TW202002967A - 使用ｊａｋ抑制劑治療化膿性汗腺炎 - Google Patents

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Abstract

本申請案提供治療有需要之患者之化膿性汗腺炎的方法，其包括向該患者投與治療有效量之抑制JAK1及/或JAK2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

使用JAK抑制劑治療化膿性汗腺炎
本申請案提供使用調節Janus激酶(JAK) 1及/或2之活性之化合物治療化膿性汗腺炎(HS)的方法。
蛋白激酶(Protein kinase，PK)調控各種生物過程，尤其包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、新血管形成、組織修復及再生。蛋白激酶亦在包括癌症之許多人類疾病中起專門作用。細胞介素、低分子量多肽或糖蛋白調控許多與宿主對敗血症之發炎反應相關的路徑。細胞介素影響細胞分化、增殖及活化，且可調節促炎反應與消炎反應以允許宿主對病原體適當地反應。大量細胞介素之信號傳導涉及蛋白酪胺酸激酶之Janus激酶家族(JAK)及信號轉導與轉錄活化因子(STAT)。存在四種已知之哺乳動物JAK：JAK1 (Janus激酶-1)、JAK2、JAK3 (亦稱Janus激酶，白血球；JAKL；及L-JAK)及TYK2 (蛋白酪胺酸激酶2)。
細胞介素刺激之免疫及發炎反應引起疾病之發病機理：諸如嚴重合併性免疫缺失病(SCID)之病理由免疫系統受到遏制產生，而過度活性或不適當免疫/發炎反應引起自體免疫疾病(例如氣喘、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、心肌炎)及諸如硬皮病及骨關節炎之疾病的病理(Ortmann, R. A., T. Cheng等人 (2000)Arthritis Res 2(1): 16-32)。
JAK表現之缺乏與許多疾病病況有關。舉例而言，Jak1-/-小鼠在出生時矮小，無法餵奶且在圍產期死亡(Rodig, S. J., M. A. Meraz等人 , (1998)Cell 93(3): 373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎貧血且在交配後約12.5天由於缺乏定向型紅血球生成而死亡。
咸信JAK/STAT路徑及尤其所有四種JAK在氣喘反應、慢性阻塞性肺病、支氣管炎及下呼吸道之其他相關發炎疾病之發病機理中起作用。經由JAK傳導信號之多種細胞介素與上呼吸道之發炎疾病/病狀相關聯，諸如影響鼻及鼻竇之疾病(例如鼻炎及鼻竇炎)，無論是否在傳統上為過敏反應。JAK/STAT路徑亦與眼睛之發炎疾病/病狀及慢性過敏反應相關。
癌症中JAK/STAT可藉由刺激細胞介素(例如IL-6或GM-CSF)或藉由減少諸如SOCS (細胞介素信號傳導之遏制因子)或PIAS (活化STAT之蛋白抑制因子)的JAK信號傳導之內源性抑制因子而活化(Boudny, V.,及Kovarik, J.,Neoplasm . 49:349-355, 2002)。STAT信號傳導以及JAK下游之其他路徑(例如Akt)的活化與許多癌症類型中之不良預後相關(Bowman, T.等人 ,Oncogene 19:2474-2488, 2000)。升高水準之經由JAK/STAT傳導信號之循環細胞介素係惡病質及/或慢性疲勞之起因。因而，JAK抑制可因延伸超過潛在抗腫瘤活性之原因而有益於癌症患者。
JAK2酪胺酸激酶可有益於患有骨髓增生性病症，例如真性紅血球增多症(PV)、特發性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纖維化之髓樣化生(MMM)的患者(Levin等人 ,Cancer Cell , 第7卷, 2005: 387-397)。JAK2V617F激酶之抑制減少造血細胞之增殖，此表明JAK2為PV、ET及MMM之患者中藥理學抑制之潛在標靶。
JAK之抑制可有益於罹患皮膚免疫病症，諸如牛皮癬及皮膚敏化之患者。咸信除其中多者經由JAK傳導信號(Adv Pharmacol. 2000;47:113-74)之多種趨化介素及生長因子外，牛皮癬之維持視許多發炎細胞介素而定(JCI 113:1664-1675)。
因此，不斷地需要抑制諸如JAK之激酶的新穎或改良藥劑，用於發展旨在加強或抑制免疫及發炎路徑，諸如治療化膿性汗腺炎之新穎且更有效之醫藥。本申請案係針對該需求及其他需求。
本申請案提供治療有需要之患者之化膿性汗腺炎的方法，其包括向該患者投與治療有效量之抑制JAK1及/或JAK2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，相比於對JAK3及TYK2之選擇性，該化合物或鹽對JAK1及JAK2具選擇性。
在一些實施例中，相比於JAK2、JAK3及TYK2，該化合物或鹽對JAK1具選擇性。
在一些實施例中，化合物為魯索利替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個氫原子經氘原子置換。
在一些實施例中，鹽為魯索利替尼磷酸鹽。
在一些實施例中，化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，鹽為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
在一些實施例中，化合物為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，鹽為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
在一些實施例中，化合物或鹽以按游離鹼計15 mg、30 mg、60 mg或90 mg之劑量投與。
在一些實施例中，化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈單水合物。
在一些實施例中，該方法進一步包括投與其他治療劑(例如抗生素、類視色素、皮質類固醇、抗TNF-α劑或免疫抑制劑)。
在一些實施例中，化合物或鹽之投與係局部投與。在一些實施例中，化合物或鹽之投與係經口投與。
在一些實施例中，該方法使HiSCR (化膿性汗腺炎臨床反應)提高10%、20%、30%、40%或50%。
本申請案亦提供抑制JAK1及/或JAK2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療化膿性汗腺炎。
本申請案進一步提供抑制JAK1及/或JAK2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供用於治療化膿性汗腺炎中的藥劑。
本申請案主張2018年3月30日申請之美國臨時申請案第62/650,600號之權益，該臨時申請案以引用之方式整體併入本文中。
本申請案尤其提供一種治療有需要之患者之化膿性汗腺炎的方法，其包括投與治療有效量之抑制JAK1及/或JAK2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所述之方法利用作為JAK1及/或JAK2之抑制劑的化合物或鹽。在一些實施例中，化合物為： 魯索利替尼； 魯索利替尼，其中一或多個氫原子經氘原子置換； {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺； [3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈； 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈； 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； [反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)環丁基]乙腈； {反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； {1-(順式-4-{[6-(2-羥基乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-(2-羥基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，相比於JAK3及TYK2，該化合物或鹽對JAK1及JAK2具選擇性。在一些實施例中，化合物為3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(魯索利替尼)或其醫藥學上可接受之鹽。魯索利替尼在1 mM ATP (分析A)下對JAK1及JAK2具有小於10 nM之IC50 。3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈及魯索利替尼可藉由2006年12月12日申請之US 7,598,257 (實例67)(其以引用之方式整體併入本文中)中所述之程序製成。在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。該磷酸鹽可如美國專利8,722,693 (其以引用之方式整體併入本文中)中所述製成。
在一些實施例中，化合物或鹽為JAK1抑制劑。在一些實施例中，相比於JAK2、JAK3及TYK2，化合物或鹽對JAK1具選擇性。舉例而言，相比於JAK2、JAK3及TYK2中之一或多種，本文所述之一些化合物或其醫藥學上可接受之鹽優先抑制JAK1。JAK1在失調時可引起或造成疾病病況之許多細胞介素及生長因子信號傳導路徑中起重要作用。舉例而言，在類風濕性關節炎中IL-6水準升高，類風濕性關節炎係一種已表明具有不利影響之疾病(Fonesca等人,Autoimmunity Reviews , 8:538-42, 2009)。因為IL-6至少部分經由JAK1傳導信號，所以IL-6可間接經由抑制JAK1，產生潛在臨床益處(Guschin等人, Embo J 14:1421, 1995；Smolen等人,Lancet 371:987, 2008)。此外，在一些癌症中，JAK1突變，引起組成性不希望之腫瘤細胞生長及存活(Mullighan,Proc Natl Acad Sci U S A . 106:9414-8, 2009；Flex, JExp Med. 205:751-8, 2008)。在其他自體免疫疾病及癌症中，升高的全身水準之活化JAK1之發炎細胞介素亦可引起該疾病及/或相關症狀。因此，此類疾病之患者可得益於JAK1抑制。JAK1之選擇性抑制劑可為有效的，同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及可能不良之作用。
化膿性汗腺炎之特徵在於顯著皮膚發炎；然而，概述該發炎之出版物有限(Hoffman等人, PLOS One, 2018年9月28日, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0203672)。本文中呈現支持以下假設之實例：發炎很大程度上係由JAK/STAT介導之路徑驅動。實例C、實例D及實例E說明與健康皮膚相比HS患者之皮膚中JAK/STAT基因表現水準升高。此外，實例C、實例D及實例E說明已知在HS中升高之促炎性細胞介素(TNF-α及IFN-γ)在培養之角化細胞中誘發JAK/STAT路徑且此誘發可藉由添加JAK抑制劑而減少。因此，HS患者可得益於JAK1抑制。JAK1之選擇性抑制劑可為有效的，同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及可能不良之作用。
在一些實施例中，與JAK2相比，化合物或鹽優先抑制JAK1 (例如JAK2/JAK1 IC50 比率＞1)。在一些實施例中，化合物或鹽對JAK1之選擇性為對JAK2之選擇性的約10倍。在一些實施例中，如藉由在1 mM ATP下量測IC50 (參見實例A)所計算，化合物或鹽對JAK1之選擇性為對JAK2之選擇性的約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表1中之化合物為選擇性JAK1抑制劑(相比於JAK2、JAK3及TYK2，具選擇性)。在1 mM ATP下藉由實例A之方法獲得的IC50 值示於表1中。表 1
Figure 108111524-A0304-0001
 +意謂＜10 nM (關於分析條件，參見實例A) ++意謂≤ 100 nM (關於分析條件，參見實例A) +++意謂≤ 300 nM (關於分析條件，參見實例A)a 對映異構體1之資料b 對映異構體2之資料
在一些實施例中，JAK1抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈及其己二酸鹽之合成及製備可見於例如2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2012年9月6日申請之美國專利公開案第2013/0060026號及2014年3月5日申請之美國專利公開案第2014/0256941號，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
