KR101732084B1 - 9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체뿐만 아니라 이들 화합물을 제조하는 방법 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 테트라사이클린 약물-민감성 질병의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112014018882961-pct00201

[상기 식에서, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R6a, R6b, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11, R12, R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 본원 명세서에서 정의한 바와 같다].

Description

9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물{9-AMINOMETHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUND}
본원은 2011년 7월 26일에 출원된 중국특허원 제201110222016.3호를 우선권 주장한다. 이 선원의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다. 본원에 인용된 모든 문헌의 내용은 본원의 일부를 구성한다.
본 발명은 9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 이들 화합물의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 테트라사이클린 약물-민감성 질병의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
테트라사이클린 항생제는 스펙트럼이 넓은 경구용 항생제의 한 종류로서, 방선균-스트렙토마이세스 발효에 의해 생성된다. 이들 물질은 리케차목, 많은 그람-양성 및 그람-음성 세균, 성병성 림프육아종 병원체, 봉입체 결막염 병원체 및 앵무새병 병원체에 대해 양호한 약리 작용을 나타낸다.
최초의 테트라사이클린 항생제는 1948년에 스트렙토마이세스 오레오파시엔스(Streptomyces aureofaciens)로부터 추출된 오레오마이신이며, 이후 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린 및 데메클로사이클린이 잇따라 개발되었고 이들 모두는 천연 물질이다. 그러나, 이들 약제는 높은 약물 내성과 많은 부작용을 나타낸다. 그럼에도, 이들 화합물의 화학 구조에 대한 연구가 이루어져 왔고, 그 결과로서 데메틸(demethyl)-테트라사이클린 및 디메틸(dimethyl)아미노-테트라사이클린이 합성되었다. 그러나, 테트라사이클린이 광범위하게 사용됨에 따라 세균의 내약성은 점점 더 심각해졌고 이로 인해 테트라사이클린 항생제의 사용을 줄이기에 이르렀다.
1990년대 초반에 글리사이클린으로 명명된 3세대 테트라사이클린이 새롭게 개발되었고, 이의 대표적인 약물은 티게사이클린(tigecycline, GAR-936)으로 광범위한 항미생물 스펙트럼을 나타냈다. 티게사이클린은 기존의 테트라사이클린과 비슷한 항균 활성을 나타내며, 추가로 유출(efflux) 기전 및 리보좀 방어 기전으로 인해 테트라사이클린 내성 병원체에 대해서 조차 항균 활성을 나타낸다. 그러나, 티게사이클린은 경구로 사용될 수 없으며, 단지 1일 2회 정맥내 점적에 의해서만 사용가능하다. 따라서, 티게사이클린을 환자에게 사용하는 것은 불편하고 고통스럽다. 지금까지 시판되고 있는 티게사이클린으로 경구로 사용할 수 있는 것은 없다.
Figure 112014018882961-pct00001
티게사이클린
PCT 특허원 제WO2004/064728호에는 하기 구조식의 화합물이 공개되어 있으나 이들 화합물의 항균 활성 연구 결과 불량한 것으로 드러났다.
Figure 112014018882961-pct00002
및
Figure 112014018882961-pct00003

PTK-0796은 Paratek Company에 의해 개발된 테트라사이클린 항생제로서 경구로 사용가능하며 복합성 피부 감염 및 피부 연조직 감염의 치료제로서 임상 III상 실험이 진행중이다. 이 약물은 1일 1회 주사 또는 경구로 투여될 수 있으며, 항미생물 스펙트럼이 광범위하다. 이 약물은 많은 약물에 민감성 또는 내성을 갖는 그람-양성 및 그람-음성 세균, 혐기성 세균 및 비정형 세균에 대해 강력한 항균 활성을 나타낸다. 그러나, PTK-0796과 유사한 테트라사이클린 항생제는 거의 없기 때문에 현재 병원에서 치료제로 사용하기에는 많은 제약이 따른다.
Figure 112014018882961-pct00004
따라서, 광범위한 항미생물 스펙트럼 및 강력한 항균 활성을 나타내고, 한 번에 또는 경구로 투여할 수 있으며, 합성이 용이하고, 산업적 생산이 적합한 새로운 테트라사이클린 항생제의 개발 요구가 끊임없이 제기되어 왔다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체에 관한 것이다:
Figure 112014018882961-pct00005
상기 식에서, R2a, R2b, R3, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소이고;
R5, R6a, R6b 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 머캅토, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 하이드록시C1-6알킬, 카르복실C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설포닉, 설포닐C1-6알킬, 설포아미노, 설포아미노C1-6알킬, C1-6알킬설포아미노, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐C1-6알킬, C1-6알킬포르밀아미노, C1 - 6알킬카르바모일, 디(C1-6알킬)카르바모일, 카르바모일, 카르바모일C1- 6알킬, 3-원 내지 8-원 사이클로알킬, 6-원 내지 14-원 아릴, 6-원 내지 14-원 아릴-C1 - 6알킬, 6-원 내지 14-원 아릴-포르밀, 6-원 내지 14-원 아릴-포르밀옥시, 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴, 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴-C1-6알킬, 6-원 내지 14-원 헤테로아릴 또는 6-원 내지 14-원 헤테로아릴-C1-6알킬이며;
R7 은 NR7aR7b이고;
R4a, R4b, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 하이드록시C1-6알킬, 카르복실C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 설포닉, 설포닐C1-6알킬, 설포아미노C1-6알킬, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, 디(C1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐C1-6알킬, C1-6알킬카르바모일, 디(C1-6알킬)카르바모일, 카르바모일, 카르바모일C1-6알킬, 3-원 내지 8-원 사이클로알킬, 6-원 내지 14-원 아릴, 6-원 내지 14-원 아릴-C1-6알킬, 3-원 내지 14-원 헤테로사이클릴 또는 3-원 내지 14-원 헤테로사이클릴-C1-6알킬이며;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로
(1) R9a 및 R9b가 동시에 수소일 수 없음을 전제로 하여 수소이거나,
(2) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹, 6-원 엔도사이클릭 그룹, 8-원 내지 12-원 엔도사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 그룹내 탄소는 O, CO, S, SO, SO2, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1 - 6알킬이다)이거나,
(3) 사이클로부틸C1 - 6알킬, 사이클로펜틸C1 - 6알킬, 6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹 C1 - 6알킬, 6-원 내지 9-원 엔도사이클릭 그룹 C1 - 6알킬 또는 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹 C1 - 6알킬 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로부틸, 6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 9-원 엔도사이클릭 그룹내 탄소는 O, CO, S, SO, SO2, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 CO, S, SO, SO2, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있으며, Rc는 수소 또는 C1 - 6알킬이다)이거나;
대안적으로, R9a 및 R9b는 이들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹을 형성하고 (여기서, 상기 그룹은 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 Q2치환체에 의해 치환되며, 상기 아제티디닐, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 동일하거나 상이할 수 있는, O, CO, S, SO, SO2, N 및 NRc중에서 선택되는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-6알킬이다);
Q1 및 Q2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 카르복실C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아미노설포닐, 아미노설포닐C1-6알킬, 카르바모일, 카르바모일C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시카르보닐, 페닐, 3-원 내지 8-원 사이클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴중에서 선택되고;
R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 3-원 내지 8-원 사이클로알킬이다.
바람직하게는, 화학식(I)은 하기 화학식(II)의 구조를 갖는다:
Figure 112014018882961-pct00006
상기 식에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 상기 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 화학식(I)은 하기 화학식(III)의 구조를 갖는다:
Figure 112014018882961-pct00007
상기 식에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 상기 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
더 바람직하게는, 상기 화학식(I) 내지 (III)에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로
(1) R9a 및 R9b가 동시에 수소일 수 없음을 전제로 하여 수소이거나,
(2) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹, 6-원 엔도사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹, 6-원 엔도사이클릭 그룹 및 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 동일하거나 상이할 수 있고 O, CO, S, N 및 NRc중에서 선택되는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이다)이거나,
(3) 사이클로부틸C1 - 4알킬, 사이클로펜틸C1 - 4알킬, 6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹 C1 - 4알킬, 6-원 내지 9-원 엔도사이클릭 그룹 C1 - 4알킬 또는 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹 C1 - 4알킬 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로부틸, 6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 9-원 엔도사이클릭 그룹내 탄소는 O, CO, S, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 CO, S, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있으며, Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이다)이거나;
대안적으로, R9a 및 R9b는 이들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹을 형성하고 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 Q2치환체에 의해 치환되며, 상기 아제티디닐, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 O, CO, S, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이다);
Q1 및 Q2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 페닐, 3-원 내지 8-원 사이클로알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴중에서 선택된다.
더 바람직하게는, 상기 화학식(I) 내지 (III)에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로
(1) R9a 및 R9b가 동시에 수소일 수 없음을 전제로 하여 수소이거나,
(2) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 6-원 내지 10-원 스피로사이클릭 그룹, 6-원 엔도사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 6-원 내지 10-원 스피로사이클릭 그룹, 6-원 엔도사이클릭 그룹 및 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 동일하거나 상이할 수 있고 O, CO, N 및 NRc중에서 선택되는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이다)이거나,
(3) 사이클로부틸C1 - 4알킬, 사이클로펜틸C1 - 4알킬, 6-원 내지 10-원 스피로사이클릭 그룹 C1 - 4알킬, 6-원 내지 9-원 엔도사이클릭 그룹 C1 - 4알킬 또는 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹 C1 - 4알킬 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로부틸, 6-원 내지 10-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 9-원 엔도사이클릭 그룹내 탄소는 O, CO, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 동일하거나 상이할 수 있고 CO, N 및 NRc중에서 선택되는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-4알킬이다)이거나;
대안적으로, R9a 및 R9b는 이들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹을 형성하고 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 Q2치환체에 의해 치환되며, 상기 아제티디닐, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 동일하거나 상이할 수 있고 O, CO, N 및 NRc중에서 선택되는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-4알킬이다);
Q1 및 Q2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로C1-4알킬중에서 선택된다.
추가로 바람직하게는, 상기 화학식(I) 내지 (III)에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로
(1) R9a 및 R9b가 동시에 수소일 수 없음을 전제로 하여 수소이거나,
(2) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 6-원 내지 10-원 스피로사이클릭 그룹, 6-원 엔도사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 6-원 내지 10-원 스피로사이클릭 그룹, 6-원 엔도사이클릭 그룹 및 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 O, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이다)이거나,
(3) 사이클로부틸C1 - 3알킬, 사이클로펜틸C1 - 3알킬, 6-원 내지 10-원 스피로사이클릭 그룹 C1 - 3알킬, 6-원 내지 9-원 엔도사이클릭 그룹 C1 - 3알킬 또는 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹 C1 - 3알킬 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로부틸, 6-원 내지 10-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 9-원 엔도사이클릭 그룹내 탄소는 O, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이다)이거나;
대안적으로, R9a 및 R9b는 이들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹을 형성하고(여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 Q2치환체에 의해 치환되며, 상기 아제티디닐, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 O, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이다);
Q1 및 Q2는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 아미노중에서 선택된다.
