CN117304179A - 杰克替尼二盐酸盐一水合物的制备工艺 - Google Patents

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CN117304179A CN202210707468.9A CN202210707468A CN117304179A CN 117304179 A CN117304179 A CN 117304179A CN 202210707468 A CN202210707468 A CN 202210707468A CN 117304179 A CN117304179 A CN 117304179A
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丁应财
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Abstract

本发明涉及高纯度杰克替尼二盐酸盐一水合物(式(A)化合物)的制备方法。整个工艺方法不含特殊反应条件和复杂后处理工序、原料和试剂来源易得、转化率高、环境友好，非常适合工业化生产。

Description

杰克替尼二盐酸盐一水合物的制备工艺
技术领域
本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及杰克替尼二盐酸一水合物的制备和纯化方法。
背景技术
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(morpholino-3,3,5,5-d4)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide)，结构如式(F)所示：
式(F)化合物的分子式为C23H18D4N6O2，分子量为418.49，该化合物是一类非受体酪氨酸激酶如JAK激酶的抑制剂，适用于制备治疗/预防癌症、骨髓增殖性疾病、炎症、免疫类以及其它相关疾病的药物。
专利WO2014114274A1中公开了由4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯和4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯胺经SNAr取代、水解、酰胺缩合和盐酸成盐得到式(F)的合成路线，但是，该报道SNAr取代反应使用对甲苯磺酸一水合物进行反应催化，但该试剂会引人磺酸酯类致突变杂质，后处理时使用多种溶剂萃取抽提；水解后用酸中和析出游离酸颗粒过细难过滤；缩合时采用EDCI/HOBt体系形成副产物较多，难以纯化；另外，水解及构建4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯胺中间体两个步骤都使用了甲醇溶剂，毒性较大；整个路线收率偏低，工序复杂，副产物较多，不适合工业化放大。
因此，本领域仍需要开发合成杰克替尼盐酸盐的更佳方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种杰克替尼二盐酸盐一水合物及其中间体的合成方法，该合成方法成本低、工艺安全环保、收率高，更适合工业化生产。
本发明的第一方面，提供一种制备式(A)所示化合物的方法，其中，所述的方法包括下述步骤：
(a)溶剂中，碱性活化剂和缩合剂存在下，式(E)化合物或其水合物与氨基乙腈或其盐发生缩合反应，得到式(F)化合物；
其中，M＝碱金属离子或碱土金属离子；
(b)溶剂中，式(F)化合物与盐酸反应，得到式(F)的盐酸盐；
(c)溶剂中，式(F)的盐酸盐晶型转化，得到式(A)化合物。
在另一优选例中，M＝Li、Na或K。
在另一优选例中，氨基乙腈的盐为氨基乙腈盐酸盐。
在另一优选例中，步骤(a)中，还可以包括将式(F)化合物粗品在溶剂中重结晶得到精制品的步骤，优选地，重结晶所用溶剂选自：二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂，更优选地，重结晶所用溶剂为二甲亚砜和乙醇混合溶剂。
在另一优选例中，步骤(a)中，式(F)化合物粗品在溶剂中重结晶得到精制品的步骤为先将粗品在二甲亚砜中热溶，再向所得热滤液中滴入乙醇，降温搅拌，得到高纯度游离碱化合物式(F)，优选地二甲亚砜与式(E)化合物的重量比为1：10～10：1，优选1：4～4：1；热溶的温度范围是60～100℃，优选75～85℃；所选乙醇与式(E)化合物的重量比为1：10～10：1，优选1：2～5：1。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述溶剂选自：二甲亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述碱性活化剂选自：三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、碳酸钾、吡啶并三氮唑、N,N-二异丙基乙胺或其组合，优选地为N,N-二异丙基乙胺。
