BR112020015131A2 - Reguladores derivados de esteroide, método para preparar os mesmos, e usos dos mesmos - Google Patents

Reguladores derivados de esteroide, método para preparar os mesmos, e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112020015131A2
BR112020015131A2 BR112020015131-9A BR112020015131A BR112020015131A2 BR 112020015131 A2 BR112020015131 A2 BR 112020015131A2 BR 112020015131 A BR112020015131 A BR 112020015131A BR 112020015131 A2 BR112020015131 A2 BR 112020015131A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
cycloalkyl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
BR112020015131-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Yidong Su
Xiaopo Chen
Jun Wang
Rudi Bao
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Publication of BR112020015131A2 publication Critical patent/BR112020015131A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/001—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class spiro-linked
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/009—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by only one oxygen atom doubly bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

reguladores derivados de esteroide, método para preparar os mesmos, e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a reguladores derivados de esteroides, um método para preparar os mesmos, e usos dos mesmos. especificamente, a presente invenção se refere a um composto como mostrado na fórmula (i), um método de preparação do mesmo, uma composição farmacêutica contendo o composto e usos do mesmo como um regulador do receptor gaba a para tratar depressão, convulsão, mal de parkinson e doenças do sistema nervoso, em que os substituintes da fórmula (i) são como definidos na descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REGU- LADORES DERIVADOS DE ESTEROIDE, MÉTODO PARA PREPA- RAR OS MESMOS, E USOS DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se ao campo da síntese de fár- macos, e em particular se refere a um regulador derivado de esteroide, um método para preparar o mesmo, e um uso do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O receptor GABAA é um canal regulado quimicamente na membrana celular e pertence a um receptor iônico. O receptor GABAA é amplamente distribuído no sistema nervoso, e pode se ligar ao neu- rotransmissor inibidor GABA (ácido gamma-aminobutírico), levando à abertura de canais de cloro e inibição dos neurônios. O regulador do receptor GABAA (tetraidroprogesterona) é um regulador positivo do receptor GABAA. A ligação de tetraidroprogesterona e do regulador do receptor GABAA intrassináptico pode aumentar a frequência de abertu- ra do canal de cloro no receptor e o influxo de íon de cloro, aumentan- do assim corrente fásica, produzindo um efeito inibidor rápido, redu- zindo a excitabilidade nervosa, e provendo um efeito anti-ansiedade e antidepressivo. A ligação de tetraidroprogesterona e do receptor de GABAA extrassináptico provê um receptor da corrente contínua de íon de cloro, e media um efeito inibidor duradouro e prolongado. A tetrai- droprogesterona também pode aumentar o teor de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), promover a regeneração dos neurônios do hipocampo e proporcionar um efeito neuroprotetor, desse modo melhorando os sintomas de ansiedade e depressão; porém o meca- nismo específico de ação ainda não está claro.
[003] O distúrbio depressivo maior (MDD) é uma doença comum, crônica e recorrente. A carga e a consequência adversa causadas pelo mesmo estão se tornando maiores e mais sérias. Nos últimos 40 anos,
a pesquisa e aplicação clínica de antidepressivos se desenvolveu mui- to. No entanto, a maioria dos antidepressivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, etc.) levam de 2 a 4 semanas para fazer efeito. O tratamento clínico de pacientes com distúrbio depressi- vo maior, especialmente pacientes com tendência suicida, frequente- mente precisa ser imediato e rápido, assim há uma necessidade ur- gente de desenvolver antidepressivos de ação rápida.
[004] Nas últimas duas décadas, tem havido pouca inovação na pesquisa e desenvolvimento de tratamento de depressão. O objetivo de desenvolvimento dos reguladores do receptor GABAA é mudar a expectativa dos pacientes ao modificar o regime de tratamento do MDD. Se for desenvolvido de forma bem-sucedida, o regulador do re- ceptor GABAA pode se tornar o primeiro fármaco que provê um verda- deiro novo mecanismo de ação para o tratamento de depressão em mais de duas décadas. No momento, empresas farmacêuticas estran- geiras, incluindo Sage Therapeutics e Marinus etc., estão se esforçan- do para desenvolver reguladores do receptor GABAA.
[005] Os pedidos de patente publicados relacionados aos regula- dores do receptor GABAA incluem: WO2003077919, WO2014169833, WO2016061537, WO2015180679 e WO2015027227.
[006] Os reguladores do receptor GABAA, como um alvo popular na indústria farmacêutica, atualmente têm um bom prospecto de apli- cação.
[007] Em primeiro lugar, os reguladores do receptor GABAA po- dem ser aplicados ao distúrbio depressivo maior (MDD). A incidência anual de MDD na China é de cerca de 2%, sendo assim há um enor- me potencial de comercialização.
[008] Em segundo lugar, os antidepressivos existentes levam um longo tempo, comumente de 3 a 4 semanas, para fazer um efeito, têm uma alta taxa de falha de até 40%, e necessitam de medicação por longo prazo. Os reguladores do receptor GABAA podem prover um efeito antidepressivo significativo dentro de 24 horas, e o efeito pode durar por vários dias até duas semanas.
[009] Em terceiro lugar, os reguladores do receptor GABAA po- dem atender à necessidade de tratamento dos pacientes com MDD com a administração oral uma vez ao dia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] O objetivo da presente invenção é prover um composto de fórmula (I), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a estrutura do composto de fórmu- la (I) é como segue: em que: X é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR17- e - N; Y é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR23R24-, -S(CH2)n1-, -P(CH2)n1-, -O(CH2)n1-, -(CH2)n1NR22-, , , , , , , , e ; Rx, Ry, Rz e Rf são idênticos ou diferentes e são cada inde- pendentemente selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, tiol, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, tiol, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substi- tuída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; ou, quaisquer dois grupos adjacentes ou não adjacentes de Rx, Ry, Rz e Rf podem ser ligados para formar uma cicloalquila, hetero- ciclila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente ainda substituída por um ou mais substi- tuintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deuté- rio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, al- quenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substitu- ída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, ari- la substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substi- tuída, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, - (CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, - (CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24; ou, quaisquer dois grupos adjacentes de Rx, Ry, Rz e Rf po- dem formar uma ligação dupla;
R21 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; quando X é -CR17-, R17 é selecionado a partir do grupo con- sistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heteroci- clila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila substituída ou não substituída, halogênio, hidróxi, amino substituído ou não substituído, oxo, nitro, ciano, alqueni- la, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não subs- tituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; ou, R17 e qualquer grupo de Rx, Ry, Rz e Rf podem ser liga- dos para formar uma cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente ainda substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, he- teroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, - (CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 e - (CH2)n1NR23S(O)m1R24; R22 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; R23, R24, R25 e R26 são idênticos ou diferentes e são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, ha-
loalquila, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila substituída ou não substituída, halogênio, hidróxi, amino substituído ou não substituído, oxo, nitro, ciano, alquenila, al- quinila, alcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituí- da, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; m é um inteiro de 0, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; n é um inteiro de 0, 1, 2 ou 3; o é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; p é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; q é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; m1 é um inteiro de 0, 1 ou 2; e n1 é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[0011] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II), um estereoi- sômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Y R21 R19 H R16a n H H R15a R3a HO R5 ( II ) em que: Y é selecionado a partir do grupo consistindo de , , e ; R3a é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, tiol, nitro, hidróxi, ciano, alquenila e alquinila; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila e alquinila; R15a é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalqui- la, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila e alquinila; R16a é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalqui- la, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila e alquinila; ou, R15a e R16a são ligados para formar uma cicloalquila ou heterociclila, em que a cicloalquila ou heterociclila resultante é opcio- nalmente ainda substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deuté- rio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, al- quenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila; R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, tiol, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, hidroxialquila, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1C(O)NR23R24; ou, R5 e R19 são ligados para formar uma cicloalquila ou heterociclila, em que a cicloalquila ou heterociclila resultante é opcio- nalmente ainda substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deuté- rio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, al- quenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila; R21 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, - (CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, - (CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e hetero- arila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais subs- tituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deuté- rio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, al- quenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substitu- ída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, ari- la substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substi- tuída, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, - (CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, - (CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e - (CH2)n1NR25S(O)m1R26; R23, R24, R25 e R26 são idênticos ou diferentes e são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, ha- loalquila, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila substituída ou não substituída, halogênio, hidróxi,
amino substituído ou não substituído, oxo, nitro, ciano, alquenila, al- quinila, alcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituí- da, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; n é um inteiro de 1 ou 2; m1 é um inteiro de 0, 1 ou 2; e n1 é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[0012] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (II) é um composto de fórmula (III-A), um estere- oisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo: em que: Z é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR23R24-, -NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- e -O-, e preferivelmente metileno; anel C é selecionado a partir do grupo consistindo de ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halo- gênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, ha- loalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, hete- rociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substi- tuída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -
(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; cada Rc é idêntico ou diferente e cada é selecionado a par- tir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, - (CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R23 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; z é um inteiro de 0, 1, 3, 4 ou 5; e R3a, R3b, R5, R19, R23-R26, n, m1 e n1 são como definidos no composto de fórmula (II).
[0013] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (II), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (V- 7) ou (V-8), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo:
em que: anel A é selecionado a partir do grupo consistindo de ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halo- gênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, ha- loalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, hete- rociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substi- tuída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; cada Ra é idêntico ou diferente e cada é selecionado a par- tir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, - (CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R23 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi,
haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, - (CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, - (CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23, - (CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, ha- loalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; x, m1 e n1 são como definidos na fórmula (II).
[0014] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (II) é um composto de fórmula (III-B), um estere- oisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo:
N (Rc)z
N O
N R19 H n
H H HO R5 ( III-B) em que: R5 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi; R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)n1OR23 e - (CH2)n1SR23; Rc é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, ciano e C1-6 alquila; z é um inteiro de 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
[0015] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (II), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (IV-A) ou (IV-B), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo: em que: R3a é selecionado a partir do grupo consistindo de C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi; R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de ciano,
halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)n1OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1SR23; Ra é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, ciano, halogênio, nitro, alquila, alcóxi, haloalquila, cicloal- quila, hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, -(CH2)n1CR23R24R25, - (CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1C(O)NR23R24, em que a alquila, ci- cloalquila, heterociclila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do gru- po consistindo de átomo de hidrogênio, alquila, halogênio, ciano, hi- dróxi, cicloalquila, heterociclila e heteroarila; x é um inteiro de 0, 1 ou 2; e R5, m1 e n1 são como definidos na reivindicação 2.
[0016] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (II), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (VIII), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: anel A, Z, Ra e x são como definidos na fórmula (III).
[0017] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (VI), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que: Z é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR23R24-, -(CH2)n1NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- e -O-, e preferivelmente metileno; anel B é selecionado a partir do grupo consistindo de ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a cicloalquila, heteroci- clila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, ci- cloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substi- tuída ou não substituída, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, - (CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, - (CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, - (CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; cada Rb é idêntico ou diferente e cada é selecionado a par- tir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, - (CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R23 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; e y é um inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4.
[0018] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (VIII), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: R21 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi,
haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; R23-R26, m1 e n1 são como definidos na reivindicação 1.
[0019] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (X), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Y R21
M H H
H H HO H (X) em que: M é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR23- e átomo de oxigênio; Y é selecionado a partir do grupo consistindo de -S(CH2)n1-, , , , , , e ; R21 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -
(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; R22-R26, m1 e n1 são como definidos na reivindicação 1.
[0020] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, o anel A, B e C são cada selecio- nados a partir do grupo consistindo de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , e .
[0021] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra, Rb e Rc são cada selecionados a partir do grupo consis- tindo de átomo de hidrogênio, ciano, halogênio, nitro, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 hidroxialqui- la, heterociclila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1C(O)OR23 e -(CH2)n1S(O)m1R23, em que a C1-6 alquila, C1-6 alcó- xi, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 5 a 10 memnros e heteroarila de 5 a 10 membros são cada opcional- mente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, halo- gênio, ciano, hidróxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 5 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros; R23 e R24 são cada independentemente selecionados a par- tir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, C1-6 alquila e hetero- ciclila de 3 a 8 membros.
[0022] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é selecionado a partir do grupo consistindo de -CH2-, - CH2NH-, -CH2O-, -CH2-, -NH- e -NHSO2-; R3a é selecionado a partir do grupo consistindo de C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi, preferivelmente C1-3 alquila e C1-3 alcóxi, e mais preferivelmente metila e metoximetila;
R5 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi, e preferivelmente átomo de hidrogênio e C1-3 alquila; R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)n1OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1SR23, preferivel- mente ciano, halogênio, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalquila, -(CH2)n1SR23, - (CH2)n1S(O)m1R23 e -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24, e mais preferivelmente halogênio; ou, uma C3-6 cicloalquila, e preferivelmente ciclopropila po- de ser formada entre quaisquer dois grupos adjacentes de R5 e R19.
[0023] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é selecionado a partir do grupo con- sistindo de:
O N N F H CN H H
HO H 4
O N N N F F H H H
HO H 18
O O F F H H H NC
HO H 34
O N O O F H H H
HO H 70
O H N F H H H F
HO H 72
O O N N N F N N H F H CN
H H H H HO H 80B HO H 81B
O O O N CN S N H H H
HO H 96
O F N F H N CN
H H HO H 102
O N CF3
N F H H H
O HO H 115
O N N N H H
HO 123
O N CN N H H H H
N H H 139
O N N N H
O H F HO 152
O O O S N H H N CN H H
HO H 193 e .
[0024] A presente invenção ainda se refere ainda se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de qualquer composto de fórmula (I), estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0025] A presente invenção ainda se refere ao uso de qualquer composto de fórmula (I), estereoisômero do mesmo, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica com- preendendo os mesmos na preparação de um medicamento regulador do receptor GABAA.
[0026] A presente invenção ainda se refere ao uso do composto de fórmula (I), do estereoisômero do mesmo, ou do sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreen- dendo os mesmos na preparação de um medicamento para tratar uma doença relacionada ao sistema nervoso central (SNC), em que a do- ença relacionada ao SNC é selecionada a partir do grupo consistindo de distúrbio do sono, distúrbio de humor, distúrbio do espectro esqui- zofrênico, distúrbio espasmódico, distúrbio de memória e/ou distúrbio cognitivo, discinesia, distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro autista, dor, lesão cerebral traumática, doença vascular, distúrbio rela- cionado ao abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência ou tin- nitus.
