TW202419088A - 使用ｊａｋ抑制劑之蕁麻疹治療 - Google Patents

Abstract

本申請案提供治療有需要之患者之蕁麻疹的方法，其包括向該患者投與治療有效量的抑制JAK1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

使用JAK抑制劑之蕁麻疹治療

本申請案提供使用調節傑納斯激酶(Janus kinase, JAK) 1之活性之化合物來治療蕁麻疹的方法。

蛋白質激酶(PK)調控各種生物過程，包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、新生血管形成、組織修復及再生等。蛋白質激酶亦在人類疾病(包括癌症)之宿主中發揮特殊作用。細胞介素(低分子量多肽或糖蛋白)調控許多參與宿主敗血症發炎反應之路徑。細胞介素影響細胞分化、增殖及活化，且可調節促發炎及抗發炎反應，以使宿主對病原體作出適當反應。眾多細胞介素之信號傳導涉及蛋白質酪胺酸激酶的傑納斯激酶家族(JAK)以及信號轉導子及轉錄激活子(STAT)。存在以下4種已知哺乳動物JAK：JAK1 (傑納斯激酶-1)、JAK2、JAK3 (亦稱為白血球傑納斯激酶、JAKL及L-JAK)及TYK2 (蛋白質-酪胺酸激酶2)。

經細胞介素刺激之免疫及發炎反應促成疾病之發病：諸如嚴重合併性免疫缺陷(SCID)等病況源自免疫系統之抑制，而過度活性或不適當之免疫/發炎反應則促成自體免疫疾病(例如氣喘、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、心肌炎)及諸如硬皮症及骨關節炎等病況的發病(Ortmann, R. A., T. Cheng等人(2000) Arthritis Res2(1): 16-32)。

JAK表現之缺陷與許多疾病狀態有關。舉例而言，Jak1-/-小鼠在出生時發育不良，不能哺乳，且在圍產期死亡(Rodig, S. J., M. A.Meraz等人(1998) Cell93(3): 373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎患有貧血且因缺乏明確之紅血球生成而在交配後約第12.5天死亡。

據信，JAK/STAT路徑及尤其所有4種JAK在氣喘性反應、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎及下呼吸道之其他相關發炎疾病的發病機制中發揮作用。多種經由JAK傳導信號之細胞介素與上呼吸道之發炎疾病/疾患(諸如彼等影響鼻及竇者，例如鼻炎及竇炎，不論是否為經典過敏反應)有關。JAK/STAT路徑亦與眼睛發炎疾病/疾患及慢性過敏性反應有關。

可藉由細胞介素刺激(例如IL-6或GM-CSF)或藉由減少JAK信號傳導之內源性抑制因子諸如SOCS (細胞介素信號傳導抑制因子)或PIAS (活化STAT蛋白抑制因子)來活化癌症中的JAK/STAT (Boudny, V.及Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002)。STAT信號傳導以及JAK下游之其他路徑(例如Akt)之激活與許多癌症類型中的較差預後相關(Bowman, T.等人， Oncogene19:2474-2488, 2000)。經由JAK/STAT傳導信號之循環細胞介素的水準升高在惡病質及/或慢性疲勞中發揮因果作用。因此，出於超過潛在抗腫瘤活性之原因，JAK抑制可有益於癌症患者。

JAK2酪胺酸激酶可有益於患有諸如以下等骨髓增殖性病症之患者：真性多血症(PV)、原發性血小板過多症(ET)、骨髓樣化生伴骨髓纖維化(MMM) (Levin等人， Cancer Cell，第7卷，2005: 387-397)。抑制JAK2V617F激酶降低造血細胞之增殖，此表明JAK2可作為PV、ET及MMM患者中之藥理學抑制的潛在靶。

JAK抑制可有益於患有皮膚免疫病症(諸如牛皮癬)及皮膚過敏之患者。據信，牛皮癬之維持依賴於除各種趨化介素及生長因子外的諸多發炎細胞介素(JCI, 113:1664-1675)，許多發炎細胞介素經由JAK傳導信號( Adv Pharmacol.2000;47:113-74)。

蕁麻疹係一組特徵在於瘙癢性蕁麻疹及/或血管性水腫之異質疾病。慢性自發性蕁麻疹(先前稱為慢性特發性蕁麻疹)通常定義為存在蕁麻疹塊(蕁麻疹)、血管性水腫或二者超過6週且並無可鑑別病因。CSU之全球總患病率為大約1%且可能造成高疾病負擔。受影響患者可經歷不可預測之疾病過程及持續時間且具有以自發及復發方式發生並持續數年的症狀。另外，嚴重搔癢以及突然出現之不可預測的蕁麻疹塊及血管性水腫可影響睡眠及患者幸福感。

CSU之治療仍具挑戰性，其中無鎮靜作用之第二代H1抗組織胺係視需要最高使用推薦日劑量之4倍的一線療法。儘管第二代H1抗組織胺可有效減輕一些患者之症狀，但大約50%之個體對高劑量第二代抗組織胺的反應不足。作為治療規範中之二線療法，推薦奧馬珠單抗(omalizumab) (一種抗IgE單株抗體，經皮下投與)與第二代H1抗組織胺治療之組合，其中僅大約35%之患者在12週之後達成完全反應。對於彼等在疾病控制不足下仍有症狀之患者而言，推薦環孢素(cyclosporin)作為與第二代H1抗組織胺組合之三線治療選擇，但其並未許可用於蕁麻疹且高不良效應發生率，從而限制了其在許多CSU患者中之應用。因此，需要其他可經口投與且可提供關於CSU治療之改良效能及副效應型態的二線及三線治療選擇。

因此，為研發旨在增強或抑制免疫及發炎路徑(諸如治療蕁麻疹)之更有效的新藥物，持續需要抑制激酶(諸如JAK)之新的或改良之劑。本申請案係關於該需求及其他需求。

本申請案提供治療有需要之患者之蕁麻疹的方法，其包括向該患者投與治療有效量的抑制JAK1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物或鹽較JAK2、JAK3及TYK2對JAK1具有選擇性。

在一些實施例中，化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，鹽為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。

在一些實施例中，化合物為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，鹽為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。

在一些實施例中，基於游離鹼以15、30、45或75 mg之劑量來投與化合物或鹽。

在一些實施例中，化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈單水合物。

在一些實施例中，該等方法進一步包括投與另一治療劑(例如抗生素、類視色素、皮質類固醇、抗TNF-α劑或免疫抑制劑)。

在一些實施例中，該等方法進一步包括投與另一治療劑，其中該另一治療劑為抗組織胺，且其中抗組織胺為第二代H1抗組織胺。

在一些實施例中，化合物或鹽之投與為表面的。在一些實施例中，化合物或鹽之投與為經口的。

在一些實施例中，該方法使得紅腫之數量及/或大小改良約10%至約90%。

在一些實施例中，該方法使得紅腫之數量及/或大小改良約10%、20%、30%、40%或50%。

在一些實施例中，該方法使得蕁麻疹之嚴重程度改良約10%至約90% (例如基於HSS7 (7天內蕁麻疹嚴重程度評分))。

在一些實施例中，該方法使得蕁麻疹之嚴重程度改良約10%、20%、30%、40%或50% (例如基於HSS7)。

在一些實施例中，該方法使得血管性水腫之嚴重程度改良約10%至約90% (例如基於AAS7 (7天內血管性水腫活動性評分))。

在一些實施例中，該方法使得血管性水腫之嚴重程度改良約10%、20%、30%、40%或50% (例如基於AAS7)。

在一些實施例中，該方法使得瘙癢嚴重程度評分(ISS)或7天內每週瘙癢嚴重程度評分(ISS7)自基線改良約10%至約90%。

在一些實施例中，該方法使得ISS或ISS7自基線改良約10%、20%、30%、40%或50%。

在一些實施例中，該方法使得蕁麻疹活動性評分(UAS)或7天內蕁麻疹活動性評分(UAS7)自基線改良約10%至約90%。

在一些實施例中，該方法使得UAS或UAS7自基線改良約10%、20%、30%、40%或50%。

在一些實施例中，該方法使得每週蕁麻疹控制測試(UCT)自基線改良約10%至約90%。

在一些實施例中，該方法使得每週蕁麻疹控制測試(UCT)自基線改良約10%、20%、30%、40%或50%。

在一些實施例中，該方法使得生活品質及/或其他患者報告結果(PRO)改良約10%至約90%。

在一些實施例中，該方法使得生活品質及/或其他PRO改良約10%、20%、30%、40%或50%。

本申請案亦提供抑制JAK1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療伴有或不伴有血管性水腫之蕁麻疹及各種類型之蕁麻疹(包括膽鹼能蕁麻疹、寒冷誘導性蕁麻疹(CINDU)、皮膚劃痕症/人為性蕁麻疹(urticaria factitism)、熱性蕁麻疹、遲發性壓力性蕁麻疹、日光性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹及水源性蕁麻疹)。

本申請案亦提供抑制JAK1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療蕁麻疹。

本申請案進一步提供抑制JAK1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以治療蕁麻疹之藥劑。

優先權聲明

本申請案主張2022年8月5日提出申請之美國臨時申請案第63/395,613號之優先權權益，該臨時申請案係以全文引用的方式併入本文中。

本申請案尤其提供治療有需要之患者之蕁麻疹的方法，其包括投與治療有效量之抑制JAK1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文所闡述之方法利用作為JAK1抑制劑的化合物或鹽。在一些實施例中，化合物為： {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-甲醯胺； [3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈； 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈； 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； [反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)環丁基]乙腈； {反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}六氫吡啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； {1-(順式-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 或上文所提及化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物或鹽為JAK1抑制劑。在一些實施例中，化合物或鹽較JAK2、JAK3及TYK2對JAK1具有選擇性。舉例而言，本文所闡述之一些化合物或其醫藥學上可接受之鹽較JAK2、JAK3及TYK2中之一或多者優先地抑制JAK1。JAK1在諸多在失調時可引起或促成疾病狀態之細胞介素及生長因子信號傳導路徑中發揮主要作用。舉例而言，類風濕性關節炎(視為具有有害效應之疾病)中之IL-6水準有所升高(Fonesca等人， Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009)。因IL-6至少部分地經由JAK1傳導信號，故可經由JAK1抑制間接調節IL-6，從而產生潛在臨床益處(Guschin等人，Embo J 14:1421, 1995；Smolen等人， Lancet371:987, 2008)。此外，在一些癌症中，JAK1發生突變，從而引起組成型不期望腫瘤細胞生長及存活(Mullighan, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex, J Exp Med.205:751-8, 2008)。在其他自體免疫疾病及癌症中，活化JAK1之發炎細胞介素之全身性水準升高亦可促成疾病及/或相關症狀。因此，患有該等疾病之患者可受益於JAK1抑制。選擇性JAK1抑制劑可較為有效，且同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及可能不期望之效應。