在另一优选例中，步骤(a)中，反应温度为-30～50℃，优选地为-15～30℃，更优选地为-10～15℃。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述缩合剂选自：CDI(N,N'-羰基二咪唑)、DCC(二环己基碳二亚胺)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)、1-正丙基磷酸酐(T3P)、BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)和PyBOP(六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷)；优选地，所述缩合剂为PyBOP。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述溶剂选自：二甲亚砜、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮或其混合；优选地，所述溶剂为二甲亚砜和丙酮的混合。
在另一优选例中，二甲亚砜和丙酮的重量比为1：20～20：1，优选地为1：10～10：1，更优选地为1：5～5：1。
在另一优选例中，步骤(b)中，盐酸与式(F)化合物的重量比为1：10～10：1，优选地为1：5～5：1，更优选地为1：3～3：1。
在另一优选例中，步骤(c)中，晶型转化的时间为0.5～36h，优选地为1～18h，更优选地为2～9h。
在另一优选例中，步骤(c)中，得到的式(A)化合物的纯度大于99.0％，优选地纯度大于99.5％，更优选地纯度大于99.7％。
在另一优选例中，步骤(c)中，晶型转化所用的溶剂选自：二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮和水或其混合体系，优选地所用的溶剂为丙酮和水混合溶剂。
在另一优选例中，步骤(c)中，混合溶剂的重量比为1：50～50：0.1，优选地为1：25～25：0.2，更优选地为1：10～10：0.5。
在另一优选例中，步骤(c)中，得到的式(A)化合物中异构体有关杂质(G)含量低于0.10％，优选地，低于0.08％，更优选地，低于0.05％
在另一优选例中，步骤(c)中，得到的式(A)化合物中有关杂质式(H)的含量低于0.15％，优选地，低于0.07％，更优选地，低于0.05％，更优选地为未检出
在另一优选例中，步骤(c)中，得到的式(A)化合物中有关杂质式(D)的含量低于0.10％，优选地，低于0.06％，更优选地，低于0.05％，更优选地为未检出
在另一优选例中，式(E)化合物或其水合物的制备方法如下：
a1)溶剂中，碱存在下，式(D)化合物发生水解反应，直接过滤得到式(E)化合物或其水合物
其中R1为C1-C6烷基，优选地为C1-C3烷基，更优选地为甲基、乙基；
M的定义如上所述。
在另一优选例中，步骤a1)中，碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂或其水合物；优选地为氢氧化锂一水合物。
在另一优选例中，步骤a1)中，溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、水，或其混合溶剂，优选地为乙醇、四氢呋喃和水的混合溶剂。
在另一优选例中，步骤a1)中，反应温度为40～100℃；优选地为60～80℃。
在另一优选例中，式(D)化合物的制备方法如下：
a0)在溶剂中，酸存在下或不加酸的纯溶剂中，化合物式(B)和式(C)反应，得到式(D)化合物的盐，再通过碱调pH至中性或碱性，得到化合物(D)
式中，R1的定义如上所述。
在另一优选例中，步骤a0)还包括后处理步骤：过滤或离心、纯化水淋洗、干燥。
在另一优选例中，步骤a0)中，在溶剂中，酸存在下，化合物式(B)和式(C)反应，得到式(D)化合物的盐，再通过碱调pH至8-10，优选地为8-9，得到化合物(D)，优选地，所述步骤a0)还包括后处理步骤
a0-1)离心、纯化水淋洗、干燥，得到纯化的化合物(D)，优选地，化合物(D)的纯度大于95％，收率大于70％。
在另一优选例中，步骤a0)中，溶剂选自：二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正戊醇、异丁醇、仲丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环，或其混合溶剂，优选地，溶剂选自：叔丁醇、异丙醇或二氧六环，更优选地为二氧六环。
在另一优选例中，步骤a0)中，反应温度为40～150℃，优选地为70～120℃，更优选地为85～105℃。
在另一优选例中，步骤a0)中，所述酸选自：盐酸、磷酸、甲酸、苯磺酸、柠檬酸、三氟化硼***络合物、苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物，优选地为对甲苯磺酸一水合物。