[0027] A presente invenção ainda se refere ao composto de fórmu- la (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo os mesmos para uso no tratamento da doença relacionada ao SNC.
[0028] A presente invenção também se refere a um método para tratar e/ou prevenir uma doença relacionada ao SNC, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo os mesmos.
DEFINIÇÕES
[0029] A menos que declarado de outra forma, os termos usados no relatório descritivo e reivindicações têm os significados descritos abaixo.
[0030] O termo "alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto alifá- tico saturado, que é um grupo de cadeia reta ou ramificada compreen- dendo 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente uma alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente uma alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente uma alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. Os exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n- pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metilhexila, 3-metilhexila, 4- metilhexila, 5-metilhexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,2- dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, 2,3- dimetilhexila, 2,4-dimetilhexila, 2,5-dimetilhexila, 2,2-dimetilhexila, 3,3- dimetilhexila, 4,4-dimetilhexila, 2-etilhexila, 3-etilhexila, 4-etilhexila, 2- metil-2-etilpentila, 2-metil-3-etilpentila, n-nonila, 2-metil-2-etilhexila, 2- metil-3-etilhexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietilhexila, 2,2- dietilhexila, e vários isômeros ramificados dos mesmos. O grupo alqui- la pode ser substituído ou não subsituído. Quando substituídos, o(s) grupo(s) substituinte(s) podem ser substituídos em qualquer ponto de conexão disponível. O(s) grupo(s) substituinte(s) são preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, he- teroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila, e preferivelmente metila, etila, isopropila,
terc-butila, haloalquila, alquila deuterada, alquila alcóxi-substituída e alquila hidróxi-substituída.
[0031] O termo "alquileno" se refere a uma alquila da qual um átomo de hidrogênio é adicionalmente substituído, por exemplo, "meti- leno" se refere a -CH2-, "etileno" se refere a -(CH2)2-, "propileno" se refere a -(CH2)3-, "butileno" se refere a -(CH2)4- e similar. O termo "al- quenila" se refere a uma alquila como definida acima que consiste de pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, for exemplo, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-, 2- ou 3-butenila e similar. O grupo alquenila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, o(s) grupo(s) substituinte(s) são pre- ferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquil- tio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, hete- rociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, cicloalquiltio e he- terocicliltio.
[0032] O termo "cicloalquila" se refere a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 12 átomos de carbono, e mais preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitantes de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, ciclohexadienila, cicloheptila, cicloheptatrienila, ciclooctila e similar. A cicloalquila policí- clica inclui uma cicloalquila tendo um anel spiro, anel fundido ou anel ramificado. A cicloalquila é preferivelmente ciclopropila, ciclobutila, ci- clohexila, ciclopentila e cicloheptila.
[0033] O termo "spiro cicloalquila" se refere a um grupo policíclico de 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo de carbono compartilhado (chamado um átomo spiro), em que os anéis contêm uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis têm um sistema de π-elétron completamente conjugado. A spiro ciclo- alquila é preferivelmentea spiro cicloalquila de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente uma spiro cicloalquila de 7 a 10 membros. De acordo com o número dos átomos spiro compartilhados entre os anéis, a spiro cicloalquila pode ser dividida em uma mono-spiro cicloalquila, uma di- spiro cicloalquila, ou uma poli-spiro cicloalquila, e a spiro cicloalquila é preferivelmente uma mono-spiro cicloalquila ou di-spiro cicloalquila, e mais preferivelmente uma mono-spiro cicloalquila de 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 mem- bros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitan- tes da spiro cicloalquila incluem: e and ; e também incluem spiro cicloalquila na qual uma cicloalquila e uma heterociclila são conectadas através de um átomo spiro, os exemplos não limitantes dos mesmos incluem: e .
[0034] O termo "cicloalquila fundida" se refere a um grupo policícli- co todo de carbono com 5 a 20 membros, em que cada anel no siste- ma compartilha um par adjacente de átomos de carbono com um outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completa- mente conjugado. A cicloalquila fundida é preferivelmente uma cicloal- quila fundida de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente uma cicloal- quila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número dos anéis com membros, a cicloalquila fundida pode ser dividida em uma cicloal-
quila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a cicloal- quila fundida é preferivelmente uma cicloalquila fundida bicíclica ou tricíclica, e mais preferivelmente uma cicloalquila fundida bicíclica com 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitantes da cicloalquila fundida incluem: e .
[0035] O termo "cicloalquila em ponte" se refere a um grupo policí- clico todo de carbono com 5 a 20 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham os dois átomos de carbono desconectados, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente con- jugado. A cicloalquila em ponte é preferivelmente uma cicloalquila em ponte de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente uma cicloalquila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis com membros, a cicloalquila em ponte pode ser dividida em um cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a cicloalquila em ponte é preferivelmente uma cicloalquila em ponte bicíclica, tricícli- ca ou tetracíclica, e mais preferivelmente uma cicloalquila em ponte bicíclica ou tricíclica. Os exemplos não limitantes de cicloalquila em ponte incluem:
[0036] O anel da cicloalquila pode ser fundido ao anel de arila, he-
teroarila ou heterociclila, em que o anel ligado à estrutura parental é cicloalquila. Os exemplos não limitantes incluem indanila, tetraidronaf- tila, benzocicloheptila e similar. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituídos, o(s) grupo(s) substituinte(s) são preferivelmente um ou mais grupo(s) independen- temente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alqueni- la, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heteroci- cloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0037] O termo "heterociclila" se refere a um grupo substituinte de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico ou policíclico com 3 a 20 membros, em que um ou mais átomos de áto- mos de anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo consis- tindo de N, O e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2), porém exclu- indo -O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono. Preferivelmente, a heterociclila tem 3 a 12 átomos de anel em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; mais preferi- velmente, a heterociclila tem 3 a 8 átomos de anel; e ainda mais prefe- rivelmente 3 a 8 átomos de anel. Os exemplos não limitantes de hete- rociclila monocíclica incluem pirrolidinila, imidazolidinila, tetraidrofurani- la, tetraidrotienila, diidroimidazolila, diidrofurila, diidropirazolila, diidro- pirrolila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopipe- razinila, piranila, 1,4-diazaciclila e similar, e preferivelmente tetraidrofu- ranila, pirazolidinila, morfolinila, 1,4-diazaciclila, piperazinila e piranila. A heterociclila policíclica inclui uma heterociclila tendo um anel spiro, anel fundido ou anel em ponte. A heterociclila tendo um anel spiro, anel fundido ou anel em ponte é opcionalmente ligada a outro grupo através de uma ligação única, ou adicionalmente ligada a outra ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila através de quaisquer dois ou mais átomos no anel.
[0038] O termo "spiro heterociclila" se refere a um grupo heteroci- clia policíclico com 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo compartilhado (chamado um átomo spiro), em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados a par- tir do grupo consistindo de N, O e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2), com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente con- jugado. A spiro heterociclila é preferivelmente uma spiro heterociclila de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente uma spiro heterociclila de 7 a 10 membros. De acordo com o número dos átomos spiro comparti- lhados entre os anéis, a spiro heterociclila pode ser dividida em uma mono-spiro heterociclila, di-spiro heterociclila ou poli-spiro heterociclila, e a spiro heterociclila é preferivelmente uma mono-spiro heterociclila ou di-spiro heterociclila, e mais preferivelmente uma mono-spiro hete- rociclila com 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 mem- bros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitantes de spiro heterociclila incluem: .
[0039] O termo "heterociclila fundida" se refere a um grupo hetero- cilila policíclico com 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos com um outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjuga-
do, e em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecio- nados a partir do grupo consistindo de N, O e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2), com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono. A heterociclila fundida é preferivelmente uma heterociclila fundida de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente uma heterociclila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número anéis dos membros, a heterociclila fundida pode ser dividida em uma heterocicli- la fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila fundida é preferivelmente uma heterociclila fundida bicíclica ou tricícli- ca, e mais preferivelmente uma heterociclila fundida bicíclica de 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitantes de heterociclila fundida incluem:
O H N N N N O N H H H N N O N N N N N N
N N H O e O .
[0040] O termo "heterociclila em ponte" se refere a um grupo hete- rociclila policíclico de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sis- tema compartilham dois átomos desconectados, em que os anéis po- dem ter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado, e em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo con- sistindo de N, O e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2), com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono. A heterociclila em ponte é preferivelmente uma heterociclila em ponte de 6 a 14 mem- bros, e mais preferivelmente uma heterociclila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis dos membros, a hetero-
ciclila em ponte pode ser dividida em uma heterociclila em ponte bicí- clica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila em ponte é preferivelmente uma heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetra- cíclica, e mais preferivelmente uma heterociclila em ponte bicíclica ou tricíclica. Os exemplos não limitantes de heterociclila em ponte inclu- em:
[0041] O anel heterociclila pode ser fundido ao anel de arila, hete- roarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é hete- rociclila. Os exemplos não limitantes dos mesmos incluem:
H H H O N N N
O O N S e similar.
[0042] A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituídos, o(s) grupo(s) substituinte(s) são pre- ferivelmente um ou mais grupo(s) independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquil- tio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, hete- rociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0043] O termo "arila" se refere a um anel monocíclico todo de carbono de 6 a 14 membros ou anel fundido policíclico (isto é, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com um outro anel no sistema) tendo um sistema π-elétron conjugado, preferivelmente uma arila de 6 a 10 membros, por exemplo, fenila e naftila. A arila é mais preferivelmente fenila. O anel arila pode ser fun-
dido ao anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é anel arila. Os exemplos não limitantes dos mesmos incluem:
O H N N N N O O O O H H H N N N N
N O N S N O O e
H N .
[0044] A arila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituídos, o(s) grupo(s) substituinte(s) são preferivelmente um ou mais grupo(s) independentemente selecionados a partir do grupo con- sistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, ha- logênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, hete- roarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, car- bóxi e alcoxicarbonila.
[0045] O termo "heteroarila" se refere a um sistema heteroaromá- tico de 5 a 14 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a par- tir do grupo consistindo de O, S e N. A heteroarila é preferivelmente uma heteroarila de 5 a 10 membros, e mais preferivelmente uma hete- roarila de 5 ou 6 membros, por exemplo imidazolila, furila, tienila, ti- azolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimi- dinila, tiadiazolila, pirazinila e similar, preferivelmente triazolila, tetra- zolila, tienila, imidazolila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila ou pirimidinila, e mais preferivelmente triazolila, tetrazolila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila ou imidazolila. O anel heteroarila pode ser fundido ao anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é anel heteroarila. Os exemplos não limitantes dos mesmos incluem:
O N H N N N N N O O N N N N N H
N S N e .
[0046] A heteroarila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituídos, o(s) grupo(s) substituinte(s) são pre- ferivelmente um ou mais grupo(s) independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquil- tio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, hete- rociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0047] O termo "alcóxi" se refere a um grupo -O-(alquila) ou um grupo -O-(cicloalquila não substituída), em que a alquila é como defini- da acima. Os exemplos não limitantes de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi. O grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituídos, o(s) grupo(s) substituinte(s) são preferivelmente um ou mais grupo(s) independentemente selecionados a partir do gru- po consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquila- mino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, ari- la, heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0048] "Haloalquila" se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios, em que a alquila é como definida acima.
[0049] "Haloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios, em que o alcóxi é como definido acima.
[0050] "Hidroxialquila" se refere a um grupo alquila substituído por hidróxi(s), em que a alquila é como definida acima.
[0051] "Alquenila" se refere à cadeia alquenila, também conhecida como grupo alceno. A alquenila pode ser ainda substituída por outro grupo relacionado, por exemplo alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, al- quiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, he- terociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi ou alcoxicarbonila.
[0052] "Alquinila" se refere a (CH≡C-). A alquinila pode ser ainda substituída por outro grupo relacionado, por exemplo alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, cia- no, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicliló- xi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi ou alcoxicarbonila.
[0053] "Hidroxi" se refere a um grupo -OH.
[0054] "Halogênio" se refere a fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[0055] "Amino" se refere a um grupo -NH2.
[0056] "Ciano" se refere a um grupo -CN.
[0057] "Nitro" se refere a um grupo -NO2.
[0058] "Carbóxi" se refere a um grupo -C(O)OH.
[0059] "THF" se refere a tetraidrofurano.
[0060] "EtOAc" se refere a acetato de etila.
[0061] "MeOH" se refere a metanol.
[0062] "DMF" se refere a N,N-dimetilformamida.
[0063] "DIPEA" se refere a diisopropiletilamina.
[0064] "TFA" se refere a ácido trifluoroacético.
[0065] "MeCN" se refere a acetonitrila.
[0066] "DMA" se refere a N,N-dimetilacetamida.
[0067] "Et2O" se refere a dietil éter.
[0068] "DCE" se refere a 1,2-dicloroetano.
[0069] "DIPEA" se refere a N,N-diisopropiletilamina.
[0070] "NBS" se refere a N-bromossuccinimida.
[0071] "NIS" se refere a N-iodossuccinimida.
[0072] "Cbz-Cl" se refere a clorofórmioiato de benzila.
[0073] "Pd2(dba)3" se refere a tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio.
[0074] "Dppf" se refere a 1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno.
[0075] "HATU" se refere a hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio.
[0076] "KHMDS" se refere a hexametildissilazida de potássio.
[0077] "LiHMDS" se refere a bis(trimetilsilil)amida de lítio.
[0078] "MeLi" se refere a metil lítio.
[0079] "n-BuLi" se refere a n-butil lítio.
[0080] "NaBH(OAc)3" se refere a triacetoxiboroidreto de sódio.
[0081] Expressões diferentes tais como "X é selecionado a partir do grupo consistindo de A, B ou C", "X é selecionado a partir do grupo consistindo de A, B e C", "X é A, B ou C", "X é A, B e C" e similar, ex- pressam o mesmo significado, isto é, X pode ser qualquer um ou mais de A, B e C.
[0082] O átomo de hidrogênio da presente invenção pode ser substituído por seu isótopo deutério. Qualquer um dos átomos de hi- drogênio no composto dos exemplos da presente invenção também pode ser substituídos pelo átomo de deutério.
[0083] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descritos subsequentemente podem, mas não necessi- tam ocorrer, e uma referida descrição inclui a situação na qual o even- to ou circunstância acontece ou não acontece. Por exemplo, "a hetero- ciclila opcionalmente substituída por uma alquila" significa que um gru- po alquila pode estar, mas não necessita estar presente, e uma referi-
da descrição inclui a situação da heterociclila sendo substituída por uma alquila e a heterociclila sendo não substituída por uma alquila.
