JP2014529342A - 9−アミノメチルで置換されたテトラサイクリン系化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は9-アミノメチルで置換されたテトラサイクリン系化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物および異性体と、それらの化合物の製造方法、それらの化合物を含有する医薬組成物及びそれらの化合物の、テトラサイクリン系薬物に敏感な疾病を治療及び/又は予防する医薬の製造への応用に関する。
本発明は下記一般式(I)に示される化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物及び異性体に関する:
R5、R6a、R6bとR8はそれぞれ独立して、水素、メルカプト、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、スルホン酸基、スルホニルC1-6アルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルホルミルアミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、3-8員シクロアルキル、6-14員アリール、6-14員アリールC1-6アルキル、6-14員アリールホルミル、6-14員アリールホルミルオキシ、3-8員ヘテロ環基、3-8員ヘテロ環基C1-6アルキル、6-14員ヘテロアリール、または6-14員ヘテロアリールC1-6アルキルであり;
R7はNR7aR7bであり;
R4a、R4b、R7a及びR7bはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、スルホン酸基、スルホニルC1-6アルキル、スルホニルアミノC1-6アルキル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、3-8員シクロアルキル、6-14員アリール、6-14員アリールC1-6アルキル、3-14員ヘテロ環基または3-14員ヘテロ環基C1-6アルキルであり;
R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、6-12員スピロ環基、6員架橋環基、8-12員架橋環基又は6-10員飽和縮合環基であり;且つ上記のシクロプロピル、シクロブチル、6-12員スピロ環基、6員架橋環基、8-12員架橋環基及び6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、S、SO、SO2、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-6アルキルであり;
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロブチルC1-6アルキル、シクロペンチルC1-6アルキル、6-12員スピロ環基C1-6アルキル、6-9員架橋環基C1-6アルキル又は6-10員飽和縮合環基C1-6アルキルであり;且つ上記のシクロブチル、6-12員スピロ環基及び6-9員架橋環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、S、SO、SO2、N又はNRcで取替えられてもよい;上記の6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のCO、S、SO、SO2、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-6アルキルであり;または
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されているアゼチジニル、6-9員スピロ環基又は6-9員飽和縮合環基を形成し、且つ上記のアゼチジニル、6-9員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、S、SO、SO2、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ、アミノスルホニル、アミノスルホニルC1-6アルキル、カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、フェニル、3-8員シクロアルキルまたは3-8員ヘテロ環基から選ばれ、
R13a、R13bはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたは3-8員シクロアルキルである。
R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、6-12員スピロ環基、6員架橋環基又は6-10員飽和縮合環基であり;且つ上記のシクロプロピル、シクロブチル、6-12員スピロ環基、6員架橋環基及び6-10飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、S、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロブチルC1-4アルキル、シクロペンチルC1-4アルキル、6-12員スピロ環基C1-4アルキル、6-9員架橋環基C1-4アルキル又は6-10員飽和縮合環基C1-4アルキルであり;且つ上記のシクロブチル、6-12員スピロ環基及び6-9員架橋環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、S、N又はNRcで取替えられてもよい;上記の6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のCO、S、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;または
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されているアゼチジニル、6-9員スピロ環基又は6-9員飽和縮合環基を形成し、且つ上記のアゼチジニル、6-9員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、S、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;さらに、
Q1、Q2はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルコキシ、フェニル、3-8員シクロアルキルまたは3-8員ヘテロ環基から選ばれる。
R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、6-10員スピロ環基、6員架橋環基又は6-10員飽和縮合環基であり;且つ上記のシクロプロピル、シクロブチル、6-10員スピロ環基、6員架橋環基及び6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロブチルC1-4アルキル、シクロペンチルC1-4アルキル、6-10員スピロ環基C1-4アルキル、6-9員架橋環基C1-4アルキル又は6-10飽和縮合環基C1-4アルキルであり;且つ上記のシクロブチル、6-10員スピロ環基及び6-9架橋環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、N又はNRcで取替えられてもよい;上記の6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のCO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;または