在另一优选例中，步骤a0)中，在不加入酸的纯溶剂中进行，其中，纯溶剂选自：正戊醇、异丁醇、仲丁醇、叔戊醇，或其组合，优选地，纯溶剂选自：仲丁醇和叔戊醇，更优选地为叔戊醇。
在另一优选例中，步骤a0)中，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾；优选地为碳酸钠或碳酸钾。
在另一优选例中，式(E)化合物选自：4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸锂盐一水合物、4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸钠盐、4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸钾盐；优选地为4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸锂盐一水合物。
本发明第二方面，提供一种如下式E所示的化合物或其水合物
其中，M＝碱金属离子或碱土金属离子。
在另一优选例中，M＝Li、Na或K。
在另一优选例中，所述化合物为
本发明第三方面，提供一种如第二方面所述的式E化合物在合成以下式(J)化合物中的用途
其中，式中x＝0、1或2；y＝0或1。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，开发一种新的杰克替尼二盐酸盐一水合物的制备方法，具有成本低、工艺安全环保、收率高，更适合工业化生产等优势。在此基础上完成了本发明。
术语
中间体
中间体是指半成品，是生产所需要的产品过程中形成的产物。通常，发明人可以从中间体作为起始原料进行产品的生产。因此，筛选合适的中间体可以优化工艺路线，进而达到提高收率，节约时间、成本的目的。
本发明中，所述中间体是指以下式(E)化合物或其水合物
其中，M＝碱金属离子或碱土金属离子，优选地M＝Li、Na或K，更优选地M＝Li。
优选地，所述中间体为
中间体的制备方法
上述中间体的制备方法包括步骤：
式(D)化合物在碱(如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂或其水合物，优选的是氢氧化锂一水合物)作用下于溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、水或其混合溶剂，优选乙醇，四氢呋喃和水的混合溶剂)中一定温度(如40～100℃，优选60～80℃)水解，得到式(E)的羧酸盐或水合物
其中R1为C1-C6烷基，优选地为C1-C3烷基，更优选地为甲基、乙基；
M的定义如上。
优选地，所述方法还包括步骤
化合物式(B)和式(C)在溶剂(二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正戊醇、异丁醇、仲丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环或其混合溶剂，优选的是叔丁醇、异丙醇和二氧六环，特别优选二氧六环)中，经酸(盐酸、磷酸、甲酸、苯磺酸、柠檬酸、三氟化硼***络合物、苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物，优选的是对甲苯磺酸一水合物)催化或纯溶剂(正戊醇、异丁醇、仲丁醇和叔戊醇；优选的溶剂是仲丁醇、叔戊醇，特别优选叔戊醇)下加热(如40～150℃，优选70～120℃，更优选85～105℃))，得到式(D)化合物的盐，再通过碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾，优选的是碳酸钠或碳酸钾)中和，在溶剂中析出，得到化合物(D)
式中，R1的定义如上所述。
杰克替尼二盐酸盐一水合物(式(A)化合物)的制备方法
优选地，所述方法包括步骤
(a)式(E)化合物或其水合物在溶剂(如二甲亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基甲酰胺，特别优选N,N-二甲基甲酰胺)、碱性活化剂(如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、碳酸钾、吡啶并三氮唑、N,N-二异丙基乙胺，优选的是N,N-二异丙基乙胺)和适宜的温度(如-30～50℃，优选-15～30℃，特别优选为-10～15℃)下，经缩合剂(如PyBOP)与氨基乙腈或其盐酸盐缩合，得到式(F)化合物，可选地，式(F)化合物粗品在溶剂(如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂，优选的是二甲亚砜和乙醇混合溶剂)中重结晶得到精制品
其中，M＝碱金属离子或碱土金属离子，优选M＝Li、Na或K，更优选地M＝Li；
