BR112012027393B1 - uso de um composto lactona esteroidal e composição farmacêutica compreendendo o referido composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO DA FÓRMULA GERAL I, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO E MÉTODO DE TRATAMENTO DE QUALQUER MAMÍFERO, NOTADAMENTE UM HUMANO, AFETADO POR CÂNCER Um composto da fórmula geral (I), em que R1-R17 e a linha tomam vários significados para uso no tratamento de câncer.
Description
A presente invenção refere-se aos compostos anticâncer novos, composições farmacêuticas os contendo e seus usos como agentes anticâncer.
A presente invenção refere-se aos compostos com algumas similaridades estruturais para compostos de bufadienolídeo revelados no estado da técnica. Para uma revisão dos bufadienólidos observar Huimin Gao et al no Nat. Prod. Rep., 2011, 28, 953.
Os compostos de bufadienolídeo reportados no estado da técnica são esteróides naturais, isolados originalmente das fontes naturais terrestres tal como plantas das famílias Crassulaceae, Hyacinthaceae, Iridaceae, Melianthaceae, Ranunculaceae e Santalaceaethe, e animais do gênero Bufo (sapos), Photinus (pirilampo) e Rhabdophis (cobras) (Steyn et al. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 397-413; Krenn et al. Phytochemistry, 1998, 48(1), 1-29). Dentre esses compostos de bufadienolídeo, Scilliroside e outros compostos Scilla foram isolados a partir do squill vermelho, Urginea maritima, e são revelados para ser altamente tóxicos, especialmente Scilliroside que afeta os sistemas cardiovascular e nervoso central, provocando convulsões e morte (Verbiscar et al. J. Agric. Food Chem. 1986, 34, 973-979; Kopp et al. Phytochemistry, 1996, 42(2), 513-522). Majinda et al. também isolou compostos de bufadienolídeo a partir de Urgineasanguínea, que torna a planta insegura para ser utilizada como uma planta medicinal (Planta Med. 1997, 63, 188-190). A atividade antiviral contra uma série de rinovírus e a atividade anti-herpética dos vários compostos de bufadienolídeo foram avaliadas por Kamano et al. (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36(1), 326-332) e Takechi et al. (Phytochemistry, 1996, 41(1), 125-127), respectivamente, e eles encontraram que a maioria dos compostos apresentaram alguma atividade inibidora. Adicionalmente, a atividade citotóxica dos vários compostos de bufadienolídeo foi avaliada por vários autores. Especificamente, Jing et al. relatou que bufalina tem um efeito inibidor de crescimento potente sobre células de câncer humano da leucemia (linhagens celulares HL-60, ML1, U937 e K562), carcinoma epitelióide (linhagem celular HeLa), hepatoma (linhagem celular PLC/PRF/5), e carcinoma epidermóide (linhagem celular A431), mas é menos potente sobre leucemia de camundongo M1, melanoma B16 e linhagens celulares P388 de neoplasmo linfóide e hepatoma de rato AH66 e linhagens celulares PC12 de célula de cromafina. Eles também descobriram que bufalina induz apoptose típica na linhagem celular HL-60 de leucemia humana, mas não em leucócitos humanos (Jpn. J. Cancer Res. 1994, 85(6), 645-651). Kupchan et al. revelou vários compostos de bufadienolídeo isolados a partir de Bersama abyssinica que mostrou atividade inibitória contra carcinoma humano da linha celular nasofaringe (KB) (Bioorg. Chem. 1971, 1, 13-31; J. Org. Chem. 1971, 36(18), 2611-2616). Kamano et al. avaliou a atividade citotóxica de 80 e compostos de bufadienolídeo e cardenolídeo, isolada a partir da droga Chinesa Ch'an Su (obtida a partir das glândulas da pele dos sapos tal como Bufo gargarizans), contra uma linhagem celular PLC/PRF/5 de carcinoma de fígado primário e a linhagem celular resistente à colchicina de PLC/PRF/5. Deles, 16 foram mostrados tendo citotoxicidades potentes (IC5o<1O‘3 pg/mL) contra linhagem celular PLC/PRF/5 (Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1103-1115; J. Med. Chem. 2002, 45, 5440-5447). Compostos de bufadienolídeo adicionais foram isolados por Nogawa et al. a partir da mesma fonte, que foram testados contra carcinoma humano da nasofaringe (KB), leucemia humana (HL-60), leucemia murina (MH60), adenocarcinoma de pâncreas (BXPC3), adenocarcinoma mamário (MCF7), glioblastoma de CNS (SF268), NSC pulmonar (NCIH460), carcinoma de cólon (KM20L2) e linhagens celulares de câncer de próstata (DU145) (J.Nat.Prod. 2001, 64,1148-1152). Ye et al. preparou compostos de bufadienolídeo novos a partir de bufalina por hidroxilação microbiana. Os compostos foram testados contra hepatoma humano Bel-7402, câncer gástrico humano BGC-823, carcinoma cervical humano HeLa e linhagens celulares de HL-60 de leucemia humana, apresentando alguns deles citotoxidades potentes comparáveis àquelas da bufalina (J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2004, 91, 87-98; J. Nat. Prod. 2005, 68, 626-628).
Considerando que câncer seja uma causa principal de morte em animais e humanos, vários esforços foram e ainda estão sendo empreendidos para a obter um ativo de terapia anticâncer e seguro para ser administrado para pacientes sofrendo de um câncer. O problema a ser resolvido pela presente invenção é prover compostos que sejam úteis no tratamento de câncer.