在一些實施例中，JAK1為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺鹽酸鹽。
在一些實施例中，JAK1為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺氫溴酸鹽。
在一些實施例中，JAK1為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺硫酸鹽。
4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺及其磷酸鹽之合成及製備可見於例如2014年5月16日申請之美國專利公開案第US 2014/0343030號，其以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈單水合物。
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈之合成及其無水合物及單水合物形式之表徵描述於2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號及2015年4月29日申請之美國專利公開案第2015/0344497號中，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，表1之化合物藉由以下中描述之合成程序製備：2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案2013/0018034、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，JAK1抑制劑係選自以下中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案2013/0018034、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為式I化合物
Figure 02_image053
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CH； L為C(=O)或C(=O)NH； A為苯基、吡啶基或嘧啶基，各視情況經1個或2個獨立選擇之R1 基團取代；且 各R1 獨立地為氟或三氟甲基。
在一些實施例中，式I化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為式II化合物
Figure 02_image055
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基或C3-6 環烷基-C1-3 烷基，其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及C3-6 環烷基-C1-3 烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選自氟、-CF3 及甲基之取代基取代； R3 為H或甲基； R4 為H、F或Cl； R5 為H或F； R6 為H或F； R7 為H或F； R8 為H或甲基； R9 為H或甲基； R10 為H或甲基；且 R11 為H或甲基。
在一些實施例中，式II化合物為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1抑制劑為式III化合物
Figure 02_image057
III， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy4 為四氫-2H-哌喃環，其視情況經1個或2個獨立地選自CN、OH、F、Cl、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、CN-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基之基團取代，其中該C1-3 烷基及二(C1-3 烷基)胺基視情況經1個、2個或3個獨立選自F、Cl、C1-3 烷基胺基磺醯基及C1-3 烷基磺醯基之取代基取代；且 R12 為-CH2 -OH、-CH(CH3 )-OH或-CH2 -NHSO2 CH3 。
在一些實施例中，式III化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為巴瑞替尼(barcitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奧拉替尼(oclacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、甘多替尼(gandotinib)、來他替尼(lestaurtinib)、莫莫替尼(momelotinib)、巴克瑞替尼(bacritinib)、PF-04965842、烏帕替尼(upadacitinib)、培非替尼(peficitinib)、非德替尼(fedratinib)、葫蘆素I (cucurbitacin I)、ATI-501 (Aclaris)、ATI-502 (Aclaris)、JTE052 (Leo Pharma及Japan Tobacco)或CHZ868。
在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑可為同位素標記化合物或其醫藥學上可接受之鹽。「同位素」或「放射性標記」化合物為其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中通常發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數之原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明之化合物中的合適放射性核素包括但不限於2 H (氘亦寫成D)、3 H (氚亦寫成T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換，諸如-CD3 取代成-CH3 。
本文所述之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2個、1-3個1-4個、1-5個或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可經氘原子置換或取代。
用於同位素包括於有機化合物中之合成方法為本領域中已知(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。同位素標記化合物可用於多種研究，諸如NMR光譜學、代謝實驗及/或分析法。
經諸如氘之重同位素取代可提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，由此在一些情況下可為較佳。(參見例如A. Kerekes等人 J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人 J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。詳言之，在一或多個代謝位點處之取代可提供該等治療優點中之一或多個。
因此，在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為其中化合物中之一或多個氫原子經氘原子置換之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為其中一或多個氫原子經氘原子置換之魯索利替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為美國專利9249149 (其以引用之方式整體併入本文中)中之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為CTP-543或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式I化合物：
Figure 02_image059
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自H及D； 各R2 係獨立地選自H及D，條件為連接於共同碳之各R2 相同； 各R3 係獨立地選自H及D，條件為連接於共同碳之各R3 相同； R4 係選自H及D； 各R5 相同且係選自H及D；且 R6 、R7 及R8 各獨立地選自H及D；條件為當R1 為H，各R2 及各R3 為H，R4 為H，且R6 、R7 及R8 各為H時，各R5 為D。
在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為選自下表中以下化合物100-130之式I化合物(其中R6 、R7 及R8 各為H)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為選自下表中以下化合物200-231之式I化合物(其中R6 、R7 及R8 各為D)或其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 02_image061
Figure 02_image063
在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為其中一或多個氫原子經氘原子置換之巴瑞克替尼，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1及/或JAK2之抑制劑為美國專利9540367 (其以引用之方式整體併入本文中)中之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，短語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。如本文所用，術語「經取代」意謂移除氫原子且經取代基置換。應瞭解既定原子上之取代受價數限制。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 烷基」係指可為直鏈或支鏈之具有n至m個碳原子的飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至6個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如以下之化學基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指可為支鏈或直鏈之二價烷基連接基團，其中兩個取代基可連接在伸烷基連接基團之任何位置。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基及其類似基團。
如本文所用，術語「HO-C1-3 烷基」係指式-伸烷基-OH之基團，其中該伸烷基具有1至3個碳原子。
如本文所用，術語「CN-C1-3 烷基」係指經氰基取代之C1-3 烷基。
如本文所用，術語「胺基」係指式-NH2 之基團。
如本文所用，術語「二(C1-3 烷基)胺基」係指式-N(烷基)2 之基團，其中兩個烷基各獨立地具有1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C1-3 烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C1-3 烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O)2 N(烷基)2 之基團，其中各烷基各獨立地具有1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C1-3 烷基磺醯基」係指式-S(O)2 -基團之基團，其中烷基具有1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵基為氟基或氯基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 鹵烷基」係指具有至多{2(n至m)+1}個可相同或不同之鹵素原子的Cn-m 烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，烷基具有1-6個或1-3個碳原子。鹵烷基實例包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