(b)式(F)化合物在适宜比例溶剂(二甲亚砜、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或其混合溶剂，优选的是二甲亚砜和丙酮混合溶剂，混合溶剂比例为为1：20～20：1(m/m，相对于式(F))，优选比例为1：10～10：1，特别优选比例为1：5～5：1)中与适宜比例的盐酸(如1：10～10：1(m/m，相对于式(F))，优选比例为1：5～5：1，特别优选比例为1：3～3：1)形成式(F)的盐酸盐；
(c)所述盐酸盐再在适宜比例溶剂(如二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、水或其混合体系，优选的是丙酮和水混合溶剂；混合溶剂比例为1：50～50：0.1(m/m，相对于式(F))，优选的是1：25～25：0.2，特别优选比例为1：10～10：0.5)中一定时间内(如0.5～36h，优选1～18h，特别优选比例为2～9h)进行晶型转化稳定地获得式(A)化合物；
精制时，先将粗品在一定比例的二甲亚砜中热溶，再向所得热滤液中滴入一定比例乙醇，降温搅拌得到高纯度游离碱化合物式(F)。
优选地，精制时，所选的二甲亚砜比例为1：10～10：1(m/m，相对于式(E))，优选1：4～4：1；所选定温度范围是60～100℃，优选75～85℃；所选乙醇比例范围为1：10～10：1(m/m，相对于式(E))，优选1：2～5：1。
具体地包括如下步骤：(1)以式(B)化合物4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯和式(C)化合物4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯胺为主要起始原料，经SNAr取代反应得到中间体式(D)；(2)化合物式(D)在碱性条件下回流水解后直接过滤得到其羧酸盐式(E)；(3)化合物式(E)与氨基乙腈盐酸盐经酰胺缩合得到活性中间体式(F)；(4)化合物式(F)和盐酸成盐得到杰克替尼盐酸盐，再经适当溶剂转晶稳定地得到杰克替尼二盐酸盐一水合物。
优选地，所述方法还包括上述中间体式(E)化合物的制备。
本发明的制备方法与现有技术相比，具有一系列优点，其主要优点包括：
(1)本发明各步所得中间体都是固体形式，易纯化、分装和储存；
(2)相对于现有技术，本发明路线工艺不含溶剂萃取过程，都是通过离心过滤、结晶等方式纯化，生产连续性更强，更适合规模化生产；
(3)相对于现有技术，本发明得到相应羧酸盐中间体(尤其是锂盐中间体)，纯度更高，避免强酸的使用，所得固体易过滤，经济环保；
(4)相对于现有技术，本发明缩合采用PyBOP缩合工艺，反应快，副产物明显减少，后处理简单，收率高，易经重结晶进一步精制；
(5)相对于现有技术，本发明合成杰克替尼二盐酸盐一水合物的路线总收率更高，达到64％，原子经济性更好；
(6)相对于现有技术，本发明得到的杰克替尼二盐酸盐一水合物，纯度更高，特定有关物质含量较少或未检出。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物(化合物6，式(A)化合物)
1、制备4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(化合物3)
室温、氮气保护下，向3000L反应釜中加入叔戊醇(537.90kg)、4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(52.85kg)和4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯胺(35.00kg)，体系搅拌至反应合格，降温至室温，继续搅拌3h，过滤，叔戊醇淋洗，所得滤饼悬浮于纯化水(840.55kg)中，搅拌下滴加25％的碳酸钾水溶液进行游离，滴完后室温下继续搅拌2h，过滤，纯化水淋洗2次；控温70℃内真空干燥，得标题化合物67.88kg，纯度：99.2％，收率：87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,2H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.66-7.68(dd,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.95(dd,J＝8.0Hz,2H),4.33-4.39(q,J＝8.0,16.0Hz,2H),3.74(s,4H),1.36(t,J＝8.0Hz,3H).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：14.63，48.54-49.23，61.44，66.52，108.17，116.02，120.86，127.58，130.05，132.03，133.21，141.58，146.76，159.83，160.85，162.79，165.79.