Em um aspecto, a presente invenção é direcionada aos compostos da fórmula geral I ou sais farmaceuticamente aceitáveis, prodrogas ou seus estereoisômeros.
em que cada Ri e R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, ORa, OCORa e OCOORa, ou Ri e R2 juntos são =0; cada R3, R15 e Rw é independentemente selecionado de hidrogênio, ORa, OCORa, OCOORa e =0, com a condição de que quando um grupo =0 existe o hidrogênio do átomo de C ao qual 0 =0 é anexado está ausente; cada R4, R5, Re, R7, R11, R12 θ Ru é independentemente selecionado do hidrogênio, 0Ra, OCORa e OCOORa; cada Re, Rg e R17 é independentemente selecionado do hidrogênio, 0Ra, OCORa, OCOORa, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída e C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída; R10 é selecionado do hidrogênio, 0Rb, OCORa, 0C00Ra e =0, com a condição de que quando um grupo =0 existe o hidrogênio do átomo de C ao qual o =0 é anexado está ausente; R13 é selecionado do hidrogênio, C0Ra, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída e C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída; cada Ra é independentemente selecionada a partir do hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída, C2-Ci2 alquimia substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída e grupo heterocíclico substituído ou insubstituído; cada Rb é independentemente selecionado do hidrogênio, C1-C-12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída, grupo heterocíclico substituído ou insubstituído e açúcar substituído ou insubstituído; e a linha representa uma ligação adicional, um grupo epóxi ou está ausente.
Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada para um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, prodroga ou seu estereoisômero, para uso como um medicamento, em particular como um medicamento para tratar câncer.
Em um aspecto adicional, a presente invenção é também direcionada para o uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, prodroga ou seu estereoisômero, no tratamento de câncer ou na preparação de um medicamento, preferencialmente para o tratamento de câncer. Outros aspectos da invenção são métodos de tratamento, e compostos para uso nesses métodos. Portanto, a presente invenção provê adicionalmente um método de tratamento de qualquer mamífero, notadamente um humano afetado por câncer que compreende administrar ao indivíduo afetado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido acima.
Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção também é direcionada para um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, prodroga ou estereoisômero do mesmo, para uso como um agente anticâncer.
Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada para composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, prodroga ou seu estereoisômero, junto com um portador farmaceuticamente aceitável ou diluente.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral I como definido acima.
Nesses compostos os grupos podem ser selecionados de acordo com a seguinte orientação:
Grupos alquila podem ser ramificados ou não ramificados e, preferencialmente tem de 1 a cerca de 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferencial dos grupos alquila tem de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Ainda mais preferencial são grupos alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, ferc-butila, sec-butila e isobutila são grupos alquila particularmente preferenciais nos compostos da presente invenção. Como utilizado aqui, o termo alquila, a menos que estabelecido ao contrário, refere-se a ambos os grupos cíclico e não cíclico, embora grupos cíclicos compreenderão pelo menos três membros de anel de carbono.
Grupos alquenila e alquinila nos compostos da presente invenção podem ser ramificados ou não ramificados, ter uma ou mais ligações insaturadas e de 2 a cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferencial de grupos alquenila e alquinila tem de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. São ainda mais preferenciais grupos alquenila e alquinila tendo 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os termos alquenila e alquinila como utilizados aqui referem-se tanto ao grupo cíclico quanto não cíclico, embora grupos cíclicos compreenderão pelo menos três membros de anel de carbono.
Grupos arila adequados nos compostos da presente invenção incluem compostos de anel único e anéis múltiplos, incluindo múltiplos compostos de anel que contém grupos arila separado e/ou fundido. Grupos arila típicos contém a partir de 1 a 3 anéis separados ou fundidos e a partir de 6 a cerca de 18 átomos de anel de carbono. Preferencialmente grupos arila contém 6 a cerca de 10 átomos de anel de carbono. Especialmente grupos arila preferenciais incluem fenila substituída ou insubstituída, naftila substituída ou insubstituída, bifenila substituída ou insubstituída e antril substituído ou insubstituído.
Grupos heterocíclicos adequados incluem grupos heteroaromáticos e heteroaliciclicos contendo de 1 a 3 anéis separados e/ou fundidos e de 5 a cerca de 18 átomos de anéis. Preferencialmente grupos heteroaromático e heteroalicíclico contém átomos de 5 a cerca de 10 de anéis. Grupos heteroaromáticos adequados nos compostos da presente invenção contém um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos N, O ou S e incluem, por exemplo, coumarinil incluindo 8-coumarinil, quinolil incluindo 8-quinolil, isoquinolil, piridil, pirazinil, pirazolil, pirimidinil, furil, purrolil, tienil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, tetrazolil, isoxazolil, oxazolil, imidazolil, indolil, isoindolil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, oxadiazolil, tiadiazolil, furazanil, piridazinil, triazinil, cinnolinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzofurazanil, benzotienil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinazolinil, quinoxalinil, naftiridinil e furopiridil. Grupos heterocíclicos adequados nos compostos da presente invenção contém um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos de N, O ou S e incluem, por exemplo, pirrolidinil, tetrahidrofunl, dihidrofuril, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, piperidil, morfolinil, tiomorfolinil, tioxanil, piperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6- tetrahidropiridil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxolanil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexil, 3- azabiciclo[4.1.0]heptil, 3H-indolil e quinolizinil.
O termo açúcar inclui monossacarídeos, dissacarídeos, trissacarídeos, polissacarídeos, oligossacarídeos e derivados de sacarídeo. Preferencialmente, o sacarídeo é selecionado de ramnose, glicose, digitoxose, digitalose, digginose, sarmentose, valarose e frutose. Seus derivados, incluindo glicosídeos de açúcar, N-glicosilaminas, derivados de O-acila, derivados O-metila, alcoóis de açúcar, ácidos de açúcar, deóxi açúcares e grupos relacionados, também preferidos como grupos de açúcar.