[0084] "Substituído" se refere a um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo, preferivelmente até 5, mais preferivelmente 1 a 3 áto- mos de hidrogênio, independentemente substituídos por um número correspondente de substituintes. Fica evidente que os substituintes apenas existem na sua posição química possível. O versado na técni- ca é capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível através de experimentos ou teoria sem esforço excessivo. Por exem- plo, a combinação de amino ou hidróxi tendo hidrogênio livre e átomos de carbono tendo ligações insaturadas (tal como olefínicas) pode ser instável.
[0085] Uma "composição farmacêutica" se refere a uma mistura de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção ou sais fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos com outros componentes químicos, e outros componen- tes tais como veículos e excipientes fisiologicamen- te/farmacologicamente aceitáveis. A finalidade da composição farma- cêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, que é propício à absorção do ingrediente ativo de modo a mostrar ati- vidade biológica.
[0086] Um "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal do composto da presente invenção, que é seguro e eficaz em mamíferos e tem a atividade biológica desejada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0087] A presente invenção é adicionalmente descrita em combi- nação com os exemplos a seguir, os quais não pretendem limitar o es- copo da presente invenção.
EXEMPLOS
[0088] As estruturas dos compostos da presente invenção foram identificadas por ressonância magnética nuclear (NMR) e/ou cromato- grafia líquida – espectrometria de massa (LC-MS). Os deslocamentos químicos por NMR (δ) são dados em partes por milhão (ppm). NMR foi determinado por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes pa- ra determinação foram dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-d6), metanol deuterado (CD3OD) e clorofórmio deuterado (CDCl3) e o padrão inter- no era tetrametilsilano (TMS).
[0089] Cromatografia líquida – espectrometria de massa (LC-MS) foi determinada em um espectrômetro de massa Agilent 1200 Infinity Series. A cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi deter- minada em um cromatógrafo líquido de alta pressão Agilent 1200DAD (coluna cromatográfica Sunfire C18 150×4,6 mm), e um cromatógrafo líquido de alta pressão Waters 2695-2996 (coluna cromatográfica Gi- mini C18 150×4,6 mm).
[0090] A placa de sílica gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qing- dao GF254 foi usada como a placa de cromatografia em sílica gel de camada fina (TLC). A dimensão da placa de sílica gel usada em TLC era de 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão da placa de sílica gel usada na purificação do produto era de 0,4 mm a 0,5 mm. A sílica gel Yantai Huanghai de 200 a 300 mesh era geralmente usada como um veículo para cromatografia em coluna.
[0091] Os materiais de partida usados nos exemplos da presente invenção são conhecidos e estão comercialmente disponíveis ou po- dem ser sintetizados através da adoção ou de acordo com os métodos conhecidos na técnica.
[0092] A menos que declarado de outra forma, todas as reações da presente invenção foram realizadas sob agitação magnética contí- nua em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio seco, o solvente esta- va seco e a temperatura da reação estava em graus Celsius. Exemplo 1
1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona Etapa 1: (8S,9S,10S,13S,14S)-10-Fluoro-13-metil- 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-decaidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno- 3,17(6H)-diona
[0093] (8R,9S,13S,14S)-3-Hidróxi-13-metil- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decaidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona (2,7 g; 10 mmol) e acetonitrila (100 mL) foram adicionados sucessiva- mente a um frasco de 100 ml com três gargalos, seguido pela adição de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (3,6 g; 10 mmol) sob agitação. A solução de rea- ção foi aquecida até 45°C em um banho de óleo, e reagida por 5 ho- ras. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (100 mL), e lavado com solução fisiológica saturada (30 mL×3). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa até secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 3/1) pa- ra obter (8S,9S,10S,13S,14S)-10-fluoro-13-metil- 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-decaidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno- 3,17(6H)-diona (1,8 g, sólido amarelo claro, rendimento: 62,5%).
[0094] MS m/z (ESI): 289,1[M+H]+.
[0095] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12-7,05 (m; 1 H); 6,30-6,19 (m; 1H); 6,04 (s; 1H); 2,70-2,60 (m; 1H); 2,52-2,45 (m; 2H); 2,16-1,86 (m; 7H); 1,65-1,18 (m; 5H); 0,98 (s; 3H). 19
[0096] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -165,20. Etapa 2: (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-Fluoro-13-metiltetradecaidro-3H- ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H)-diona
[0097] (8S,9S,10S,13S,14S)-10-Fluoro-13-metil- 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-decaidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno- 3,17(6H)-diona (1,8 g; 6,25 mmol) foi dissolvida em etanol (50 mL) em um frasco de 100 mL de único gargalo. Depois de agitar em tempera- tura ambiente por 2-3 minutos, foi adicionado o catalisador sulfato de Pd/bário (300 mg) à solução. Depois da conclusão da adição, a solu- ção de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfe- ra de hidrogênio por 5 horas. A solução de reação foi filtrada, e dissol- vida em 20 mL de diclorometano para precipitar um sólido branco. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado através de evaporação rotativa até secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 3/1) para obter (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-13-metiltetradecaidro-3H- ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H)-diona (600 mg, sólido branco, rendi- mento: 32,9%). 1
[0098] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,63-2,45 (m; 2H); 2,43-2,33 (m; 3H); 2,30-1,80 (m; 8H);1,75-1,55 (m; 5H); 1,45-1,35 (m; 3H); 1,25- 1,18 (m; 1H); 0,94 (s; 3H). 19
[0099] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -159,89. Etapa 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13-
dimetilhexadecaidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[00100] 2,6-Di-terc-butil-4-metilfenol (1,45 g; 6,6 mmol) foi dissolvi- do em tolueno anidro (15 mL) em um frasco de 100 mL com três gar- galos. A solução foi resfriada até 0-5°C em um banho de gelo, e trime- tilalumínio (1,7 mL; 2 M; 3,3 mmol) foi adicionado em gotas sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois da conclusão da adição, a solução de reação foi naturalmente aquecida até a temperatura ambiente, e agita- da por 1 hora. A solução de reação foi resfriada até -78°C, e então uma solução de (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-13- metiltetradecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H)-diona (320 mg; 1,1 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionada em gotas à solução da re- ação acima. A solução de reação foi reagida em -78°C por 1 hora. De- pois que o brometo de metilmagnésio (1,0 mL; 3 M, 3 mmol) foi adicio- nado em gotas, a solução de reação foi reagida em -78°C por 1 hora. A reação foi temperada com solução de cloreto de amônio aquoso sa- turado, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL) para precipitar uma grande quantidade de sólido branco. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi separado em duas fases. A fase orgânica foi se- ca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada por evaporação rotati- va até secagem. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 2/1) para obter (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro- 17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona (250 mg, sólido branco, rendimen- to: 74,0%). 1
[00101] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,46 (dd; J = 19,3; 8,7 Hz; 1H); 2,17 - 1,72 (m; 8H); 1,71 - 1,44 (m; 10H); 1,38 (s; 3H); 1,34 - 1,11 (m; 3H); 0,90 (s; 3H).
[00102] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158,16. Etapa 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-Etilideno-10-fluoro-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol
[00103] Terc-butóxido de potássio (500 mg; 4,5 mmol) e tetraidrofu- rano (15 mL) foram adicionados sucessivamente a um frasco de 100 mL com três gargalos. A solução de reação foi resfriada até 0°C, e brometo de etiltrifenilfosfina (1,82 g; 4,8 mmol) foi adicionado em bate- ladas. A solução de reação foi agitada a 60°C por 2 horas, e então (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro- 17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona (250 mg; 0,75 mmol) foi adicionada à solução de reação acima. A solução de reação foi reagida a 60°C por 8 horas. A reação foi temperada com solução de cloreto de amônio saturado, e então a solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL) e lavada com solução fisiológica saturada (10 mL×2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa até secagem. O resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 5/1) para obter (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-etilideno-10-fluoro-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (110 mg, sólido branco, rendimento: 42%). 1
[00104] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,15-5,08 (m; 1H); 2,40-1,80 (m; 8H); 1,65 – 1,45 (m; 13H); 1,36 (s; 3H); 1,31 – 1,05 (m; 4H); 0,89 (s; 3H). 19
[00105] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -157,91. Etapa 5: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-Fluoro-17-(1-hidroxietil)-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol
[00106] (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-Etilideno-10-fluoro-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (110 mg; 0,35 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano seco (5 mL). Um complexo de borano e tetraidrofurano (1,1 mL, 1 M; 1,05 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Depois da conclusão da adição, a solução de reação foi agitada por 1 hora. A solução de reação foi resfriada em um banho de água gelada, e NaOH (10%; 1,5 mL) foi lentamente adicio- nado em gotas para produzir muito gás. Peróxido de hidrogênio (30%, 2 mL) foi lentamente adicionado em gotas, e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi extraída com acetato de etila (10 mL×2), e lavada com solução de ti- ossulfato de sódio 10%. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de só- dio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-17-(1-hidroxietil)-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (100 mg, sólido branco). Etapa 6: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona
[00107] (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-Fluoro-17-(1-hidroxietil)-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (100 mg; 0,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Clorocromato de piridí- nio (130 mg; 0,6 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi agita-
da em temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 5/1) para obter 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona (80 mg, sólido branco, rendimento: 81%). 1
[00108] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,53 (t; J = 9,0 Hz; 1H); 2,23- 2,16 (m; 1H); 2,12 (s; 3H); 2,10 - 1,83 (m; 5H); 1,73 - 1,42 (m; 12H); 1,38 (s; 3H); 1,35 - 1,02 (m; 4H); 0,64 (s; 3H). Exemplo 2 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-4-carbonitrila Etapa 1: 2-Bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona
[00109] 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (80 mg, 0,25 mmol) foi dissolvida em metanol (5 mL). 3 gotas de brometo de hidrogênio e 3 gotas de bromo líquido foram adicionadas. Depois de agitar em temperatura ambiente por 12 horas, a solução de reação foi adicionada à água gelada, e extraída com acetato de etila (10 mL×2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e con- centrada sob pressão reduzida para obter 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (80 mg, 81%), que foi usada diretamente na próxima etapa. Etapa 2: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila
[00110] 2-Bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona (80 mg; 0,2 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (5 mL). 4- Cianopirazol (46 mg; 0,5 mmol) e carbonato de potássio (84 mg; 0,6 mmol) foram adicionados, e a solução de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 5 horas. A solução de reação foi filtrada e concen- trada, e o resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para obter o produto (25 mg, sólido branco, rendimento: 30,3%).
[00111] MS m/z (ESI): 428,3[M+H]+. 1
[00112] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s; 1H); 7,81 (s; 1H); 5,10-4,83 (m; 2H); 2,60 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,28-2,18 (m; 1H); 2,15- 2,07 (m; 2H); 2,05 – 1,75 (m; 5H); 1,69 – 1,45 (m; 10H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,23 (m; 3H); 1,19 – 1,07 (m; 1H); 0,70 (s; 3H). 19
[00113] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158,28. Exemplo 3 e Exemplo 4 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-3-carbonitrila (3)
1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-3-carbonitrila (4)
[00114] 2-Bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona (80 mg; 0,2 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (5 mL). 3- Cianopirazol (46 mg; 0,5 mmol) e carbonato de potássio (84 mg; 0,6 mmol) foram adicionados, e a solução de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 5 horas. A solução de reação foi filtrada e concen- trada, e o resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para obter o produto 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-3-carbonitrila (3) (18 mg, sólido branco, rendimento: 21,9%) e o produto 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-3-carbonitrila (4) (5 mg, sólido branco, rendimento: 6,0%).
[00115] Exemplo 3:
[00116] MS m/z (ESI): 428,1[M+H]+. 1
[00117] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d; J =2,4 Hz; 1H); 6,74 (d; J =2,4 Hz; 1H); 5,15-4,85 (m; 2H); 2,60 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,26- 2,16 (m; 1H); 2,05-1,90 (m; 2H); 1,85 – 1,73 (m; 3H); 1,67 – 1,43 (m; 12H); 1,38 (s; 3H); 1,38 – 1,25 (m; 3H); 1,18 – 1,06 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). 19
[00118] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158,21.
[00119] Exemplo 4:
[00120] MS m/z (ESI): 428,1[M+H]+.
[00121] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d; J =2,4 Hz; 1H); 6,76 (d; J =2,4 Hz; 1H); 5,15-4,85 (m; 2H); 2,78 (dd; J = 8,0;2,8 Hz; 1H); 2,10-1,73 (m; 7H); 1,70 – 1,36 (m; 11H); 1,35 (s; 3H); 1,32 – 1,10(m; 4H); 0,98 (s; 3H). 19
[00122] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158,42. Exemplo 5 e Exemplo 6 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (5) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (6)
[00123] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, os produtos 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-tetrazol-1- il)etan-1-ona (5) (35,5 mg, sólido branco, rendimento: 43%) e 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (6) (12,3 mg, sólido branco, rendimento: 14.9%) foram obtidos.
[00124] Exemplo 5:
[00125] MS m/z (ESI): 471,3[M+H]+. 1
[00126] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s; 1H); 6,59 (d; J = 2,1
Hz; 1H); 5,05-4,92 (m; 2H); 2,59 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,25-2,15 (m; 1H); 2,15-2,05 (m; 2H); 2,03 – 1,69 (m; 5H); 1,70 – 1,41 (m; 12H); 1,38 (s; 3H); 1,06 (m; 4H); 0,71 (s; 3H).
[00127] Exemplo 6:
[00128] MS m/z (ESI): 471,3[M+H]+. 1
[00129] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 6,61 (d; J = 2,3 Hz; 1H); 5,07-4,90 (m; 2H); 2,77 (dd; J = 7,9; 3,0 Hz; 1H); 2,12 – 1,72 (m; 9H); 1,72 – 1,38 (m; 11H); 1,34(s; 3H); 1,33-1,04(m; 4H); 0,96 (s; 3H). Exemplo 7 e Exemplo 8 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (7) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (8)
[00130] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (7) (22 mg, sólido branco, rendimento: 32,9%) e o produto 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)- 10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-
ona (8) (8 mg, sólido branco, rendimento: 11,5%) foram obtidos.
