SEQ. N°: 4). As seqüências são numeradas com a posição 1 começando no aminoácido 833 da seqüência de JAK2 (retirada da seqüência do Genbank NP_004963) e termina no aminoácido do terminal C. As seqüências mostradas correspondem ao domínio de quinase do terminal C.
[0038] A Figura 2 mostra uma análise por citometria de fluxo da fosforilação de STAT5 em células eritroleucêmicas (HEL 92.1.7) não tratadas versus células que foram tratadas com 0,25, 0,5, 1, ou 2 μM do Composto 3, ou DMSO/STAT5py. Após tratamento, as células foram coradas com anticorpo monoclonal PE de camundongo anti-STAT5 (Y694) e analisadas usando separação de células ativadas por fluorescência (FACS). Os histogramas estão sombreados de acordo com a razão de alterações (fold change) na fluorescência mediana em relação ao controle de isótipo (raia Isocont no esquema transparente).
[0039] A Figura 3 mostra o efeito do Composto 3 sobre fosforilação de STAT5 induzida por IL-3 em células BaF3. As células BaF3 foram incubadas somente com veículo, concentrações crescentes do Composto 3 ou um composto de controle positivo. Os Western blots foram tratados com um anticorpo de STAT5 fosfo-específico e expostos à película por 5 minutos (blot superior) e 1 minuto (blot médio). O blot inferior mostra proteína STAT total, independentemente do estado de fosforilação. Esses blots mostram claramente uma diminuição na fosforilação de STAT5 em células BaF3 estimuladas com IL-3 com concentrações aumentadas do Composto 3.
[0040] A Figura 4 mostra o efeito do Composto 3 sobre a fosforilação de STAT5 em células HEL. As células HEL foram incubadas somente com veículo, concentrações crescentes do Composto 3 ou um composto de controle positivo. Os Western blots foram tratados com um anticorpo STAT5 fosfo-específico e expostos à película por 5 minutos (blot superior) e 1 minuto (blot médio). O blot inferior mostra proteína STAT total, independentemente do estado de fosforilação. Esses blots mostram claramente uma diminuição na fosforilação de STAT5 em células HEL com concentrações aumentadas do Composto 3.
[0041] A Figura 5 mostra o efeito de tratamento com o Composto 3 sobre as concentrações de fator de crescimento insulina-like-1 (IGF-1) estimulado por hormônio do crescimento em plasma de camundongo.
[0042] A Figura 6 mostra a eficácia do Composto 3 administrado oralmente em um modelo de tumor subcutâneo de células Ba/F3 TelJAK2 em camundongos atímicos (nude).
[0043] A Figura 7 mostra gráficos que demonstram a fosforilação de STAT5 (eixo y) tabulados contra a expressão de CD71 (eixo x) em células eritróides da medula óssea de um paciente com ET JAK2 V617F positivas, bem como o efeito do Composto 3 sobre pYSTAT5. Nesse caso, o controle negativo (A) mostra apenas uma pequena quantidade de coloração de pYSTAT5 que aumenta significativamente após estimulação com eritropoietina (B) (o controle positivo). A adição do Composto 3 causou um aumento dose-dependente na inibição de pYSTAT5, como ilustrado em (C). Este é apresentado como a percentagem de inibição da atividade de pYSTAT5 medida do controle positivo no painel esquerdo e como uma mudança absoluta na intensidade de fluorescência em toda a população eritróide no painel direito.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0044] A presente invenção está relacionada aos compostos de fórmula I que inibem quinases, em particular quinases JAK como, por exemplo, JAK2, e são úteis no tratamento de doenças associadas à quinase como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares. Compostos
[0045] A presente invenção está relacionada aos compostos de fórmula I
Figure img0004
em que: Q e Z são selecionados independentemente de N e CR1; n é 1, 2 ou 3; R1 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, R2 2 4 4 2 24 4 2 3 , OR , OH, R , OR , CN, CF3, (CH2)N(R )2, NO2, R R , SO2R , NR SO2R , 4 2 3 2 2 42 2 2 23 COR , NR COR , CO2H, CO2R , NR COR , R CN, R CN, R OH, R OR e OR5R4; ou dois substituintes de R1 juntos com os carbonos aos quais estão anexados formam um heterociclil insaturado de 5 ou 6 membros; R2 é C1-4 alquil substituído ou C1-4 alquileno não substituído ou substituído ou não substituído, em que até 2 átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com CO, NR, CONRY, S, SO2 ou O; R3 é R2, C2-4 alquenil ou aril substituído ou não substituído; R4 é NH2, NHR2, N(R1)2, morfolino substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, tiomorfolino-1-óxido substituído ou não substituído, tiomorfolino-1 substituído ou não substituído, 1-dióxido, piperazinil substituído ou não substituído, piperidinil substituído ou não substituído, piridinil substituído ou não substituído, pirrolidinil substituído ou não substituído, pirrolil substituído ou não substituído, oxazolil substituído ou não substituído, imidazolil substituído ou não substituído, tetrahidrofuranil substituído ou não substituído e tetrahidropiranil substituído ou não substituído; R5 é C1-4 alquileno substituído ou não substituído; R6-R10 são selecionados independentemente de H, RXCN, halogênio, C1-4 alquil substituído ou não substituído, OR1, CO2R1, N(R1)2, NO2, CON(R1)2, SO2N(RY)2, N(SO2R1)2, piperazinil substituído ou não substituído, N(RY)SO2R2 e CF3; RX está ausente ou C1-6 alquileno substituído ou não substituído, em que 2 átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com CO, NSO2R1, NR, CONRY, S, SO2 ou O; RY é H ou C1-4 alquil substituído ou não substituído; e R11 é selecionado de H, halogênio, C1-4 alquil substituído ou não substituído, OR , CO2R2, CN, CON(R1)2 e CF3, ou um enantiômero destes, um pró-fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0046] Em uma modalidade, o composto de fórmula I possui a fórmula Ia:
Figure img0005
em que: Q e Z são selecionados independentemente de N e CR1; R1 é selecionado independentemente de H, halogênio, R2, OR2, 4 24 4 2 3 4 2 OH, R ,CN, CF3, NO2, R R , SO2R , NR SO2R , COR , CO2H, CO2R , substituído, OR1, CO2R1, N(R1)2, NO2, CON(R1)2 e CON(R1)2; RX é C1-4 alquileno substituído ou não substituído, em que 2 átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com CO, NSO2R1, NR, CONRY, SO, SO2 ou O; RY é H ou C1-4 alquil substituído ou não substituído; e R11 é selecionado de H, halogênio, C1-4 alquil substituído ou não substituído, OR2, CO2R2, CN, CON(R1)2 e CF3, ou um enantiômero destes, um pró-fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0047] De preferência, Q é N e Z é CR1.
[0048] De preferência, R1 é hidrogênio, morfolinil, CH2 morfolinil, C1-4 alcóxi, tiomorfolinil, 3-hidroxipirrolidinil, iodo, flúor, OH, 4-hidróxi piperidinil, 4-hidroximetil piperidinil, N-metil piperidinil, 3-hidróxi piperidinil, carbonil 4-pirrolidinil piperidinil, óxi-4-piperidinil, 4- carbonilmetil piperazinil, 4-metil piperazinil, 4-NHSO2CH3-piperidinil, 4-óxi piperidinil, imidazolil CON(R1)2, CF3 ou R2OR3.
[0049] De preferência, R6 é H ou metil.
[0050] De preferência, R7 é H, metil, metóxi, halogênio como, por exemplo, cloro ou hidróxi.
[0051] De preferência, R8 é H, RXCN como, por exemplo, CONHCN, CH2NHCOCN, CN, CONHC(CH3)2CN, NCNSO2CH3, SO2NHCH2CN ou N(SO2CH3)CH2CN, OH, CO2CH2CH3, CON(R1)2, N(R1)2 ou CO2R1.
[0052] De preferência, R9 é H, RXCN como, por exemplo, CONHCN, CH2NHCOCN ou CH2NHCN, metóxi halogênio, OCF3 ou CF3.
[0053] De preferência, R11 é H, halogênio, C1-4 alquil substituído ou não substituído, OR2, CO2R2, CN ou CF3, mais preferivelmente H, metil, metóxi, Cl, Br, F ou CO2R2, mais preferivelmente ainda H ou metil.
[0054] Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula I ou Ia possui a fórmula Ib:
Figure img0006
em que: Z é selecionado independentemente de N e CH; R1 é selecionado independentemente de H, halogênio, OH, CONHR2, CON(R2)2, CF3, R2OR2, CN, morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino-1, 1-dióxido, piperidinil substituído ou não substituído, piperazinil substituído ou não substituído, imidazolil, pirrolidinil substituído ou não substituído e C1-4 alquileno, em que os átomos de carbono são opcionalmente substituídos com NRY e/ou O substituído com morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino-1, 1-dióxido, piperidinil substituído ou não substituído, piperazinil substituído ou não substituído, imidazolil ou pirrolidinil substituído ou não substituído; R2 é C1-4 alquil substituído ou não substituído; RY é H ou C1-4 alquil substituído ou não substituído; R8 é RXCN; RX é C1-4 alquileno substituído ou não substituído, em que 2 átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com CO, NSO2R1, NR, CONRY, SO, SO2 ou O; R11 é H ou C1-4 alquil, ou um enantiômero destes, um pró-fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0055] Exemplos de compostos de fórmula I incluem, sem limitação, os seguintes:
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
Figure img0023
Figure img0024
Figure img0025
[0056] Os termos “C1-6 alquil” e “C1-4 alquil” referem-se aos grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada que possuem de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, neopentil e hexil.
[0057] Os termos “C1-6 alquileno” e “C1-4 alquileno” são os equivalentes divalentes de “C1-6 alquil” e “C1-4 alquil”.
[0058] O termo “C2-4 alquenil” refere-se aos grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada que possuem pelo menos uma ligação dupla de estereoquímica E ou Z, quando aplicável, e 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem vinil, 1-propenil, 1- e 2-butenil e 2-metil-2-propenil.
[0059] O termo “aril” refere-se aos resíduos únicos, polinucleares, conjugados ou fundidos de hidrocarbonetos aromáticos. Exemplos incluem fenil, bifenil, terfenil, quaterfenil, naftil, tetrahidronaftil, antracenil, diidroantracenil, benzantracenil, dibenxantracenil e fenantrenil.
[0060] O termo “heterociclil insaturado contendo N de 5 ou 6 membros” refere-se aos grupos hidrocarboneto cíclicos insaturados, contendo pelo menos um nitrogênio.
[0061] Grupos heterocíclicos contendo N adequados incluem grupos hetero-monocíclicos insaturados de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil ou tetrazolil; grupos hetero- monocíclicos insaturados de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio como, por exemplo, oxazolil, isoxazolil ou oxadiazolil; e grupos hetero-monocíclicos insaturados de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio como, por exemplo, tiazolil ou tiadiazolil.
[0062] O termo “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0063] O termo “substituído” refere-se a um grupo que é substituído com um ou mais grupos selecionados de C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 alquilaril, aril, heterociclil, halo, halo C1-6 alquil, halo C3-6 cicloalquil, halo C2-6 alquenil, halo C2-6 alquinil, haloaril, haloheterociclil, hidróxi, C1-6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, arilóxi, heterocicliloxi, carbóxi, halo C1-6 alcóxi, halo C2-6 alqueniloxi, halo C2-6 alquiniloxi, haloariloxi, nitro, nitro C1-6 alquil, nitro C2-6 alquenil, nitroaril, nitroheterociclil, azido, amino, C1-6 alquilamino, C2-6 alquenilamino, C2-6 alquinilamino, arilamino, heterociclamino acil, C1-6 alquilacil, C2-6 alquenilacil, C2-6 alquinilacil, arilacil, heterociclilacil, acilamino, acilóxi, aldeído, C1-6 alquilsulfonil, arilsulfonil, C1-6 alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-6 alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfenil, C2-6 alquilsulfenil, arilsulfenil, carboalcoxi, carboariloxi, mercapto, C1-6 alquiltio, ariltio, aciltio, ciano e semelhantes. Substituintes preferidos são selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 alquilaril, aril, heterociclil, halo, haloaril, haloheterociclil, hidróxi, C1-4 alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino, C1-6 alquilacil, arilacil, heterociclilacil, acilamino, acilóxi, C1-6 alquilsulfenil, arilsulfonil e ciano.
[0064] Os compostos da invenção também podem ser preparados como sais que são farmaceuticamente aceitáveis, mas será observado que sais farmaceuticamente não aceitáveis também estão incluídos no escopo da presente invenção, na medida em que esses são úteis como intermediários na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de cátions farmaceuticamente aceitáveis, tais como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, amônio e alquilamônio; sais de adição ácida de ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácido clorídrico, ortofosfórico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbônico, bórico, sulfâmico e hidrobrômico; ou sais de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácido acético, propiônico, butírico, tartárico, maléico, hidroximaléico, fumárico, cítrico, lático, múcico, glucônico, benzóico, succínico, oxálico, fenilacético, metanossulfônico, trihalometanossulfônico, toluenossulfônico, benzenossulfônico, isetiônico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmítico, oléico, láurico, pantotênico, tânico, ascórbico, valérico e orótico. Sais de grupos amina também podem compreender sais de amônio quaternário nos quais o átomo de nitrogênio amino carrega um grupo orgânico adequado como, por exemplo, uma porção alquil, alquenil, alquinil ou aralquil.
[0065] Os sais podem ser formados por meios convencionais como, por exemplo, por reação da forma de base livre do composto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado em um solvente ou meio no qual o sal é insolúvel, ou em um solvente como, por exemplo, água, que seja removido in vacuo ou por liofilização ou por troca dos ânions de um sal existente por outro ânion em uma resina de troca iônica adequada.
[0066] Quando um composto possui um centro quiral, o composto pode ser usado como um enantiômero ou diastereômero purificado, ou como uma mistura de qualquer proporção de estereoisômeros. Prefere-se, no entanto, que a mistura compreenda pelo menos 70%, 80%, 90%, 95%, 97,5% ou 99% do isômero preferido, quando o isômero preferido gera o nível desejado de potência e seletividade.
[0067] Essa invenção também engloba pró-fármacos do composto de fórmula I. A invenção também engloba métodos de tratamento de distúrbios que podem ser tratados pela inibição de proteína quinases, por exemplo, JAK que compreendem a administração de fármacos ou pró-fármacos de compostos da invenção. Por exemplo, compostos de fórmula I que possuem grupos amino, amido, hidróxi ou ácido carboxílico livres podem ser convertidos em pró-fármacos. Pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos que são unidos covalentemente por meio de ligações peptídicas aos grupos amino, hidróxi e ácido carboxílico livres de compostos da invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem os 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por símbolos de três letras e também incluem, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvlina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Pró-fármacos também incluem compostos em que carbonatos, carbamatos, amidas e alquil ésteres que são ligados covalentemente aos substituintes de compostos da presente invenção acima por meio da cadeia lateral do carbono de carbonil do pró-fármaco. Pró- fármacos também incluem derivados de fosfato de compostos (por exemplo, ácidos, sais de ácidos ou ésteres) unidos por meio de uma ligação fósforo- oxigênio a um hidroxil livre de compostos de fórmula I. Pró-fármacos também podem incluir N-óxidos e S-óxidos de átomos de nitrogênio e enxofre apropriados na fórmula I.
Processo
[0068] Compostos da fórmula geral I são geralmente preparados a partir de uma dicloropirimidina.