Grupos de halógeno adequados nos compostos da presente invenção incluem F, Cl, Br e I.
Os grupos mencionados acima podem ser substituídos em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados tal como OR', =0, SR', SO2R’, Noa, NHR’, N(R’)2I =N-R’, NHCOR’, N(COR’)2, NHSO2R’, NR’C(=NR’)NR’R’, CN, halogênio, COR’, COOR’, OCOR’, OCONHR’, OCON(R’)2, CONHR’, CON(R’)2, CI-CI2alquila substituída ou insubstituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou insubstituída, C2-Ci2 alquinila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída e grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, em que cada um dos grupos de R+ é independentemente selecionado a partir do grupo constituído de hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, COalquila, COOH, C?-Ci2alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída, C2-Ci2 alquinila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída e grupo heterocíclico substituído ou insubstituído. Onde tais grupos são eles mesmos substituídos, os substituintes podem ser escolhidos da lista anterior.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis e prodrogas" referem-se a qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, solvato, hidrato ou qualquer outro composto que, mediante administração para o paciente seja capaz de prover (diretamente ou indiretamente) um composto como descrito aqui. Porém, será apreciado que sais não farmaceuticamente aceitáveis caiam dentro do escopo da invenção desde que aqueles possam ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação dos sais e prodrogas pode ser realizada por métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos providos aqui são sintetizados a partir do composto parental, que contém uma fração básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados reagindo as formas de ácido ou base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriada em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura de ambos. Geralmente, meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferenciais. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido mineral tal como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodrato, sulfato, nitrato, fosfato e sais de adição de ácido orgânico tal como, por exemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, madelato, metanosulfonato e p-toluenosulfonato. Exemplos dos sais de adição álcali incluem sais inorgânicos tal como, por exemplo, sódio, potássio, cálcio e sais de amónio e sais álcali orgânicos tal como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, /V,A/-dialquilenoetanoamina, trietanolamina e sais de aminoácidos básicos.
Os compostos da invenção podem estar na forma cristalina seja como compostos livres ou como solvatos (por exemplo, hidratos) e é pretendido que ambas as formas estejam dentro do escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos dentro da técnica.
Qualquer composto que é uma prodroga de um composto da fórmula I está dentro do escopo da invenção. O termo "prodroga" é utilizado em seu senso mais amplo e engloba aqueles derivados que são convertidos in vivo para os compostos da invenção. Exemplos de prodrogas incluem, mas não estão limitados a, derivados e metabólitos dos compostos da fórmula I ou II que incluem frações biohidrolizáveis tal como amidas biohidrolizáveis, ésteres biohidrolizáveis, carbamatos biohidrolizáveis, carbonatos biohidrolizáveis, ureídos biohidrolizáveis e análogos de fosfato biohidrolizáveis. Preferencialmente, prodrogas de compostos com grupos funcionais carboxila são os ésteres alquila inferiores do ácido carboxílico. Os ésteres carboxilatos são convenientemente formados por esterificação de qualquer uma das frações de ácido carboxílico presentes sobre a molécula. Prodrogas podem ser preparadas normalmente utilizando métodos bem conhecidos, tal como aqueles descritos por Burger "Medicinal Chemistry and Drug
Discovery 6aed. (Donald J. Abraham ed. 2001, Wiley) e "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
Qualquer composto referido aqui é destinado a representar tal composto específico bem como certas variações ou formas. Em particular, compostos referidos aqui podem ter centros assimétricos e portanto existem em diferentes formas enantiomérica ou diastereoisomérica. Assim, qualquer composto determinado referido aqui é destinado a representar qualquer um de um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas e suas misturas. Da mesma forma, estereoisomerismo ou isomerismo geométrico sobre a ligação dupla também é possível, portanto, em alguns casos a molécula poderia existir como (E)-isômero ou (Z)-isômero {transe cis isômeros). Se a molécula contém várias ligações duplas, cada ligação dupla terá seu próprio estereoisomerismo, que poderia ser o mesmo, ou diferente, para o estereoisomerismo das outras ligações duplas da molécula. Além disso, compostos referidos aqui podem existir como atropoisômeros. Todos os estereoisômeros incluindo enantiômeros, diastereoisômeros, isômeros geométricos e atropoisômeros dos compostos referidos aqui e suas misturas, são considerados dentro do escopo da presente invenção.
Além disso, qualquer composto referido aqui pode existir nas formas rotuladas isotopicamente, ou seja, compostos que diferem na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo a presente estrutura para a substituição de pelo menos um átomo de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de pelo menos um carbono por carbono enriquecido de 13C ou 14C, ou a substituição de pelo menos um átomo de hidrogênio por nitrogênio enriquecido de 15N estão dentro do escopo desta invenção.
Para prover uma descrição mais concisa, algumas expressões dadas aqui não são qualificadas com o termo "cerca de". Entende-se que, se o termo "cerca de" é utilizado explicitamente ou não toda quantidade dada aqui é entendida para referir-se ao valor dado atual, e é também entendida para referir-se à aproximação para tal valor determinado que poderia ser inferido razoavelmente com base no versamento ordinário na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal dado valor.