[00131] Exemplo 7:
[00132] MS m/z (ESI): 471,2[M+H]+. 1
[00133] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s; 2H); 5,05 – 4,85(m; 2H); 2,60 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,30-2,15 (m; 1H); 2,15-2,05 (m; 2H); 2,01 – 1,93 (m; 2H); 1,92 – 1,83 (m; 1H); 1,81 – 1,71 (m; 2H);1,71 – 1,43 (m; 10H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,25 (m; 3H); 1,19 – 1,10 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). 19
[00134] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -56,44 -158,26.
[00135] Exemplo 8:
[00136] MS m/z (ESI): 471,3[M+H]+. 1
[00137] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s; 1H); 7,73 (s; 1H); 5,29 - 5,19 (m; 2H); 2,79 (dd; J = 7,9;2,7 Hz; 1H); 2,10-2,03 (m; 1H); 1,95- 1,75 (m; 6H); 1,65 – 1,25 (m; 17H); 1,19 – 1,10 (m; 1H); 0,98 (s; 3H). 19
[00138] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -56,42 -158,43. Exemplo 9 e Exemplo 10 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-1,2,3- triazol-1-il)etan-1-ona (9) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)etan-1-ona (10)
[00139] De acordo com a etapa 2 do exemplo 6, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1-
((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-1,2,3- triazol-1-il)etan-1-ona (9) (32 mg, sólido branco, rendimento: 32,9%) e o produto 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)etan-1-ona (10) (20 mg, sólido branco, rendimento: 20.5%) foram obtidos.
[00140] Exemplo 9:
[00141] MS m/z (ESI): 404,2 [M+H]+. 1
[00142] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s; 1H); 7,65 (s; 1H); 5,30 - 5,13 (m; 2H); 2,65 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,25-2,15 (m; 1H); 2,13-2,03 (m; 2H); 2,05 – 1,75 (m; 5H); 1,68 – 1,43 (m; 10H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,25 (m; 3H); 1,19 – 1,10 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). 19
[00143] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158,26.
[00144] Exemplo 10:
[00145] MS m/z (ESI): 404,2 [M+H]+. 1
[00146] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (s; 2H); 5,24 (s; 2H); 2,57 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,27-2,16 (m; 1H); 2,15-2,07 (m; 2H); 2,05 – 1,75 (m; 5H); 1,68 – 1,43 (m; 10H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,25 (m; 3H); 1,19 – 1,05 (m; 1H); 0,74 (s; 3H). 19
[00147] F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -158,24. Exemplo 11 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-metil-1H- pirazol-1-il)etan-1-ona
[00148] De acordo com a etapa 8 do exemplo 6, 2-bromo-1-
((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-metil-1H- pirazol-1-il)etan-1-ona (11) (24 mg, sólido branco, rendimento: 29%) foi obtido.
[00149] MS m/z (ESI): 417,3 [M+H]+. 1
[00150] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s; 1H); 7,18 (s; 1H); 4,90-4,79 (m; 2H); 2,56 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,27-2,13 (m; 1H); 2,11 (s; 3H); 2,06-1,80 (m; 4H); 1,80-1,40 (m; 11H); 1,38 (s; 3H); 1,35- 1,19 (m; 5H); 1,18 – 1,03 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 12 e Exemplo 13 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(2H-tetrazol-2- il)etan-1-ona (12) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-tetrazol-1- il)etan-1-ona (13)
[00151] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, os produtos 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(2H-tetrazol-2- il)etan-1-ona (12) (12 mg, sólido branco, rendimento: 16%) e 1-
((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-tetrazol-1- il)etan-1-ona (13) (9 mg, sólido branco, rendimento: 12%) foram obti- dos.
[00152] Exemplo 12:
[00153] MS m/z (ESI): 405,2 [M+H]+. 1
[00154] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s; 1H); 5,46 (s; 2H); 2,64 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,28-2,19 (m; 1H); 2,18-2,07 (m; 2H); 2,05 – 1,75 (m; 4H); 1,71 – 1,43 (m; 11H); 1,38 (s; 3H); 1,34 – 1,26 (m; 3H); 1,21 – 1,11 (m; 1H); 0,75 (s; 3H).
[00155] Exemplo 13:
[00156] MS m/z (ESI): 405,2 [M+H]+. 1
[00157] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s; 1H); 5,35 - 5,15 (m; 2H); 2,67 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,30-2,19 (m; 1H); 2,15-2,07 (m; 1H); 2,05 – 1,75 (m; 4H); 1,68 – 1,45 (m; 11H); 1,39 (s; 3H); 1,35 – 1,25 (m; 4H); 1,20 – 1,10 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 14 e Exemplo 15 2-(2H-Benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)- 10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (15) 2-(1H-Benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)- 10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (16)
[00158] De acordo com a etapa 8 do exemplo 6, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, os produtos 2- (2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)etan-1-ona (14) (11 mg, rendimento: 14%) e 2-(1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)etan-1-ona (15) (31 mg, rendimento: 41%) foram obtidos.
[00159] Exemplo 14:
[00160] MS m/z (ESI): 453,3 [M+H]+. 1
[00161] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd; J = 6,6; 3,0 Hz; 2H); 7,40 (dd; J = 6,6; 3,0 Hz; 2H); 5,53 (t; J = 4,7 Hz; 2H); 2,64 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,34 – 1,41 (m; 16H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 0,97 (m; 6H); 0,78 (s; 3H).
[00162] Exemplo 15:
[00163] MS m/z (ESI): 453,3 [M+H]+. 1
[00164] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 7,50 (t; J = 7,5 Hz; 1H); 7,46 – 7,30 (m; 2H); 5,42 (s; 2H); 2,70 (t; J = 8,5 Hz; 1H); 2,35 – 1,42 (m; 16H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,01 (m; 6H); 0,77 (s; 3H). Exemplo 16 e Exemplo 17 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(2H- pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etan-1-ona (16) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H- pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)etan-1-ona (17)
[00165] De acordo com a etapa 2 do exemplo 6, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, os produtos 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-tetrazol-1- il)etan-1-ona (16) (9,2 mg, sólido branco, rendimento: 10,5%) e 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(2H-tetrazol-2- il)etan-1-ona (17) (16 mg, sólido branco, rendimento: 18,3%) foram ob- tidos.
[00166] Exemplo 16:
[00167] MS m/z (ESI): 454,2 [M+H]+. 1
[00168] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (s; 1H); 8,19 (s; 1H); 8,13 (s; 1H); 7,72 (s; 1H); 5,42 - 5,25 (m; 2H); 2,70 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,30- 2,10 (m; 3H); 2,05-1,85 (m; 8H); 1,70 – 1,45 (m; 7H); 1,39 (s; 3H); 1,32 – 1,25 (m; 3H); 0,90-0,85 (m; 1H); 0,75 (s; 3H).
[00169] Exemplo 17:
[00170] MS m/z (ESI): 454,2 [M+H]+. 1
[00171] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s; 1H); 8,36 (s; 1H); 8,13 (s; 1H); 7,71 (s; 1H); 5,32 - 5,25 (m; 2H); 2,69 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,25- 2,10 (m; 3H); 2,05-1,75 (m; 5H); 1,70 – 1,45 (m; 10H); 1,39 (s; 3H); 1,35 – 1,25 (m; 3H); 1,20-1,10 (m; 1H); 0,76 (s; 3H). Exemplo 18, Exemplo 19 e Exemplo 20 2-(5-Fluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (18) 2-(6-Fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (19)
2-(5-Fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (20)
[00172] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, 2-(5-fluoro-2H- benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)etan-1-ona (18) (20 mg, sólido branco, rendimento: 14,9%), 2-(6- fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (19) (18 mg, sólido branco, rendimento: 13,1%) e 2-(5-fluoro-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)etan-1-ona (20) (19 mg, sólido branco, rendimento: 13,9%) foram obtidos.
[00173] Exemplo 18:
[00174] MS m/z (ESI): 472,3 [M+H]+. 1
[00175] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd; J = 9,3; 4,7 Hz; 1H); 7,47 (dd; J = 8,7; 1,9 Hz; 1H); 7,21 (m; 1H); 5,55-5,45 (m; 2H); 2,65 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,32 – 2,08 (m; 3H); 2,04 – 1,45 (m; 15H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,23 (m; 3H); 1,20-1,10 (m; 1H); 0,78 (s; 3H).
[00176] Exemplo 19:
[00177] MS m/z (ESI): 472,3 [M+H]+. 1
[00178] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (dd; J = 8,9; 4,4 Hz; 1H);
7,20-7,10 (m; 1H); 6,99 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 5,45-5,35 (m; 2H); 2,69 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 2,31 – 2,08 (m; 3H); 2,04 – 1,45 (m; 15H); 1,39 (s; 3H); 1,35-1,25 (m; 3H); 1,20-1,10 (m; 1H); 0,76 (s; 3H).
[00179] Exemplo 20:
[00180] MS m/z (ESI): 472,3 [M+H]+. 1
[00181] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 7,35- 7,28 (m; 2H); 5,45-5,35 (m; 2H); 2,69 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 2,31 – 2,08 (m; 3H); 2,04 – 1,45 (m; 15H); 1,39 (s; 3H); 1,35-1,25 (m; 3H); 1,20- 1,10 (m; 1H); 0,76 (s; 3H). Exemplo 21 e Exemplo 22 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4,5,6,7- tetraidro-2H-indazol-2-il)etan-1-ona (21) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4,5,6,7- tetraidro-1H-indazol-1-il)etan-1-ona (22)
[00182] De acordo com a etapa 2 do exemplo 6, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4,5,6,7- tetraidro-2H-indazol-2-il)etan-1-ona (21) (15,0 mg, sólido branco, ren- dimento: 27,2%) e 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-1-il)etan-1-ona (22) (8,0 mg, sólido bran-
co, rendimento: 12,1%) foram obtidos.
[00183] Exemplo 21:
[00184] MS m/z (ESI): 457,2 [M+H]+. 1
[00185] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (s; 1H); 4,90 – 4,85 (m; 2H); 2,72-2,66 (m; 2H); 2,62-2,52 (m; 3H); 2,25-1,40 (m; 22H); 1,37 (s; 3H); 1,33 – 1,23 (m; 3H); 1,17-1,07 (m; 1H); 0,71 (s; 3H).
[00186] Exemplo 22:
[00187] MS m/z (ESI): 457,2 [M+H]+. 1
[00188] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (s; 1H); 4,85 – 4,75 (m; 2H); 2,60-2,50 (m; 3H); 2,45-2,39 (m; 2H); 2,25-1,40 (m; 22H); 1,37 (s; 3H); 1,33 – 1,23 (m; 3H); 1,15-1,05 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 23 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((4- fluorofenil)amino)etan-1-ona
[00189] 2-Bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona (80 mg; 0,2 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL). 4- Fluoroanilina (42 mg; 0,4 mmol) e trietilamina (60 mg; 0,6 mmol) foram adicionadas e a solução de reação foi agitada em temperatura ambien- te por 5 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo resul- tante foi purificado por prep-HPLC para obter o produto (18 mg, sólido branco, rendimento: 21%).
[00190] MS m/z (ESI): 446,3 [M+H]+. 1
[00191] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,94-6,88 (m; 2H); 6,58 – 6,53(m; 2H); 3,96 – 3,85(m; 2H); 2,57 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,30-2,20 (m;
1H); 2,15-2,06 (m; 1H); 2,05 – 1,71 (m; 6H); 1,68 – 1,43 (m; 10H); 1,38 (s; 3H); 1,34 – 1,20 (m; 3H); 1,18 – 1,07 (m; 1H); 0,68 (s; 3H). Exemplo 24 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((2- fluorofenil)amino)etan-1-ona
[00192] De acordo com o Exemplo 23, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((2- fluorofenil)amino)etan-1-ona (11 mg, sólido branco, rendimento: 20,5%) foi obtido.
[00193] MS m/z (ESI): 446,2 [M+H]+. 1
[00194] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 – 6,92 (m; 2H); 6,71 – 6,61 (m; 1H); 6,60 – 6,52 (m; 1H); 4,03 – 3,86 (m; 2H); 2,58 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,33 – 1,44 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,33 – 1,05 (m; 4H); 0,69 (s; 3H). Exemplo 25 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((3- fluorofenil)amino)etan-1-ona
[00195] De acordo com o Exemplo 23, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((3- fluorofenil)amino)etan-1-ona (4,5mg, sólido branco, rendimento: 7,0%) foi obtido.
[00196] MS m/z (ESI): 446,2 [M+H]+. 1
[00197] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 – 7,07 (m; 1H); 6,51 – 6,38 (m; 2H); 6,30 (d; J = 11,4 Hz; 1H); 3,98 – 3,85 (m; 2H); 2,57 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,12 – 1,64 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,30 – 1,26 (m; 3H); 1,18 – 1,11 (m; 1H); 0,68 (s; 3H). Exemplo 26 2-((2,4-Difluorofenil)amino)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro- 3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etan-1-ona
[00198] 2-Bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona (80 mg; 0,193 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (3 mL).
2,4-Difluoroanilina (37 mg; 0,289 mmol) e carbonato de potássio (53 mg; 0,438 mmol) foram adicionados, e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Água (15 mL) foi adicionada, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada (15 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia preparativa para obter um sólido branco, 2-((2,4-difluorofenil)amino)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro- 3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etan-1-ona (7 mg, rendimento: 7,8%).
[00199] MS m/z (ESI): 464,2 [M+H]+. 1
[00200] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,84 – 6,70 (m; 2H); 6,50-6,45 (m; 1H); 3,98-3,88 (m; 2H); 2,57 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,31 – 2,19 (m; 1H); 2,10 (m; 1H); 2,04 – 1,74 (m; 7H); 1,51 – 1,44 (m; 5H); 1,38 (s; 3H); 1,37 – 1,20 (m; 8H); 1,13 (m; 2H); 0,69 (s; 3H). Exemplo 27 5-Fluoro-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)amino)benzonitrila
[00201] 2-Amino-5-fluorobenzonitrila (147 mg; 1,08 mmol) foi dis- solvida em tetraidrofurano (5 mL) a 0°C. Hidreto de sódio (29 mg; 0,72 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi agitada em 0°C por 40 minutos. Uma solução mista de 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (150 mg; 0,36 mmol) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionada, e a solução de reação foi agitada em 0°C por 30 minutos. Água (20 mL) foi adiciona- da, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia preparativa para obter 5- fluoro-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)amino)benzonitrila (10 mg, sólido branco, rendimento: 6%).