[0069] A primeira etapa do processo tipicamente começa com uma reação de acoplamento cruzado entre a 2,4 dicloropirimidina e um parceiro de acoplamento adequadamente funcionalizado. Alternativamente, a dicloropirimidina pode ser convertida em diiodopirimidina, que é então acoplada com um parceiro de acoplamento adequadamente funcionalizado. Parceiros de acoplamento típicos são ácidos ou ésteres organoborônicos (acoplamento de Suzuki: veja, por exemplo, Miyaura, N. e Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95 2.457), ouganoestananos (acoplamento de Stille: veja, por exemplo, Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508), reagentes de Grignard (acoplamento de Kumada: Kumada, M.; Tamao, K.; Sumitani, K. Org. Synth. 1988, Col. Vol.6, 407.) ou espécies de organozinco (acoplamento de Negishi: Negishi, E.; J. Organomet. Chem. 2002, 653, 34).
[0070] O acoplamento de Suzuki é o método de acoplamento preferido e é tipicamente realizado em um solvente como, por exemplo, DME, THF, DMF, etanol, propanol, tolueno, acetonitrila ou 1,4-dioxano, com ou sem a adição de água, na presença de uma base como, por exemplo, carbonato de sódio ou potássio, hidróxido de lítio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, fluoreto de potássio ou fosfato de potássio. A reação pode ser realizada em temperaturas elevadas e o catalisador de paládio empregado pode ser selecionado de Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, [PdCl2(dppf)], Pd2(dba)3/P(t- Bu)3.
[0071] A segunda etapa do processo envolve uma reação de substituição aromática nucleofílica do derivado acima com uma anilina adequadamente substituída. A substituição aromática nucleofílica é tipicamente realizada por adição da anilina ao intermediário heterocíclico mono-halo obtido pela primeira reação em um solvente como, por exemplo, etanol, n-propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, THF, DMF, tolueno ou xileno. A reação é tipicamente realizada em temperatura elevada na presença de um ácido como, por exemplo, HCl ou ácido p-toluenossulfônico, ou na presença de uma base como, por exemplo, uma base não nucleofílica como, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina, ou uma base inorgânica como, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de sódio.
[0072] Alternativamente, o substituinte de anilina pode ser introduzido por meio de uma reação de aminação catalisada por metal de transição. Catalisadores típicos para estas transformações incluem Pd(OAc)2/P(t-Bu)3, Pd2(dba)3/BINAP e Pd(OAc)2/BINAP. Essas reações são tipicamente realizadas em solventes como, por exemplo, tolueno ou dioxano, na presença de bases como, por exemplo, carbonato de césio ou terc-butóxido de sódio ou potássio em temperaturas que variam da temperatura ambiente até o refluxo (por exemplo, Hartwig, J.F., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2.046).
[0073] As anilinas empregadas na primeira etapa da síntese desses compostos são obtidas comercialmente ou são preparadas com a utilização de métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
[0074] Os produtos formados por uma das etapas de reação podem ainda ser derivatizados com o uso de metodologias conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Alternativamente, a derivatização do intermediário mono-halo pode ser efetuada antes do deslocamento do substituinte halo. Aqueles habilitados na técnica observarão que a ordem das reações descritas para as sínteses acima pode ser alterada em certas circunstâncias e que certas funcionalidades podem ter que ser derivatizadas (ou seja, protegidas) em certos casos para que as reações descritas acima procedam com rendimento e eficiência razoáveis. Os tipos de funcionalidade de proteção são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, e são descritos, por exemplo, em Greene (Greene, T., Wuts, P. (1999) “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience; 3a edição).
[0075] O grupo abandonador no composto de fórmula II, que é um intermediário usado no processo da presente invenção, pode ser de qualquer tipo adequado conhecido, tais como aqueles revelados em J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure” 4a Edição, páginas 352-357, John Wiley & Sons, Nova York, 1992, que é aqui incorporado por referência. De preferência, o grupo abandonador é halogênio, mais preferivelmente cloro ou iodo. Inibição de JAK
[0076] Os compostos de fórmula I possuem atividade contra proteína quinases, particularmente as quinases JAK e, mais particularmente ainda, são ativos contra JAK2. Um inibidor de JAK2 é qualquer composto que iniba seletivamente a atividade de JAK2. Uma atividade de JAK2 é fosforilar uma proteína STAT. Portanto, um exemplo de um efeito de um inibidor de JAK2 é diminuir a fosforilação de uma ou mais proteínas STAT. O inibidor pode inibir a forma fosforilada de JAK2 ou a forma não fosforilada de JAK2.
[0077] A presente invenção também fornece o uso de inibidores de quinase como, por exemplo, inibidores de quinase JAK, em particular inibidores de JAK2.
Composições farmacêuticas
[0078] A presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo deve ser “farmaceuticamente aceitável”, o que significa que ele é compatível com os outros ingredientes da composição e não é prejudicial a um indivíduo. As composições da presente invenção podem conter outros agentes terapêuticos, como descrito abaixo, e podem ser formuladas, por exemplo, pelo emprego de veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo adequado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, flavorizantes etc.) de acordo com metodologias como aquelas bem conhecidas técnica de formulação farmacêutica (veja, por exemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 21" Edição, 2005, Lippincott Williams & Wilkins).
[0079] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer meio adequado, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; por via sublingual, bucal, parenteral como, por exemplo, por técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra(trans)dérmica ou intracisterna (por exemplo, como soluções ou suspensões estéreis injetáveis aquosas ou não aquosas); por via nasal como, por exemplo, spray de inalação ou insuflação; topicamente, por exemplo, na forma de um creme ou pomada por via ocular I na forma de uma solução ou suspensão; por via vaginal na forma de pessários, tampões ou cremes; ou por via retal como, por exemplo, na forma de supositórios; em formulações de dosagem unitária que contêm veículos ou diluentes atóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos, por exemplo, podem ser administrados em uma forma adequada à liberação imediata ou liberação prolongada. A liberação imediata ou a liberação prolongada podem ser obtidas pelo uso de composições farmacêuticas adequadas que compreendem os presentes compostos ou, particularmente no caso de liberação prolongada, pelo uso de dispositivos como, por exemplo, implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.
[0080] As composições farmacêuticas para a administração do composto da invenção podem ser apresentadas convenientemente em forma de dosagem unitária, e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmacologia. Esses métodos geralmente incluem a etapa de colocação do composto de fórmula I em associação com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas colocando-se o composto de fórmula I uniforme e intimamente e associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido, ou ambos e, a seguir, se necessário, moldando-se o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto ativo em questão é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou na condição de doenças. Como aqui usado, o termo “composição” visa englobar um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0081] As composições farmacêuticas que contêm o composto de fórmula I podem estar em uma forma adequada ao uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, tabletes, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas rígidas ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e estas composições podem conter um ou mais agentes, tais como agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes, por exemplo, para fornecer preparações farmaceuticamente estáveis e palatáveis. Os comprimidos contêm o composto de fórmula I misturado com excipientes atóxicos farmaceuticamente aceitáveis que sejam adequados à fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, dessa forma, fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser empregado um material de retardo de tempo como, por exemplo, gliceril monoestearato ou gliceril diestearato. Eles também podem ser revestidos para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para o controle da liberação.
[0082] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina sólidas nas quais o composto de fórmula I é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias nas quais o composto de fórmula I é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[0083] Suspensões aquosas contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados à fabricação de suspensões aquosas. Estes excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umidificantes podem ser uma fosfatida de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como, por exemplo, sorbitol monooleato de polioxietileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, ou n-propil, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes como, por exemplo, sacarose ou sacarina.
[0084] Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do composto de fórmula I em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral como, por exemplo, parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina sólida ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.
[0085] Pós e grânulos dispersíveis adequados à preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o composto de fórmula I misturado com um agente dispersante ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
[0086] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatidas de ocorrência natural, por exemplo, grãos de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
[0087] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Estas formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e corantes.
[0088] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com as técnicas estabelecidas com a utilização daqueles agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser um uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio.
[0089] Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mistura de óleos fixo pode ser empregada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como, por exemplo, ácido oléico, podem ser úteis na preparação de formulações injetáveis.
[0090] Para administração ao trato respiratório, incluindo a administração intranasal, o composto ativo pode ser administrado por qualquer um dos métodos e formulações empregadas na técnica para administração ao trato respiratório.
[0091] Dessa forma, em geral, o composto ativo pode ser administrado na forma de uma solução ou uma suspensão ou como um pó seco.
[0092] Soluções e suspensões geralmente serão aquosas, por exemplo, preparadas a partir apenas de água (por exemplo, água estéril ou água livre de pirogênio) ou água e um co-solvente fisiologicamente aceitável (por exemplo, etanol, propileno glicol ou polietileno glicóis como, por exemplo, PEG 400).
[0093] Estas soluções ou suspensões podem adicionalmente conter outros excipientes, por exemplo, conservantes (como, por exemplo, cloreto de benzalcônio), agentes solubilizantes/tensoativos, tais como polissorbatos (por exemplo, Tween 80, Span 80, cloreto de benzalcônio), agentes de tamponamento, agentes de ajuste da isotonicidade (por exemplo, cloreto de sódio), intensificadores da absorção e intensificadores da viscosidade. As suspensões podem adicionalmente conter agentes de suspensão (por exemplo, celulose microcristalina e carboximetil celulose sódica).
[0094] As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em forma única ou multidoses. Nesse ultimo caso, um meio de metrificação da dose é desejavelmente fornecido. No caso de um conta-gotas ou uma pipeta, isso pode ser obtido pela administração ao indivíduo de um volume predeterminado adequado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isso pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de spray para metrificação da atomização.
[0095] A administração ao trato respiratório também pode ser obtida por uma formulação em aerossol na qual o composto é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado, como clorofluorcarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano ou diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol também pode convenientemente conter um tensoativo como, por exemplo, lecitina. A dose de composto ativo pode ser controlada por fornecimento de uma válvula metrificada.
[0096] Alternativamente, o composto ativo pode ser fornecido na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma base de pós adequada como, por exemplo, lactose, amido, derivados de amido como, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). Convenientemente, o veículo em pó formará um a gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos, por exemplo, de gelatina, ou embalagens em blister, dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[0097] Em formulações destinadas à administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto ativo geralmente terá um pequeno tamanho de partícula, por exemplo, da ordem de 5 mícrons ou menos. Um tamanho de partícula como esse pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização.
[0098] Quando desejado, podem ser empregadas formulações adaptadas para gerar liberação sustentada do composto ativo.
[0099] O composto ativo pode ser administrado por inalação oral como um pó de fluxo livre por meio de um “Diskhaler” (marca registrada de Glaxo Group Ltd) ou por um inalador em aerossol de dose metrificada.
[00100] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas por mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que seja sólido nas temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Esses materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[00101] As composições adequadas à administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays que conte, além do ingrediente ativo, veículos que são conhecidos na técnica como sendo adequados.
[00102] Para uso tópico, são empregados cremes, pomadas, geléias, soluções ou suspensões etc., contendo o composto da presente invenção (para os objetivos desse pedido, a aplicação tópica deve incluir colutórios e gargarejos).
[00103] Para aplicação ocular, o composto ativo pode testar na forma de uma solução ou suspensão em um veículo aquoso ou não aquoso estéril adequado. Aditivos, por exemplo, tampões, conservantes, incluindo agentes bactericidas e fungicidas, tais como acetato ou nitrato mercúrico de fenila, cloreto de benzalcônio ou clorexidina, e agentes espessantes como, por exemplo, hipromelose, também podem ser incluídos.
[00104] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de lipossomos. Como é conhecido na técnica, lipossomos são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomos são formados por cristais líquidos mono- ou multilamelares hidratados que estão dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo atóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomos, pode ser usado. As presentes composições na forma de lipossomo podem conter, além de um composto da presente invenção, estabilizantes, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lipídeos preferidos são ao fosfolipídeos e fosfatidil colina, tanto naturais quanto sintéticos. Métodos para a formação de lipossomos são conhecidos na técnica.
[00105] A eficácia dessa classe de compostos pode ser aplicável às endopróteses farmacológicas.
[00106] Aplicações potenciais de endopróteses farmacológicas com esses compostos incluem estenose da artéria pulmonar, estenose da veia pulmonar, bem como estenose da artéria coronária. Endopróteses farmacológicas também podem ser usadas em enxertos da via safena ou em enxertos ou condutos arteriais. As endopróteses farmacológicas que liberam essa classe de compostos também podem ser aplicáveis ao tratamento de estenoses da aorta ou das artérias periféricas como, por exemplo, a artéria ilíaca, a artéria femoral ou a artéria poplítea. O composto pode ser ligado à endoprótese farmacológica por qualquer um dos vários métodos conhecidos no campo. Exemplos destes métodos incluem polímeros, fosforil colina e cerâmicas. O composto também pode ser impregnado em uma endoprótese bioabsorvível.
[00107] Os compostos ativos também podem ser apresentados para uso na forma de composições veterinárias, que podem ser preparadas, por exemplo, por métodos que são convencionais na técnica. Exemplos destas composições veterinárias incluem aquelas adaptadas para: (a) administração oral, aplicação externa, por exemplo, imersões (por exemplo, soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas); comprimidos ou bolos; pós, grânulos ou péletes para mistura com rações; pastas para aplicação na língua; (b) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, por exemplo, como uma solução ou suspensão estéril; ou (quando apropriado) por injeção intramamária, na qual uma suspensão ou solução é introduzida na teta através do mamilo; (c) aplicações tópicas, por exemplo, como um creme, uma pomada ou spray aplicado na pele; ou (d) por via retal ou intravaginal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma.
[00108] A composição farmacêutica e o método da presente invenção podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos como aqui observados que são normalmente aplicados no tratamento das condições patológicas mencionadas acima. A seleção dos agentes adequados para uso em terapia combinada pode ser feita por aqueles habilitados na técnica, de acordo com princípios farmacêuticos convencionais. A combinação de agentes terapêuticos pode atuar sinergicamente para efetuar o tratamento ou a prevenção dos vários distúrbios descritos acima. Com o uso dessa abordagem, é possível obter eficácia terapêutica com dosagens menores de cada agente reduzindo, dessa forma, o potencial para efeitos colaterais adversos.
[00109] Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem os seguintes: antagonistas do receptor de endotelina (por exemplo, ambrisentan, bosentan, sitaxsentan), inibidores de PDE-V (por exemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil), bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, amlodipina, felodipina, varepamil, diltiazem, mentol), prostaciclina, treprostinil, iloprost, beraprost, óxido nítrico, oxigênio, heparina, warfarin, diuréticos, digoxina, ciclosporinas (por exemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticorpos, tais como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes de bloqueio da interação entre CD40 e gp39 como, por exemplo, anticorpos específicos para CD40 e/ou gp39 (ou seja, CD154), proteínas de fusão construídas a partir de CD40 e gp39 (CD401g e CD8gp39), inibidores, tais como inibidores da translocação nuclear, da função de B NF-kappa, tais como desoxispergualina (DSG), inibidores da biossíntese de colesterol como, por exemplo, inibidores da HMG CoA redutase (lovastatina e sinvastatina), fármacos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs), tais como ibuprofeno, aspirina, acetaminofeno, leflunomida, desoxispergualina, inibidores da ciclooxigenase como, por exemplo, celecoxib, esteróides como, por exemplo, prednisolona ou dexametasona, compostos de ouro, agonistas beta como, por exemplo, salbutamol, LABAs como, por exemplo, salmeterol, antagonistas de leucotrieno, por exemplo, montelukast, agentes antiproliferativos como, por exemplo, metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos, tais como azatioprina, VP-16, etoposida, fludarabina, doxorrubina, adriamicina, amsacrina, camptotecina, citarabina, gencitabina, fluordesoxiuridina, melfalan e ciclofosfamida, antimetabólitos como, por exemplo, metotrexato, inibidores da topoisomerase como, por exemplo, camptotecina, alquilantes de DNA como, por exemplo, cisplatina, inibidores de quinase como, por exemplo, sorafenib, venenos para o microtúbulo como, por exemplo, paclitaxel, inibidores de TNF-a como, por exemplo, tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor TNF solúvel, hidroxil uréia e rapamicina (sirolimus ou Rapamune) ou derivados destes.