Nos compostos da fórmula geral I, cada Ri e R2 é preferencialmente e independentemente selecionados do hidrogênio, halogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C12 alquila substituído ou insubstituído. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C6alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente, Ri e R2 são, cada um, independentemente selecionado do hidrogênio e halogênio, sendo Cl 0 halogênio mais preferencial.R3, R5, RΘ,Ru, e Ris particularmente preferenciais são, cada um, independentemente selecionado do hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e C1-C12 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C8alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é 0 hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente R3, R5, Re, R14 e R15 são hidrogênio. R4 é preferencialmente selecionado do hidrogênio e ORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e Ci-C12alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C8alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente, R4 é ORa e Ra é hidrogênio. R7 é preferencialmente selecionado do hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e C1-C12 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C6alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente, R7 é hidrogênio. R8 e R9 particularmente preferenciais são cada um independentemente selecionado do hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, alquila, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e C1-C-12 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C6alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente R8 e R9 são cada um Ci-C8alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferenciais são metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila; sendo metila a mais preferencial. Rw é preferencialmente selecionado de ORb, OCORa e =0, com a condição de que quando Rw é =0 o hidrogênio do átomo de C ao qual Rio é anexado esteja ausente, e em que Ra é selecionado do hidrogênio e C1-C12 alquila substituída ou insubstituída e Rb é selecionado do hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída e açúcar substituído ou insubstituído. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C6alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Rb particularmente preferencial é hidrogênio, Ci-Cβ alquila substituída ou insubstituída, monossacarídeo, dissacarídeo e trissacarídeo; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, sec-butila, isobutila, ramnose, glicose, digitoxose, digitalose, diginose, sarmentose, valarose e frutose. Mais preferencialmente, Rw é =0 ou ORb, em que Rb é metila.
Em uma classe preferencial dos compostos da invenção em que a linha ---- — está ausente, Rn e R12 particularmente preferencial são cada um independentemente selecionados do hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e C1-C12 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e C-i-C6alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila.
Em outra classe preferencial dos compostos da invenção em que ou uma ligação adicional ou um grupo epóxi está presente no local indicado com a linha - θ R12 particularmente preferenciais são hidrogênio. Rw é preferencialmente selecionado do hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída e CORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e Ci- C12alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C6alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. R13 mais preferencial é Ci-Cθ alquila substituída ou insubstituída e CORa, em que Ra é hidrogênio e Ci-C6alquila substituída ou insubstituída, em que Ra é hidrogênio e Ci-C6alquila substituída ou insubstituída. Rw ainda mais preferencial é uma metila substituída ou insubstituída, etila substituída ou insubstituída, propila substituída ou insubstituída e CORa, em que Ra é hidrogênio. Substituintes preferenciais de metila, etila e propila são OR'em que R' é hidrogênio ou COalquila sendo hidrogênio 0 R' mais preferencial. R16é selecionado preferencialmente do hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e C1-C12 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Cí-Ce alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. R-IΘmais preferencial é hidrogênio ou ORa, em que Ra é hidrogênio. Ri7 particularmente preferencial é C1-C12 alquila subsitituída ou insubstituída. Mais preferencialmente é uma C-i-Cβ alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é metila, etila, n-propila, isopropila e butila incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Metila é 0 R17 mais preferencial. Particularmente preferencial é a presença de uma ligação adicional ou um grupo epóxi no local indicado com a linha .
Mais particularmente, a invenção provê compostos da fórmula geral II ou sais farmaceuticamente aceitáveis, prodrogas ou seus estereoisômeros.
em que R-i, R2, R4, R7, Rβ-Ri3, Riβ θ a linha têm o mesmo significado dado acima.
Estereoquímica particularmente preferencial dos referidos compostos da fórmula geral II é a seguinte:
Nos compostos da fórmula geral II, cada Ri e R2 é preferencialmente e independentemente selecionado do hidrogênio, halogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e Ci-C12 alquila substituído ou insubstituído. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C6 alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencialmente é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente, Ri e R2 são cada um independentemente selecionado do hidrogênio e halogênio, sendo Cl o halogênio mais preferencial. R4 é preferencialmente selecionado do hidrogênio e ORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e Ci-C22 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C6 alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente, R4 é ORa e Ra é hidrogênio. R7 é preferencialmente selecionada do hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e Ci-Ci2 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-Cβ alquila substituído ou insubstituído; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente, R? é hidrogênio. Re e Rg particularmente preferenciais são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-C12 alquila substituída ou insubstituída, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e Ci-Ci2 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-Ce alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente Re e R9 são, cada um, uma Ci-Cβ alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferenciais são metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila; sendo metila a mais preferencial. R10 é preferencialmente selecionado a partir de ORb e OCORa e =0, com a condição de que quando R10 é =0 o hidrogênio do átomo C ao qual Rw é anexado está ausente, e em que Ra é selecionado do hidrogênio e C1-C12 alquila substituída ou insubstituída e Rb é selecionado do hidrogênio, C1-C12 alquila substituído ou insubstituído e açúcar substituído ou insubstituído. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Rb particularmente preferencial é hidrogênio, Ci-Ce alquila aubatituída ou insubstituída, monossacarídeo, dissacarídeo e trissacarídeo; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, sec-butila, isobutila, ramnose, glicose, digitoxose, digitalose, diginose, sarmentose, valarose e frutose. Mais preferencialmente, Rw é =0 ou ORb, em que Rb é metila.
Em uma classe preferencial dos compostos da invenção em que a linha --- — é ausente, Rn e R12 particularmente preferencial são cada um selecionado independentemente a partir de hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e C1-C12 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Ci-C6 alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila.