[00202] MS m/z (ESI): 471,2 [M+H]+. 1
[00203] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (dd; J = 9,6; 3,0 Hz; 1H); 7,10 – 7,01 (m; 1H); 6,62 (dd; J = 9,1; 4,5 Hz; 1H); 4,90 - 4,73 (m; 2H); 2,58 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,28-1,78 (m; 9H); 1,65-1,58 (m; 3H); 1,61- 1,44 (m; 4H);1,38(s; 3H); 1,31-1,26 (m; 4H); 1,15-1,09 (m; 2H); 0,90- 0,86 (m; 2H); 0,73 (s; 3H). Exemplo 28 1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((3-fluoropiridin- 4-il)amino)etan-1-ona
[00204] 4-Amino-3-fluoropiridina (32,4 mg; 0,28 mmol) e 2-bromo-1- ((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (60 mg; 0,14 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL). Trietilamina (42,5 mg; 0,42 mmol) foi adicionada, e a solução de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 5 mL de água foram adicionados, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (30 mL×3). A fase orgânica foi lavada com solução fi- siológica saturada (20 mL) uma vez, seca sobre sulfato de sódio ani- dro e concentrada por evaporação rotativa até secagem. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para obter o produto 1- ((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((3-fluoropiridin- 4-il)amino)etan-1-ona (6.1mg, sólido branco, rendimento: 9,7%).
[00205] MS m/z (ESI): 447,2 [M+H]+. Exemplo 29 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(piridazin-4- ilóxi)etan-1-ona
[00206] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(piridazin-4- ilóxi)etan-1-ona (19 mg, sólido branco, rendimento 30,5%) foi obtido.
[00207] MS m/z (ESI): 431,2 [M+H]+. 1
[00208] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s; 1H); 7,72 (s; 1H); 6,60 (s; 1H); 4,99 – 4,73 (m; 2H); 2,67 – 2,54 (m; 1H); 2,32 – 1,49 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,31 – 1,01 (m; 4H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 30 e Exemplo 32
5-Fluoro-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila (30) 5-Fluoro-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila (32)
[00209] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, os produtos 5- fluoro-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila (30) (14,5 mg, sólido branco, rendimento: 21,2%) e 5-fluoro-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila (32) (13,5 mg, sólido branco, rendimento: 19,8%) foram obtidos.
[00210] Exemplo 30: 1
[00211] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (dd; J = 7,4; 3,1 Hz; 1H); 7,25 – 7,18 (m; 1H); 6,74 (dd; J = 9,3; 4,0 Hz; 1H); 4,69 – 4,53 (m; 2H); 2,90 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,32 – 1,43 (m; 18H); 1,37 (s; 3H); 1,31 – 1,03 (m; 4H); 0,70 (s; 3H).
[00212] Exemplo 32: 1
[00213] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 – 7,32 (m; 1H); 7,25 – 7,17 (m; 2H); 5,67 – 5,40 (m; 2H); 3,40 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,44 – 1,08 (m; 25H); 0,73 (s; 3H). Exemplo 31
3-Fluoro-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila
[00214] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 3- fluoro-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila (13 mg, sólido branco, rendimento 19,0%) foi ob- tido. 1
[00215] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 – 7,34 (m; 2H); 6,86 (t; J = 8,4 Hz; 1H); 4,76 – 4,59 (m; 2H); 2,79 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,29 – 1,42 (m; 17H); 1,38 (s; 3H); 1,34 – 1,07 (m; 5H); 0,70 (s; 3H). Exemplo 33 4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila
[00216] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13-
dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 4-(2- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila (27,5mg, sólido branco, rendimento: 41,9%) foi obtido. 1
[00217] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 6,92 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 4,65 – 4,52 (m; 2H); 2,77 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,24 – 1,49 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,32 – 1,25 (m; 3H); 1,18 –1,06 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 34 4-Fluoro-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila
[00218] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 4- fluoro-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila (32 mg, sólido branco, rendimento: 46.9%) foi ob- tido. 1
[00219] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,27 (m; 1H); 7,20 (dd; J = 10,6; 8,4 Hz; 1H); 7,11 (dd; J = 7,6; 1,9 Hz; 1H); 4,76 – 4,51 (m;
2H); 2,77 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,24 – 1,51 (m; 18H); 1,38 (s;3H); 1,32 – 1,23 (m; 3H); 1,19 – 1,06 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 35 2-Fluoro-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila
[00220] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 2- fluoro-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)benzonitrila (23 mg, sólido branco, rendimento: 33,7%) foi ob- tido. 1
[00221] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,27 (m; 1H); 7,20 (dd; J = 10,6; 8,4 Hz; 1H); 7,11 (dd; J = 7,6; 1,9 Hz; 1H); 4,76 – 4,51 (m; 2H); 2,77 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,24 – 1,51 (m; 18H); 1,38 (s;3H); 1,32 – 1,23 (m; 3H); 1,19 – 1,06 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 36 2-(2,4-Difluorofenóxi)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona
[00222] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-hidróxi-3,13,15- trimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 2- (2,4-difluorofenóxi)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona (16,4 mg, sólido branco, rendimento: 24,4%) foi obtido. 1
[00223] H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,95 – 6,83 (m; 2H); 6,82 – 6,69 (m; 1H); 4,67 – 4,45 (m; 2H); 2,81 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,36 – 2,16 (m; 1H); 2,14 – 2,04 (m; 1H); 2,03 – 1,78 (m; 4H); 1,76 – 1,69 (m; 1H); 1,65 – 1,44 (m; 11H); 1,37 (s; 3H); 1,32 – 1,21 (m; 3H); 1,19 – 0,99 (m; 1H); 0,69 (s; 3H). Exemplo 37 2-(4-Cloro-1H-pirazol-1-il)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)etan-1-ona
[00224] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 2-(4- cloro-1H-pirazol-1-il)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-
hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona (22 mg, sólido branco, rendimento: 34,9%) foi obtido.
[00225] MS m/z (ESI): 437,2 [M+H]+. 1
[00226] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (s; 1H); 7,42 (s; 1H); 5,04–4,62 (m; 2H); 2,57 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,31–1,45 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,33–1,23 (m; 3H); 1,18–1,05 (m; 1H); 0,70 (s; 3H). Exemplo 38 e Exemplo 39 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-3-metil- 1H-pirazol-4-carbonitrila (38) 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-5-metil- 1H-pirazol-4-carbonitrila (39)
[00227] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, os produtos 1- (2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-3-metil- 1H-pirazol-4-carbonitrila (38) (16,5mg, sólido branco, rendimento: 19,5%) e 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-5- metil-1H-pirazol-4-carbonitrila (39) (9,5 mg; sólido branco, rendimento: 11%) foram obtidos.
[00228] Exemplo 38:
[00229] MS m/z (ESI): 442,2 [M+H]+.
[00230] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s; 1H); 4,96 – 4,79 (m; 2H); 2,65 – 2,54 (m; 1H); 2,38 (s; 3H); 2,17 – 1,58 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,33 – 1,24 (m; 3H); 1,18 – 1,06 (m; 1H); 0,70 (s; 3H).
[00231] Exemplo 39:
[00232] MS m/z (ESI): 442,2 [M+H]+. 1
[00233] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s; 1H); 4,86 – 4,80 (m; 2H); 2,61 – 2,54 (m; 1H); 2,33 (s; 3H); 2,23 – 1,55 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,30 – 1,27 (m; 3H); 1,15 – 1,11 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 40 3-Ciclopropil-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00234] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 3- ciclopropil-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila (15 mg, sólido branco, rendimento: 22,2%) foi obtido.
[00235] MS m/z (ESI): 468,2 [M+H]+. 1
[00236] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s; 1H); 4,92 – 4,72 (m; 2H); 2,57 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,26 – 1,40 (m; 19H); 1,38 (s; 3H); 1,37 – 1,05 (m; 4H); 1,05 – 0,91 (m; 4H); 0,69 (s; 3H). Exemplo 41 e Exemplo 42
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(5-metil-2H- tetrazol-2-il)etan-1-ona (41) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(5-metil-1H- tetrazol-1-il)etan-1-ona (42)
[00237] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, os produtos 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(5-metil-2H- tetrazol-2-il)etan-1-ona (41) (23 mg, sólido branco, rendimento: 22,8%) e 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(5-metil-1H- tetrazol-1-il)etan-1-ona (42) (6,5 mg, sólido branco, rendimento: 6,5%) foram obtidos.
[00238] Exemplo 41:
[00239] MS m/z (ESI): 419,2 [M+H]+. 1
[00240] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,46 – 5,27 (m; 2H); 2,63 (d; J = 8,5 Hz; 1H); 2,57 (s; 3H); 2,31 – 1,46 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,03 (m; 4H); 0,75 (s; 3H).
[00241] Exemplo 42:
[00242] MS m/z (ESI): 419,2 [M+H]+. 1
[00243] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,19 – 5,02 (m; 2H); 2,66 (t; J = 8,5 Hz; 1H); 2,48 (s; 3H); 2,30 – 1,48 (m; 18H); 1,39 (s; 3H); 1,33 –
1,07 (m; 4H); 0,72 (s; 3H). Exemplo 43 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(thiazol-2- ilamino)etan-1-ona
[00244] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(tiazol-2- ilamino)etan-1-ona (13 mg, sólido branco, rendimento: 20,7%) foi obti- do.
[00245] MS m/z (ESI): 435,2 [M+H]+. 1
[00246] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,37 (d; J = 4,9 Hz; 1H); 5,92 (d; J = 4,9 Hz; 1H); 4,70 – 4,46 (m; 2H); 2,68 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,32 – 1,46 (m; 17H); 1,37 (s; 3H); 1,35 – 1,20 (m; 4H); 1,16 – 1,06 (m; 1H); 0,70 (s; 3H). Exemplo 44 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)etan-1-ona
[00247] De acordo com o Exemplo 23, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)etan-1-ona (8,2 mg, sólido branco, rendimento: 13,2%) foi obtido.
[00248] MS m/z (ESI): 432,3 [M+H]+. 1
[00249] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (s; 1H); 7,26 (s; 1H); 3,94 – 3,88 (m; 2H); 3,83 (s; 3H); 2,52 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,27 – 1,46 (m; 16H); 1,37 (s; 3H); 1,33 – 1,05 (m; 6H); 0,65 (s; 3H). Exemplo 45 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(isoxazol-4- ilamino)etan-1-ona
[00250] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13-
dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(isoxazol-4- ilamino)etan-1-ona (8,5 mg, sólido branco, rendimento 14,0%) foi obti- do.
[00251] MS m/z (ESI): 419,2 [M+H]+. 1
[00252] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s; 1H); 7,91 (s; 1H); 3,85 – 3,65 (m; 2H); 2,53 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,23 – 1,72 (m; 8H); 1,51 – 1,13 (m; 17H); 0,67 (s; 3H). Exemplo 46, Exemplo 47 e Exemplo 48 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(5-metóxi-2H- benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)etan-1-ona (46) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(6-metóxi-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)etan-1-ona (47) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(5-metóxi-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)etan-1-ona (48)
[00253] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, os produtos 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(5-metóxi-2H-
benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)etan-1-ona (46) (13,5 mg, sólido branco, ren- dimento: 11,6%), 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(6- metóxi-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)etan-1-ona (47) (14 mg, sólido branco, rendimento: 12,0%) e 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)-2-(5-metóxi-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)etan-1-ona (48) (14 mg, sólido branco, rendimento: 12,0%) foram obtidos.
[00254] Exemplo 46:
[00255] MS m/z (ESI): 484,2 [M+H]+. 1
[00256] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 – 7,70 (m; 1H); 7,11 – 7,04 (m; 2H); 5,49 – 5,40 (m; 2H); 3,88 (s; 3H); 2,62 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,30 – 1,46 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,34 – 1,10 (m; 4H); 0,78 (s; 3H).
[00257] Exemplo 47:
[00258] MS m/z (ESI): 484,2 [M+H]+. 1
[00259] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d; J = 2,2 Hz; 1H); 7,22 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 7,15 (dd; J = 9,0; 2,2 Hz; 1H); 5,39 – 5,35 (m; 2H); 3,90 (s; 3H); 2,70 – 2,64 (m; 1H); 2,26 – 1,45 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,32 – 1,12 (m; 4H); 0,76 (s; 3H).
[00260] Exemplo 48:
[00261] MS m/z (ESI): 484,2 [M+H]+. 1
[00262] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 7,01 (dd; J = 9,1; 2,2 Hz; 1H); 6,60 (d; J = 2,2 Hz; 1H); 5,35 – 5,31 (m; 2H); 3,87 (s; 3H); 2,73 – 2,65 (m; 1H); 2,26 – 1,46 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,34 – 1,10 (m; 4H); 0,77 (s; 3H). Exemplo 49 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(pirimidin-5- ilóxi)etan-1-ona
[00263] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(pirimidin-5- ilóxi)etan-1-ona (10,3 mg, sólido branco, rendimento: 20,0%) foi obtido.
[00264] MS m/z (ESI): 431,2 [M+H]+. 1
[00265] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s; 1H); 8,44 (s; 2H); 4,78 – 4,63 (m; 2H); 2,75-2,70 (m; 1H); 2,29-2,20 (m; 1H); 2,15-2,05 (m; 3H); 2,02-1,93 (m; 3H); 1,92 – 1,82 (m; 1H); 1,81-1,73 (m; 2H); 1,62- 1,60 (m; 2H); 1,59 – 1,43 (m; 6H); 1,38 (s; 3H); 1,35-1,25 (m; 3H); 1,20-1,07 (m; 1H); 0,72 (s; 3H). Exemplo 50 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-3,5-dicarbonitrila
[00266] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13-
dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1-(2- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-3,5-dicarbonitrila (26 mg, sólido branco, rendimento: 39,7%) foi obtido.
[00267] MS m/z (ESI): 451,2 [M-H]-. 1
[00268] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s; 1H); 5,19 – 5,14 (m; 2H); 2,63 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,29 – 1,49 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,32 – 1,30 (m; 3H); 1,20 – 1,10 (m; 1H); 0,75 (s; 3H). Exemplo 51 3-Cloro-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-4-carbonitrila
[00269] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 3- cloro-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-4-carbonitrila (12 mg, sólido branco, rendimento: 22%) foi obti- do.