추가로 더 바람직하게는, 상기 화학식(I) 내지 (III)에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로
(1) R9a 및 R9b가 동시에 수소일 수 없음을 전제로 하여 수소이거나,
(2) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 6-원 내지 8-원 스피로사이클릭 그룹 또는 6-원 엔도사이클릭 그룹 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 6-원 내지 8-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 엔도사이클릭 그룹내 탄소는 N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소, 메틸 또는 에틸이다)이거나,
(3) 사이클로부틸C1 - 3알킬, 사이클로펜틸C1 - 3알킬, 6-원 내지 8-원 스피로사이클릭 그룹 C1 - 3알킬 또는 6-원 내지 8-원 엔도사이클릭 그룹 C1 - 3알킬 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로부틸, 6-원 내지 8-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 8-원 엔도사이클릭 그룹내 탄소는 O, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소, 메틸 또는 에틸이다)이거나;
대안적으로, R9a 및 R9b는 이들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 6-원 내지 8-원 스피로사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹을 형성하고 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 Q2치환체에 의해 치환되며, 상기 아제티디닐, 6-원 내지 8-원 스피로사이클릭 그룹 및 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹내 탄소는 O, N 및 NRc중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 원자 또는 그룹에 의해 치환될 수 있고, Rc는 수소, 메틸 또는 에틸이다);
Q1 및 Q2는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬 또는 아미노중에서 선택된다.
특히 바람직하게는, 상기 화학식(I) 내지 (III)에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로,
(1) R9a 및 R9b가 동시에 수소일 수 없음을 전제로 하여 수소이거나,
(2)
Figure 112014018882961-pct00008
,
Figure 112014018882961-pct00009
,
Figure 112014018882961-pct00010
,
Figure 112014018882961-pct00011
,
Figure 112014018882961-pct00012
,
Figure 112014018882961-pct00013
또는
Figure 112014018882961-pct00014
(여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이거나,
(3)
Figure 112014018882961-pct00015
,
Figure 112014018882961-pct00016
,
Figure 112014018882961-pct00017
,
Figure 112014018882961-pct00018
,
Figure 112014018882961-pct00019
,
Figure 112014018882961-pct00020
또는
Figure 112014018882961-pct00021
(여기서, 상기 그룹은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이거나;
대안적으로, R9a 및 R9b는 이들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께
Figure 112014018882961-pct00022
,
Figure 112014018882961-pct00023
, ,
Figure 112014018882961-pct00025
,
Figure 112014018882961-pct00026
,
Figure 112014018882961-pct00027
,
Figure 112014018882961-pct00028
,
Figure 112014018882961-pct00029
,
Figure 112014018882961-pct00030
,
Figure 112014018882961-pct00031
,
Figure 112014018882961-pct00032
또는
Figure 112014018882961-pct00033
을 형성하고(여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 Q2 치환체에 의해 치환된다);
Q1 및 Q2는 독립적으로 불소, 염소, 메틸 또는 아미노 중에서 선택된다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, "C1-4알킬", "C1-3알킬", "C1-2알킬" 등을 포함한다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸프로필 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C2-6알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭 알케닐을 의미한다. C2-6알케닐은 "C2-5알케닐", "C2-4알케닐", "C2-3알케닐", "C3-6사이클로알케닐" 등을 포함한다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-헥사디에닐, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C2-6알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 의미한다. C2-6알키닐은 "C2-5알키닐", "C2-4알키닐", "C2-3알키닐" 등을 포함한다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시", "C1-6알킬티오", "C1-6알킬아미노", "디(C1-6알킬)아미노", "C1-6알킬카르보닐옥시", "C1-6알콕시카르보닐", "C1-6알킬카르보닐", "C1-6알킬설포닐", "C1-6알킬설피닐", "C1-6알킬설포아미노", "C1-6알킬포르밀아미노", "C1 - 6알킬카르바모일" 및 "디(C1-6알킬)카르바모일", "C1 -6 알킬아미노설포닐", "디(C1-6 알킬)아미노설포닐"은 각각 "C1 - 6알킬-O-", "C1 - 6알킬-S-", "C1-6알킬-NH-", "(C1 - 6알킬)2-N-", "C1 - 6알킬-C(O)-O-", "C1 - 6알킬-O-C(O)-", "C1 -6알킬-C(O)-", "C1 - 6알킬-SO2-", "C1-6알킬-SO-", "C1-6알킬-SO2-NH-", "C1-6알킬-C(O)-NH-", "C1 - 6알킬-NH-C(O)-", "(C1 - 6알킬)2N-C(O)-", "C1 - 6알킬-NH-SO2-" 및 "(C1 - 6알킬)2N-SO2-"를 의미하고, 여기서 "C1 - 6알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "C1-4알콕시", "C1-4알킬티오", "C1-4알킬아미노", "디(C1-4알킬)아미노", "C1-4알킬카르보닐옥시", "C1-4알콕시카르보닐", "C1-4알킬카르보닐", "C1-4알킬설포닐", "C1-4알킬설피닐", "C1-4알킬설포아미노", "C1-4알킬포르밀아미노", "C1-4알킬카르바모일", "디(C1-4알킬)카르바모일", "C1-4알킬아미노설포닐" 및 "디(C1-4알킬)아미노설포닐"은 각각 "C1 - 4알킬-O-", "C1 - 4알킬-S-", "C1 - 4알킬-NH-", "(C1 - 4알킬)2N-", "C1 - 4알킬-C(O)-O-", "C1 - 4알킬-O-C(O)-", "C1 - 4알킬-C(O)-", "C1 - 4알킬-SO2-", "C1 - 4알킬-SO-", "C1 - 4알킬-SO2-NH-", "C1 - 4알킬-C(O)-NH-", "C1 - 4알킬-NH-C(O)-", "(C1 - 4알킬)2N-C(O)-", "C1 - 4알킬-NH-SO2-" 및 "(C1 - 4알킬)2N-SO2-"를 의미하고, 여기서 "C1 - 4알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시C1-6알킬", "카르복실C1-6알킬", "아미노C1-6알킬", "C1-6알킬아미노C1-6알킬", "설포닐C1-6알킬", "설포아미노C1-6알킬", "아미노설포닐C1-6알킬" 및 "카르바모일C1-6알킬"은 각각 하이드록시, 카르복실, 아미노, C1-6알킬아미노, 설포닐, 설포아미노, 아미노설포닐 및 카르바모일에 의해 치환된 C1-6알킬을 의미하며, "C1-6알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시C1-4알킬", "카르복실C1-4알킬", "아미노C1-4알킬", "C1-4알킬아미노C1-4알킬", "설포닐C1-4알킬", "설포아미노C1-4알킬", "아미노설포닐C1-4알킬" 및 "카르바모일C1-4알킬은 각각 하이드록시, 카르복실, 아미노, C1-4알킬아미노, 설포닐, 설포아미노, 아미노설포닐 및 카르바모일에 의해 치환된 C1-4알킬을 의미하며, "C1-4알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-6알킬"은 한 개 이상의 "할로겐" 원자에 의해 치환된 "C1-6알킬"을 의미하고, 본원에 사용된 용어 "할로C1-4알킬"은 한 개 이상의 "할로겐" 원자에 의해 치환된 "C1-4알킬"을 의미하며, "할로겐", "C1-6알킬" 및 "C1-4알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-6알콕시"는 한 개 이상의 "할로겐" 원자에 의해 치환된 "C1-6알콕시"를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "할로C1-4알콕시"는 한 개 이상의 "할로겐" 원자에 의해 치환된 "C1-4알콕시"를 의미하며, "할로겐", "C1-6알콕시" 및 "C1-4알콕시"는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "3-원 내지 8-원 사이클로알킬"은 모든 고리 원자가 탄소 원자이고 고리로부터 한 개의 수소 원자가 제거된 사이클릭 알킬 그룹을 의미하고, 예로서 3-원 내지 7-원 사이클로알킬 그룹, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 4-원 내지 6-원 사이클로알킬, 5-원 내지 6-원 사이클로알킬을 포함한다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹"은 6개 내지 12개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 함유하고 2개 이상의 고리가 한 개의 원자를 공유하는 구조를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소, 황 등을 포함한다. 이 그룹은 예로서 6-원 내지 10원 스피로사이클릭 그룹, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹, 6-원 내지 8-원 스피로사이클릭 그룹, 7-원 내지 8-원 스피로사이클릭 그룹 등을 포함한다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만
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등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "6-원 엔도사이클릭 그룹" 및 "8-원 내지 12-원 엔도사이클릭 그룹"은 6개 또는 8개 내지 12개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 함유하고 임의의 2개의 고리가 2개의 비인접 원자를 공유하는 구조를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소, 황 등을 포함한다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만,
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등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "6-원 내지 10-원 포화 융합 고리 그룹"은 6개 내지 10개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 함유하고 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 사이클릭 구조에 의해 형성된 포화 융합 고리 그룹을 의미하며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소, 황 등을 포함한다. 이 그룹은 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹, 6-원 내지 8-원 포화 융합 고리 그룹 등을 포함한다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만 바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵틸, 2-옥타하이드로사이클로펜탄[C]피롤릴, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵틸, 옥타하이드로사이클로펜타디에닐, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 바이사이클로[4.2.0]옥틸, 3-아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 옥타하이드로-1H-인데닐, 옥타하이드로-1H-이소인돌릴, 데카하이드로나프틸, 데카하이드로이소퀴놀리닐 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "6-원 내지 14-원 아릴"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 6-원 내지 8-원 아릴, 8-원 내지 14-원 아릴 등을 포함한다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만 페닐, 나프틸, 페난트릴, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,4-디하이드로나프틸 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴"은 3개 내지 8개의 고리 원자를 갖고 한 개 이상의 원자가 헤테로 원자인 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. 이 그룹은 5-원 내지 8-원 헤테로사이클릴, 5-원 내지 6-원 헤테로사이클릴 등을 포함한다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 1,4-디옥시닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 4H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 옥세피닐, 티에피닐, 아제피닐, 1,3-디아제피닐, 아자사이클로옥타테트라에닐, 2,5-디하이드로티에닐, 4,5-디하이드로피라졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 티아사이클로부타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디티아닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "6-원 내지 14-원 헤테로아릴"은 6개 내지 14개의 고리 원자를 갖고 한 개 이상의 원자가 헤테로 원자이며 2개의 인접 원자를 공유하는 2개 이상의 사이클릭 구조에 의해 형성된 융합 고리 구조를 의미한다. 이 그룹은 8-원 내지 12-원 헤테로아릴, 9-원 내지 10-원 헤테로아릴 등을 포함하고, 예를 들면 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴 그룹과 융합된 벤젠 고리, 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴 그룹과 융합된 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴 그룹이다. 이의 예로는 이들로 한정하는 것은 아니지만 벤조푸릴, 벤즈이소푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤조피리다지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 페나지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 1,3-디하이드로벤조푸릴, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 이소인돌리닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-일, 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일, 7,8-디하이드로피리디노[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일, 6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일, 3-메틸-6,7-디하이드로-3H-피라졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일, 2-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일 등을 들 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 아래 표 1에 나타낸 화학 구조식과 같다.
Figure 112014018882961-pct00098
Figure 112014018882961-pct00099
Figure 112014018882961-pct00100
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112014018882961-pct00101

반응 단계:
(1) 중간체 1의 제조
원료 1(시판품)을 산성 촉매에 첨가하고 완전히 용해시킨 후 N-요오도석신이미드(NIS)를 첨가하였다. 반응액을 티오황산나트륨이 용해된 빙수에 붓고 교반시켰다. 생성된 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 유기상을 회전 증발시켜 용매를 제거하고 건조시켜 중간체 1을 수득하였다.
(2) 중간체 2의 제조
중간체 1, 무수 탄산나트륨, 팔라듐 촉매 및 금속 착물 리간드를 무수에 넣고 정압의 일산화탄소 대기를 유지하고 추가로 트리에틸실란 또는 트리-n-부틸을 첨가하여 수소를 발생시키거나 일산화탄소와 수소의 혼합 가스를 직접 취입하였다. 반응이 완료된 후 역상 컬럼을 통해 반응액을 정제하여 중간체 2를 수득하였다.