Em outra classe preferencial dos compostos da invenção em que ou uma ligação adicional ou um grupo epóxi está presente no local indicado com a linha - Rn e R12 particularmente preferenciais são hidrogênio. Rw é preferencialmente selecionado do hidrogênio, Ci-C12 alquila substituída ou insubstituída e CORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio e Ci- C12 alquila substituída ou insubstituída. Ra particularmente preferencial é hidrogênio e Cj-Cβ alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Mais preferencialmente R13 é Ci-Ce alquila substituída ou insubstituída e CORa, em que Ra é hidrogênio e CrC6 alquila substituída ou insubstituída. Ainda mais preferencialmente R13 é uma metila substituída ou insubstituída, etila substituída ou insubtituída, propila substituída ou insubstituída e CORa, em que Ra é hidrogênio. Substituintes preferenciais de metila, etila e propila são OR'em que R' é hidrogênio ou COalquila, sendo hidrogênio o R'mais preferencial. Ri6 é preferencialmente selecionado do hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra é selecionado do hidrogênio a partir do hidrogênio e Ci-C12 alquila substituída ou insubstituída. Ra particulamente preferencial é hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída; e ainda mais preferencial é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, terc-butila, sec-butila e isobutila. Ri6 mais preferencialmente é hidrogênio ou ORa, em que Ra é hidrogênio.
É particularmente preferencial a presença de uma ligação adicional ou um grupo epóxi no local indicado com uma linha .
Na presente descrição e definições, quando há vários Ra substituintes presentes nos compostos da invenção, e a menos que estabelecido explicitamente dessa forma, deverá ser entendido que eles podem ser cada um independentemente diferente dentro de uma dada definição, ou seja, Ra não representa necessariamente o mesmo grupo simultaneamente em um dado composto da invenção.
Nos parágrafos anteriores preferências para os grupos substituintes R1a R17 e a linha tracejada são definidos. Também deve ser entendido que as combinações diferentes dessas preferências também são preferenciais dentro dos compostos da invenção.
São compostos particularmente preferenciais da invenção os seguintes:
ou sais farmaceuticamente aceitáveis, prodrogas ou seus estereoisômeros. A estereoquímica indicada aqui para as Aegomicinas A-H é relativa.
Aegomicinas A-H foram isoladas de uma porífera da família Mycalidae, gênero Mycale, subgênero Aegogropila, espécie Mycale (Aegogropila) crassissima(Dendy, 1905). Uma amostra de Mycale (Aegogropila) crassissima (Dendy, 1905) foi depositada no Instituto de Ciências Marinhas e Limnologia da Universidade Nacional Autônoma do México, com o código de referência MFIA- 399. Essa esponja foi coletada a mão utilizando mergulho (SCUBA diving) na Ilha de Mafia (07° 39.558' SZ 39° 55.043' E) nas profundezas variando entre 5 e 31,4 m.
A descrição da esponja é a seguinte: os espécimens examinados foram encrustando finamente crescendo sobre as pedras. A cor dos espécimens vivos foi marrom, embora eles também tenham sido descritos como alaranjados ou ocres. Complemento de espícula: Megascleres foram subtiloestilos retos, frequentemente com tyle dificilmente perceptível, e normalmente levemente dobrado no meio. Eles possuem cerca de 270 μm do comprimento médio, cerca de 4,6 μm da largura de haste e cerca de 4,8 μm da largura de tyle. Microscleres incluíram palmato anisochelae (três classes de tamanho: Anisochela 1 de cerca de 36 μm em média, anisochela 2 de cerca de 27 μm em média, e anisochela 3 de cerca de 11 μm em média), sigmas (uma classe: sigma robusto de cerca de 57 μm em média) e rafídeos (muito escasso). Disposição do esqueleto: tratos de subtiloestilos ascenderam para direção externa da placa basal e terminaram na superfície em tufos leves ou escovas. Ectosoma teve uma reticulação bem desenvolvida de feixes de micaloestilos e microscleres foram espalhados aleatoriamente tanto em choanosomos quanto ectosomos. A anisochelae não forma rosettes. Mycale carississima é comum na área coletada da Ilha de Mafia e também foi descoberta em Mombassa, Zanzibar, Madagascar, Ceylon e Arafura Sea, sobre pedras e recifes de coral, a partir de 1 a 60 m de profundidade.
Adicionalmente, compostos da invenção podem ser obtidos por síntese após procedimentos usuais em química orgânica sintética e já conhecida por uma pessoa versada na técnica. Por exemplo, compostos dessa invenção podem ser obtidos adaptando os procedimentos descritos na literatura tal como em Steyn et al. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 397-413; Huimin Gao et al in Nat. Prod. Rep., 2011, 28, 953; WO 01/79256; WO 2006/120472; e CA 2.418.458. As rotas sintéticas podem utilizar combinações de etapas tomadas de mais do que uma dessas referências.
Da mesma forma, compostos sintéticos ou já modificados da invenção podem ser adicionalmente modificados por uma variedade de reação química para obter compostos adicionais da invenção. Assim, grupos hidroxila podem ser acilados por acoplamento padrão ou procedimentos de acilação, por exemplo, utilizando ácido acético ou anidreto acético na piridina ou outros. Grupos formato podem ser obtidos aquecendo precursores de hidroxila no ácido fórmico. Grupos hidróxi também podem ser oxidados para oxo (=O), por exemplo, utilizando dióxido de manganês ou cromo, ou convertidos em amino-alcóxi inferior, utilizando uma 2-bromoetilamina protegida. Grupos carbóxi podem ser alquilados, por exemplo, metilado por tratamento com diazometano. Frações glicosídicas podem ser introduzidas por reações de acoplamento de açúcar padrão.
Uma característica importante dos compostos descritos acima da fórmula I e II é sua bioatividade e em particular sua atividade citotóxica.
Com essa invenção foram providas composições farmacêuticas novas dos compostos da fórmula geral I e II que possui atividade citotóxica e seus usos como agentes anticâncer. Assim, a presente invenção provê adicionalmente composições farmacêuticas compreendendo um composto dessa invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, prodroga ou seu estereoisômero com um portador farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimido, pílulas, cápsulas, grânulos, etc) ou líquida (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.