[00270] MS m/z (ESI): 462,2 [M+H]+. 1
[00271] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s; 1H); 4,98-4,85 (m;
2H); 2,58 (t; J = 8,5 Hz; 1H); 2,26-2,18 (m; 1H); 2,15 – 1,75 (m; 7H); 1,66 – 1,45 (m; 10H); 1,40 – 1,25 (m; 7H); 1,15-1,09 (m; 1H); 0,70 (s; 3H). Exemplo 52 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-(oxazol-2-il)- 1H-pirazol-1-il)etan-1-ona Etapa 1: Preparação de 2-(1H-pirazol-4-il)oxazol
O S NC O O N N N
NH O NH K2CO3, MeOH
[00272] Uma mistura de 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,8 g; 8,33 mmol), 1-((isocianometil)sulfonil)-4-metilbenzeno (1,79 g; 9,16 mmol), carbonato de potássio (2,53 g; 18,33 mmol) e metanol (20 mL) foram agitados a 70°C por 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até secagem, e o resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol=10:1) para obter um sólido branco, 2-(1H-pirazol-4-il)oxazol (160 mg, rendimento: 14%).
[00273] MS m/z (ESI): 136,2 [M+H]+. 1
[00274] H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,19 (s; 1H); 8,30 (s; 1H); 8,15 (s; 1H); 7,83 (s; 1H); 7,26 (s; 1H). Etapa 2: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-(oxazol-2-il)- 1H-pirazol-1-il)etan-1-ona
[00275] Uma mistura de 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (60 mg; 0,14 mmol), 2-(1H-pirazol-4-il)oxazol (28 mg; 0,21 mmol), carbo- nato de potássio (39 mg; 0,28 mmol) e tetraidrofurano (3 mL) foram agitados em temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até secagem, e o resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia preparativa para obter 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-(oxazol-2-il)- 1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (13 mg, sólido branco, rendimento: 20%).
[00276] MS m/z (ESI): 470,2 [M+H]+. 1
[00277] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s; 1H); 7,76 (s; 1H); 7,69 (s; 1H); 7,13 (s; 1H); 4,99-4,89 (m; 2H); 2,61 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,28 – 2,18 (m; 1H); 2,15 – 2,08 (m; 2H); 2,03 – 1,82 (m; 4H); 1,78-1,76(m; 2H); 1,64-1,62 (m; 3H); 1,52 – 1,43 (m; 5H); 1,38 (s; 3H); 1,31-1,26 (m; 4H); 1,16-1,11 (m; 2H); 0,73 (s; 3H). Exemplo 53 e Exemplo 54 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(6-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etan-1-ona (53) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etan-1-ona (54)
[00278] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(6-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etan-1-ona (53) (20 mg, sólido branco, rendimento: 27,1%) e 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etan-1-ona (54) (15 mg, sólido branco, rendimento: 20,3%) foram obtidos.
[00279] Exemplo 53:
[00280] MS m/z (ESI): 511,3 [M+H]+. 1
[00281] H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,93 (s; 1H); 7,87 (s; 1H); 7,51 (d; J = 8,5 Hz; 1H); 7,14 (d; J = 8,5 Hz; 1H); 4,96 – 4,84 (m; 2H); 2,64 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,31 – 2,17 (m; 1H); 2,16 – 2,06 (m; 2H); 2,04 – 1,93 (m; 2H); 1,92 – 1,75 (m; 2H); 1,71 – 1,43 (m; 15H); 1,39 (s; 3H); 1,35 – 1,20 (m; 5H); 1,18 – 1,05 (m; 1H); 0,75 (s; 3H).
[00282] Exemplo 54:
[00283] MS m/z (ESI): 511,3 [M+H]+. 1
[00284] H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (s; 1H); 7,77 (d; J = 8,5 Hz; 1H); 7,46 (s; 1H); 7,39 (d; J = 8,1 Hz; 1H); 5,12 – 4,89 (m; 2H); 2,68 (t; J = 8,2 Hz; 1H); 2,31 – 2,06 (m; 7H); 2,04 – 1,47 (m; 15H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,21 (m; 5H); 1,20 – 1,02 (m; 1H); 0,75 (s; 3H). Exemplo 55
1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-(metiltio)-1H- pirazol-1-il)etan-1-ona
[00285] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-(metiltio)-1H- pirazol-1-il)etan-1-ona (25 mg, sólido branco, rendimento: 38%) foi ob- tido.
[00286] MS m/z (ESI): 449,2 [M+H]+. 1
[00287] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (s; 1H); 7,43 (s; 1H); 4,95-4,85 (m; 2H); 2,58 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,35 (s; 3H); 2,25-2,17 (m; 1H); 2,10 (d; J = 11,4 Hz; 2H); 2,02 – 1,82 (m; 4H); 1,77-1,74 (m; 2H); 1,68 – 1,42 (m; 9H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,21 (m; 4H); 1,17 – 1,04 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 56 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-(metilsulfinil)- 1H-pirazol-1-il)etan-1-ona
[00288] 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-
3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4- (metiltio)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (35 mg; 0,078 mmol) foi dissolvida em diclorometano (3 mL). Ácido m-cloroperoxibenzoico (17 mg; 0,0858 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi agitada em -78°C por 2 horas. A reação foi temperada com solução de sulfito de sódio satura- do, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia preparativa para obter um sólido branco, 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4- (metilsulfinil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (25 mg, sólido branco, rendi- mento: 69%).
[00289] MS m/z (ESI): 465,2 [M+H]+. 1
[00290] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d; J = 4,6 Hz; 2H); 4,96- 4,85 (m; 2H); 2,90 (s; 3H); 2,61 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,27 – 2,17 (m; 1H); 2,13-2,07 (m; 2H); 2,04 – 1,73 (m; 4H); 1,66-1,62 (m; 4H); 1,50-1,48 (m; 5H); 1,38 (s; 3H); 1,33 – 1,22 (m; 5H); 1,14-1,11(m; 2H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 57 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4- (metilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona
[00291] 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-
(metiltio)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (15 mg; 0,033 mmol) foi dissolvida em diclorometano (3 mL). O ácido m-cloroperoxibenzoico (17 mg; 0,1 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente por 6 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia preparativa para obter 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4- (metilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (10 mg, sólido branco, rendi- mento: 63%).
[00292] MS m/z (ESI): 481,2 [M+H]+. 1
[00293] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s; 1H); 7,87 (s; 1H); 4,99-4,90 (m; 2H); 3,13 (s; 3H); 2,62 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,24-2,20 (m; 1H); 2,12-2,09 (m; 2H); 2,03 – 1,74 (m; 5H); 1,66-1,63 (m; 4H); 1,53 – 1,42 (m; 6H); 1,38 (s; 3H); 1,28 -1,26(m; 3H); 1,15 (m; 1H); 0,89-0,86 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 58 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-nitro-1H- pirazol-1-il)etan-1-ona
[00294] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-nitro-1H-
pirazol-1-il)etan-1-ona (39 mg, sólido branco, rendimento: 60,3%) foi obtido.
[00295] MS m/z (ESI): 448,2 [M+H]+. 1
[00296] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s; 1H); 8,08 (s; 1H); 5,08 – 4,81 (m; 2H); 2,62 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,30 – 1,46 (m; 16H); 1,38 (s; 3H); 1,34 – 1,04 (m; 6H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 59 Etil 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-4-carboxilato
[00297] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto etil 1- (2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-4-carboxilato (32 mg, sólido branco, rendimento: 46,6%) foi ob- tido.
[00298] MS m/z (ESI): 475,3 [M+H]+. 1
[00299] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s; 1H); 7,92 (s; 1H); 5,04 – 4,80 (m; 2H); 4,38 – 4,19 (m; 2H); 2,60 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,27 – 1,45 (m; 21H); 1,38 (s; 3H); 1,37 – 1,25 (m; 3H); 1,20 – 1,07 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 60 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13-
dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-N,N- dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida
[00300] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1-(2- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-N,N- dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida (10 mg, sólido branco, rendimento: 14,6%) foi obtido.
[00301] MS m/z (ESI): 474,3 [M+H]+. 1
[00302] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s; 2H); 5,09 – 4,82 (m; 2H); 3,16 (s; 6H); 2,69 – 2,53 (m; 1H); 2,30 – 1,45 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,32 – 1,05 (m; 4H); 0,72 (s; 3H). Exemplo 61 N-Etil-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-N-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida
[00303] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13-
dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto N- etil-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-N-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida (14 mg, sólido branco, rendimento: 19,8%) foi obtido.
[00304] MS m/z (ESI): 488,3 [M+H]+. 1
[00305] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s; 1H); 7,73 (s; 1H); 5,02 – 4,80 (m; 2H); 3,66 – 3,44 (m; 2H); 3,28 – 2,93 (m; 3H); 2,60 (t; J = 8,6 Hz; 1H); 2,30 – 1,45 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,34 – 1,06 (m; 7H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 62 2-(4-(Azetidina-1-carbonil)-1H-pirazol-1-il)-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona
[00306] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 2-(4- (azetidina-1-carbonil)-1H-pirazol-1-il)-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (12 mg, sólido branco, rendimento: 17,1%) foi obtido.
[00307] MS m/z (ESI): 486,2 [M+H]+. 1
[00308] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s; 1H); 7,76 (s; 1H); 5,02
– 4,82 (m; 2H); 4,39 – 4,21 (m; 4H); 2,59 (t; J = 8,5 Hz; 1H); 2,46 – 1,59 (m; 20H); 1,38 (s; 3H); 1,34 – 1,19 (m; 3H); 1,17 – 1,05 (m; 1H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 63 e Exemplo 64 2-(4-Ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)- 10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (63) 2-(4-Ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)- 10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (64) Etapa 1: Preparação de 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol
[00309] Bromo líquido (3 mL) foi lentamente adicionado a uma solu- ção de 2H-1,2,3-triazol (3 g; 43,43 mmol) em água (30 mL) a 0°C para precipitar um sólido amarelo claro. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e então filtrada. A torta filtro foi la- vada com água (20 mL) e seca para obter 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (5.7 g, sólido branco, rendimento: 58%), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.
[00310] MS m/z (ESI): 227,2 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de 4-bromo-2H-1,2,3-triazol
[00311] 4,5-Dibromo-2H-1,2,3-triazol (5,7 g; 25,13 mmol) foi sus- penso em água (50 mL). Sulfito de sódio (9,5 g; 75,38 mmol) foi adici- onado, e a solução de reação foi agitada em 100°C por 3 dias. A solu- ção de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e extraída com acetato de etila (30 mL×6). As fases orgânicas foram combinadas, la- vadas com solução fisiológica saturada (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida até secagem para obter 4-bromo-2H-1,2,3-triazol (3 g, sólido branco, rendimento: 81%).
[00312] MS m/z (ESI): 148,2 [M+H]+, 150,2 [M+2+H]+. Etapa 3: Preparação de 4-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- 1,2,3-triazol
[00313] Hidreto de sódio (760 mg; 18,9 mmol) foi lentamente adici- onado a uma solução de 4-bromo-2H-1,2,3-triazol (2 g; 13,51 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a 0°C, e a solução de reação foi agitada em 0°C por 0,5 hora. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (2,48 g; 14,86 mmol) foi adicionado em gotas. Depois da conclusão da adição, a so- lução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi temperada com água (50 mL), e a solução de reação foi ex- traída com acetato de etila (30 mL×3). As fases orgânicas foram com- binadas, lavadas com solução fisiológica saturada (50 mL), secas so- bre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter 4-bromo-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-1,2,3-triazol (1,4 g, sólido branco, rendimen- to: 38%).
[00314] MS m/z (ESI): 278,2 [M+H]+, 280,2 [M+2+H]+. Etapa 4: Preparação de 4-ciclopropil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- 1,2,3-triazol
[00315] 4-Bromo-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-1,2,3-triazol (0,5 g; 1,79 mmol) e ciclopropiltrifluoroborato de potássio (530 mg; 3,58 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 mL). [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,5 g; 1,79 mmol) e car- bonato de sódio (0,5 g; 1,79 mmol) foram adicionados. Depois de puri- ficar com nitrogênio três vezes, a solução de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 16 horas. A solução de rea- ção foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (30 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna(éter de petró- leo/acetato de etila=4:1) para obter 4-ciclopropil-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-1,2,3-triazol (70 mg, óleo amarelo claro, rendimento: 16%).
[00316] MS m/z (ESI): 240,2 [M+H]+. Etapa 5: Preparação de 4-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol
[00317] 4-Ciclopropil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-1,2,3-triazol (50 mg; 0,208 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Ácido tri- fluoroacético (1 mL) foi adicionado, e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água (10 mL) foi adicionada, e então solução de carbonato de sódio saturado foi adicionada a uma solução de reação para ajustar o pH=8, e a solução de reação foi ex- traída com acetato de etila (20 mL×3). As fases orgânicas foram com- binadas, lavadas com solução fisiológica saturada (50 mL), secas so- bre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem para obter 4-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol (35 mg, sólido branco, produto bruto).
[00318] MS m/z (ESI): 110,2 [M+H]+. Etapa 6: Preparação de 2-(4-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (63) e 2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)- 10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (64)
[00319] Carbonato de potássio (80 mg; 0,579 mmol) foi adicionado a uma solução mista de 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)etan-1-ona (80 mg; 0,193mmol) e tetraidrofurano (3 mL), e a so- lução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Água (20 mL) foi adicionada, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, la- vadas com solução fisiológica saturada (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida até secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia preparativa para obter um sólido branco, 2-(4-ciclopropil-2H- 1,2,3-triazol-2-il)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (63) (34 mg, sólido branco, rendimento: 39,8%) e um sólido branco, 2- (4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)etan-1-ona (64) (14 mg, sólido branco, rendimento: 16,4%).
[00320] Exemplo 63:
[00321] MS m/z (ESI): 444,2 [M+H]+. 1
[00322] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s; 1H); 5,15-5,05 (m; 2H); 3,91 (d; J = 3,0 Hz; 1H); 2,61 – 2,47 (m; 1H); 2,25-2,08 (m; 4H); 2,04 – 1,81 (m; 5H); 1,78-1,71 (m; 2H); 1,54 – 1,42 (m; 6H); 1,37 (s; 3H); 1,33 – 1,20 (m; 4H); 1,18 – 1,04 (m; 2H); 0,99-0,96 (m; 2H); 0,80 – 0,75 (m; 2H); 0,73 (s; 3H).