(3) 화학식(I)의 화합물의 제조
중간체 2를 유기 용매에 용해시키고 원료 2 또는 이의 염을 첨가하고 추가로 알칼리를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후 환원제를 첨가하여 교반하고 분리하여 화학식(I)의 화합물을 수득하였다.
상기 산성 촉매는 이들로 한정하는 것은 아니고 예를 들면 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 팔라듐 촉매는 이들로 한정하는 것은 아니고 예를 들면 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 아세틸아세토네이트(II), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 금속 착물 리간드는 이들로 한정하는 것은 아니고 예를 들면 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 비스(디페닐포스피노)메탄 등으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 유기 용매는 이들로 한정하는 것은 아니고 예를 들면 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 1,3-디메틸-2-이미다졸리논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디에틸 에테르, N-메틸피롤리돈 등으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 염기는 유기 염기 및 무기 염기를 포함하고, 무기 염기는 이들로 한정하는 것은 아니고 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화아연, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등으로 이루어진 군 중에서 선택되고; 유기 염기는 이들로 한정하는 것은 아니고 예를 들면 아민 화합물(예, 메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N-벤질-β-페닐에틸아민, 1-디페닐하이드록시메틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 2-아미노에탄올, 트로메타민); 알코올의 알칼리 금속염(예, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등); 알킬 리튬 화합물(예, 에틸 리튬, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬 등); 리튬 아미드 화합물(예, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실릴 아미드)로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 환원제는 이들로 한정하는 것은 아니고 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 반응식에서 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R6a, R6b, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다. 필요한 경우, 필요한 작용기는 보호될 수 있고, 이후 보호 그룹은 통상적인 방법에 의해 제거될 수 있다.
용어 "화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염"은 화학식(I)의 화합물이 산성 그룹(예, -COOH, -OH, SO3H)을 포함할 때 적합한 무기 또는 유기 양이온(염기)으로부터 제조된 염을 의미하며, 알칼리 금속(예, 나트륨, 칼륨 및 리튬)에 의해 형성된 염, 알칼리 토금속(예, 칼슘 및 마그네슘)에 의해 형성된 염, 다른 금속(예, 알루미늄, 철, 아연 및 구리)에 의해 형성된 염, 무기 염기(예, 암모늄)에 의해 형성된 염, 유기 염기(예, 3급-옥틸 아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루카민, 페닐 글리신 알킬 에스테르, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질-에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민, N-벤질-페닐에틸아민, 피페라진, 테트라메틸아민, 트리(하이드록시메틸)아미노메탄 등)에 의해 형성된 염을 포함한다. 대안적으로, 용어 "화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염"은 화학식(I)의 화합물이 염기성 작용 그룹(예, -NH2)을 포함할 때 적합한 무기 또는 유기 음이온(산)으로부터 제조된 염을 의미하며, 무기산(예, 질산, 과염소산, 황산, 인산, 불산, 염산, 브롬산, 요오드산)에 의해 형성된 염, 설폰산(예, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등)에 의해 형성된 염, 유기산(예, 아세트산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산 등)에 의해 형성된 염, 아미노산(예, 글리신, 트리메틸 글리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루탐산, 아스파르트산 등)에 의해 형성된 염을 포함한다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물의 "용매화물"로 언급된 용어는 용매와 결합하여 형성된 물질을 의미한다. 용매는 유기 용매(예, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 아세토니트릴 등), 물 등일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 에탄올과 에탄올레이트를 형성하거나 물과 하이드레이트를 형성할 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물이 한 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 경우 부분입체이성질체가 존재한다. 화합물이 알케닐 그룹 또는 사이클릭 구조를 가질 때 시스/트랜스 이성질체가 존재한다. 화합물이 케톤 또는 옥심을 가질 경우엔 호변이성질체가 존재한다. 이들 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세믹 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 호변이성질체, 기하이성질체, 에피머라이드 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 "프로드럭"으로 언급된 용어는 생체내에서 본 발명의 화합물의 활성 형태로 변환될 수 있는 화합물을 의미한다(참조: R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp. 8). 프로드럭은 체내분포 또는 약동학에 변화를 주기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 하이드록실 그룹 또는 카르복실 그룹을 에스테르화하여 에스테르를 형성하고, 이 에스테르를 환자에 투여했을 때 이 에스테르는 효소적으로 또는 비효소적으로 가수분해되고 에스테르 그룹은 환원 또는 가수분해를 통해 제거된다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체는 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 약제로 제조할 수 있다. 상기 약제는 임상적으로 사용되는 통상의 제제를 의미하며, 관련 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 이들 약제는 통상적인 고형 제제(예, 정제, 캡슐, 환제, 과립 등)뿐만 아니라 경구용 액제(예, 경구용 용액, 경구용 현탁액, 시럽 등)으로 제형될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들 약제는 주사용액, 주사용 멸균 분말, 주사용 농축액 및 주사용 현탁액을 포함한 주사제로 제형될 수 있다. 직장 투여의 경우, 이들 약제는 좌제 등으로 제형될 수 있다. 경폐 투여의 경우, 이들 약제는 흡인제 또는 분무제 등으로 제형될 수 있다. 국소 또는 경피 투여의 경우, 이들 약제는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액 또는 경피형 스티커 등으로 제형될 수 있다. 이들 제형은 통상적인 방법에 따라 부형제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 점증제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체는 감염증(예, 리케챠 병원체 감염증, 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염, 앵무새병 병원체 감염증 및 기타 테트라사이클린 화합물 내성 감염증), 암, 당뇨병 및 테트라사이클린 화합물에 의해 치료 및/또는 예방 가능한 것으로 밝혀진 임의의 모든 질환을 포함한 테트라사이클린 약물-민감성 질병의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 상기된 테트라사이클린 화합물은 테트라사이클린 고리 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 이의 예로는 오레오마이신, 테라마이신, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 샌사이클린, 롤리테트라사이클린, 구마메사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 첼로카르딘 등이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량 및 투여횟수는 의사 또는 약사의 판단에 따라, 예를 들면 환자의 연령, 체중, 중증도에 따라 조절될 수 있다. 일반적으로, 1회 용량 또는 수회 용량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 용량은 예를 들면 체중 kg당 0.2 내지 3 mg, 바람직하게는 체중 kg당 0.5 내지 2.5 mg이다. 한 가지 양태로서, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 환자에게 약 10 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 30 mg 내지 180 mg을 1일에 1회 용량 또는 수회 용량으로 투여한다. 다른 양태로서, 본 발명의 화합물을 환자에게 예를 들면 50 mg 내지 150 mg, 바람직하게는 80 mg 내지 120 mg 일차 투여한 다음, 회당 20 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 회당 50 mg 내지 80 mg을 분할 용량(예, 1일 1회 내지 4회)으로 투여한다.
본 발명의 화합물은 항균 스펙트럼이 넓고 호기성 및 혐기성 세균을 포함한 그람-양성 및 그람-음성 세균 모두에 대해 강력한 항균 활성을 가지며, 또한 양호한 약동학 및 고도의 경구성 생체이용율을 나타낸다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물의 투여는 편리하고 임상적 요구를 충족시킬 수 있다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 간단하여 산업적 생산에 유리하다.
실시예
본 발명은 하기 특정 실시예를 통해 좀 더 자세하게 예시될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 어떠한 경우든 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안되며 임의의 모든 기능적으로 균등한 양태는 본 발명의 범위에 속한다.
아래 실시예에서 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다:
DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드;
DCC: N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드;
DCM: 디클로로메탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMA: 디메틸 아디페이트;
Et3N: 트리에틸아민;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
TEA: 트리에탄올아민;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란;
NMP: N-메틸피롤리돈;
NIS: N-요오도숙신이미드;
NaBH3CN: 시안화수소화붕소 나트륨;
NaBH4: 수소화붕소 나트륨;
InCl3: 인듐 트리클로라이드;
NH4Cl: 염화암모늄;
MeOH: 메탄올;
CCl3COCl: 트리클로로아세틸 클로라이드;
Me2S: 디메틸 설파이드;
NH3·H2O: 암모니아;
STAB: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드;
Boc-: tert-부톡시카르보닐;
Cbz-: 벤질옥시카르보닐;
Ph-: 페닐;
Ms-: 메실.
하기 실시예에 사용된 미노사이클린 하이드로클로라이드는 Suzhou Juli Chemical Co. Ltd 및 Hubei Prosperity Galaxy Chemical Co. Ltd로부터 구입한 것이다.
실시예 1
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-포르밀-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 A)의 제조
1): (4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-요오도-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 B)
Figure 112014018882961-pct00102
메탄설폰산(200 mL)에 미노사이클린 하이드로클로라이드(28 g)을 나누어 서서히 첨가하였다. 화합물을 완전히 용해시킨 후 NIS(38 g, 168.9 mmol)를 실온에서 3시간내에 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 17.9 g의 티오황산나트륨이 용해된 20 mL의 빙수에 부은 후 30분간 격렬하게 교반시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 수성상을 중탄산나트륨(260 g)과 n-부탄올(300 mL)의 혼합물에 붓고, 교반시킨 다음, 정치시키고, 분리하였다. 수성상을 다시 n-부탄올로 추출하였다. 유기상을 합치고 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 1회씩 세척한 다음, 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 진공 건조시켜 22.8 g의 화합물 B를 황색 고체로서 수득하였다.
2) 화합물 A
Figure 112014018882961-pct00103
상기 수득된 화합물 B(14.6 g), 무수 탄산나트륨(10.6 g, 100 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.11 g, 0.5 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.29 g, 0.5 mmol)을 무수 NMP(100 mL)에 넣고 정압의 일산화탄소 대기를 유지하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 트리에틸실란(4.44 mL, 27.5 mmol)을 주사기로 90분내에 적가하였다. 적가의 종료 후 혼합물을 중간압 역상 정제용 컬럼(물/아세토니트릴)으로 정제하여 4.8 g의 화합물 A를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(M+H): 486(실측치).
실시예 2
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)-메틸-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 1)의 제조
1) 디에틸 2,2-디메틸말로네이트(화합물 1-2)
Figure 112014018882961-pct00104
나트륨(36 g, 1.56 mmol)을 800 mL의 무수 에탄올에 용해시키고, 빙수욕으로 냉각시킨 다음, 디에틸 말로네이트(화합물 1-1)(100 g, 0.62 mmol)를 서서히 적가하였다. 적가가 완료된 후, 메틸 요오다이드(97.3 mL, 1.56 mol)를 적가하였다. 적가가 완료된 후, 빙수욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 1000 mL의 물을 첨가한 다음, 1000 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합친 후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과에 의해 건조제를 제거하고, 농축시켜 조 화합물 1-2를 담황색 오일(102.1 g, 수율 87.5%)로서 수득하였다. 이 오일은 다음 반응에 직접 사용하였다.
2) 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(화합물 1-3)
Figure 112014018882961-pct00105
상기 수득된 화합물 1-2(101.8 g, 0.54 mol)를 750 mL의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 빙수욕으로 냉각시킨 다음, 이 용액에 수소화알루미늄리튬(30.8 g, 0.81 mol)을 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙수욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 2시간 교반시켜 반응을 급정지시킨 다음, 염산을 사용하여 pH를 산성으로 조정하고, 회전 증발시켜 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 짧은 실리카겔 컬럼(디클로로메탄/메탄올 = 10:1)에 의해 정제한 다음, 농축시켜 조 화합물 1-3을 담황색 오일(36 g, 수율 64%)로서 수득하였다.
