CN102197032B - 杂环pim-激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了在人或动物个体中抑制与肿瘤形成有关的Maloney原病毒整合激酶(PIM激酶)活性的新化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，该化合物和组合物有效抑制至少一种PIM激酶的活性。为了治疗丝氨酸/苏氨酸激酶-或受体酪氨酸激酶-介导的病症如癌症，可单独使用或与至少一种其它活性剂组合使用该新化合物和组合物。

Description

杂环PIM-激酶抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2008年9月2日提交的美国临时申请序列号61/093,664的权益，其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及新化合物及其互变异构体和立体异构体，以及其可药用盐、酯、代谢物或前体药物，新化合物与可药用载体的组合物，以及新化合物单独或与至少一种其它治疗剂的组合在预防或治疗癌症中的用途。
背景
宿主细胞基因组中Maloney逆转录酶病毒的感染和基因组整合导致小鼠产生淋巴瘤。Maloney原病毒整合(Provirus Integration)激酶(PIM-激酶)被认为是常见的原癌基因之一，它能够通过这种逆转录酶病毒融合事件而被转录性激活(Cuypers HT等人，“鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤生成：在不同染色体域中的原病毒整合”，Cell 37(1)：141-50(1984)；Selten G等人，“在MuLV诱导的T细胞淋巴瘤中推定致癌基因Pim-1的原病毒激活”，EMBO J4(7)：1793-8(1985))，由此确立了该激酶的过度表达与其潜在致癌性之间的相关性。序列同源性分析证明存在3种高同源性Pim-激酶(Pim 1、2和3)，Pim1最初是通过逆转录病毒整合鉴定的原癌基因。另外，过度表达Pim1或Pim2的转基因小鼠显示T细胞淋巴瘤的发生率有所增加(Breuer M等人，“在pim-1转基因小鼠中通过化学致癌物诱导的极高淋巴瘤发生率”，Nature 340(6228)：61-3(1989))，而c-myc的过度表达与B-细胞淋巴瘤的发生率有关(Verbeek S等人，“携有E mu-myc和E mu-pim-1转基因小鼠胎儿期形成前-B-细胞白血病”，Mol Cell Biol11(2)：1176-9(1991))。因此，这些动物模型确立了血液学恶性疾病中pim过度表达和瘤形成之间具有显著的相关性。除了这些动物模型外，Pim过度表达在多种其他人类恶性疾病中也已有报道。Pim1、2和3过度表达常见于多种血液学恶性疾病中(Amson R等人，“人类原癌基因产物p33pim在胎儿血细胞生成期间以及不同白血病中的表达”，PNAS USA86(22)：8857-61(1989)；Cohen AM等人，“hPim-2基因在人慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中的表达增加”，Leuk Lymph 45(5)：951-5(2004)，Huttmann A等人，“基因表达区分由ZAP-70和CD38表达状态所界定的不同B-细胞慢性淋巴细胞白血病预后亚群(Gene expression signaturesseparate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroupsdefined by ZAP-70 and CD38 expression status)”，Leukemia20：1774-1782(2006))，也常见于***癌中(Dhanasekaran SM等人，“***癌中预后生物标记的描述”，Nature 412(6849)：822-6(2001)；Cibull TL等人，“***癌发展过程中pim-1的过度表达”，J Clin Pathol59(3)：285-8(2006))，而Pima的过度表达常见于肝细胞癌中(Fujii C等人，“肝细胞癌发展中丝氨酸/苏氨酸激酶pim-3的异常表达及其在人肝细胞瘤细胞系增殖中的作用”，Int J Cancer 114：209-218(2005))和胰腺癌中(LiYY等人，“Pim-3，一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因，在人胰腺癌中异常表达并在人胰腺癌细胞系中不良磷酸化以阻断不良介导的细胞凋亡”，Cancer Res 66(13)：6741-7(2006))。
Pim1、2和3为丝氨酸/苏氨酸激酶，它们响应于生长因子和细胞因子而在血液细胞的生存和增殖中发挥正常作用。通过Jak/Stat通路的细胞因子信号导致pim基因转录激活和蛋白质合成。对于激酶pim活性而言，不需要其它转译后的修饰。因此，下游信号主要在转录/转译水平和蛋白周转水平上进行控制。Pim激酶的底物包括：细胞凋亡调节剂，例如Bcl-2家族成员BAD(Aho T等，“Pun-1激酶通过在Ser112 gatekeeper位点对其磷酸化而促进前细胞凋亡不良蛋白的失活”，FEBS Letters 571：43-49(2004))；细胞周期调节剂，例如p21WFA1/CIP1(Wang Z等人，“通过Pim-1激酶进行的细胞周期抑制剂p21Cip1/WAF1的磷酸化”，Biochim Biophys Acta1593：45-55(2002))；CDC25A(1999)；C-TAK(Bachmann M等人，“致癌性丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-1磷酸化并抑制Cdc25C-相关激酶1(C-TAK1)的活化：Pim-1在G2/M细胞周期关卡的新作用”，J Biol Chem179：48319-48328(2004))和NuMA(Bhattacharya N等人，“Pim-1与有丝***所必需的蛋白复合物之间的联系”，Chromosoma 111(2)：80-95(2002))和蛋白合成调节剂4EBP1(Hammerman PS等人，“Pim和Akt致癌基因是血液细胞生长和存活的独立调节剂”，Blood 105(11)：4477-83(2005))。Pim在这些调节剂中的作用与避免细胞凋亡的保护作用以及细胞增殖和生长的促进作用是一致的。因此，Pim在癌症中的过度表达被认为在促进癌细胞存活和增殖中起到作用，所以，对它们的抑制应该是治疗其过度表达的癌症的有效途径。实际上，多个报道显示：击倒携有siRNA的Pim的表达导致增生抑制和细胞死亡(Dai JM等，“靶向丝氨酸/苏氨酸激酶pim-2的反义寡聚脱氧核苷酸抑制DU-145细胞的增殖”，Acta Pharmacol Sin26(3)：364-8(2005)；Fujii等人，2005；Li等人，2006)。另外，多种已知致癌基因在血液学恶性疾病中的突变激活被认为可能至少部分通过pim而发挥其作用。例如，pim表达的靶向下调使得通过Flt3和BCR/ABL转变的造血细胞的存活受到损害(Adam等人，2006)。因此，Pim 1、2和3的抑制剂可以用于治疗这些恶性疾病。除了在癌症治疗和骨髓增生性疾病治疗中的可能作用外，此类抑制剂还可能在其他病理状态中用于控制免疫细胞的扩张，例如自身免疫性疾病、过敏性反应以及器官移植排斥综合征。下列发现支持了这个观点：IL-12和IFN-a导致的Thl辅助性T细胞分化诱导了Pim1和2的表达(Aho T等人，“细胞因子促进的辅助性1型T细胞而非辅助性2型T细胞分化选择性上调人Pim家族基因的表达”，Immunology 116：82-88(2005))。另外，Pim的表达在两种细胞类型中通过免疫抑制性TGF-β而抑制(Aho等人，2005)。这些结果显示，Pim激酶与辅助性T细胞的早期分化过程有关，所述T细胞在自身免疫性疾病、过敏性反应以及组织移植排斥反应中协调免疫应答。
对于能够抑制毛细血管增生、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期阻滞和/或抑制分子如Pim1、Pim2、Pim3的化合物以及含有此类化合物的药物制剂以及药物一直存在需求。对于向需要的患者或个体施用此类化合物、药物制剂和药物的方法的需求也存在。
概述
本发明提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体和可药用盐：
其中：
X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地选自CR2和N，前提是X1、X2、X3、X4、X5和X6中至少1个且不多于3个为N；
Y选自氨基、烷氧基、芳基、杂芳基、部分不饱和的环烷基、环烷基和杂环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个取代基取代；
Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自CR12和N；前提是Z1、Z2、Z3和Z4中不多于2个为N；
R1选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基、和部分饱和的环烷基；且
R2和R12在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基、和部分饱和的环烷基。
在一些实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中X1是N，X2和X6是CR2或N，且X3、X4和X5是CR2。在其它的实施方案中，提供了式I化合物，其中Z3是N，且Z1、Z2和Z4中1个选自CR12和N，前提是Z1、Z2和Z4中不多于1个为N。在一些实施方案中，提供了式I化合物，其中X2是N，且X6是CR2。在另外其它的实施方案中，提供了新的式I化合物，其中Z3是N，且Z1、Z2和Z4是CR12。
另一种实施方案提供了式II化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐：
其中：
Y选自部分不饱和的环烷基、环烷基和杂环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：卤素、烷基、羟基烷基、卤素烷基、氨基、取代的氨基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基和氰基；且
R1选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氨基、羟基、烷氧基、甲酰氨基、磺酰基和氰基；且
R2和R12在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基、和部分饱和的环烷基。
在其它的实施方案中，提供了式I或式II化合物、或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中R2和R12独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷氧基和C1-4烷基。
在另外其它的实施方案中，提供了式I或式II化合物、或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中Y选自杂环烷基、部分不饱和的环烷基和环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H、取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基、和部分饱和的环烷基。在其它的实施方案中，提供了式I或式II化合物，其中Y选自哌啶基、环烷基、部分不饱和的环烷基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环庚烷，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、卤素、卤素烷基、羟基、氰基、和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、羟基烷基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基。在另外其它的实施方案中，提供了式I或式II化合物，Y选自哌啶基、环己基、部分不饱和的环己基、氮杂环庚烷、吡咯烷基和哌嗪基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、氨基、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、CH2F、CHF2、CF3和氨基甲基，且R1选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氨基、羟基、烷氧基、甲酰氨基、磺酰基和氰基。
在其它方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗Maloney原病毒整合激酶(PIM激酶)相关疾病的方法，包括向所述个体施用在该个体中有效抑制PIM活性的量的式I或II化合物。
在其它方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，包括向所述个体施用在该个体中有效降低或预防肿瘤生长的量的式I或II化合物。