蕁麻疹(亦更通常稱為蕁麻疹)之特徵在於嚴重皮膚發炎。蕁麻疹之特徵可在於大小及形狀有所變化之紅腫。蕁麻疹之特徵可在於可較為嚴重之瘙癢。蕁麻疹之特徵可在於血管性水腫(嘴唇、眼瞼及/或喉嚨內部之腫痛)。本文所呈現之實例支持發炎主要係由JAK/STAT介導之路徑驅動的假設。因此，蕁麻疹患者可受益於JAK1抑制。選擇性JAK1抑制劑可較為有效，且同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及可能不期望之效應。

蕁麻疹係由肥大細胞驅動之自體免疫疾病，其呈現慢性瘙癢且特徵在於自發及復發地出現蕁麻疹塊、血管性水腫或二者連續6週以上。蕁麻疹並無已知初始誘因。蕁麻疹病灶展現強烈T細胞浸潤。蕁麻疹病灶中之IL-6表現有所上調。IL-33、IL-25及TSLP(來自上皮細胞)之表現觸發肥大細胞(MC)。自體免疫Ab (IgE或IgG)活化MC。經活化MC分泌促進免疫浸潤之血管活性媒介、細胞介素及趨化介素。Th1、Th2及Th17相關細胞介素之血清水準升高與蕁麻疹的疾病嚴重程度相關。JAK1/2抑制消除來自IL-6及Th1/Th2/Th22相關細胞介素之細胞介素信號傳導。JAK1/2抑制可調節MC活化，包括去顆粒及細胞介素產生。JAK1/2抑制可干擾皮膚神經末梢上之瘙癢信號傳導(亦即TSLP、IL31、IL13受體信號傳導)。JAK1/2抑制減少趨化介素分泌，從而減少細胞浸潤(亦即CXCL10)。

蕁麻疹之總患病率為佔世界人口的約0.7%。具體而言，在北美患病率為約0.7%，在歐洲患病率為約0.5%，在拉丁美洲患病率為約1.5%，且在亞洲患病率為約1.4%。蕁麻疹通常發作於20-40歲。女性之蕁麻疹患病率通常兩倍於男性且70%的患者係高加索人。

當前之典型治療包括標準或高劑量第2代抗組織胺(1線及2線)，但約50%之患者對高劑量抗組織胺的反應不足。所批準之唯一藥物為奧馬珠單抗(抗IgE，3線，附加療法)，但約35%之患者達成關於奧馬珠單抗之完全反應。奧馬珠單抗係人類化抗IgE單株抗體，其結合並捕獲循環IgE以防止IgE與肥大細胞及嗜鹼性球上之受體發生相互作用，由此中斷過敏級聯。奧馬珠單抗可在(例如) IgE水準較低以致高劑量之抗IgE不能結合的患者中產生問題。因此，使用減少(例如)IgE、Il-4、Il-13及TSLP之JAK1抑制劑阻斷其他路徑可在較廣泛患者(尤其使用諸如奧馬珠單抗等抗組織胺不能獲得滿意治療之患者)中產生較大效能。在一些實施例中，使用JAK1抑制劑來治療藉由第二代H1抗組織胺控制不當之CSU患者。

在一些實施例中，蕁麻疹包括亞型自發性蕁麻疹及物理性蕁麻疹。在一些實施例中，自發性蕁麻疹包括急性蕁麻疹及慢性蕁麻疹(包括(但不限於)慢性持續性蕁麻疹及慢性復發性蕁麻疹)。在一些實施例中，物理性蕁麻疹包括皮膚劃痕性蕁麻疹、遲發性壓力性蕁麻疹、冷接觸性蕁麻疹、熱接觸性蕁麻疹、日光性蕁麻疹及振動性蕁麻疹/血管性水腫。在一些實施例中，蕁麻疹包括稱為特殊蕁麻疹類型之亞型，包括膽鹼能蕁麻疹、腎上腺素能蕁麻疹、接觸性蕁麻疹(過敏性或假過敏性)及水源性蕁麻疹。在歷史上與蕁麻疹相關之疾病之實例包括色素性蕁麻疹(肥大細胞增多症)、蕁麻疹性血管炎及家族性寒冷性蕁麻疹。

目標群體包括慢性自發性蕁麻疹(CSU)患者，該等患者定義為存在復發性蕁麻疹(蕁麻疹或蕁麻疹塊)、血管性水腫或二者超過6週或更長，症狀每週出現至少三至四次，並無已知誘因且對第二代抗組織胺之4倍日劑量並無反應。

在歐洲，慢性自發性蕁麻疹(CSU)定義為存在復發性蕁麻疹(蕁麻疹或蕁麻疹塊)、血管性水腫或二者超過6週或更長，症狀每週出現至少三至四次，並無已知誘因且對先前生物療法具有不適當反應、被禁忌或不耐受。

在一些實施例中，應用係針對在使用H1抗組織胺治療後仍具有症狀之成人以及12歲及以上青少年的慢性自發性蕁麻疹(CSU)。劑量可包括15 mg、30 mg、45 mg及/或75 mg。劑量可包括15或30 mg JAK1抑制劑。劑量可包括15 mg JAK1抑制劑。劑量可包括30 mg JAK1抑制劑。

在一些實施例中，終點(例如主要)可包括每週瘙癢嚴重程度評分自基線之變化(某些國家/地區(例如歐盟及歐盟參考國)除外) [例如時間範圍：基線至第24週]。在(例如)第24週每週瘙癢嚴重程度評分(ISS7)自基線之變化可包括至少25%或至少30% (經PBO調整)。在(例如)第24週每週蕁麻疹活動性評分(UAS7，患者報告性瘙癢及蕁麻疹綜合評分)自基線之變化可包括至少25%或至少30% (經PBO調整)。

在一些實施例中，UAS7自基線之變化定義為(例如)在第12週HSS及ISS之個別每日記錄評分的7天總和。

在一些實施例中，該方法使得蕁麻疹之嚴重程度改良約10%至約90% (例如基於HSS或HSS7 (7天內蕁麻疹嚴重程度評分))。

在一些實施例中，該方法使得蕁麻疹之嚴重程度改良約10%、20%、30%、40%或50% (例如基於HSS或HSS7)。

在一些實施例中，該方法使得血管性水腫之嚴重程度改良約10%至約90% (例如基於AAS或AAS7 (7天內血管性水腫活動性評分))。在一些實施例中，該方法使得血管性水腫之嚴重程度改良約10%、20%、30%、40%或50% (例如基於AAS或AAS7)。AAS記錄參與者在前24小時內是否已經歷腫脹發作。若參與者確定具有反應，則詢問其他問題，包含事件時間、身體不適、對日常活動之影響、外觀及整體嚴重程度。若參與者在研究訪視之前7天內已輸入至少5個日AAS評分，則將AAS7評分計算為可用AAS評分之總和除以具有AAS評分之天數乘以7。在一些實施例中，終點(例如次要)可包括在(例如)第12週及(例如)第24週每週蕁麻疹活動性評分(UAS或UAS7)自基線之變化為至少25%或至少30% (在例如第24週進行PBO調整)。ISS7 (EU)自基線之變化可包括至少25%或至少30% PBO調整(在例如第24週進行PBO調整)。UAS係關於在過去24小時內a)蕁麻疹之數量(亦即HSS)及b)搔癢之強度(亦即ISS)之數字嚴重程度強度等級(0 =無至3 = 強烈/嚴重)的綜合評分。UAS7係日UAS之7天總和。UAS7 (0至42範圍)等於ISS7 (0至21範圍)加上HSS7 (0至21範圍)。若參與者在研究訪視之前7天內已輸入至少5個日UAS評分，則將UAS7評分計算為可用UAS評分之總和除以具有UAS評分之天數乘以7。若在前7天內缺失2個以上日UAS評分，則該週缺失UAS7評分。

在一些實施例中，該方法使得每週蕁麻疹控制測試(UCT)自基線改良約10%至約90%。UCT係用以量測蕁麻疹疾病活動性之方式。UCT之一實例性量表為0-16，其中0等於最嚴重活動性且16等於無疾病活動性。在一些實施例中，小於12之UCT評分可鑑別慢性蕁麻疹控制較差之個體，且大於或等於12之評分可鑑別症狀控制良好之個體。在一些實施例中，改良3分係最小反應，且改良大於或等於6分係顯著反應。

在一些實施例中，該方法使得每週蕁麻疹控制測試(UCT)自基線改良約10%、20%、30%、40%或50%。

在一些實施例中，該方法使得生活品質及/或其他患者報告結果(PRO)改良約10%至約90%。在一些實施例中，該方法使得生活品質及/或其他PRO改良約10%、20%、30%、40%或50%。在一些實施例中，本文所揭示治療方法之效能可基於患者報告結果(PRO)來確立。在一些實施例中，本文揭示之治療方法之效能可基於皮膚病學生活品質指數(DLQI)來確立。在一些實施例中，本文所闡述之化合物1及/或使用方法使得參與者的DLQI反應自基線有所改良。DLQI係用以衡量在前7天內皮膚問題對參與者之影響程度的經驗證問卷(例如10-問題)。參與者將使用(1)極多、(2)許多、(3)較少或(4)根本不來回答問卷。該問卷可在以下6個標題下進行分析：症狀及感受；日常活動；休閒；工作及學校；個人關係；及治療。

在一些實施例中，該方法使得慢性蕁麻疹生活品質問卷(CU-Q2oL)改良約10%至約90%。在一些實施例中，該方法使得CU-Q2oL改良約10%、20%、30%、40%或50%。在一些實施例中，本文所揭示治療方法之效能可基於CU-Q2oL來確立。參與者將在研究訪視時完成CU-Q2oL驗證問卷。CU-Q2oL可為23項、CSU特異性、健康相關性生活品質問卷。參與者評定前14天內之其CSU症狀及其CSU對其各種生活態樣之影響。亦可計算下列領域之總評分：搔癢、腫脹、對生活活動之影響、睡眠問題、極限及外表。

