BRPI0618775A2 - derivado de pleuromutilin e seu uso - Google Patents

Abstract

DERIVADO DE PLEUROMUTILIN E SEU USO. A invenção está voltada ao sal de L-tartrato de imidodicarbonato de trans-3-aminociclobutil (15, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R) -4-etenil-3-hidróxi-2, 4,7,14- tetrametil-9-oxotriciclo[5.4.3.Ol,8]tetradec-6-ila (Composto IA) . O Composto IA é útil para o tratamento de uma variedade de doenças e condições, tal como infecções do trato respiratório e pele e estrutura da pele. Consequentemente, a invenção também está voltada às composições farmacêuticas que compreendem o Composto IA. A invenção está ainda também voltada aos métodos para tratar infecções do trato respiratório e pele e estrutura da pele usando o Composto IA ou uma composição farmacêutica que compreenda o Composto IA.

Description

"DERIVADO DE PLEUROMUTILIN E SEU USO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção está voltada ao sal de L-tartrato de trans-4-aminocicloexila (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-etenil- 3-hidróxi-2,4,7,14-tetrametil-9-oxotriciclo[5.4.3.01,8] te- tradec-6-il imidodicarbonato descrito aqui como Composto IA e seu uso no tratamento das infecções do trato respiratório e pele e estrutura da pele.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O Pedido Internacional No. PCT/EP01/11603, publi- cado como Publicação Internacional No. WO 02/30929, descreve certos derivados de pleuromutilin úteis como agentes anti- bacterianos. Especificamente, WO 02/30929 descreve derivados de pleuromutilin de carbamato de oxicarbonila C-14 de acordo com a Fórmula IA ou Fórmula IB nesta.

Tal derivado de pleuromutilin de carbamato de oxi- carbonila C-14 abrangido dentro de Fórmula IA de WO 02/30929 é imidodicarbonato de trans-3-aminociclobutila (1S, 2R, 3S,4S,6R,7R, 8R, 14R)-4-etenil-3-hidróxi-2,4,7,14- tetrametil-9-oxotriciclo[5.4.3.01,8] tetradec-6-il ("Compos- to I"). Ao mesmo tempo em que o composto I é abrangido den- tro da Fórmula IA de WO 02/30929, ele não é especificamente descrito na especificação ou reivindicações. 0 Composto I é representado pela seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 3</formula>

Composto I

Além disso, WO 02/30929 descreve que os compostos descritos aqui que contêm um grupo básico "podem estar na forma de uma base livre ou um sal de adição de ácido". Os sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como, entretanto des- crito por Berge e outros (J. Pharm Sei, 1977, 66, 1-19) são indicados como sais preferidos. Cloridrato, maleato, e meta- nossulfonato são especificamente mencionados.

O Composto I foi recentemente identificado como um composto particularmente útil porque demonstrou boa ativida- de in vitro e in vivo contra patógenos Grama-positivos e Grama-negativos representativos associados com infecções do trato respiratório e pele e estrutura da pele incluindo iso- lados resistentes às classes existentes de antimicrobianos.

Devido à boa atividade in vitro e in vivo exibida pelo Composto 1 contra patógenos Grama-positivo e Grama- negativo representativos associados com infecções do trato respiratório e pele e estrutura da pele, há uma necessidade de uma forma de Composto I adequado para desenvolvimento farmacêutico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção está voltada ao sal de L-tartrato de imidodicarbonato de trans-3-armnociclobutil (1S, 2R, 3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-etenil-3-hidróxi-2, 4 , 7, 14- tetrametil-9-oxotriciclo [5.4.3.01,8]tetradec-6-ila descrito aqui como Composto IA. O Composto IA é útil para o tratamen- to de uma variedade de doenças e condições, tal como infec- ções do trato respiratório e pele e estrutura da pele. Con- 5 sequentemente, a invenção está também voltada às composições farmacêuticas que compreendem o Composto IA. A invenção está também voltada aos métodos para tratar infecções do trato respiratório e pele e estrutura da pele usando o Composto IA ou uma composição farmacêutica que compreenda o Composto IA.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1 é um difratograma de pó raios X do Com- posto IA.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Na descrição da invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Ele- mentos. As abreviações e símbolos utilizados aqui são de a- cordo com o uso comum de tais abreviações e símbolos por a- queles versados nas técnicas químicas e biológicas. Por e- xemplo, as seguintes abreviações são usadas aqui:

"g" é uma abreviação para gramas

"mL" é uma abreviação para mililitros

"°C" é uma abreviação para graus Centígrado

"DMF" é uma abreviação para o solvente N,N- dimetilformamida

"DSC" é uma abreviação para Calorimetria de Varre- dura Diferencial

"vol" ou "vols" se refere a uma abreviação para volume ou volumes, respectivamente, e refere-se à quantidade do solvente usado relativo ao peso de um material de parti- da. Um volume de solvente é definido como 1 mL de solvente para cada 1 g de material de partida,

"eq" é uma abreviação para equivalentes molares

"THF" é uma abreviação para solvente tetraidrofurano

"L" é uma abreviação para litros

"N" é uma abreviação para Normal e refere-se ao número de equivalentes de reagente por litro de solução.

"mmol" uma abreviação para milimole ou milimolar

"mol" é uma abreviação para mole ou molar

"LOD" é uma abreviação para Perda em Secagem

"HPLC" uma abreviação para Cromatografia Liquida de Alta Pressão

"NMR" é uma abreviação de Ressonância Magnética Nuclear

"TLC" é uma abreviação para Cromatografia em Cama- da Fina

"LCMS" é uma abreviação para Cromatografia Liqui- da/Espectroscopia de Massa

"KF" uma abreviação é para determinação de água Karl Fischer

"JLR" uma abreviação para Reator de Laboratório Encamisado

"TG" e "TCA" são abreviações para Análise Termo- Gravimétrica

"IPA" é uma abreviação para isopropanol, e também é conhecido como 2-propanol "NMP" é uma abreviação para N-metil pirrolidinona "ppm" é uma abreviação é para partes por milhão Composto IA

A invenção está voltada ao sal de L-tartrato de imidodicarbonate de trans-3-aminociclobutila (1S, 2R, 3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-etenil-3-hidróxi-2,4,7,14- tetrametil-9-oxotriciclo[5.4.3.01,8]tetradec-6-ila descrito abaixo como Composto IA.

Composto IA

Surpreendentemente, descobriu-se que o Composto IA tem propriedades físicas vantajosas que o tornam particular- mente bem adequado para o desenvolvimento farmacêutico.

No estado sólido, o Composto IA pode existir em estruturas cristalinas, semi-cristalinas e amorfas, como também misturas destas. 0 técnico versado apreciará que sol- vatos farmaceuticamente aceitáveis de Composto IA possam ser formados onde as moléculas de solventes sejam incorporadas na estrutura de estado sólido durante a preparação. Os sol- vatos podem envolver solventes não aquosos tal como etanol, isopropanol (também referido como 2-propanol) , n-propanol (também referido como 1-propanol), DMSO, ácido acético, eta- nolamina, acetonitrila, e acetato de etila, ou eles podem envolver água como o solvente que está incorporado na estru- tura de estado sólido. Além disso, o teor de solvente do Composto IA pode variar em resposta ao ambiente e sob arma- zenamento, por exemplo, a água pode deslocar outro solvente com o passar do tempo dependendo da umidade relativa e tem- peratura .