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されているアゼチジニル、6-9員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基を形成し、且つ上記のアゼチジニル、6-9員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;さらに、
Q1、Q2はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロゲン化C1-4アルキルから選ばれる。
R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、6-10員スピロ環基、6員架橋環基又は6-10員飽和縮合環基であり;且つ上記のシクロプロピル、シクロブチル、6-10員スピロ環基、6員架橋環基及び6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロブチルC1-3アルキル、シクロペンチルC1-3アルキル、6-10員スピロ環基C1-3アルキル、6-9員架橋環基C1-3アルキル又は6-10員飽和縮合環基C1-3アルキルであり;且つ上記のシクロブチル、6-10員スピロ環基及び6-9員架橋環基中の炭素原子が同一又は異なる1-3O、N又はNRcで取り替えられてもよい;上記の6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のN又はNRcで取り替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;または
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されているアゼチジニル、6-9員スピロ環基又は6-9員飽和縮合環基を形成し、且つ上記のアゼチジニル、6-9員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;さらに、
Q1、Q2はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキルまたはアミノから選ばれる。
R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、6-8員スピロ環基又は6員架橋環基であり;且つ上記のシクロプロピル、シクロブチル、6-8員スピロ環基及び6員架橋環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、N又はNRcで取り替えられてもよい;Rcは水素、メチルまたはエチルであり;
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロブチルC1-3アルキル、シクロペンチルC1-3アルキル、6-8員スピロ環基C1-3アルキル、6-8員架橋環基C1-3アルキルであり;且つ上記のシクロブチル、6-8員スピロ環基及び6-8員架橋環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、N又はNRcで取り替えられてもよい;Rcは水素、メチルまたはエチルであり;または
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されているアゼチジニル、6-8員スピロ環基又は6-9員飽和縮合環基を形成し、且つ上記のアゼチジニル、6-8員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、N又はNRcで取り替えられてもよい;Rcは水素、メチルまたはエチルであり;さらに、
Q1、Q2はそれぞれ独立してハロゲン、C1-4アルキルまたはアミノから選ばれる。
R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されている
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されている
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されている
Q1、Q2はそれぞれ独立して、フッ素、塩素、メチルまたはアミノから選ばれる。
本願における「C1-6アルキル」とは、炭素数1-6の直鎖または分岐鎖のアルキルである。例えば、「C1-4アルキル」、「C1-3アルキル」、「C1-2アルキル」等が含まれる。その実例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-メチルプロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1,2-ジメチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
(1) 中間体1の製造
原料1(市販品)を酸性触媒に入れ、全部溶かした後N-ヨードスクシンイミド(NIS)を加えた。反応液を、チオ硫酸ナトリウムを溶かした氷水に入れて撹拌した。混合液を有機溶媒で抽出し、有機相を回転蒸発した後乾燥し、中間体1を得た。
中間体1、無水炭酸ナトリウム、Pd触媒及び金属錯体リガンドを無水有機溶媒に入れ、COガスで陽圧に保った状態でトリエチルシランまたはトリn-ブチルスズを加えて水素ガスを生成したか、またはCOと水素の混合ガスを直接に通気して反応させた。反応終了後、反応液を逆相カラムで分離純化し、中間体2を得た。
中間体2を有機溶媒に溶かし、原料2またはその塩を加えた後アルカリを加えた。混合物を室温で撹拌し、還元剤を加えて撹拌した。分離して式(1)に示される化合物を得た。
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド;
DCC:N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン;
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMA:アジピン酸ジメチル;
Et3N:トリエチルアミン;
EtOAc:酢酸エチル;
TEA:トリエタノールアミン;
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン;
NMP:N-メチルピロリドン;
NIS:N-ヨードスクシンイミド;
NaBH3CN:シアン水素化ホウ素ナトリウム;
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム;
InCl3:三塩化インジウム;
NH4Cl:塩化アンモニウム;
MeOH:メタノール;
CCl3COCl:塩化トリクロロアセチル;
Me2S:ジメチルスルフィド;
NH3・H2O:アンモニア水;
STAB:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド;
Boc-:tert-ブトキシカルボニル;
Cbz-:ベンジルオキシカルボニル;
Ph-:フェニル;
Ms-:メチルスルホニル。
1)(4S,4aS,5aR,12aS)-9-ヨード-4,7-ビス(ジメチルアミノ)-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(化合物B)
LC-MS (M+H):486(実測値)
1)2,2-ジメチルマロン酸ジエチル(化合物1-2)
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.42 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.78 - 3.89 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.82 (s, 7H), 2.62 (m, 1H), 2.48 - 2.56 (m, 6H), 2.26 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.53 - 1.68 (m, 1H), 1.11 - 1.28 (m, 6H)