如本文所用，術語「C1-3 氟烷基」係指可部分或完全經氟原子取代之C1-3 烷基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C3-6 環烷基」係指具有3-6個碳原子之非芳族單環烴部分，其可任選地含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。環烷基之一或多個成環碳原子可氧化形成羰基鍵。例示性C3-6 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，術語「C3-6 環烷基-C1-3 烷基」係指式-C1-3 伸烷基-C3-6 環烷基之基團。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則意欲諸如對映異構體及非對映異構體之所有立體異構體。含有經不對稱取代之碳原子的化合物可呈光學活性或消旋形式分離。本領域中已知自光學上不活躍之起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C = N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且本申請案中涵蓋所有此類穩定異構體。描述本申請案化合物之順式與反式幾何異構體且可呈異構體混合物或呈分開異構體形式分離。在一些實施例中，化合物具有(R )-組態。在一些實施例中，化合物具有(S )-組態。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由本領域中已知之許多方法中之任一者進行。一示例方法包括使用作為光學活性之成鹽有機酸的對掌性解析酸進行分步結晶。適用於分步結晶法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D及L形式。其他適合於分步結晶法之解析劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構純形式(例如S 及R 形式，或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行。合適溶析溶劑組成可由本領域之技術人員決定。
本文所述之化合物包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵交換同時伴隨質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。質子轉移互變異構體實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環狀形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***及4H-1,2,4-***、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。舉例而言，將認識到以下吡唑環可形成兩種互變異構體：
Figure 02_image065
意欲申請專利範圍涵蓋兩種互變異構體。
可發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與諸如水及溶劑之其他物質(例如水合物及溶劑化物)一起，或可分離。
在一些實施例中，本文所述之化合物或其鹽實質上分離。「實質上分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富集本文所述之化合物的組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所述之化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為本領域中常規的。
本文中短語「醫藥學上可接受」用以指在合理醫學判斷範疇內，適合與人類及動物之組織接觸使用，無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理利益/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用之表述「周圍溫度」及「室溫」為本領域中所瞭解，且一般係指溫度，例如反應溫度約為進行反應之房間的溫度，例如約20℃至約30℃。
本申請案亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將所存在之酸或鹼部分轉變成其鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘餘物之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘餘物之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本申請案之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽。本申請案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或兩者的混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如***、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)為較佳。合適鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science , 66, 2 (1977)，各以引用之方式整體併入本文中。
如本文所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所指示部分在一起。舉例而言，JAK與本發明之化合物「接觸」包括向諸如人類之具有JAK之個體或患者投與本申請案之化合物，以及例如將本發明之化合物引入含有含JAK之細胞或純化製劑之樣品中。
如本文所用，術語「個體(subject/individual)」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。在一些實施例中，「個體」或「患者」需要該治療。
在一些實施例中，抑制劑以治療有效量投與。如本文所用，短語「治療有效量」係指活性化合物或藥劑引起由研究員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之生物或醫學反應的量。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指以下中一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制正經歷或展示疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體中的疾病、病狀或病症(亦即阻止病變及/或症狀進一步發展)；(2)改善疾病；例如，改善正經歷或展示疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體中的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病變及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度；或(3)預防易患該疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示疾病之病變或症狀之個體中的疾病、病狀或病症。在一些實施例中，治療係指抑制或改善疾病。在一些實施例中，治療係預防疾病。組合療法
本文所述之方法可進一步包括投與一或多種其他治療劑。一或多種其他治療劑可同時或依次投與患者。
在一些實施例中，其他治療劑為抗生素。在一些實施例中，該抗生素為克林黴素(clindamycin)、強力黴素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)、甲氧苄啶(trimethoprim)-磺胺甲異噁唑(sulfamethoxazole)、紅黴素(erythromycin)、甲硝唑(metronidazole)、利福平(rifampin)、莫西沙星(moxifloxacin)、達普松(dapsone)或其組合。在一些實施例中，抗生素為克林黴素、強力黴素、米諾環素、甲氧苄啶-磺胺甲基異噁唑或紅黴素與甲硝唑組合。在一些實施例中，抗生素為利福平、莫西沙星及甲硝唑之組合。在一些實施例中，抗生素為莫西沙星與利福平之組合。
在一些實施例中，其他治療劑為類視色素。在一些實施例中，該類視色素為阿維A酯(etretinate)、阿維A (acitretin)或異維A酸(isotretinoin)。
在一些實施例中，其他治療劑為類固醇。在一些實施例中，其他治療劑為皮質類固醇。在一些實施例中，該類固醇為諸如去炎松(triamcinolone)、***(dexamethasone)、氟輕鬆(fluocinolone)、可體松(cortisone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)或氟米龍(flumetholone)。
在一些實施例中，其他治療劑為抗TNF-α劑。在一些實施例中，該抗TNF-α劑為抗TNF-α抗體。在一些實施例中，抗TNF-α劑為英夫利昔單抗(infliximab)或依那西普(etanercept)或阿達木單抗(adalimumab)。
在一些實施例中，其他治療劑為免疫抑制劑。在一些實施例中，該免疫抑制劑為甲胺喋呤(methotrexate)或環孢菌素A。在一些實施例中，免疫抑制劑為黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)或黴酚酸鈉(mycophenolate sodium)。
在一些實施例中，其他治療劑為非那雄胺(finasteride)、二甲雙胍(metformin)、阿達帕林(adapalene)或杜鵑花酸(azelaic acid)。
在一些實施例中，該方法進一步包括投與選自IMiD、抗IL-6劑、降低甲基化劑及生物反應調節劑(BRM)之其他治療劑。
一般地，BRM為由活生物體製成用於治療疾病之物質，其在體內天然存在，或可在實驗室中製成。BRM之實例包括IL-2、干擾素、各種類型之集落刺激因子(CSF、GM-CSF、G-CSF)、單株抗體(諸如阿昔單抗(abciximab)、依那西普、英夫利昔單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗(trasturzumab))及高劑量抗壞血酸。
在一些實施例中，降低甲基化劑為DNA甲基轉移酶抑制劑。在一些實施例中，DNA甲基轉移酶抑制劑係選自5-氮雜胞苷(5 azacytidine)及地西他濱(decitabine)。
一般地，IMiD作為免疫調節劑。在一些實施例中，IMiD係選自沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、CC-11006及CC-10015。
在一些實施例中，該方法進一步包括投與選自以下之其他治療劑：抗胸腺細胞球蛋白、重組人類顆粒球集落刺激因子(G CSF)、顆粒球-單核球CSF (GM-CSF)、紅血球生成刺激劑(ESA)及環孢黴素(cyclosporine)。
在一些實施例中，該方法進一步包括向患者投與其他JAK抑制劑。在一些實施例中，其他JAK抑制劑為巴瑞替尼、托法替尼、奧拉替尼、非戈替尼、甘多替尼、來他替尼、莫莫替尼、巴克瑞替尼、PF-04965842、烏帕替尼、培非替尼、非德替尼、葫蘆素I或CHZ868。
一或多種其他醫藥，諸如消炎劑、免疫抑制劑以及PI3Kδ、mTor、Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑，諸如WO 2006/056399(其以引用之方式整體併入本文中)中所述之彼等抑制劑，或其他藥劑，可與本文所述之化合物組合使用，用於治療JAK相關之疾病、病症或病狀。一或多種其他醫藥可同時或依次投與患者。
Bcr-Abl抑制劑之實例包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國序列號60/578,491 (均以引用之方式整體併入本文中)中揭示之種類的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適Flt-3抑制劑之實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120 (均以引用之方式整體併入本文中)中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適RAF抑制劑之實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444 (均以引用之方式整體併入本文中)中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適FAK抑制劑之實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402 (均以引用之方式整體併入本文中)中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，一或多種本發明之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑，包括伊馬替尼(imatinib)組合使用，特別用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑有抗性之患者。
在一些實施例中，其他治療劑為醋酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide，Retisert®)或利美索龍(rimexolone，AL-2178，Vexol，Alcon)。
在一些實施例中，其他治療劑為環孢黴素(Restasis®)。