[00323] Exemplo 64:
[00324] MS m/z (ESI): 444,2 [M+H]+. 1
[00325] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s; 1H); 5,16-5,06 (m; 2H); 3,91 (d; J = 3,0 Hz; 1H); 2,54 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,24-2,09 (m; 4H); 2,04 – 1,81 (m; 5H); 1,78-1,70 (m; 2H); 1,54– 1,42 (m; 6H); 1,37 (s; 3H); 1,31-1,22 (m; 4H); 1,18 – 1,04 (m; 2H); 0,99 – 0,96 (m; 2H); 0,80-0,76(m; 2H); 0,73 (s; 3H). Exemplo 66 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)etan-1-ona
[00326] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)óxi)etan-1-ona (39,2 mg, sólido branco, ren- dimento: 65,5%) foi obtido.
[00327] MS m/z (ESI): 499,2 [M+H]+. 1
[00328] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s; 2H); 4,84 – 4,70 (m; 2H); 2,68 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,23 (m; 1H); 2,09 (d; J = 10,8 Hz; 1H); 1,98 (t; J = 12,6 Hz; 3H); 1,91 – 1,83 (m; 1H); 1,79 (t; J = 8,4 Hz; 2H); 1,60 – 1,52 (m; 4H); 1,48 (dd; J = 19,5; 12,9 Hz; 5H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,21 (m; 4H); 1,20 – 1,05 (m; 1H); 0,73 (s; 3H). Exemplo 67 3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)tiazolidina-2,4-diona
[00329] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13-
dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 3-(2- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)tiazolidina-2,4-diona (18,5 mg, sólido branco, rendimento: 28,3%) foi obtido. 1
[00330] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,43 – 4,32 (m; 2H); 4,03 (s; 2H); 2,56 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,21 – 1,54 (m; 18H); 1,37 (s; 3H); 1,32 – 1,25 (m; 3H); 1,17 – 1,08 (m; 1H); 0,68 (s; 3H). Exemplo 68 (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila Etapa 1: Preparação de terc-butil (1R,3R,5R)-3-ciano-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato
[00331] Anidrido trifluoroacético (5 mL; 35,3 mmol) foi lentamente adicionado em gotas a uma suspensão de terc-butil (1R,3R,5R)-3- carbamoil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (2 g; 8,85 mmol) e piridina (25 mL) a -20°C. Depois de agitar em -20°C por 1 hora, a solu- ção de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por 8 horas. Água gelada foi adicionada para temperar a reação, e a solu- ção de reação foi extraída com acetato de etila (30 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido clorídrico diluído (10%) e solução fisiológica saturada, secas sobre sulfato de sódio ani- dro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até se- cagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em co- luna (éter de petróleo/acetato de etila=4:1) para obter terc-butil (1R,3R,5R)-3-ciano-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (1.5 g, só- lido branco, rendimento: 83%). 1
[00332] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,71 (dd; J = 41,1; 9,6 Hz; 1H); 3,58 (d; J = 33,8 Hz; 1H); 2,63 – 2,47 (m; 1H); 2,35 (d; J = 12,7 Hz; 1H); 1,70-1,60 (m; 1H); 1,52 (s; 9H); 1,02 (s; 1H); 0,90-0,81 (m; 1H). Etapa 2: Preparação de (1R,3R,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carbonitrila
[00333] Terc-butil (1R,3R,5R)-3-ciano-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato (0,8 g; 3,85 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL). Ácido clorídrico-dioxano (8 mL) foi adicionado, e a solução de reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até secagem, ao resíduo resultante foi adicionada água (50 mL), e a mistura foi extraída com diclorometa- no/metanol=10:1. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e fil- tradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem para obter (1R,3R,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrila (0,5 g; óleo marrom, produto bruto). Etapa 3: Preparação de (1R,3R,5R)-2-(2- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila
[00334] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila (12 mg, sólido branco, rendimen- to: 23%) foi obtido.
[00335] MS m/z (ESI): 443,2 [M+H]+. 1
[00336] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,08 (s; 2H); 3,70 (s; 2H); 2,49 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 2,24 – 2,16 (m; 2H); 2,12 – 1,82 (m; 11H); 1,74- 1,70(m; 2H); 1,60-1,48(m; 6H); 1,37 (s; 3H); 1,31-1,25 (m; 6H); 1,12- 1,07 (m; 1H); 0,65 (s; 3H). Exemplo 69 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)óxi)etan-1-ona
[00337] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)óxi)etan-1-ona (20 mg, sólido branco, rendimento: 32,0%) foi obtido.
[00338] MS m/z (ESI): 433,3 [M+H]+. 1
[00339] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s; 1H); 7,08 (s; 1H); 4,48 – 4,28 (m; 2H); 3,82 (s; 3H); 2,74 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,22 – 1,50 (m; 18H); 1,37 (s; 3H); 1,30 – 1,10 (m; 4H); 0,68 (s; 3H). Exemplo 70 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)quinolona 1-óxido Etapa 1: Preparação de 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro- 3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (quinolin-7-ilóxi)etan-1-ona
[00340] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13-
dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(quinolin-7- ilóxi)etan-1-ona (60,0 mg, sólido branco, rendimento 52,1%) foi obtido.
[00341] MS m/z (ESI): 480,2 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)-2-oxoetóxi)quinolona 1-óxido
[00342] 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(quinolin- 7-ilóxi)etan-1-ona (60 mg; 0,125 mmol) e diclorometano (10 ml) foram adicionados a um frasco de 100 ml com único gargalo, seguido pela adição de ácido m-cloroperoxibenzoico (78 mg; 0,313 mmol). A solu- ção de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e concentrada. O produto bruto obtido depois da con- centração foi purificado por prep-HPLC para obter 7-(2- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetóxi)quinolona 1-óxido (29,2 mg, sólido branco, rendimento 47,1%).
[00343] MS m/z (ESI): 496,2 [M+H]+. 1
[00344] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 7,97 (d; J = 2,2 Hz; 1H); 7,83 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 7,43 (dd; J = 9,0; 2,4 Hz; 1H); 7,26 – 7,20 (m; 1H); 4,87 – 4,73 (m; 2H); 2,83-2,75 (m; 1H); 2,33-2,21 (m; 1H); 2,13-2,07 (m; 1H); 2,06-1,95 (m; 4H); 1,94-1,84 (m; 2H); 1,82-1,74 (m; 2H); 1,62-1,42 (m; 8H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,25 (m; 3H); 1,20-1,06 (m; 1H); 0,75 (s; 3H).
Exemplo 71 N-(2-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)benzenossulfonamida
[00345] Benzenossulfonamida (28 mg; 0,18 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (5 mL). Hidreto de sódio (7,2 mg; 0,18 mmol) foi adicionado a 0°C, e a solução de reação foi agitada em 0°C por 0,5 hora. 2-Bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (50 mg; 0,12 mmol) foi adicionada a 0°C, e a solução de reação foi agi- tada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 5 mL de água foram adicionados, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (30 mL×3). A fase orgânica foi lavada com solução fisiológica sa- turada (20 mL) uma vez, seca sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada por evaporação rotativa até secagem. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para obter o produto (7,1 mg, sólido branco, rendimento: 12%). 1
[00346] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d; J = 7,2 Hz; 2H); 7,58 (t; J = 7,4 Hz; 1H); 7,51 (t; J = 7,5 Hz; 2H); 5,48 (s; 1H); 3,87 – 3,68 (m; 2H); 2,36 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,06-2,08 (m; 2H); 1,94-1,97 (m; 2H); 1,90-1,80 (m; 1H); 1,71 – 1,62 (m; 4H); 1,52 – 1,39 (m; 6H); 1,37 (s; 3H); 1,34 – 1,25 (m; 4H); 1,24 – 1,01 (m; 3H); 0,38 (s; 3H). Exemplo 72 (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-N-(4-fluorofenil)-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxamida
Etapa 1: Preparação de (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3,13- dimetil-17-metilenohexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol
[00347] Terc-butóxido de potássio (4,36 g; 38,961 mmol) foi adicio- nado a uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (13,9 g; 38,961 mmol) e tetraidrofurano (50 mL), e a solução de reação foi agitada em 65°C por 1 hora. Uma solução mista de (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)- 10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-17H- ciclopenta[a]fenantren-17-ona (2 g; 6,494 mmol) e tetraidrofurano (30 mL) foi adicionada em gotas. Depois de agitar em 65°C por 1 hora, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada para temperar a reação, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (50 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila=10:1) para obter (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3,13-dimetil-17- metilenohexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (1.8 g, sólido branco, rendimento: 90%). Etapa 2: Preparação de (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro- 17-(hidroximetil)-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 3-ol
[00348] (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-Fluoro-3,13-dimetil-17- metilenohexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (0,5 g; 1,634 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (8 mL). Borano-tetraidrofurano (8,2 mL; 8,169 mmol) foi adicionado em gotas, e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. A solução de rea- ção foi resfriada até 0°C, e uma solução de hidróxido de sódio (327 mg; 8,169 mmol) em água (3 mL) foi adicionada. Peróxido de hidrogê- nio (3 mL, 30%) foi lentamente adicionado em gotas, e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Água (50 mL) foi adicionada, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (50 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e fil- tradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem para obter (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-17- (hidroximetil)-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (600 mg, produto bruto). Etapa 3: Preparação de ácido (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno- 17-carboxílico
[00349] Dicromato de piridínio (4,6 g; 12,34 mmol) foi adicionado a uma mistura de (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-17- (hidroximetil)-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol
(400 mg, 1.234 mmol), N,N-dimetilformamida (15 mL) e água (1 mL), e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 ho- ras. Solução de sulfito de sódio saturado (50 mL) foi adicionada para temperar a reação, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (40 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e fil- tradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem para obter um sólido amarelo claro, ácido (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (400 mg, sólido amarelo claro, produto bruto). 1
[00350] H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,92 (s; 1H); 4,38 (s; 1H); 2,90-2,70 (m; 2H); 2,05 – 1,52 (m; 9H); 1,39-1,19(m; 15H); 0,61 (s; 3H). Etapa 4: Preparação de (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-N- (4-fluorofenil)-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H- ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxamida
[00351] Uma mistura de ácido (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno- 17-carboxílico (200 mg; 0,592 mmol), hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilureia (270 mg; 0,71 mmol), trietilamina (119 mg; 1,18 mmol) e diclorometano (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. p-Fluoroanilina (79 mg; 0,71 mmol) foi adicionada, e a solução de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente por 3 horas. Água (30 mL) foi adicionada, e a solução de reação foi extraída com diclorometano (40 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução fisiológica saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia preparativa para obter (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-N-(4-fluorofenil)-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxamida (25 mg, sólido branco, rendimento: 10%).
[00352] MS m/z (ESI): 432,2 [M+H]+. 1
[00353] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 – 7,41 (m; 2H); 7,05-6,95 (m; 2H); 2,43 – 2,17 (m; 2H); 2,14 – 1,80 (m; 8H); 1,72-1,69 (m; 3H); 1,51 – 1,11 (m; 15H); 0,93 (s; 3H). Exemplo 73 2-((4-Fluoro-2-metoxifenil)amino)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)- 10-fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona
[00354] De acordo com o Exemplo 23, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 2-((4- fluoro-2-metoxifenil)amino)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hidróxi-3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)etan-1-ona (29 mg, sólido branco, rendimento: 42,2%) foi obtido.
[00355] MS m/z (ESI): 476,3 [M+H]+. 1
[00356] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,61 – 6,49 (m; 2H); 6,40 – 6,31 (m; 1H); 3,91 (d; J = 6,3 Hz; 2H); 3,87 – 3,82 (m; 3H); 2,58 (t; J =
8,8 Hz; 1H); 2,31 – 1,42 (m; 18H); 1,38 (s; 3H); 1,35 – 1,03 (m; 4H); 0,69 (s; 3H). Exemplo 79A 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(Fluorometil)-3-hidróxi-3,13- dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-4-carbonitrila
[00357] Exemplo 79A foi sintetizado pelo esquema específico que segue: Exemplo 82A 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(Difluorometil)-3-hidróxi- 3,13-dimetilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila
[00358] Exemplo 82A foi sintetizado pelo esquema específico que segue:
Exemplo 90 1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-Hidroximetil-4a- (metoximetil)-2,6a-dimetilhexadecaidrociclopropa[4,5]ciclopenta[1,2-
a]fenantren-7-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00359] Exemplo 90 foi sintetizado pelo esquema específico que segue:
[00360] MS m/z (ESI): 465,3 [M]+. Exemplo 91 1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-Hidroximetil-4a- (metoximetil)-2,6a-dimetilhexadecaidrociclopropa[4,5]ciclopenta[1,2- a]fenantren-7-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-carbonitrila
[00361] MS m/z (ESI): 465,3 [M]+. Exemplo 92 1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-tiometil-4a-(metoximetil)- 2,6a-dimetilhexadecaidrociclopenta[4,5]ciclopenta[1,2-α]fenantren-7-il)- 2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00362] Exemplo 92 foi sintetizado pelo esquema específico que segue:
[00363] MS m/z (ESI): 469,3 [M]+. Exemplo 93 2-(5-Cloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-((metiltio)metil)hexaidrodecaidro-
1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona
[00364] MS m/z (ESI): 529,3 [M]+. Exemplo 94 2-(4,5-Difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetil-10- ((metilthio)metil)hexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1- ona
[00365] MS m/z (ESI): 531,3 [M]+. Exemplo 95 2-(3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetil-10- ((metiltio)metil)hexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1- ona
[00366] MS m/z (ESI): 496,3 [M]+. Exemplo 96 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-Hidróxi-3,13-dimetil-10- ((metilsulfonil)metil)hexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00367] MS m/z (ESI): 501,3 [M]+. Exemplo 97 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-Hidróxi-3,13-dimetil-10-((S- metilsulfonimidoil)metil)hexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)- 2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00368] MS m/z (ESI): 500,3 [M]+.