在一些實施例中，該方法使得血管性水腫生活品質問卷(AE-QoL)改良約10%至約90%。在一些實施例中，該方法使得AE-QoL改良約10%、20%、30%、40%或50%。參與者將在研究訪視時完成AE-QoL驗證問卷。AE-QoL係用作由血管性水腫所致之生活品質損傷之量度的經驗證工具。AE-QoL由涵蓋下列4個領域的17個問題組成：機能、疲勞/情緒、恐懼/羞恥及食物。參與者將回答過去4週內每一項受腫脹發作影響之頻率。

在一些實施例中，該方法使得工作效率及活動指數-慢性蕁麻疹(WPAI-CU)改良約10%至約90%。在一些實施例中，該方法使得WPAI-CU改良約10%、20%、30%、40%或50%。參與者將在研究訪視時完成WPAI-CU問卷。WPAI-CU問卷係經設計以衡量有償及無償工作中之損傷的6項、經驗證工具。其衡量過去7天期間之缺勤及出勤以及由健康問題所致的無償活動損傷。最小臨床重要差異定義為總群體基線評分二分之一STD。缺勤、出勤及整體工作損傷僅針對受雇參與者進行評價。

在一些實施例中，該方法使得EuroQol 5維5級量表改良約10%至約90% (EQ-5D-5L)。在一些實施例中，該方法使得EQ-5D-5L改良約10%、20%、30%、40%或50%。參與者將完成EQ-5D-5L問卷。EQ-5D-5L係用作健康結果之量度的標準化工具。EQ-5D-5L將提供用於經濟模型及分析中(包括用於研發健康效用或品質調整壽命)的數據。EQ-5D-5L由以下2個部分組成：EQ-5D描述系統及EQ VAS，後者詢問參與者當天之健康狀況。描述系統包含以下5個維度：行動能力、自我護理、日常活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱。每一維度具有以下5個等級：無問題、輕度問題、中等問題、嚴重問題及極端問題。EQ VAS在垂直VAS (0至100)上記錄參與者之自評健康狀況，在該垂直VAS上將錨點標記為「可想像之最佳健康狀況」及「可想像之最差健康狀況」。

在一些實施例中，該方法使得患者總體變化印象改良約10%至約90% (PGI-C)。在一些實施例中，該方法使得PGI-C改良約10%、20%、30%、40%或50%。根據時間表完成PGI-C問卷。PGI-C工具將提供關於自參與者角度考慮之總體治療反應的數據。PGI-C係關於與開始治療時相比參與者總體CSU狀態之變化程度的單項問卷，其使用介於1 (極佳改良)至7 (極差)之間的7分分類反應量表。

在一些實施例中，該方法使得患者總體嚴重程度印象(PGI-S)改良約10%至約90%。在一些實施例中，該方法使得PGI-S改良約10%、20%、30%、40%或50%。參與者將完成PGI-S問卷。PGI-S將提供關於自參與者角度考慮之CSU症狀嚴重程度的數據。PGI-S係用以評估疾病嚴重程度之單項問卷。參與者將使用5分量表(無、輕度、中等、嚴重、極嚴重)來評定其在每一研究訪視時所經歷之CSU症狀。

在一些實施例中，化合物或鹽較JAK2優先地抑制JAK1(例如JAK2/JAK1 IC ₅₀比率＞1)。在一些實施例中，化合物或鹽對JAK1之選擇性為JAK2的約10倍。在一些實施例中，化合物或鹽對JAK1之選擇性為JAK2的約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍，如藉由量測1 mM ATP下之IC ₅₀所計算(參見實例A)。

在一些實施例中，JAK1抑制劑係表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表1中之化合物係選擇性JAK1抑制劑(較JAK2、JAK3及TYK2具有選擇性)。藉由實例A之方法在1 mM ATP下獲得之IC ₅₀值展示於表1中。 表 1

化合物 編號	製備	名稱	結構	JAK1 IC 50(nM)	JAK2/ JAK1
1	US 2011/ 0224190 (實例1)	{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
2	US 2011/ 0224190 (實例154)	4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-甲醯胺		+	＞10
3	US 2011/ 0224190 (實例85)	[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈		+	＞10
4	US 2014/0343030 (實例7)	4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺		+++	＞10
5	US 2014/0121198 (實例20)	((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈		++	＞10
6	US 2010/ 0298334 (實例2) a	3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈		+	＞10
7	US 2010/ 0298334 (實例13c)	3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈		+	＞10
8	US 2011/ 0059951 (實例12)	4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈		+	＞10
9	US 2011/ 0059951 (實例13)	4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈		+	＞10
10	US 2012/ 0149681 (實例7b)	[ 反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)環丁基]乙腈		+	＞10
11	US 2012/ 0149681 (實例157)	{ 反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
12	US 2012/ 0149681 (實例161)	{ 反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
13	US 2012/ 0149681 (實例162)	{ 反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
14	US 2012/ 0149682 (實例20) b	4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}六氫吡啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈		+	＞10
15	US 2013/ 0018034 (實例18)	5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺		+	＞10
16	US 2013/ 0018034 (實例28)	4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺		+	＞10
17	US 2013/ 0018034 (實例34)	5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺		+	＞10
18	US 2013/ 0045963 (實例45)	{1-( 順式-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
19	US 2013/ 0045963 (實例65)	{1-( 順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
20	US 2013/ 0045963 (實例69)	{1-( 順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
21	US 2013/ 0045963 (實例95)	{1-( 順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
22	US 2013/ 0045963 (實例95)	{1-( 順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
23	US 2014/ 0005166 (實例1)	{ 反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
24	US 2014/ 0005166 (實例14)	{ 反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
25	US 2014/ 0005166 (實例15)	{ 反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
26	US 2014/ 0005166 (實例20)	{ 反式-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10

+意指＜10 nM (分析條件參見實例A) ++意指≤ 100 nM (分析條件參見實例A) +++意指≤ 300 nM (分析條件參見實例A) ^a鏡像異構物1之資料 ^b鏡像異構物2之數據

在一些實施例中，JAK1抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。

{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈及其己二酸鹽之合成及製備可參見(例如) 2011年3月9日提出申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2012年9月6日提出申請之美國專利公開案第2013/0060026號及2014年3月5日提出申請之美國專利公開案第2014/0256941號，該等公開案中之每一者的全部內容以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺鹽酸鹽。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺氫溴酸鹽。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺硫酸鹽。

4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺及其磷酸鹽之合成及製備可參見(例如) 2014年5月16日提出申請之美國專利公開案第US 2014/0343030號，該公開案之全部內容以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈單水合物。

((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈之合成以及其無水及單水合物形式的表徵闡述於以下案件中：2013年10月31日提出申請之美國專利公開案第2014/0121198號及2015年4月29日提出申請之美國專利公開案第2015/0344497號，該等公開案中之每一者的全部內容以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，表1之化合物為藉由闡述於以下案件中的合成程序來製備：2011年3月9日提出申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日提出申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日提出申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日提出申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日提出申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日提出申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日提出申請之美國專利公開案第2013/0045963號、2013年5月17日提出申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等公開案中之每一者的全部內容以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，JAK1抑制劑選自以下案件之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：2011年3月9日提出申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日提出申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日提出申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日提出申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日提出申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日提出申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日提出申請之美國專利公開案第2013/0045963號、2013年5月17日提出申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等公開案中之每一者的全部內容以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為式I化合物： I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CH； L為C(=O)或C(=O)NH； A為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R ¹基團取代；且 每一R ¹獨立地為氟或三氟甲基。

在一些實施例中，式I化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為式II化合物： II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ²為C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _3-6環烷基或C _3-6環烷基-C _1-3烷基，其中該C _1-6烷基、該C _3-6環烷基及該C _3-6環烷基-C _1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自氟、-CF ₃及甲基之取代基取代； R ³為H或甲基； R ⁴為H、F或Cl； R ⁵為H或F； R ⁶為H或F； R ⁷為H或F； R ⁸為H或甲基； R ⁹為H或甲基； R ¹⁰為H或甲基；且 R ¹¹為H或甲基。

在一些實施例中，式II化合物為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK1抑制劑為式III化合物： III， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy ⁴為四氫-2H-吡喃環，其視情況經1或2個獨立地選自CN、OH、F、Cl、C _1-3烷基、C _1-3鹵烷基、CN-C _1-3烷基、HO-C _1-3烷基、胺基、C _1-3烷基胺基及二(C _1-3烷基)胺基之基團取代，其中該C _1-3烷基及該二(C _1-3烷基)胺基視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、C _1-3烷基胺基磺醯基及C _1-3烷基磺醯基之取代基取代；且 R ¹²為-CH ₂-OH、-CH(CH ₃)-OH或-CH ₂-NHSO ₂CH ₃。

在一些實施例中，式III化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK1抑制劑可為經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。「經同位標記(isotopically-labeled或radio-labeled)」之化合物為其中一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現(亦即天然)之原子質量或質量數之原子置換或取代的本揭示案化合物。可納入本揭示案化合物中之適宜放射性核素包括(但不限於) ²H (亦寫為D，氘)、 ³H (亦寫為T，氚)、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ¹⁸F、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ⁸²Br、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I及 ¹³¹I。舉例而言，本揭示案化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換，諸如使用-CD ₃取代-CH ₃)。

本文所闡述化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度的同位素原子置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2個、1-3個、1-4個、1-5個或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可經氘原子置換或取代。

將同位素納入有機化合物中之合成方法為此項技術中所已知(Deuterium Labeling in Organic Chemistry，Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange，Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann，Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling，James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究，諸如NMR光譜、代謝實驗及/或分析。

用較重同位素(例如氘)取代可提供某些治療優點，此係由更高之代謝穩定性引起，諸如活體內半衰期延長或劑量需求降低，因此此在一些情況下可能係較佳的。(例如，參見A. Kerekes等人，J. Med. Chem .2011, 54, 201-210；R. Xu等人，J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。特定而言，在一或多個代謝位點處進行取代可提供一或多種治療優點。

因此，在一些實施例中，JAK1抑制劑係其中化合物中之一或多個氫原子由氘原子置換的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

如本文中所使用，片語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。如本文中所使用，術語「經取代」意指氫原子去除且由取代基置換。應理解，既定原子處之取代受限於化合價。