[00110] Quando outros agentes terapêuticos são empregados em combinação com o composto da presente invenção eles podem ser usados, por exemplo, nas quantidades observadas no “Physician Desk Reference” (PDR) ou como determinadas por outros meios por aqueles habilitados na técnica. Métodos de Tratamento
[00111] Os compostos de fórmula I podem ser usados no tratamento de doenças associadas à quinase, incluindo doenças associadas à quinase JAK como, por exemplo, doenças imunológicas e inflamatórias que incluem transplantes de órgãos; doenças hiperproliferativas, incluindo câncer e doenças mieloproliferativas; doenças virais; doenças metabólicas; e doenças vasculares.
[00112] Geralmente, o termo “tratamento” significa que afeta um indivíduo, tecido ou célula para se obter um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado, e incluem: (a) prevenção da ocorrência da doença em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, mas que ainda não foi diagnosticado como ela; (b) inibição da doença, ou seja, interrupção de seu desenvolvimento; ou (c) alívio ou atenuação dos efeitos da doença, ou seja, causar a regressão dos efeitos da doença.
[00113] O termo “indivíduo” refere-se a qualquer animal que possua uma doença que necessite de tratamento com o composto de fórmula I.
[00114] Além de primatas, por exemplo, seres humanos, diversos outros mamíferos podem ser tratados com o uso do composto, composições e métodos da presente invenção. Por exemplo, mamíferos que incluem, sem limitação, vacas, carneiros, cabras, cavalos, cães, gatos, porquinhos-da-índia, ratos ou outras espécies bovinas, ovinas, eqüinas, caninas, felinas, de roedores ou murídeas podem ser tratadas. No entanto, a invenção também pode ser praticada em outras espécies, por exemplo, espécies aviárias (por exemplo, galinhas).
[00115] O termo “administração” deve ser entendido como significando o fornecimento de um composto da invenção a um indivíduo que necessita de tratamento.
[00116] O termo “doenças associadas à quinase” refere-se a um distúrbio ou aos distúrbios que resultam, direta ou indiretamente, de, ou que são agravados por atividade aberrante de quinase, em particular atividade de JAK, e/ou que são aliviados pela inibição de uma ou mais dessas enzimas quinase.
[00117] Em uma modalidade preferida, a doença associada ao estado de quinase envolve uma ou mais das quinases JAK, JAK1, JAK2, JAK3 ou TYK2. Em uma modalidade particularmente preferida, a doença envolve quinase JAK2. Essas doenças incluem, sem limitação, aquelas listadas na Tabela abaixo. Ativação da via de JAK/STAT em várias patologias
Figure img0026
Figure img0027
[00118] O termo “doença imunológica e inflamatória” refere-se a uma doença imunológica, inflamatória ou autoimune, incluindo, sem limitação artrite reumatóide, poliartrite, espondilite reumatóide, osteoartrite, gota, asma, bronquite, rinite alérgica, doença obstrutiva pulmonar crônica, fibrose cística, doença inflamatória do intestino, síndrome do cólon irritável, colite mucosa, colite ulcerativa, colite diabética, doença de Crohn, distúrbios autoimunes da tireóide, gastrite, esofagite, hepatite, pancreatite, nefrite, psoríase, eczema, acne vulgar, dermatite, urticária, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença do neurônio motor (doença de Lou Gehrig), doença de Paget, sépsis, conjuntivite, catarro neural, artro-reumatismo crônico, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), polimiosite, dermatomiosite (DM), poliarterite nodosa (PN), distúrbio misto do tecido conjuntivo (MCTD), síndrome de Sjogren, síndrome de Crouzon, acondroplasia, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, vasculite, displasia tanatofórica, resistência à insulina, diabetes do Tipo I e complicações do diabetes e síndrome metabólica.
[00119] O termo “doenças hiperproliferativas” inclui câncer e estados de doença mieloproliferativa, tais como estados de doença celular- proliferativa, incluindo sem limitação: Cardíacas: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmonares: carcinoma broncogênico (células escamosas, pequenas células indiferenciadas, grandes células indiferenciadas, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Trato gastrintestinal: esôfago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Trato geniturinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Hepáticas: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Ósseas: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocondroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de células gigantes; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningeossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), medula vertebral (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicas: útero (carcinoma endometrial), cérvice (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores granulosos-da célula tecal, tumores das células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intra-epitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrióide [rabdomiossarcoma embrionário]), trompas de Falópio (carcinoma); Hematológicas: sangue (leucemia mielóide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin [linfoma maligno]; Cutâneas: melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos moles displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; Glândulas adrenais: neuroblastoma; e Doenças mieloproliferativas, tais como policitemia vera (PV), mielofibrose primária, trombocitemia, trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide agnogênica (AMM), também denominada mielofibrose idiopática (IMF), leucemia mielógena crônica (CML), mastocitose sistêmica (SM), leucemia neutrofílica crônica (CNL), síndrome mielodisplásica (MDS) e doença sistêmica de mastócitos (SMCD).
[00120] O termo “doenças vasculares” refere-se às doenças que incluem, sem limitação doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, fenômeno de Raynaud, síndrome de POEMS, angina, isquemia, enxaqueca, doença arterial periférica, insuficiência cardíaca, re-estenose, aterosclerose, hipertrofia ventricular esquerda, infarto do miocárdio, doenças isquêmicas do coração, rim, fígado e cérebro, e hipertensão arterial pulmonar.
[00121] Doenças preferidas para os inibidores seletivos para JAK2 incluem doenças imunológicas e inflamatórias, tais como doenças autoimunes, por exemplo, dermatite atópica, asma, artrite reumatóide, doença de Crohn, psoríase, síndrome de Crouzon, acondroplasia, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, doença mista do tecido conjuntivo, vasculite, displasia tanatofórica e diabetes; distúrbios hiperproliferativos tais como câncer, por exemplo, câncer da próstata, câncer do cólon, câncer de mama, câncer hepático como, por exemplo, hepatoma, câncer do pulmão, câncer da cabeça e pescoço, por exemplo, glioma, câncer cutâneo, por exemplo, melanoma metastático, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo e doenças mileoproliferativas como, por exemplo, policitemia vera (PV), mielofibrose, trombocitemia, trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide agnogênica (AMM), também denominada mielofibrose idiopática (IMF), e leucemia mielógena crônica (CML); e doenças vasculares, tais como hipertensão, hipertrofia, acidente vascular cerebral, fenômeno de Raynaud, síndrome de POEMS, angina, isquemia, enxaqueca, doença arterial periférica, insuficiência cardíaca, re-estenose, aterosclerose e hipertensão arterial pulmonar.
Dosagens
[00122] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade do composto de fórmula I e II que despertará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro profissional.
[00123] No tratamento ou na prevenção de condições que exigem inibição de quinase, um nível de dosagem adequado geralmente será de cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrado em uma dose única em doses múltiplas. De preferência, o nível de dosagem será de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia; mais preferivelmente, cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro dessa faixa, a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são fornecidas preferivelmente na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1.000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1.000 miligramas do ingrediente ativo. A dosagem pode ser de selecionada, por exemplo, em qualquer dose dentro dessas faixas, para um ajuste da eficácia terapêutica e/ou sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos preferivelmente serão administrados em um regime de 1 a 4 vezes ao dia, de preferência uma ou duas vezes ao dia.
[00124] Será compreendido que o nível de dose e a freqüência de dosagem específicos para certo paciente em particular podem ser variados, e dependerão de diversos fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e da duração da ação daquele composto, da idade, do peso corporal, da saúde geral, do sexo, dieta, do modo e tempo de administração, da taxa de excreção, da combinação de fármacos, da gravidade da condição específica e do hospedeiro tratado.
[00125] A fim de exemplificar a natureza da presente invenção de modo que ela possa ser mais bem compreendida, serão fornecidos os seguintes exemplos não limitantes.
EXEMPLOS Síntese do composto
[00126] Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, e como descrito nos procedimentos sintéticos e experimentais mostrados abaixo para compostos selecionados. Definições: PyBOP Hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfônio DMF N,N-dimetilformamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DCM Diclorometano NMP 1-metil-2-pirrolidinona n-PrOH n-propanol ACN Acetonitrila EDC.HCl Cloridrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida HOBT N-hidroxibenzotriazol TEA Trietilamina DIPEA Diisopropiletilamina p-TsOH Ácido p-tolueno sulfônico HATU Hexafluorfosfato de o-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio
Exemplo 1 - Síntese do Composto 3
[00127] Uma mistura de ácido 4-etoxicarbonilfenil borônico (23,11 g, 119 mmol), 2,4-dicloropirimidina (16,90 g, 113 mmol), tolueno (230 ml) e carbonato de sódio aquoso (2 M, 56 ml) foi agitada vigorosamente e nitrogênio foi borbulhado através da suspensão por 15 minutos. Tetrakis(trifenilfosfina)paládio [0] (2,61 g, 2,26 mmol) foi adicionado. Nitrogênio foi borbulhado por mais 10 minutos, a mistura foi aquecida até 100°C, depois a 75°C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila (200 ml), água (100 ml) foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml) e os dois extratos orgânicos foram combinados. Os orgânicos foram lavados com salmoura, filtrados através de sulfato de sódio, concentrados, e o sólido resultante foi triturado com metanol (100 ml) e filtrado. Os sólidos foram lavados com metanol (2 x 30 ml) e secos ao ar. Esse material foi dissolvido em acetonitrila (150 ml) e diclorometano (200 ml), agitado com resina de resgate de Pb MP.TMT (peça numerada 800471, Agronaut) (7,5 g) ao longo de 2 dias. A solução foi filtrada, os sólidos foram lavados com diclorometano (2 x 100 ml), e o filtrado concentrado para gerar etil 4-(2-cloropirimidin-4- il)benzoato como um sólido esbranquiçado (17,73 g, 60%) - lavagem adicional com diclorometano gerou mais 1,38 g e 0,5 g de produto. 1H RNM (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,89 (1H, d, J = 5,0 Hz); 8,32 (2H, d, J = 8,7 Hz); 8,22 (1H, d, J = 5,5 Hz); 8,12 (2H, d, J = 8,7 Hz); 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz); 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz); LC-ESI-MS (método B): temperatura ambiente 7,3 minutos; m/z 263,0 / 265,0 [M+H]+.
[00128] Uma mistura de etil 4-(2-cloropirimidin-4-il)benzoato (26,15 g, 99,7 mmol) e 4-morfolinoanilina (23,10 g, 129,6 mmol) foi suspensa em 1,4-dioxano (250 ml). Monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (17,07 g, 89,73 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida no refluxo por 40 horas, resfriada até a temperatura ambiente, concentrada e depois o resíduo foi dividido entre acetato de etila e 1:1 bicarbonato de sódio saturado/água (total de 1 litro). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml) e concentrada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 200 ml). O material que se precipitou durante essa etapa foi coletado por filtração e colocado de lado. Os orgânicos líquidos foram combinados, concentrados, triturados com metanol (200 ml) e filtrados para gerar sólido amarelo adicional. Os sólidos foram combinados, suspensos em metanol (500 ml), deixados em repouso de um dia para o outro, e depois sonificados e filtrados. Os sólidos foram lavados com metanol (2 x 50 ml) para gerar, após secagem, etil 4-(2-(4- morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzoato (35,39 g, 88%). 1H RNM (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,49 (1H, s); 8,54 (1H, d, J = 5,0 Hz); 8,27 (2H, d, J = 8,7 Hz); 8,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (2H, d, J = 9,1 Hz); 7,38 (1H, d, J = 5,0 Hz); 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz); 4,35 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,73 (4H, m); 3,04 (4H, m); 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz); LC-ESI-MS (método B): temperatura ambiente 7,5 minutos; m/z 404,1 [M+H]+.
[00129] Uma solução de etil 4-(2-(4-morfolinofenilamino) pirimidin-4- il)benzoato (35,39 g, 87,6 mmol) em 3:1 metanol/tetrahidrofurano (350 ml) foi tratado com hidróxido de lítio (4,41 g, 183,9 mmol) em água (90 ml). A mistura foi aquecida no refluxo por 2 horas, resfriada, concentrada e acidificada com ácido clorídrico (2 M, 92,5 ml, 185 mmol). O precipitado escuro foi filtrado, lavado com água, e seco sob vácuo. O sólido foi triturado até um pó com um pilão e almofariz, triturado com metanol (500 ml), e depois filtrado novamente para gerar ácido 4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4- il)benzóico como um sólido lamacento. Esse material foi lavado com éter, seco ao ar de um dia para o outro, e triturado até um pó fino com pilão e almofariz. Com base na recuperação de massa (34,49 g), presumiu-se que o rendimento era quantitativo. 1H RNM (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,47 (1H, s); 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz); 8,24 (2H, d, J = 8,5 Hz); 8,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 9,1 Hz); 7,37 (1H, d, J = 5,2 Hz); 6,93 (2H, d, J = 9,1 Hz); 3,73 (4H, m); 3,04 (4H, m). LC-ESI-MS (método C): temperatura ambiente 7,3 minutos; m/z 377,1 [M+H]+.
[00130] A uma suspensão de ácido 4-(2-(4-morfolinofenilamino) pirimidin-4-il)benzóico (teoricamente 32,59 g, 86,6 mmol) em DMF (400 ml), foi adicionada trietilamina (72,4 ml, 519,6 mmol, 6 eq). A mistura foi sonificada para assegurar a dissolução. Cloridrato de aminoacetonitrila (16,02 g, 173,2 mmol) foi adicionado, seguido por N-hidroxibenzotriazol (anidro, 14,04 g, 103,8 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida (19,92 g, 103,8 mmol). A suspensão foi agitada vigorosamente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio 5% (400 ml) e água (300 ml), gerando um sólido amarelo, que foi quebrado e filtrado. Os sólidos foram lavados várias vezes com porções de 100 ml de água, triturados com metanol/diclorometano quente (500 ml, 1:1), concentrados até um volume de aproximadamente 300 ml, resfriados e filtrados. Os sólidos foram lavados com metanol gelado (3 x 100 ml), éter (200 ml) e hexano (200 ml) antes da secagem, para gerar o Composto 3 (31,69 g, 88%). Ponto de fusão (PF) 238243°C. Microanálise: Encontrados C, 66,52; H, 5,41; N, 20,21. C23H26N6O10S2 exige C, 66,65; H, 5,35; N 20,28%. 13C RNM (75,5 MHz, d6- DMSO) δ 166,04, 162,34, 160,26, 159,14, 146,14, 139,87, 134,44, 132,73, 127,80, 126,84, 120,29, 117,49, 115,50, 107,51, 66,06, 49,16, 27,68.