LC-MS:409.1(M+H)+。
2、制备4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸锂盐一水合物(化合物4)
室温氮气保护下，向500L反应釜中依次加入乙醇(159.85kg)、氢氧化锂一水合物、化合物3(68.50kg)、水(139.30kg)和四氢呋喃(61.50kg)；体系升温至75℃，控温搅拌16h，降至室温，搅拌1h后过滤，控温60℃内干燥，得标题化合物62.30kg，纯度：99.9％，收率：93％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,2H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),3.73(s,4H).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：48.93，66.52，108.16，116.04，120.85，127.46，130.23，133.15，133.24，141.22，146.75，159.77，160.87，162.98，167.40.
LC-MS:381.1(M+H)+。
元素分析：C＝61.98％，N＝13.80％，按含一分子结晶水计，化合物4中C和N理论值分别为62.37％和13.86％。
3、制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(化合物5)
氮气保护下，向1000L反应釜中加入DMF(528.20kg)、化合物4(61.88kg)、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、氨基乙腈盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺；控温-10～0℃搅拌约16h；反应合格后将反应液滴加到5000L反应釜的水中(2000.00kg)，室温搅拌3h，过滤，纯化水(600.45kg)淋洗滤饼；控温65℃内干燥，将所得粗品加入到1000L反应釜中，加入DMSO(120.00kg)，80℃搅拌至体系溶清，滴加乙醇(250kg)，保温2h后降温至室温，过滤，乙醇淋洗，60℃内真空干燥，得标题化合物57.48kg，纯度：99.6％，收率：90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.51(s,1H),9.36(t,J＝4.0Hz,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(dd,J＝8.0Hz,2H),8.04(dd,J＝8.0Hz,2H),7.68(dd,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(dd,J＝8.0Hz,2H),4.38(d,J＝8.0Hz,2H),3.73(s,4H).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：28.27，48.88，66.51，108.09，116.00，118.09,120.87，127.43，128.40,133.23，135.01，140.45，146.74，159.74，160.84，162.91，166.63.
LC-MS:419.1(M+H)+。
4、制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物(化合物6)
氮气保护下，向1000L搪瓷反应釜中加入二甲亚砜(286.65kg)和化合物5(56.10kg)，搅拌至溶清后经压滤转移至洁净釜中，二甲亚砜(24.50kg)淋洗，合并滤液；向另一反应釜中加入丙酮(527.0kg)，冷却至-5～5℃后再加入盐酸(30.00kg)，混匀均匀，盐酸丙酮溶液经在线过滤器缓慢压滤至洁净间反应釜，室温搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，滤饼抽干后转移至另一反应釜中，再依次加入丙酮和纯化水，室温搅拌至晶型合格，过滤，丙酮洗涤，控温55℃真空干燥，得标题化合物61.00kg，水分：3.8％，纯度：99.9％，杂质G：0.05％，杂质H：0.02％；杂质D：未检出；收率：90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),9.64(t,J＝4.0Hz,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,2H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),6.70(brs,4H),4.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.12(s,4H).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：28.26，153.95，63.83，109.57，1118.08，120.09，122.29，127.65，128.55，135.33，136.36，139.83，141.34，159.09，159.72，163.72，166.49.