如本文中所使用，術語「C _n-m烷基」(單獨或與其他術語組合採用)係指具有n至m個碳原子之可為直鏈或具支鏈的飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至6或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如以下等化學基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。

如本文中所使用，術語「伸烷基」(單獨或與其他術語組合採用)係指可具支鏈或為直鏈之二價烷基連接基團，其中兩個取代基可附接於伸烷基連接基團之任何位置。伸烷基之實例包括(但不限於)乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基及諸如此類。

如本文中所使用，術語「HO-C _1-3-烷基」係指式-伸烷基-OH之基團，其中該伸烷基具有1至3個碳原子。

如本文中所使用，術語「CN-C _1-3烷基」係指由氰基取代之C _1-3烷基。

如本文中所使用，術語「胺基」係指式-NH ₂之基團。

如本文中所使用，術語「二(C _1-3-烷基)胺基」係指式-N(烷基) ₂之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有1至3個碳原子。

如本文中所使用，術語「C _1-3烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有1至3個碳原子。

如本文中所使用，術語「二(C _1-3烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O) ₂N(烷基) ₂之基團，其中每一烷基獨立地具有1至3個碳原子。

如本文中所使用，術語「C _1-3烷基磺醯基」係指式-S(O) ₂-烷基之基團，其中烷基具有1至3個碳原子。

如本文中所使用，「鹵基」或「鹵素」(單獨或與其他術語組合採用)包括氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵基係氟或氯。

如本文中所使用，術語「C _n-m鹵烷基」(單獨或與其他術語組合採用)係指具有最多{2(n - m)+1}個可相同或不同之鹵素原子的C _n-m烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，烷基具有1-6或1-3個碳原子。實例鹵烷基包括CF ₃、C ₂F ₅、CHF ₂、CCl ₃、CHCl ₂、C ₂Cl ₅及諸如此類。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。

如本文中所使用，術語「C _1-3氟烷基」係指可部分地或完全由氟原子取代之C _1-3烷基。

如本文中所使用，術語「C _3-6環烷基」(單獨或與其他術語組合採用)係指具有3-6個碳原子之非芳香族單環烴部分，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。環烷基之一或多個成環碳原子可經氧化以形成羰基鍵聯。例示性C _3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

如本文中所使用，術語「C _3-6環烷基-C _1-3烷基」係指式-C _1-3伸烷基-C _3-6環烷基之基團。

本文所闡述之化合物可不對稱(例如具有一或多個立體中心)。除非另有說明，否則所有立體異構物、諸如鏡像異構物及非鏡像異構物均為預期的。含有經不對稱取代之碳原子之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自光學惰性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中所已知，諸如藉由外消旋混合物拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及諸如此類之許多幾何異構物亦可存在於本文所闡述之化合物中，且所有該等穩定異構物均考慮於本申請案中。闡述本申請案化合物之 順式及 反式幾何異構物且可分離為異構物混合物或分離為單獨異構物形式。在一些實施例中，化合物具有 (R)-構形。在一些實施例中，化合物具有 (S)-構形。

可藉由此項技術中已知之諸多方法中之任一者來拆分化合物的外消旋混合物。實例性方法包括使用對掌性拆分酸(其為光學活性之成鹽有機酸)進行分級重結晶。用於分級重結晶方法之適宜拆分劑係(例如)光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性之樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於分級結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苄胺的立體異構純形式(例如 S及 R形式或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙基胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。

亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上洗脫來拆分外消旋混合物。適宜洗脫溶劑組成可由熟習此項技術者確定。

本文所闡述之化合物包括互變異構物形式。互變異構物形式源自單鍵與毗鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移。互變異構物形式包括質子轉移性互變異構物，該等質子轉移性互變異構物係具有相同經驗式及總電荷之異構物質子化態。實例性質子轉移性互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對；及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H- 1,2,4-***、1H-及2H-異吲哚及1H-及2H-吡唑。互變異構物形式可處於平衡狀態或因適當取代而在空間上鎖定為一種形式。舉例而言，應認識到，下列吡唑環可形成以下兩種互變異構物： 申請專利範圍意欲涵蓋兩種互變異構物。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可連同其他物質(諸如水及溶劑)一起得到(例如水合物及溶劑合物)或可加以分離。

在一些實施例中，本文所闡述之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意指化合物與形成或偵測到該化合物之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括例如富含本文所闡述化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所闡述之化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽之方法係此項技術中之常規方法。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指彼等在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱的化合物、材料、組合物及/或劑型。

本文所用之表述「環境溫度」、「室溫」及「rt」為此項技術中所理解且通常係指約為實施反應之室之溫度的溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。

本申請案亦包括本文所闡述化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由將既有酸或鹼部分轉化成其鹽形式來改質母體化合物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽及諸如此類。本申請案之醫藥學上可接受之鹽包括(例如)自無毒無機或有機酸形成之母體化合物的習用無毒鹽。本申請案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分的母體化合物來合成。通常，該等鹽可可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水或有機溶劑中或在二者的混合物中進行反應來製備；通常，非水性介質較佳，如***、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)。適宜鹽之清單可參見 Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，該等文獻中之每一者的全部內容以引用方式併入本文中。

如本文中所使用，術語「接觸」係指使活體外系統或活體內系統中之指示部分混合至一起。舉例而言，使JAK與本發明化合物「接觸」包括向具有JAK之個體或患者(例如人類)投與本申請案化合物以及(例如)將本發明化合物引入含有包含JAK之細胞或經純化製劑的試樣中。

如本文中所使用，術語「個體(subject、individual)」或「患者」可互換使用且係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物及最佳地人類。在一些實施例中，「個體(subject、individual)」或「患者」需要該治療。

在一些實施例中，抑制劑係以治療有效量投與。如本文中所使用，片語「治療有效量」係指研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之誘發生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。

如本文中所使用，術語「治療(treating或treatment)」係指以下各項中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制正經歷或顯示疾病、疾患或病症之病況或症候之個體的疾病、疾患或病症(亦即阻止病況或症候之進一步發展)；(2)改善疾病；例如改善正經歷或顯示疾病、疾患或病症之病況或症候之個體的疾病、疾患或病症(亦即逆轉病況或症候)，諸如降低疾病之嚴重程度；或(3)預防可易患疾病、疾患或病症但尚未經歷或顯示疾病之病況或症候之個體的 疾病、疾患或病症。在一些實施例中，治療係指抑制或改善疾病。在一些實施例中，治療係預防疾病。 組合療法

本文所闡述之方法可進一步包括投與一或多種其他治療劑。該一或多種其他治療劑可同時或依序投與患者。

在一些實施例中，另一治療劑包括抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、抗發炎劑(包括類固醇及非類固醇抗發炎劑)及抗過敏劑。適宜藥劑之實例包括胺基糖苷，諸如阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamycin)、妥布黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)及卡那黴素(kanamycin)；氟喹諾酮，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及依諾沙星(enoxacin)；萘啶；磺醯胺；多黏菌素(polymyxin)；氯黴素(chloramphenicol)；新黴素(neomycin)；巴龍黴素(paramomycin)；甲磺酸黏菌素(colistimethate)；桿菌肽(bacitracin)；萬古黴素(vancomycin)；四環素(tetracycline)；利福平(rifampin)及其衍生物(「利福平類」)；環絲胺酸；β-內醯胺；頭孢菌素(cephalosporin)；兩性黴素(amphotericin)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；納他黴素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；雙氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；萘甲唑啉(naphazoline)；安他唑啉(antazoline)；非尼臘明(pheniramine)；或.氮雜內酯抗生素。

在一些實施例中，另一治療劑包括抗組織胺。抗組織胺為第二代H1抗組織胺。

在一些實施例中，另一治療劑為抗生素。在一些實施例中，抗生素為克林達黴素(clindamycin)、去氧羥四環素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)、曲美普林-磺胺甲異噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、紅黴素(erythromycin)、甲硝唑(metronidazole)、利福平、莫西沙星(moxifloxacin)、胺苯碸(dapsone)或其組合。在一些實施例中，抗生素為克林達黴素、去氧羥四環素、米諾環素、曲美普林-磺胺甲異噁唑或紅黴素與甲硝唑之組合。在一些實施例中，抗生素為利福平、莫西沙星及甲硝唑之組合。在一些實施例中，抗生素為莫西沙星及利福平之組合。

在一些實施例中，另一治療劑為類視色素。在一些實施例中，類視色素為阿維A酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)或異維A酸(isotretinoin)。

在一些實施例中，另一治療劑為類固醇。在一些實施例中，另一治療劑為皮質類固醇。在一些實施例中，類固醇為諸如曲安奈德(triamcinolone)、***(dexamethasone)、氟輕鬆(fluocinolone)、可的松(cortisone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)或氟甲松龍(flumetholone)。

在一些實施例中，另一治療劑為抗TNF-α劑。在一些實施例中，抗TNF-α劑為抗TNF-α抗體。在一些實施例中，抗TNF-α劑為英夫利昔單抗(infliximab)或依那西普(etanercept)或阿達木單抗(adalimumab)。

在一些實施例中，另一治療劑為免疫抑制劑。在一些實施例中，免疫抑制劑為胺甲喋呤(methotrexate)或環孢素A。在一些實施例中，免疫抑制劑為嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)或麥考酚酯鈉(mycophenolate sodium)。

在一些實施例中，另一治療劑為非那雄胺(finasteride)、二甲雙胍(metformin)、阿達帕林(adapalene)或壬二酸。

在一些實施例中，該方法進一步包括投與選自IMiD、抗IL-6劑、低甲基化劑及生物反應改良劑(BRM)之另一治療劑。

通常，BRM係用以治療疾病之自活生物體製得的物質，其可天然存在於身體中或可在實驗室中製得。BRM之實例包括IL-2、干擾素、各種類型之群落刺激因子(CSF、GM-CSF、G-CSF)、單株抗體(諸如阿昔單抗(abciximab)、依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、奧馬珠單抗、利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trasturzumab))及高劑量抗壞血酸鹽。

在一些實施例中，低甲基化劑為DNA甲基轉移酶抑制劑。在一些實施例中，DNA甲基轉移酶抑制劑選自5氮雜胞苷及地西他濱(decitabine)。

通常，IMiD係作為免疫調節劑。在一些實施例中，IMiD選自沙立竇邁(thalidomide)、雷利竇邁(lenalidomide)、泊馬竇邁(pomalidomide)、CC-11006及CC-10015。