Os solvatos onde a água é o solvente que está in- corporado na estrutura de estado sólido, são tipicamente re- feridos como "hidrato". Os solvatos onde mais do que um sol- vente está incorporado na estrutura de estado sólido são ti- picamente referidos como "solvatos misturados". Os solvatos incluem "solvatos estequiométricos" como também composições que contêm quantidades variáveis de solvente (referido como "solvatos não estequiométricos"). Os solvatos estequiométri- cos onde a água é o solvente que está incorporado na estru- tura de estado sólido são tipicamente referidos como "hidra- to estequiométrico", e solvatos não estequiométricos onde a água é o solvente que é incorporado na estrutura de estado sólido tipicamente referido como "hidrato não estequiométri- co". A invenção inclui solvatos tanto estequiométricos quan- to não estequiométricos.

Além disso, as estruturas de estado sólido do Com- posto IA, incluindo solvatos destes, podem conter moléculas de solvente, que não são incorporadas na estrutura de estado sólido. Por exemplo, moléculas de solvente podem ser apanha- das dentro de partículas maiores em isolamento. Além disso, as moléculas de solvente podem ser retidas na superfície dos cristais. A invenção inclui tais estruturas de estado sólido do Composto IA. O técnico versado também apreciará que o Composto IA, incluindo solvatos destes, pode exibir polimorfismo (is- to é, a capacidade de ocorrer em diferentes disposições de embalagem cristalina). As formas cristalinas diferentes são tipicamente conhecidas como "polimorfos". A invenção inclui todos tais polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química, porém diferem em embalagem, disposição geométrica, e outras propriedades descritivas do estado sólido cristali- no. Os polimorfos, então, podem ter propriedades· físicas di- ferentes tal como propriedades de forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade, e dissolução. Os polimorfos tipicamente exibem diferentes espectros IR, espectros de NMR de estado sólido, e padrões de difração em pó de raios X, que podem ser usados para identificação. Os polimorfos tam- bém podem exibir pontos de fusão diferentes, que podem ser usados para identificação. 0 técnico versado apreciará que os polimorfos diferentes podem ser produzidos, por exemplo, mudando ou ajustando as condições da reação ou reagentes, usados na preparação do composto. Por exemplo, as mudanças na temperatura, pressão, ou solvente podem resultar na pro- dução de diferentes polimorfos. Além disso, um polimorfo po- de converter espontaneamente para outro polimorfo sob certas condições.

Modalidades Representativas

Em uma modalidade, a invenção está voltada ao Com- posto IA no estado sólido. Em uma modalidade, a invenção es- tá voltada ao Composto IA, na forma cristalina. Em outra mo- dalidade, a invenção está voltada ao Composto IA, na forma semicristalina. Em outra modalidade, a invenção está voltada ao Composto IA, na forma amorfa.

Em outra modalidade, a invenção está voltada ao Composto IA substancialmente puro. Como usado aqui, o termo "substancialmente puro" quando usado é referência ao Compos- to IA se refere a um produto que é mais do que cerca de 90% puro. Preferivelmente, "substancialmente puro" se refere a um produto que é mais do que cerca de 95% puro, e mais pre- ferivelmente mais do que cerca de 97% puro. Isto siqnifica que o produto não contém mais do que cerca de 10%, 5% ou 3% respectivamente de qualquer outro composto.

Em outra modalidade, a invenção está voltada a um hidrato não estequiométrico do Composto IA que contém de cerca de 2% a cerca de 7% de água. Em outra modalidade, a invenção está voltada a um hidrato não estequiométrico de Composto IA que contém de cerca de 2% a cerca de 6% de água. Em outra modalidade, a invenção está voltada a um hidrato não estequiométrico de Composto IA que contém de cerca de 4% a cerca de 6% de água.

Em uma modalidade, a estrutura de estado sólido do Composto IA é caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X (XRPD) que tem picos característicos nas seguin- tes posições: 6,7 + 0,2 (° 2θ) , 10,0 + 0,2 (° 2θ) , 11,7 + 0,2 (° 2θ) , 13,2 + 0,2 (° 2θ) , 13,7 + 0,2 (° 2θ) , 14,2 + 0,2 (° 2θ), 20,4 + 0,2 (° 2θ) , e 23,5 + 0,2 (° 2θ). Além destes pi- cos de XRPD, vários picos adicionais presentes nos padrões podem variar com o teor de solvente e água. Conseqüentemen- te, em outra modalidade, a invenção está voltada ao Composto IA no estado sólido onde a estrutura de estado sólido de Composto IA é caracterizada por um padrão de XRPD que tem pelo menos um pico característico selecionado de picos ca- racterísticos nas seguintes posições: 6,7 ± 0,2 (° 2θ) , 10,0 ± 0,2 (° 2θ) , 11,7 ± 0,2 (° 2θ) , 13,2 ± 0,2 (° 2θ) , 13,7 ± 0,2 (° 2θ) , 14,2 ± 0,2 (° 2θ) , 20,4 ± 0,2 (° 2θ) , e 23,5 ± 0,2 (° 2θ). Em outra modalidade, a invenção está voltada ao Composto IA, no estado sólido onde a estrutura de estado só- lido do Composto IA é caracterizada por um padrão de XRPD que tem pelo menos dois picos característicos selecionados de picos característicos nas seguintes posições: 6,7 ± 0,2 (° 2θ) , 10,0 ± 0,2 (° 2θ) , 11,7 ± 0, 2 (° 2θ) , 13,2 ± 0,2 (° 2θ) , 13,7 ± 0,2 (° 2θ) , 14,2 ± 0,2 (° 2θ) , 20,4 ± 0,2 (° 2θ), e 23,5 ± 0,2 (° 2θ). Em outra modalidade, a invenção está voltada ao Composto IA no estado sólido onde a estrutura de estado sólido do Composto IA é caracterizada por um padrão de XRPD que tem pelo menos três picos caracterí sticos sele- cionados de picos característicos nas seguintes posições: 6,7 ± 0,2 (° 2θ) , 10,0 ± 0,2 (° 2θ) , 11,7 ± 0,2 (° 2θ) , 13,2 ± 0,2 (° 2θ) , 13,7 ± 0,2 (° 2θ) , 14,2 ± 0,2 (° 2θ) , 20,4 ± 0,2 (° 2θ) , e 23,5 ± 0,2 (° 2θ) . Em outra modalidade, a in- venção está voltada ao Composto IA no estado sólido em que a estrutura de estado sólido do Composto IA é caracterizada por um padrão de XRPD que tem pelo menos quatro picos carac- terísticos selecionados de picos característicos nas seguin- tes posições: 6,7 ± 0,2 (° 2θ) , 10,0 ± 0,2 (° 2θ) , 11,7 ± 0,2 (° 2θ) , 13,2 ± 0,2 (° 2θ) , 13,7 ± 0,2 (° 2θ) , 14,2 ± 0,2 (° 2θ) , 20,4 ± 0,2 (° 2θ) , e 23,5 ± 0,2 (° 2θ) . Em outra mo- dalidade, a invenção está voltada ao Composto IA no estado sólido em que a estrutura de estado sólido do Composto IA é caracterizada por um padrão de XRPD que tem pelo menos cinco picos característicos selecionados de picos característicos nas seguintes posições: 6,7 + 0,2 (° 20), 10,0 + 0,2 (° 20), 11,7 + 0,2 (° 20), 13,2 + 0,2 (° 20), 13,7 + 0,2 (° 20), 14,2 + 0,2 (° 20), 20, 4 + 0,2 (° 2Θ) , e 23,5 + 0,2 (° 2Θ) . Em ou- tra modalidade, a invenção está voltada ao Composto IA no estado sólido em que a estrutura de estado sólido do Compos- to IA é caracterizada por um padrão de XRPD que tem pelo me- nos seis picos característicos selecionados de picos carac- terísticos nas seguintes posições: 6,7 + 0,2 (° 2Θ) , 10,0 + 0,2 (° 2Θ) , 11,7 + 0,2 (° 2Θ), 13,2 + 0,2 (° 2Θ) , 13,7 + 0,2 (° 2Θ) , 14,2 + 0,2 (° 2Θ) , 20,4 + 0,2 (° 2Θ) , e 23,5 + 0,2 (° 2Θ). Em outra modalidade, a invenção está voltada ao Compos- to IA no estado sólido em que a estrutura de estado sólido de Composto IA é caracterizada por um padrão de XRPD que tem pelo menos sete picos característicos selecionados de picos característicos nas seguintes posições: 6,7 + 0,2 (° 2Θ) , 10,0 + 0,2 (° 2Θ) , 11,7 + 0,2 (° 2Θ) , 13,2 + 0,2 (° 2Θ) , 13,7 + 0,2 (° 2Θ) , 14,2 + 0,2 (° 2Θ) , 20,4 + 0,2 (° 2Θ) , e 23,5 + 0,2 (° 2Θ) . Em outra modalidade, a invenção está voltada ao Composto IA no estado sólido em que a estrutura de estado sólido do Composto IA é caracterizada por um padrão de XRPD que tem picos característicos nas seguintes posições: 6,7 + 0,2 (° 2Θ) , 10,0 + 0,2 (° 2Θ) , 11,7 + 0,2 (° 2Θ) , 13,2 + 0,2 (° 26), 13,7 + 0,2 (° 2Θ) , 14,2 +'0,2 (° 2Θ) , 20,4 + 0,2 (° 2Θ) , e 23, 5 + 0,2 (° 2Θ) . Em outra modalidade, a invenção está voltada ao Composto IA, no estado sólido onde a estrutura de estado só- lido do Composto IA é caracterizada por substancialmente o mesmo padrão de XRPD como descrito na Figura 1.