在另外其它方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，包括向所述个体施用在该个体中有效降低或预防肿瘤生长的量的式I或II化合物以及联合应用的至少一种其他癌症治疗药物。
在另外其它方面，本发明提供了治疗组合物，其包含至少一种式I或II化合物以及在癌症治疗中常用的一种或多种其他癌症治疗药物。又一方面提供了药物组合物，其还包含另外的癌症治疗药物，其中所述另外的药物优选选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼(Gleevec)、蒽环抗生素类、利妥昔单抗和曲妥单抗。
本发明化合物用于治疗癌症，包括血液恶性疾病、癌(例如，肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、黑素瘤、髓性疾病(例如髓性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病)、腺瘤(例如结肠绒毛状腺瘤)、肉瘤(例如骨肉瘤)、自身免疫性疾病、过敏性反应和器官移植排斥综合征。
本发明还提供了组合物、使用方法和制备方法，如在发明详述中所述。
详述
根据本发明的一方面，提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体或可药用盐：
其中：
X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地选自CR2和N，前提是X1、X2、X3、X4、X5和X6中至少1个且不多于3个为N；
Y选自氨基、烷氧基、芳基、杂芳基、部分不饱和的环烷基、环烷基和杂环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个取代基取代；
Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自CR12和N；前提是Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个但不多于2个为N；
R1选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基、和部分饱和的环烷基；且
R2和R12在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基、和部分饱和的环烷基。
另一种实施方案提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中X1是N，X2和X6是CR2或N，且X3、X4和X5是CR2。另一种实施方案提供了式I化合物，其中Z3是N，且Z1、Z2和Z4中1个选自CR12和N，前提是Z1、Z2和Z4中不多于1个为N。在一些实施方案中，提供了式I化合物，其中X2是N，且X6是CR2。在另外其它的实施方案中，提供了新的式I化合物，其中Z3是N，且Z1、Z2和Z4是CR12。
又一种实施方案提供了式II化合物、其立体异构体、互变异构体或可药用盐：
其中：
Y选自部分不饱和的环烷基、环烷基和杂环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、卤素、烷基、羟基烷基、卤素烷基、氨基、取代的氨基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基和氰基；
R1选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氨基、羟基、烷氧基、甲酰氨基、磺酰基和氰基；且
R2和R12在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H、取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基、和部分饱和的环烷基。
另一种实施方案提供了式I或式II化合物、其各自立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中R2和R12独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷氧基和C1-4烷基。
再一种实施方案提供了式I或式II化合物、其各自立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中Y选自杂环烷基、部分不饱和的环烷基和环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H、取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基、和部分饱和的环烷基。在其它的实施方案中，提供了式I或式II化合物，其中Y选自哌啶基、环烷基、部分不饱和的环烷基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环庚烷，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、卤素、卤素烷基、羟基、氰基和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、羟基烷基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基。在另外其它的实施方案中，提供了式I或式II化合物，Y选自哌啶基、环己基、部分不饱和的环己基、氮杂环庚烷、吡咯烷基和哌嗪基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、氨基、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、CH2F、CHF2、CF3和氨基甲基，且R1选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基，其中所述基团的每个成员被至多4个选自下列的取代基取代：氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氨基、羟基、烷氧基、甲酰氨基、磺酰基和氰基。
在某些目前优选的方面，本发明提供了选自下列的新化合物：
N-(4-(3-氨基环己-1-烯基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(3R，4S)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-醇、
(3R，4R)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-醇、
(3R，5S)-5-氨基-1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-醇、
((3R，5S)-5-氨基-1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇、
N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-乙氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3，5-二胺、
N-(4-((3R，4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S，4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3R，5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-(噻唑-2-基)苯基)喹唑啉-8-胺和
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟苯基)喹唑啉-8-胺、或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。在其它目前优选的方面，本发明提供了选自下列的新化合物：
(3R，4S)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-醇、
(3R，4R)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-醇、
(3R，5S)-5-氨基-1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-醇、
((3R，5S)-5-氨基-1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇、
N-(4-((3R，4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3R，5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺和
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟苯基)喹唑啉-8-胺、或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
在其它方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗Maloney原病毒整合激酶(PIM激酶)相关疾病的方法，包括向所述个体施用在该个体中有效抑制PIM活性的量的式I或II化合物。
在其它方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，包括向所述个体施用在该个体中有效降低或预防肿瘤生长的量的式I或II化合物。
在另外其它方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，包括向所述个体施用在该个体中有效降低或预防肿瘤生长的量的式I或II化合物以及联合应用的至少一种其他癌症治疗药物。又一方面提供了药物组合物，其还包含另外的癌症治疗药物，其中所述另外的药物优选选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼(Gleevec)、蒽环抗生素类、利妥昔单抗和曲妥单抗。
在另外其它方面，本发明提供了治疗组合物，其包含至少一种式I或II化合物以及在癌症治疗中常用的一种或多种其他癌症治疗药物。
本发明化合物用于治疗癌症，包括血液学恶性疾病、癌(例如，肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、黑素瘤、髓性疾病(例如，髓性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病)、腺瘤(例如结肠绒毛状腺瘤)、肉瘤(例如骨肉瘤)、自身免疫性疾病、过敏性反应和器官移植排斥综合征。
本发明还提供了药物组合物，包含当向人或动物患者施用时在该个体中有效抑制PIM活性的量的式I或II化合物，以及式I化合物或II在治疗PIM激酶介导的病症中的使用方法和如在发明详述中所述的制备方法。
定义
本文中所使用的“PIM抑制剂”是指与PIM激酶活性相关的IC50不超过约100μM的化合物，更通常不超过约50μM的化合物，所述值根据下文所述的PIM耗竭分析(depletion assay)测定。
术语“烷基”是指含有C1-10碳原子的直链饱和基团。因此，该术语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语烷基包括支链C3-8烷基，包括但不限于-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。术语“低级烷基”是指含有1-5个碳原子的烷基。因此，术语烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括含有1-6个碳原子的直链和支链烷基。
如本文所使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘基。“卤代烷基”是指一或多个氢原子被一或多个卤素原子替代的烷基。术语“卤代烷氧基”是指被一或多个卤素原子取代的烷氧基。
“氨基”在本文中是指基团-NH2。术语“烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′每一个独立地选自氢和烷基。术语“芳基氨基”在本文中是指基团-NR″R′，其中R″是芳基且R′是氢、烷基或芳基。术语“芳烷基氨基”在本文中是指基团-NRR′，其中R是芳烷基且R′是氢、烷基、芳基或芳烷基。术语氰基是指基团-CN。术语硝基是指基团-NO2。
术语“烷氧基烷基”是指基团-alk1-O-alk2，其中alk1是烷基或链烯基，且alk2是烷基或链烯基。
术语“氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NH2。“取代的氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NRR′，其中R是烷基且R′是氢或低级烷基。在一些实施方案中，R和R′与它们所连接的N原子可连在一起形成“杂环烷基羰基”。术语“芳基氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NRR′，其中R是芳基，且R′是氢、烷基或芳基。术语“芳烷基氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NRR′，其中R是低级芳烷基，且R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