Exemplo 2 - Síntese do Composto 47
[00131] A uma solução de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (244 mg, 1,5 mmol) e metil 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato (210 mg, 1,0 mmol) em tolueno (3 ml) foram adicionados n- propanol (1 ml), bicarbonato de sódio aquoso (2 M, 1,5 μl) e tetrakis(trifenilfosfina) paládio [0] (116 mg, 0,1 mmol). A reação foi aquecida a 110°C por 40 horas, e depois dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila, e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e depois secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica gel usando acetato de etila 30-60%/espírito de petróleo como eluente forneceu metil 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2- metoxibenzoato como um sólido creme (165 mg, 56%); LC-ESI-MS (método B): temperatura ambiente 6,2 minutos; m/z 293,3/295,3 [M+H]+.
[00132] A uma solução de metil 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2- metoxibenzoato (165 mg, 0,56 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados 4-morfolinoanilina (96 mg, 0,54 mmol) e monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (97 mg, 0,51 mmol). A reação foi aquecida no refluxo por 40 horas, resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila, e as frações orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com ácido cítrico aquoso 5%, água, salmoura e depois secas (sulfato de sódio) filtradas e concentradas para gerar o produto bruto. A trituração com metanol gerou metil 4-(2-(4-morfolinofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-2-metoxibenzoato como um sólido amarelo (77 mg, 32%); 1H RNM (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,36 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J— 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,12 (s, 3H); LC-ESI-MS (método B): temperatura ambiente 6,7 minutos; m/z 435,3 [M+H]+.
[00133] A uma solução de metil 4-(2-(4-morfolinofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-2-metoxibenzoato (70 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (5 M, 5 ml). A reação foi aquecida no refluxo de um dia para o outro, e depois resfriada até a temperatura ambiente. O sólido amarelo que se precipitou foi coletado por filtração e lavado com água para gerar o sal de sódio do Composto 40 em rendimento quantitativo.
[00134] O sal de sódio de ácido 4-(2-(4-morfolinofenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-2-metoxibenzóico (Composto 40) (0,16 mmol), foi acidificado por suspensão em acetato de etila e divisão contra ácido cítrico aquoso 5%. A extração posterior com acetato de etila, seguida por evaporação do solvente gerou o ácido livre que foi suspenso em diclorometano (3 ml). A essa solução foram adicionados trietilamina (111 μl, 0,8 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (58 mg, 0,3 mmol), cloridrato de aminoacetonitrila (61 mg, 0,4 mmol) e uma quantidade catalítica de N,N- dimetil aminopiridina. N,N-Dimetil formamida (2 ml) foi adicionada para ajudar na solubilidade, e a reação foi agitada por 64 horas. A reação estava incompleta por análise por TLC e, portanto, hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (76 mg, 0,2 mmol) foi adicionado, e a reação agitada por mais 24 horas, antes de ser dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes com diclorometano e os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, e depois secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados, para gerar o produto bruto. A cromatografia em sílica gel usando metanol 0-3%/acetato de etila como eluente gerou, como um sólido verde/amarelo, o Composto 47 (13,2 mg, 18%).
Exemplo 3 - Síntese do Composto 90
[00135] A uma suspensão de ácido 4-carboxifenil-borônico (5,0 g, 30 mmol) em DMF (5 ml) e diclorometano (200 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (5,9 ml, 66 mmol) gota a gota. Quando a evolução de gás se reduziu, o banho gelado foi removido, e deixou-se que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. A reação foi então aquecida a 40°C por três horas, quando então todos os sólidos tinham se dissolvido. O diclorometano foi removido por destilação e a solução de DMF resfriada até 0°C. Uma solução de cloridrato de aminoacetonitrila (3,05 g, 33 mmol) em DMF (80 ml) e DIPEA (13 ml, 75 mmol) foi então adicionada gota a gota. Após o término da adição, o banho gelado foi removido e deixou-se a solução em agitação em temperatura ambiente por 16 horas. A maior parte da DMF foi então removida in vacuo, e a reação foi dividida entre acetato de etila e ácido clorídrico aquoso 2 M. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas secas (Na2SO4) filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar ácido 4- (cianometilcarbamoil)fenilborônico como um sólido amarelo pálido ceroso (5,34 g, 87%). 1H RNM (300 MHz, d6-DMSO): 9,18 (br. t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 4H), 4,31 (d, J = 5,4 Hz, 2H); LC-ESI-MS (método B): temperatura ambiente 0,9 minuto; m/z 203,3 [M-H]-.
[00136] A uma solução de 2,4-dicloropirimidina (3,2 g, 0,22 mmol) e ácido 4-(cianometilcarbamoil)fenilborônico (3,0 g, 15 mmol) em tolueno (146 ml) foram adicionados n-propanol (44 ml), bicarbonato de sódio aquoso (2 M, 22 ml) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio [0] (850 mg, 0,7 mmol). A reação foi aquecida a 90°C por 24 horas, e depois dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica gel usando acetato de etila 30-70%/espírito de petróleo como eluente forneceu 4-(2-cloropirimidin-4-il)- N-(cianometil)benzamida como um sólido amarelo pálido ceroso (1,35 g, 33%). 1H RNM (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,40 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,4 Hz, 2H); LC-ESI-MS (método B): temperatura ambiente 5,3 minutos; m/z 273,2/275,2 [M+H]+.
[00137] Um frasco de Schlenck foi seco com uma pistola de calor sob vácuo por dois minutos, e depois preenchido em temperatura ambiente com nitrogênio. Tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (9 mg, 0,01 mmol), (2- bifenilil)di-terc-butilfosfina (5,7 mg, 0,02 mmol), fosfato de potássio (56 mg, 0,27 mmol), 4-(2- cloropirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (52 mg, 0,19 mmol) e 4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]anilina (40 mg, 0,17 mmol) foram adicionados e misturados em conjunto no frasco sob um fluxo constante de nitrogênio. O frasco foi lacrado, evacuado sob alto vácuo e depois preenchido com nitrogênio. A operação foi repetida duas vezes. 1,2- Dimetoxietano (1,9 ml) foi adicionado através do septo de borracha. O frasco foi lacrado e foi iniciada uma agitação vigorosa. A mistura foi então congelada com nitrogênio líquido, desgaseificada sob alto vácuo e depois preenchida com nitrogênio (a operação foi repetida duas vezes). O frasco lacrado foi então aquecido até 100°C de um dia para o outro. Uma pequena quantidade de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e (2-bifenilil)di-terc- butilfosfina foi adicionada, a mistura foi congelada, desgaseificada sob alto vácuo e preenchida com nitrogênio, antes de ser aquecida a 100°C por mais 16 horas. Foi adicionado acetato de etila, e a mistura filtrada através de um funil sinterizado. O filtrado foi então concentrado, e acetato de etila foi adicionado. A mistura resultante foi então lavada com uma solução de ácido cítrico (2%) e uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna usando espírito de petróleo/acetato de etila (1/4) para gerar um resíduo que foi triturado com metanol para gerar o Composto 90 (5,5 mg, 7%).
Exemplo 4 - Síntese do Composto 73
[00138] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 4- metanossulfonilaminofenilborônico (4,30 g, 20 mmol) e 2,4-dicloropirimidina (5,97 g, 40 mmol, 2 eq), tolueno (75 ml), n-propanol (25 ml) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 18 ml, 1,8 eq). A mistura de reação foi evacuada e preenchida com nitrogênio três vezes, antes da adição de catalisador de tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (1,02 g, 4,4 mol%). A mistura de reação foi novamente evacuada e preenchida com nitrogênio três vezes, antes de ser aquecida a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 66 horas. A mistura de reação foi resfriada e agitada em temperatura ambiente por várias horas, e durante esse tempo o produto precipitou-se da mistura de reação. O fino sólido amarelo (3,45 g, 61% de rendimento) foi coletado por filtração a vácuo, lavado com metanol e seco sob alto vácuo. Os dados de 1H RNM e de LC-MS confirmaram que esse produto é a N-(4-(2-cloropirimidin-4- il)fenil)metanossulfonamida desejada. 1H RNM (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,26 (1H, brs); 8,75 (1H, d, J = 5,5 Hz); 8,17 (2H, d, J = 9,1 Hz); 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz); 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz); 3,10 (3H, s). LC-ESI-MS (método B): temperatura ambiente 5,5 minutos; m/z 284,2/286,1 [M+H]+. N-(4-(2- cloropirimidin-4-il)fenil) metanossulfonamida (750 mg 2,64 mmol) e carbonato de potássio (730 mg, 2 eq) foram colocados em um frasco de fundo redondo e suspensos em acetona (50 ml). A mistura foi agitada por vários minutos, antes da adição de bromoacetonitrila (368 μl, 2 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação bruta foi concentrada in vacuo, e o resíduo recolhido em acetato de etila (200 ml) e lavado com água (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), e depois seco (sulfato de sódio). A fase orgânica foi concentrada in vacuo para gerar N-(4-(2- cloropirimidin-4-il)fenil)-N-(cianometil) metanossulfonamida (762 mg, 89% de rendimento) como um sólido castanho-amarelado. 1H RNM (300 MHz, d6- DMSO) δ 8,86 (1H, d, J = 5,0 Hz); 8,28 (2H, d, J = 8,7 Hz); 8,18 (1H, d, J = 5,5 Hz); 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz); 4,97 (2H, s); 3,22 (3H, s). LC-ESI-MS (método B): temperatura ambiente 5,9 minutos; m/z 323,2/325,2 [M+H]+. N- (4-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)-N-(cianometil)metanossulfonamida (171 mg, 0,53 mmol), ácido 5-amino-2-morfolino-benzóico (142 mg, 1,2 eq) e monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (98 mg, 0,98 eq) foram suspensos em 1,4-dioxano (8 ml) e aquecidos a 100°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada in vacuo. O resíduo foi recolhido em acetato de etila (80 ml) e lavado com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi então seca e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado repetidamente com metanol (5 ml, e depois 3 ml) para gerar, como um sólido creme, ácido 5-(4-(4-(N-(cianometil) metilsulfonamido)fenil)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinobenzóico (101 mg, 37%). 1H RNM (300 MHz, d6-DMSO) δ 17,23 (1H, s) CO2H; 9,99 (1H, s); 8,74 (1H, d, J = 2,7 Hz); 8,62 (1H, d, J = 5,0 Hz); 8,33 (2H, d, J = 8,7 Hz); 8,01 (1H, dd, J = 2,8, J = 8,7 Hz); 7,69 (1H, d, J = 9,1 Hz); 7,63 (2H, d, J.= 8,7 Hz); 7,52 (1H, d, J = 9,1 Hz); 4,97 (2H, s); 3,81 (4H, m); 3,21 (3H, s); 3,06 (4H, m). LC-ESI-MS (método C): temperatura ambiente 5,4 minutos; m/z 509,3 [M+H]+.
[00139] Ácido 5-(4-(4-(N-(cianometil)metilsulfonamido)fenil) pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinobenzóico (50 mg, 0,098 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (41 mg, 1,1 eq) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidra (4 ml) e sonificados por 5 minutos. Trietilamina (41 ml, 3 eq) e N,N- dimetiletilenodiamina (21 ml, 2 eq) foram adicionadas, e a mistura agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com solução de bicarbonato (20 ml), água (20 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo para gerar, como um sólido amarelo, o Composto 73 (48 mg, 86% de rendimento).
Exemplo 5 - Síntese do Composto 65
[00140] A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (300 mg, 1,3 mmol) em diclorometano (3 ml) mantida a -5°C foi adicionado cold ácido hidroiódico 57% aquoso (5 ml). A solução resultante foi agitada a -5°C por 2 horas. Carbonato de sódio sólido foi adicionado em pequenas porções até que a solução ficasse com um pH 7, e a mistura foi descolorizada por adição de metabissulfito de sódio aquoso 5%. Foi adicionada água até que todo o sólido se dissolvesse, e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e depois as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas, para gerar 5- bromo-2,4-diiodopirimidina bruta como um sólido branco (410 mg). Esse material foi usado para a etapa seguinte, sem purificação adicional. LC-ESI- MS (método B): temperatura ambiente 6,8 minutos; m/z 410,9/412,9 [M+H]+.
[00141] A uma mistura de ácido 4-(cianometilcarbamoil)fenilborônico (veja o exemplo 3) (185 mg, 0 9 mmol) e 5-bromo-2,4-diiodopirimidina (410 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), foi adicionado carbonato de potássio aquoso 2 M (100 μl). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio por 5 minutos, e depois tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (52 mg, 0,045 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação resfriada foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e depois salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados, para gerar o produto bruto como um sólido marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea, eluindo com acetato de etila 50% / espírito de petróleo para gerar 4-(5-bromo- 2-iodopirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (200 mg, 35% ao longo de 2 etapas). LC-ESI-MS (método B): temperatura ambiente 6,2 minutos; m/z 443,0/445,0 [M+H]+.
[00142] A um frasco de fundo redondo contendo 4-(5-bromo-2- iodopirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (45 mg, 0,1 mmol) e 4- morfolinoanilina (27 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml), foi adicionada diisopropilamina (26 mg, 0,2 mmol). O frasco era equipado com um condensador de refluxo e a mistura de reação foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e depois salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar o produto bruto como um sólido marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea, eluído com acetato de etila 50% / espírito de petróleo, e depois acetato de etila 80% / espírito de petróleo para gerar, como um sólido amarelo, o Composto 65 (12 mg, 24%).
Exemplo 6 - Formação de sal a partir do Composto 3
[00143] O Composto 3 (10,0 g) foi suspenso em metanol (1 l). Ácido sulfúrico concentrado (10,52 g, 90% p/p) foi adicionado gota a gota à solução em agitação. Resultou uma solução marrom transparente e formou-se um bloco sólido. A solução foi filtrada rapidamente. E depois a agitação continuou por 3 horas (um segundo precipitado apareceu em minutos). Após esse tempo, o precipitado amarelo pálido foi coletado por filtração, lavado com metanol (10 ml) e depois seco sob vácuo de um dia para o outro para gerar hidrogenossulfato de 4-(4-(4-(4-(cianometilcarbamoil)fenil)pirimidin-1- ínio-2-ilamino) fenil)morfolín-4-io, como um sólido amarelo pálido (10,20 g, 69%). p.f. 205°C. Microanálise: Encontrados C, 45,18; H, 4,36; N, 13,84; S, 10,24. C23H26N6O10S2 exige C, 45,24; H, 4,29; N 13,76; S 10,50%. 1H RNM (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,85 (br. s, 1H), 9,34 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (br. s, 2H), 4,36 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,89 (br. s, 4H), 3,37 (br. s, 4H); 13C RNM (75,5 MHz, d6-DMSO) δ 166,07, 163,36, 159,20, 158,48, 140,19, 139,34, 136,45, 134,89, 128,00, 127,22, 121,13, 119,89, 117,59, 109,05, 64,02, 54,04, 27,82. LC-ESI-MS (método D): temperatura ambiente 10,0 minutos; m/z 415,1 [M+H]+.
[00144] O Composto 3 (0,25 g) foi suspenso em metanol (25 ml). Metano sulfônico ácido (0,255 g) foi adicionado gota a gota à solução em agitação e resultou uma solução marrom transparente. A solução foi agitada por 3 horas, e depois o volume foi reduzido até 9 ml. O precipitado resultante foi coletado e seco sob vácuo por 8 horas para gerar 4-(4-(4-(4- (cianometilcarbamoil)fenil)pirimidín-1-io-2-ilamino)fenil)morfolín-4-io metanossulfonato como um sólido amarelo pálido (0,22 g). p.f. 208°C. 1H RNM (300 MHz, d6- DMSO) δ 9,83 (br. s, 1H), 9,35 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,35 (br. s, 4H), 2,36 (s, 6H); LC-ESI-MS (método D): temperatura ambiente 10,2 minutos; m/z 415,3 [M+H]+.