3) 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(화합물 1-4)
Figure 112014018882961-pct00106
상기 수득된 화합물 1-3(56.3 g, 0.54 mol) 및 트리에틸아민(302 mL, 2.17 mol)을 600 mL의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 빙수욕으로 냉각시킨 다음, 이 혼합물에 메실 클로라이드(168.7 mL, 2.17 mol)를 적가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1000 mL의 물을 첨가하고, 교반시킨 다음, 분리하였다. 수성상을 300 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 합친 후, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과에 의해 건조제를 제거하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후, 잔사를 아세트산 아세테이트/사이클로헥산(부피비 10:1)으로 재결정하여 화합물 1-4(76.6 g, 수율 54.5%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
4) 1,3-디요오도-2,2-디메틸프로판(화합물 1-5)
Figure 112014018882961-pct00107
화합물 1-4(50.4 g, 0.19 mol) 및 요오드화칼륨(193 g, 1.16 mol)을 250 mL의 DMF중에 용해시키고, 110℃로 가열한 다음, 밤새 교반시켰다. 2000 mL의 물을 첨가하고, 1000 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합친 후, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과에 의해 건조제를 제거하고, 농축시켜 조 화합물(1-5)을 흑색 오일(62.6 g, 조산물)로서 수득하였다.
5) 3,3-디메틸-1-토실아제티딘(화합물 1-6)
Figure 112014018882961-pct00108
상기 수득된 화합물 1-5(64.8 g, 0.2 mol), 무수 탄산칼륨(82.2 g, 0.6 mol) 및 p-톨루엔설폰아미드(34.2 g, 0.2 mol)를 200 mL의 DMF중에 용해시키고, 110℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 2000 mL의 물을 첨가하고 1000 mL의 석유 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합친 후, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하여 건조제를 제거하고, 농축시켜 화합물 1-6(21.9 g, 수율 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
6) 3,3-디메틸아제티딘 하이드로클로라이드(화합물 1-7)
Figure 112014018882961-pct00109
화합물 1-6(7.2 g, 30 mmol)을 100 mL의 n-아밀 알코올중에 용해시키고, 반응액을 110℃로 조절하고, 6.9 g의 나트륨 금속을 나누어 첨가하였다. 나트륨이 사라진 후, 상기 온도를 1시간 동안 계속 유지시킨 다음, 냉각시켰다. 여기에 100 mL의 물을 붓고, 수성상을 분리한 후, 유기상을 450 mL의 2N 염산으로 3회 세척하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔사를 100 mL의 2N NaOH 수용액중에 용해시킨 다음, 300 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합친 후, 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 100 mL의 2N 염산을 첨가하고, 농축에 의해 용매를 제거하여 화합물 1-7(0.9 g, 수율 24.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
7) 화합물 1
Figure 112014018882961-pct00110
화합물 A(0.5 g, 1.0 mmol)를 DMF(10 mL)중에 용해시키고, 화합물 1-7(0.3 g, 2.5 mmol), 트리에틸아민(500 mg, 5 mmol) 및 무수 인듐 클로라이드(10 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.3 g, 5.8 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반시키고, HPLC에 의해 분리하여 화합물 1(35 mg)을 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.42 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.78 - 3.89 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.82 (s, 7H), 2.62 (m, 1H), 2.48 - 2.56 (m, 6H), 2.26 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.53 - 1.68 (m, 1H), 1.11 - 1.28 (m, 6H)
실시예 3
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 2)의 제조
Figure 112014018882961-pct00111
화합물 A(0.8 g, 1.65 mmol), 3,3-디플루오로사이클로부틸아민(0.5 g, 3.30 mmol), Et3N(0.3 g, 3.30 mmol) 및 InCl3(73 mg, 0.33 mmol)을 10 mL의 DMF중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 다음, NaBH3CN(209 mg, 3.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시킨 다음, 분리하고, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물 2를 황색 고체(0.508 g)로서 수득하였다. LC-MS (M+H): 577.2 (실측치). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.65 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.09(s, 1H), 3.84(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.83-3.22 (m, 12H), 2.62-2.82(m, 6H), 2.15-2.40(m, 2H), 1.67(m, 1H).
실시예 4
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((스피로[2.3]헥산-5-일아미노)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 3)의 제조
1) tert-부틸 3-메틸렌사이클로부틸카르바메이트(화합물 3-2)
Figure 112014018882961-pct00112
트리페닐포스포늄 브로마이드(11 g, 30.8 mmol)를 250 mL의 테트라하이드로푸란중에 현탁시키고, 빙염욕(ice-salt bath)에서 -5℃ 이하로 냉각시킨 다음, 칼륨 tert-부톡사이드(4 g, 35.6 mmol)를 4분의 1로 나누어 첨가하였다. 첨가 후 실온으로 가온하고 1시간 교반시킨 다음, -5℃로 냉각시켰다. 현탁액에 40 mL의 테트라하이드로푸란에 용해된 tert-부틸 3-옥소사이클로부틸카르바메이트(화합물 3-1)(5 g, 27 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후 실온으로 가온하고 2시간 교반시킨 다음, 흡인 여과하여 불용물을 제거하고, 회전 증발시켜 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 3-2(3.5 g, 수율 70.7%)를 수득하였다.
2) tert-부틸 스피로[2.3]헥산-5-일카르바메이트(화합물 3-3)
Figure 112014018882961-pct00113
디에틸 아연(40 mL, 1N 헥산 용액)을 질소하에서 100 mL의 무수 디클로로메탄에 첨가하였다. 첨가 후, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시키고, 디요오도메탄(15 g, 56 mmol)을 서서히 적가하였다. 첨가 후, 30분간 교반시키고, 빙수욕으로 교환하였다. 100 mL의 디클로로메탄중에 용해된 화합물 3-2(1.7 g, 9.3 mmol)의 용액을 적가하고, 밤새 교반시킨 다음, 200 mL의 물을 가하여 반응을 급정지시킨 후, 액체 분리하고, 수성상을 200 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 회전 증발시켜 용매를 제거한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 3-3(1.03 g, 수율 56.1%)을 수득하였다.
3) 스피로[2.3]헥산-5-아민 트리플루오로아세테이트(화합물 3-4)
Figure 112014018882961-pct00114
상기 수득된 화합물 3-3(1 g, 5.1 mmol)을 5 mL의 트리플루오로아세트산중에 용해시키고, 10분간 교반시킨 다음, 회전 증발시켜 트리플루오로아세트산을 제거하여 1.1 g의 화합물 3-4를 수득하여 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
4) 화합물 3
Figure 112014018882961-pct00115
화합물 A(0.5 g, 1.03 mmol)를 DMF(10 mL)중에 용해시키고, 화합물 3-4(0.7 g, 3.3 mmol), 트리에틸아민(500 mg, 5 mmol) 및 무수 인듐 트리클로라이드(10 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.3 g, 4.8 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반시키고, HPLC에 의해 분리하여 화합물 3(41 mg)을 수득하였다. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ：7.82 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.92(s, 1H), 3.84(s, 1H), 3.10 (s, 7H), 2.73 - 2.98 (m, 8H), 2.42 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.45 - 1.60 (m, 1H), 0.30 (m, 4H)
실시예 5
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((스피로[3.3]헵탄-2-일메틸아미노)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,1-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 4)의 제조
1) 3-메틸렌사이클로부틸메틸아민(화합물 4-2)
Figure 112014018882961-pct00116
AlLiH4(2.45 g, 64.5 mmol)를 50 mL의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 20 mL의 테트라하이드로푸란중에 용해된 3-메틸렌사이클로부틸카르보니트릴(화합물 4-1)(5 g, 53.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 환류로 가열한 다음 2시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 물(5 mL, 0.7 mmol)을 빙수욕에서 냉각하에 서서히 적가하였다. 첨가 완료 후, 2시간 동안 계속 교반하였고, 셀라이트를 통해 여과하여 불용물을 제거하였다. 생성된 여액을 회전 증발시켜 용매를 제거하여 화합물 4-2(3.5 g, 수율 67.1%)를 수득하였다.
2) 벤질 3-메틸렌사이클로부틸메틸카르바메이트(화합물 4-3)
Figure 112014018882961-pct00117
화합물 4-2(3 g, 30.9 mmol)를 50 mL의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, Na2CO3(6.3 g, 60 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트(5.25 g, 30.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 100 mL의 물을 첨가한 다음, 300 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합친 후, 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 4-3(4 g, 수율 56%)을 수득하였다.
3) 벤질(5,5-디클로로-6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸카르바메이트(화합물 4-4)
Figure 112014018882961-pct00118
화합물 4-3(3 g, 12.98 mmol) 및 아연-구리 합금(7.78 g, 64.9 mmol)을 100 mL의 디에틸 에테르중에 넣고, 15 mL의 DMA중에 용해된 CCl3COCl(6.97 g, 38.33 mmol)의 용액을 서서히 교반하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨의 포화 수용액 100 mL를 붓고, 흡인 여과하여 불용물을 제거한 다음, 액체 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 흡인 여과하여 건조제를 제거하고, 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 생성된 조 화합물 4-4를 다음 반응에 직접 사용하였다.
4) 벤질(6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸카르바메이트(화합물 4-5)
Figure 112014018882961-pct00119
상기 수득된 화합물 4-4, 아연 분말(2.18 g, 33.3 mmol) 및 NH4Cl(1.38 g, 25.8 mmol)을 50 mL의 메탄올에 첨가하고 4시간 동안 환류시켰다. 흡인 여과하여 불용물을 제거하고, 회전 증발시켜 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 4-5(2.1 g, 수율 59.2%(2 단계))를 수득하였다.
5) 스피로[3.3]헵탄-2-일메틸아민(화합물 4-6)
Figure 112014018882961-pct00120
화합물 4-5(2 g, 7.32 mmol), 하이드라진 모노하이드레이트(0.828 g, 16.5 mmol) 및 NaOH(0.585 g, 14.63 mmol)를 트리에틸렌 글리콜(20 mL)에 첨가하고, 1시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 응축기를 제거하고, 오일욕에서 200℃로 가열한 다음, 3시간 동안 유지하고, 냉각시킨 후, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4-6(0.67 g, 수율 73%)을 수득하였다.
6) 화합물 4의 합성
Figure 112014018882961-pct00121
화합물 A(0.230 g, 0.474 mmol), 화합물 4-6(0.65 g, 5.2 mmol), 트리에틸아민(500 mg, 5 mmol) 및 무수 인듐 트리클로라이드(10 mg)를 DMF중에 용해시키고, 1시간 동안 교반시킨 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.090 g, 1.43 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반시킨 후, 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 4(13 mg)를 수득하였다. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.69 (s, 1H), 4.12 - 4.27 (m, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 2.73 - 3.07 (m, 17H), 2.41 - 2.45 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.87 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.82 (m, 2H), 1.58 - 1.73 (m, 7H).
실시예 6
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((스피로[2.5]옥탄-6-일아미노)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 7)의 제조
1) tert-부틸 4-메틸렌사이클로헥실카르바메이트(화합물 7-2)
Figure 112014018882961-pct00122
트리페닐메틸포스포늄 브로마이드(53.7 g, 0.15 mol)를 500 mL의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(16.8 g, 0.15 mol)를 -20℃에서 첨가한 다음, 온도가 0℃로 상승한 후 0.5시간 동안 반응시켰다. 이어서, tert-부틸 4-옥소-사이클로헥실카르바메이트(화합물 7-1)(21.3 g, 0.1 mol)를 100 mL의 THF중에 용해시키고, 질소하에 플라스크에 적가하였다. 실온에서 3시간의 반응 후, 소량의 물을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 회전 증발시켜 THF를 제거하고, 무수 디에틸 에테르로 추출한 다음, 건조시키고, 농축한 후, 농축물을 n-헥산중에 용해시키고, 실리카겔에 의해 여과한 다음, 농축시켜 화합물 7-2를 무색 액체(19.5 g, 수율 92.3%)로서 수득하였다.