LC-MS (M+H):577.2(実測値)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.65 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.09(s, 1H), 3.84(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.83-3.22 (m, 12H), 2.62-2.82(m, 6H), 2.15-2.40(m, 2H), 1.67(m, 1H)
1)3-メチレンシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル(化合物3-2)
1H-NMR (D2O, 400 MHz)δ:7.82 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.92(s, 1H), 3.84(s, 1H), 3.10 (s, 7H), 2.73 - 2.98 (m, 8H), 2.42 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.45 - 1.60 (m, 1H), 0.30 (m, 4H)
1)3-メチレンシクロブチルメチルアミン(化合物4-2)
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.69 (s, 1H), 4.12 - 4.27 (m, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 2.73 - 3.07 (m, 17H), 2.41 - 2.45 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.87 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.82 (m, 2H), 1.58 - 1.73 (m, 7H)
1)4-メチレンシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(化合物7-2)
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.48 (s, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 3.75 (s, 1H), 2.98 - 3.19(m, 2H), 2.69 - 2.95(m, 7H), 2.45 - 2.65 (m, 8H), 2.28 (m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.40 - 1.76 (m, 6H), 0.93 (m, 2H), 0.25 (m, 2H), 0.16 (m, 2H)
1)4-メチレンシクロヘキシルギ酸エチル(化合物8-2)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.52 (s, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.41-3.35(m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.81 (m, 5H), 2.54 - 2.75 (m, 7H), 2.06 - 2.28 (m, 2H), 1.59 - 1.86 (m, 6H), 1.17 - 1.25 (m, 2H), 0.89 - 1.03 (m, 2H), 0.17 - 0.36 (m, 4H)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.57 (s, 1H), 4.35 (br. s., 2H), 4.16 (br. s., 4H), 3.69 (s, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 1H), 2.82 - 2.97 (m, 7H), 2.77 (d, 1H), 2.56 - 2.70 (m, 6H), 2.29 (t, 4H), 2.20 (d, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.57 - 1.71 (m, 1H)
LC-MS(M+H):591.3(実測値)
1H-NMR (D2O, 400MHz) δ: 7.95 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 3H), 3.20 - 2.92 (m, 13H), 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)
1)4-アザスピロ[2.4]ヘプタントリフルオロ酢酸塩(化合物11-2)
LC-MS(M+H):567.3(実測値)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 7.71 (d, 1H), 4.30 - 4.23(m, 2H), 4.08(s, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 3H), 3.25 - 2.85 (m, 9H), 2.76 (m, 5H), 2.48 - 1.90 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.02 (m, 2H)
LC-MS(M+H):571.3(実測値)
1H-NMR (D2O, 400MHz) δ: 7.67 (s, 1H), 4.50(m, 2H), 4.42(m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.09(s, 1H), 3.44(m, 3H), 2.89-3.12(m, 8H), 2.74(s, 6H), 2.15 - 2.40 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.48 - 7.57 (m, 1H), 4.40 - 4.49 (m, 2H), 4.24 - 4.36 (m, 4H), 4.02 - 4.13 (m, 1H), 3.37 - 3.50 (m, 1H), 2.85 - 3.05 (m, 10H), 2.56 - 2.70 (m, 8H), 2.14 - 2.33 (m, 2H), 1.57 - 1.75 (m, 1H)
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.85 (s, 1H), 4.27 - 4.37 (m, 2H), 3.80 - 4.00 (m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.41(s, 2H), 2.65 - 3.20(m, 15H), 2.40 (m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.50(m, 1H)
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 7.63 (br. s., 1H), 4.78 (m, 4H), 4.58 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 1H), 3.40(m, 1H), 2.85 - 3.08 (m, 8H), 2.72 (s, 6H), 2.13-2.45 (m, 2H), 1.68 (m, 1H)