Os dados de XRPD descritos aqui foram adquiridos usando um difratômetro em pó de raios X Philips X1Pert Pro. As amostras foram suavemente aplainadas sobre um porta silí- cio de base zero. Uma faixa de varredura de 2Θ contínua de 2o a 40° foi usada com uma fonte de radiação de CuKoí e uma força de gerador de 40 kV e 40 mA. Um tamanho de etapa 2Θ de 0,0167 graus/etapa com um tempo de etapa de 10,16 segundos foi usado. As amostras foram giradas em 25 rpm e todas as experiências foram realizadas em temperatura ambiente. As posições de pico de XRPD característico são reportadas em unidades de posição angular (2Θ) com uma precisão de +/- 0,1°, que é causada por variabilidade e calibração instru- mental .

O local (valores ° 2Θ) destes picos foi obtido de um padrão de XRPD expresso em termos de ângulos de 2-teta e obtidos com um difratômetro usando Ka- radiação de cobre. Os padrões de XRPD fornecidos aqui são expressos em termos de. ângulos de 2-teta e obtidos com um difratômetro que usa Ka- radiação de cobre. Será entendido por aqueles versados na técnica que um padrão de XRPD será considerado ser substan- cialmente igual a um determinado padrão de XRPD se a dife- rença em posições de pico dos padrões de XRPD não for maior do que + 0,2 (° 2Θ) . Para manter a cristalinidade do Composto IA quando na forma cristalina, o composto não deveria ficar exposto a uma temperatura acima de cerca de 95°C.

Preparação do Composto

Composto IA é geralmente preparado de pleuromuti- lin ou de mutilin. Pleuromutilin pode ser produzido pela fermentação de microorganismos tal como espécies de Clitopi- lusr espécies de Octojuga e espécies de Psathyrella usando métodos conhecidas por aqueles versados na técnica. O pleu- romutilin é então isolado do caldo de fermentação com sol- vente orgânico. Pleuromutilin pode ser convertido para muti- lin através de hidrólise alcalina. Tais métodos são bem co- nhecidos na técnica.

Por exemplo, o Composto IA pode ser preparado de "Intermediário 1" (descrito abaixo). A preparação de Inter- mediário 1 é descrita abaixo nos Exemplos 1, 2, e 3. Outros materiais de partida e reagentes estão comercialmente dispo- níveis ou são feitos de materiais de partida comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos.

Exemplos

Os seguintes exemplos de preparação não são pre- tendidos limitarem o escopo da presente invenção, porém de preferência fornecer orientação ao técnico versado para pre- parar os compostos da invenção.

Exemplo 1

Preparação de Intermediário 1 <formula>formula see original document page 14</formula>

Intermediário 1

A um recipiente de reação sob atmosfera de nitro- gênio foram carregados pleuromutilin (59,2 gramas), metanol (240 mL) e ortoformato de trimetila (95 mL) . A mistura foi esfriada a 0°C. O ácido sulfúrico concentrado (18 mL) foi adicionado lentamente para manter a temperatura de reação abaixo de 10°C. Após a adição, a mistura de reação foi aque- cida a 30°C. Após 3 horas a 30°C e 14 horas a 18°C, a reação foi julgada completada por análise de HPLC. 0 produto bruto na mistura de reação foi usado diretamente na próxima reação.

1a na mistura de reação foi esfriado a -10°C. Água (70 mL) foi adicionada lentamente para manter a temperatura interna abaixo de 15°C. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (135 mL, 50% peso/peso) foi carregada lentamente para manter a temperatura interna abaixo de 15°C. A reação foi então aquecida a 65°C. Depois de 30 minutos a 65°C a reação ficou completa com base na análise de HPLC. A reação foi es- friada a ~40°C. 0 metanol foi destilado sob pressão reduzi- da. Água (300 mL) e tolueno (350 mL) foram adicionado à mis- tura. A mistura foi aquecida a ~65°C e foi agitada durante 10 minutos. Após sedimentação durante 30 minutos, a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi extraída com tolue- no (200 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e desti- ladas sob pressão reduzida a um volume final de -300 mL. 0 produto bruto em tolueno foi diretamente usado na próxima reação.

Ao produto acima em tolueno foi adicionado mais tolueno (350 mL) a temperatura ambiente. 0 cianato de sódio (27,4 gramas) foi adicionado com agitação. 0 ácido trifluo- roacético (29 mL) foi adicionado lentamente durante 0,5 ho- ra. A mistura foi agitada durante 14 horas a temperatura am- biente. Nenhum material de partida foi detectado na mistura de reação por análise de HPLC. A água (360 mL) foi adiciona- da à reação com agitação. As camadas foram separadas e a ca- mada aquosa estava descartada. 0 tolueno foi destilado sob pressão reduzida até um volume final de -100 mL. Heptano (300 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 65°C duran- te 30 minutos, em seguida esfriada a 0°C e agitada durante uma hora. A lama resultante foi filtrada e lavada duas vezes com heptano frio (80 mL). O produto bruto foi secado a 65- 70°C sob vácuo para produzir 42,1 gramas de Intermediário 1. Produto: 71%.