“氨基磺酰基”在本文中是指基团-S(O)2-NH2。“取代的氨基磺酰基”在本文中是指基团-S(O)2-NRR′，其中R是低级烷基且R′是氢或低级烷基。术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”在本文中是指基团-芳基-S(O)2-NH-芳烷基，其中芳烷基是低级芳烷基。
“羰基”是指二价基团-C(O)-。“羧基”是指-C(＝O)-OH。“烷氧基羰基”是指酯-C(＝O)-OR，其中R是烷基。“低级烷氧基羰基”是指酯-C(＝O)-OR，其中R是低级烷基。“环烷基氧基羰基”是指-C(＝O)-OR，其中R是环烷基。“芳氧基羰基”是指-C(＝O)-OR，其中R是芳基。“杂环基氧基羰基”是指-C(＝O)-OR，其中R是杂环基。
术语“芳烷基氧基羰基”在本文中是指基团-C(O)-O-芳烷基、其中芳烷基是低级芳烷基。
如本文所使用的术语“羰基氨基”是指二价基团-NH-C(O)-，其中羰基氨基的酰胺氮的氢原子可被低级烷基、芳基或低级芳烷基替代。该基团包括部分，例如氢基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-R，其中R是直链或支链低级烷基、环烷基或芳基或低级芳烷基。
“环烷基”是指单环或多环、碳环烷基取代基。典型的环烷基取代基具有3-8个环碳原子。碳环烷基是其中所有环原子是碳的环烷基。环烷基的示例性实例是环己基、环戊基、环丙基、环丁基等。当与环烷基取代基连接使用时，术语“多环”在本文中是指稠合和非稠合的烷基环状结构。多环环烷基的示例性实例是八氢-1H-茚、二环[4.2.0]辛烷、二环[3.2.0]庚烷、螺[3.3]庚烷等等。术语部分不饱和的环烷基是指如上定义的环烷基，其中该环烷基的至少两个相邻碳原子彼此通过双键或三键连接。部分不饱和的环烷基的示例性实例包括环戊烯基、环戊炔基、环己烯基、环己炔等等。
如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指4-10元环状环***，其中环***的至少一个但不超过五个成员是选自氮、氧和硫的杂原子。优选的杂环基是5-9元环状环***，其中环***的一至三个成员是选自氮、氧和硫的杂原子。应认识到，包含在杂环***内的氮和硫原子可任选地被氧化和任选地被季铵化。进一步理解，如本文所使用的术语杂环、或杂环基、或杂环可包括单个或多个双键或三键。杂环基的示例性实例是哌啶基、1，2，3，4-四氢吡啶、四氢吡喃、3，6-二氢-2H-吡喃、四氢呋喃、哌啶等。
杂环部分可未被取代或被多个取代基单取代或双取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚胺基(RN＝，其中R是低级烷基或低级烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、聚烷氧基、低级烷基、环烷基或卤代烷基。
杂环基团可以在各个位置上连接，所述位置对于与本公开相关的有机化学和药物化学领域技术人员而言是显而易见的。
代表性杂环包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氮杂环庚烷、噻唑基、呋喃基、***基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吲哚基、萘啶基、吲唑基和喹嗪基。
“芳基”是指具有5-10元环***的任选取代的单环和多环芳族。芳基的示例性实例是苯基、萘基等。如本文所使用的术语“杂芳基”表示5-12元环状芳族结构，其中1至约6个成员是选自N、O和S的杂原子。杂芳基的示例性实例是吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、***基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等等。
“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。通常，本发明化合物中所用的芳烷基具有1-6个碳原子在芳烷基的烷基部分。本发明化合物中所用的适合芳烷基包括例如苄基、吡啶甲基等。
“任选取代的”或“取代的”是指一或多个氢原子被单价或二价基团所代替。适合的取代基包括例如羟基、硝基、氨基、亚胺基、氰基、卤素、硫代、磺酰基、硫代酰氨基(thioamido)、脒基、imidino、氧代、氨肟基(oxamidino)、methoxamidino、imidino、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
取代基自身可以被取代。在取代基上取代的基团可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R通常为氢、羟基或低级烷基。
当取代的取代基包括直链基团时，取代可以发生在链中(例如2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或链的末端(例如2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是共价结合的碳或杂原子的直链、支链或环状结构。
可以理解的是，上述定义不旨在包括不被允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或被另一个卤素原子取代的卤素原子)。此类不被允许的取代模式对于技术人员而言是熟知的。
对于本领域技术人员而言也是显而易见的是，本发明化合物或其立体异构体以及所有其可药用盐、酯、代谢物和前药可以进行互变异构化，因此，可以存在各种互变异构形式，其中一个分子的一个原子的质子可以转移到另一个原子上，分子的原子之间的化学健随后进行重排。参见，例如March，<高等有机化学：反应、机理及结构>，第四版，John Wiley & Sons，第69-74页(1992)。本文中所使用的术语“互变异构体”是指通过质子转移而产生的化合物，应当理解的是，所有的互变异构形式，只要在它们存在的情况下，均包含在本发明范围内。
本发明化合物或其立体异构体以及所有其可药用盐、酯、代谢物和前药可能包含不对称取代的碳原子。此类不对称取代的碳原子可以使得本发明化合物以对映异构体、非对映异构体以及其他立体异构形式存在，它们可以根据绝对立体化学而定义，例如(R)-或(S)-构型。因此，本发明化合物的所有此类可能的异构体、光学纯形式的单一立体异构体、它们的混合物、外消旋混合物(或“外消旋物”)、非对映异构体混合物以及单一非对映异构体均包含在本发明中。如本文所使用的术语“S”和“R”构型根据下面定义：IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY，Pure Appl.Chem.45：13-30(1976)。术语α和β用于环状混合物的环位置。参照平面的α-侧面为优选的取代基所位于较低序号位置的一面。位于参照平面相反一侧的取代基被称为β。需要注意的是，该用法与环状立体母核有所区别，在环状母核中“α”是指“平面下面”并代表绝对构型。如本文所使用的术语α和β构型根据CHEMICALABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987)第203段定义。
如本文所使用的术语“可药用盐”是指式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的非毒性酸或碱土金属盐。这些盐可以在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物进行最后分离和纯化过程中原位制备，或者通过将碱或酸官能团分别与适合的有机或无机酸或碱反应而分别制备。代表性的盐包括但不限于下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐(phenylproionate)、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。同样，碱性含氮基团可以采用如下试剂季铵盐化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。如此可获得水或油溶性或可分散产物。
可以用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括如下的酸：无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱性加成盐可以在式(I)化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或者通过将羧酸部分与适当的碱反应分别制备，所述碱例如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者与氨或有机伯、仲或季胺反应制备。可药用盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，还有非毒性铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
如本文所使用的术语“可药用酯”是指在体内水解的酯，包括那些在人体内易于分解而释放出母体化合物或其盐的酯。适合的酯基团包括例如那些衍生自可药用脂族羧酸的基团，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每一个烷基或链烯基部分最好不要多于6个碳原子。特定的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
如本文所使用的术语“可药用前药”是指本发明化合物的前药，在合理的医学判断范围内，它们适用于与人类和低等动物的组织接触而不会产生不当的毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的效益/风险比，对预期用途有效，如果可能的话，还指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指通过例如在血液中水解在体内快速转化而获得上式母体化合物的化合物。详尽的讨论可以参见下列文献：T.Higuchi和v Stella，<作为新型递送***的前药>，A.C.S.专题报告丛书的第14卷和Edward B.Roche编辑，<药物设计中的生物可逆载体>，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，这两篇文献通过引用并入本文。
本发明还提供了上述化合物的氘化形式。如本文所使用的“氘化形式”是指其中至少一个氢原子以超过天然氘出现率的形式以同位素氘富集的化合物。通常，氢原子富集至少50％氘、通常至少75％氘、优选至少约90％氘。任选地，多于一个的氢原子可被氘替代。例如，甲基可通过用氘替代一个氢而被氘化(即其可以是-CH2D)，或其所有三个氢原子可以被氘替代(即其可以是-CD3)。在所有情况下，D意指至少50％的对应H以氘形式存在。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明化合物或其互变异构体、前药和立体异构体以及任何其可药用盐、酯和前药可以通过在人类或者动物体内或细胞内的代谢过程产生代谢物而进行体内处理。本文中使用的术语“代谢物”是指施用母体化合物后在个体中产生的任何衍生物形式。衍生物可以通过母体化合物在个体中的各种生物化学转化如氧化、还原、水解或共轭而产生，并且包括例如氧化物和去甲基化的衍生物。本发明化合物的代谢物可以通过本领域中已知的常规技术鉴别。参见例如Bertolini，G等，J.Med.Chem.40：2011-2016(1997)；Shan，D.等，J.Pharm.Sci.86(7)：765-767；Bagshawe K.，Drug Deu Res.34：220-230(1995)；Bodor，N.，Advances in Drug Res.13：224-331(1984)；Bundgaard，H.，<前药的设计>(Elsevier Press 1985)；和Larsen，I.K.，<前药设计和应用、前药设计和发展>(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。应当理解，式(I)化合物或其互变异构体、前药和立体异构体以及所有其可药用盐、酯和前药的代谢物的各个化学化合物均包含在本发明范围内。术语“癌症”是指可通过Pim激酶的抑制而被有益治疗的癌症疾病，包括例如实体癌例如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、***癌或结肠癌)、黑素瘤、髓性疾病(例如髓性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病)、腺瘤(例如结肠绒毛状腺瘤)和肉瘤(例如骨肉瘤)。合成方法
本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的方法获得。例如，如流程1中所示，4-氯代、3-硝基吡啶可以与亲核试剂反应，然后经硝基还原后，得到4-取代的3-氨基吡啶I。取代的氨基吡啶I可在Buchwald反应条件下与喹唑啉衍生的三氟甲磺酸酯反应，得到3，4-二取代的吡啶II。
流程1.