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 7.62 (br. s., 1H), 5.40 (m, 1H), 4.30 - 4.70(m, 6H), 4.08(s, 1H), 3.33(m, 1H), 2.99(m, 8H), 2.73(m, 6H), 2.15-2.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H)
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.49 - 7.69 (m, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.72 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.93 - 3.13 (m, 3H), 2.55 - 2.93 (m, 13H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.48 - 1.67 (m, 1H), 0.94 - 1.14 (m, 2H), 0.13 - 0.44 (m, 4H)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.44 - 7.58 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.20 - 4.45 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.09 - 3.27 (m, 4H), 2.48 - 2.85 (m, 11H), 1.94 - 2.11 (m, 4H), 1.48 - 1.64 (m, 1H), 0.64 - 0.81 (m, 4H)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.54 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.71 (br. s., 1H), 3.36 - 3.54 (m, 4H), 2.89 - 3.02 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 6H), 2.11 - 2.33 (m, 5H), 1.59 - 1.76 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.29 (s, 4H)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ:7.42(s,1H),3.93-4.05(Abq,2H),3.23-3.35(m,3H),3.16(s,1H),2.92-3.06(m,2H),2.73-2.84(m,1H),2.59(s,6H),2.55(s,6H),2.53-2.61(m,1H),1.96-2.07(m,2H),1.52-1.63(m,3H),0.81-0.86(m,1H),0.54-0.61(m,1H)
化合物23(0.3g)を一口フラスコに入れ、アセトン4.5mLを加え、氷浴で冷却しながら、過量の塩化水素エタノール溶液(7mol/L)を滴加し、大量の白色固体を析出させた。さらに15分間撹拌し、ろ過した。アセトン2mLで流して洗浄し、乾燥し、化合物23の塩酸塩(0.28g)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.52 (s, 1H), 4.30 - 4.45 (m, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.56 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 2.77 - 3.02 (m, 6H), 2.69 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.09 - 2.26 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.52 - 1.70 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 0.52 - 0.63 (m, 1H)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.63 (s, 1H), 4.41 - 4.57 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.53 - 3.91 (m, 4H), 3.38 - 3.49 (m, 1H), 2.92 - 3.06 (m, 8H), 2.59 - 2.70 (m, 6H), 2.53 (m, 2H), 2.08 - 2.32 (m, 2H), 1.55 - 1.75 (m, 1H), 1.23 - 1.40 (m, 4H)
1H NMR(D2O, 400MHz) δ: 7.93 (s, 1H), 4.50 (m, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.67(br, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.86-3.09(m, 10H), 2.49(t, 1H), 2.32(s, 2H), 2.17(d, 2H), 1.58(m, 1H)
LC-MS(M+1):581(実測値)
1H NMR(D2O, 400MHz) δ: 7.34 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.53(br, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.79(s, 6H), 2.55-2.73(m, 4H), 2.43(s, 6H), 2.07-2.13(m, 2H), 1.66(s, 2H), 1.50-1.60(m, 1H), 0.99(s, 3H), 0.93(s, 3H)
LC-MS(M+1):581(実測値)
1H NMR(D2O, 400MHz) δ: 7.42 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.49(br, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.79(s, 6H), 2.55-2.73(m, 5H), 2.43(s, 6H), 2.08(t, 2H), 1.38-1.56(m, 8H)
LC-MS(M+1):595(実測値)
1H NMR(MeOD,400MHz) δ: 7.58 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, 1H), 2.83(s, 6H), 2.65-2.71 (d, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.48 (s, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.14-1.71 (m, 10H)
試験用菌株:
(3)
試験動物 各試料グループに体重230〜250gの雄性SDラット6匹を用いた。ラットは上海斯莱克実験動物有限公司より購入された。動物合格証番号:SCXK(SH)2007-0005 22045。
試料 本発明の化合物2であり、実施例3の方法より製造し、生理食塩水に溶かした。
内標準物質 化合物2の測定において、内標準物質としてKBP-5747の50ng/mLのアセトニトリル溶液を用いた。
投薬