[00145] O Composto 3 (0,50 g) foi suspenso em metanol (45 ml). Uma solução recém preparada de ácido clorídrico em metanol (2,6 ml, HCl concentrado, 40 mg/ml) foi adicionada gota a gota à solução em agitação, o que resultou em uma solução marrom transparente. A solução foi agitada por 2 horas, e depois o precipitado resultante foi coletado, lavado com metanol (5 ml) e seco sob vácuo por 8 horas para gerar cloreto de 4-(4-(4-(4- (cianometilcarbamoil)fenil)pirimidín-1-io-2-ilamino)fenil)morfolín-4-io como um sólido amarelo pálido (0,30 g). p.f. 210°C. 1H RNM (300 MHz, d6- DMSO) 1H RNM (300 MHz, DMSO) δ 9,92 (br. s, 1H), 9,42 (t, J = 5,3, 1H), 8,62 (d, J = 4,8, 1H), 8,29 (d, J = 8,1, 2H), 8,06 (d, J = 8,1, 2H), 7,89 (d, J = 9,0, 2H), 7,53 (br. s, 3H), 4,36 (d, J = 5,4, 2H), 3,82 (br. s, 4H), 3,43 (br. s, 4H). LC-ESI-MS (método D): temperatura ambiente 10,3 minutos; m/z 415,3 [M+H]+.
Exemplo 7 - Síntese do Composto 79
[00146] Um frasco de fundo redondo com dois gargalos de 50 ml foi equipado com uma barra de agitação magnética e um funil de gotejamento. Uma suspensão de NaBH4 em tetrahidrofurano (100 mg, 2,4 mmol/10 ml) foi adicionada, seguida por ácido 5-amino-2-morfolinobenzenocarboxílico (222 mg, 1,0 mmol) em uma porção. Um condensador de refluxo foi ajustado, e a mistura de reação foi resfriada até 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de iodo em tetrahidrofurano (250 mg, 1,0 mmol/15 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação. Após o término da adição de iodo e a evolução de gás ter cessado, a mistura de reação foi aquecida no refluxo por 6 horas e deixada em agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. Metanol foi adicionado lentamente até que a mistura ficasse transparente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em KOH 20% (30 ml), agitado por 4 horas e extraído com diclorometano (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados para gerar álcool 5-amino-2- morfolinobenzílico como um sólido esbranquiçado (150 mg, 72% de rendimento). 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,60 (br s, 2H), 2,91 (t, J = 5,1 Hz, 4H). LC- ESI-MS (método B): temperatura ambiente 2,31 minutos; m/z 209,2 [M+H]+.
[00147] A uma suspensão de NaH em tetrahidrofurano gelado (80 mg/20 ml), álcool 5-amino-2-morfolinobenzílico (400 mg, 2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 15 minutos, e depois cloreto de alila (150 mg, 2 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (37 mg, 5 mol %) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e depois a 60°C de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, água foi adicionada (200 μl), e a mistura agitada por 10 minutos e depois diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada seqüencialmente com cloreto de amônio aquoso 10% e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, para gerar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado com acetato de etila 50% em espírito de petróleo para obter 3-((aliloxi)metil)-4-morfolinobenzenamina como um óleo laranja claro (250 mg, 50% de rendimento). 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 6,105,90 (m, 1H), 5,34-5,28 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 10,5, 1,9 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,07-4,05 (m, 2H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,55 (br s, 2H), 2,83 (t, J = 4,6 Hz, 4H). LC-ESI-MS (método B) temperatura ambiente 5,91 minutos; m/z 249,3 [M+H]+.
[00148] 3-((Aliloxi)metil)-4-morfolinobenzenamina foi convertida no Composto 79 por reação com 4-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(cianometil) benzamida na presença de ácido p-tolueno sulfônico com o uso de métodos análogos àqueles descritos para a síntese do Composto 3 e do Composto 47. Análise do composto
[00149] Os dados 1H e 13C RNM foram adquiridos em um espectrômetro de RNM Brucker AV-300 AVANCE.
[00150] LC-EI-MS e EI-MS Parâmetros gerais
[00151] Os dados de LC-EI-MS e EI-MS foram adquiridos em um HPLC Waters 2795 Alliance acoplado a um Detector Waters 2996 Photodiode Array e um Espectrômetro de Massa Integrity TMD Electron Impact operando sob o controle de um software Waters Millenium32 versão 4,0 com os ajustes definidos abaixo. Parâmetros do espectrômetro de massa
[00152] Fluxo de hélio de aproximadamente 0,36 l/minuto; modo de aquisição ajustado para varredura; taxa de amostragem de 1 espectro/seg; temperatura da fonte 200°C; temperatura do nebulizador 80°C; temperatura da região de expansão 75°C; faixa de massas m/z 100-550, m/z 100-650 ou m/z 100-700, como necessário. PARÂMETROS DE HPLC
[00153] Os parâmetros de LC-MS foram como descrito para cada um dos métodos apresentados abaixo. As amostras de EI-MS foram injetadas e analisadas sem coluna presente, com uma taxa de fluxo de solvente de 0,25 ml/min.
[00154] Método A1 (LC-EI-MS) Gradiente de solvente:
Figure img0028
[00155] Taxa de fluxo: 0,25 ml/min.
[00156] Coluna: uma de: - Alltima HP C18, 2,1 x 150 mm, 5 mícrons - XTerra MS C18, 3,0 x 100 mm, 3,5 mícrons - XBridge C18, 3,0 x 100 mm, 3.5 mícrons Método A2 (LC-EI-MS) Gradiente de solvente:
Figure img0029
[00157] Taxa de fluxo: 0,25 ml/min.
[00158] Coluna: uma de: - Alltima HP C18, 2,1 x 150 mm, 5 mícrons - XTerra MS C18, 3,0 x 100 mm, 3,5 mícrons - XBridge C18, 3,0 x 100 mm, 3,5 mícrons LC-ESI-MS Parâmetros gerais:
[00159] Os dados de LC-ESI-MS foram adquiridos em um HPLC Waters 2695Xe acoplado a um Detector Waters 2996 Photodiode Array e um espectrômetro de massa Waters ZQ operando sob condições de ionização por eletrospray com o software Masslynx versão 4.1 com os ajustes definidos abaixo. Parâmetros do espectrômetro de massa: Faixa de massas: m/z 100-650 Tempo de varredura: 0,5 Retardo entre varreduras: 0,1 Gás de dessolvatação: 500 l/h de N2 Gás de cone: 100 l/h de N2 Temperatura de dessolvatação: 400°C Temperatura da fonte: 120°C Voltagem do cone: +30 V para modo ESI positivo, ou -45 V para modo ESI negativo Parâmetros de HPLC:
[00160] Um dos seguintes conjuntos de condições definidos abaixo. Método B Gradiente de solvente:
Figure img0030
[00161] Taxa de fluxo: 0,25 ml/min.
[00162] Coluna: XTerra MS C18, 2,1 x 50 mm, 3,5 mícrons Método C Gradiente de solvente:
Figure img0031
[00163] Taxa de fluxo: 0,25 ml/min.
[00164] Coluna: XTerra MS C18, 2,1 x 50 mm, 3,5 mícrons Método D Gradiente de solvente:
Figure img0032
[00165] Taxa de fluxo: 0,25 ml/min.
[00166] Coluna: XTerra MS C18, 3,0 x 100 mm, 3,5 mícrons
Exemplo 8- Avaliação de enzimas Diluição do composto
[00167] Para fins de avaliação, os compostos (em DMSO 100%) foram aquecidos a 37°C por pelo menos 20 minutos, antes de serem utilizados. Inicialmente foi feito um estoque de 20 μM em tampão de ensaio, em que concentração final de DMSO foi de 0,3%. Os estoques foram então diluídos em Optiplates de 384 poços (Packard) em que a concentração final do composto foi de 5 μM.
[00168] Produção do domínio de tirosina quinase JAK
[00169] Foram produzidos domínios de quinase JAK usando os seguintes procedimentos: JAK2
[00170] O domínio de quinase de JAK2 humana foi amplificado a partir de U937mRNA usando a reação em cadeia de polimerase com os seguintes iniciadores: SALI-jk2 5'-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3' [ID. DE SEQ. N°: 7] jk2-NOTI 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3' [ID. DE SEQ. N°: 8]
[00171] Os produtos de PCR de JAK2 foram clonados no vetor de destinação pDest20 (Gibco). O plasmídeo de JAK2 foi então transformado em células DH10Bac competentes (Gibco), e o baculovírus recombinante foi preparado por meio de transfecção de célula de inseto Sf9.
[00172] JAK3
[00173] O domínio de quinase de JAK3 humana foi amplificado a partir de U937mRNA usando a reação em cadeia de polimerase com os seguintes iniciadores: XHOI-J3 5'-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3' [ID. DE SEQ. N°: 9] J3-KPNI 5'-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3' [ID. DE SEQ. N°: 10]
[00174] Os produtos de PCR de JAK3 foram clonados no vetor de expressão de destinação pDest20 (Gibco). O plasmídeo de JAK3 foi então transformado em células DH10Bac competentes (Gibco), e o baculovírus recombinante foi preparado por meio de transfecção de célula de inseto Sf9. Produção em larga escala de domínios de quinase
[00175] Preparações de baculovírus de cada um dos membros da família JAK foram infectadas em um litro de células Sf9 (Spodoptera frugiperda) (Invitrogen) desenvolvidas em meio sem soro SF900II (Invitrogen) até uma densidade de células de aproximadamente 2 x 106 células/ml. As células foram infectadas com vírus em uma proporção de cultura de células para estoque de vírus de 20:1. As celulas foram coletadas e lisadas 48 horas pós-infecção. Os domínios de quinase JAK marcados com GST foram purificados por cromatografia por afinidade em uma coluna de agarose GSH (Scientifix). Protocolos de ensaio
[00176] Os ensaios de quinase foram realizados em Optiplates de 384 poços (Packard) usando um kit de detecção “Alphascreen Protein Tyrosine KinaseP100”. Os compostos foram pré-incubados com domínio de PTK purificado por afinidade na presença de tampão de ensaio de fosfotirosina (HEPES 10m M, pH 7,5, MgCl2100 mM, NaCl 25 mM, vanadato de sódio 200 mM e Tween 20 0,1%) por 20 minutos. Os foram então incubados com substrato na presença de ATP 80 ou 625 μM por 60 ou 90 minutos. O substrato usado foi substrato-1 com a seqüência biotina- EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2 [ID. DE SEQ. N°: 13] (concentração final 111 μM) ou substrato-2 substrato com a seqüência biotina- EQEDEPEGDYFEWLEPE (concentração final 133 μ M). Glóbulos receptores de fosfotirosina Alphascreen seguidos por glóbulos doadores de estreptavidina em uma concentração de 1/100 em tampão de parada foram adicionados a cada poço sob luz tênue e incubados por 2-3 horas. As placas de Alphascreen foram lidas em um instrumento “Packard Fusion Alpha”.
[00177] Os resultados do ensaio de enzimas e dados estruturais para compostos selecionados são apresentados abaixo na Tabela 2, em que +++ é < 100 nM, ++ é <500 nM e + é <1 μ. Exemplo 9 - Avaliação celular Diluição do composto
[00178] Para fins de avaliação, os compostos foram diluídos em placas de 96 poços em uma concentração de 20 μM. As placas foram aquecidas a 37°C por 30 minutos, antes da realização do ensaio. Estabelecimento da linhagem de células TEL:JAK2
[00179] A região codificadora que engloba os nucleotídeos 1-487 de TEL foi amplificada por PCR usando os oligonucleotídeos 5TEL (5'- GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC -3') [ID. DE SEQ. N°: 14] e 3TEL (5'- AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG -3') [ID. DE SEQ. N°: 15] e U937 mRNA como modelo. Um sítio de restrição de BamHI foi incorporado no iniciador 5TEL, e um sítio de restrição Sal I foi incorporado no iniciador 3TEL. As regiões que englobam o domínio de quinase de JAK2 (nucleotídeos 2.994-3.914; JAK2F 5”- ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT -3' [ID. DE SEQ. N°: 16]; JAK2R 5'- ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T -3') [ID. DE SEQ. N°: 17] e JAK3 (nucleotídeos 2.520-3.469; JAK3F 5'- GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT -3') [ID. DE SEQ. N°: 18] foram gerados por PCR usando DNA polimerase Taq (Gibco/BRL) e mRNA de U937 como modelo. Um sítio de restrição Sal I foi incorporado no iniciador direto (forward) de JAK2 e JAK3, um sítio de Not I foi incorporado no iniciador reverso de JAK2 e um sítio de Xba I foi adicionado no iniciador reverso de JAK3.
[00180] Uma fusão de TEL/Jak2 foi gerada por digestão do produto de PCR de TEL com enzimas de restrição de BamH I/Sal I, digestão do produto de PCR de JAK2 com enzimas de restrição de Sal I/Not I, seguida por ligação e subclonagem do produto de ligação no vetor de expressão de mamífero pTRE 2 (Clontech), que foi preparado por digestão com enzimas de restrição de BamH I-Not I, para gerar o plasmídeo de fusão de TEL/Jak2 pTELJAK2.
[00181] A fusão de TEL/Jak3 foi preparada por ligação do produto de PCR do domínio de quinase JAK3 clivado por Sal I/Not I com o produto de TEL digerido por restrição com BamH I/Sal I, seguia por ligação do produto de ligação no pTRE2 digerido por BamH I/Not I, para gerar o plasmídeo de fusão de TEL/Jak3 pTELJAK3.
[00182] A linhagem de células mielomonocíticas dependente de fator de crescimento BaF3 que abriga o plasmídeo pTET-off (Clontech) foi transfectada com pTELJAK2 ou pTELJAK3, e as células transfectadas foram selecionadas quanto ao crescimento celular independente de fator de crescimento. As células BaF3 do tipo selvagem foram cultivadas em DMEM contendo FCS 10%, meio condicionado WEHI 3B 10%. As células BaF3 TELJAK (BafT_J2 ou BafT_J2) foram cultivadas em DMEM 10% FBS Aprovado pelo Sistema Tet (sem meio condicionado WEHI 3B). Os ensaios celulares foram realizados da seguinte forma:
[00183] As suspensões de células foram preparadas por coleta de células da cultura (as células usadas neste teste estavam em crescimento em fase log tardia, com alta viabilidade). As células foram diluídas no meio de crescimento adequado, como descrito acima, até 1,1x a concentração final (de 50.000 célula/ml a 200.000 célula/ml, dependendo da linhagem celular).
[00184] Os compostos a serem testados foram adicionados (10 μl, 10X a concentração final) a uma placa de 96 poços de fundo achatado. A suspensão celular (90 μl por poço) foi então adicionada, e a placa incubada por 48-72 horas a 37°C, CO2 5%. Azul Alamar a 10 μl por poço foi adicionado, e as placas retornaram à incubadora por mais 4-6 horas. As placas foram então lidas a 544 nm. Resultados
[00185] Os resultados são apresentados na Tabela 2, em que +++ é <1 μM, ++ é <5 μM e + é <2 μM. Tabela 2 (NT = Não estado)
Figure img0033
Exemplo 10 - Separação de células ativadas por fluorescência (FACS)
[00186] Análise citométrica de fluxo intracelular multiparâmetros de fosforilação de STAT 5.