Exemplo 2

Preparação de Intermediário 1 <formula>formula see original document page 16</formula>

A um recipiente de reação sob atmosfera de nitro- gênio foram carregados pleuromutilin (20,0 gramas), metanol (80 mL) e ortoformato de trimetila (32 mL) . A mistura foi esfriada a 0°C. 0 ácido sulfúrico concentrado (6 mL) foi a- dicionado lentamente para manter a temperatura de reação a- baixo de 10°C. Após a adição, a mistura de reação foi aque- cida a 30°C. Após 5 horas a 30°C e 14 horas a 18°C, a reação foi julgada completada por análise de HPLC. A mistura de re- ação foi esfriada a ~10°C. Trietilamina (32 mL) foi adicio- nado lentamente para manter a temperatura interna abaixo de 30°C. A água (110 mL) foi adicionada à reação com agitação vigorosa. A mistura foi agitada a ~20°C durante 4 horas. 0 produto bruto foi filtrado e lavado com água (60 mL) duas vezes. 0 sólido úmido foi secado a 50°C sob vácuo para pro- duzir 16,0 gramas do produto. Produto: 77%. A um frasco foram carregados metanol (80 mL) e á- gua (10 mL). Hidróxido de potássio (5,7 g) foi adicionado. A mistura foi agitada durante ~5 minutos para uma solução. 2a (20,0 g) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi aquecida a 65°C e agitada durante 1 hora. A reação foi jul- gada completada por análise de HPLC e a mistura foi esfriada a ~25°C e lentamente transferida para dentro de um frasco maior contendo água (100 mL) e semente 2b (50 mg) com agita- ção vigorosa. A lama resultante foi esfriada a ~5°C e agita- da durante 1 hora. O 2b bruto foi filtrados e lavado com á- gua (50 mL) duas vezes. O produto úmido foi secado a ~65°C durante 24 horas para produzir 15,3 gramas de sólido. Produ- to: 90%.

A um frasco foram carregados tolueno (180 mL), 2b (20,0 g) e cianato de sódio com agitação. 0 ácido trifluoro- acético (10 mL) foi lentamente adicionado durante 1 hora. A mistura foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente após o que nenhum 2b foi detectado por análise de HPLC. Água (100 mL) foi adicionada a reação com agitação e as camadas foram separadas. A camada aquosa estava descartada e a cama- da de tolueno foi concentrada sob pressão reduzida a um vo- lume final de ~30 mL. Heptano (100 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 65°C durante 30 minutos. A mistura foi esfriada a 0°C e agitada durante 1 hora. A lama resultante foi filtrada e lavada com heptano frio (20 mL, ~0°C) duas vezes. O produto bruto foi secado a 65°C sob vácuo para pro- duzir 19,1 gramas de Intermediário 1. Produto: 85%.

Exemplo 3 Preparação de Intermediário 1

<formula>formula see original document page 18</formula>

A um frasco foram carregados N-metil pirrolidona (24 mL), sólido 2a (do Exemplo 2) (12,0 gramas), e água (10 mL) . A solução aquosa de hidróxido de sódio (20 mL, 50% pe- so/peso) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 1 hora. O tolueno (120 mL) foi adi- cionado à mistura, agitado durante 30 minutos e as camadas foram separadas. A camada de tolueno foi lavada com água (30 mL) e concentrada sob vácuo a ~100 mL de volume final. O produto bruto em tolueno foi diretamente usado na próxima reação.

Ao 3a em tolueno foi adicionado cianato de sódio. O ácido trifluoroacético (5 mL) foi lentamente adicionado durante 1 hora. A mistura foi agitada durante ~15 horas a temperatura ambiente até que nenhum 3a fosse detectado por análise de HPLC. A água (30 mL) foi adicionada a reação com agitação, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi descartada. O tolueno foi destilado sob pressão reduzida até que ~10 mL permanecesse. O heptano (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 65°C durante 30 minutos. A mistura foi esfriada a 0°C e agitada durante uma hora. A lama resul- tante foi filtrada e foi lavada duas vezes com heptane frio (15 mL cada, ~0°C) . O produto bruto foi secado a 65°C sob vácuo para produzir 9,5 gramas de Intermediário 1. Produto:82%.

Exemplo 4

Preparação de Composto IA

Estágio 1

<formula>formula see original document page 19</formula>

A uma solução de cloreto de mercúrio (5,3 g, ) em brometo de benzila (2,31 kg,) a IOO0C ou refluxo foi lenta- mente adicionado epicloroidrina (1,25 kg) durante quarenta minutos. A mistura de reação foi então aquecida a uma tempe- ratura interna de cerca de ~135°C durante ~3 horas, esfriada a temperatura ambiente durante a noite e aquecida durante um adicional de ~12h a ~135-150°C. A mistura foi esfriada a temperatura ambiente e deixada durante a noite. A mistura foi então purificada por destilação de pressão reduzida. Um produto de 70% l-Bromo-2-0-benzil-3-cloropropano (4a, 2,51 kg) foi obtido.

Estágio 2 <formula>formula see original document page 20</formula>

A uma solução de 4a (80 g) e malonato de dietila (121,7 g, 2,5 equiv) em EtOH (160 mL) foi lentamente carre- gado NaOEt (21% em peso em EtOH) (284 mL, 2,5 equiv) por fu- nil de adição. A mistura foi aquecida a refluxo (~80°C de temperatura interna) em seguida agitada durante ~ 3 horas adicionais antes de provar e concluir que 4a foi consumido com base nos resultados de HPLC. A mistura foi esfriada ~35°C e filtrada por papel de filtro. 0 filtrado foi concen- trado por destilação até que ~420 mL de solvente destilado fosse colecionado. A mistura foi aquecida a ~125°C e agitada durante ~2 horas antes de provar e concluir que 4b foi con- sumido com base nos resultados de HPLC. A mistura foi esfri- ada a temperatura ambiente. A água (160 mL) e acetato de e- tila (320 mL) foram carregados. A mistura foi agitada e duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (80 mL) . A camada orgânica estava concentrada debaixo de pressão reduzida para seca. 0 produto foi secado debaixo de vazio obter cru 4c, 125. Ig.

Estágio 3 <formula>formula see original document page 21</formula>

Uma solução de KOH foi preparada adicionando-se KOH (2,02 kg, 5 equiv) a água (2,55 L). Um reator de labora- tório encamisado de 20 L foi carregado com 4c bruto (1,7 kg,) e EtOH (6,8 L) . A solução de KOH foi carregada em 2 porções que fizeram com que a temperatura interna subisse para 56°C. A mistura foi aquecida durante -40 minutos até que levado a refluxo (~79°C de temperatura interna) então agitado durante um adicional de 30 minutos antes de provar e concluir que 4c foi consumido com base nos resultados de HPLC. A mistura foi ligeiramente esfriada em seguida concen- trada sob pressão reduzida até que ~5,2 L de solução perma- necesse no reator. Ao mesmo tempo em que continuando a es- friar o reator, os teores foram diluídos com água (5,1 L) . Quando a temperatura da solução alcançou ~16°C, HCl concen- trado (aquoso) foi adicionado lentamente em porções até que o pH da camada aquosa fosse ajustado para 2,5-3 (um total de 2,2L de HCl concentrado foi usado). Éter de t-butila de me- tila (8,5 L) foi carregado. A mistura foi agitada e as cama- das foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (1,7 L) . A camada orgânica foi mantida a ~20°C durante a noite, em seguida concentrada sob pressão reduzida até que -2,8 L permanecesse no reator. 0 tolueno (8,5 L) foi carre- gado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida até que ~ 6,8 L de solvente destilado fosse coletado. 0 tolueno (6,8 L) foi carregado e a mistura foi aquecida a ~90°C du- rante 50 minutos, em seguida esfriada outra vez a 16°C du- rante 50 minutos. O sólido foi filtrado e enxaguado com ci- cloexano (1,7 L). O sólido foi secado sob vácuo a 50°C du- rante ~2 dias e.1,04 kg do produto seco 4d foi obtido.

Estágio 4

<formula>formula see original document page 22</formula>

4d (783,35g) foi carregado para um frasco de fundo redondo de 3 L. Piridina (783mL) foi adicionado. A solução foi aquecida a ~117°C durante 8-12 horas. A reação foi jul- gada completada quando o monitoramento de HPLC indicou que < 2% de 4d permaneceu. A solução foi concentrada sob vácuo em um evaporador giratório até que nenhum destilado adicional pudesse ser visto. Após manter o resíduo durante a noite, o tolueno (4,7L) foi adicionado, seguido por adição lenta de uma solução de HCl (1,0 N, 3,13L) em tal taxa que a tempera- tura fosse mantida < 30°C durante a adição. A mistura foi agitada durante 10 minutos. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 2,35L de tolueno. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com 783 mL de sal- moura e as camadas foram novamente separadas. A camada orgâ-, nica foi concentrada até que ~2,35L de solução permanecesse. Outra concentração sob vácuo forneceu um óleo (619g). O pro- duto foi calculado ser -77% com base em um ensaio de pe- so/peso usando HPLC.