本発明の化合物2を、5mg/kg及び5mL/kgの量で静脈注射(IV)した;または5mg/kg及び5mL/kgの量で強制経口投与(PO)した。投薬前は12時間禁食したが、自由に摂水し、投薬後4時間から給餌した。
採血
IVの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h、30h、48hに行った;
POの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h、30h、48hに行った。
計算式 絶対的バイオアベイラビリティF%=[AUC]INF (PO)×Dose(IV)/ [AUC]INF (IV) ×Dose(PO)
試験動物 各試料グループに体重180〜280gの雄性SDラット6匹を用いる。動物は北京維通利華実験動物技術有限公司より購入された。動物合格証番号:SCXK(京)2006-0009。
試料 本発明化合物:前述実施例の方法で製造し、生理食塩水で溶かした。
チゲサイクリン:生理食塩水で溶かした。
内標準物質
化合物9の測定において、内標準物質として、アログリプチン(ALOGLIPTIN)の50ng/mLメタノール溶液を用いた;
化合物20の測定において、内標準物質として、アログリプチン(ALOGLIPTIN)の50ng/mL 0.1%ギ酸−メタノール溶液を用いた;
化合物23の測定において、内標準物質として、アログリプチン(ALOGLIPTIN)の20ng/mLメタノール溶液を用いた;
チゲサイクリンの測定において、内標準物質として、アログリプチン(ALOGLIPTIN)の200ng/mLメタノール溶液を用いた。
投薬
本発明の化合物を、5mg/kg及び5mL/kgの量で静脈注射(IV)した;または5mg/kg及び5mL/kgの量で強制経口投与(PO)した。チゲサイクリンを10mg/kg及び5mL/kgの容量で強制経口投与(PO)した。投薬前に16時間禁食したが、自由に摂水し、投薬後4時間から給餌した。
採血
化合物9
IVの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h、30hに行った;
POの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h、30hに行った。
化合物20
IVの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h、30hに行った;
POの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後10min、30min、1h、2h、4h、8h、24h、30hに行った。
化合物23
IVの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h、30h、48hに行った;
POの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h、30h、48hに行った。
チゲサイクリン
IVの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8hに行った;
POの採血ポイントは、投薬前が0minとし、それぞれ投薬後10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24hに行った。
血漿20μLを取り、200μLの内標準溶液を加え、3分間ボルテックスした後、12000rpmで5分間遠心分離した。上澄み100μLを取り、純水100μLを加えてボルテックスして均質化させ、LC-MS/MSで分析した。
絶対的バイオアベイラビリティF%=[AUC] (PO)×Dose(IV)/ [AUC] (IV) ×Dose(PO)
1.試験動物と菌株
SPF級環境に飼育されたSPF級CD-1(ICR)マウス(雌)、体重25±2g。北京維通利華実験動物技術有限公司より購入された。動物合格証番号:SCXK(京)2006-2009。
黄色ブドウ球菌は、上海仁済医院より購入された。
(1)対照薬:チゲサイクリン、PTK-0796
(2)本発明化合物
3.1 好中球減少マウスモデル
細菌感染の最初の4日間シクロホスファミド(cyclophosphamide)150mg/kgを腹腔注射(IP)した;
細菌感染の最初の1日間シクロホスファミド(cyclophosphamide)100mg/kgを腹腔注射(IP)した;
注射容積は10mL/kgである。
プレートで18時間培養された新鮮黄色ブドウ球菌シングルコロニーを選出し、ブロスに接種し、35℃で18時間培養した後、ブロスで希釈し、マックファーランド比濁計で0.5番の細菌懸濁液を作製した。細菌懸濁液をブロスで10倍希釈し、マウスの大腿筋肉に片側0.1mLずつ注射した。細菌液の濃度は大体106〜107CFU/mLである。細菌液の濃度は寒天平板生菌数測定法より検証された。
ブランク群:細菌接種2時間後(0hと表記)動物を頸椎脱臼により殺処分した。
溶媒群:細菌感染2時間後を初回の投薬時間とし、溶媒を皮下投与し、24h後動物を頸椎脱臼により殺処分した。
治療群:細菌感染2h後を初回の投薬時間とし、表10に記載の投薬量と投薬回数に従って皮下投与し、24h後頸椎脱臼により殺処分した。
薬物治療24h後各群動物の大腿log10CFU値と標準偏差は表10に示す:
Claims (10)
- 一般式(I)に示される化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物又は異性体:
R2a、R2b、R3、R10、R11とR12はそれぞれ独立して水素であり;
R5、R6a、R6bとR8はそれぞれ独立して、水素、メルカプト、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、スルホン酸基、スルホニルC1-6アルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルホルミルアミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、3-8員シクロアルキル、6-14員アリール、6-14員アリールC1-6アルキル、6-14員アリールホルミル、6-14員アリールホルミルオキシ、3-8員ヘテロ環基、3-8員ヘテロ環基C1-6アルキル、6-14員ヘテロアリール、または6-14員ヘテロアリールC1-6アルキルであり;
R7はNR7aR7bであり;
R4a、R4b、R7a及びR7bはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、スルホン酸基、スルホニルC1-6アルキル、スルホニルアミノC1-6アルキル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、3-8員シクロアルキル、6-14員アリール、6-14員アリールC1-6アルキル、3-14員ヘテロ環基または3-14員ヘテロ環基C1-6アルキルであり;
R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、6-12員スピロ環基、6員架橋環基、8-12員架橋環基又は6-10員飽和縮合環基であり;且つ上記のシクロプロピル、シクロブチル、6-12員スピロ環基、6員架橋環基、8-12員架橋環基及び6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、S、SO、SO2、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-6アルキルであり;