本发明化合物在体外或体内可用于抑制癌细胞的生长。化合物可以单独使用，或者在组合物中与可药用载体或赋形剂一起使用。适合的可药用载体或赋形剂包括例如处理剂以及药物递送改良剂和增强剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖类、二糖类、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡类、离子交换树脂等以及它们中任何两种或多种的组合。其它适当的可药用赋形剂描述于“<雷明顿药物科学>”，Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中，此书籍通过引用并入本文。
本发明化合物的有效量一般包括足以以可检测方式抑制Pim活性的任何量，可以通过本文所述的任何分析方法检测，可以通过本领域技术人员已知的其它Pim激酶活性分析方法检测，或者通过测定癌症症状的抑制或缓解检测。
可以与载体物质组合形成单一剂型的活性成分的量将取决于待治疗的宿主和特定的给药模式。然而，应当理解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于各种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、***速率、药物组合以及正在治疗的特定疾病的严重程度。对于给定条件而言，治疗有效量可以通过常规实验容易地确定，这在普通临床医师的技能和判断范围内。
为了本发明目的，治疗有效量通常为以单次或多次剂量施用于宿主的总日剂量，可以是例如每日每公斤体重0.001至1000mg，更优选为每日每公斤体重1.0至30mg。单位剂量组合物可以含有此类剂量的约数以构成日剂量。
本发明化合物可以以单位剂量制剂形式通过口服、胃肠外、舌下施用，通过雾化或吸入喷雾施用，通过直肠或局部施用，所述制剂含有常规无毒可药用载体、辅助剂以及需要的溶媒。局部施用也包括透皮施用的应用，例如透皮贴剂或离子电泳装置。本文中使用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或输注技术。
注射制剂、例如无菌注射用水性混悬液或油性混悬液可以根据已知的工艺、采用适当的分散剂或润湿剂和混悬剂配制。无菌注射用制剂也可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬液，例如在1，3-丙二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液和等渗氛化钠溶液。另外，无菌、固定油通常用作溶剂或混悬介质。为此，可以采用任何品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸也可以用于注射剂的制备。
用于药物直肠施用的栓剂可以通过将药物与适合的无刺激性赋形剂如可可油和聚乙二醇混合而制备，它们在常温下是固体，但是在直肠温度为液体，因而可以在直肠内熔融并释放药物。
用于口服给药的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如常规操作中，除了惰性稀释剂外，此类剂型也可以含有其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊、片剂和丸剂，该剂型也可以含有缓冲剂。片剂和丸剂可以采用肠包衣另外制备。
用于口服施用的液体剂型可以包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬液、糖浆和酏剂，它们可以含有本领域中常规应用的惰性稀释剂如水。此类组合物也可以含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和混悬剂、环糊精和甜味剂、矫味剂以及芳香剂。
本发明化合物也可以以脂质体的形式给药。如本领域所已知，脂质体通常源自磷脂或其它脂质物质。脂质体是由单-或多-层含水液态晶体形成，所述晶体分散在水性介质中。可以采用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受的并且可代谢的脂质。除了本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可以是天然的和合成的。形成脂质体的方法在本领域中是已知的。参见例如Prescott编辑，<细胞生物学方法>，第XIV卷，Academic Press，纽约，N.W.，第33页以及下列等等(1976)。
本发明化合物可以作为单一活性药物成分施用，它们也可以与一种或多种在癌症治疗中使用的其它成分组合使用。本发明化合物也可以与已知的治疗剂以及抗癌剂组合使用，本发明公开的化合物与其他抗癌或化疗药物的组合包含在本发明范围内。此类药物的实例可以参见<癌症原理和肿瘤学实践>，V T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。根据药物和所涉及癌症的特定性质，本领域技术人员能够识别采用哪一种药物的组合。此类抗癌药物包括但不限于下列：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素(retinoid)受体调节剂、细胞毒素药物/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传送抑制剂、细胞凋亡诱导剂以及干扰细胞周期关卡的药物。本发明化合物也可以与放疗联合应用。
因此，在本发明的一个实施方案中，本发明化合物也可以与已知的抗癌药物组合使用，例如***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素药物、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂及其它血管生成抑制剂。
在本发明的某些目前优选的实施方案中，可用于与本发明化合物组合来治疗癌症的代表性药物包括例如伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼、蒽环抗生素类、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥单抗(trastuzumab)以及其它癌症化疗剂。
用于与本发明化合物组合使用的上述化合物可以以通过引用并入本文的<医师生案头参考>(Physicians’Desk Reference)(PDR)第47版(1993)所示的治疗量使用，或者该治疗有用量是本领域普通技术人员已知的。
本发明化合物和其它抗癌剂可以以所推荐的最大临床剂量或以较低的剂量施用。本发明组合物中的活性化合物的剂量水平可根据施用途径、疾病的严重程度和患者的反应而变化，从而得到所需的治疗反应。所述组合可以以单独组合物的形式或以含有两种活性剂的单一剂型形式施用。当以组合形式施用时，该治疗剂可以配制成单独组合物，其可在相同时间或不同时间给药，或者该治疗剂可以作为单一组合物给药。
在一个实施方案中，本发明提供了在人或动物个体中抑制Pim1、Pim2或Pim3的方法。该方法包括向需要其的个体施用有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的任何实施方案的化合物或其可药用盐。
参考下列实施例可以更容易理解本发明，提供下列实施例用于举例说明，而并不旨在限定本发明。
实施例
参照以下实施例，优选实施方案的化合物利用本文所述的方法或本领域已知的其它方法来合成。
化合物和/或中间体通过高效液相色谱法(HPLC)、采用具有2695Separation Module(Milford，MA)的Waters Millenium色谱***表征。分析柱是反相Phenomenex Luna C18-5，4.6×50mm，购自Alltech(Deerfield，IL)。采用梯度洗脱(流速2.5mL/min)，通常开始用5％乙腈/95％水，在10分钟内逐渐过渡到100％乙腈。所有溶剂均含有0.1％三氟乙酸(TFA)。通过在220或254nm处的紫外光(UV)吸收检测该化合物。HPLC溶剂购买自Burdick和Jackson(Muskegan，MI)或FisherScientific(Pittsburgh，PA)。
在某些情况下，纯度通过薄层色谱法(TLC)、利用玻璃或塑料硅胶板例如Baker-Flex Silica Gel 1B2-F柔性板(flexible sheet)进行评价。TLC结果在紫外线下很容易通过目测检测，或通过使用众所周知的碘蒸气和其它各种染色技术进行检测。
质谱分析在三种LCMS仪器之一上进行：Waters System(Alliance HTHPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；梯度洗脱：含0.05％TFA的5-95％(或35-95％或65-95％或95-95％)乙腈的水溶液洗脱4min；流速0.8mL/min；分子量范围200-1500；锥电压20V；柱温40℃)；另一种Waters System(ACQUITY UPLC***和ZQ 2000***；柱：ACQUITY UPLC HSS-C18，1.8μm，2.1×50mm；梯度洗脱：含有0.05％TFA的5-95％(或35-95％或65-95％或95-95％)乙睛的水溶液洗脱1.3分钟；流速1.2mL/min；分子量范围150-850；锥电压20V；柱温50℃)；或Hewlett Packard System(1100系列HPLC；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；梯度洗脱：含0.05％TFA的5-95％乙腈的水溶液洗脱4min；流速0.8mL/min；分子量范围150-850；锥电压50V；柱温30℃)。所有质量都是以质子化的母体离子形式报告。
采用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，CA)，对某些化合物进行核磁共振((NMR)分析。光谱对照为TMS或已知化学位移的溶剂。
制备性分离利用Flash 40色谱***和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，VA)进行，或者通过使用硅胶(230-400目)填充材料的快速柱色谱法或者通过采用Waters 2767 Sample Manager、C-18反相柱、30×50mm、流速75mL/min的HPLC进行。用于Flash 40 Biotage***和快速柱色谱法的常用溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙胺。用于反相HPLC的常用溶剂是含有0.1％三氟乙酸的不同浓度的乙腈和水。
应当理解的是，根据优选实施方案的有机化合物可以表现出互变异构现象。本说明书内的化学结构仅仅可以代表可能的互变异构形式之一，应当理解，优选的实施方案包含所示结构的任何互变异构形式。
应当理解，本发明不局限于为了说明的目的而在本文中提出的实施方案，而是包含上述公开内容范围内的其所有的此类形式。
在下面以及本申请中的实施例中，下列缩写具有下列意义。如果未定义，则该术语具有其通常所接受的意义。
缩写
方法1
3-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶的合成
将浓度为0.5M的4-氯-3-硝基吡啶(1.0当量)和哌啶(2.0当量)的乙醇溶液在室温搅拌48小时，此时真空除去乙醇。将残渣在EtOAc(300mL)和Na2CO3(饱和)(75mL)之间分配，再用H2O(50mL)、NaCl(饱和)(50mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空除去挥发物，得到3-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶(95％)。LCMS(m/z)：207.7(MH+)；LC Rt＝1.60min。1H NMR(CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，6.84(d，J＝6.3，1H)，3.18-3.21(m，4H)，1.64-1.78(m，6H)。
4-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺的合成
向浓度为0.1M的3-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶(1.0当量)的乙醇溶液加入10％披钯炭(0.1当量)。将所生成的非均相溶液放置在氢气氛下，搅拌15小时。此时，将混合物滤过硅藻土层，用甲醇洗脱。真空除去挥发物，得到为油状的4-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(93％)。LCMS(m/z)：178.0(MH+)；LCRt＝1.68min。1H NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.96(d，J＝5.4，1H)，6.78(d，J＝5.1，1H)，3.64-3.74(m，2H)，2.86-2.94(m，4H)，1.66-1.78(m，4H)，1.58-1.64(m，2H)。
反式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
反式(+/-)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