在一些實施例中，該方法進一步包括投與選自抗胸腺細胞球蛋白、重組人類顆粒球群落刺激因子(G CSF)、顆粒球-單核球CSF (GM-CSF)、紅血球生成刺激劑(ESA)及環孢素之另一治療劑。

在一些實施例中，該方法進一步包括向患者投與另一JAK抑制劑。在一些實施例中，另一JAK抑制劑為魯索利替尼(ruxolitinib)、巴西替尼(barcitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奧克拉替尼(oclacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、甘多替尼(gandotinib)、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib)、PF-04965842、烏帕替尼(upadacitinib)、培非替尼(peficitinib)、飛達替尼(fedratinib)、葫蘆素(cucurbitacin I)或CHZ868。其他JAK抑制劑可包括ATI-50002 (JAK1/3選擇性)。其他JAK抑制劑可包括PF-06651600 (JAK3選擇性)。其他JAK抑制劑可包括PF06700841 (JAK1/TYK2選擇性)。其他JAK抑制劑可包括TYK2選擇性抑制劑。

在一些實施例中，另一治療劑選自抗氧化劑。抗氧化劑可選自假過氧化氫酶、維生素E、維生素C、泛醌、硫辛酸、白絨水龍骨(Polypodium leucotomos)、過氧化氫酶/超氧化物歧化酶組合及銀杏(Ginkgo biloba)。在一些實施例中，抗氧化劑可進一步與光療法組合投與。在光療法期間或之前投與抗氧化劑旨在抵消UV輻射本身引起之氧化應激，從而提高光療法有效性。

在一些實施例中，另一治療劑包括抗組織胺。

在一些實施例中，另一治療劑選自表面皮質類固醇、免疫調節劑、鈣神經素抑制劑及光療法。在一些實施例中，其他療法為全身性類固醇。

一或多種其他醫藥劑(諸如抗發炎劑、免疫抑制劑以及PI3Kδ、mTor、Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑，例如彼等闡述於WO 2006/056399中者，該案件之全部內容以引用方式併入本文中)或其他藥劑可與本文所闡述之化合物組合用於治療JAK相關疾病、病症或疾患。該一或多種其他醫藥劑可同時或依序投與患者。

實例性Bcr-Abl抑制劑包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國第60/578,491號中所揭示屬類及種類之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，該等案件之全部內容均以引用方式併入本文中。

實例性適宜Flt-3抑制劑包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，該等案件之全部內容均以引用方式併入本文中。

實例性適宜RAF抑制劑包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，該等案件之全部內容均以引用方式併入本文中。

實例性適宜FAK抑制劑包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，該等案件之全部內容均以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，一或多種本發明化合物可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼(imatinib))組合使用以尤其用於治療抵抗伊馬替尼或其他激酶抑制劑之患者。

在一些實施例中，另一治療劑為乙酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide) (Retisert®)或利美索龍(rimexolone) (AL-2178, Vexol, Alcon)。

在一些實施例中，另一治療劑為環孢素(Restasis®)。

在一些實施例中，另一治療劑選自Dehydrex™ (Holles Labs)、昔伐胺(Civamide) (Opko)、透明質酸鈉(Vismed, Lantibio/TRB Chemedia)、環孢素(ST-603, Sirion Therapeutics)、ARG101(T) (睪固酮，Argentis)、AGR1012(P) (Argentis)、伊卡倍特鈉(ecabet sodium) (Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate) (Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西維美林(cevilemine)、去氧羥四環素(ALTY-0501、Alacrity)、米諾環素、iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals)、環孢素A (Nova22007, Novagali)、氧四環素(耐久黴素(Duramycin)，MOLI1901, Lantibio)、CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基胺基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧雜環戊烷-2-甲胺醯, Can-Fite Biopharma)、伏環孢素(voclosporin) (LX212或LX214, Lux Biosciences)、ARG103 (Agentis)、RX-10045 (合成消退素類似物，Resolvyx)、DYN15 (Dyanmis Therapeutics)、利格列酮(rivoglitazone) (DE011, Daiichi Sanko)、TB4 (RegeneRx)、OPH-01 (Ophtalmis Monaco)、PCS101 (Pericor Science)、REV1-31 (Evolutec)、催淚蛋白(Lacritin) (Senju)、瑞巴派特(rebamipide) (Otsuka-Novartis)、OT-551 (Othera)、PAI-2 (University of Pennsylvania及Temple University)、匹魯卡品(pilocarpine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus) (AMS981, Novartis)、氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、利妥昔單抗(rituximab)、地誇磷索四鈉(diquafosol tetrasodium) (INS365, Inspire)、KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals)、去氫表雄酮(dehydroepiandrosterone)、阿那白滯素(anakinra)、依法利珠單抗(efalizumab)、麥考酚鈉(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept) (Embrel®)、羥基氯喹、NGX267 (TorreyPines Therapeutics)、阿克特姆拉(actemra)、吉西他濱(gemcitabine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、L-天門冬醯胺酶或沙立竇邁(thalidomide)。

在一些實施例中，另一治療劑為抗血管生成劑、膽鹼能激動劑、TRP-1受體調節劑、鈣通道阻斷劑、黏蛋白促分泌素、MUC1刺激劑、鈣神經素抑制劑、皮質類固醇、P2Y2受體激動劑、毒蕈鹼受體激動劑、mTOR抑制劑、另一JAK抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、Flt-3激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑及FAK激酶抑制劑，例如彼等闡述於WO 2006/056399 (其全部內容以引用方式併入本文中)中者。在一些實施例中，另一治療劑為四環素衍生物(例如米諾環素或強力黴素(doxycline))。在一些實施例中，另一治療劑結合至FKBP12。

在一些實施例中，另一治療劑為烷基化劑或DNA交聯劑；抗代謝物/去甲基化劑(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)或阿紮胞苷(azacitidine))；抗激素療法(例如激素受體拮抗劑、SERM或芳香化酶抑制劑)；有絲***抑制劑(例如長春新鹼(vincristine)或太平洋紫杉醇(paclitaxel))；拓撲異構酶(I或II)抑制劑(例如米托蒽醌(mitoxantrone)及伊立替康(irinotecan))；細胞凋亡誘導劑(例如ABT-737)；核酸療法(例如反義或RNAi)；核受體配體(例如激動劑及/或拮抗劑：全反視黃酸或貝沙羅汀(bexarotene))；表觀遺傳靶向劑，諸如組織蛋白去乙醯酶抑制劑(例如伏立司他(vorinostat))、低甲基化劑(例如地西他濱(decitabine))；蛋白質穩定性調控劑，諸如Hsp90抑制劑、泛素及/或泛素樣結合或去結合分子；或EGFR抑制劑(埃羅替尼(erlotinib))。 醫藥調配物及劑型

在用作醫藥時，本發明化合物可以醫藥組合物之形式投與。該等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製得，且可端視期望局部抑或全身性治療及擬治療區域藉由各種途徑來投與。投與可為表面(包括經皮、表皮、眼部及投與至黏膜，包括鼻內、***及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或噴射粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸的。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜腔內或肌內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或室內)投與。非經腸投與可呈單一濃注劑量之形式，或可(例如)藉由連續灌注幫浦進行。用於表面投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉劑。可能需要或期望習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類。

在一些實施例中，投與係表面的。在一些實施例中，投與係表面投與至皮膚。

在一些實施例中，投與係經口的。

本發明亦包括含有(作為活性成分)本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合的醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適於表面投與。在製備本發明組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或囊封於此一呈(例如)膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載劑內。在該賦形劑用做稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、菱形錠劑、藥囊、藥丸、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、軟膏(含有例如高達10重量％活性化合物)、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉劑的形式。

在製備調配物時，在與其他成份組合之前，可研磨活性化合物以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至粒徑小於200網目。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨調節粒徑以在調配物中提供實質上均勻之分佈(例如約40網目)。

可使用已知研磨程序(諸如濕式研磨)研磨本發明化合物以獲得適用於錠劑形式及其他調配物類型之粒度。本發明化合物之微細(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程製得，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。

適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；增甜劑；及矯味劑。本發明組合物可藉由採用此項技術中已知之程序進行調配以在投與患者之後提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。

在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽(w/w)。

在一些實施例中，組合物為包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的持續釋放組合物。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷的組分。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。

在一些實施例中，使用濕式粒化製程來產生組合物。在一些實施例中，使用乾式粒化製程來產生組合物。

組合物可調配成單位劑型，每一劑量含有約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約100 mg、1 mg至約50 mg及約1 mg至10 mg之活性成分。較佳地，劑量為約1 mg至約50 mg或約1 mg至約10 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適於作為用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單位，每一單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量的活性材料以及適宜醫藥賦形劑。

在一些實施例中，組合物包含約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約100 mg、1 mg至約50 mg及約1 mg至10 mg之活性成分。較佳地，組合物包含約1 mg至約50 mg或約1 mg至約10 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此涵蓋含有約1 mg至約10 mg、約1 mg至約20 mg、約1 mg至約25 mg、約1 mg至約50 mg活性成分之化合物或組合物。

在一些實施例中，以游離鹼計，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約10-90 mg。在一些實施例中，以游離鹼計，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約15-75 mg。在一些實施例中，以游離鹼計，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為15、30、45或75 mg。在一些實施例中，以游離鹼計，劑量為15、30、45或75 mg表1之化合物4或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以游離鹼計，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為15 mg。在一些實施例中，以游離鹼計，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為30 mg。在一些實施例中，以游離鹼計，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為45 mg。在一些實施例中，以游離鹼計，化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為75 mg。

活性化合物在寬劑量範圍內有效且通常以醫藥有效量來投與。然而，應理解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據包括以下的相關情況來確定：擬治療疾患、所選投與途徑、實際投與之化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。

本文所闡述之活性化合物(諸如JAK1抑制劑)可具有長半衰期。一旦達到穩態(例如經24小時投藥)，JAK抑制劑之長半衰期提供良好之峰谷可用水準。與JAK抑制劑不同，舉例而言，奧馬珠單抗之投藥量通常高於用於更難治患者之研究水準(每月600 mg)。

為製備固體組合物(諸如錠劑)，混合主要活性成分與醫藥賦形劑以形成含有本申請案化合物之均質混合物的固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物為均質時，活性成份通常均勻分散於整個組合物中，從而可易於將組合物再分成諸如錠劑、丸劑及膠囊等同等有效之單位劑型。接著，將此固體預調配物再分成上述類型之含有(例如)約0.1 mg至約1000 mg本申請案之活性成分的單位劑型。