[00187] A linhagem de células eritroleucêmicas humanas, HEL 92.1.7 (ATCC, TIB-180) cresceu em RPMI 1640 contendo FCS 10% suplementado com piruvato de sódio 1 mM. Para a determinação de fosfor-STAT 5, as células HEL cresceram em RPMI 1640 + FCS 1% por 18 horas a 37°C e 2 X 105 células por ponto do ensaio foram expostas a DMSO/compostos de teste por 2 horas a 37°C. As células foram centrifugadas a 1.300 rpm por 3 minutos e fixadas em paraformaldeído (concentração final de 2%) por 15 minutos a 37°C. Após centrifugação, as células foram permeabilizadas em metanol 90% a 4°C por 30 minutos. Após três lavagens em PBS-FCS 2%, a coloração foi realizada da forma a seguir usando controle de isótipo de imunoglobulina de camundongo conjugado à ficoeritrina de BD PharMingen (N° de Catálogo 551436 e anticorpo IgG1 de camundongo conjugado à ficoeritrina para STAT 5 (Y694) (N° de Catálogo 612567).
[00188] A coloração procedeu por 1 hora em temperatura ambiente no escuro, seguida por 3 lavagens em PBS-FCS 2%. A seguir, as células foram ressuspensas em 800 μl de PBS-FCS para análise por FACS. A citometria de fluxo foi realizada usando um Sistema Beckman Cell Lab Quanta SC com capacidade de 3 cores e dispersão lateral. A análise de dados foi realizada com o software de análise CXP (versão 2.2). A intensidade de fluorescência mediana (MFI) foi usada para determinar o fator de alteração mediante o tratamento de células com compostos inibidores específicos, calculada como a proporção de células estimuladas por MFI (MFIestimuladas) / não estimuladas por MFI (MFInão-estimuladas) para o canal de fluorescência de anticorpo fosfo- específica (FL2).
[00189] Os resultados apresentados na Figura 2 mostram claramente um efeito dose-dependente sobre a fosforilação de STAT5 por tratamento com o Composto 3.
Exemplo 11 - Western blots Experimento 1 Metodologia
[00190] A linhagem pró-célula B murídea BaF3 foi mantida rotineiramente em meio RPMI 1640 contendo FCS 10%. No dia do experimento, as células foram lavadas duas vezes em PBS, e ressuspensas em meio RPMI 1640 contendo FCS 0,1%. Após 2 horas de provação de soro, as células foram tratadas com a concentração desejada do Composto 3, Composto de controle ou apenas veículo (DMSO) por mais 2 horas. IL-3 de camundongo foi então adicionada às células em uma concentração final de 5 ng/ml por 15 minutos. As células foram então colocadas no gelo e lavadas duas vezes em PBS gelado. Os péletes de células lavadas foram congelados subitamente em nitrogênio líquido e armazenados a -80°C.
[00191] Os péletes de células foram lisados no gelo em tampão RIPA, e os lisados clarificados por centrifugação (20.000 x g, 4°C, 5 min). A concentração de proteína dos lisados foi determinada pelo método de Bradford, e quantidades iguais de proteína (60 μg/raia) foram separadas por SDS-PAGE. A proteína foi então transferida para PVDF, e o Western blotting foi realizado usando um anticorpo que reconhece especificamente STAT5 fosforilado na tirosina 694. A membrana foi então retirada e re-sondada com um anticorpo que reconhece proteína STAT5 total.
[00192] Os resultados apresentados na Figura 3 mostram claramente um efeito dose-dependente sobre a fosforilação de STAT5 por tratamento com o Composto 3.
Experimento 2 Metodologia
[00193] A linhagem de células eritroleucêmicas humanas HEL 92.1.7 foi mantida rotineiramente em meio RPMI 1640 contendo FCS 10%. No dia anterior ao experimento, as células foram lavadas duas vezes em PBS, ressuspensas em meio RPMI 1640 contendo FCS 1% e cultivadas de um dia para o outro.
[00194] No dia seguinte, as células foram tratadas com a concentração desejada de Composto 3, Composto de controle, ou apenas veículo (DMSO) por 2 horas. As células foram então colocadas no gelo e lavadas duas vezes em PBS gelado. Os péletes de células lavadas foram congelados subitamente em nitrogênio líquido e armazenados a -80°C.
[00195] Os péletes de células foram lisados no gelo em tampão RIPA, e os lisados clarificados por centrifugação (20.000 x g, 4°C, 5 min). A concentração de proteína dos lisados foi determinada pelo método de Bradford, e quantidades iguais de proteína (60 μg/raia) foram separadas por SDS-PAGE. A proteína foi então transferida para PVDF, e o Western blotting foi realizado usando um anticorpo que reconhece especificamente STAT5 fosforilado na tirosina 694. A membrana foi então retirada e re-sondada com um anticorpo que reconhece total STAT5 proteína.
[00196] Os resultados apresentados na Figura 4 mostram uma diminuição da fosforilação de STAT5 mediante tratamento com o Composto 3.
Exemplo 12 - Eficácia do Composto 3 sobre a fisiologia dependente de JAK2 e crescimento de celulas tumorais O efeito do Composto 3 sobre as concentrações de fator de crescimento insulina-like 1 estimuladas pelo hormônio do crescimento - em plasma de camundongo.
[00197] As concentrações circulantes de IGF-1 (média ± s.e.m.) em fêmeas de camundongos C3/H (n = 6/grupo) após administração do Composto 3 (50 mg/kg) ou apenas veículo (Controle, + GH), por engorda oral 8 horas e 30 minutos antes da administração subcutânea de hormônio do crescimento (+ GH, 30 μg/camundongo) ou solução salina (Controle) no momento 0. Foram coletadas amostras de sangue 6 horas pós-administração de GH, e as concentrações plasmáticas de IGF-1 foram medidas usando um ELISA para IGF-1 de camundongo (R & D Systems). Sobrescritos diferentes representam diferenças significantes (p < 0,05) entre grupos detectadas por ANOVA em uma via e teste de Bonferroni post-hoc.
[00198] Os resultados apresentados na Figura 5 mostram uma diminuição acentuada na concentração plasmática de IGF-1 após tratamento com o Composto 3.
[00199] Eficácia do Composto 3 administrado oralmente em um modelo de tumor subcutâneo de células Ba/F3 TelJAK2 em camundongos atímicos.
[00200] Camundongos Balb/Cnu/nu foram inoculados por via subcutânea com células de camundongo Ba/F3 TelJAK2 (2,5 x 106/camundongo), e dosagem duas vezes ao dia por engorda oral com o Composto 3 (20 mg/kg, 10 mg/kg ou 5 mg/kg), ou apenas veículo (N-metilpirrolidona 5%, Captisol® 0,1 M) ou Taxol® (5 mg/kg i.v. 3x por semana, n = 15 camundongos/grupo). A dosagem começou 11 dias após a inoculação da célula tumoral, quando os tumores eram palpáveis (volume tumoral médio de 6 mm3). As dimensões do tumor foram medidas duas vezes por semana. Por volta do 14° dia de dosagem, os valores percentuais médios de T/C eram de 39% para o Composto 3 a 20 mg/kg duas vezes ao dia, 25% a 10 mg/kg duas vezes ao dia e 82% a 5 mg/kg/dia. Uma comparação dos volumes tumorais após 14 dias de dosagem pelo teste t (“Mann Whitney Rank Sums Tests”) encontrou volumes tumorais menores (p < 0,05) nos grupos tratados com o Composto 3 a 20 mg/kg duas vezes ao dia, e 10 mg/kg duas vezes ao dia, e Taxol, comparados com o grupo tratado com controle de veículo e com o grupo tratado com Composto 3 a 5 mg/kg, que não eram diferentes entre eles. Um teste estatístico mais rigoroso (ANOVA de uma via de Kruskal Wallis) seguido por uma comparação múltipla de Dunn post-hoc contra o grupo de controle identificou uma diferença significante (p < 0,05) entre o grupo tratado com controle de veículo e com o grupo tratado com o Composto 3 (a 10 ou 20 mg/kg duas vezes ao dia) ou com o grupo tratado com taxol. Os resultados são mostrados na Figura 6.
[00201] Os resultados mostram que o Composto 3 inibe a enzima JAK2 in vitro, bem como o crescimento in vitro de células Baf3Tel Jak2, que dependem da Jak2 constitutivamente ativa para crescimento e sobrevida. As células Baf3Tel JAK2 que crescem in vivo como um tumor também são inibidas pelo Composto 3 de uma forma dose-dependente. Além disso, os resultados demonstram que o Composto 3 inibe a síntese e secreção de IGF-1 dirigida pelo hormônio do crescimento (e, portanto, JAK2-dependente) pelo fígado de camundongo in vivo.
Exemplo 13- Avaliação adicional do composto
[00202] Os compostos também podem ser testados em um modelo murídeo de doença mieloproliferativa (MPD) JAK2v617F-positiva Estabelecimento de MPD JAK2v617F-positiva
[00203] A medula óssea de machos de camundongos Balb/c tratados com 5-fluoruracil foi infectada com um retrovírus JAK2-V617F - GFP e injetada por via retro-orbitária em fêmeas receptoras irradiadas de forma letal. A partir do 21° dia os camundongos eram monitorados por inspeção diária e contagens sangüíneas duas vezes por semana + FACS quanto às células GFP- positivas. Seria esperado que uma elevação do hematócrito ocorresse em torno do 28° dia e uma elevação da contagem de células sangüíneas brancas por volta do 40° dia. Tratamento com compostos
[00204] Grupo de intervenção precoce: o tratamento iniciou-se no 21° dia com composto ou veículo administrado por engorda oral (12 camundongos em cada grupo). Os camundongos foram monitorados por inspeção diária e contagens sangüíneas duas vezes por semana + FACS quanto às células GFP-positivas. Os animais foram sacrificados no 60° dia 812 horas após a última dose de fármaco. Os camundongos moribundos ou camundongos com uma contagem de células brancas acima de 200.000/nl ou com perda de peso > 20% foram sacrificados mais cedo.
[00205] Grupo de intervenção tardia: grupos de 3 camundongos foram sacrificados nos 29°, 36°, 43°, 50° e 57° dias, e a medula óssea e o baço foram analisados quanto à fibrose por reticulina. O tratamento começou com composto ou veículo administrado por engorda oral logo que a fibrose era documentada em 3/3 camundongos. Os camundongos foram monitorados por inspeção diária e contagens sangüíneas duas vezes por semana + FACS quanto às células GFP-positivas. Os animais foram sacrificados após 30 dias de terapia 8-12 horas após a última dose de fármaco. Os camundongos moribundos ou os camundongos com uma contagem de células brancas acima de 200.000/nl ou perda de peso > 20% foram sacrificados mais cedo. Os animais foram submetidos à necropsia. Análise de tecidos e sobrevida
[00206] Os pesos do fígado e do baço foram determinados. Cortes de tecido da medula óssea, fígado e baço foram analisados por coloração com HE. A medula e os baços também foram corados com prata para avaliar a fibrose por reticulina. Células do baço e da medula foram analisadas por FACS quanto à GFP, marcadores de linhagem, fosforilação de JAK2 e STAT5. O sangue foi coletado por punção cardíaca e o plasma separado e congelado para medida da concentração de fármaco. A sobrevida entre grupos foi comparada com o método de Kaplan-Meyer. Avaliação da atividade de inibidores de JAK2 em ensaios de formação de colônia de células hematopoiéticas humanas
[00207] Células mononucleares do sangue periférico de pacientes com MPD (predominantemente mielofibrose) com e sem a mutação JAK2v617F (N = 10 para cada) e 5 controles normais (fornecedor comercial) foram isoladas por centrifugação por gradiente de densidade (Ficoll). Células CD34+ podem ser selecionadas com o uso de kits comerciais para enriquecimento de células progenitoras. As células CD34+ podem ser plaqueadas em triplicata em metilcelulose suplementada com soro bovino fetal e citocinas (+/- EPO). Após incubação das placas por 2 semanas, a formação de colônia eritróide e mielóide pode ser avaliada sob um microscópio invertido.
Câncer
[00208] O efeito do composto sobre a iniciação, progressão e metástase do tumor pode ser avaliado em modelos animais relevantes in vivo de eficácia. Os modelos podem ser modelos de xenoenxertos de tumor humano em camundongos imunodeficientes, de linhagens de células tumorais humanas ou, de preferência, de tumores humanos primários ou metastáticos. Outros modelos podem ser xenoenxertos de tumores humanos desenvolvidos em locais ortotópicos, modelos de doença disseminada e modelos de tumores transgênicos ou marcados. Os modelos também podem incluir ressecção cirúrgica de tumor primário e avaliação de doença metastática.
[00209] Podem ser selecionados modelos que assegurem que o fármaco molecular visão seja expresso. Exemplos de tumores que exibem desregulação da via de JAK/STAT incluem carcinoma de próstata, câncer de mama, carcinoma do cólon, incluindo leucemia, linfoma, mieloma, tumores ovarianos, melanoma, carcinoma do pulmão, glioma, tumores de células renais.
[00210] A eficácia pode ser medida nesses modelos por vários resultados finais, dependendo do tipo de tumor (sólido, leucemia ou metastático) e pode incluir a medida do surgimento do tumor, taxa de crescimento do tumor, carga tumoral, retardo do crescimento do tumor, morte de células tumorais, incidência de metástase, exames de imagem do tumor e invasividade/metástase por várias abordagens, incluindo células ou reagentes marcados, sobrevida, angiogênese, histopatologia. Os modelos animais de eficácia in vivo também podem ser usados para determinação da aditividade ou sinergia do efeito do composto em combinação com outros fármacos.
[00211] A asma é restrita à espécie humana, mas freqüentemente são usados modelos animais para investigar aspectos particulares dessa doença humana. Foi demonstrado que biópsias brônquicas e líquido de lavagem bronco-alveolar (BAL) de pacientes com asma contêm um número aumentado de células T ativadas, células B, eosinófilos e mastócitos. Muitos pacientes com asma são sensíveis e possuem anticorpos imunoglobulina E (IgE) específicos para um ou mais alérgenos inalados. A atopia é considerada como sendo uma causa importante da asma. Em indivíduos atópicos, a inalação de alérgenos preferencialmente induz uma resposta de células T auxiliares (helper) 2 (Th2). Na maioria dos modelos atuais, os camundongos são sensibilizados por injeção intraperitoneal (i.p.) de ovalbumina (OVA), freqüentemente junto com um adjuvante com tendência a Th2 como, por exemplo, alume. No modelo em camundongo clássico para asma, camundongos C57/BL6 são sensibilizados ativamente no dia 0 por injeção i.p. de 10 μg de OVA absorvida em 1 mg de alume. A partir do 14°-21° dia, os camundongos são expostos diariamente à OVA em aerossol ao longo de um período de 30 minutos. No 22° dia, a inflamação das vias aéreas é aparente. O líquido de BAL recuperado desses animais demonstra um aumento no espaço peri-bronquiolar que consiste em infiltrados celulares mistos de células mononucleares e eosinófilos. Anticorpos IgE OVA-específicos podem ser demonstrados no soro de animais sensibilizados. A população de células mononucleares consiste principalmente em células de fenótipo Th2 que secretam citocinas IL-4 e IL-5. IL-4 promove a mudança de isótipo de células B em direção à síntese de IgE, e IL-5 influencia a produção, maturação e ativação de eosinófilos. PAH (hipertensão arterial pulmonar)
[00212] Os compostos de fórmula I podem ser testados no modelo em cães de hipertensão pulmonar, como descrito em Gust, R. e Schuster, D.P. Experimental Lung Research, 27: 1-12, 2001. Eles também podem ser testados em um modelo em coelho de hipertensão pulmonar induzida por monocrotalina. Os compostos de fórmula I também podem ser testados em seres humanos com hipertensão arterial pulmonar. O efeito do composto de fórmula I também pode ser testado em seres humanos com hipertensão arterial pulmonar por medida de seus efeitos agudos sobre a hemodinâmica cardiopulmonar. O efeito do composto sobre as pressões do ventrículo direito, sobre as pressões da artéria pulmonar, sobre a resistência vascular pulmonar e sobre o débito cardíaco também pode ser determinado. O efeito do composto sobre o tempo de caminhada em seis minutos e sobre o consumo máximo de oxigênio pode ser determinado em seres humanos com PAH. O efeito do composto sobre a qualidade de vida (avaliada por um questionário), hospitalização e sobrevida pode ser determinado em seres humanos com PAH. Em seres humanos, a PAH pode ser causada por anormalidades genéticas (ou seja, PAH primária ou familiar) ou por causas secundárias como, por exemplo, esclerodermia, doença cardíaca congênita não corrigida, vascular distúrbio misto do colágeno, hepatite C, ou outra doença hepática, infecção por HIV, ou telangiectasia hemorrágica hereditária. O efeito do composto também pode ser testado em células endoteliais humanas, fibroblastos e/ou linhagens de células musculares lisas: por exemplo, determinação da IC50 para fosforilação de STAT3 e, linhagens de células musculares lisas humanas da artéria pulmonar. As linhagens celulares de outras espécies, por exemplo, de rato, também podem ser examinadas. O efeito do composto sobre anéis vasculares pré-contraídos de vasos sangüíneos humanos, ou de vasos sangüíneos de outras espécies, por exemplo, de rato, pode ser examinado. Por exemplo, anéis da artéria pulmonar de rato pré- contraídos com fenilefrina, ou endotelina, ou serotonina, ou vasopressina, angiotensina II ou KCL, podem ser estudados para determinar a resposta-dose para o composto quanto ao relaxamento vascular. Outros vasoconstritores podem ser examinados.