2) tert-부틸 스피로[2.5]옥탄-6-일카르바메이트(화합물 7-3)
Figure 112014018882961-pct00123
디에틸 아연(40 mL, 헥산중의 1M 용액)을 질소하에 -78℃에서 300 mL의 무수 DCM에 서서히 첨가하고, 추가로 디메틸 요오다이드(15 g, 56 mmol)를 서서히 첨가하였다. 30분 지나 실온으로 가온한 후 30분간 유지한 다음, 빙수욕으로 냉각시켰다. 이어서, 10 mL의 메틸렌 클로라이드중에 용해된 화합물 7-2(2 g, 9.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액 100 mL을 붓고, 액체를 분리한 다음, 유기상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하고, 유기상을 합친 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 흡인 여과하여 건조제를 제거하고, 회전 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 7-3을 백색 고체(0.8 g, 수율 37.4%)로서 수득하였다.
3) 스피로[2.5]옥탄-6-아민 트리플루오로아세테이트(화합물 7-4)
Figure 112014018882961-pct00124
화합물 7-3(1.5 g, 6.7 mmol)을 15 mL의 DCM에 용해시키고, TFA(2.5 mL)를 첨가한 다음, 1시간 동안 교반시켜 화합물 7-4(1.6 g, 수율 99.8%)를 수득하였다.
4) 화합물 7
Figure 112014018882961-pct00125
화합물 A(1.0 g, 2.1 mmol), 화합물 7-4(300.0 mg, 1.25 mmol), 1 mL의 TEA 및 10 mg의 무수 인듐 트리클로라이드를 10 mL의 DMF중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음, 400 mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 서서히 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 반응시켰다. 반응 용액을 1L의 물로 희석시키고, 역상 정제용 컬럼에 의해 분리하여 600 mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 반정제용 고압 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 7(83 mg)을 수득하였다. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.48 (s, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 3.75 (s, 1H), 2.98 - 3.19(m, 2H), 2.69 - 2.95(m, 7H), 2.45 - 2.65 (m, 8H), 2.28 (m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.40 - 1.76 (m, 6H), 0.93 (m, 2H), 0.25 (m, 2H), 0.16 (m, 2H).
실시예 7
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((스피로[2.5]옥탄-6-일메틸아미노)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 8)의 제조
1) 에틸 4-메틸렌사이클로헥실카르복실레이트(화합물 8-2)
Figure 112014018882961-pct00126
트리페닐메틸포스포늄 브로마이드(53.7 g, 0.15 mol)를 500 mL의 THF중에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(16.8 g, 0.15 mol)를 -20℃에서 첨가하였다. 온도가 0℃로 상승한 후 30분간 반응시켰다. 이어서, 에틸 4-옥소-사이클로헥실카르복실레이트(화합물 8-1)(17 g, 0.1 mol)를 100 mL의 THF중에 용해시키고, 질소하에 플라스크에 적가한 다음, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 소량의 물을 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 회전 증발시켜 THF를 제거하고, 무수 디에틸 에테르로 추출한 다음, 건조시키고, 농축시켰고, 농축물을 n-헥산중에 용해시키고, 실리카겔에 의해 여과한 다음, 농축시켜 화합물 8-2를 무색 액체(16.1 g, 수율 95.7%)로서 수득하였다.
2) 4-메틸렌사이클로헥산카르복스아미드(화합물 8-3)
Figure 112014018882961-pct00127
화합물 8-2(16.1 g, 0.096 mol) 및 수산화나트륨(8 g, 0.2 mol)을 메탄올과 물의 혼합 용매(부피비 1:1) 100ml에 용해시키고, 50℃에서 30분간 반응시킨 다음, 회전 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 이어서, 200 mL의 물을 첨가하고, pH를 산성으로 조절한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염수로 세척한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과에 의해 건조제를 제거한 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
상기 수득된 백색 고체 및 N-하이드록시숙신이미드(13.2 g, 0.115 mol)를 200 mL의 DCM중에 용해시키고, DCC(23.65 g, 0.114 mol)을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 흡인 여과한 다음, 회전 증발시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 빙수욕에서 냉각된 200 mL의 암모니아중에 분산시키고, 80℃로 가열한 다음, 이 온도를 2시간 유지시킨 후, 가압하여 대부분의 암모니아 가스를 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 건조시키고, 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 결정화하여 화합물 8-3(9.5 g, 수율 71.1%)을 수득하였다.
3) 벤질 4-메틸렌사이클로헥실메틸카르바메이트(화합물 8-4)
Figure 112014018882961-pct00128
화합물 8-3(9.5 g, 0.068 mol)을 300 mL의 THF중에 용해시키고, 수소화리튬알루미늄(2.62 g, 0.069 mol)을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 원료의 반응 완료 후 5 mL의 물을 첨가한 다음, 셀라이트를 통해 흡인 여과하고, 여액을 농축시켜 오일을 수득하였다. 수득된 오일과 트리에틸아민(10.7 mL, 0.075 mol)을 100 mL의 DCM중에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트(11.6 g, 0.068 mol)을 -10℃에서 서서히 적가한 다음, 첨가가 완료된 후 실온에서 2시간 동안 추가로 반응시켰다. 반응 혼합물을 100 mL의 물 및 100 mL의 포화 염수로 각각 1회씩 세척하고, 건조시킨 후, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 8-4를 백색 고체(6.3 g, 수율 35.7%)로서 수득하였다.
4) 벤질 스피로[2.5]옥탄-6-일메틸카르바메이트(화합물 8-5)
Figure 112014018882961-pct00129
디에틸 아연(25 mL, 1M 헥산 용액)을 질소하에 -40℃에서 100 mL의 무수 DCM에 서서히 첨가하고, 추가로 TFA(2.85 g, 0.025 mol)를 서서히 첨가한 후, 30분간 반응시킨 다음, 디요오도메탄(6.67 g, 0.025 mol)을 서서히 첨가하였다. 30분간 계속 반응시킨 다음, 화합물 8-4(3 g, 0.012 mol)를 20 mL의 무수 DCM중에 용해시키고, 질소하에 반응 혼합물에 적가한 다음, -5℃에서 밤새 반응시키고, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하여 반응을 급정지시킨 후, 액체를 분리하고, 유기상을 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 8-5를 백색 고체(2.85 g, 수율 86.9%)로서 수득하였다.
5) 스피로[2.5]옥탄-6-일메틸아민 하이드로클로라이드(화합물 8-6)
Figure 112014018882961-pct00130
화합물 8-5(2.85 g, 10.4 mmol)를 30 mL의 메탄올중에 용해시키고, 0.2 g의 탄소상 팔라듐 및 1 mL의 농염산을 첨가한 다음, 밤새 촉매적 수소화 반응을 일으키고, 여과하여 불용물을 제거한 후, 농축시켜 화합물 8-6(1.8 g, 수율 98.5%)을 수득하였다.
6) 화합물 8
Figure 112014018882961-pct00131
화합물 A(1 g, 2.06 mmol), 화합물 8-6(1 g, 5.69 mmol), 2 mL의 TEA 및 30 mg의 무수 인듐 트리클로라이드를 10 mL의 DMF중에 용해시키고, 실온에서 30분간 반응시킨 다음, 1 g의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 서서히 첨가한 후, 30분 더 반응시켰다. 반응 혼합물을 1 L의 물로 희석하고, 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 8(320 mg)을 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.52 (s, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.41-3.35(m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.81 (m, 5H), 2.54 - 2.75 (m, 7H), 2.06 - 2.28 (m, 2H), 1.59 - 1.86 (m, 6H), 1.17 - 1.25 (m, 2H), 0.89 - 1.03 (m, 2H), 0.17 - 0.36 (m, 4H).
실시예 8
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 9)의 제조
Figure 112014018882961-pct00132
화합물 A(0.230 g, 0.474 mmol)를 DMF(2 mmol)중에 용해시키고, 2-아자스피로[3.3]헵탄 하이드로클로라이드(0.126 g, 0.948 mmol) 및 트리에틸아민(180 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.2 g, 1.7 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반시키고, HPLC에 의해 분리하여 화합물 9(60 mg)를 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.57 (s, 1H), 4.35 (br. s., 2H), 4.16 (br. s., 4H), 3.69 (s, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 1H), 2.82 - 2.97 (m, 7H), 2.77 (d, 1H), 2.56 - 2.70 (m, 6H), 2.29 (t, 4H), 2.20 (d, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.57 - 1.71 (m,1H).
실시예 9
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸아미노)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 10)의 제조
Figure 112014018882961-pct00133
1) 3-옥소사이클로부탄카르보니트릴(화합물 10-2)
Figure 112014018882961-pct00134
화합물 10-1(10 g, 0.108 mol)을 MeOH 50 mL와 DCM 50 mL의 혼합 용매중에 용해시켰다. 반응시스템에 O3 가스를 취입하고, -78℃로 냉각시켰고, 용액은 청색이 되었다. 반응 종점을 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)로 모니터링하였다. 반응 시스템에 O2 가스를 30분간 취입하고, 이어서 N2 가스를 30분간 취입하여 과량의 O3 가스를 제거하였다. 15 mL의 Me2S를 첨가하여 반응을 급정지시키고, 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 회전 건조시켜 조 생성물을 수득한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15:1 내지 7:1)에 의해 정제하여 화합물 10-2(7.5 g, 수율 73.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
2) 3,3-디플루오로사이클로부탄카르보니트릴(화합물 10-3)
Figure 112014018882961-pct00135
화합물 10-2(8.0 g, 84.21 mmol)를 0℃에서 DCM(80 mL)중에 용해시키고, DAST(27 g, 0.168 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 반응 종점을 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 모니터링하였다. 반응 용액에 빙수를 첨가하고, DCM으로 추출한 다음, 포화 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 150:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 조 화합물 10-3(8.1 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
3) 3,3-디플루오로사이클로부틸메틸아민 하이드로클로라이드(화합물 10-4)
Figure 112014018882961-pct00136
화합물 10-3(7.0 g, 59.78 mmol), NH3·H2O(7 mL) 및 라니 니켈(7.0 g, 100%/W)을 에탄올(70 mL)중에 용해시키고, 혼합물을 H2(50 psi) 대기하에 실온에서 3시간 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 10 mL의 4M 염산 메탄올 용액을 첨가한 다음, 농축시켜 화합물 10-4(5.5 g, 58.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
4) 화합물 10
Figure 112014018882961-pct00137
화합물 A(1.0 g, 2.06 mmol), 화합물 10-4(0.65 g, 4.12 mmol), Et3N(0.416 g, 4.12 mmol) 및 InCl3(91 mg, 0.41 mmol)을 DMF(10 mL)중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. NaBH3CN(260 mg, 4.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 10(0.5 g)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)：591.3 (실측치)
1H-NMR (D2O, 400MHz) δ: 7.95 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 3H), 3.20 - 2.92 (m, 13H), 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.68 (m, 1H).
실시예 10
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(4-아자스피로[2.4]헵탄-4-일메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 11)의 제조
1) 4-아자스피로[2.4]헵탄 트리플루오로아세테이트(화합물 11-2)
Figure 112014018882961-pct00138
tert-부틸 4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르복실레이트(화합물 11-1)(0.75 g, 3.80 mmol) 및 TFA(3 mL)를 DCM(10 mL)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켜 화합물 11-2(800 mg, 수율 99.6%)를 황색 오일로서 수득하였다.