在一些實施例中，其他治療劑係選自Dehydrex™ (Holles Labs)、西韋醯胺(Civamide) (Opko)、透明質酸鈉(Vismed，Lantibio/TRB Chemedia)、環孢黴素(ST-603，Sirion Therapeutics)、ARG101(T) (***，Argentis)、AGR1012(P) (Argentis)、依卡倍特鈉(ecabet sodium) (Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate) (Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西維美林(cevilemine)、強力黴素(ALTY-0501，Alacrity)、米諾環素、iDestrin™ (NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、環孢黴素A (Nova22007，Novagali)、氧四環素(耐久黴素，MOLI1901，Lantibio)、CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基胺基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧雜環戊烷-2-胺甲醯基，Can-Fite Biopharma)、伏環孢素(voclosporin) (LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103 (Agentis)、RX-10045 (合成消退素類似物，Resolvyx)、DYN15 (Dyanmis Therapeutics)、利格列酮(rivoglitazone) (DE011，Daiichi Sanko)、TB4 (RegeneRx)、OPH-01 (Ophtalmis Monaco)、PCS101 (Pericor Science)、REV1-31 (Evolutec)、催淚蛋白(Lacritin) (Senju)、瑞巴派特(rebamipide) (Otsuka-Novartis)、OT-551 (Othera)、PAI-2 (University of Pennsylvania and Temple University)、匹魯卡品(pilocarpine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus) (AMS981，Novartis)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、利妥昔單抗、地誇磷索四鈉(diquafosol tetrasodium) (INS365，Inspire)、KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals)、去氫表雄甾酮、阿那白滯素(anakinra)、依法珠單抗(efalizumab)、黴酚酸鈉、依那西普(Embrel®)、羥氯奎、NGX267 (TorreyPines Therapeutics)、雅美羅(actemra)、吉西他濱(gemcitabine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、L-天冬醯胺酶或沙利度胺。
在一些實施例中，其他治療劑為抗血管生成劑、膽鹼能促效劑、TRP-1受體調節劑、鈣通道阻斷劑、黏蛋白促分泌素、MUC1刺激劑、鈣調磷酸酶抑制劑、皮質類固醇、P2Y2受體促效劑、蕈毒受體促效劑、mTOR抑制劑、另一JAK抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、Flt-3激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑及FAK激酶抑制劑，諸如以引用之方式整體併入本文中之WO 2006/056399中所述的彼等抑制劑。在一些實施例中，其他治療劑為四環素衍生物(例如米諾環素或強力黴素)。在一些實施例中，其他治療劑結合於FKBP12。
在一些實施例中，其他治療劑為烷基化劑或DNA交聯劑；抗代謝物/去甲基劑(例如5-氟尿嘧啶(5-flurouracil)、卡培他濱(capecitabine)或阿紮胞苷(azacitidine))；抗激素療法(例如激素受體拮抗劑、SERM或芳香酶抑制劑)；有絲***抑制劑(例如長春新鹼(vincristine)或太平洋紫杉醇(paclitaxel))；拓撲異構酶(I或II)抑制劑(例如米托蒽醌(mitoxantrone)及伊立替康(irinotecan))；細胞凋亡誘導劑(例如ABT-737)；核酸療法(例如反義或RNAi)；核受體配位體(例如促效劑及/或拮抗劑：所有反式視黃酸或貝沙羅汀(bexarotene))；表觀遺傳靶向劑，諸如組蛋白去乙醯酶抑制劑(例如伏瑞斯特(vorinostat))、降低甲基化劑(例如地西他濱)；蛋白質穩定性調節劑，諸如Hsp90抑制劑、泛素及/或類泛素結合或解聚分子；或EGFR抑制劑(埃羅替尼(erlotinib))。
在一些實施例中，其他治療劑包括抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、消炎劑(包括類固醇及非類固醇消炎劑)及抗過敏劑。合適藥劑之實例包括胺基糖苷類，諸如阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamycin)、托普黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)及卡那黴素(kanamycin)；喹諾酮類，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及依諾沙星(enoxacin)；萘啶；磺醯胺；多黏菌素(polymyxin)；氯黴素(chloramphenicol)；新黴素(neomycin)；巴龍黴素(paramomycin)；甲磺酸黏菌素(colistimethate)；桿菌肽(bacitracin)；萬古黴素(vancomycin)；四環素；利福平及其衍生物(「利福平類」)；環絲胺酸；β-內醯胺；頭孢菌素(cephalosporin)；兩性黴素(amphotericin)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；遊黴素(natamycin)；黴康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮質類固醇；雙氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮洛酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；萘唑啉；安他唑啉(antazoline)；非尼拉敏(pheniramine)；或氮雜內酯(azalide)抗生素。醫藥調配物及劑型
當用作藥物時，本發明之化合物可呈醫藥組合物形式投與。此等組合物可以製藥領域熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，視需要局部還是全身治療及待治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、***及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內投與或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為需要或合乎需要的。
在一些實施例中，投與係局部投與。在一些實施例中，投與係局部投與皮膚。
在一些實施例中，投與係經口投與。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。在製造本發明之組合物時，活性成分通常與賦形劑混合，由賦形劑稀釋，或裝入此類載劑內，呈例如膠囊、藥囊、紙劑或其他容器形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈含有例如至多10重量%之活性化合物的錠劑、丸劑、粉劑、糖錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑之形式。
在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合前可經研磨，以提供適當粒度。若活性化合物基本上不溶，則其可研磨至小於200目之粒度。若活性化合物基本上溶於水，則粒度可藉由研磨來調整以在調配物中實質上均勻分佈，例如約40目。
本發明之化合物可使用已知之研磨程序，諸如濕磨來研磨，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由本領域中已知之方法製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以藉由採用本領域中已知之程序，使活性成分在投與患者之後快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。
在一些實施例中，組合物為包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的持續釋放組合物。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯之組分。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，濕式造粒製程用於產生組合物。在一些實施例中，乾式造粒製程用於產生組合物。
組合物可呈單位劑型調配，各劑量含有約1至約1,000 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg及約1 mg至10 mg活性成分。較佳地，劑量為約1 mg至約50 mg或約1 mg至約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合呈單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效果之預定量的活性物質以及合適醫藥賦形劑。
在一些實施例中，組合物包含約1至約1,000 mg、約1 mg至約100 mg、1 mg至約50 mg及約1 mg至10 mg活性成分。較佳地，組合物包含約1 mg至約50 mg或約1 mg至約10 mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解此具體化為含有約1 mg至約10 mg、約1 mg至約20 mg、約1 mg至約25 mg、約1 mg至約50 mg活性成分之化合物或組合物。
在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以游離鹼計15 mg、30 mg、60 mg或90 mg。在一些實施例中，化合物4或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以游離鹼計15 mg、30 mg、60 mg或90 mg。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以游離鹼計15 mg。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以游離鹼計30 mg。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以游離鹼計60 mg。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以游離鹼計90 mg。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且一般以醫藥學上有效量投與。然而，應瞭解，化合物事實上投與之量通常將由醫師根據有關環境來決定，包括待治療之病狀、所選投藥途徑、實際投與之化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素。
為製備諸如錠劑之固體組合物，主要活性成分與醫藥賦形劑混合，形成含有本申請案化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當稱此等預調配組合物為均質時，活性成分通常均勻分散在組合物中，以便組合物容易再分成同等有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著此固體預調配劑再分成含有例如約0.1 mg至約1000 mg本申請案之活性成分的上述類型之單位劑型。
本申請案之錠劑或丸劑可包覆包衣或以另外方式混配，得到提供長期作用之益處的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部配藥組分及外面配藥組分，後者呈在前者上之包膜形式。兩種組分可由腸層分離，該腸層用於對抗在胃中崩解，且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於此類腸層或包衣，此類物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之混合物。