在密封的钢式反应釜中将(+/-)7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯(1.0当量)在饱和氢氧化铵水溶液和乙醇(1∶1，0.05M溶液)中的溶液加热至70℃达5小时。通过N2气流除去所有挥发性物质后，加入乙酸乙酯和水处理。将粗区域异构混合物-3-氨基-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯和4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯与Boc2O(1.0当量)和三乙胺(1.0当量)在二氯甲烷(0.1M溶液)反应。在室温搅拌2小时后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。极性(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯和非极性(+/-)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯通过快速柱色谱法(20％-40％EtOAc的己烷溶液，各自为28％、51％)获得。LCMS(m/z)：351.1(MH+)，Rt＝0.81min，LCMS(m/z)：351.1(MH+)，Rt＝0.83min。对映体纯的(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯和(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯通过手性HPLC(对于分析，分别为Rt＝6.8min和9.1min；正庚烷∶乙醇＝70∶30(v∶v)，ChiralpakAD-H prep 250×4.6mm，1mL/min)拆分。对于制备性分离，正庚烷∶乙醇＝80∶20(v∶v)，ChiralpakAS 50×500mm，90mL/min)。
(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸苄酯的合 成
向(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯的二氯甲烷溶液(0.13M)中加入三乙胺(1.5当量)，然后加入甲磺酰氯(1.3当量)。将反应在室温搅拌15小时。然后将溶液用饱和NaHCO3淬灭，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，浓缩，获得粗(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯，收率＞95％。LCMS(m/z)：428.9/328.9(MH+)，Rt＝3.81min。
(3aR，7aS)-2-氧代六氢噁唑并[4，5-c]吡啶-5(6H)-甲酸苄酯的合成
将(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯的吡啶溶液(0.16M)在微波中加热至120℃，持续10分钟。然后浓缩溶液几乎至干，将所生成的固体过滤，得到期望产物。通过用乙酸乙酯(100％)洗脱的硅胶柱色谱法进一步纯化滤液，获得(3aR，7aS)-2-氧代六氢噁唑并 [4，5-c]吡啶-5(6H)-甲酸苄酯，组合收率为75％。LCMS(m/z)：277.1(MH+)，Rt＝2.327min。
(3aR，7aS)-2-氧代四氢-噁唑并[4，5-c]吡啶-3，5(2H，6H)-二甲酸5-苄酯3-叔丁 酯的合成
向(3aR，7aS)-2-氧代六氢噁唑并[4，5-c]吡啶-5(6H)-甲酸苄酯(1.0当量)的二氯甲烷溶液(0.09M)中加入BOC2O(1.1当量)、三乙胺(1.1当量)和催化量的DMAP。将反应在室温搅拌1小时，此时在真空下浓缩，用乙酸乙酯洗脱将其滤过硅藻土层。将产物在真空下干燥，获得为白色固体状的(3aR，7aS)-2-氧代四氢噁唑并[4，5-c]吡啶-3，5(2H，6H)-二甲酸5-苄酯3-叔丁酯，收率为75％。LCMS(m/z)：277.2(MH+)，Rt＝3.43min。
(3aR，7aS)-5-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代六氢-噁唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-甲酸 叔丁酯的合成
向(3aR，7aS)-2-氧代四氢噁唑并[4，5-c]吡啶-3，5(2H，6H)-二甲酸5-苄酯3-叔丁酯在EtOH和EtOAc的混合物中的溶液(1∶1，0.07M)中加入Pd/C(10％重量)，将反应在氢气囊下搅拌15小时。然后将反应滤过硅藻土层，将滤液浓缩至干，得到澄清油。向(3aR，7aS)-2-氧代六氢噁唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-甲酸叔丁酯的i-PrOH溶液(0.12M)加入4-氯-3-硝基吡啶(1.2当量)和DIEA(4.0当量)。将反应加热至75℃达2小时，然后冷却至室温，在真空下浓缩。用EtOAc稀释粗混合物，加入水，萃取有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。通过用EtOAc(100％)洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗品，获得为黄色泡沫的(3aR，7aS)-5-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代六氢噁唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-甲酸叔丁酯，收率为89％。LCMS(m/z)：365.1(MH+)，Rt＝1.79min。
(3aR，7aS)-5-(3-氨基吡啶-4-基)-2-氧代六氢-噁唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-甲酸 叔丁酯的合成
向(3aR，7aS)-5-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代六氢噁唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-甲酸叔丁酯在EtOH和EtOAc中的溶液(1∶1，0.15M)加入Pd/C(10％重量)，将反应在氢气囊下搅拌15小时。将溶液滤过硅藻土层，将滤液浓缩，获得为澄清油状的(3aR，7aS)-5-(3-氨基吡啶-4-基)-2-氧代六氢噁唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-甲酸叔丁酯，收率＞95％。LCMS(m/z)：335.0(MH+)，Rt＝1.681min。
(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-甲 酸苄酯的合成
向(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(1.0当量)的二氯甲烷溶液(0.1M溶液)连续加入咪唑(1.1当量)、DMAP(0.1当量)和TBDMSCl(1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌20小时。用二氯甲烷处理后，通过二氧化硅柱色谱法(10％-20％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，获得(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(76％)。LCMS(m/z)：365.2[(M-Boc)H+]；LC Rt＝6.05min。
(3R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯的合 成
采用(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0当量)进行方法1，获得粗(3R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(＞99％)。LCMS(m/z)：331.3(MH+)。
(3R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨 基甲酸叔丁酯的合成
采用各为1当量的4-氯-3-硝基吡啶、(3R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和三乙胺的DMF溶液进行方法1，获得(3R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(98％)。LCMS(m/z)：453.3(MH+)；LC Rt＝4.01min。
(3R，4R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-哌啶-3-基氨 基甲酸叔丁酯的合成
根据方法1，(3R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯在乙醇和乙酸乙酯中的溶液(1∶1，0.1M溶液)还原，获得(3R，4R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(＞99％)。LCMS(m/z)：423.2(MH+)；LC Rt＝3.78min。
(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸苄酯和(3S，4S)-3-(叔丁氧基 羰基氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸苄酯的合成
在-78℃、向(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(1.0当量)的二氯甲烷溶液(0.3M溶液)加入DAST。将反应混合物缓慢升温至室温，持续15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后，加入乙酸乙酯和水处理。通过二氧化硅柱色谱法(30％EtOAc的己烷溶液，40％)获得(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(m/z)：253.1[(M-Boc)H+]；LCRt＝4.08min。通过手性HPLC(对于分析：分别为Rt＝9.4min和12.6min；正庚烷∶异丙醇＝90∶10(v∶v)，Chiralpak AS 250×4.6mm，1mL/min；对于制备性分离，正庚烷∶异丙醇＝90∶10(v∶v)，Chiralpak AS 50×500mm，90mL/min)拆分对映体纯的(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸苄酯和(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸苄酯。
(3R，4R)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸苄酯(1.0当量)进行方法1，获得粗(3R，4R)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(93％)。LCMS(m/z)：219.2(MH+)，LC Rt＝0.45min。
(3S，4S)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸苄酯(1.0当量)进行方法1，获得粗(+/-)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(93％)。LCMS(m/z)：219.2(MH+)，LC Rt＝0.45min。
(3R，4R)-4-氟-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用各为1当量的4-氯-3-硝基吡啶、(3R，4R)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和三乙胺的乙醇溶液进行方法1，获得(3R，4R)-4-氟-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(91％)。LCMS(m/z)：341.0(MH+)；LCRt＝2.37min。
(3S，4S)-4-氟-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用各为1当量的4-氯-3-硝基吡啶、(3S，4S)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和三乙胺的乙醇溶液进行方法1，获得(3S，4S)-4-氟-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(91％)。LCMS(m/z)：341.0(MH+)；LCRt＝2.37min。
(3R，4R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-哌啶-3-基氨 基甲酸叔丁酯的合成
根据方法1，将(3R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯在乙醇和乙酸乙酯中的溶液(1∶1，0.1M溶液)还原，获得(3R，4R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(＞99％)。LCMS(m/z)：423.2(MH+)；LCRt＝3.78min。
(3S，4S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-哌啶-3-基氨 基甲酸叔丁酯的合成
根据方法1，将(3R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯在乙醇和乙酸乙酯中的溶液(1∶1，0.1M溶液)还原，获得(3R，4R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(＞99％)。LCMS(m/z)：423.2(MH+)；LCRt＝3.78min。
(3R，4R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据方法1，将(3R，4R)-4-氟-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯在乙醇和乙酸乙酯中的溶液(1∶1，0.1M溶液)还原，获得(3R，4R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(＞99％)。LCMS(m/z)：311.2(MH+)；LC Rt＝2.14min。