Administração dos compostos e composições da presente invenção podem ser por qualquer método adequado, tal como infusão intravenosa, preparações orais e administração intraperitoneal e intravenosa. Prefere-se que momentos de infusão de até 24 horas sejam utilizados, mais preferencialmente 1-12 horas, com 1-6 horas mais preferencialmente. Tempos de infusão curtos que permitem tratamento a ser executado sem um pernoite em hospital são especialmente desejáveis. Porém, a infusão pode ser 12 a 24 horas ou até mesmo mais longa se desejado. Infusão pode ser executada em intervalos adequados de dita 1 a 4 semanas. Composições farmacêuticas contendo compostos da invenção podem ser entregues por lipossoma ou encapsulação de nanosferas em formulações de liberação sustentada ou por outros meios de entrega padrão.
A dosagem correta dos compostos variará de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação e o local particular, hospedeiro e tumor sendo tratado. Outros fatores como idade, peso corporal, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, condição do hospedeiro, combinações de droga, sensibilidades de reação e severidade da doença devem ser levados em conta. A administração pode ser executada continuamente ou periodicamente dentro da dose máxima tolerada.
Como utilizado aqui, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" incluem a erradicação, remoção, modificação ou controle de um tumor ou células cancerígenas primárias, regionais ou metastáticas ou tecido e a minimização ou atraso do espalhamento do câncer.
Os compostos da invenção têm atividade contra cânceres incluindo, mas não limitados, ao câncer pulmonar, câncer de cólon e câncer de mama.
Mycale (Aegogropila) crassissima(Dendy, 1905) foi coletada a mão utilizando mergulho (SCUBA diving) na Ilha de Mafia (07° 39.558’ S / 39° 55.043’ E) nas profundidades variando entre 5 e 31,4 m. O material animal foi identificado por Dr. José Luis Carballo (Universidade Nacional Autônoma do México). Uma amostra do espécimen foi depositada no Instituto de Ciências Marinhas e Limnologia da Universidade Nacional Autônoma do México, com o código de referência MFIA-399.
O espécimen congelado do Exemplo 1 (67 kg) foi triturado e extraído com H2O e uma mistura de MeOH:CH2CI2 (50:50) a 23°C. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para render um bruto de 500 mg. Esse material foi cromatografado (VLC) sobre Lichroprep RP-18 com um grau escalonado de H2O para MeOH e CH2CI2. Duas frações obtidas desta cromatografia foram adicionalmente purificadas como descrito acima. A fração eluída com H2O:MeOH 1:3 (23 mg) foi sujeito à HPLC de fase semipreparatória reversa (Simetria Prep C18, 7.8 x 150 mm, grau de H2O:MeCN a partir de 60 a 75% de MeCN em 10 min então 75 a 100% de MeCN em 10 min, detecção de UV, fluxo de 2.3 mL/min) para render Aegomicina A (0.6 mg). A fração eluída com MeOH (83 mg) foi sujeita ao HPLC de fase semipreparatória reversa (Simetria Prep C18, 7.8 x 150 mm, grau H2θ:MeCN a partir de 50 a 75% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 2.3 mL/min) para render Aegomicina A (1.8 mg) e Aegomicina B (0.8 mg). Aegomicina A: sólido branco amorfo (+)HRMALDIMS m/z 523.1622 [M+H]+ (Calcd. para C27H3335Cl2O6 523.1649); 1H (500 MHz) e 13C NMR (75 MHz) no CDCI3 ver Tabela 1 Aegomicina B: sólido branco amorfo. (+)HRMALDIMS m/z 525.1788 [M+H]+ (Calcd. para C27H3535CI2O6 525.1805); 1H (500 MHz) e 13C NMR (75 MHz) no CD3OD ver Tabela 2.
Um segundo grupo de amostras do espécimen do Exemplo 1 (160 g) foi 5 triturado e extraído com H2O e uma mistura de MeOH:CH2CI2 (50:50) a 23 °C. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para render um bruto de 3,12 g. Este material foi cromatografado (VLC) sobre Lichroprep RP-18 com um grau escalonado de H2O a MeOH e CH2CI2. Duas frações obtidas a partir dessa cromatografia foram purificadas adicionalmente como descrito acima. A fração 10 eluída com H2O:MeOH 1:3 (122 mg) foi sujeita ao HPLC de fase reversa semipreparatória (Simetria Prep C18, 7.8 x 150 mm, grau H2O:MeCN a partir de 45 a 65% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 2.3 mL/min) para render Aegomicina F (2.6 mg) e uma mistura de outros compostos de Aegomicina (5.1 mg). Essa mistura foi adicionalmente purificada por HPLC semipreparatório (X 15 Terra Fenil, 10 x 150 mm, grau H2O:MeCN a partir de 45 a 60% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 2,3 mL/min) para render Aegomicina C (0,5 mg) e D (2,8 mg). A fração eluída com MeOH (230 mg) foi sujeita a reduzir gel de Silica CC eluindo com urn grau de hexano:EtOAc para render 11 frações (S1 a S11). Frações S6 (hexano:EtOAc 70:30) e S7 (hexano:EtOAc 60:40) foram sujeitas ao HPLC de fase revertida semipreparatória (X Terra Fenil, 10 x 150 mm, grau de H2θ:MeCN a partir de 50 a 55% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 3,0 mL/min) para render Aegomicina E (1,3 mg) a partir de S6 e Aegomicina G (0,3 mg) de S7. Aegomicina C: sólido branco amorfo. (+)HRMALDIMS m/z 477.1581 [M+HJ+ (Calcd. para C26H3i35CI2O4 477.1594); 1H (500 MHz) e 13C NMR (75 MHz) em CD3OD observar a Tabela 3. Aegomicina D: sólido branco amorfo. (+)HRMALDIMS m/z 509.1834 [M+H]+ (Calcd. para C27H3535Cl2O5 509.1856); 1H (500 MHz) e 13C NMR (125 MHz) em CD3OD observar a Tabela 4. Aegomicina E: sólido branco amorfo. (+)HRMALDIMS m/z 493.1898 [M+H]+ (Calcd. para C27H3535CI2O4 493.1907); 1H (500 MHz) e 13C NMR (75 MHz) em CD3OD observar Tabela 5. Aegomicina F: sólido branco amorfo. (+)HRMALDIMS m/z 443.1997 [M+Hf (Calcd. para C26H3235CIO4 443.1984); 1H (500 MHz) e 13C NMR (75 MHz) em CD3OD observar Tabela 6. Aegomicina G: sólido branco amorfo. (+)HRMALDIMS m/z 459.2306 [M+H]+ (Calcd. para C27H3635CIO4 459.2297); 1H (500 MHz) e 13C NMR (75 MHz) em CD3OD observar Tabela 7.