2) 화합물 11
Figure 112014018882961-pct00139
화합물 A(0.8 g, 1.65 mmol), 화합물 11-2(0.7 g, 3.30 mmol), Et3N(0.33 g, 3.30 mmol) 및 InCl3(73 mg, 0.33 mmol)을 DMF(8 mL)중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. NaBH3CN(0.21 g, 3.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 11(0.21 g)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)：567.3 (실측치)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.71 (d, 1H), 4.30 - 4.23(m, 2H), 4.08(s, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 3H), 3.25 - 2.85 (m, 9H), 2.76 (m, 5H), 2.48 - 1.90 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.02 (m, 2H).
실시예 11
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-9-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)메틸)-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 14)의 제조
Figure 112014018882961-pct00140
화합물 A(0.8 g, 1.65 mmol), (3-메틸-옥세탄-3-일)메틸아민(화합물 14-1)(333 mg, 3.30 mmol) 및 InCl3(73 mg, 0.33 mmol)을 DMF(8 mL)중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. NaBH3CN(208 mg, 3.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 14(0.4 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)：571.3 (실측치)
1H-NMR (D2O, 400MHz) δ: 7.67 (s, 1H), 4.50(m, 2H), 4.42(m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.09(s, 1H), 3.44(m, 3H), 2.89-3.12(m, 8H), 2.74(s, 6H), 2.15 - 2.40 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 3H).
실시예 12
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 16)의 제조
Figure 112014018882961-pct00141
2-아자스피로[3.3]헵탄 하이드로클로라이드를 6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄 하이드로클로라이드로 대체하는 것 외에는 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.48 - 7.57 (m, 1H), 4.40 - 4.49 (m, 2H), 4.24 - 4.36 (m, 4H), 4.02 - 4.13 (m, 1H), 3.37 - 3.50 (m, 1H), 2.85 - 3.05 (m, 10H), 2.56 - 2.70 (m, 8H), 2.14 - 2.33 (m, 2H), 1.57 - 1.75 (m, 1H).
실시예 13
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 17)의 제조
Figure 112014018882961-pct00142
2-아자스피로[3.3]헵탄 하이드로클로라이드를 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 하이드로클로라이드로 교체하는 것 외에는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.85 (s, 1H), 4.27 - 4.37 (m, 2H), 3.80 - 4.00 (m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.41(s, 2H), 2.65 - 3.20(m, 15H), 2.40 (m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.50(m, 1H).
실시예 14
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 18)의 제조
Figure 112014018882961-pct00143
화합물 A(0.8 g, 1.65 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(0.43 g, 3.30 mmol), Et3N(0.33 g, 3.30 mmol) 및 InCl3(73 mg, 0.33 mmol)을 DMF(10 mL)중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, NaBH3CN(208 mg, 3.30 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반시킨 후, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 18(0.377 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ:7.63 (br. s., 1H), 4.78 (m, 4H), 4.58 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 1H), 3.40(m, 1H), 2.85 - 3.08 (m, 8H), 2.72 (s, 6H), 2.13-2.45 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
실시예 15
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-4,7-비스(디메틸아미노)-9-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 19)의 제조
Figure 112014018882961-pct00144
1) 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올(화합물 19-2)
Figure 112014018882961-pct00145
NaBH4(2.39 g, 0.063 mol)을 메탄올(100 mL)중의 화합물 19-1(15.0 g, 0.063 mol)의 용액에 0℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 반응 종점을 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 감압하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)으로 추출하고, 포화 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 건조된 유기층을 감압하에 농축시켜 화합물 19-2(13.0 g, 수율 86.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
2) 1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘(화합물 19-3)
Figure 112014018882961-pct00146
DAST(26.46 g, 0.164 mol)를 무수 DCM(200 mL)중의 화합물 19-2(13.1 g, 0.0547 mol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 종점을 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출한 다음, 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 유기층을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 150:1)에 의해 정제하여 화합물 19-3(4.0 g, 수율 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
3) 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(화합물 19-4)
Figure 112014018882961-pct00147
Pd(OH)2(8 g, 0.057 mol)을 아르곤하에 메탄올(70 mL)중의 화합물 19-3(6 g, 0.025 mol)의 용액에 첨가하고, 탈기시켜 가스를 제거한 다음, 수소 가스로 수회 퍼지(purge)하였다. 혼합물을 H2(50 psi)하에 30℃에서 밤새 교반시키고, 반응 종점을 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)로 모니터링하였다. 여과 후 여액에 1 mol/L의 염산-메탄올 용액 30 mL를 적가하고, 농축시켜 화합물 19-4(1.96 g, 수율 70.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
4) 화합물 19
Figure 112014018882961-pct00148
화합물 A(0.8 g, 1.65 mmol), 화합물 19-4(0.366 g, 3.30 mmol), Et3N(0.333 g, 3.30 mmol) 및 InCl3(73 mg, 0.33 mmol)을 DMF(15 mL)중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, NaBH3CN(208 mg, 3.30 mmol)을 첨가하고, 추가로 실온에서 밤새 교반시킨 후, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 19(0.242 g)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 7.62 (br. s., 1H), 5.40 (m, 1H), 4.30 - 4.70(m, 6H), 4.08(s, 1H), 3.33(m, 1H), 2.99(m, 8H), 2.73(m, 6H), 2.15-2.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H).
실시예 16
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 20)의 제조
Figure 112014018882961-pct00149
4-아자스피로[2.4]헵탄 트리플루오로아세테이트를 6-아자스피로[2.5]옥탄 트리플루오로아세테이트로 교체하고 실시예 10 단계 2)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 7.49 - 7.69 (m, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.72 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.93 - 3.13 (m, 3H), 2.55 - 2.93 (m, 13H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.48 - 1.67 (m, 1H), 0.94 - 1.14 (m, 2H), 0.13 - 0.44 (m, 4H).
실시예 17
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 21)의 제조
Figure 112014018882961-pct00150
4-아자스피로[2.4]헵탄 트리플루오로아세테이트를 5-아자스피로[2.4]헵탄 트리플루오로아세테이트로 교체하고 실시예 10 단계 2)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.44 - 7.58 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.20 - 4.45 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.09 - 3.27 (m, 4H), 2.48 - 2.85 (m, 11H), 1.94 - 2.11 (m, 4H), 1.48 - 1.64 (m, 1H), 0.64 - 0.81 (m, 4H).
실시예 18
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 22)의 제조
Figure 112014018882961-pct00151
4-아자스피로[2.4]헵탄 트리플루오로아세테이트를 6-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트로 교체하고 실시예 10 단계 2)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.54 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.71 (br. s., 1H), 3.36 - 3.54 (m, 4H), 2.89 - 3.02 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 6H), 2.11 - 2.33 (m, 5H), 1.59 - 1.76 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.29 (s, 4H)
실시예 19
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 23)의 제조
Figure 112014018882961-pct00152
1) 3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(화합물 23-2)
Figure 112014018882961-pct00153
3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(23-1)(20 g, 0.179 mol)을 아세트산(100 mL)중에 용해시키고, 벤질아민(28.8 g, 0.269 mol)을 수욕에서 냉각하에 적가하고, 첨가 완료 후 온도를 환류로 상승시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1L의 물에 부어 다량의 백색 고체를 침전시킨 다음, 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올로 재결정하여 화합물 23-2(27 g)을 수득하였다.
2) 3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(화합물 23-3)
Figure 112014018882961-pct00154
나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디하이드라이드(상품명 Red-A1)(70% 톨루엔 용액)(100 mL, 0.36 mol)를 질소하에 100 mL의 THF중에 용해시키고, THF(100 mL)중의 화합물 23-2(16 g, 0.08 mol)의 용액을 빙욕으로 냉각하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30분간 교반시키고, 실온으로 가온한 다음, 밤새 교반시켰다. 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 급정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 회전 증발로 건조시켰다. 농축물에 에탄올을 첨가하여 용해시켰다. 염화수소-에탄올 용액을 첨가하여 pH를 강산성으로 조정하고, 회전 증발로 건조시켜 백색 고체를 수득한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 23-3(18.5 g)의 조 생성물을 수득하고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
3) 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(화합물 23-4)
Figure 112014018882961-pct00155
화합물 23-3(18 g, 0.086 mol)을 270 mL의 에탄올중에 용해시키고, 10% Pd/C(2.8 g)을 첨가한 다음, 대기를 수소로 교체한 후, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 회전 증발로 건조시켜 백색 고체를 수득한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 23-3(9.4 g)을 수득하였다.
4) 화합물 23
Figure 112014018882961-pct00156
화합물 A(4.85 g, 10 mmol) 및 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(1.43 g, 12 mmol)를 80 mL의 디클로로메탄중에 용해시켰다. NaBH(OAc)3(6.36 g, 30 mmol)을 실온에서 나누어 첨가하고, 첨가 후 30분간 반응시켰다. 30 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 급정지시키고, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 100 mL의 아세톤을 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산으로 pH를 3 내지 4로 조정한 후, 여과하고, 여액에 다량의 고체가 침전될 때까지 과량의 염화수소-에탄올 용액(7 mol/L)을 첨가한 다음, 여과하고, 건조시켜 5 g의 고체를 수득하였다. 고체를 역상 컬럼에 의해 분리하여 0.8 g의 조 생성물을 수득하고, 추가로 역상 컬럼에 의해 정제하여 화합물 23(0.5 g)을 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ：7.42(s, 1H), 3.93-4.05（Abq, 2H）, 3.23-3.35（m, 3H）, 3.16（s, 1H）, 2.92-3.06（m, 2H）, 2.73-2.84（m, 1H）, 2.59（s, 6H）, 2.55（s, 6H）, 2.53-2.61（m, 1H）, 1.96-2.07（m, 2H）, 1.52-1.63（m, 3H）, 0.81-0.86（m, 1H）, 0.54-0.61（m, 1H).
5) 화합물 23의 하이드로클로라이드
화합물 23(0.3 g)을 일목(single-neck) 플라스크에 넣고, 4.5 mL의 아세톤을 첨가한 후, 빙욕에서의 냉각하에 과량의 염화수소-에탄올 용액(7 mol/L)을 다량의 백색 고체가 침전될 때까지 적가하였다. 추가로 15분간 계속 교반시킨 후, 여과하고, 2 mL의 아세톤으로 세정한 다음, 건조시켜 화합물 23의 하이드로클로라이드 0.28 g을 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.52 (s, 1H), 4.30 - 4.45 (m, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.56 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 2.77 - 3.02 (m, 6H), 2.69 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.09 - 2.26 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.52 - 1.70 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 0.52 - 0.63 (m, 1H).
실시예 20
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 24)의 제조
Figure 112014018882961-pct00157
25 mL 일목 플라스크에서, 화합물 A(0.5 g), 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 트리플루오로아세테이트(150 mg), 1 mL TEA 및 10 mg의 무수 인듐 트리클로라이드를 10 mL의 DMF중에 용해시키고, 실온에서 30분간 반응시켰다. 300 mg의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 서서히 첨가하고, 추가로 30분간 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1L의 물로 희석시키고, 역상 컬럼에 의해 분리하여 300 mg의 조 생성물을 생성한 후, 고압 반정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 24(74 mg)를 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.63 (s, 1H), 4.41 - 4.57 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.53 - 3.91 (m, 4H), 3.38 - 3.49 (m, 1H), 2.92 - 3.06 (m, 8H), 2.59 - 2.70 (m, 6H), 2.53 (m, 2H), 2.08 - 2.32 (m, 2H), 1.55 - 1.75 (m, 1H), 1.23 - 1.40 (m, 4H).