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロブチルC1-6アルキル、シクロペンチルC1-6アルキル、6-12員スピロ環基C1-6アルキル、6-9員架橋環基C1-6アルキル又は6-10員飽和縮合環基C1-6アルキルであり;且つ上記のシクロブチル、6-12員スピロ環基及び6-9員架橋環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、S、SO、SO2、N又はNRcで取替えられてもよい;上記の6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のCO、S、SO、SO2、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-6アルキルであり;または
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されているアゼチジニル、6-9員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基を形成し、且つ上記のアゼチジニル、6-9員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、S、SO、SO2、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ、アミノスルホニル、アミノスルホニルC1-6アルキル、カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、フェニル、3-8員シクロアルキルまたは3-8員ヘテロ環基から選ばれ、
R13a、R13bはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたは3-8員シクロアルキルである。 - 上記の一般式(I)は下記一般式(II)に示される構造式を有する、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物又は異性体:
- 上記の一般式(I)は下記一般式(III)に示される構造式を有する、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物又は異性体:
- R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、6-10員スピロ環基、6員架橋環基又は6-10員飽和縮合環基であり;且つ上記のシクロプロピル、シクロブチル、6-10員スピロ環基、6員架橋環基及び6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロブチルC1-4アルキル、シクロペンチルC1-4アルキル、6-10員スピロ環基C1-4アルキル、6-9員架橋環基C1-4アルキル又は6-10飽和縮合環基C1-4アルキルであり;且つ上記のシクロブチル、6-10員スピロ環基及び6-9架橋環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、N又はNRcで取替えられてもよい;上記の6-10員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のCO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;または
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されているアゼチジニル、6-9員スピロ環基又は6-9員飽和縮合環基を形成し、且つ上記のアゼチジニル、6-9員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、CO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素またはC1-4アルキルであり;さらに、
Q1、Q2はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロゲン化C1-4アルキルから選ばれる、
請求項3に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物又は異性体。 - R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、6-8員スピロ環基又は6員架橋環基であり;且つ上記のシクロプロピル、シクロブチル、6-8員スピロ環基及び6員架橋環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素、メチルまたはエチルであり;
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されているシクロブチルC1-3アルキル、シクロペンチルC1-3アルキル、6-8員スピロ環基C1-3アルキル、6-8員架橋環基C1-3アルキルであり;且つ上記のシクロブチル、6-8員スピロ環基及び6-8員架橋環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素、メチルまたはエチルであり;または
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されているアゼチジニル、6-8員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基を形成し、且つ上述のアゼチジニル、6-8員スピロ環基及び6-9員飽和縮合環基中の炭素原子は同一又は異なる1-3のO、N又はNRcで取替えられてもよい;Rcは水素、メチルまたはエチルであり;
Q1、Q2はそれぞれ独立してハロゲン、C1-4アルキルまたはアミノから選ばれる、
請求項4に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物又は異性体。 - R9a、R9bはそれぞれ独立して、
(1) 水素であり、且つR9a、R9bは同時に水素にはならない;
(2) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されている
(3) 未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q1で置換されている
R9a、R9bは結合しているN原子と一緒になって未置換もしくは、同一又は異なる1-3の置換基Q2で置換されている
Q1、Q2はそれぞれ独立して、フッ素、塩素、メチルまたはアミノから選ばれる、
請求項5に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物又は異性体。 - 下記の化合物から選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物又は異性体:
- 請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物又は異性体と、薬用担体及び/又は希釈剤を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物又は異性体の、テトラサイクリン系薬物に敏感な疾病を治療及び/又は予防する医薬の製造への応用であって、
上述のテトラサイクリン系薬物に敏感な疾病の例として、感染症、ガン、糖尿病及びその他のテトラサイクリン系化合物で治療及び/又は予防できる疾病が挙げられる前記の応用。 - 原料1の化合物とN-ヨードスクシンイミドとを反応させ中間体1の化合物を得る工程、
上記中間体1を触媒の作用下反応させ中間体2の化合物を得る工程、及び
上記中間体2の化合物と原料2の化合物と反応させ、一般式(I)に示される化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物及び異性体を得る工程、
を含む請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物又は異性体の製造する方法:
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