CN103073481A - 一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明以1-苄基吡咯烷-2-酮与乙基溴化镁试剂为原料，先制备4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷，然后用氯甲酸氯乙酯来制备4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法，包括以下步骤，本发明分两步，首先，将乙基溴化镁试剂置于无水四氢呋喃中，氮气保护下，在-80到-50摄氏度，滴加钛酸四异丙酯，然后在-80到-50摄氏度把1-苄基吡咯烷-2-酮加入到反应体系中，室温（20-30℃）下搅拌60-80小时得到4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷，优选室温搅拌72小时，反应式如下：
然后，将4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷置于二氯甲烷中，-20到10摄氏度下，滴加氯甲酸氯乙酯，然后室温搅拌过夜（12-16小时），最后加入甲醇回流1到8小时，得到4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐，反应式如下：
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的方法，该方法路线短，收率可高达90%以上，反应易于放大，实验操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将乙基溴化镁试剂(4.8 mL, 1.7 mmol)置于无水四氢呋喃(100 mL)中，氮气保护下，在-65摄氏度，滴加钛酸四异丙酯(1.62 g, 5.72 mmol)，搅拌30分钟，然后在-65摄氏度把1-苄基吡咯烷-2-酮（1.0 g， 5.72 mmol）加入到反应体系中，室温搅拌72小时。TLC（石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1）跟踪反应结束，向反应体系中加入水（10 mL），加入碳酸钾碱化到pH等于8，然后用乙酸乙酯萃取，每次10mL，萃取三次。乙酸乙酯萃取液合并后，用饱和食盐水洗涤，每次10mL，洗涤两次，乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥的到4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷（2 g，收率93%），产品直接用于下一步操作。
将化合物4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷(1.0 g, 5.35 mmol)置于二氯甲烷（100 mL）中，4摄氏度下滴加氯甲酸氯乙酯（2.29 g， 16 mmol），然后在室温下搅拌过夜。TLC（石油醚：乙酸乙酯体积比＝ 5:1）跟踪反应结束。将反应溶液用旋蒸旋干，剩余物加入甲醇（20 mL）并加热回流3小时，将反应液旋干，得到产品4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐（0.7 g， 收率99%）。
1 T00412603 TH05653-029-1 MeOD 400MHz
δ 4.525-4.510 (m, 2H), 2.810-2.651 (m, 4H), 0.530-0.471 (m, 2H)。
b、在-50摄氏度，滴加钛酸四异丙酯，在-50摄氏度把1-苄基吡咯烷-2-酮加入到反应体系中，-20摄氏度下，滴加氯甲酸氯乙酯，加入甲醇并加热回流1小时，其余同a，得到产品收率90%。
c、在-80摄氏度，滴加钛酸四异丙酯，在-80摄氏度把1-苄基吡咯烷-2-酮加入到反应体系中，10摄氏度下，滴加氯甲酸氯乙酯，加入甲醇并加热回流8小时，其余同a，得到产品收率92%。
实施例2：将乙基溴化镁试剂(48 mL, 17 mmol)置于无水四氢呋喃(1 L)中，氮气保护下，在-65摄氏度，滴加钛酸四异丙酯(16.2 g, 57.2 mmol)，搅拌30分钟，然后在-65摄氏度把1-苄基吡咯烷-2-酮（10 g， 57.2 mmol）加入到反应体系中，室温搅拌72小时。TLC（石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1）跟踪反应结束，向反应体系中加入水（100 mL），加入碳酸钾碱化到pH等于8，然后用乙酸乙酯萃取，每次200mL，萃取三次。乙酸乙酯萃取液合并后，用饱和食盐水洗涤，每次100mL，洗涤两次，乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥的到4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷（19 g，收率87.4%），产品直接用于下一步。
将化合物4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷(19 g, 0.1 mol)置于二氯甲烷（1.0 L）中，4摄氏度下滴加氯甲酸氯乙酯（43.5 g， 0.3 mol），然后在室温下搅拌过夜。TLC（石油醚：乙酸乙酯体积比＝ 5:1）跟踪反应结束。将反应溶液用旋蒸旋干，剩余物加入甲醇（200 mL）并加热回流3小时，将反应液旋干，得到产品4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐（13.3 g， 收率99%）。
1 T00412603 TH05653-029-1 MeOD 400MHz
δ 4.525-4.510 (m, 2H), 2.810-2.651 (m, 4H), 0.530-0.471 (m, 2H)。
实施例3：将乙基溴化镁试剂(480 mL, 1.7 mol)置于无水四氢呋喃(1.5 L)中，氮气保护下，在-70摄氏度，滴加钛酸四异丙酯(162 g, 572 mmol)，搅拌30分钟，然后在-65摄氏度把1-苄基吡咯烷-2-酮（100 g， 572 mmol）加入到反应体系中，室温搅拌72小时。TLC（石油醚：乙酸乙酯体积比=3：1）跟踪反应结束，向反应体系中加入水（1.0 L），加入碳酸钾碱化到pH等于8，然后用乙酸乙酯萃取，每次1.0 L，萃取三次。乙酸乙酯萃取液合并后，用饱和食盐水洗涤，每次1.0 L，洗涤两次，乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥的到4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷（200 g，收率93%），产品直接用于下一步。