Um terceiro grupo de amostras do espécimen do Exemplo 1 (700 g) foi triturado e extraído com H2O e uma mistura de MeOH:CH2CI2 (50:50) a 23 °C. O extrato orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para render um bruto de 33g. O bruto foi dissolvido em MeOH:H2O (1:9, 500 mL) e extraído com Hexano (3 x 500 mL), EtOAc (3 x 500 mL) e nBuOH (2 x 500 mL).
A fração de hexano (4 g) foi cromatografia (VLC) sobre Lichroprep RP-18 com um grau escalonado de H2O:MeOH (3:1) para MeOH e então para CH2CI2. A fração eluída com H2O:MeOH 1:3 (430 mg) foi sujeita ao HPLC de fase revertida preparatória (Simetria Prep C18, 19 x 150 mm, grau de H2O:MeCN a partir de 45 a 65% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 14,6 mL/min) para render 7 frações (H1 a H7). Fração H4 foi sujeita ao HPLC de fase revertida semipreparatória (X Terra Fenil, 10 x 150 mm, grau H2O:MeCN a partir de 30 a 50% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 3,8 mL/min) para render Aegomicina F (8.3 mg). Fração H5 foi sujeita ao HPLC de fase revertida semipreparatória (X Terra Fenil, 10 x 150 mm, gradiente de H2O:MeCN a partir de 45 a 60% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 3.8 mL/min) para render Aegomicina D (20,4 mg).
A fração de EtOAc (1.2 g) foi cromatografada (VLC) sobre Lichroprep RP- 18 com um grau escalonado a partir de H2O:MeOH (3:1) para MeOH e então para CH2CI2. A fração eluída com H2O:MeOH 1:3 (162 mg) foi sujeita ao HPLC de fase revertida preparatória (Simetria Prep C18, 19 x 150 mm, grau de H2O:MeCN a partir de 45 a 65% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 14,6 mL/min) para render 7 frações (H1 a H7). Fração H2 foi sujeita ao HPLC de fase revertida semipreparatória (X Terra Fenil, 10 x 150 mm, grau H2O:MeCN a partir de 30 a 55% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 3,8 mL/min) para render Aegomicina H (1,4 mg). Fração H4 foi sujeita ao HPLC de fase revertida semipreparatória (X Terra Fenil, 10 x 150 mm, grau H2O:MeCN a partir de 30 até 50% de MeCN em 20 min, detecção de UV, fluxo de 3,8 mL/min) para render Aegomicina F (12.2 mg). Fração H5 foi sujeita ao HPLC de fase revertida semipreparatória (X Terra Fenil, 10 x 150 mm, grau de H2O:MeCN a partir de 45 até 60% de MeCN em 30 min, detecção de UV, fluxo 3,8 mL/min) para render Aegomicina D (21.7 mg).
Aegomicina H: sólido branco amorfo. (+)ESIMS m/z 493 [M+H]+, 1H (500 MHz) e 13C NMR (75 MHz) em CD3OD ver Tabela 8.
O objetivo deste teste é avaliar a citostática in vitro(capacidade para atrasar ou prender crescimento de célula de tumor) ou citotoxidade (capacidade para matar células de tumor) atividade das amostras sendo testadas.Linhagens de Célula
Um ensaio calorimétrico, utilizando reação de sulforodamina B (SRB) foi adaptado para prover uma medição quantitativa de crescimento celular e viabilidade (seguindo a técnica descrita por Skehan et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107- 1112).
Essa forma de ensaio emprega microplacas de cultura celular de 96-well padrão SBS (Faircloth et al. Methods in Cell Science, 1988, 11(4), 201-205; Mosmann et al, Journal of Immunological Methods, 1983, 65(1-2), 55-63). Todas as linhagens celulares utilizadas neste estudo foram obtidas a partir da Coleta de Cultura de Tipo Americano (ATCC) e derivam a partir de tipos diferentes de câncer humano.
Células foram mantidas no Meio EagleModificado da Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS), 2mM de L-glutamina, 100 U/mL de penicilina e 100 U/mL de estreptomicina a 37 °C, 5% de CO2 e 98% de umidade. Para os experimentos, as células foram colhidas das culturas subconfluentes utilizando tripsinização e resuspensas em meio fresco antes de contar e emplacar.