실시예 21
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(화합물 26의 하이드로클로라이드)의 제조
Figure 112014018882961-pct00158
25 mL 일목 플라스크에서, 화합물 A(1 g) 및 tert-부틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카르바메이트(1 g)를 5 mL의 DMF중에 용해시키고, 실온에서 30분간 반응시킨 다음, 1.4 g의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드를 서서히 첨가한 후, 추가로 30분간 반응시켰다. 이어서, 반응 용액을 10 g의 C18 필러와 혼합하고, 컬럼에 충진시킨 다음, ISCO의 급속 정제용 크로마토그래피(아세토니트릴:물 = 1 내지 10:100)에 의해 분리하고, 분획을 수집한 후, 박층 크로마토그래피(TLC)하여 화합물 26이 함유되어 있는 지를 확인하였다. 10 mL의 농염산을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반시켰다. 증량 후 혼합물을 농축하고 동결건조시켜 화합물 26의 하이드로클로라이드(58 mg, 담황색 분말)를 수득하였다. 1H NMR(D2O, 400MHz) δ: 7.93 (s, 1H), 4.50 (m, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.67(br, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.86-3.09(m, 10H), 2.49(t, 1H), 2.32(s, 2H), 2.17(d, 2H), 1.58(m, 1H).
실시예 22
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 27)의 제조
Figure 112014018882961-pct00159
25 mL 일목 플라스크에서, 화합물 A(1 g) 및 6,6-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(1 g)을 5 mL의 DMF중에 용해시키고, 실온에서 30분간 반응시켰다. 1.4 g의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드를 서서히 첨가한 후, 추가로 30분간 반응시켰다. 이어서, 반응 용액을 10 g의 C18 필러와 혼합하고, 컬럼에 충진시킨 다음, ISCO의 급속 정제용 크로마토그래피(아세토니트릴:물 = 1 내지 10:100)에 의해 분리하고, 분획을 수집한 후, 박층 크로마토그래피(TLC)하여 화합물 27이 함유되어 있는 지를 확인하였다. 증량 후 혼합물을 농축하고 동결건조시켜 화합물 27(60 mg, 담황색 분말)를 수득하였다. LC-MS(M+1): 581 (실측치)
1H NMR(D2O, 400MHz) δ: 7.34 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.53(br, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.79(s, 6H), 2.55-2.73(m, 4H), 2.43(s, 6H), 2.07-2.13(m, 2H), 1.66(s, 2H), 1.50-1.60(m, 1H), 0.99(s, 3H), 0.93(s, 3H).
실시예 23
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-4,7-비스(디메틸아미노)-9-((헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 28)의 제조
Figure 112014018882961-pct00160
25 mL 일목 플라스크에서, 화합물 A(1 g) 및 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(1 g)을 5 mL의 DMF중에 용해시키고, 실온에서 30분간 반응시켰다. 1.4 g의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드를 서서히 첨가한 후, 추가로 30분간 반응시켰다. 이어서, 반응 용액을 10 g의 C18 필러와 혼합하고, 컬럼에 충진시킨 다음, ISCO의 급속 정제용 크로마토그래피(아세토니트릴:물 = 1 내지 10:100)에 의해 분리하고, 분획을 수집한 후, 박층 크로마토그래피(TLC)하여 화합물 28이 함유되어 있는 지를 확인하였다. 증량 후 혼합물을 농축하고 동결건조시켜 화합물 28(50 mg, 담황색 분말)를 수득하였다. LC-MS(M+1):581 (실측치)
1H NMR(D2O, 400MHz) δ: 7.42 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.49(br, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.79(s, 6H), 2.55-2.73(m, 5H), 2.43(s, 6H), 2.08(t, 2H), 1.38-1.56(m, 8H).
실시예 24
(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-((1H-이소인돌-2(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-일)메틸)-4,7-비스(디메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드(화합물 29)의 제조
Figure 112014018882961-pct00161
25 mL 일목 플라스크에서, 화합물 A(1 g) 및 옥타하이드로-1H-이소인돌(1 g)을 5 mL의 DMF중에 용해시키고, 실온에서 30분간 반응시켰다. 1.4 g의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드를 서서히 첨가한 후, 추가로 30분간 반응시켰다. 이어서, 반응 용액을 10 g의 C18 필러와 혼합하고, 컬럼에 충진시킨 다음, ISCO의 급속 정제용 크로마토그래피(아세토니트릴:물 = 1 내지 10:100)에 의해 분리하고, 분획을 수집한 후, 박층 크로마토그래피(TLC)하여 화합물 29가 함유되어 있는 지를 확인하였다. 증량 후 혼합물을 농축하고 동결건조시켜 화합물 29(160 mg, 담황색 분말)를 수득하였다. LC-MS(M+1):595 (실측치)
1H NMR(MeOD,400MHz) δ: 7.58 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, 1H), 2.83(s, 6H), 2.65-2.71 (d, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.48 (s, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.14-1.71 (m, 10H).
본 발명에 따른 화합물의 유익한 효과는 아래의 시험관내 및 생체내 항균 실험 및 약동학 실험 결과를 바탕으로 좀 더 자세히 설명될 것이나, 본 발명의 화합물이 아래에 기술된 유익한 효과만을 나타내는 것으로 해석해서는 안된다.
시험 실시예 1
본 발명에 따른 화합물의 항균 스펙트럼 및 시험관내 항균 활성
피검 균주:
Figure 112014018882961-pct00162
피검 물질:
대조군 약물: (1) 티게사이클린, (2) PTK-0796 (상기 "배경기술"에 기술된 구조식 참조), (3)
Figure 112014018882961-pct00163
(이하, 화합물 c라 한다),
(4)
Figure 112014018882961-pct00164
(이하, 화합물 d라 한다).
화합물 c 및 화합물 d는 WO2004/064728에 기술된 제조 방법에 따라 제조되었다.
본 발명 화합물의 화학명, 구조식 및 제조 방법은 실시예를 참조한다.
실험 방법: Clinical And Laboratory Standards Institute의 한천희석법 (참조: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. CLSI Document M7-A7.Vol 26, no. 2, Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2006).
실험 결과 및 결론:
피검 물질
 항균 활성 MIC(㎍/mL)
MRSA MRSE 에스케리키아
콜라이		 크렙시엘라
뉴모니애		 액시네토박터
바우마니		 스트렙토코커스
파이오제네스
PTK-0796 0.5 0.5 1 4 2 0.25
화합물 2 0.5 0.25 1 4 0.5 0.125
화합물 3 0.5 0.5 1 2 4 0.06
화합물 10 1 0.5 1 2 4 0.125
피검 물질
 항균 활성 MIC(㎍/mL)
MRSA MRSE 에스케리키아
콜라이		 크렙시엘라
뉴모니애		 액시네토박터
바우마니		 크렙시엘라
옥시토카
화합물 d 1 2 2 8 4 8
화합물 9 0.5 0.5 0.5 1 4 1
화합물 16 0.5 0.5 1 1 1 1
화합물 20 0.5 1 0.5 2 1 1
화합물 1 0.5 1 1 2 1 1
화합물 19 0.5 0.5 1 1 0.25 0.25
피검 물질
 항균 활성 MIC(㎍/mL)
MRSA 액시네토박터
바우마니		 액시네토박터
칼코아세티쿠스		 에스케리키아
콜라이		 스트렙토코커스
아갈락티애		 크렙시엘라
뉴모니애		 엔테로코커스
파에칼리스
PTK-0796 2 4 0.5 4 0.5 8 0.25
화합물 c 1 4 0.5 4 0.25 16 0.5
화합물 23 0.25 1 0.125 0.25 0.06 1 0.06
화합물 24 0.5 1 0.25 1 0.125 2 0.25
화합물 27 0.5 0.5 0.125 2 0.125 4 0.125
화합물 28 0.5 1 0.125 1 0.125 2 0.06
화합물 29 1 2 0.25 1 0.25 4 0.125
피검 물질
 항균 활성 MIC90(㎍/mL)
MRSA 스트렙토코커스
콘스텔라투스		 스타필로코커스
아우레우스		 액시네토박터
바우마니		 헤모필러스
인플루엔자
티게사이클린 1 0.25 0.5 4 0.5
PTK-0796 2 0.5 0.5 8 1
화합물 23 0.5 0.125 0.25 2 0.5
상기 MIC는 최소 억제 농도를 나타내고, MIC90은 90% 억제 농도를 나타낸다.
표 2 내지 표 5에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 그람 양성 세균과 그람 음성 세균 모두에 대해 양호한 활성을 나타내며, 이러한 항균 활성은 대조군 약물의 항균 활성 보다 더 높다.
시험 실시예 2. 랫트를 이용한 본 발명의 화합물의 생체내 약동학 실험
피검 동물: Shanghai SLAC Laboratory Animals Co., Ltd.에서 구입한 체중 230 내지 250 g의 수컷 SD 랫트 (제품인증서: SCXK(SH)2007-0005 22045). 각 화합물에 대해 6마리 랫트가 시험되었다.
피검 물질: 실시예 3의 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물 2로서 생리식염수중에 용해됨.
내부 표준 물질: 50 ng/ml KBP-5747의 아세토니트릴 용액이 화합물 2의 평가에서 내부 표준 용액으로서 사용되었다.
실험 방법:
본 발명에 따른 화합물 2의 투여: 정맥 볼루스(일시) 주사(정맥, iv) 용량 5 mg/kg; 투여용적 5 mL/kg; 구강투입(경구, po) 용량 5 mg/kg. 투여용적 5 mL/kg. 투여전에 물만 제외하고 12시간 금식하고 투여 후 4시간 경과하여 급식한다.
채혈 시점
정맥주사(iv) 후 채혈 시점: 투여전 0분, 투여후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 30시간, 48시간.
경구투여(po) 후 채혈 시점: 투여전 0분, 투여후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 30시간, 48시간.
각 시점에서 150 ㎕의 전혈을 채취하고, 저온 고속 원심분리기를 이용하여 4℃에서 2000 x g로 5분간 원심분리하여 혈장을 분리하고, 혈장을 -70℃의 냉동기에서 동결시켰다.
혈장 시료 분석: 30 ㎕의 혈장에 100 ㎕의 내부 표준 용액을 첨가하고, 14,000 rev/min으로 5분간 와류시킨 다음, 12,000 rpm/min으로 5분간 원심분리하였다. 상등액을 LC-MS/MS로 분석하였다.
공식
절대 생체이용률(F%) = [AUC]INF(po) x 용량(iv)/[AUC]INF(iv) x 용량(po)
실험 결과 및 결론
본 발명에 따른 화합물의 약동학 평가 결과(iv)
피검 물질 용량(mg/kg) AUCinf(ng/mL/h) Vss(L/kg) T1 /2(h) CL(L/kg/h)
화합물 2 5 2293 5.12 4.07 2.23
랫트에서 본 발명에 따른 화합물의 약동학 평가 결과(po)
피검 물질 용량(mg/kg) AUCinf(ng/mL/h) Cmax(ng/mL) Tmax(h) T1/2(h) F%
화합물 2 5 777 251 1.00 2.32 33.9
AUCinf는 0에서 무한대의 시간 곡선에 대한 혈장 농도의 면적을 나타낸다.
CL은 혈장 청소율을 나타낸다.
Vss는 가시적 분포 부피를 나타낸다.
T1 /2는 반감기를 나타낸다.
Tmax는 최대 혈장 농도의 시간을 나타낸다.
Cmax는 최대 혈장 농도를 나타낸다.
F%는 절대 생체이용률을 나타낸다.
표 6 및 7은 본 발명의 화합물이 양호한 약동학 성질과 높은 생체이용률을 나타내어, 임상적 가치가 크다는 것으로 보여준다.