可併入本申請案之化合物及組合物以經口投與或注射之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及經食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中的溶液及懸浮液或其混合物，以及粉劑。液體或固體組合物可含有如上所述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以實現局部或全身作用。組合物可藉由使用惰性氣體噴霧。噴霧溶液可直接自噴霧裝置呼吸，或噴霧裝置可附接至面罩、帳或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)組合。凝膠可使用異丙醇及水，適當地與諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%之本發明化合物。局部調配物可例如以100 g適當包裝在管內，管視情況與關於治療例如牛皮癬或其他皮膚病狀之所選適應症之說明書相聯。
化合物或組合物投與患者之量將視所投與之物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似物而變。在治療應用中，組合物可以足夠治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀之量投與已罹患疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及主治醫師視諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及整體狀況及其類似因素之因素進行判斷而定。
向患者投與之組合物可呈上述醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可無菌過濾。水溶液可經包裝以原樣使用，或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳5至9且最佳7至8。應瞭解某些上述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將形成醫藥鹽。
本申請案化合物之治療劑量可根據例如具體治療用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況及處方醫師之判斷變化。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑之許多因素而變化。舉例而言，本發明之化合物可提供於含有約0.1% w/v至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液中，以非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、具體患者之整體健康狀態、所選化合物之相對生物效力、賦形劑之調配及其投藥途徑的變數而定。可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推有效劑量。
本發明之組合物可進一步包括一或多種其他醫藥，該等醫藥之實例列於上文中。套組
本申請案亦包括醫藥套組，其可用於例如治療及/或預防細胞介素相關之疾病或病症，諸如CRS，該等套組包括一或多個含有包含治療有效量之本文所述之化合物之醫藥組合物的容器。必要時，此類套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中的一或多種，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等，如本領域技術人員顯而易知。套組中亦可包括作為插頁或作為標籤之說明書，其指示組分之投與量、投與準則及/或組分混合準則。實例
本發明將藉助於特定實例更詳細地描述。提供以下實例以達成說明之目的，且不意欲以任何方式限制本發明。本領域之技術人員將容易識別多個非關鍵參數，此等參數可變化或修改，得到基本上相同結果。實例 A ：活體外 JAK 激酶分析
根據Park等人 ,Analytical Biochemistry 1999 ,269 , 94-104中描述之以下活體外分析，測試可用於治療細胞介素相關之疾病或病症之JAK1抑制劑對JAK標靶的抑制活性。在昆蟲細胞中使用桿狀病毒表現具有N端His標籤之人類JAK1 (a.a. 837-1142)、JAK2 (a.a. 828-1132)及JAK3 (a.a. 781-1124)之催化結構域且純化。藉由量測生物素化肽之磷酸化來分析JAK1、JAK2或JAK3之催化活性。磷酸化肽藉由均相時差式螢光(HTRF)偵測。在40 μL反應物中量測化合物對各激酶之IC50 ，該反應物在具有100 mM NaCl、5 mM DTT及0.1 mg/mL (0.01%) BSA之50 mM Tris (pH 7.8)緩衝液中含有該酶、ATP及500 nM肽。對於1 mM IC50 量測，反應物中之ATP濃度為1 mM。反應在室溫下進行1小時，接著在分析緩衝液(Perkin Elmer, Boston, MA)中用20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20終止。與銪標記之抗體之結合進行40分鐘，且在Fusion盤式讀數器(Perkin Elmer, Boston, MA)上量測HTRF信號。在此分析中測試表1中之化合物且顯示具有表1中之IC50 值。實例 B ： JAK1 及 / 或 JAK2 抑制劑在患有中度至重度化膿性汗腺炎之個體中的安全性及功效研究
在年齡為18-75歲之患有中度(赫爾利(Hurley) II期)至重度(赫爾利III期)化膿性汗腺炎之男性及女性中進行隨機化、雙盲、安慰劑對照之多中心研究，歷時至少6個月。赫爾利I期與膿腫形成(單個或多個)相關，無竇道及瘢痕形成。赫爾利II期與復發性膿腫有關，形成竇道及形成瘢痕；單處或多處廣泛分開之損害。赫爾利III期與整個區域上彌漫性或近彌漫性受累或多個互連竇道及膿腫有關。研究參與者隨機化成5組(每組約50個參與者)且用15 mg、30 mg、60 mg或90 mg JAK1及/或JAK2之抑制劑(例如魯索利替尼、化合物4或化合物5或其醫藥學上可接受之鹽)或者安慰劑處理。在第16週(主要終點)，安慰劑組中之參與者同等地再隨機化至主動處理組，歷時8週。維持盲法。主要終點為第16週獲得化膿性汗腺炎臨床反應(HiSCR)之個體的比例。
次要終點包括：(1)每次就診時患有HiSCR之個體相比於基線之比例；(2)每次就診時獲得0至2之膿腫及發炎結節(AN)計數之個體的比例；(3)每次就診時HS疼痛數字等級量表1)中自基線之平均變化；(4)第16週及第24週經修改之賽多利斯量表(Sartorius scale)的變化；(5)每次就診時排液瘺管計數之數目的變化；(6)至第24週需要損害拯救處理之個體的比例；(7)至第24週損害拯救處理之事件的數目；(8) JAK1及/或JAK2之抑制劑之群體PK (例如表觀清除、表觀分佈容積)；(9)藉由監測AE之頻率、持續時間及嚴重程度、身體檢查、生命徵象以及血液學、血清化學及尿分析之實驗室數據評定的安全性及可耐受性；(10)皮膚病生活品質指數(DLQI)評定之變化；(11)每次就診時如藉由IHS43評分所評定的疾病嚴重程度自基線之變化；(12)每次就診時化膿性汗腺炎生活品質(HiSQOL)評定相比於基線之變化；及(13)在治療期期間就功效及安全性終點而言劑量/暴露反應自基線之變化百分比的評定。
HiSCR定義為在第16週，相對於基線，膿腫及發炎結節(AN)計數減少至少50%，膿腫計數未增加且排液瘺管計數未增加。疼痛數字等級量表用於評定由HS引起之最壞皮膚及平均皮膚疼痛。2個項目之評級在0 (皮膚無疼痛)至10 (皮膚疼痛如可想像般劇烈)範圍內。藉由參與者，在其上床前且基於「之前24小時」之回憶期，在日記上記錄評定。經修改之賽多利斯量表用於定量HS嚴重程度。點給與12個身體區域(左及右腋窩、左及右乳腺下/***下區域、***間區域、左及右臀部、、左及右腹股溝皺襞、肛周、會陰及其他)：點給與結節(各2個點)；膿腫(4個點)；瘺管(4個點)；疤痕(1個點)；及兩個損害之間的最長距離(2-6個點，若沒有損害，則為0)；及損害是否由正常皮膚分開(是-0個點；否-6個點)。總賽多利斯量表為12個區域分數之和。損害拯救處理：若急劇疼痛之損害需要立即介入，則醫師選擇進行拯救介入。僅允許兩類介入：(1)損害內注射去炎松縮酮(triamcinolone acetonide)懸浮液(同一次就診時總計30 mg)及/或(2)切開且排膿。介入可在同一次就診時最大兩個不同損害上或在兩次不同研究就診時同一損害上進行。在同一次就診時同一損害不可處理兩次。若在第16週前個體需要超過兩次介入，則其中止研究。國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統(IHS4)：IH4 (點) = (結節數目 ×1) + (膿腫數目 ×2) + (***道[瘺管/竇]數目 ×4)。輕度HS：≤3個點；中度HS：4-10個點；重度HS：≥11個點。
研究處理1 (活性劑)包括含有15 mg 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺之口服錠劑。給藥水準包括15 mg (1個錠劑)、30 mg (2個錠劑)、60 mg (4個錠劑)及90 mg (6個錠劑)。研究處理2 (安慰劑)包括口服錠劑安慰劑。
至少在第2週、第12週、第16週、第20週及第24週在投與研究藥物前後在給藥前、給藥後1小時及給藥後2-5小時之時間點取用於量測JAK1及/或JAK2之抑制劑之血漿濃度的血液樣品。若在第8週前個體中止，在早期中止就診時，收集穀PK樣品(若可行)。亦記錄前一次劑量投與之日期/時間。
使用霍赫伯格程式(Hochberg procedure)，在總體2側α=0.05水準下，進行JAK1及/或JAK2之抑制劑在90 mg、60 mg、30 mg及15 mg下與安慰劑相比之優勢測試。用邏輯回歸進行在第16週各活性劑組與安慰劑之間的比較。在所有劑量水準下，優勢測試為顯著的(例如HiSCR (化膿性汗腺炎臨床反應)提高10%、20%、30%、40%或50%)且證明JAK1及/或JAK2之抑制劑治療HS之功效。測試展示與安慰劑相比結節減少及無劣勢/優勢。
使用描述統計學評估所有次要及探索性功效量度。使用描述統計學分析臨床安全性資料(生命徵象、常規實驗室測試及AE)。確定血漿JAK1及/或JAK2抑制劑PK暴露與功效/安全性資料之間的暴露-反應(E-R)關係。當至少一半隨機化個體到達第16週時，進行中期分析以估計治療反應及推動對未來研究之計劃。實例 C. 角化細胞中干擾素 -γ 及腫瘤壞死 -α 誘發之 Janus 激酶表現及隨後發炎介體之產生
轉型人類角化細胞(HaCaT)係購自AddexBio (目錄號T0020001)且在補充有10%胎牛血清(Hyclone，目錄號16140-071)及1x青黴素(Penicillin)/鏈黴素(Streptomycin) (Gibco，目錄號15140-122)的優化達爾伯克改良伊格爾培養基(Optimized Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) (AddexBio，目錄號C0003-02)中培養。當細胞達到80%-90%匯合時，將其用1x DPBS洗滌，接著藉由與0.25%胰蛋白酶(Gibco，目錄號25200-056)一起在37℃/5% CO2 下培育3-5分鐘，自組織培養燒瓶分離。將細胞培養基添加至經胰蛋白酶處理之細胞，接著將細胞懸浮液轉移至無菌15 mL離心管，在1300 rpm下短暫離心10分鐘。自細胞團塊吸出含有胰蛋白酶之培養基，接著使糰粒再懸浮在10 mL細胞培養基中。使用Countess II自動化細胞計數器計數細胞，且以4×104 個細胞/毫升之濃度接種至經組織培養基處理之24孔盤，且在37℃/5% CO2 下培育48小時。48小時之後，移除培養基且替換為500 uL細胞培養基或者重組人類干擾素γ (R&D Systems，目錄號285-IF-100)與重組人類腫瘤壞死因子α (R&D Systems，目錄號210-TA-020)之組合刺激。用組合細胞介素刺激處理之HaCaT細胞以10 ng/mL、25 ng/mL、50 ng/mL或100 ng/mL各細胞介素之最終濃度處理。藉由和緩攪動將經處理之盤混合30秒，接著在37℃/5% CO2 下培育24小時。在24小時培育結束時，立即自各盤移除培養基。
使用QuantiGene Plex分析試劑及方案(Affymetrix，目錄號QGP-232-M18042302)自HaCaT細胞分離RNA。將細胞用1x DPBS洗滌，接著藉由與所提供之QuantiGene溶解緩衝液一起在50-55℃下培育30分鐘而溶解。將細胞溶解產物與經設計以特異性與來自所關注之標靶之mRNA雜交的捕捉珠粒及探針組一起在55℃下培育18-24小時。該組32個所關注之標靶包括用於將結果標準化之看家基因。培育18-24小時之後，利用分支DNA方法，根據製造商之程序(Affymetrix，目錄號QGP-232-M18042302)，放大信號。在雜交及洗滌步驟之後，在Luminex 200上讀取分析盤且資料可表示為淨中值螢光強度。接著資料相對於看家基因HPRT1之淨中值螢光強度標準化(表2)。表 2. 用 TNFα 及 IFNγ 刺激人類角化細胞誘發 JAK/STAT 路徑及促炎性細胞介素