Estágio 5

Uma solução de 4e em tolueno (assumiu 3,6 kg, 17,5 mol), trietilamina (3,5 kg, 34,9 mol), e benzilálcool (1,9 kg, 17,5 mol) na quantidade total de tolueno (36 L) foi pre- parada, em seguida aquecida a uma temperatura interna entre 70 e 8O0C. Difenilfosforilazida (4,9 kg, 18,0 mol) foi len- tamente adicionado durante 35 minutos ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura entre 70 e 80°C. 0 recipiente conten- do a difenilfosforilazida foi enxaguado com IL de tolueno adicionado ao reator. Uma vez que a adição foi completada, os teores foram mantidos durante -15 minutos a -80C, em se- guida a mistura de reação foi aquecida a uma temperatura in- terna ~100°C e agitado durante cerca de 11,5 horas. A mistu- ra de reação foi esfriada a ~20°C, e mantida durante a noi- te. A mistura de reação foi parcialmente concentrada através de destilação a vácuo para -15L. Ό acetato de etila (EtOAc, 40 L) e 0,25 N de solução de hidróxido de sódio aquosa (18 kg) foi adicionado. As camadas foram separadas. A camada or- gânica foi lavada com 0,25 N de NaOH (22,4 kg). EtOAc foi removido por destilação a vácuo para um volume agitável mi- nimo (~18L). Etanol (200 prova, 18 L) foi adicionado e EtOAc residual foi removido por destilação a vácuo para ~18L. A mistura foi aquecida a 75°C para dissolver todos os sólidos (~15min), em seguida esfriada entre 30 e 40°C. A mistura foi semeada com 0,1% em peso de 4f (3,6 g) e lentamente esfriada a O°C a uma taxa de 10°C por hora. Etanol (200 prova, 5 L) foi adicionado para manter uma mistura agitável. A mistura foi suspensa a 0°C durante -13,5 horas. Os sólidos foram filtrados e a massa foi lavada com etanol (200 prova, 7,2 10 L), em seguida secado a 50°C sob vácuo para fornecer 4f (1,1 kg, 20,2% de produto, 98,1% de pureza química, 97,9% de pu- reza isomérica).

<formula>formula see original document page 24</formula>

Estágio 6

Uma suspensão de 4f (27 g) e Pd/C (3,9 g, 10% pe- so/peso) em ácido acético (163 mL) foi agitada sob ~344,73 kPa (50 psi) durante 1 hora a 20°C e aquecida a 50°C durante ~3-5 horas. A mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente, filtrada, lavada com etanol, e o filtrado concen- trado até ~1 volume foi deixado. O óleo de resíduo foi dis- solvido em etanol (55 mL) e trietilamina (55 mL). Dicarbona- to de Di-t-butóxi (14,5g) foi adicionado, e a mistura de re- ação foi agitada a temperatura ambiente durante o fim de se- mana. A solução foi concentrada a volume mínimo. Água (110 mL) e cloreto de metileno (68 mL) e em seguida bicarbonato de sódio saturado (34 mL) foram adicionados. Duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 X 68 mL) novamente. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (33 mL). A solução foi en- tão concentrada. Cicloexano (108 mL) foi adicionado e então concentrado a 3,0 volumes. 0 sólido foi filtrado, lavou com cicloexano (27 ml) e a massa úmida foi secada sob vácuo a 50°C para fornecer 15,5 g de produto, 4g, em um produto de 95%.

Estágio 7

<formula>formula see original document page 25</formula>

A uma solução de 4g (17,9 g) em NfN- dimetilformamida (DMF) (72 mL) resultando em uma solução clara foi adicionado 1f1'-carbonildiimidazol (CDl) (20,2 g, 1,3 equiv) foi carregado, que fez com que a temperatura in- terna aumentasse para ~30°C. A mistura foi agitada a tempe- ratura ambiente durante ~30 minutos antes de provar e con- cluir que 4g foi consumido com base nos resultados de HPLC. Ao mesmo tempo em que a mistura foi esfriada com banho de gelo, água (~160 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a ~0°C durante 45 minutos. 0 sólido foi filtrado e enxaguado com água (-80 mL). 0 sólido foi secado sob vácuo a ~55°C du- rante a noite e 24 g de produto 4h foram obtidos. <formula>formula see original document page 26</formula>

Uma solução de Intermediário 1 (1,89 g, 5 mmol) em THF (19 mL) foi esfriada a ~17°C. Terc-pentóxido de sódio (1,38 g, 12,5 mmol, 2,5 eq.) foi adicionado em uma porção. A solução foi agitada durante 30 minutos antes da adição de 4h (1,54 g, 5,5 mmol, 1,1 eq. ) em uma porção a ~18°C. A solução foi agitada durante uma a duas horas. Água (9,5 mL) foi adi- cionada lentamente para extinguir a reação, seguido pela a- dição de solução de cloreto de amônio saturada (9,5 mL) . 0 acetato de etila (17 mL) foi adicionado e em seguida a mis- tura foi agitada durante 5 minutos. As duas camadas resul- tantes foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3,8 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de amônio saturada (1,9 mL) em seguida concentradas a ~15 mL.

O acido cloridrico (concentrado 8,0 mL) foi adi- cionado lentamente a temperatura ambiente e a solução resul- tante foi agitada a 50°C durante ~4 horas. A solução foi en- tão esfriada a ~15°C e água (4 mL) foi adicionada. A solução de hidróxido de sódio (25%, 14 mL) foi adicionada lentamente para levar o pH para ~13. 0 acetato de etila (19 mL) foi a- dicionado e duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi com acetato de etila (2 χ 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 mL), secadas em sulfato de sódio e então concentradas a volume mínimo. Acetona (24 mL) foi adicionada e agitada até que uma solução clara fosse obtida. Uma solução de ácido L-(+)-tartárico (0,75 g, 5,0 mmol, 1,0 eq) em água (2,0 mL) foi adicionado sob agitações. A suspensão foi então agitada durante 1 hora a temperatura ambiente antes de isolamento. 0 sólido foi lavado com aceto- na (2 mL) e então secado sob vácuo local 50°C. Composto IA como um sólido branco (2,4 g) foi obtido.

Exemplo 5

Preparação de Intermediário 4f de Exemplo 4

<formula>formula see original document page 27</formula>

Uma solução de 4e (22,3 g) em tolueno (220 mL) e N,Ν-diisopropiletilamina (41 mL) , foi preparada, em seguida aquecida a uma temperatura interna entre 95 e 105°C. Dife- nil-fosforilazida (26 mL) foi lentamente adicionado durante 40 minutos em uma taxa para manter níveis manejáveis de evo- lução de calor e gás. A mistura foi agitada durante 10 minu- tos, em seguida álcool de benzila (12,5 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante cerca de 10 horas a uma tempe- ratura de cerca de 95-°C. A mistura de reação foi esfriada a temperatura ambiente. Diluído com acetato de etila (EtOAc, 250 mL) então lavado com 0,25 N de solução de hidróxido de sódio aquoso (NaOH) (125 mL) . As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 0,25 N de NaOH (150 mL). EtO- Ac foi removido por evaporação giratório. Isopropanol (100 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C para dis- solver todos os sólidos, em seguida esfriada entre 30 e 40°C. A mistura foi semeada com 0,1% em peso de 4f a uma temperatura interna de 35°C e lentamente esfriada entre 0°C e 5°C. A mistura foi suspensa a ~0°C durante 1 hora, em se- guida filtrada e lavada com isopropanol (O-IO0C) quando ne- cessário (~15ml) . 0 produto foi secado a 50°C sob vácuo para fornecer 4f (13,3 g, 39% de produto, 90,6% de pureza isomé- rica, 90,2% de pureza química).