本申請案之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合以提供具有持久作用優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者為前者之包膜形式。該兩種組分可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃內之分解作用並允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。該等腸溶性層或包衣可使用各種材料，該等材料包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料之混合物。

可納入本申請案之化合物及組合物用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液及利用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味的乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。

供吸入或吹入用之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液以及粉劑。液體或固體組合物可含有如 上文所闡述之適宜的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可直接自霧化器件呼吸或霧化器件可連接至面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之器件經口或經鼻投與。

表面調配物可含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自(例如)液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及諸如此類之疏水性載劑。乳霜之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙基醇及水適宜地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)之組合來調配。在一些實施例中，表面調配物含有至少約0.1 wt %、至少約0.25 wt %、至少約0.5 wt %、至少約1 wt %、至少約2 wt %或至少約5 wt %之本發明化合物。表面調配物可適宜地包裝於(例如) 100 g之管中，該等管視情況帶有關於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書。

投與患者之化合物或組合物的量將端視以下因素而有所變化：投與藥物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及諸如此類。在治療性應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投與已患疾病的患者。有效劑量將取決於所治療疾病狀況以及主治臨床醫師端視諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及整體情況及諸如此類等因素所作出的判斷。

投與患者之組合物可呈上述醫藥組合物的形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。可將水溶液包裝以供按原樣使用或將其凍乾，將凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH通常介於3與11、更佳地5至9且最佳地7至8之間。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑可形成醫藥鹽。

本申請案化合物之治療劑量可根據(例如)以下因素而有所變化：進行治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康及身體狀況以及處方醫師的判斷。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視諸多因素(包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投與途徑)而有所變化。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1%至約10% w/v之化合物之生理緩衝水溶液提供用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為約1 μg/kg體重/天至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天。該劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物效能、賦形劑的調配物及其投與途徑等變數。有效劑量可根據自活體外或動物模型測試系統獲得之劑量反應曲線外推獲得。

本發明組合物可進一步包括一或多種其他醫藥劑，該等醫藥劑之實例列示於上文中。 套組

本申請案亦包括可用於(例如)治療及/或預防細胞介素相關疾病或病症(諸如CRS)之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療有效量之本文所闡述化合物之醫藥組合物的容器。如熟習此項技術者易於明瞭，該等套組可進一步視需要包括各種習用醫藥套組組件中之一或多者(諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等)。亦可在套組中包括指示擬投與組分量之說明書(呈插頁或標記形式)、投與導則及/或組分混合導則。 實例

將藉由具體實例更詳細地闡述本發明。下列實例係提供用於闡釋目的，且並不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者易於識別各種非關鍵參數，可對該等參數進行改變或修改以獲得基本上相同之結果。 實例 A ：活體外 JAK 激酶分析

根據Park等人， Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104中所闡述之下列活體外分析，測試可用於治療細胞介素相關疾病或病症之JAK1抑制劑對JAK靶的抑制活性。使用桿狀病毒在昆蟲細胞中表現人類JAK1 (a.a. 837-1142)、JAK2 (a.a. 828-1132)及JAK3 (a.a. 781-1124)中具有N-末端His標籤之催化結構域並純化。藉由量測生物素化肽之磷酸化來分析JAK1、JAK2或JAK3的催化活性。藉由均相時間解析螢光(HTRF)來偵測磷酸化肽。在含有100 mM NaCl、5 mM DTT及0.1 mg/mL (0.01%) BSA之50 mM Tris (pH 7.8)緩衝液中含有酶、ATP及500 nM肽之40 μL反應物中，量測化合物對每種激酶之IC ₅₀。對於1 mM IC ₅₀量測而言，反應中之ATP濃度為1 mM。在室溫下實施反應1小時且接著使用於分析緩衝液(Perkin Elmer, Boston, MA)中之20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20停止。銪標記抗體之結合發生40分鐘且在Fusion讀板儀(Perkin Elmer, Boston, MA)上量測HTRF信號。在此分析中測試表1中之化合物且該等化合物展示具有表1中之IC ₅₀值。 實例 B ： JAK-STAT 路徑表現上調

自來自活動性疾病、未經治療之蕁麻疹患者之福馬林(formalin)固定的石蠟包埋(FFPE)皮膚生檢片分離RNA。根據製造商方案，使用nCounter自體免疫剖析代碼集(770個基因)或神經病理學剖析代碼集(770個基因) (Nanostring, USA)來處理RNA。在18 h雜交之後，在nCounter SPRINT剖析儀(Nanostring, USA)上運行試樣。使用nSolver 4.0 Advanced Analysis軟體(Nanostring, USA)分析數據。使用Benjamini-Yekutieli假髮現率方法調節P值。 PN 病理生理學中 JAK1 介導之藥理學抑制

自未治療活動性疾病、未經治療之蕁麻疹患者獲得全厚皮膚生檢片。自每一患者之相同病灶獲得單一4mm穿刺生檢片並沿縱向分成兩片。將生檢片在KBM培養基+ CaCl2中培養8天且每2-3天更新一次培養基。將化合物或DMSO (對照)添加至細胞培養基中。將在培養基更新之前收集之條件化上清液儲存於-80℃下直至後續分析。在第8天，終止培養並分離組織RNA以供後續分析。根據製造商方案，使用nCounter自體免疫剖析代碼集(770個基因)或神經病理學剖析代碼集(770個基因) (Nanostring, USA)來處理RNA。在18 h雜交之後，在nCounter SPRINT剖析儀(Nanostring, USA)上運行試樣。使用nSolver 4.0 Advanced Analysis軟體(Nanostring, USA)分析數據。使用Benjamini-Yekutieli假髮現率方法調節P值。 實例 C ： JAK-STAT 路徑表現上調

對兩個公開研究中可公開獲得之數據實施特徵路徑分析以幫助確定CSU中的基因表現型態：Gimenez-Arnau等人(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28407332/)及Patel等人(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4541630/)，其均以引用方式併入。在分析標誌性路徑之該等數據後，22條預定路徑被鑑別為上調於CSU患者皮膚中，包括標誌性發炎反應路徑、標誌性干擾素γ反應路徑及標誌性IL6 JAK STAT3信號傳導路徑。 CSU 病理生理學中 JAK1 介導之藥理學抑制

自活動性疾病、未經治療之蕁麻疹患者獲得全厚皮膚生檢片。自每一患者之相同病灶獲得單一4mm穿刺生檢片並沿縱向分成兩片。在使用或不使用化合物(亦即化合物1)或DMSO (對照)下，將生檢片在KBM培養基+ CaCl ₂中培養24小時。在24小時之後，分離組織RNA以供後續分析。使用Qubit螢光儀(Invitrogen)量化RNA提取物並藉由TapeStation自動化電泳(Agilent Technologies)評價品質。使用NEBNext rRNA耗乏套組v2 (New England BioLabs)使經擴增級DNase I (Invitrogen)處理之總RNA (250 ng)富集非核糖體RNA。遵循完整或部分降解之RNA之文庫製備的製造方案(第2節)，使用NEBNext Ultra II定向RNA文庫製備套組(Illumina, New England BioLabs)來實施庫製備。出於可比性，所有試樣均使用相同方案。彙集RNA-seq文庫並在NextSeq 2000 (Illumina)上實施雙端定序，其中平均定序深度為200 M讀段。使用Nextflow RNASeq流水線(v. 22.10.1)處理FASTQ檔案。藉由使用R (v. 4.1.1)中之DESeq2包正規化基因計數並應用log2倍數變化截止值1.5來鑑別差異表現基因(DEG)。進一步評估使用化合物1之JAK1抑制對先前分析中所鑑別之DEG的效應。除上述路徑分析外，比較Gimenez-Arnau及Patel之研究中之個別差異表現基因(DEG)以鑑別兩個研究中所共有的獨特CSU基因印記。在病灶皮膚對非病灶皮膚、病灶皮膚對健康皮膚及非病灶皮膚對健康皮膚之間實施差異表現分析。非病灶對健康對比在任一研究中均不產生任何差異表現基因。基於此分析，發現7種基因可促成疾病(CCL2、S100A8、SELE、PTX3、MT2A、NNMT、TNFAIP6)，其中4種基因與病灶皮膚有關(CCL2、S100A8、SELE及PTX3)。最後，檢驗JAK抑制對涉及該4種基因之經培養CSU皮膚的效應。所有4種基因CCL2、S100A8、SELE及PTX3在JAK1抑制存在下均展示表現改變。如 圖 1中可見，在使用JAK1抑制離體處理24小時，CSU皮膚中之PTX3表現顯著減小。該等結果指示了JAK1抑制劑(尤其化合物1)治療CSU之有效性。 實例 D ： 2 期研究

闡述JAK抑制劑化合物1 (4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽)治療CSU (慢性自發性蕁麻疹)患者之效能及安全性的2期隨機化、雙盲、安慰劑對照之劑量變化性研究。 圖 2繪示化合物1之效能及安全性之2期隨機化、雙盲、安慰劑對照之劑量變化性研究的概述。此研究係化合物1在使用第二代H1抗組織胺之穩定SOC之患有CSU之參與者中的2期、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。該研究將最多包括28天篩選、36週連續治療(包括PC及EXT期)及在研究藥物之最後劑量後的60 (± 7)天隨訪。據估計，個體將參與大約11個月。

在一些實施例中，經由錠劑經口投與藥劑。劑量為15 mg、45 mg或75 mg化合物1。可以1或更多片15 mg錠劑之形式投與劑量。每天大致在相同時間使用水經口(QD)服用化合物1或匹配安慰劑，除非現場工作人員另有指示。研究藥物可與或不與食物一起服用。注意：在訪視期間於研究場所處投與劑量。參與者應在彼等訪視之日停止自投與。所有參與者需要維持同時服用穩定劑量之第二代H1抗組織胺以作為背景療法(SOC)，且在整個研究過程中不能改變。