LC-MS:419.1(M+H)+。
实施例2制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物(化合物6，式(A)化合物)
1、制备4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(化合物3)
将1,4-二氧六环(20.60kg)加入到50L的夹套反应釜中，搅拌下依次加入4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(1513g，化合物1)、4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯胺(1000g，化合物2)和对甲苯磺酸一水合物(938g)；升温控制内温约95℃，搅拌20h。中控合格后降至室温，离心过滤，1,4-二氧六环淋洗滤饼，尽量抽干；将滤饼加入剩有纯化水(20.00kg)的反应釜中，搅拌均匀，加入碳酸钾水溶液调pH至8～9，离心，纯化水(12.00kg)淋洗，抽干得3.40kg湿品，未经进一步纯化直接用于下一步反应，经干燥核算反应摩尔收率：74％。
2、制备4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸锂盐一水合物(化合物4)
向20L反应釜中依次加入化合物3(1.66kg)、无水乙醇(3.86kg)和四氢呋喃(1.47kg)，开启搅拌，再加入氢氧化锂一水合物(427g)和纯化水(3.3kg)，控温约65℃搅拌16h；中控合格后降至室温，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，真空干燥得到标题化合物1.48kg，纯度：99.6％，收率：90％。
3、制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(化合物5)
将DMF(13.84kg)加入到20L反应釜中，开启搅拌，加入化合物4(1.47kg)，控制0℃左右，缓慢加入六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、氨基乙腈盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺(2.00kg)；控制内温0℃左右，中控合格后过滤除去不溶固体，将滤液缓慢加入到纯化水(50.00kg)中，搅拌过滤，滤饼用纯化水淋洗，再用乙醇淋洗滤饼(7.90kg)，控温60℃内真空干燥18h得粗品，向所得粗品加入DMSO(2.85kg)，80℃搅拌至体系溶清，滴加乙醇(5.94kg)，保温2h后降温至室温，过滤，乙醇淋洗，60℃内真空干燥，得标题化合物1.32kg，纯度：99％，收率：87％。
4、制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物(化合物6)
氮气保护下，向100L搪瓷反应釜中加入DMSO(28.65kg)和化合物5(5.61kg)，搅拌至溶清后经压滤转移至洁净釜中，二甲亚砜(2.45kg)淋洗，合并滤液；向另一反应釜中加入丙酮(52.70kg)，冷却至-5～5℃后再加入盐酸(3.00kg)，混匀均匀，盐酸丙酮溶液经在线过滤器缓慢压滤至洁净间耐酸反应釜，室温搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，滤饼抽干后转移至100L耐酸釜中，再依次加入丙酮和纯化水，室温搅拌至晶型合格，过滤，丙酮洗涤，控温55℃内真空干燥，得标题化合物5.95kg，水分：3.7％，纯度：99.2％，杂质G：0.08％，杂质H：0.09％；杂质D：0.07％；收率：88％。
实施例3制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物(化合物6，式(A)化合物)
1、制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(化合物5)
将DMF(13.84kg)加入到20L反应釜中，开启搅拌，加入化合物4(1.47kg)，控制0℃左右，缓慢加入O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、氨基乙腈盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺(2.00kg)；控制内温0℃左右，中控合格后过滤除去不溶固体，将滤液缓慢加入到纯化水(50.00kg)中，搅拌过滤，滤饼用纯化水淋洗，再用乙醇淋洗滤饼(7.90kg)，控温60℃内真空干燥18h，得标题化合物1.37kg，纯度：96.8％，收率：90％。
2、制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物(化合物6)
氮气保护下，向20L搪瓷反应釜中加入DMSO(5.73kg)和上述所得化合物5(1.12kg)，搅拌至溶清后经压滤转移至洁净釜中，二甲亚砜(0.49kg)淋洗，合并滤液；向另一反应釜中加入丙酮(10.54kg)，冷却至-5～5℃后再加入盐酸(0.60kg)，混匀均匀，盐酸丙酮溶液经在线过滤器缓慢压滤至洁净间耐酸反应釜，室温搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，滤饼抽干后转移至100L耐酸釜中，再依次加入丙酮和纯化水，室温搅拌至晶型合格，过滤，丙酮洗涤，控温55℃内真空干燥，得标题化合物1.16kg，水分：3.9％，纯度：98.4％，杂质G：0.09％，杂质H：0.45％；杂质D：0.09％；收率：85％。
对比例1制备4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(化合物3-1)