Exemplo 6

Preparação do Composto IA

<formula>formula see original document page 28</formula>

Uma solução de Intermediário 1 (807 g) em THF (4,0 L) foi esfriada a ~0°C em um reator de laboratório encamisa- do de 20 L. 0 terc-pentóxido de sódio (587 g) foi adicionado em porções durante ~7 minutos para manter a temperatura de reação abaixo de 10°C. A solução foi aquecida a ~15°C duran- te ~15 minutos, em seguida agitada a esta temperatura duran- te ~70 minutos, antes de esfriar a solução caiu para aproxi- madamente -50 - 0°C. Uma solução de intermediário 4h (600 g) em THF (4,0 L) foi adicionada lentamente durante ~25 minutos a uma taxa suficiente para manter a temperatura de reação abaixo de 5°C. A solução foi agitada durante ~2 horas. A á- gua (3,2 L) foi adicionada lentamente para extinguir a rea- ção ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura da reação em ~18°C. A solução foi concentrada sob vácuo até que ~6,5L de solução permanecesse. Diclorometano (6,0 L) foi adiciona- do e as duas camadas resultantes foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (3,0 L ca- da) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1,7 L) em seguida a camada orgânica foi concentrada até que ~2 L de solução permanecesse. THF (2,8 L) foi adicionado e a solução foi mantida em condições ambientes durante ~2,5 di- as .

A solução foi esfriada a ~5°C e ácido clorídrico concentrado (3,4 L) foi adicionado lentamente ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura de solução a <25°C. A mistura resultante foi aquecida a 34°C durante 20 minutos e agitada a ~35°C durante ~2,5 horas ponto no qual a reação foi julga- da completa por HPLC. A solução foi então esfriada a ~5°C durante ~20 minutos e água (1,6 L) foi adicionada. Solução de hidróxido de sódio (25%) foi adicionada lentamente para levar o pH a ~9,0. A mistura foi concentrada sob vácuo a ~15°C. 0 diclorometano (6,0 L) foi adicionado e as duas ca- madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com di- clorometano (3,0 L em seguida 2,0 L) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2,0 L) e em seguida com água (2, OL), então concentradas a um volume final de ~2,2L então mantido durante a noite. Acetonitrila (9,6 L) foi adicionado e a solução foi concentrada sob vácuo até que ~12L permanecesse. Água (580 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida a ~50-55°C antes que uma solução de ácido L- (+)-tartárico (319 g) em água (0,58 L) fosse adicionada em porções sob agitação. A solução foi então agitada durante 1 hora a 55°C, uma lama grossa sendo formada, e então esfriada até ~15°C durante 55 minutos antes do isolamento através de filtração. O sólido foi lavado com acetonitrila (1,6 L) e então secado sob vácuo local 50°C. O Composto IA como um só- lido branco (966 g) foi obtido em um produto de 70%.

Exemplo 7

Recristalização do Composto IA

Um reator encamisado de 1000 mL foi carregado com 50g de Composto IA bruto. Acetonitrila (150 mL) e água (62,5 mL) foram carregados. A lama foi agitada e aquecida a ~70°C para produzir uma solução clara. Quando dissolvida, a solu- ção foi esfriada a 65°C durante cerca de 15 minutos, e man- tida durante cerca de 1 hora. Os cristais de semente moidos (0,1% em peso/peso) foram adicionados (50 mg em 5 mL de ace- tonitrila). A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos a 65°C e em seguida esfriada a 50°C durante cerca de 20 minutos. Ao manter a temperatura a 48-50°C, 55 mL de ace- tonitrila foram carregados a cada 15 minutos durante 2 ho- ras. A lama foi esfriada a 0°C durante 1,5 horas. A lama fria foi agitada durante 15 horas, e o sólido foi então iso- lado por filtração sob pressão. O reator e a massa foram la- vados com acetonitrila (200 mL). A massa foi secada breve- mente sob pressão de nitrogênio e aquecida a 50-55°C sob vá- cuo durante 3 horas. 0 procedimento produziu 4 6,2 g de sóli- do branco, Composto IA, 92% em peso.

Exemplo 8

<formula>formula see original document page 31</formula>

Intermediário 1 (10,0 g) foi misturado em tolueno (35 mL) e esfriado em um banho de gelo. Uma solução de 25% em peso de terc-pentóxido de sódio (29,2 g de solução) em tolueno foi adicionada à mistura, a temperatura alcançou 10 12°C, e a mistura é agitada durante 1 a 2h. Uma solução de 4h (10,0 g) em 20 mL de NMP e 40 mL de tolueno foi preparada e adicionada à reação durante 5 minutos. A temperatura al- cançou 9°C. A reação foi agitada durante a noite e extingui- da com uma solução de ácido citrico de 2 M (50 mL), agitada durante hora, e um pH de 4-5 foi obtido. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica que contém o pro- duto foi armazenada até outro uso.

Exemplo 9

Preparacao de Coposto I <formula>formula see original document page 32</formula>

Uma solução de 8a (8,2 g bruto) em tolueno (55 ml) foi esfriada a 15°C e HCl concentrado (12,3 mL) foi adicio- nado. A mistura foi agitada durante 3 horas e armazenada a O°C durante o fim de semana. As camadas foram separadas em duas fases, e a camada aquosa do fundo foi lentamente adi- cionada durante ~5 horas em um segundo recipiente contendo uma mistura de 30% de hidróxido de amônio (16,4 mL) , água (8,2 mL), IPA (8,2 mL), e acetato de etila (32,8 mL) que foi esfriado a ~15°C. Após agitar a mistura a ~25°C durante ~0,5 horas a camada aquosa do fundo foi separada e descartada e a camada orgânica do topo foi lavada com água (24,6 mL) . Na concentração da camada do topo, 7,5 g do produto bruto foram obtidos como um óleo.

Exemplo 10

Recristalização do Composto IA

206 mg de Composto IA foram dissolvidos em 11 vo- lumes de Acetonitrila/água (10/1, vol/vol) . A solução clara foi esfriada e semeada com Composto IA. 0 sólido branco foi isolado a temperatura ambiente para produzir um produto de 80%. 0 sólido foi analisado por HPLC (92,4% de PAR), DSC e microscopia.

Exemplo 11 Recristalização do Composto IA

173 mg de Composto IA foram dissolvidos em refluxo em 15 volumes de n-propanol contendo 3% em volume de água. A solução foi esfriada a O0C para promover cristalização. 0 sólido branco foi isolado em 55% de produto. 0 sólido foi analisado por HPLC (94% de PAR), DSC e microscopia.

Exemplo 12

Recristalização do Composto IA

258 mg de Composto IA foram dissolvidos a refluxo em 15 volumes de n-propanol contendo 5% em volume de água. A solução foi esfriada a 0°C para promover cristalização. 0 sólido branco foi isolado em 76% de produto. 0 sólido foi analisado por HPLC (96,9% de PAR), e microscopia.

Exemplo 13

Recristalização do Composto IA 151 mg de Composto IA foram dissolvidos a refluxo em 15 volumes de 2-butanona contendo 7% em volume de água. A solução foi semeada, em seguida esfriada a 0°C para promover cristalização. O sólido branco foi isolado em 67% de produ- to. O sólido foi analisado por HPLC (88,6% de PAR), DSC, e microscopia.