将化合物4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷(100 g, 535 mmol)置于二氯甲烷（1.5 L）中，4摄氏度下滴加氯甲酸氯乙酯（229 g， 1.6 mol），然后在室温下搅拌过夜。TLC（石油醚：乙酸乙酯体积比＝ 5:1）跟踪反应结束。将反应溶液用旋蒸旋干，剩余物加入甲醇（2.0 L）并加热回流3小时，将反应液旋干，得到产品4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐（70 g， 收率99%）。
1 T00412603 TH05653-029-1 MeOD 400MHz
δ 4.525-4.510 (m, 2H), 2.810-2.651 (m, 4H), 0.530-0.471 (m, 2H)。
Claims (2)
1.一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法，其特征是包括以下步骤：第一步，将乙基溴化镁试剂置于无水四氢呋喃中，氮气保护下，在-80到-50摄氏度，滴加钛酸四异丙酯，然后把1-苄基吡咯烷-2-酮加入到反应体系中，室温下搅拌反应得到4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷；第二步，将4-苄基-4-氮杂螺[2.4]庚烷置于二氯甲烷中，-20到10摄氏度下，滴加氯甲酸氯乙酯，然后室温搅拌过夜，最后加入甲醇回流，得到4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法，其特征是，第一步反应室温搅拌时间为60到80小时，第二步甲醇回流反应1到8小时。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109485648A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-03-19 | 无锡合全药业有限公司 | 叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法 |
| CN110092753A (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-06 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种合成3-氮杂二环[4．1．0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1100095A (zh) * | 1988-08-31 | 1995-03-15 | 第一制药株式会社 | 螺环化合物的制备 |
| CN102863373A (zh) * | 2012-09-07 | 2013-01-09 | 苏州康润医药有限公司 | 5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法 |
| WO2013013505A1 (zh) * | 2011-07-26 | 2013-01-31 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 9-氨基甲基取代的四环素类化合物 |
-
2013
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1100095A (zh) * | 1988-08-31 | 1995-03-15 | 第一制药株式会社 | 螺环化合物的制备 |
| WO2013013505A1 (zh) * | 2011-07-26 | 2013-01-31 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 9-氨基甲基取代的四环素类化合物 |
| CN102863373A (zh) * | 2012-09-07 | 2013-01-09 | 苏州康润医药有限公司 | 5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KUO-WEI LIN, ET AL: "Unusual Ambiphilic Carbenoid Equivalentin Amide Cyclopropanation", 《ORG. LETT.》 * |
| PHILIPPE BERTUS AND JAN SZYMONIAK: "Titanium- and Lewis Acid-Mediated Cyclopropanation of Imides", 《ORG.LETT.》 * |
| 姚其正: "《药物合成反应》", 30 September 2012, 北京：中国医药科技出版社 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110092753A (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-06 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种合成3-氮杂二环[4．1．0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 |
| CN110092753B (zh) * | 2018-01-31 | 2022-04-26 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种合成3-氮杂二环[4．1．0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 |
| CN109485648A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-03-19 | 无锡合全药业有限公司 | 叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法 |
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