Células foram semeadas nas placas de microtitulação de 96 well, em 5 x 103 células por well em alíquotas de 150 μL, e permitidas a anexar à superfície de placa durante 18 horas (durante a noite) em meio livre de droga. Após isso, uma placa de controle (não tratada) de cada linhagem de célula foi fixada (como descrito abaixo) e utilizada para valor de referência zero de tempo. Placas de cultura foram, então, tratadas com compostos de teste (50 μL de alíquotas de 4X soluções de estoque em meio de cultura completo mais 4% de DMSO) utilizando dez diluições em série (concentrações variando de 10 a 0,00262 pg/mL) e culturas triplicadas (1% de concentração final de DMSO). Após 72 horas de tratamento, o efeito antitumor foi medido utilizando a metodologia de SRB: Brevemente, células foram lavadas duas vezes com PBS, fixadas durante 15 min na solução de 1% de glutaraldeído a temperatura ambiente, lavadas duas vezes no PBS, e coloridas em 0,4% de solução de SRB durante 30 min em temperatura ambiente. As células foram então lavadas várias vezes com solução de ácido acético 1% e seca por ar em temperatura ambiente. SRB foi então entraído em solução de base trizma de 10 mM e a absorvância medida em um leitor de placa de espectrofotométrica automatizada a 490 nm. Efeitos sobre crescimento celular e sobrevivência foram estimados aplicando o algoritmo de NCI (Boyd MR e Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104).
Utilizando o meio + SD de culturas triplicadas, uma curva de resposta de dose foi gerada automaticamente utilizando análise de regressão não linear. Três parâmetros de referência foram calculados (algoritmo de NCI) por interpolação automática: GI50 = concentração de composto que produz 50% de inibição de crescimento celular, quando comparado com culturas de controle; TGI = inibição de crescimento de célula total (efeito citostático), quando comparado com culturas de controle e LC50 = concentração de composto que produz 50% de morte celular líquida (efeito citotóxico). Tabelas 9 e 10 ilustram dados sobre a atividade biológica dos compostos da presente invenção.
Claims (29)
1. Uso de um composto da fórmula geral I
em que R1 é selecionado de hidrogênio e halogênio; R2 é halogênio; cada R3, R15 e R16 é independentemente selecionado de hidrogênio, ORa, OCORa, OCOORa e =O, com a condição de que quando um grupo =O existe o hidrogênio do átomo de C ao qual o =O é anexado está ausente; cada R4, R5, R6, R7, R11, R12 e R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, ORa, OCORa e OCOORa; cada R8, R9 e R17 é independentemente selecionado de hidrogênio, ORa, OCORa, OCOORa, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída e C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída; R10 é selecionado de hidrogênio, ORb, OCORa, OCOORa e =O, com a condição de que quando um grupo =O existe o hidrogênio do átomo de C ao qual o =O é anexado está ausente; R13 é selecionado de hidrogênio, CORa, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída e C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída; cada Ra é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída e grupo heterocíclico substituído ou insubstituído;cada Rb é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída, grupo heterocíclico substituído ou insubstituído e açúcar substituído ou insubstituído; e a linha representa uma ligação adicional, um grupo epóxi ou está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
2. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3, R5, R6, R14 e R15 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, ORa e OCORa, e em que Ra é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
3. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R3, R5, R6, R14 e R15 são hidrogênio.
4. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R17 é uma C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
5. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R17 é metila.
6. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a seguinte fórmula II
em que R1, R2, R4, R7, R8-R13, R16, e a linha são definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre hidrogênio e Cl.
8. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é Cl.
9. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de hidrogênio e ORa, e em que Ra é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
10. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R4 é -OH.
11. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de hidrogênio, ORa e OCORa, e em que Ra é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
12. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
13. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, ORa e OCORa, e em que Ra é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
14. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
15. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado de ORb, OCORa e =O, e em que Ra é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída e Rb é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou insubstituída, monossacarídeo, dissacarídeo e trissacarídeo, com a condição de que quando R10 é =O, o hidrogênio do átomo de C ao qual R10 é anexado está ausente.
16. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R10 é =O ou ORb, em que Rb é metila.
17. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R13 é selecionado de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída e CORa, e em que Ra é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
18. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R13 é selecionado de metila substituída ou insubstituída, etila substituída ou insubstituída, propila substituída ou insubstituída e COH.
19. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R16 é selecionado de hidrogênio, ORa e OCORa, e em que Ra é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
20. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R16 é hidrogênio ou OH.
21. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a linha está ausente, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, ORa e OCORa e Ra é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou insubstituída.
22. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a linha representa uma ligação adicional ou um grupo epóxi, e R11 e R12 são hidrogênio.
23. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que uma ligação adicional está presente no local indicado com a linha
24. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que um grupo epóxi está presente no local indicado com a linha
25. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula geral I
em que, R1 é selecionado a partir de hidrogênio e halogênio; R2 é halogênio; cada R3, R15 e R16 é independentemente selecionado de hidrogênio, ORa, OCORa, OCOORa e =O, com a condição de que quando um grupo =O existe o hidrogênio do átomo de C ao qual o =O é anexado está ausente; cada R4, R5, R6, R7, R11, R12 e R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, ORa, OCORa e OCOORa; cada R8, R9 e R17 é independentemente selecionado de hidrogênio, ORa, OCORa, OCOORa, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída e C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída; R10 é selecionado de hidrogênio, ORb, OCORa, OCOORa e =O, com a condição de que quando um grupo =O existe o hidrogênio do átomo de C ao qual o =O é anexado está ausente; R13 é selecionado de hidrogênio, CORa, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída e C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída; cada Ra é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída e grupo heterocíclico substituído ou insubstituído; cada Rb é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquenila substituída ou insubstituída, C2-C12 alquinila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída, grupo heterocíclico substituído ou insubstituído e açúcar substituído ou insubstituído; e a linha representa uma ligação adicional, um grupo epóxi ou está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que R1 é selecionado dentre hidrogênio e Cl.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizada pelo fato de que R2 é Cl.
29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula geral I é selecionado dentre:
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