篩選期可包括28天。研究期可包括12週。EXT期可包括24週。

研究參與者之納入準則包括患有難以使用第二代H1抗組織胺治療之CSU，如藉由下列各項中之一或多者所定義： a. 在篩選之前之任何時間已存在持久性(幾乎每天)瘙癢及蕁麻疹＞ 6週，儘管當前正使用與此時間段內之SOC一致的第二代H1抗組織胺。 b. 在隨機化(第1天)之前7天內UAS7 ≥ 16。-注意：參與者必須在第1天之前7天內具有至少5個非缺失性UAS日評分以計算UAS7。 c. 參與者必須在篩選訪視之前至少連續3天開始服用穩定劑量之第二代H1抗組織胺(與CSU之SOC療法一致)直至第1天，且參與者必須同意在整個研究過程中維持穩定劑量之第二代H1抗組織胺並記載其使用情況。

研究參與者之納入準則包括願意避孕。該研究可包括患有CSU至少3個月之18至65歲男性及女性。

在一些實施例中，自研究排除參與者之準則包括下列各項中之任一者：在篩選之前8週內使用抗IgE生物劑(例如奧馬珠單抗)進行治療；慢性蕁麻疹具有明確之主要或唯一誘因(慢性誘導性蕁麻疹)，包括人為性蕁麻疹(症狀性皮膚劃痕症)、冷性-、熱性-、日光性-、壓力型-、遲發性壓力性-、水源性-、膽鹼能-或接觸性蕁麻疹；患有具有蕁麻疹或血管性水腫症狀之其他皮膚或全身性疾病；患有與慢性瘙癢有關之其他皮膚或全身性疾病(例如AD、大疱性類天疱瘡、疱疹樣皮炎、老年性搔癢或牛皮癬)；或女性已懷孕或正考慮懷孕或正哺乳。在一些實施例中，自研究排除參與者之準則包括下列同時疾患中之任一者：血小板減少症、凝血病或血小板功能障礙；靜脈及動脈血栓形成、深層靜脈血栓形成、肺栓塞、中風、中等至嚴重心臟衰竭(NYHA種類III或IV)、腦血管意外、MI、冠狀動脈支架或CABG手術；診斷有其他嚴重心血管疾病，包括(但不限於)心絞痛、周邊動脈疾病或不受控心律不整(諸如心房顫動、室上性心動過速、心室心動過速及各種形式之心臟炎)；不受控高血壓，其定義為確定之收縮壓＞ 160 mm Hg或舒張壓＞ 100 mm Hg；參與者長期臥床不起或需要輪椅輔助；器官移植接受者需要持續免疫抑制；任何惡性腫瘤或惡性腫瘤史，經適當治療或切除之非轉移性基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位子宮頸癌除外；可干擾藥物吸收之疾患，包括(但不限於)短腸症候群；慢性或復發性感染性疾病，包括(但不限於)慢性腎感染、慢性胸感染(例如支氣管擴張)、復發性泌尿道感染(復發性腎盂腎炎或慢性持續性膀胱炎)、真菌感染、任何時間時之先前假關節感染或開放性、引流性或感染性皮膚傷口或潰瘍；當前或過去所患之瀰慢性帶狀疱疹或復發性(發作1次以上)皮區帶狀疱疹；當前或過去所患之瀰慢性單純疱疹；活動性全身性感染或基於研究者之臨床評價導致參與者成為不適宜研究候選者的任何活動性感染；可干擾CSU之進程、嚴重程度或評價之任何其他活動性皮膚疾病或疾患(例如細菌、真菌或病毒感染)；任何臨床顯著性醫學疾患(CSU除外)或研究者所確定干擾參與者參與此研究或導致參與者成為接受研究藥物之不適宜候選者或因參與研究而將參與者置於風險下的任何其他原因；由研究者確定不能使用適當治療適度控制或可干擾CSU之進程、嚴重程度或評價之除CSU外的任何臨床顯著性醫學疾患；或白化病。

在一些實施例中，自研究排除參與者之準則包括顯示需要治療之臨床顯著性異常(例如急性MI、嚴重快速型心律失常或緩慢型心律失常)或指示嚴重潛在心臟病(例如心肌病、重大先天性心臟病、所有引線中之低電壓、沃-巴-懷三氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome))的篩選12-導程ECG或與Q波間隔(QT)/Fridericia校正之Q波間隔(QTcF)異常有關的準則。在一些實施例中，自研究排除參與者之準則包括在篩選訪視之前30天內的嚴重創傷或重大手術(根據研究者之評價)。在一些實施例中，自研究排除參與者之準則包括藥物或酒精濫用；使用任何全身性或表面JAK抑制劑治療衰竭；在開始試驗之前預定時間段內接受醫學治療或研究藥物；或同時招募於另一臨床研究中。在篩選訪視時，任一實驗室異常定義於表2中。 表 2

實驗室參數	排除準則
血液學
a	血小板	＜ 100 × 109/L
b	血紅素	＜ 10 g/dL
c	ANC	＜ 1.5 × 109/L
d	總WBC計數(白血球計數)	＜ 3.0 × 109/L
e	絕對淋巴球計數	＜ 0.8 × 109/L
肝
f	ALT	＞ 2 × ULN
g	AST	＞ 2 × ULN
h	總膽紅素	＞ 1.5 × ULN (注意：臨床診斷有吉爾伯特症候群(Gilbert syndrome)之參與者可直接量測膽紅素且直接膽紅素＜ ULN時係合格的)
腎
i	估計腎小球濾過率	＜ 45 mL/min/1.73 m2 注意：基於腎病配方中之簡化、4-參數飲食調整

在一些實施例中，自研究排除參與者之準則包括下列各項中之任一者：結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染之證據；活性動HIV或獲得性免疫缺陷症候群；HBV或HCV感染或再激活風險之證據；對化合物1或化合物1之賦形劑具有已知過敏性或嚴重反應；或根據研究者及委託者(或設計者)之判斷將干擾完整研究參與之任何狀況、實驗室結果或篩選評價結果。

在一些實施例中，可基於UAS7自基線之變化來確立本文所揭示治療方法的效能，該UAS7定義為在第12週HSS及ISS之個別日記錄評分的7天總和。可基於以下各項來確立本文所揭示治療方法之效能：在第12週達成UAS7 ≤ 6 (受控疾病)之參與者比例；在PC期內首次達成UAS7 ≤ 6 (受控疾病)之時間；或在第12週UAS7 = 0之參與者比例。

可基於蕁麻疹嚴重程度之減小來確立本文所揭示治療方法的效能。可基於以下各項來評估蕁麻疹嚴重程度：直至第36週在每一訪視時每週HSS7自基線之變化；在第12週HSS7 = 0之參與者比例；或直至第36週首次達成自基線之HSS7 MID (≥ 5分)改良的時間。

可基於瘙癢嚴重程度之減小來確立本文所揭示治療方法的效能。可基於以下各項來評估瘙癢嚴重程度：直至第36週在每一訪視時每週ISS7自基線之變化；在第12週ISS7 = 0之參與者比例；或直至第36週首次達成自基線之ISS7 MID (≥ 5分)改良的時間。

可基於血管性水腫嚴重程度之減小來確立本文所揭示治療方法的效能。可基於以下各項來評估血管性水腫嚴重程度：直至第36週在每一訪視時每週AAS7自基線之變化；在第12週AAS7 = 0之參與者比例；或直至第36週首次達成自基線之AAS7 MID (≥ 5分)改良的時間。

可基於疾病控制來確立本文所揭示治療方法的效能。可基於以下各項來評估疾病控制：直至第36週在每一訪視時UCT7自基線之變化；直至第36週首次達成自基線之UAS7 ≥ 9.5分改良的時間；直至第36週自基線起需要使用皮質類固醇治療CSU之參與者比例；自基線起直至第36週需要使用另一第二代H1抗組織胺搶救性治療CSU之參與者比例；或自基線起直至第36週使用第一搶救療法之時間。

可基於生活品質及其他PRO來確立本文所揭示治療方法之效能。可基於以下各項來評估生活品質：直至第36週在指定訪視時DLQI評分自基線之變化；直至第36週在指定訪視時CU-Q2oL評分自基線之變化；直至第36週在指定訪視時WPAI-CU評分自基線之變化；直至第36週在指定訪視時AE-QoL評分自基線之變化；直至第36週在指定訪視時EQ-5D-5L評分自基線之變化；直至第36週DLQI評分達成≥ 4分降低之參與者比例；在第12週DLQI評分為0或1之參與者比例；直至第36週在指定訪視時PGI-C自基線之變化；或直至第36週在指定訪視時PGI-S自基線之變化。

可基於EXT期期間之反應維持來確立本文所揭示治療方法的效能。可基於以下各項來評估EXT期期間之反應維持：在第12週達成UAS7 ≤ 6且直至第36週或EOT2在每一訪視時維持或改良其反應之參與者比例；或在第12週達成UAS7 = 0且直至第36週或EOT2在每一訪視時維持其反應之參與者比例。

可基於治療後隨訪期期間之反應持久性來確立本文所揭示治療方法的效能。可基於以下各項來評估治療後隨訪期期間之反應持久性：在治療後隨訪期期間(EOT2至EOS)每週HSS7自基線之變化；在治療後隨訪期期間(EOT2至EOS)每週ISS7自基線之變化；在治療後隨訪期期間(EOT2至EOS)每週AAS7自基線之變化；在治療後隨訪期期間(EOT2至EOS)使用搶救藥劑之參與者比例；或在治療後隨訪期期間(EOT2至EOS)使用搶救藥劑之時間。

可藉由表徵PK並確定全身性暴露來確立本文所揭示治療方法的效能。可基於以下各項來表徵PK及確定全身性暴露：化合物1在指定時間點下之血漿濃度；或穩態下之模型預測性PK暴露，諸如峰濃度、穀濃度及平均濃度以及達到峰值之時間及終末消除半衰期。

可基於參與者異質性及化合物1對血液生物標記物之效應來確立本文所揭示治療方法的效能。可基於以下各項來評估參與者異質性及化合物1對血液生物標記物之效應：在化合物1治療之前及/或之後生物標記物在外周血中之表現水準；或在化合物1治療之後外周血中之生物標記物表現自基線的變化。 統計學分析