(3S，4S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据方法1，将(3S，4S)-4-氟-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯在乙醇和乙酸乙酯中的溶液(1∶1，0.1M溶液)还原，获得(3R，4R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-氟哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(＞99％)。LCMS(m/z)：311.2(MH+)；LC Rt＝2.14min。
顺式-(+/-)-1-(苄氧基羰基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-哌啶-3-甲酸的合成
向顺式-(+/-)-5-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-3-甲酸(1.0当量)的二氯甲烷溶液(0.2M)加入DIEA(1.1当量)，然后加入N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.0当量)；将反应在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂。向粗品中加入EtOAc和1N HCl。萃取后，用盐水洗涤有机层，过滤，浓缩，获得顺式-(+/-)-1-(苄氧基羰基)-5-(叔丁氧基-羰基氨基)-哌啶-3-甲酸(99％收率)。LCMS(m/z)：379.2(MH+)；LC Rt＝3.55min。
顺式-(+/-)-3，5-二(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯的合成
将顺式-(+/-)-1-(苄氧基羰基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-3-甲酸(1.2g，3.17mmol)、DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物，1.04g，3.81mmol)和DIEA(1.1mL，6.35mmol)的t-BuOH溶液(10mL)加热至90℃过夜。在减压下除去溶剂。向粗品中加入EtOAc(300mL)，用饱和NaHCO3(150mL)和盐水洗涤有机层，干燥，过滤，浓缩，得到粗品。通过硅胶色谱法进一步纯化粗产物，获得顺式-(+/-)-3，5-二(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(23％)。LCMS(m/z)：350(减去一个Boc(MH+)；LC Rt＝4.40min。
顺式-(+/-)-哌啶-3，5-二基二氨基甲酸叔丁酯的合成
采用顺式-(+/-)-3，5-二(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯进行方法1，获得顺式-(+/-)-哌啶-3，5-二基二氨基甲酸叔丁酯(收率为99％)。LCMS(m/z)：316.2(MH+)。
顺式-(+/-)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3，5-二基二氨基甲酸叔于酯的合成
采用各1当量的4-氯-3-硝基吡啶、顺式-(+/-)-哌啶-3，5-二基二氨基甲酸叔丁酯和三乙胺的DMF溶液进行方法1，获得顺式-(+/-)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3，5-二基二氨基甲酸叔丁酯，LCMS(m/z)：438.2(MH+)；LCRt＝2.95min。
顺式-(+/-)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3，5-二基二氨基甲酸叔丁基酯的合成
根据方法1，将顺式-(+/-)1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3，5-二基二氨基甲酸的乙醇溶液还原，获得顺式-(+/-)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3，5-二基二氨基甲酸叔丁基酯(78％)。LCMS(m/z)：408.2(MH+)；LC Rt＝2.63min。
顺式(+/-)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-哌啶-1，3-二甲酸1-苄酯3-甲酯的合成
在0℃、向顺式(+/-)-1-(苄氧基羰基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-3-甲酸(1.0当量)、甲醇(20当量)和EDC(1.3当量)的二氯甲烷溶液(浓度为0.25M)加入二甲基氨基吡啶(0.1当量)。随反应升至室温，搅拌48小时，然后真空除去挥发物。加入乙酸乙酯，用H2O(3×)、1N HCl、NaHCO3(饱和)和盐水洗涤后，将溶液用MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过柱色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得顺式(+/-)-5-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1，3-二甲酸1-苄酯3-甲酯。LCMS(m/z)：293.1(MH-Boc+)；LC Rt＝4.09min。
顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(羟基甲基)-哌啶-1-甲酸苄酯的合成
将顺式(+/-)-5-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1，3-二甲酸1-苄酯3-甲酯(1.0当量)的THF溶液(浓度为0.08M)在0℃冷却，然后加入LiCl(2.3当量)和硼氢化钠(2.3当量)。随反应升温至室温，搅拌20小时，然后用1M柠檬酸调节pH至4-5。真空除去挥发物后，在二氯甲烷中萃取产物，用H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤并真空除去挥发物后，获得顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯，为白色泡沫状固体。LCMS(m/z)：265.0(MH-Boc+)；LC Rt＝3.37min。
顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌 啶-1-甲酸苄酯的合成
将顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0当量)、咪唑(1.1当量)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.1当量)和二甲基氨基吡啶(0.1当量)的二氯甲烷溶液(浓度为0.1M)搅拌18小时，此时真空除去挥发物。通过柱色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)直接纯化粗产物，获得顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(m/z)：379.0(MH-Boc+)；LC Rt＝5.95min。
顺式(+/-)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-甲基)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁 酯的合成
进行方法1使顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯脱保护，获得顺式(+/-)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：344.1(MH+)。
顺式(+/-)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶 -3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用顺式(+/-)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-3-硝基吡啶进行方法1，获得顺式(+/-)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：467.0(MH+)；LC Rt＝4.02min。
顺式(+/-)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-甲基)哌啶 -3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据方法1，将顺式(+/-)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯还原，获得顺式(+/-)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：437.2(MH+)；LC Rt＝3.86min。
顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯的合成
将顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1当量)、全氟丁基磺酰氟(2当量)、三乙胺-HF(4当量)和三乙胺(6当量)的四氢呋喃溶液(浓度为0.16M)搅拌36小时。用乙酸乙酯(50×)稀释后，用1N HCl、NaHCO3(饱和)和盐水洗涤溶液，MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过柱色谱法(25-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(45％收率)。LCMS(m/z)：267.1(MH+)；LC Rt＝4.23min。
顺式(+/-)-5-(氟甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
进行方法1将顺式(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯脱保护，获得顺式(+/-)-5-(氟甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：233.1(MH+)。
顺式(+/-)-5-(氟甲基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用顺式(+/-)-5-(氟甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和4-氯-3-硝基吡啶进行方法1，获得顺式(+/-)-5-(氟甲基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：355.1(MH+)；LC Rt＝2.41min。
顺式(+/-)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(氟甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据方法1，将顺式(+/-)-5-(氟甲基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯还原，获得顺式(+/-)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(氟甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：325.1(MH+)；LC Rt＝2.27min。
(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯进行方法1。LCMS(m/z)：293.1(MH+)；LC Rt＝2.08min。
(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行方法1。LCMS(m/z)：279.1(MH+)；LC Rt＝1.75min。
(S)-1-(5-氨基嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和2-氯-5-硝基-4-(哌啶-1-基)嘧啶进行方法1。LCMS(m/z)：294.2(MH+)，Rt＝0.56min。
(R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯进行方法1。LCMS(m/z)：293.1(MH+)；LC Rt＝2.08min。
5-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温、向5-甲基吡啶-3-胺(5g，46mmol)的THF溶液(80mL)加入1M二(三甲基甲硅烷基氨基)钠(sodium bis(trimethylsilylamide))的THF溶液(101mL，101mmol)，搅拌15分钟，然后加入二碳酸二叔丁酯(11g，49mmol)的THF溶液(20mL)。将反应在室温搅拌过夜，浓缩。用0.2M HCl(60mL)和EtOAc处理浓缩液，萃取有机层，用NaHCO3(饱和)和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。使用快速硅胶色谱法(40％EtOAc：己烷)纯化浓缩液，得到产物5-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(8.5g，88％收率)，为黄色固体状。LCMS(m/z)：209.1(MH+)；LC Rt＝1.94min。1H NMR(CDCl3)δ8.20(d，1H)，8.12(s，1H)，7.86(s，1H)，6.53(s，1H)，2.33(s，3H)，1.53(s，9H)。
顺式-(+/-)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
在氢化钢式反应釜中向5-甲基吡啶-3-基氨基甲酸(3g，14mmol)的冰醋酸溶液(50mL)加入5％铑/活性炭(0.5g)和氧化铂(IV)(0.5g)。将混合物密封并在200psi和70℃氢化48小时。将混合物滤过硅藻土，浓缩，得到顺式-(+/-)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：215.1(MH+)。