Figure 108111524-A0304-0002
使用ProCarta Multiplex免疫分析試劑及方案(Invitrogen，目錄號EPX450-12171-901)偵測及定量培養基中所關注之標靶蛋白。將培養基與抗體結合之珠粒一起培育，該等抗體結合之珠粒經設計以結合於特異性標靶蛋白之抗原決定基且經由珠粒特殊之光譜圖鑑別結合之蛋白。將生物素化偵測抗體及抗生蛋白鏈菌素-PE添加至分析盤以定量標靶蛋白之量，該等生物素化偵測抗體經設計以結合於相同標靶蛋白之不同抗原決定基。在Luminex 200上讀取分析盤且資料可表示為淨中值螢光強度。將根據製造商之程序(Invitrogen，目錄號EPX450-12171-901)製備的抗原標準曲線之淨中值螢光強度值相對於各標準之預期濃度繪圖。自抗原標準曲線推斷各蛋白質之濃度且濃度可表示為pg/mL (表3)。表 3. 用 TNFα 及 IFNγ 刺激人類角化細胞誘發促炎性細胞介素產生
Figure 108111524-A0304-0003
 實例 D. Janus 激酶抑制劑干擾角化細胞中干擾素 -γ 及腫瘤壞死 -α 介導之發炎
轉型人類角化細胞(HaCaT)係購自AddexBio (目錄號T0020001)且如實例C中所概述來培養。將四種化合物A-D (A：魯索利替尼，B：伊它替尼(itacitinib) ({1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈)，C：4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺，D：((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈)在DMSO中復原，接著將各化合物用細胞培養基連續稀釋至400 nM、200 nM、100 nM及50 nM濃度。48小時之後，自24孔盤移除細胞培養基且替換為250 uL含有連續稀釋之藥物的培養基，接著在37℃/5% CO2 下培育15分鐘。藥物培育之後，將250 uL含有重組人類干擾素γ (R&D Systems，目錄號285-IF-100)與重組人類腫瘤壞死因子α (R&D Systems，目錄號210-TA-020)之組合刺激添加至盤。重組人類干擾素γ及重組人類腫瘤壞死因子α之最終濃度為25 ng/mL各細胞介素。添加至含有藥物之孔的細胞介素刺激使各藥物處理之最終濃度為25 nM、50 nM、100 nM及200 nM。藉由和緩攪動將經處理之盤混合30秒，接著在37℃/5% CO2 下培育24小時。在24小時培育結束時，立即自各盤移除培養基。
使用QuantiGene Plex分析試劑及方案(Affymetrix，目錄號QGP-232-M18042302)，根據製造商之指南，自HaCaT細胞分離RNA。將細胞用1x DPBS洗滌，接著藉由與所提供之QuantiGene溶解緩衝液一起在50-55℃下培育30分鐘而溶解。將細胞溶解產物與經設計以特異性與來自所關注之標靶之mRNA雜交的捕捉珠粒及探針組一起在55℃下培育18-24小時。基因包括用於將結果標準化之看家基因(例如HPRT1、GAPDH)。培育18-24小時之後，利用分支DNA方法，根據製造商之程序(Affymetrix，目錄號QGP-232-M18042302)，放大信號。在雜交及洗滌步驟之後，在Luminex 200上讀取分析盤且資料可表示為淨中值螢光強度。接著資料相對於看家基因HPRT1之淨中值螢光強度標準化(表4)。
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
圖1-4分別說明在用TNFα及IFN-γ刺激之角化細胞中在JAK抑制劑存在/缺乏下各重複實驗之JAK1、JAK2、IL-1α及IL-6之個別基因表現值(MFI)。
使用ProCarta Multiplex免疫分析試劑及方案(Invitrogen，目錄號EPX450-12171-901)偵測及定量培養基中所關注之標靶蛋白。將培養基與抗體結合之珠粒一起培育，該等抗體結合之珠粒經設計以結合於特異性標靶蛋白之抗原決定基且經由珠粒特殊之光譜圖鑑別結合蛋白。將生物素化偵測抗體及抗生蛋白鏈菌素-PE添加至分析盤以定量標靶蛋白之量，該等生物素化偵測抗體經設計以結合於相同標靶蛋白之不同抗原決定基。在Luminex 200上讀取分析盤且資料可表示為淨中值螢光強度。將根據製造商之程序(Invitrogen，目錄號EPX450-12171-901)製備的抗原標準曲線之淨中值螢光值相對於各標準之預期濃度繪圖。自抗原標準曲線推斷各蛋白質之濃度且濃度可表示為pg/mL (表5)。
Figure 02_image075
Figure 02_image077
圖5及6分別說明在用TNFα及IFN-γ刺激之角化細胞中在JAK抑制劑存在/缺乏下各重複實驗之IL-1α及IL-6之個別蛋白質濃度(pg/mL)。實例 E ：化膿性汗腺炎皮膚生檢之特徵為增加之 Janus 激酶表現
來自3個單一供體之健康對照皮膚總RNA係購自Amsbio (目錄號HR101及R1234218-50)。來自一池供體之健康對照皮膚總RNA係購自Life Technologies公司(目錄號QS0639)。化膿性汗腺炎皮膚生檢(41個供體)係購自Discovery Life Sciences，其呈經福馬林固定之經石蠟包埋之(FFPE)塊，自其純化總RNA。
針對表6中所概述之基因，使用QuantiGene Plex分析試劑及方案(Life Technologies公司，目錄號QGP-277-M19012402)量測健康對照(n = 4)及化膿性汗腺炎(n = 41)皮膚總RNA樣品之基因表現。使用在50 ng至500 ng之推薦分析範圍內之純化RNA，且與經設計以與來自所選基因(表6)之mRNA特異性雜交的捕捉珠粒一起培育隔夜。此組標靶包括用於將結果標準化之若干看家基因。在培育隔夜之後，使用分支DNA方法，根據製造商之程序(Life Technologies公司)放大信號。在Luminex 200上讀取分析盤且資料可表示為淨中值螢光強度(淨MFI)。資料相對於看家基因ACTB及GAPDH之淨MFI的幾何平均值標準化。圖7-9展示健康對照者及患有化膿性汗腺炎之個體之皮膚中JAK1、JAK3、TYK2、STAT1、STAT2、STAT3、IRAK1、IRAK2及IRAK4之基因表現。表 6. 標靶基因
Figure 108111524-A0304-0004
除本文中描述之外，本領域之技術人員自以上描述將顯而易見本發明之多種修改。此類修改亦意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以引用之方式整體併入本文中。
圖 1 展示在經TNFα及IFN-γ刺激之角化細胞中在化合物A-D存在/缺乏下各重複實驗之JAK1之個別基因表現值(MFI)。在遞增濃度之JAK抑制劑存在或缺乏下角化細胞用TNFα (25 ng/mL)及IFNγ (25 ng/mL)刺激。資料呈現為各組之JAK1表現水準。
圖 2 展示在經TNFα及IFN-γ刺激之角化細胞中在化合物A-D存在/缺乏下各重複實驗之JAK2之個別基因表現值(MFI)。在遞增濃度之JAK抑制劑存在或缺乏下角化細胞用TNFα (25 ng/mL)及IFNγ (25 ng/mL)刺激。資料呈現為各組之JAK2表現水準。
圖 3 展示在經TNFα及IFN-γ刺激之角化細胞中在化合物A-D存在/缺乏下各重複實驗之IL-1α之個別基因表現值(MFI)。在遞增濃度之JAK抑制劑存在或缺乏下角化細胞用TNFα (25 ng/mL)及IFNγ (25 ng/mL)刺激。資料呈現為各組之IL-1α表現水準。
圖 4 展示在經TNFα及IFN-γ刺激之角化細胞中在化合物A-D存在/缺乏下各重複實驗之IL-6之個別基因表現值(MFI)。在遞增濃度之JAK抑制劑存在或缺乏下角化細胞用TNFα (25 ng/mL)及IFNγ (25 ng/mL)刺激。資料呈現為各組之IL-6表現水準。
圖 5 展示在經TNFα及IFN-γ刺激之角化細胞中在化合物A-D存在/缺乏下各重複實驗之IL-1α之個別蛋白質濃度(pg/mL)。在遞增濃度之JAK抑制劑存在或缺乏下角化細胞用TNFα (25 ng/mL)及IFNγ (25 ng/mL)刺激。資料呈現為各組之IL-1α濃度。
圖 6 展示在經TNFα及IFN-γ刺激之角化細胞中在化合物A-D存在/缺乏下各重複實驗之IL-6之個別蛋白質濃度(pg/mL)。在遞增濃度之JAK抑制劑存在或缺乏下角化細胞用TNFα (25 ng/mL)及IFNγ (25 ng/mL)刺激。資料呈現為各組之IL-6濃度。
圖 7 展示健康對照者及患有化膿性汗腺炎之個體之皮膚中JAK1、JAK3及TYK2之基因表現(MFI)。資料呈現為各健康對照者(n = 4)及化膿性汗腺炎(n = 41)個體之JAK1、JAK3或TYK2基因表現水準。
圖 8 展示健康對照者及患有化膿性汗腺炎之個體之皮膚中STAT1、STAT2及STAT3之基因表現(MFI)。資料呈現為各健康對照者(n = 4)及化膿性汗腺炎(n = 41)個體之STAT1、STAT2或STAT3基因表現水準。
圖 9 展示健康對照者及患有化膿性汗腺炎之個體之皮膚中IRAK1、IRAK2及IRAK4之基因表現(MFI)。資料呈現為各健康對照者(n = 4)及化膿性汗腺炎(n = 41)個體之IRAK1、IRAK2或IRAK4基因表現水準。

Claims (24)

  1. 一種抑制JAK1及/或JAK2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備治療有需要之患者之化膿性汗腺炎的藥物，其中該化合物係選自： 魯索利替尼(ruxolitinib)； 魯索利替尼，其中一或多個氫原子經氘原子置換； {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺； [3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈； 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈； 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； [反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)環丁基]乙腈； {反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； {1-(順式-4-{[6-(2-羥基乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；及 {反式-3-(4-{[4-(2-羥基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中相比於JAK3及TYK2，該化合物或鹽對JAK1及JAK2具選擇性。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該化合物為魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該化合物為魯索利替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個氫原子經氘原子置換。
  5. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該鹽為魯索利替尼磷酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中相比於JAK2、JAK3及TYK2，該化合物或鹽對JAK1具選擇性。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該鹽為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
  9. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該化合物為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該鹽為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
  11. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈單水合物。