Exemplo 14

Recristalização do Composto IA 1,87 g de Composto IA foram carregados com 5 volu- mes de Acetona e 0,25 vol de água e aquecido para dissolver. A solução clara foi esfriada a temperatura ambiente lenta- mente. Após permanência durante a noite, os sólidos aparece- ram. A suspensão foi esfriada a 0°C e isolada. Microscopia foi feita.

Exemplo 15

Recristalização do Composto IA

3 g de Composto IA foram dissolvidos em 5 volumes de Acetonitrila/água (3/1, vol/vol) a 75°C. A solução clara foi esfriada a 65°C e semeada com Composto IA. A suspensão foi diluída com 8 volumes de acetonitrila durante 10 minu- tos. A suspensão foi esfriada a 0°C e mantida durante a noi- te. O sólido branco foi isolado e secado sob vácuo a 55°C durante a noite para produzir 92% de produto. O sólido foi analisado por XRPD, 1H RMN, HPLC (93,9% de PAR), DSC, TG, LOD (4,25%) e microscopia.

Exemplo 16

Preparação do Composto IA

410 mg de Composto I foram dissolvidos em 15 volu- mes de 2-propanol. Uma solução clara de ácido tartárico dis- solvido em água (142 mg, 1,1 eq, em 0,31 mL de água) foi a- dicionada. A suspensão turva foi aquecida para dissolver a refluxo. A solução clara foi esfriada a 50°C e semeada com Composto IA. Um adicional de 5 volumes de 2-propanol foi a- dicionado para ajudar na agitação. O sólido branco foi iso- lado a 0°C para produzir 78,3% de produto. O sólido foi ana- lisado por HPLC (95,6% de PAR), DSC, TG e microscopia.

Exemplo 17

Preparação do Composto IA

525 mg de Composto IA foram dissolvidos em 8 volu- mes de acetonitrila. Uma solução clara de ácido tartárico dissolvida em água (165 mg, 1,1 eq, em 0,42 mL de água) foi adicionada. A suspensão turva foi aquecida para dissolver. Um adicional de 2 volumes de acetonitrila e 1 volume de água foi requerido para dissolver a refluxo. A solução clara foi esfriada a 50°C e semeada com Composto IA. Um adicional de 5 volumes de acetonitrila foi adicionado para ajudar na agita- ção. 0 sólido branco foi isolado a 0°C para produzir 79,5% do produto. O sólido foi analisado por HPLC 96,2% de PAR), DSC, TG e microscopia.

Exemplo 18 Preparação do Composto IA

1 g de Composto I foi dissolvido em 10 volumes de acetonitrila a uma temperatura de banho de 78°C. Uma solução clara de ácido tartárico dissolvido em água (346 mg, 1,1 eq, em 1 mL de água) foi adicionada. Os teores ficaram claros, em seguida a cristalização começou espontaneamente. Um adi- cional de 1,5 volumes de água foi adicionado para dissolver todos os sólidos a refluxo. A solução clara foi esfriada a 70°C e semeada com 1% em peso do Composto IA. Um adicional de 5 volumes de acetonitrila foi adicionado para ajudar na agitação. O sólido branco (agulhas) foi isolado a 0°C para produzir 68,4% de produto. O sólido foi analisado por DSC, TG e microscopia.

Métodos de Uso

O Composto I demonstra boa atividade antibacteria- na in vitro contra os patógenos respiratórios primários, in- cluindo S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S. au- reus, e S. pyogenes, como também atividade contra isolados carregando determinantes de resistência para outros antibió- ticos (fenótipos resistentes a penicilina, macrolida, meti- cilina ou levofloxacina). 0 Composto I também demonstra boa atividade in vitro contra patógenos atípicos inclusive C. pneumoniae, L. pneumophila e M. pneumoniae. Adicionalmente, o Composto I demonstra boa atividade in vitro contra orga- nismos de bioameaça F. tularensis, organismos anaeróbios, e Neisserria. sp incluindo N. meningitidis e ambos ciprofloxa- cina suscetíveis e resistentes a N. gonorrhoeae. Consequen- temente, em outro aspecto a invenção está voltada aos méto- dos para tratar infecções respiratórias compreendendo admi- nistrar uma quantidade segura e efetiva de Composto IA a um paciente em necessidade deste.

Composto I demonstra boa atividade antibacteriana in vitro contra S. aureus e S. pyogenes, os patógenos primá- rios associados com infecções da pele e estrutura da pele. A atividade do Composto I também é retida contra isolados de S. aureus e S. pyogenes carregando determinantes de resis- tência para outros antibióticos (fenótipos resistentes à pe- nicilina, macrolida, meticilina ou levofloxacina). Conse- qüente, em outro aspecto a invenção está voltada aos métodos para tratar infecções da pele e estrutura da pele compreen- dendo administrar uma quantidade segura e efetiva de Compos- to IA a um paciente em necessidade deste.

Os ensaios para testar a atividade antibacteriana do Composto IA, são conhecidos por aqueles versados na téc- nica. Como usado aqui, "paciente" se refere a um animal hu- mano ou outro. Como usado aqui, "tratar" em referência a uma con- dição significa: (1) melhorar ou prevenir a condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (2) inter- ferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que Ie- va a ou é responsável pela condição, ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com a condição, ou (4) reduzir a velocidade da progressão da condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição.

Como indicado acima, "tratamento" de uma condição inclui prevenção da condição. 0 técnico versado apreciará que "prevenção" não é um termo absoluto. Em medicina, "pre- venção" é entendida se referir à administração profilática de uma droga para substancialmente diminuir a probabilidade ou severidade de uma condição ou manifestação biológica des- ta, ou retardar o inicio de tal condição ou manifestação bi- ológica desta.

Como usado aqui, "quantidade segura e efetiva" em referência ao Composto IA ou outro agente farmaceuticamente ativo quer dizer uma quantidade do composto suficiente para tratar a condição do paciente porém baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios (em uma relação de benefi- cio/risco razoável) dentro do escopo de julgamento médico seguro. Uma quantidade segura e efetiva de um composto vari- ará com o composto particular escolhido (por exemplo, consi- derando a potência, eficácia, e meia-vida do composto); a rotina de administração escolhida; a condição sendo tratada; a severidade da condição sendo tratada; a idade, tamanho, peso, e condição física do paciente sendo tratado; a histó- ria médica do paciente a ser tratado; a duração do tratamen- to; a natureza da terapia simultânea; o efeito terapêutico desejado; e outros fatores, porém pode não obstante ser de- terminado habitualmente pelo técnico versado.

Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer rotina adequada de administração, incluindo tanto administração sistêmica quanto administração tópica. A administração sistêmica inclui administração oral, adminis- tração parenteral, administração transdérmica, administração retal, e administração por inalação. A administração paren- teral se refere às rotinas de administração exceto enteral, transdérmica, ou por inalação, e é tipicamente por injeção ou infusão. Administração de Parenteral inclui intravenoso, intramuscular, e injeção subcutânea ou infusão. A inalação se refere à administração nos pulmões do paciente se inalado pela boca ou pelas vias nasais. A administração tópica in- clui aplicação à pele como também administração intraocular, ótica, intravaginal, e intranasal.