顺式-(+/-)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用粗顺式-(+/-)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯进行方法1，获得顺式-(+/-)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(66％收率)。LCMS(m/z)：337.1(MH+)；LC Rt＝2.50min。1H NMR(CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.36(d，1H)，7.04(m，1H)，4.44(m，1H)，3.90(m，1H)，3.71(m，1H)，3.09(d，1H)，2.66(q，2H)，2.10(d，1H)，1.84(m，1H)，1.56(s，9H)，0.93(d，3H)。
顺式-(+/-)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用顺式-(+/-)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯进行方法1，获得顺式-(+/-)-5-甲基-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(98％收率)。LCMS(m/z)：307.1(MH+)；LC Rt＝2.44min。1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.95(d，1H)，6.76(d，1H)，4.40(m，1H)，3.70(m，3H)，3.58(dq，1H)，3.21(dq，1H)，2.15(m，3H)，1.90(m，1H)，1.58(s，9H)，0.97(d，3H)。
3.83(m，1H)，3.72(s，2H)，3.62(m，1H)，3.49(m，1H)，2.59(m，2H)，2.36(m，1H)，2.23(t，1H)，1.58(s，9H)。
(3S，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据Y，Zhou的WO2005028467所述的专利方法制备(3S，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
(3S，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基 甲酸叔丁酯的合成
采用(3S，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯进行方法1，获得(3S，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：453.2(MH+)。
(3S，5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基 甲酸叔丁酯的合成
采用(3S，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯进行方法1，获得(3S，5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：423.2(MH+)。
(3R，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-醇的合成
根据Y，Zhou的WO2005028467所述的专利方法制备(3R，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-醇。
(3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
向(3R，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-3-醇(1当量)在20mL1，4-二噁烷和8mL水中的溶液加入氯甲酸苄酯(1.5当量)。将混合物在室温搅拌4小时。将粗混合物用100mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗残渣(EtOAc∶己烷＝1∶3)，获得(3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(74％)。LC/MS(m/z)：366.2(MH+)。
(3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
向(3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(1当量)在30mL THF中的溶液加入氢化钠(1.5当量)，然后在0℃加入碘甲烷(5当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将粗混合物用120mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶5)纯化粗残渣，获得(3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(93％)。LC/MS(m/z)：380.2(MH+)。
(3R，5R)-3-羟基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
向(3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(1当量)在30mL甲醇中的溶液加入3.8M HCl的异丙醇溶液(4当量)。将反应混合物在室温静置3小时，此时在减压下将其浓缩。所生成的残渣用100mL EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(EtOAc∶己烷＝2∶1)纯化粗残渣，获得(3R，5R)-3-羟基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(92％)。LC/MS(m/z)：266.2(MH+)。
(3S，5R)-3-叠氮基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
在0℃、向(3R，5R)-3-羟基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(1当量)在40mL二氯甲烷中的溶液入三乙胺(3当量)和甲磺酰氯(1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用150mL EtOAc稀释粗混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶1)纯化粗残渣，得到中间体，将其溶解于15mLDMF中。加入叠氮化钠(3.3当量)，将所生成的悬浮液在80℃搅拌过夜。将反应混合物用150mL EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶2)纯化粗残渣，获得(3S，5R)-3-叠氮基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(95％)。LC/MS(m/z)：263.2(MH+-28)。
(3S，5R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
在室温、向(3S，5R)-3-叠氮基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(1当量)在14mL吡啶和2mL氢氧化铵的混合物中的溶液加入1M三甲基膦(3当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时，此时在减压下除去溶剂，得到黄色油。将油再溶解在100mL乙醇中，浓缩，彻底除去氢氧化铵。将残渣溶解于16mL 1，4-二噁烷中，加入16mL饱和NaHCO3水溶液。在0℃、逐滴加入在8mL THF中的二碳酸二叔丁酯(4当量)。将混合物在室温搅拌2小时。用300mL EtOAc稀释粗混合物，用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(EtOAc∶己烷＝1∶1)纯化粗残渣，获得(3S，5R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(86％)。LC/MS(m/z)：365.0(MH+)。
(3S，5R)-5-甲氧基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
向(3S，5R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯(1当量)在25ml甲醇中的溶液加入10％Pd/C(0.1当量)。将所形成的悬浮液在H2气氛下搅拌2小时。将粗固体在衬纸的布氏漏斗上滤过硅藻土，用MeOH洗涤，然后真空浓缩。将残渣溶解于25mL异丙醇中，加入DIEA(1.8当量)和4-氯-3-硝基吡啶(1.2当量)。将反应混合物在80℃搅拌4小时，此时将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残渣用150mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(5％甲醇的EtOAc溶液∶己烷＝1∶1)纯化粗残渣，获得(3S，5R)-5-甲氧基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸(88％)。LC/MS(m/z)：353.0(MH+)。HPLC：Rt：2.15min。
(3S，5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲氧基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据方法1，将(3S，5R)-5-甲氧基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯还原，获得(3S，5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲氧基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(m/z)：323.1(MH+)。
(3S，5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-乙氧基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
采用(3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸苄酯和碘乙烷进行方法1。LC/MS(m/z)：337.1(MH+)，Rt＝0.63。
方法2
2-(2，6-二氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉的合成
将2-氯-8-甲氧基喹唑啉(1.0当量)、2，6-二氟苯基代硼酸(1.5当量)和DIPEA(3当量)与甲苯和乙醇(1∶1，0.5M)在微波小瓶中混合。通过无水N2气流将反应混合物脱气5min，然后加入Pd(dppf)Cl2-DCM(0.1当量)。在微波中将反应混合物在130℃搅拌30min。在减压下除去溶剂。通过柱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化粗产物，得到原料氯化物和期望产物的混合物。将混合物用1N HCl的1，4-二噁烷溶液处理。在减压下除去溶剂。将残渣溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用NaHCO3、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到粗产物，通过柱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，获得2-(2，6-二氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉(46％)。LC/MS(m/z)：273.0(MH+)，Rt＝0.78。
2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-醇的合成
在室温、向2-(2，6-二氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉(1.0当量)的二氯甲烷溶液(0.23M)加入BBr3(2.0当量)。将反应混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残渣溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用NaHCO3、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到粗产物，其通过柱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，获得2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-醇(94％)。LC/MS(m/z)：259.0(MH+)，Rt＝0.82。
三氟甲磺酸2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基酯的合成