[00213] O efeito do composto sobre vasoconstricção pulmonar induzida por hipóxia pode ser examinado. Um modelo de hipertensão pulmonar induzida por hipóxia pode incluir o estudo de ratos, por exemplo, o de rato Fawn-Hooded exposto a um baixo teor de oxigênio (ou seja, oxigênio a 5 por cento). Outro modelo de hipertensão pulmonar induzida por hipóxia pode incluir o de bezerro fetal mantido em uma câmara de alta altitude.
[00214] O efeito do composto pode ser examinado em modelos transgênicos de hipertensão pulmonar: ou seja, o camundongo knockout para BMPR2 tratADO com IL6, o camundongo knockout para caveolina I ou o camundongo knockout para o peptídeo vasoativo intestinal.
[00215] O efeito do composto sobre alterações histopatológicas que ocorrem tanto no homem quanto em modelos animais de PAH pode ser medido. Por exemplo, o composto pode diminuir a extensão de lesões plexiformes na arteríolas pulmonares de pulmões doentes. A lesão plexiforme consiste em células endoteliais, células musculares lisas e fibroblastos que proliferam e obstruem, em um grau variável, o lúmen arteriolar pulmonar.
Exemplo 14 - Análise ex vivo do Composto 3 em células de pacientes JAK2V617F-positivos
[00216] Para avaliar a atividade de inibidores de JAK2 de pequena molécula foi desenvolvido um ensaio para quantificar a atividade da via de JAK-STAT por medida do estado de fosforilação da proteína STAT5 downstream. Após ligação de ligante, um receptor hematopoiético de citocina passa por uma mudança conformacional que ativa a proteína JAK2 associada. A JAK2 ativada então facilita a porção intracelular do receptor que forma sítios de ligação para o recrutamento de proteínas de sinalização intracelular. STAT5 é uma proteína que é recrutada até o complexo do receptor de citocina ativado, onde é fosforilada e depois se transloca até o núcleo para regular a expressão de um conjunto de genes que mediam o crescimento e diferenciação celular.
[00217] A citometria de fluxo intracelular pode ser usada para medir STAT5 fosforilada por tirosina (pYSTAT5) em populações de células específicas por ligação de marcadores hematopoiéticos de superfície linhagem-específicos. Isso é particularmente importante para doença mieloproliferativa JAK2 V617F-positiva, na medida em que o clone contendo a mutação forma apenas uma fração variável de todas as células hematopoiéticas dentro da medula óssea. As células eritróides foram selecionadas para exame nesse estudo já que essa linhagem está hiperplásica na PV. Métodos
[00218] A medula óssea foi coletada da crista ileal de pacientes com doença mieloproliferativa JAK2 V617F-positiva. Foram feitos ensaios de citometria de fluxo em amostras frescas da medula óssea no dia do procedimento de biópsia. As células mononucleares da medula óssea foram coletadas por centrifugação por gradiente de densidade, e depois 0,75 - 1,0 x 106 células foram incubadas com o Composto 3 em várias concentrações por uma hora em RPMI sem indicador a 37°C. As células foram estimuladas maximamente com eritropoietina por 10 minutos, e depois fixadas por adição de formaldeído 4% diretamente no meio de cultura. As células foram então permeabilizadas por metanol gelado e depois concentrações ótimas de anticorpos marcados de forma fluorescente foram adicionadas. As células eritróides foram selecionadas para medida de pYSTAT5 com base na expressão de proteína na superfície celular (população CD45lo, CD71hi). Resultados
[00219] O Composto 3 foi testado em uma população de células eritróides em concentrações variáveis de 3 μM a 0,0041 μM. O primeiro espécime de medula óssea foi examinado com uma faixa de concentração de inibidores de 3 μM a 0,037 μM. Os dois espécimes de paciente seguintes foram examinados com uma faixa de concentração entre 1 μM e 0,0041 μM.
[00220] As amostras de medula óssea não estimulada sem inibidor (Figura 7A - o controle negativo) mostraram uma quantidade variável de fosforilação de pYSTAT5 de base de 6 a 32% da população eritróide separada total. A estimulação com eritropoietina (EPO) aumentou a atividade de pYSTAT5 em células eritróides em todas as amostras examinadas. Esse aumento de pYSTAT5 com estimulação foi mais aparente no subconjunto de células com a maior expressão de CD71 (Figura 7B), consistente com ativação das células mais imaturas dentro da população eritróide.
[00221] Todas as amostras de pacientes demonstraram uma redução dose-dependente na fosforilação de STAT5 com aumento da dose de inibidor. Os resultados de experimentos de citometria de fluxo são apresentados em dois formatos diferente (Figura 7C). A população pYSTAT5-positiva é quantificada como a percentagem de células no quadrante superior direito dos gráficos (Figuras 7A e B). O limite para eventos pYSTAT5-positivos nesses gráficos é baseado na coloração do anticorpo de controle de isótipo, e foi consistente entre experimentos. Apenas um subconjunto da população eritróide total se tornou positivo com a estimulação por EPO, e esse foi máximo na amostra de controle positivo. À medida que a dose de inibidor era aumentada, o número de eventos pYSTAT5-positivos diminuía, e isso é apresentado como a percentagem de eventos pYSTAT5-positivos, comparados com os eventos pYSTAT5-positivos no controle positivo no painel esquerdo da Figura 7C. Essa é uma medida relativa dentro de cada amostra de paciente individual.
[00222] O segundo formato de apresentação é apresentado no painel direito da Figura 7C. Essa medida representa a intensidade de fluorescência média no canal de pYSTAT5, e inclui tantos as células eritróides que são estimuladas por EPO quanto aquelas que não o são. Esta é uma medida do valor absoluto de fluorescência, e houve variabilidade entre esses valores entre os três indivíduos testados. À medida que a concentração de inibidor é diminuída, a fluorescência média da população eritróide total se moveu em direção ao valor do controle positivo.
[00223] Todas as publicações mencionadas nessa especificação são aqui incorporadas por referência. Qualquer discussão de documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos ou semelhantes que foram incluídos na presente especificação tem simplesmente a finalidade de fornecer um contexto para a presente invenção. Isso não deve ser considerado como uma admissão de que qualquer um ou todas essas matérias formem parte da técnica estabelecida ou que fossem conhecimento geral comum no campo relevante para a presente invenção como se existissem na Austrália ou em outros lugares antes da data de prioridade de cada reivindicação desse pedido.
[00224] Será observado por aqueles habilitados na técnica que podem ser feitas várias variações e/ou modificações à invenção, como mostrado nas modalidades específicas, sem se afastar do espírito ou do escopo da invenção amplamente descrita. As presentes modalidades devem, portanto, ser consideradas em todos os sentidos como ilustrativas, e não restritivas.
[00225] Nas reivindicações a seguir e na descrição precedente da invenção, exceto quando o contexto exija de forma diferente para expressar uma linguagem ou implicação necessária, a palavra “compreender”, ou variações como, por exemplo, “compreende” ou “que compreende”, é usada no sentido inclusivo, ou seja, para especificar a presença das características definidas, mas não para excluir a presença ou adição de características adicionais em várias modalidades da invenção.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula Ia:
Figure img0034
em que: Q e Z são selecionados independentemente de N e CR1; R1 é selecionado independentemente de H, halogênio, R2, OR2, 4 24 2 3 4 2 2 3 OH, R , CN, CF3, NO2, R R , NR SO2R , COR , CO2H, CO2R , NR COR , 2 4 2 2 2 3 53 NR COR , R CN, R OH, R OR e OR R ; ou dois substituintes de R1, juntos com os átomos de carbono aos quais estão anexados, formam um heterociclil insaturado de 5 ou 6 membros contendo N; R2 é C1-4 alquil; R3 é R2, C2-4 alquenil ou C6-10 aril; R4 é NH2, NHR2, N(R2)2, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1, 1-dióxido, 4-carbonilmetil piperazinil, 4-metil piperazinil, 3- ou 4-hidróxi piperidinil, 4-hidroximetil piperidinil, 4- pirrolidinil piperidinil, 4- ou 5- metil oxazolil, 4-hidróxi piridinil, 3-hidróxi pirrolil, 3-hidróxi pirrolidinil, piridinil pirazolil ou imidazolil; R5 é C2-4 alquileno; R6, R7 e R9 são selecionados independentemente de H, halogênio, C1-4 alquil substituído ou não substituído, C6-10 aril substituído ou não substituído, OR1, CO2R1, N(R1)2, NO2, e CON(R1)2; R8 é RXCN; RXé C1-4 alquileno substituído ou não substituído, em que até 2 átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos com CO, NSO2R1, NRY, ou CONRY; Ry é H ou C1-4 alquil substituído ou não substituído; e R11 é selecionado de H, halogênio, C1-4 alquil substituído ou não substituído, OR2, e CO2R2; desde que quando Q é N, pelo menos um dos seguintes é verdadeiro: Z não é N ou CH; pelo menos um de R6, R7, ou R9 não é H; R11 não é H ou C1-4 alquil; ou dois substituintes R1 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um heterociclil insaturado de 5 ou 6 membros contendo N; ou um enantiômero destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é N e Z é CR1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, morfolinil, CH2 morfolinil, C1-4 alcóxi, tiomorfolinil, 3-hidroxipirrolidinil, iodo, flúor OH, 4-hidróxi piperidinil, 4- hidroximetil piperidinil, 3-hidróxi piperidinil, carbonil 4-pirrolidinil piperidinil, 4-carbonilmetil piperazinil, 4-metil piperazinil, imidazolil, CF3 ou R2OR3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é H ou metil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 é H, metil, metóxi, halogênio ou hidróxi.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R9 é H, metóxi, halogênio, OCF3 ou CF3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R11 é metil, metóxi, Cl, Br, F ou CO2R2.
8. Composto, caracterizado por ser selecionado de: N-(cianometil)-3-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il) benzamida; N-(cianometil)-3-metil-4-(2-(4-morfolinofenilamino) pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-2-metil-4-(2-(4-morfolinofenilamino) pirimidin-4-il)benzamida; 2-ciano-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il) benzil)acetamida; 2-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzilamino) acetonitrila; 2-ciano-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il) fenil)acetamida; 2-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenilamino) acetonitrila; 2-ciano-N-(2-metóxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin- 4-il)fenil)acetamida; N-(cianometil)-2-metóxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino) pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-2-metóxi-4-(5-metil-2-(4- morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida; N-(cianometil)-4-(5-metóxi-2-(4-morfolinofenilamino) pirimidin-4-il)benzamida; 4-(5-cloro-2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida; 2-ciano-N-(2-metóxi-4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino) pirimidin-4-il)fenil)acetamida; Etil 4-(4-(cianometilcarbamoil)fenil)-2-(4- morfolinofenilamino)pirimidina-5-carboxilato; N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)piridin-4-il) benzamida; 4-(5-bromo-2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida; N-(2-cloro-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il) fenil)- 2-cianoacetamida; 2-ciano-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)-2- (trifluormetoxi)fenil)acetamida; 2-ciano-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)-2- (trifluormetil)fenil)acetamida; 4-(2-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil) benzamida; Ácido 5-(4-(4-(N-(cianometil)metilsulfonamido)fenil) pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinobenzóico; N-(cianometil)-4-(5-flúor-2-(4-morfolinofenilamino) pirimidin-4-il)benzamida.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que o composto é um inibidor de quinase.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de JAK2.
11. Processo para a preparação do composto de fórmula I da reivindicação 1, caracterizado por compreender a etapa de acoplamento de um composto de fórmula II
Figure img0035
em que: Y e R11 e n são como definidos na reivindicação 1 e X é um grupo abandonador com compostos de fórmulas III e IV
Figure img0036
em que n, Z, R1 e R6-R10 são como definidos na reivindicação 1; e M é B ou um metal.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que X no composto de fórmula II é cloro que é então convertido em iodo, antes do acoplamento com os compostos de fórmulas III e IV.
13. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-10 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Implante, caracterizado por compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-10.
BR122020010759-6A 2007-03-12 2008-03-12 Compostos de fenil amino pirimidina inibidores de proteína quinases, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante BR122020010759B1 (pt)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89426407P 2007-03-12 2007-03-12
US60/894,264 2007-03-12
US1625207P 2007-12-21 2007-12-21
US61/016,252 2007-12-21
BRPI0808888A BRPI0808888B8 (pt) 2007-03-12 2008-03-12 composto de fenil amino pirimidina para uso no tratamento de uma doença associada à quinase, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante
PCT/AU2008/000339 WO2008109943A1 (en) 2007-03-12 2008-03-12 Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR122020010759B1 true BR122020010759B1 (pt) 2021-06-29

Family

ID=39758909

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0808888A BRPI0808888B8 (pt) 2007-03-12 2008-03-12 composto de fenil amino pirimidina para uso no tratamento de uma doença associada à quinase, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante
BR122020010759-6A BR122020010759B1 (pt) 2007-03-12 2008-03-12 Compostos de fenil amino pirimidina inibidores de proteína quinases, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0808888A BRPI0808888B8 (pt) 2007-03-12 2008-03-12 composto de fenil amino pirimidina para uso no tratamento de uma doença associada à quinase, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante

Country Status (22)

Country Link
US (5) US8486941B2 (pt)
EP (2) EP2152701B1 (pt)
JP (5) JP2010520892A (pt)
KR (3) KR101737753B1 (pt)
CN (2) CN104030990B (pt)
AU (1) AU2008226327B2 (pt)
BR (2) BRPI0808888B8 (pt)
CA (1) CA2702650C (pt)
CY (1) CY1117180T1 (pt)
DK (1) DK2152701T3 (pt)
ES (1) ES2557930T3 (pt)
HK (1) HK1149749A1 (pt)
HR (1) HRP20151386T1 (pt)
HU (1) HUE029188T2 (pt)
MX (1) MX2009009792A (pt)
PL (1) PL2152701T3 (pt)
PT (1) PT2152701E (pt)
RS (1) RS54533B1 (pt)
RU (1) RU2498983C2 (pt)
SI (1) SI2152701T1 (pt)
WO (1) WO2008109943A1 (pt)
ZA (1) ZA200906848B (pt)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101737753B1 (ko) 2007-03-12 2017-05-18 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
CA2698511C (en) 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
PL2265607T3 (pl) * 2008-02-15 2017-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Związki pirymidyno-2-aminowe i ich zastosowanie jako inhibitory kinaz JAK
MX2010008700A (es) * 2008-02-22 2010-08-30 Hoffmann La Roche Moduladores de beta-amiloide.