在一些實施例中，在全分析集(FAS)中實施一級分析。使用混合模型重複量測(MMRM)評價在第12週每週UAS7評分自基線之平均變化，包括自安慰劑對照(PC)期直至第12週在基線後訪視時之所有可用數據。具有基線值及PC期中之至少1個基線後值的參與者將包括於分析中。MMRM包括至第12週自基線之變化(作為反應變數)及治療組、隨機化分級因素(先前是否使用抗IgE生物劑[是或否])、訪視、治療訪視相互作用及基線值與基線值訪視相互作用之協變數的固定效應。將參與者內誤差假設為非結構化協方差矩陣。若使用非結構化方差協方差之模型不收斂，則使用複合對稱協方差矩陣。使用Kenward-Roger法來估計自由度。不輸入缺失數據。提供每一治療組之最小平方平均估計值及自MMRM獲得之相關協方差矩陣且進一步用於廣義MCP-mod框架。

在一些實施例中，在MCP階段中，提供每一預定候選模型之對比測試統計學數據及對比測試的多重調整性p值。若在6個預定候選模型之組中有至少1個模型被鑑別為在α = 0.025位準單側趨勢測試中具有統計學顯著習慣，則可宣佈劑量-反應關係。在確立顯著劑量-反應之後，使用Akaike資訊準則來選擇最佳模型。

在一些實施例中，在Mod階段中，使用所選模型來獲得劑量-反應曲線及95% CI。

在一些實施例中，在FAS中實施二級效能分析。使用邏輯回歸利用治療及分級因素(先前是否使用抗IgE生物劑[是或否])來評價每一化合物1組及安慰劑組中在第12週UAS7 ≤ 6之參與者比例的勝算比及相應95% CI。將在PC期中未達成UAS7 ≤ 6之所有參與者以及缺失基線後值之所有參與者定義為無反應者估算分析的無反應者。

使用邏輯回歸利用治療及分級因素(先前是否使用抗IgE生物劑[是或否])來評價每一化合物1組及安慰劑組中在第12週UAS7 = 0之參與者比例的勝算比及相應95% CI。將在PC期中未達成UAS7 = 0之所有參與者以及缺失基線後值之所有參與者定義為無反應者估算分析的無反應者。

將在PC期期間首次達成UAS7 ≤ 6之時間定義為自隨機化日期直至在PC期期間達成UAS7 ≤ 6之最早日期的時間。在最後可用UAS7量測時間時檢查在PC期期間未達成UAS7 ≤ 6的參與者。使用Kaplan-Meier法來評價在PC期期間首次達成UAS7 ≤ 6之時間的彙總，且以圖形方式顯示估計之Kaplan-Meier曲線。

使用描述統計學分析來彙總所有其他二級效能變數。對於分類量測而言，彙總統計學分析將包括每一類別中之參與者的數量及百分比。對於連續量測而言，彙總統計學分析將包括觀察數、平均值、中值、STD、最小值及最大值。若適用，則針對基線、每一訪視時之實際量測值及在每一訪視時自基線之變化及變化百分比提供連續量測的彙總統計學分析。

在一些實施例中，針對安全性群體實施安全性分析。藉由MedDRA辭典編碼不良事件，且將TEAE (亦即在研究藥物之第一劑量後且直至研究藥物之最後劑量後60天首次報告或預存在事件惡化的AE)根據優先項及系統器官種類針對所有事件、相關事件及3級或更高級事件進行製表。

在一些實施例中，若適用，則使用描述統計學分析來彙總所有探索性效能變數。對於分類量測而言，彙總統計學分析將包括每一類別中之參與者的數量及百分比。對於連續量測而言，彙總統計學分析將包括觀察數、平均值、中值、STD、最小值及最大值。若適用，則針對基線、每一訪視時之實際量測值及在每一訪視時自基線之變化及變化百分比提供連續量測的彙總統計學分析。

在一些實施例中，對PK可評估群體實施藥物動力學分析。藉由群體PK建模方式來分析化合物1之血漿濃度數據。可在臨床研發程式中組合該等數據與其他研究之數據以研發或精修群體PK模型，其中評估健康參與者、患有中等至嚴重氣喘之參與者及/或患有其他疾病之參與者的群體並包括至該模型中(若作為協變數顯著)。可使用此模型來評估內在及外在協變數對化合物1之PK的效應並量測個別血漿暴露(諸如穩態峰濃度、穀濃度及/或時間平均濃度)。單獨報告群體PK分析。

在一些實施例中，視需要使用暴露-反應分析框架來探索化合物1 PK暴露與臨床反應(效能及安全性)之間的關係。對於二分終點而言，使用利用二項式鏈接函數之廣義線性或非線性模型。對於連續終點而言，使用線性或非線性回歸。在由數據支持時，考慮對於個體間可變性之隨機效應。分析臨床反應(諸如一級及二級效能反應)及發生率＞ 10%之TEAE。單獨報告暴露-反應分析。

除本文中所闡述之彼等修改外，熟習此項技術者自前述說明亦將明瞭本發明之各種修改。該等修改亦意欲屬隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及出版物)之全部內容均以引用方式併入本文中。

圖 1繪示在使用JAK1抑制劑化合物1時病灶皮膚基因之化合物1介導性藥理學抑制的圖示。 圖 2繪示化合物1之效能及安全性之2期隨機化、雙盲、安慰劑對照之劑量變化性研究的概述。

Claims (48)

1. 一種抑制JAK1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療性治療個體之蕁麻疹之藥劑，其中該化合物為： {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-甲醯胺； [3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈； 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈； 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； [反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)環丁基]乙腈； {反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}六氫吡啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； {1-(順式-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 或上文所提及化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
2. 如請求項1之用途，其中該化合物或鹽較JAK2、JAK3及TYK2對JAK1具有選擇性。
3. 如請求項1之用途，其中該化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 如請求項1之用途，其中該鹽為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
5. 如請求項1之用途，其中該化合物為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
6. 如請求項1之用途，其中該鹽為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
7. 如請求項1之用途，其中該化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
8. 如請求項1之用途，其中該化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈單水合物。
9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該化合物或鹽以游離鹼計係以15、30、45或75 mg之劑量投與。
10. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該化合物或鹽以游離鹼計係以15、45或75 mg之劑量投與。
11. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該化合物或鹽以游離鹼計係以15 mg或45 mg之劑量投與。
12. 如請求項1至8中任一項之用途，其進一步包括投與另一治療劑。
13. 如請求項12之用途，其中該另一治療劑為抗組織胺。
14. 如請求項13之用途，其中該抗組織胺為第二代H1抗組織胺。
15. 如請求項12之用途，其中該另一治療劑為抗生素、類視色素、皮質類固醇、抗TNF-α劑或免疫抑制劑。
16. 如請求項15之用途，其中該抗生素為克林達黴素(clindamycin)、去氧羥四環素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)、曲美普林-磺胺甲異噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、紅黴素(erythromycin)、甲硝唑(metronidazole)、利福平(rifampin)、莫西沙星(moxifloxacin)、胺苯碸(dapsone)或其組合。
17. 如請求項15之用途，其中該類視色素為阿維A酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)或異維A酸(isotretinoin)。
18. 如請求項15之用途，其中該皮質類固醇為曲安奈德(triamcinolone)、***(dexamethasone)、氟輕鬆(fluocinolone)、可的松(cortisone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)或氟甲松龍(flumetholone)。
19. 如請求項15之用途，其中該抗TNF-α劑為英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿達木單抗(adalimumab)。
20. 如請求項15之用途，其中該免疫抑制劑為胺甲喋呤(methotrexate)、環孢素A (cyclosporin A)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)或麥考酚酯鈉(mycophenolate sodium)。
21. 如請求項15之用途，其中該另一治療劑為非那雄胺(finasteride)、二甲雙胍(metformin)、阿達帕林(adapalene)或壬二酸。
22. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該化合物或鹽之該投與為表面的。
23. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該化合物或鹽之該投與為經口的。
24. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該等方法使得紅腫之數量及/或大小改良約10%至約90%。
25. 一種治療有需要之患者之蕁麻疹的方法，其包括向該患者投與治療有效量之抑制JAK1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為： {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]六氫吡啶-1-甲醯胺； [3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈； 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈； 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈； [反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)環丁基]乙腈； {反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}六氫吡啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； {1-(順式-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {1-(順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； {反式-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}六氫吡啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 或上文所提及化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
26. 如請求項25之方法，其中該化合物或鹽較JAK2、JAK3及TYK2對JAK1具有選擇性。
27. 如請求項25至26中任一項之方法，其中該化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
28. 如請求項25至26中任一項之方法，其中該鹽為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]六氫吡啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
29. 如請求項25至26中任一項之方法，其中該化合物為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
30. 如請求項25至26中任一項之方法，其中該鹽為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
31. 如請求項25至26中任一項之方法，其中該化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
32. 如請求項25至26中任一項之方法，其中該化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈單水合物。
33. 如請求項25至32中任一項之方法，其中該化合物或鹽以游離鹼計係以15、30、45或75 mg之劑量投與。
34. 如請求項25至32中任一項之方法，其中該化合物或鹽以游離鹼計係以15、45或75 mg之劑量投與。
35. 如請求項25至32中任一項之方法，其中該化合物或鹽以游離鹼計係以15 mg或45 mg之劑量投與。
36. 如請求項25至35中任一項之方法，其進一步包括投與另一治療劑。
37. 如請求項36之方法，其中該另一治療劑為抗組織胺。
38. 如請求項37之方法，其中該抗組織胺為第二代H1抗組織胺。
39. 如請求項36之方法，其中該另一治療劑為抗生素、類視色素、皮質類固醇、抗TNF-α劑或免疫抑制劑。
40. 如請求項39之方法，其中該抗生素為克林達黴素、去氧羥四環素、米諾環素、曲美普林-磺胺甲異噁唑、紅黴素、甲硝唑、利福平、莫西沙星、胺苯碸或其組合。
41. 如請求項39之方法，其中該類視色素為阿維A酯、阿曲汀或異維A酸。
42. 如請求項39之方法，其中該皮質類固醇為曲安奈德、***、氟輕鬆、可的松、普賴松、普賴蘇濃或氟甲松龍。
43. 如請求項39之方法，其中該抗TNF-α劑為英夫利昔單抗、依那西普或阿達木單抗。
44. 如請求項39之方法，其中該免疫抑制劑為胺甲喋呤、環孢素A、嗎替麥考酚酯或麥考酚酯鈉。
45. 如請求項39之方法，其中該另一治療劑為非那雄胺、二甲雙胍、阿達帕林或壬二酸。
46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該化合物或鹽之該投與為表面的。
47. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該化合物或鹽之該投與為經口的。
48. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該等方法使得紅腫之數量及/或大小改良約10%至約90%。