将1,4-二氧六环(2L)加入到5L的夹套反应瓶中，搅拌下依次加入4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(52g，化合物1-1)、4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯胺(42g，化合物2)和对甲苯磺酸一水合物(43.9g)；升温控制内温约95℃，搅拌20h。中控合格后减压浓缩，加入乙酸乙酯(500mL)和5％小苏打溶液(500mL)，固体析出，过滤，固体悬浮于甲醇(500mL)中，打浆5min，过滤，甲醇洗涤，真空干燥得标题化合物40g，纯度：92％，收率：48％。
对比例2制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(化合物5)
/>
1、制备4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸(化合物4-1)
向20L反应釜中依次加入化合物3(40g)、无水甲醇(900mL)和四氢呋喃(300mL)，开启搅拌，再加入氢氧化钠(4.3g)和纯化水(300mL)，控温约65℃搅拌2h；中控合格后降至室温，浓缩除去有机溶剂，10％稀盐酸调节pH＝3，高真空抽滤(约12h完成)，纯水洗涤，真空干燥得到标题化合物32.4kg，纯度：99.0％，收率：87％。
2、制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(***啉基-3,3,5,5-d4)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(化合物5)
将DMF(200mL)加入到1L反应瓶中，开启搅拌，加入化合物4-1(17g)，控制0℃左右，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.3g)、1-羟基苯并三氮唑(72.4g)和三乙胺(27.1g)。搅拌下，再加入氨基乙腈盐酸盐(12.4g)，室温反应20h。反应液加入纯化水(200mL)和饱和小苏打溶液(200mL)，黄色固体析出，搅拌30分钟后过滤，纯水洗涤，干燥得标题化合物16.6g，纯度：94.5％，收率：89％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种制备式(A)所示化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括下述步骤：
(a)溶剂中，碱性活化剂和缩合剂存在下，式(E)化合物或其水合物与氨基乙腈或其盐发生缩合反应，得到式(F)化合物；
其中，M＝碱金属离子或碱土金属离子；
(b)溶剂中，式(F)化合物与盐酸反应，得到式(F)的盐酸盐；
(c)溶剂中，式(F)的盐酸盐晶型转化，得到式(A)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述缩合剂选自：CDI(N,N'-羰基二咪唑)、DCC(二环己基碳二亚胺)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)、1-正丙基磷酸酐(T3P)、BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)和PyBOP(六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷)；优选地，所述缩合剂为PyBOP。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述溶剂选自：二甲亚砜、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮或其混合；优选地，所述溶剂为二甲亚砜和丙酮的混合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，得到的式(A)化合物中异构体有关杂质(G)含量低于0.10％，优选地，低于0.08％，更优选地，低于0.05％
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，得到的式(A)化合物中有关杂质式(H)的含量低于0.15％，优选地，低于0.07％，更优选地，低于0.05％，更优选地为未检出
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，得到的式(A)化合物中有关杂质式(D)的含量低于0.10％，优选地，低于0.06％，更优选地，低于0.05％，更优选地为未检出
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式(E)化合物或其水合物的制备方法如下：
a1)溶剂中，碱存在下，式(D)化合物发生水解反应，直接过滤得到式(E)化合物或其水合物
其中R1为C1-C6烷基，优选地为C1-C3烷基，更优选地为甲基、乙基；
M的定义如权利要求1所述。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，式(D)化合物的制备方法如下：
a0)在溶剂中，酸存在下或不加酸的纯溶剂中，化合物式(B)和式(C)反应，得到式(D)化合物的盐，再通过碱调pH至中性或碱性，得到化合物(D)
式中，R1的定义如权利要求7所述。
9.一种如下式E所示的化合物或其水合物
其中，M＝碱金属离子或碱土金属离子。
10.如权利要求9所述的式E化合物在合成以下式(J)化合物中的用途
其中，式中x＝0、1或2；y＝0或1。
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