  13. 如申請專利範圍第7項至第12項中任一項之用途，其中該化合物或鹽以按游離鹼計15 mg、30 mg、60 mg或90 mg之劑量投與。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其進一步包括投與其他治療劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該其他治療劑為抗生素、類視色素、皮質類固醇、抗TNF-α劑或免疫抑制劑。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該抗生素為克林黴素(clindamycin)、強力黴素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)、甲氧苄啶(trimethoprim)-磺胺甲異噁唑(sulfamethoxazole)、紅黴素(erythromycin)、甲硝唑(metronidazole)、利福平(rifampin)、莫西沙星(moxifloxacin)、達普松(dapsone)或其組合。
  17. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該類視色素為阿維A酯(etretinate)、阿維A (acitretin)或異維A酸(isotretinoin)。
  18. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該皮質類固醇為去炎松(triamcinolone)、***(dexamethasone)、氟輕鬆(fluocinolone)、可體松(cortisone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)或氟米龍(flumetholone)。
  19. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該抗TNF-α劑為英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿達木單抗(adalimumab)。
  20. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該免疫抑制劑為甲胺喋呤(methotrexate)、環孢菌素A (cyclosporin A)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)或黴酚酸鈉(mycophenolate sodium)。
  21. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該其他治療劑為非那雄胺(finasteride)、二甲雙胍(metformin)、阿達帕林(adapalene)或杜鵑花酸(azelaic acid)。
  22. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物係適於局部投與至該患者。
  23. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物係適於經口投與至該患者。
  24. 如申請專利範圍第22項或第23項之用途，其中投與該藥物至該患者使HiSCR (化膿性汗腺炎臨床反應)提高10%、20%、30%、40%或50%。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI646099B (zh) * 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
IL276725B1 (en) 2018-02-16 2024-05-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
UA127925C2 (uk) 2018-03-30 2024-02-14 Інсайт Корпорейшн Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
SG11202010092XA (en) 2018-04-13 2020-11-27 Incyte Corp Biomarkers for graft-versus-host disease
US11324749B2 (en) 2018-10-31 2022-05-10 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
MA55201A (fr) 2019-03-05 2022-01-12 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire
BR112022004221A2 (pt) * 2019-09-11 2022-05-31 Pfizer Tratamento de hidradenite com inibidores de jak
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
JP2023552452A (ja) 2020-12-08 2023-12-15 インサイト・コーポレイション 白斑治療用のｊａｋ１経路阻害薬
CN117186078A (zh) * 2023-11-06 2023-12-08 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂药物及用途

Family Cites Families (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JP2513001B2 (ja) 1988-11-01 1996-07-03 山川薬品工業株式会社 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法
JPH02225463A (ja) 1989-02-27 1990-09-07 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ―アセチル―インドリン―２―カルボン酸エステルのラセミ化法
KR0155955B1 (ko) 1989-10-11 1998-11-16 이따가끼 히로시 2 환성 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 의약제제
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
JP3178301B2 (ja) 1994-08-08 2001-06-18 東レ株式会社 ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
ECSP951461A (es) 1995-06-07 1998-04-07 SINTESIS DE 3- {4-(2- AMINOETOXI) BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO {b] TIOFENOS (CASO X- 9295B)
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
EP0906099A4 (en) 1996-04-03 2001-02-07 Merck & Co Inc CANCER TREATMENT METHOD
EP0952842A2 (en) 1996-04-18 1999-11-03 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
WO1997045412A1 (en) 1996-05-30 1997-12-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
EP0973396A4 (en) 1997-04-07 2001-02-07 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING CANCER
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
WO1999007379A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-HETEROARYL-DIPYRIDO[2,3-b:3',2'-f]AZEPINES AND THEIR USE IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF HIV INFECTION
ECSP972265A (es) 1997-09-23 1998-11-30 Dihidrato de d-olanzapina
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1090009A2 (en) 1998-06-04 2001-04-11 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO2000009495A1 (en) 1998-08-11 2000-02-24 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
TR200100708T2 (tr) 1998-09-10 2001-07-23 Nycomed Danmark A/S İlaç maddelerine mahsus çabuk salımlı farmasötik bileşimler.
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
AU766233B2 (en) 1999-10-13 2003-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
NZ518884A (en) 1999-12-10 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
AP1587A (en) 1999-12-24 2006-03-02 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
KR100785363B1 (ko) 2000-04-25 2007-12-18 이코스 코포레이션 인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제
CA2412215A1 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
AU784297C (en) 2000-06-26 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
CA2413330A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
WO2002016370A1 (fr) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de 1h-imidazopyridine
JP4377583B2 (ja) 2000-12-05 2009-12-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎｎ末端キナーゼ（ｊｎｋ）および他のタンパク質キナーゼのインヒビター
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
EP1351936A1 (en) 2001-01-15 2003-10-15 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
US6884804B2 (en) 2001-05-16 2005-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003011285A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO[4,5-f]ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
EP1436291B1 (en) 2001-09-19 2009-01-14 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
WO2003037347A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
WO2003048111A1 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
AU2003241326B2 (en) 2002-05-02 2008-05-01 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003094888A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
MXPA05003063A (es) 2002-09-20 2005-05-27 Alcon Inc Uso de inhibidores de la sintesis de citosina para el tratamiento de trastornos de ojos secos.