Os compostos da invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem onde várias doses são administradas em intervalos variados de tempo du- rante um determinado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas pma, duas, três, ou quatro vezes por dia. As doses podem ser administradas até que o efeito tera- pêutico desejado seja alcançado ou indefinidamente manter o efeito terapêutico desejado. Os regimes de dosagem adequados para Composto IA dependem das propriedades farmacocinéticas do composto, tal como absorção, distribuição, e meia-vida que podem ser determinadas pelo técnico versado. Além disso, os regimes de dosagem adequados, incluindo a duração que tais regimes são administrados, para Composto IA dependem da condição sendo tratada, da severidade da condição sendo tra- tada, da idade e condição física do paciente sendo tratado, da história médica do paciente a ser tratado, da natureza da terapia simultânea, do efeito terapêutico desejado, e outros fatores dentro do conhecimento e perícias do técnico versa- do. Será também entendido por tais técnicos versados que os regimes dosagem adequados podem requerer ajuste dada uma resposta do paciente individual ao regime de dosagem ou com o passar do tempo quando o paciente individual necessitar mudar.

As dosagens diárias típicas podem variar, depen- dendo da rotina particular de administração escolhida. As dosagens diárias típicas para administração oral variam de cerca de 100 mg a cerca de 3000 mg por dia. Em uma modalida- de da invenção, o paciente é administrado de cerca de 250 mg a cerca de 2000 mg por dia. Em outra modalidade, o paciente é administrado de cerca de 1000 mg a cerca de 2000 mg por dia. Em outra modalidade, o paciente é administrado de cerca de 1000 mg por dia. Em outra modalidade, o paciente é admi- nistrado de cerca de 2000 mg por dia.

A invenção também fornece o Composto IA para uso em terapia médica, e particularmente em infecções respirató- rias e pele e da estrutura de pele. Deste modo, em outro as- pecto, a invenção está voltada ao uso do Composto IA na pre- paração de um medicamento para o tratamento de infecções respiratórias e pele e da estrutura da pele.

Composições

Os compostos da invenção normalmente, porém não necessariamente, serão formulados em composições farmacêuti- cas antes da administração a um paciente. Consequentemente, em outro aspecto, a invenção está voltada às composições farmacêuticas que compreendem Composto IA e um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e empacotadas na forma a granel onde uma quanti- dade segura e efetiva de Composto IA pode ser extraída e em seguida dada ao paciente tal como com pós ou xaropes. Alter- nativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e empacotadas na forma de dosagem de unidade em que cada unidade fisicamente discreta contém uma quanti- dade segura e efetiva do Composto IA. Quando preparadas na forma de dosagem de unidade, as composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg.

Como usado aqui, "exçipiente farmaceuticamente a- ceitável" significa um material, composição ou veículo far- maceuticamente aceitável envolvido em dar forma ou consis- tência à composição farmacêutica. Cada exçipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farma- cêutica quando misturados tal que as interações que substan- cialmente reduziriam a eficácia do Composto IA quando admi- nistrado a um paciente e interações que resultariam em com- posições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitá- veis, sejam evitadas. Além disso, cada excipiente deve de fato ser de pureza suficientemente alta para torná-lo farma- ceuticamente aceitável.

O Composto IA e o excipiente ou excipientes farma- ceuticamente aceitáveis serão tipicamente formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração ao paciente pe- la rota desejada de administração. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração o- ral, tal como comprimidos, cápsulas, capselas, pilulas, pas- tilhas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emul- sões, sachês, e selos; (2) administração parenteral tal como soluções estéreis, suspensões, e pós para reconstituição; e (3) administração tópica tal como cremes, ungüentos, loções, soluções, pastas, sprays, espumas, e géis.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis ade- quado variarão dependendo da forma de dosagem particular es- colhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente acei- táveis adequados podem ser escolhidos para uma função parti- cular que eles podem servir na composição. Por exemplo, cer- tos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser esco- lhidos quanto a sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuti- camente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capaci- dade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto a sua capacidade de facilitar o carrega- mento ou transporte do Composto IA uma vez que administrado ao paciente de um órgão, ou porção do corpo, para outro ór- gão, ou porção do corpo. Certos excipientes farmaceuticamen- te aceitáveis podem ser escolhidos quanto a sua capacidade de aumentar a complacência do paciente.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis ade- quados incluem os seguintes tipos de excipientes: Diluentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, desli- zantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, a- gentes hidratantes, solventes, co-solventes, agentes de sus- pensão, emulsificantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes corantes, agentes de anti-aglutinação, umectantes, agentes de quelação, plas- tificantes, agentes de aumento de viscosidade, antioxidan- tes, preservativos, estabilizadores, tensoativos, e agentes de tamponamento. 0 técnico versado apreciará que certos ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir para mais de uma função e podem servir para funções alternativas que dependem de quanto do excipiente está presente na formu- lação e que outros ingredientes estão presentes na formula- ção.

Os técnicos versados possuem o conhecimento e ha- bilidade na técnica que os permite selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apro- priadas para uso na invenção. Além disso, há vários recursos que estão disponíveis ao técnico versado que descrevem exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis sele- cionando excipientes farmaceuticamente adequados aceitáveis. Os exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook of Pharmaceutieal Exeipients (the American Pharmaeeutieal Asso- ciation and the Pharmaeeutieal Press)

As composições farmacêuticas da invenção são pre- paradas usando técnicas e métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Alguns dos métodos geralmente usados na técnica são descritos em Remington1S Pharmaceutieal Sciences (Mack Publishing Company).

Em um aspecto, a invenção está voltada a uma forma de dosagem oral sólida como um comprimido ou cápsula que compreende uma quantidade segura e efetiva de Composto IA e um diluente ou carga. Os diluentes e cargas adequados inclu- em lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, e amido pré- gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celu- lose microcristalina), sulfato de cálcio, e fosfato de cál- cio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode também compreender um aglutinante. Os aglutinantes adequados inclu- em amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de só- dio, ácido alginico, tragacanto, goma guar, povidona, e ce- lulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcrista- lina). A forma de dosagem sólida oral pode também compreen- der um desintegrante. Os desintegrantes adequados incluem crospovidona, glicolato de amido de sódio, croscarmelose, ácido alginico, e celulose de carboximetila de sódio. A for- ma de dosagem sólida oral pode também compreender um lubri- ficante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, e talco.

Claims (14)

1. Sal de L-tartrato, CARACTERIZADO pelo fato de ser de imidodicarbonato de trans-3-aminociclobutil (1S, 2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-etenil-3-hidróxi-2,4,7,14- tetrametil-9-oxotriciclo[5.4.3.01,8]tetradec-6-il.

2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é representado pela se- guinte estrutura: <formula>formula see original document page 45</formula>

3. Sal, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de estar no estado sólido.

4. Sal, de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é um sol- vato.

5. Sal, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é um hidrato não este- quiométrico.

6. Hidrato não estequiométrico, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal contém de cerca de 2% a cerca de 7% de água.

7. Hidrato não estequiométrico, de acordo com a' reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal contém de cerca de 2% a cerca de 6% de água.

8. Hidrato não estequiométrico de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal contém de cerca de 4% a cerca de 6% de água.

9. Sal, de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal está na forma cristalina.

10. Sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal exibe um padrão de XRPD que tem picos característicos nas seguintes posições: 6,7 + -0,1 (° 2Θ) , 10,0 + 0,1 (° 2Θ) , 11,7 + 0,1 (° 2Θ) , 13,2 + 0,1 (° 2Θ) , 13,7 + 0,1 C 2Θ) , 14,2 + 0,1 (° 2Θ) , 20,4 + 0,1 (° -2Θ) , e 23, 5 + 0,1 (° 2 Θ) .

11. Sal, de acordo, com quaisquer das reivindica- ções precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal exibe um padrão de XRPD que é substancialmente igual ao padrão de XRPD descrito na Figura 1.

12. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o sal de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes e um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.

13. Método para tratar infecções respiratórias, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade segura e efetiva do sal de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes a um paciente em necessidade deste.

14. Método para tratar infecções de pele e estru- tura da pele, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendendo administrar uma quantidade segura e efetiva do sal de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes a um paciente em necessidade deste.