시험 실시예 3. 랫트를 이용한 본 발명 화합물의 생체내 약동학 실험
피검 동물: Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입한 체중 180 내지 280 g의 수컷 SD 랫트 (제품인증서: SCXK(Beijing)2006-0009). 각 화합물에 대해 6마리 랫트가 시험되었다.
피검 물질: 상기 실시예들의 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물들로서 생리식염수중에 용해됨.
티게사이클린, 생리식염수에 용해됨.
내부 표준 물질: 50 ng/ml 알로글립틴의 메탄올 용액이 화합물 9의 평가에서 내부 표준 용액으로서 사용되었다.
50 ng/ml 알로글립틴의 0.1% 포름산-메탄올 용액이 화합물 20의 평가에서 내부 표준 용액으로서 사용되었다.
20 ng/ml 알로글립틴의 메탄올 용액이 화합물 23의 평가에서 내부 표준 용액으로서 사용되었다.
200 ng/ml 알로글립틴의 메탄올 용액이 티게사이클린의 평가에서 내부 표준 용액으로서 사용되었다.
실험 방법:
본 발명에 따른 화합물들의 투여: 정맥 볼루스(일시) 주사(정맥, iv) 용량 5 mg/kg, 투여용적 5 mL/kg; 구강투입(경구, po) 용량 5 mg/kg, 투여용적 5 mL/kg.
티게사이클린의 투여: 구강투입(po) 용량 10 mg/kg, 투여용적 5 mL/kg.
투여전에 물만 제외하고 16시간 금식하고 투여 후 4시간 경과하여 급식한다.
채혈 시점
화합물 9: 정맥주사(iv) 후 채혈 시점: 투여전 0분, 투여후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 30시간; 경구투여(po) 후 채혈 시점: 투여전 0분, 투여후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 30시간.
화합물 20: 정맥주사(iv) 후 채혈 시점: 투여후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 30시간; 경구투여(po) 후 채혈 시점: 투여후 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 30시간.
화합물 23: 정맥주사(iv) 후 채혈 시점: 투여전 0분, 투여후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 30시간, 48시간; 경구투여(po) 후 채혈 시점: 투여전 0분, 투여후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 30시간, 48시간.
티게사이클린: 정맥주사(iv) 후 채혈 시점: 투여후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간; 경구투여(po) 후 채혈 시점: 투여후 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간.
각 시점에서 100 ㎕의 전혈을 채취하고, 헤파린처리된 튜브에 넣고 저온 고속 원심분리기를 이용하여 4℃에서 8000 rpm/min으로 6분간 원심분리하여 혈장을 분리하고, 혈장을 -80℃의 냉동기에서 동결시켰다.
혈장 시료 분석: 20 ㎕의 혈장에 200 ㎕의 내부 표준 용액을 첨가하고, 3분간 와류시킨 다음, 12,000 rpm/min으로 5분간 원심분리하였다. 100 ㎕의 상등액을 LC-MS/MS로 분석하였다.
공식
절대 생체이용률(F%) = [AUC](po) x 용량(iv)/[AUC](iv) x 용량(po)
실험 결과: 표 8 및 9 참조
표 8. 랫트에서의 본 발명에 따른 화합물의 약동학 평가 결과(iv)
Figure 112014018882961-pct00165
표 9. 랫트에서의 본 발명에 따른 화합물의 약동학 평가 결과(po)
Figure 112014018882961-pct00166
① AUClast는 최종 측정가능한 채혈 시간까지의 혈장 농도의 면적-시간 곡선을 나타낸다.
② AUCinf는 0에서 무한대의 시간 곡선에 대한 혈장 농도의 면적을 나타낸다.
CL은 혈장 청소율을 나타낸다.
Vss는 가시적 분포 부피를 나타낸다.
T1 /2는 반감기를 나타낸다.
Tmax는 최대 혈장 농도의 시간을 나타낸다.
Cmax는 최대 혈장 농도를 나타낸다.
F%는 절대 생체이용률을 나타낸다.
문헌 Center for Drug Evaluation and Research Applicaion Number: 21-821 Medical Reviews의 2페이지 3번째 단락은 티게사이클린이 경구로 흡수될 수 없고, 이에 따라 티게사이클린은 단지 정맥 주사로만 투여가능하다고 공개하였다. 또한, 상기 논문의 9페이지 "PHARMACOKINETICS/TOXICOKINETICS"에서는, 원숭이에 티게사이클린을 경구 투여하여 연구한 약동학을 조사했고, 티게사이클린이 경구 투여시 생체내로 흡수될 수 없음을 밝히고 있다. 또한, 상기 논문의 10페이지에는 정맥 주사로 투여된 티게사이클린의 약동학에 관하여 조사했고, 그 결과로서 아래의 표를 제시하고 있다:
Figure 112014018882961-pct00167
표 8에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 정맥 투여는 티게사이클린으로 실제 측정한 값 및 상기 논문에 공개된 값보다 더 양호한 약동학 지표를 제공하였고, 이 결과는 본 발명에 따른 화합물 9, 20 및 23의 약동학 특성이 티게사이클린의 약동학 특성보다 더 양호하다는 것을 가리킨다.
표 9로부터 알 수 있듯이, 티게사이클린의 용량이 본 발명에 따른 화합물의 용량보다 2배였을 때, 본 발명에 따른 화합물의 F%이 티게사이클린의 F%보다 더 컸다. "F%"는 경구 의약의 약동학 특성을 측정하는 가장 중요한 지표이기 때문에, 본 발명의 화합물은 경구 투여될 때 양호한 약동학 특성과 고도의 생체이용률을 나타낸다는 것을 알 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 화합물은 경구 제제로 적합하다.
시험 실시예 4
마우스 대퇴 모델을 이용한 생체내에서 스타필로코커스 아우레우스 감염에 대한 본 발명 화합물의 살균 효과
1. 피검 동물 및 균주
Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 구입한 중량 25±2 g의 SPF 등급 CD-1(ICR) 암컷 마우스(Licensed Cell No.: SCXK(Beijing) 2006-0009)로서 SPF 환경에 수용하였다.
스타필로코커스 아우레우스: Shanghai Renji Hospital로부터 구입.
2. 피검 물질
(1) 대조군 약물: 티게사이클린, PTK-0796
(2) 본 발명의 화합물
3. 시험 방법
3.1 호중구감소증 마우스 모델
세균 감염 4일전에 사이클로포스파미드 150 mg/kg의 복강(ip) 주사;
세균 감염 1일전에 사이클로포스파미드 100 mg/kg의 복강(ip) 주사;
투여 용적: 10 ml/kg
3.2 호중구감소증 마우스의 대퇴 감염 모델
18시간 평판 배양된 신선한 스타필로코커스 아우레우스 단일 콜로니를 취하여 육즙(broth)에 접종한 후, 35℃에서 18시간 배양하였다. 세균 현탁액을 육즙으로 희석시키고, McFarland 탁도계로 0.5 McFarland 탁도 표준 지표 세균 현탁액을 제조한 다음, 육즙으로 10배 희석시킨 후, 마우스의 각 대퇴 근육에 0.1 mL씩 주사하였다. 세균 현탁액의 농도는 약 106 내지 107 CFU/ml이었다. 접종물 농도는 한천-평판 계수법으로 결정하였다.
3.3 시험 방법
블랭크 그룹: 세균 접종 후 2시간 경과 시점(0h로 기록)에 동물을 탈구시켜 치사시켰다.
용매 그룹: 동물을 세균으로 감염시킨 후 2시간 경과 시점(0h로 표기)을 최초 투여 시간으로 설정하였고, 용매를 피하 주사한 후 24시간 경과 시점에 동물을 탈구시켜 치사시켰다.
처리 그룹: 2시간 경과 시점(0h로 표기)을 최초 투여 시간으로 설정하였다. 표 10에 기술된 용량 및 횟수로 동물에 피하 주사한 후 24시간 경과 시점에 동물을 탈구시켜 치사시켰다.
치사된 동물에서 대퇴 근육 조직을 분리하고, 5 mL의 염화나트륨 주사액을 첨가한 다음, 균질화하였다. 수득된 균질화물을 연속 희석시키고, 0.05 mL를 취해 한천 평판에 접종한 후, 두개의 평판이 각각의 구배 세균 현탁액에 나란히 접종되고, 35℃에서 18h 배양하였다. 각 평판상에서 콜로니의 성장을 관찰하고, 콜로니 수가 30개 내지 300개인 평판을 선정하였다. 콜로니 갯수는 n1, n2로 기록하였다. N은 희석 배수를 나타낸다. 각 대퇴에 대한 콜로니 수(단위 CFU)를 공식 "(n1+n2)/2/0.05 x 5 x N"으로 계산하였다. 각 대퇴의 콜로니 수에 대해 밑이 10인 로그를 계산하여 각 대퇴에 대한 log10CFU를 수득하였다.
4. 결과 및 토론
아래 표 10은 다른 약물 투여군에서 약물 투여 후 24시간째에서 각각의 대퇴에 대한 log10CFU 값과 표준편차를 보여준다.
Figure 112014018882961-pct00168
표 10의 데이터에 따르면, 화합물 23은 용량이 6 mg/kg/일인 경우 마우스 생체내에서 스타필로코커스 아우레우스에 대해 항균 효과를 나타냈으며, 각각의 대퇴에서 화합물 23의 세균 감소치는 0.12인 반면, 대조군 약물인 티게사이클린 및 PTK-0796은 살균 효과를 보이지 않았고 각각의 대퇴에서 이들 대조 약물의 세균 성장치는 각각 0.63 및 1.20이었다. 대조군 약물 티게사이클린 및 PTK-0796은 용량이 18 mg/kg/일에 도달할 때까지 살균 효과를 보이지 않았다. 상기 결과로부터, 화합물 23의 피하 투여가 대조 약물 티게사이클린 및 PTK-0796보다 더 양호한 생체내 살균 효과를 제공하였다는 결론을 내릴 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112016109278615-pct00169

    [상기 식에서, R2a, R2b, R3, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소이고;
    R5, R6a, R6b 및 R8은 각각 독립적으로 수소이며;
    R7 은 NR7aR7b이고;
    R4a, R4b, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로
    (1) 둘 중 하나가 수소이고, 다른 하나는:
    (a) 사이클로부틸 또는 6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이거나,
    (b) 사이클로부틸C1-6알킬 또는 6-원 내지 12-원 스피로사이클릭 그룹 C1-6알킬 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, Q1중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되며, 상기 사이클로부틸 내 탄소는 하나의 산소 원자에 의해 치환될 수 있다)이거나;
    선택적으로는,
    (2) R9a 및 R9b는 이들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 또는 6-원 내지 9-원 포화 융합 고리 그룹을 형성하고 (여기서, 상기 그룹들은 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 Q2치환체에 의해 치환되며, 상기 6-원 내지 9-원 스피로사이클릭 그룹 내 탄소는 하나의 산소 원자에 의해 치환될 수 있다);
    Q1 및 Q2는 독립적으로 할로겐, 아미노 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
    R13a 및 R13b는 각각 독립적으로 수소이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식(I)이 하기 화학식(II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112016109278615-pct00170

    [상기 식에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 제1항에서 정의한 바와 같다].
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식(I)이 하기 화학식(III)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112016109278615-pct00171

    [상기 식에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 제1항에서 정의한 바와 같다].
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물이 아래 구조식중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112016109278615-pct00202

    Figure 112016109278615-pct00203
  5. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 감염증, 암 또는 당뇨병 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물.
  6. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 감염증, 암 또는 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에 사용하는 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
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