在室温、向2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-醇(1.0当量)的二氯甲烷溶液(0.17M)加入DIPEA(2.0当量)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1.5当量)。将反应混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残渣溶解于乙酸乙酯(120mL)中，用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到粗产物，其通过柱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，获得三氟甲磺酸2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基酯(73％)。LC/MS(m/z)：391.0(MH+)，Rt＝1.08。
2-(8-甲氧基喹唑啉-2-基)噻唑的合成
通过无水N2气流将2-氯-8-甲氧基喹唑啉(1.0当量)和噻唑-2-基溴化锌(II)(1M的THF溶液，3当量)脱气5min，然后加入Pd(dppf)Cl2-DCM(0.1当量)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。在减压下除去溶剂。通过柱(10％甲醇的乙酸乙酯溶液∶己烷＝1∶1)纯化粗产物，得到2-(8-甲氧基喹唑啉-2-基)噻唑(20％)。LC/MS(m/z)：243.9(MH+)，Rt＝0.68。
三氟甲磺酸2-(噻唑-2-基)喹唑啉-8-基酯的合成
采用2-(8-甲氧基喹唑啉-2-基)噻唑进行方法2。LC/MS(m/z)：361.8(MH+)，Rt＝0.90。
三氟甲磺酸2-(2-氟苯基)喹唑啉-8-基酯的合成
采用2-氟苯基代硼酸进行方法2。LC/MS(m/z)：373.0(MH+)，Rt＝1.12。
方法3
实施例15
N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-甲基哌啶1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉 -8-胺的合成
向(3S，5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)的1，4-二噁烷溶液(0.067M)加入三氟甲磺酸2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基酯(1.0当量)、醋酸钯(0.2当量)、BINAP(1.5当量)和碳酸铯(3.0当量)。在微波中将反应混合物在120℃搅拌10min。将残渣溶解于乙酸乙酯(120mL)中，用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到粗产物，其通过柱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，含有10％甲醇)纯化，获得(3S，5R)-1-(3-(2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(79％)。LC/MS(m/z)：547.1(MH+)，Rt＝0.87。
在室温将三氟甲磺酸2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-基酯(1.0当量)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的混合物(0.02M)搅拌1小时。在减压下除去溶剂。通过反相HPLC纯化粗产物，得到N-(4-((3S，5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺(96％)。LC/MS(m/z)：447.1(MH+)，Rt＝0.57。HPLC：Rt：2.09min。
如果存在TBDMS醚，则在除去Boc之前通过在室温用6N HCl、THF、甲醇(1∶2∶1)处理2小时将其脱保护。在真空除去挥发物后，如上所述那样将Boc氨基脱保护。
如果存在N-Boc1，2氨基醇环氨基甲酸酯时，在Boc脱保护之前可通过用Cs2CO3(0.5当量)的甲醇溶液(浓度为0.1M)处理3小时将环氨基甲酸酯断裂。在真空除去挥发物后，如上所述那样将Boc氨基脱保护。
根据方法3的操作制备下列化合物。
实施例20
Pim1 ATP耗竭分析
采用基于荧光素酶-荧光素的ATP检测试剂定量测定由激酶催化的磷酰基向肽底物转移所产生的ATP耗竭，测量PIM1的活性。将待测试的化合物溶解于100％DMSO中，将其直接分布到白色384-孔板上，每孔0.5μl。为了开始反应，向每个孔中加入10μl 5nM Pim1激酶和80μM BAD肽(RSRHSSYPAGT-OH)的分析缓冲液(50mm HEPES pH 7.5，5mM MgCl2，1mM DTT，0.05％BSA)。15分钟后，加入10μl 40μM ATP的分析缓冲液。最终的分析浓度为2.5nM PIM1、20μM ATP、40μM BAD肽和2.5％DMSO。反应进行直到约50％的ATP被耗竭，然后通过加入20μl KinaseGloPlus(Promega Corporation)溶液终止反应。将终止的反应温育10分钟，剩余的ATP在Victor2(Perkin Elmer)上通过发光检测。通过Pim1 ATP耗竭分析对前述实施例的化合物进行试验，发现其IC50值如下实施例24中所示。IC50即半数最大抑制浓度表示体外抑制其靶点达50％时所需要的试验化合物的浓度。
实施例21
Pim2 ATP耗竭分析
采用基于荧光素酶-荧光素的ATP检测试剂定量测定由激酶催化的磷酰基向肽底物转移所产生的ATP耗竭，测量PIM2的活性。将待测试的化合物溶解于100％DMSO中，将其直接分布到白色384-孔板上，每孔0.5μl。为了开始反应，向每个孔中加入10μl 10nM Pim2激酶和20μM BAD肽(RSRHSSYPAGT-OH)的分析缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2，1mM DTT，0.05％BSA)。15分钟后，加入10μl的8μM ATP的分析缓冲液。最终的分析浓度为5nM PIM2、4μM ATP、10μM BAD肽和2.5％DMSO。反应进行直到约50％的ATP被耗竭，然后通过加入20μl KinaseGloPlus(Promega Corporation)溶液终止反应。将终止的反应温育10分钟，剩余的ATP在Victor2(Perkin Elmer)上通过发光检测。通过Pim2 ATP耗竭分析对前述实施例的化合物进行试验，发现其IC50值如下实施例24中所示。
实施例22
Pim3 ATP耗竭分析
采用基于荧光素酶-荧光素的ATP检测试剂定量测定由激酶催化的磷酰基向肽底物转移所产生的ATP损耗，测量PIM3的活性。将待测试的化合物溶解于100％DMSO中，将其直接分布到白色384-孔板上，每孔0.5μl。为了开始反应，向每个孔中加入10μl 10nM Pim3激酶和200μM BAD肽(RSRHSSYPAGT-OH)的分析缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2，1mM DTT，0.05％BSA)，15分钟后，加入10μl的80μM ATP的分析缓冲液。最终的分析浓度为5nM PIM1、40μM ATP、100μM BAD肽和2.5％DMSO。反应进行直到约50％的ATP被耗竭，然后通过加入20μl KinaseGloPlus(Promega Corporation)溶液终止反应。将终止的反应温育10分钟，剩余的ATP在Victor2(Perkin Elmer)上通过发光检测。通过Pim3ATP损耗分析对前述实施例的化合物进行试验，发现其IC50值如下实施例24中所示。
实施例23
细胞增殖分析
将KMS11(人骨髓瘤细胞系)在补充有10％FBS、丙酮酸钠和抗生素的IMDM中培养。在试验当天，将细胞在相同的介质中以每孔2000个细胞的密度涂布于96孔组织培养板中，使外侧孔空置。将MM1.s(人骨髓瘤细胞系)在补充有10％FBS、丙酮酸钠和抗生素的RPMI1640中培养。在试验当天，将细胞在相同的介质中以每孔5000个细胞的密度涂布于96孔组织培养板中，使外侧孔空置。
将在DMSO中提供的试验化合物以期望终浓度的500倍在DMSO中稀释，然后在培养介质中稀释至2倍终浓度。将相同体积的2×化合物加至96孔板的细胞中，于37℃培养3天。
3天后，将各板平衡至室温，向培养孔中加入等体积的CellTiter-Glow试剂(Promega)。将板短暂振摇，采用光度计测定发光信号。计算用DMSO单独处理的细胞中所观察到的信号相对对照化合物处理的细胞中所观察到的信号的抑制百分比，用于测定试验化合物的EC50值(即在细胞中获得最大效果的50％所需要的试验化合物的浓度)，如实施例24所示。
实施例24
本发明化合物的IC50和EC50活性
采用实施例20(Pim1 ATP耗竭分析)、21(Pim2 ATP耗竭分析)和22(Pim3 ATP耗竭分析)的操作，测定前述实施例中化合物的IC50浓度，如下表所示。
采用实施例23(细胞增殖分析)的操作，在KMSll细胞中测定前述实施例中化合物的EC50浓度，如下表所示。
尽管已经对说明性实施方案进行了说明和描述，但是，应当理解，在不背离本发明的精神和范围下对其可以进行各种改变。

Claims (10)

1.式I化合物、其立体异构体、互变异构体或可药用盐：
I
其中：
X1是N；且X2和X6是CR2或N；
X3、X4和X5是CR2；
Y选自哌啶基、环己基、环己烯、氮杂环庚烷，其中所述基团的每个成员被至多4个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、CH2F、CHF2、CF3和氨基甲基；
Z3是N，且Z1是CR12或N，Z2和Z4分别是CR12；
R1选自苯基和噻唑基，其中所述基团的每个成员被至多4个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、C1-6烷基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、和氰基；且
R2和R12在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中X2是N，且X6是CR2。
3.权利要求2的化合物，其中Z3是N，且Z1、Z2和Z4是CR12。
4.权利要求3的化合物，其中R2和R12独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷氧基和C1-4烷基。
5.化合物、其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物选自
N-(4-(3-氨基环己-1-烯基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(3R,4S)-3-氨基-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-醇、
(3R,4R)-3-氨基-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-醇、
(3R,5S)-5-氨基-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)喹啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-醇、
((3R,5S)-5-氨基-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)喹啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇、
N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-乙氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3,5-二胺、
N-(4-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3R,5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-(噻唑-2-基)苯基)喹唑啉-8-胺和
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟苯基)喹唑啉-8-胺。
6.化合物、其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物选自
(3R,4S)-3-氨基-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-醇、
(3R,4R)-3-氨基-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-4-醇、
(3R,5S)-5-氨基-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)喹啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-醇、
((3R,5S)-5-氨基-1-(3-(2-(2,6-二氟苯基)喹啉-8-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇、
N-(4-((3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3R,5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-胺、
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-(噻唑-2-基)苯基)喹唑啉-8-胺和
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟苯基)喹唑啉-8-胺。
7.组合物，包含权利要求1-6之任一项的化合物，其还包含至少一种其他癌症治疗药物。
8.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-6之任一项的化合物。
9.权利要求1-6之任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.权利要求8的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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