NZ599826A (en) * 2009-10-12 2014-08-29 Myrexis Inc Amino-pyrimidine compounds as inhibitors of ikk epsilon and/or tbk1
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
AU2011328237A1 (en) 2010-11-09 2013-05-23 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors
EA201390815A1 (ru) * 2010-12-03 2013-12-30 Им Байосайенсиз Острелиа Пти Лтд. Лечение jak2-опосредованных состояний
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9242937B2 (en) 2011-03-02 2016-01-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
RU2013151118A (ru) 2011-04-19 2015-05-27 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Замещенные 4-арил-n-фенил-1,3,5-триазин-2-амины
CA2834414A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Christopher John Burns Multiple myeloma treatment
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
DE102011112978A1 (de) * 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
US9133171B2 (en) 2011-09-16 2015-09-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
WO2013037896A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines
CN103102359B (zh) * 2011-11-15 2016-11-09 江苏先声药业有限公司 嘧啶类化合物及其应用
EP3822273B1 (en) 2012-06-13 2024-04-10 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US8809359B2 (en) * 2012-06-29 2014-08-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof
CA2888381A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
CA2888371C (en) 2012-10-18 2021-06-08 Ulrich Lucking 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
WO2014075318A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏先声药业有限公司 嘧啶类化合物及其应用
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9518027B2 (en) 2013-01-09 2016-12-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated momelotinib
CN103965114B (zh) * 2013-01-28 2016-01-06 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
US9556148B2 (en) * 2013-08-07 2017-01-31 Cadila Healthcare Limited N-cyanomethylamides as inhibitors of janus kinase
EP3074016A2 (en) * 2013-11-26 2016-10-05 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating myeloproliferative disorders
WO2015089192A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP2017503001A (ja) 2014-01-20 2017-01-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がんを処置するための療法
JP6526065B2 (ja) 2014-02-28 2019-06-05 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
TW202134236A (zh) 2014-06-12 2021-09-16 美商西爾拉癌症醫學公司 N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺
CN106573922A (zh) 2014-06-13 2017-04-19 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂
MA40059A (fr) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences Inc Inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase
WO2016024230A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, and/or a bcl-2 inhibitor
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
AR101504A1 (es) 2014-08-11 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6
CN106715456B (zh) 2014-08-12 2023-08-29 莫纳什大学 定向淋巴的前药
CN104262263B (zh) * 2014-08-29 2017-01-11 西安交通大学 一种N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用
EA201790395A1 (ru) 2014-09-26 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Производные аминотриазина, подходящие для применения в качестве соединений-ингибиторов tank-связывающей киназы
ES2720525T3 (es) 2014-10-16 2019-07-22 Bayer Pharma AG Derivados fluorados de benzofuranil-pirimidina que contienen un grupo sulfona
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
EP3262049B1 (en) 2015-02-27 2022-07-20 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP2018509440A (ja) 2015-03-24 2018-04-05 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト リンパ腫の治療のための４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ｎ−｛３−［（ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンの使用
WO2016150902A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating gastric cancers
EP3274338A1 (en) 2015-03-24 2018-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating multiple myeloma
CN106316964B (zh) 2015-06-26 2019-06-25 苏州泽璟生物制药股份有限公司 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物
CN106316963B (zh) * 2015-06-26 2021-06-08 苏州泽璟生物制药股份有限公司 ***啉苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
EP4327809A3 (en) 2015-09-02 2024-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP7118888B2 (ja) 2015-09-08 2022-08-16 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向性プロドラッグ
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
WO2017055196A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
JP6888000B2 (ja) 2015-10-08 2021-06-16 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 新規な修飾された大環状化合物
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
SG11201803099SA (en) 2015-10-23 2018-05-30 Navitor Pharm Inc Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
FI3827838T3 (fi) 2015-12-16 2023-06-19 Walter & Eliza Hall Inst Medical Res Sytokiini-indusoidun sh2-proteiinin estäminen nk-soluissa
SI3426243T1 (sl) 2016-03-09 2021-11-30 Raze Therapeutics, Inc. Zaviralci 3-fosfoglicerat dehidrogenaze in uporabe le-teh
PL3426244T3 (pl) 2016-03-09 2023-09-25 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
CN105837515B (zh) * 2016-04-06 2018-08-03 中国药科大学 一种JAK抑制剂Momelotinib的制备方法
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US10988465B2 (en) 2016-06-21 2021-04-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
EP3808748A1 (en) 2016-06-21 2021-04-21 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
WO2018031579A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Gilead Sciences, Inc. Momelotinib for treating of acvr1 -mediated diseases
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
ES2930198T3 (es) 2016-10-14 2022-12-07 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
JP7082120B2 (ja) 2016-10-21 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
EP4035659A1 (en) 2016-11-29 2022-08-03 PureTech LYT, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EP4338802A2 (en) 2017-03-08 2024-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
US11254690B2 (en) 2017-03-28 2022-02-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft PTEFb inhibiting macrocyclic compounds
CA3057891A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN116370448A (zh) 2017-04-26 2023-07-04 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
EP3615550A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
CN117946115A (zh) 2017-07-28 2024-04-30 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂与其用途
EP3668887A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3076613A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
JP2020537678A (ja) 2017-10-19 2020-12-24 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー 動物における疾患の治療および予防のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
BR112020012997A2 (pt) 2017-12-26 2020-12-01 Kymera Therapeutics, Inc. degradadores de irak e usos dos mesmos
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
BR112020015396A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
AU2019211485A1 (en) 2018-01-29 2020-08-06 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
CN111727183B (zh) 2018-02-13 2023-12-29 拜耳公司 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{4-[(s-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤中的用途
CN117304157A (zh) 2018-02-27 2023-12-29 阿塔克斯生物制药有限公司 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2019209757A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
KR20210005151A (ko) 2018-04-24 2021-01-13 메르크 파텐트 게엠베하 항증식 화합물 및 이의 용도
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
CN112566912A (zh) 2018-05-04 2021-03-26 因赛特公司 Fgfr抑制剂的盐
EP3793565B1 (en) 2018-05-14 2022-01-05 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors
AU2019273850A1 (en) * 2018-05-25 2021-01-07 Kartos Therapeutics, Inc. Methods of treating myeloproliferative neoplasms
CN112423843B (zh) 2018-06-15 2023-11-28 詹森药业有限公司 雷帕霉素类似物和其用途
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
CN108707119A (zh) * 2018-06-25 2018-10-26 抚顺大恒化工有限公司 一种Momelotinib的制备方法
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
JP7105359B2 (ja) 2018-07-13 2022-07-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
BR112021002963A2 (pt) 2018-08-21 2021-05-11 Sierra Oncology, Inc. métodos agnósticos de contagem de plaquetas de tratamento de mielofibrose
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US20220089587A1 (en) 2018-09-07 2022-03-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
JP7214882B2 (ja) 2018-10-30 2023-01-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
MX2021005050A (es) 2018-10-30 2021-06-15 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de integrina alfa4beta7.
US11053241B2 (en) 2018-11-30 2021-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
US11174264B2 (en) 2019-01-23 2021-11-16 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP3939979A4 (en) 2019-03-14 2022-04-06 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd KINASE JAK INHIBITOR, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS APPLICATIONS IN THE FIELD OF MEDICINE
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AU2020253990A1 (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
BR112021019748A2 (pt) 2019-04-05 2021-12-07 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de stat e usos dos mesmos
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
WO2021091535A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor
WO2020256739A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2020257644A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN110330484B (zh) * 2019-07-18 2022-08-26 中国药科大学 取代类苯基嘧啶衍生物作为jak激酶抑制剂或其可药用的盐、制备方法及用途
TW202110485A (zh) 2019-07-30 2021-03-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
JP2022543465A (ja) 2019-08-14 2022-10-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物
EP4028385A4 (en) 2019-09-11 2023-11-08 Vincere Biosciences, Inc. USP30 INHIBITORS AND USES THEREOF
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
AU2020366006A1 (en) 2019-10-14 2022-04-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021087432A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mtorc1 modulator
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
WO2021125758A1 (ko) * 2019-12-16 2021-06-24 주식회사 온코빅스 신규한 중수소 치환 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MX2022007576A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4081308A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADERS AND USES THEREOF
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115348864A (zh) 2020-02-05 2022-11-15 纯技术Lyt股份有限公司 神经甾体的脂质前药
KR20220164706A (ko) 2020-03-03 2022-12-13 피아이씨 테라퓨틱스 인코포레이티드 Eif4e 억제제 및 이의 용도
TW202200543A (zh) 2020-03-19 2022-01-01 美商凱麥拉醫療公司 Mdm2降解劑及其用途
CN113583020B (zh) * 2020-04-30 2022-04-22 百极弘烨（广东）医药科技有限公司 一种jak2抑制剂及应用
EP4143189A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic inhibitors of peptidylarginine deiminases
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
IL300450A (en) 2020-08-17 2023-04-01 Bicycletx Ltd Bicyclic conjugates specific to nectin-4 and uses thereof
CN112142675B (zh) * 2020-10-09 2021-11-30 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途
WO2022120354A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022140428A2 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
US11878965B2 (en) 2020-12-22 2024-01-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
US20240059673A1 (en) 2020-12-22 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted indole compounds
JP2024505571A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
KR20230152692A (ko) 2021-02-02 2023-11-03 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
CN114874189B (zh) * 2021-02-05 2023-09-29 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的杂芳基衍生物及其组合物及用途
TW202246283A (zh) 2021-02-09 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物
JP2024506657A (ja) 2021-02-15 2024-02-14 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４分解剤およびその使用
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2022257039A1 (en) 2021-04-16 2023-10-05 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2023019095A2 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Sierra Oncology, Inc. Momelotinib combination therapy
WO2023023473A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Sierra Oncology, Inc. Methods of using momelotinib to treat chronic kidney disease
CA3229560A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Christopher L. Vandeusen Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
AU2022341114A1 (en) 2021-09-10 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023152773A1 (en) * 2022-02-14 2023-08-17 Dr. Reddy's Institute Of Life Sciences Solid forms of momelotinib salts and improved processes for the preparation of momelotinib
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
CN117304179A (zh) * 2022-06-21 2023-12-29 苏州泽璟生物制药股份有限公司 杰克替尼二盐酸盐一水合物的制备工艺
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024035771A2 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Ulk3 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3481932A (en) * 1967-09-01 1969-12-02 Searle & Co 2-anilino-5-methyl-6-phenylpyrimidines and congeners
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SK2142002A3 (en) * 1999-08-13 2002-07-02 Scripps Research Inst Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis using protein kinase raf and ras
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
CA2441733A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US6433018B1 (en) 2001-08-31 2002-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method for reducing hypertrophy and ischemia
RU2295329C2 (ru) 2001-09-12 2007-03-20 ВиРекс Медикал Корпорейшн Перекрывающее кровоток твердофазное средство с покрытием из иммобилизованного связывающего средства
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
BR0313397A (pt) 2002-08-14 2005-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorpo Inibidores de proteina cinase e usos destes
US7312227B2 (en) * 2002-11-01 2007-12-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
EP1560824A1 (en) 2002-11-05 2005-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
AU2004261484A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
GB0317841D0 (en) * 2003-07-30 2003-09-03 Cyclacel Ltd Compound
WO2006044457A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
US7593820B2 (en) 2005-05-12 2009-09-22 Cytopia Research Pty Ltd Crystal structure of human Janus Kinase 2 (JAK2) and uses thereof
JP2008543775A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
BRPI0706747A2 (pt) 2006-01-30 2011-04-05 Exelixis Inc 4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham
AU2007220047B2 (en) 2006-02-28 2013-08-01 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibition of JAK2 as a treatment of pulmonary arterial hypertension
FR2911139A1 (fr) 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
KR101737753B1 (ko) * 2007-03-12 2017-05-18 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
CA2698511C (en) 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009029998A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
WO2009073575A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Oregon Health & Science University Methods for treating induced cellular proliferative disorders
CA2732791A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Targegen, Inc. Methods of treating thalassemia
EA201390815A1 (ru) 2010-12-03 2013-12-30 Им Байосайенсиз Острелиа Пти Лтд. Лечение jak2-опосредованных состояний
CA2834414A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Christopher John Burns Multiple myeloma treatment
US8809359B2 (en) 2012-06-29 2014-08-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2498983C2 (ru) 2013-11-20
US8486941B2 (en) 2013-07-16
KR20160106786A (ko) 2016-09-12
US20140011803A1 (en) 2014-01-09
US20140005180A1 (en) 2014-01-02
RS54533B1 (en) 2016-06-30
AU2008226327A1 (en) 2008-09-18
AU2008226327B2 (en) 2012-12-06
KR20090128478A (ko) 2009-12-15
US20210309615A1 (en) 2021-10-07
BRPI0808888A2 (pt) 2014-09-02
CN104030990B (zh) 2017-01-04
SI2152701T1 (sl) 2016-03-31
EP3023422A1 (en) 2016-05-25
JP2010520892A (ja) 2010-06-17
CN101861313B (zh) 2014-06-04
US9233934B2 (en) 2016-01-12
CA2702650A1 (en) 2008-09-18
EP2152701A1 (en) 2010-02-17
US20100197671A1 (en) 2010-08-05
EP2152701B1 (en) 2015-11-11
JP2014114311A (ja) 2014-06-26
KR101566840B1 (ko) 2015-11-06
KR20150043565A (ko) 2015-04-22
CA2702650C (en) 2017-01-03
US20220388967A1 (en) 2022-12-08
JP2016175934A (ja) 2016-10-06
CY1117180T1 (el) 2017-04-05
JP2013249316A (ja) 2013-12-12
WO2008109943A1 (en) 2008-09-18
JP5746388B2 (ja) 2015-07-08
CN104030990A (zh) 2014-09-10
DK2152701T3 (en) 2016-02-15
ZA200906848B (en) 2011-01-26
JP2015145386A (ja) 2015-08-13
HK1149749A1 (en) 2011-10-14
EP2152701A4 (en) 2011-06-22
ES2557930T3 (es) 2016-01-29
PT2152701E (pt) 2016-01-27
HRP20151386T1 (hr) 2016-02-26
BRPI0808888B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0808888B1 (pt) 2020-11-17
KR101737753B1 (ko) 2017-05-18
HUE029188T2 (en) 2017-03-28
JP5940700B2 (ja) 2016-06-29
CN101861313A (zh) 2010-10-13
MX2009009792A (es) 2009-09-23
US9238628B2 (en) 2016-01-19
PL2152701T3 (pl) 2016-10-31
RU2009137363A (ru) 2011-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220388967A1 (en) Phenyl Amino Pyrimidine Compounds and Uses Thereof
EP2114900B1 (en) Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
AU2016200866B2 (en) Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
AU2013201306B2 (en) Phenyl Amino Pyrimidine Compounds and Uses Thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/03/2008, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, , QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.