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
CA2506773A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
WO2004047843A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UY28126A1 (es) 2002-12-24 2004-06-30 Alcon Inc Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7167750B2 (en) 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
WO2004072063A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004092154A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
CA2543452C (en) 2003-10-24 2012-03-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
EP1734967A2 (en) 2003-12-17 2006-12-27 Pfizer Products Incorporated Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
EP1694659B8 (en) 2003-12-19 2008-10-08 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
AU2004308299B2 (en) 2003-12-19 2011-11-24 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
KR101164258B1 (ko) 2003-12-23 2012-07-11 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 단백질 키나아제 조절제로서의 피라졸 유도체
WO2005067546A2 (en) 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US20050277629A1 (en) 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
DK1730146T3 (da) 2004-03-30 2011-08-15 Vertex Pharma Azaindoler anvendelige som inhibitorer af JAK og andre proteinkinaser
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
US20060074102A1 (en) 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
BRPI0511978A (pt) 2004-06-10 2008-01-22 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìnas quinases
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
PL1802625T3 (pl) 2004-10-13 2008-12-31 Hoffmann La Roche Dwupodstawione pirazolobenzodiazepiny użyteczne jako inhibitory CDK2 i angiogenezy oraz w leczeniu raka sutka, okrężnicy, płuca i gruczołu krokowego
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
CA2586375A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Juan-Miguel Jimenez Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0517887A (pt) 2004-11-24 2008-10-21 Novartis Ag combinações de inibidores de jaks
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
WO2006065916A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(s)-hode and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
EP1844050B1 (en) 2005-02-03 2009-01-14 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
WO2007044050A2 (en) 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
CA2600144A1 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1874772A1 (en) 2005-04-05 2008-01-09 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
ES2380795T3 (es) 2005-05-20 2012-05-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirrolopiridinas útiles como inhibidores de proteínas quinasas
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
ATE518860T1 (de) 2005-06-22 2011-08-15 Plexxikon Inc Pyrroloä2,3-büpyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
AU2006297351A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
EP2251336A1 (en) 2005-10-14 2010-11-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compounds as intermediates of pesticides
TW200800963A (en) 2005-10-28 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1951684T (pt) 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
EP3838903B1 (en) 2005-12-13 2023-11-22 Incyte Holdings Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative as janus kinase inhibitor
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
SI1962830T1 (sl) 2005-12-23 2013-07-31 Glaxosmithkline Llc Azaindolni inhibitorji kinaz Aurora
NZ601687A (en) 2006-01-17 2014-03-28 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
US20090018156A1 (en) 2006-02-01 2009-01-15 Jun Tang Pyrrolo [2,3,B] Pyridine Derivatives Useful As RAF Kinase Inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
KR20090008217A (ko) 2006-03-10 2009-01-21 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는 약제
JP5099005B2 (ja) 2006-04-03 2012-12-12 アステラス製薬株式会社 ヘテロ化合物
MX2008012860A (es) 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
US20090124636A1 (en) 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
WO2007135461A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
JP5511379B2 (ja) 2006-07-21 2014-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｇｒｐレセプターアンタゴニスト
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
EP2061762B1 (en) 2006-08-16 2011-07-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
PE20080769A1 (es) 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
RU2487875C2 (ru) 2006-11-06 2013-07-20 Толеро Фармасьютикалз,Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО [1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗ
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
SI2099447T1 (sl) 2006-11-22 2013-03-29 Incyte Corporation Experimental Station E336/205 Imidazotriazini in imidazopirimidini kot inhibitorji kinaz
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
MX2009006304A (es) 2006-12-15 2009-06-23 Abbott Lab Nuevos compuestos de oxadiazol.
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
AU2007338793B2 (en) 2006-12-20 2012-05-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
WO2008079965A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
SG176525A1 (en) 2006-12-22 2011-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
JP5374492B2 (ja) 2007-04-03 2013-12-25 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
ES2467665T5 (es) 2007-06-13 2022-11-03 Incyte Holdings Corp Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
US8541426B2 (en) 2007-07-11 2013-09-24 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
AP2010005167A0 (en) 2007-08-01 2010-02-28 Pfizer Pyrazole compounds and their use as RAF inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009064486A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
AU2008321046B2 (en) 2007-11-16 2013-10-24 Incyte Holdings Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
SI2231689T1 (sl) 2008-01-18 2016-11-30 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Novi citostatski 7-deazapurinski nukleozidi
UA106037C2 (uk) 2008-02-04 2014-07-25 Мерк'Юрі Терап'Ютікс, Інк. Модулятори ampk (амф-активованої протеїнкінази)
EP2247591A1 (en) 2008-02-06 2010-11-10 Novartis AG Pyrrolo [2, 3-d]pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
UY31679A1 (es) 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
CN103788098A (zh) 2008-03-11 2014-05-14 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物
MX2010010317A (es) 2008-03-21 2010-10-04 Novartis Ag Compuestos heterociclicos novedosos y usos de los mismos.
CA2727928A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
US20100048557A1 (en) 2008-06-20 2010-02-25 Bing-Yan Zhu Triazolopyridine JAK Inhibitor Compounds and Methods
SG10201608732VA (en) 2008-06-26 2016-12-29 Anterios Inc Dermal delivery
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之***吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
HUE026381T2 (en) 2008-09-02 2016-06-28 Novartis Ag Kinase inhibitor picolinamide derivatives
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
CN102197032B (zh) 2008-09-02 2014-07-23 诺华股份有限公司 杂环pim-激酶抑制剂
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JP2012505839A (ja) 2008-10-17 2012-03-08 メルク カナダ インコーポレイテッド ステアロイル−コエンザイムａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としてのアゼチジン誘導体
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
AU2010249443B2 (en) 2009-05-22 2015-08-13 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as JAK inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
TW201105674A (en) 2009-07-08 2011-02-16 Leo Pharma As Novel JAK receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2770252C (en) 2009-09-08 2018-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and uses thereof for treating cancer
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
KR101921850B1 (ko) 2009-10-09 2018-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
JP5744887B2 (ja) 2009-10-20 2015-07-08 セルゾーム リミティッド Ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
JP5934652B2 (ja) 2009-11-24 2016-06-15 アルダーバイオ ホールディングス エルエルシー Ｉｌ−６に対する抗体およびその使用
US20130129675A1 (en) 2009-12-04 2013-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
AR079984A1 (es) 2010-01-12 2012-03-07 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de jak1
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
PH12015502575A1 (en) 2010-03-10 2017-04-24 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP2013523884A (ja) 2010-04-14 2013-06-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
DK2574168T3 (en) 2010-05-21 2016-05-09 Incyte Holdings Corp Topical formulation to a jak inhibitor
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
WO2012045020A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
JP5917544B2 (ja) * 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
MX2013006261A (es) 2010-12-03 2013-10-01 Ym Biosciences Australia Pty Tratamiento de condiciones mediadas por jak2.
EP2649061B1 (en) 2010-12-10 2015-05-13 Rottapharm Biotech S.r.l. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
RS57158B1 (sr) 2011-03-10 2018-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropirolidinski derivat
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TR201807973T4 (tr) 2011-09-22 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Janus kinaz inhibitörleri olarak siyanometilpirazol karboksamidler.
AR091079A1 (es) * 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
US20150197525A1 (en) 2012-06-15 2015-07-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
ES2717279T3 (es) 2012-08-17 2019-06-20 Concert Pharmaceuticals Inc Baricitinib deuterada
US9573958B2 (en) 2012-08-31 2017-02-21 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
ES2880814T3 (es) 2012-11-15 2021-11-25 Incyte Holdings Corp Formas de dosificación de liberación sostenida de ruxolitinib
CR20190518A (es) 2013-03-06 2020-01-10 Incyte Corp PROCESOS E INTERMEDIOS PARA HACER UN INHIBIDOR DE JAK (Divisional 2015-0471)
EP2975939B1 (en) 2013-03-14 2020-08-05 Dow AgroSciences LLC Broadleaf crop control with 6-arylpicoline carboxylic acids, 2-arylpyrimidine carboxylic acids, or salts or esters thereof
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
EP2997032B1 (en) 2013-05-17 2018-07-25 F.Hoffmann-La Roche Ag 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CR20190156A (es) * 2013-05-17 2019-05-16 Incyte Corp Derivados de bipirazol como inhibidores jak
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
TWI822248B (zh) 2013-08-07 2023-11-11 美商英塞特控股公司 Jak1抑制劑之持續釋放劑型
EP3035966A1 (en) 2013-08-20 2016-06-29 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
PL3110409T3 (pl) 2014-02-28 2018-12-31 Incyte Corporation Inhibitory jak1 do leczenia zespołów mielodysplastycznych
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
CR20160553A (es) 2014-04-30 2017-04-25 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1 y nuevas formas de este
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
MX2018004605A (es) 2015-10-16 2018-11-29 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo-[1,2- a]-pirrolo-[2,3-e]-pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil)-pirrolid in-1-carboxamida y formas en estado solido de la misma.
TWI763641B (zh) 2015-11-19 2022-05-11 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017143014A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 Brian Kim Jak inhibitors and uses thereof
JP2019530732A (ja) 2016-08-03 2019-10-24 アライジング・インターナショナル・インコーポレイテッドＡｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ． 免疫モジュレータとして有用な対称または半対称化合物
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
CA3081751A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same
WO2019090143A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
UA127925C2 (uk) 2018-03-30 2024-02-14 Інсайт Корпорейшн Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak

Also Published As

Publication number Publication date
CN113768934A (zh) 2021-12-10
AU2019245420A1 (en) 2020-11-12
EA202092343A1 (ru) 2021-01-20
UA127925C2 (uk) 2024-02-14
SG11202009441PA (en) 2020-10-29
DK3773593T3 (da) 2024-05-27
US20220241286A1 (en) 2022-08-04
US20190328739A1 (en) 2019-10-31
TWI835786B (zh) 2024-03-21
CN113768927A (zh) 2021-12-10
IL277538A (en) 2020-11-30
PE20210402A1 (es) 2021-03-02
WO2019191684A1 (en) 2019-10-03
US11304949B2 (en) 2022-04-19
MA52219A (fr) 2021-02-17
KR20210018203A (ko) 2021-02-17
CA3095487A1 (en) 2019-10-03
TW202310843A (zh) 2023-03-16
ECSP20069416A (es) 2020-12-31
JP2024026074A (ja) 2024-02-28
PH12020551597A1 (en) 2021-08-16
CL2020002512A1 (es) 2021-01-29
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