[00369] MS m/z (ESI): 456,3 [M]+. Exemplo 114 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3- (metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila Etapa 1: (5R,8S,10R,13S,14S)-10-Fluoro-13- metiltetradecaidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-oxiran]-17(2H)-ona
[00370] Iodeto de trimetilsulfoxônio (2,65 g; 12 mmol) e tetraidrofu- rano (50 mL) foram adicionados sucessivamente a um frasco de 100 mL com três gargalos, seguido pela adição de terc-butóxido de potás- sio (1,35 g; 12 mmol) sob agitação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10- Fluoro-13-metiltetradecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H)- diona (3,0 g; 10 mmol) foi adicionada, e a solução de reação foi reagi- da em temperatura ambiente por 2 horas. Solução de cloreto de amô- nio aquoso saturado foi adicionada para temperar a reação, e a solu-
ção de reação foi extraída com acetato de etila (30 mL). A fase orgâni- ca foi lavada com solução fisiológica (10 mL×3), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa até seca- gem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 3/1) para obter (5R,8S,10R,13S,14S)-10- fluoro-13-metiltetradecaidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-oxiran]- 17(2H)-ona (2.5 g, sólido amarelo claro, rendimento: 79,5%). 1
[00371] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,72 – 2,67 (m; 2H); 2,52 – 2,43 (m; 1H); 2,31 – 1,06 (m; 21H); 0,92 (s; 3H). Etapa 2: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 13-metilhexadecaidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[00372] (5R,8S,10R,13S,14S)-10-Fluoro-13- metiltetradecaidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2'-oxiran]-17(2H)-ona (2,5g; 7,5 mmol) foi dissolvida em metanol (50 mL) em um frasco de 100 mL com gargalo único. Depois que a solução foi agitada em tem- peratura ambiente por 2-3 minutos, metóxido de sódio (1,25 g; 22,5 mmol) foi adicionado. Depois da conclusão da adição, a solução de reação foi agitada em 60°C por 5 horas. A solução de reação foi resfri- ada até a temperatura ambiente, solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada para temperar a reação, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (30 mL). A fase orgânica foi lavada com solução fisiológica (10 mL×3), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa até secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petró- leo/acetato de etila: 3/1) para obter (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10- fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)-13-metilhexadecaidro-17H-
ciclopenta[a]fenantren-17-ona (1,6 g; sólido amarelo claro, rendimento: 57,9%). 1
[00373] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,39 (s; 3H); 3,21 (s; 2H); 2,51 – 2,40 (m; 1H); 2,37 – 1,04 (m; 21H); 0,90 (s; 3H). Etapa 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-Etilideno-10-fluoro-3- (metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol
[00374] De acordo com a etapa 4 do exemplo 1, (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)-13- metilhexadecaidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-etilideno-10-fluoro-3-(metoximetil)-13- metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (600 mg, sólido branco, rendimento: 36.2%) foi obtido. 1
[00375] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,18 – 4,96 (m; 1H); 3,39 (s; 3H); 3,20 (s; 2H); 2,44 – 0,99 (m; 25H); 0,90 (s; 3H). Etapa 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-Fluoro-17-(1-hidroxietil)-3- (metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol
[00376] De acordo com a etapa 5 do exemplo 1, (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-etilideno-10-fluoro-3-(metoximetil)-13- metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto
(3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-17-(1-hidroxietil)-3- (metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (600 mg, sólido branco, rendimento: 95,1%) foi obtido. Etapa 5: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3- (metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etan-1-ona
[00377] De acordo com a etapa 6 do exemplo 1, (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-17-(1-hidroxietil)-3- (metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)-13- metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (500 mg, sólido branco, rendimento: 83,7%) foi obtido. 1
[00378] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,40 (s; 3H); 3,21 (s; 2H); 2,56 - 2,47 (m; 1H); 2,39 - 2,16 (m; 4H); 2,12 (s; 3H); 2,07 - 0,98 (m; 18H); 0,65 (s; 3H). Etapa 6: 2-Bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi- 3-(metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etan-1-ona
[00379] De acordo com a etapa 1 do exemplo 2, 1-
((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)-13- metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usa- da como o material de partida, consequentemente, o produto 2-bromo- 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (500 mg, sólido branco, rendimento: 82,2%) foi obtido. Etapa 7: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3- (metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00380] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1-(2- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-4-carbonitrila (11 mg, sólido branco, rendimento: 17,8%) foi ob- tido.
[00381] MS m/z (ESI): 458,3 [M+H]+. 1
[00382] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s; 1H); 7,82 (s; 1H); 5,04 – 4,90 (m; 2H); 3,40 (s; 3H); 3,22 (s; 2H); 2,58 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,22 – 1,01 (m; 22H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 115 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3- (metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona
[00383] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (25 mg, sólido branco, rendi- mento: 37,0%) foi obtido. MS m/z (ESI): 501,2 [M+H]+. 1
[00384] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s; 2H); 5,05 – 4,82 (m; 2H); 3,40 (s; 3H); 3,22 (s; 2H); 2,59 (t; J = 8,6 Hz; 1H); 2,45 – 1,05 (m; 22H); 0,72 (s; 3H). Exemplo 116 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hidróxi-3- (metoximetil)-13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-3-carbonitrila
[00385] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1-(2- ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 13-metilhexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H- pirazol-3-carbonitrila (19 mg, sólido branco, rendimento: 30,8%) foi ob-
tido. MS m/z (ESI): 458,3 [M+H]+. 1
[00386] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 6,74 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 5,03 – 4,88 (m; 2H); 3,39 (s; 3H); 3,22 (s; 2H); 2,59 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,38 – 1,05 (m; 22H); 0,71 (s; 3H). Exemplo 117 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-Hidróxi-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila Etapa 1: ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-Metil-3,17-dioxo- 1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-tetradecaidro-10H- ciclopenta[a]fenantren-10-il)metil 4-metilbenzenossulfonato
[00387] Piridina (20 mL) e (8R,9S,10S,13S,14S)-10-(hidroximetil)- 13-metil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecaidro-3H- ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H)-diona (6,0 g; 20 mmol) foram adicio- nados sucessivamente a um frasco de 100 mL com três gargalos, se- guido pela adição de cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (11,4 g; 60 mmol) sob agitação. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas, depois despejada em um banho com água ge- lada para precipitar um sólido branco. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco para obter o produto ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-metil-3,17- dioxo-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-tetradecaidro-10H- ciclopenta[a]fenantren-10-il)metil 4-metilbenzenossulfonato (8,0 g; só- lido branco, rendimento: 88%).
[00388] MS m/z (ESI): 457,2 [M+H]+. 1
[00389] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d; J = 8,0 Hz; 2 H); 7,36 (d; J = 8,0 Hz; 2 H); 5,87 (s; 1H); 4,39-4,23 (m; 2H); 2,52-2,47 (m; 1H); 2,46 (s; 3H); 2,38-2,25 (m; 5H); 2,12-1,70 (m; 7H); 1,65-1,40 (m; 2H); 1,30-1,05 (m; 4H);0,89 (s;3H). Etapa 2: (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-Metildodecaidro-17H-5,10- metanociclopenta[a]fenantreno-3,17(4H)-diona
[00390] ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-Metil-3,17-dioxo- 1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-tetradecaidro-10H- ciclopenta[a]fenantren-10-il)metil 4-metilbenzenossulfonato (7,1 g; 15,5 mmol), ácido acético (300 mL) e água (300 mL) foram adicionados a um frasco de 100 mL com único gargalo. Depois que a solução de re- ação foi agitada em temperatura ambiente por 2-3 minutos, pó de zin- co (35 g, 538 mmol) foi adicionado. Depois da conclusão da adição, a solução de reação foi reagida em 120°C por 1,5 horas. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa até secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em co- luna (éter de petróleo/acetato de etila: 35/1) para obter (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-metildodecaidro-17H-5,10- metanociclopenta[a]fenantreno-3,17(4H)-diona (2,5 g, sólido branco, rendimento: 56%). 1
[00391] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,56-2,53 (m; 2 H); 2,49-2,27 (m; 2H); 2,14-1,70 (m; 9H);1,55-0,90 (m; 8H); 0,89 (s; 3H);0,55 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 0,45 (d; J = 6,0 Hz; 1H). Etapa 3: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-Hidróxi-3,13- dimetiltetradecaidro-17H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-ona
[00392] De acordo com a etapa 3 do exemplo 1, (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-metildodecaidro-17H-5,10- metanociclopenta[a]fenantreno-3,17(4H)-diona foi usada como o mate- rial de partida, consequentemente, o produto (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro-17H- 5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-ona (sólido branco, rendimento: 52%) foi obtido. 1
[00393] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,47-2,39 (m; 1H); 2,10 – 1,25 (m; 16H); 1,19 (s; 3H); 1,15 – 0,85 (m; 4H); 0,86 (s; 3H); 0,42 (s; 2H). Etapa 4: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-Etilideno-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-3-ol
[00394] De acordo com a etapa 4 do exemplo 1, (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro-17H- 5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)- 17-etilidene-3,13-dimetiltetradecaidro-6H-5,10- metanociclopenta[a]fenantren-3-ol (sólido branco, rendimento: 61,5%) foi obtido. 1
[00395] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,15-5,08 (m; 1H); 2,40-1,20 (m; 18H); 1,19 (s; 3H); 1,16– 0,87(m; 6H); 086 (s; 3H); 0,43 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 0,35(d; J = 4,4 Hz; 1H). Etapa 5: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-Hidroxietil)-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-3-ol
[00396] De acordo com a etapa 5 do exemplo 1, (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-etilidene-3,13-dimetiltetradecaidro-6H- 5,10-metanociclopenta[a]fenantren-3-ol foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17- (1-hidroxietil)-3,13-dimetiltetradecaidro-6H-5,10- metanociclopenta[a]fenantren-3-ol (sólido branco, rendimento: 100%) foi obtido. Etapa 6: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-Hidróxi-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona
[00397] De acordo com a etapa 6 do exemplo 1, (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-hidroxietil)-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-3-ol foi usado como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (sólido branco, rendimento: 71%) foi obtido. 1
[00398] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,54 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,12 (s; 3H); 2,10 - 1,25 (m; 17H); 1,19 (s; 3H); 1,15 – 0,72 (m; 4H); 0,60 (s; 3H); 0,41 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 0,36(d; J = 4,4 Hz; 1H). Etapa 7: 2-Bromo-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)etan- 1-ona
[00399] De acordo com a etapa 7 do exemplo 1, 1- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 2-bromo-1- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (sólido branco, rendimento: 100%) foi obtido. Etapa 8: 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-Hidróxi-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00400] De acordo com a etapa 8 do exemplo 1, 2-bromo-1- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1-(2- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4- carbonitrila (18 mg, sólido branco, rendimento: 21,9%) foi obtido.
[00401] MS m/z (ESI): 404,2 [M-17]+. 1
[00402] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s; 1H); 7,81 (s; 1H); 5,05-4,85 (m; 2H); 2,61 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 2,25-2,15 (m; 1H); 2,10- 1,95 (m; 2H); 1,90-1,25 (m; 15H); 1,19 (s; 3H); 1,15 – 1,05 (m; 1H);
0,90 – 0,80 (m; 2H); 0,66 (s; 3H); 0,43-0,38 (m; 2H). Exemplo 118 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-Hidróxi-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-3-carbonitrila
[00403] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1-(2- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-3- carbonitrila (10,5 mg, sólido branco, rendimento: 15,4%) foi obtido.
[00404] MS m/z (ESI): 404,2 [M-H2O+H ]+. 1
[00405] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 6,73 (d; J = 2,4 Hz; 1H) 5,10-4,85 (m; 2H); 2,61 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,24- 1,98 (m; 3H); 1,90 – 1,25 (m; 15H); 1,16(s; 3H); 1,15 – 1,05 (m; 1H); 0,90 – 0,80 (m; 2H); 0,67 (s; 3H); 0,43-0,37 (m; 2H). Exemplo 119 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-Hidróxi-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona
[00406] De acordo com a etapa 2 do exemplo 2, 2-bromo-1-
((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, o produto 1- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)etan-1-ona (10,5 mg, sólido branco, rendimento: 15,4%) foi obtido.
[00407] MS m/z (ESI): 465,2 [M+H]+. 1
[00408] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s; 2H); 5,10-4,85 (m; 2H); 2,61 (t; J = 8,9 Hz; 1H); 2,26-1,98 (m; 3H); 1,90 – 1,25 (m; 15H); 1,19(s; 3H); 1,15 – 1,05 (m; 1H); 0,90 – 0,80 (m; 2H); 0,67 (s; 3H); 0,43-0,37 (m; 2H). Exemplo 120 e Exemplo 121 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-Hidróxi-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)etan-1-ona (120) 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-Hidróxi-3,13- dimetiltetradecaidro-6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)etan-1-ona (121)
[00409] De acordo com a etapa 8 do exemplo 6, 2-bromo-1- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona foi usada como o material de partida, consequentemente, os produtos 1- ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-1,2,3-triazol-1- il)etan-1-ona (120) (7,2 mg, sólido branco, rendimento: 12,2%) e 1-
((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,13-dimetiltetradecaidro- 6H-5,10-metanociclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-1,2,3-triazol-1- il)etan-1-ona (121) (10 mg, sólido branco, rendimento: 17,1%) foram obtidos.
[00410] Exemplo 120:
[00411] MS m/z (ESI): 398,2 [M+H]+. 1
[00412] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s; 2H); 5,26-5,20 (m; 2H); 2,59 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,24-1,95 (m; 3H); 1,90 – 1,25 (m; 15H); 1,19(s; 3H); 1,15 – 1,05 (m; 1H); 0,90 – 0,80 (m; 2H); 0,70 (s; 3H); 0,43-0,37 (m; 2H).
[00413] Exemplo 121:
[00414] MS m/z (ESI): 398,2 [M+H]+. 1
[00415] H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s; 1H); 7,65 (s; 1H);5,35- 5,10 (m; 2H); 2,66 (t; J = 8,0 Hz; 1H); 2,25-1,97 (m; 3H); 1,90 – 1,25 (m; 15H); 1,20(s; 3H); 1,13 – 1,05 (m; 1H); 0,90 – 0,80 (m; 2H); 0,67 (s; 3H); 0,43-0,36 (m; 2H). Ensaio e avaliação biológica
[00416] A presente invenção é adicionalmente descrita abaixo em combinação com os seguintes exemplos de teste, que não pretendem limitar o escopo da presente invenção. I. Teste de capacidade de ligação do receptor GABAA do composto da presente invenção
[00417] 1.1 Objetivo experimental: O objetivo deste exemplo de tes- te é medir a capacidade do composto em inibir alostericamente a liga- ção do bloqueador do canal iônico (terc-butilbiciclofosforotionato (TBPS)) ao receptor GABA-A.
[00418] Instrumentos experimentais:
Instrumentos/Consumíveis Fornecedor Modelo Misturador de vórtice IKA MS3 basic Incubadora de termostato Shanghai Yiheng Instru- DHP-9032 elétrico ment Co., Ltd. TopCount PerkinElmer NTX Universal harvester Perkin Elmer UNIFILTER-96 Centrífuga de chão de alta Thermo LYNX 4000 velocidade Homogeneizador de tecidos Nanjing Luanyu Glass Ins- 50 ml em vidro trument Co., Ltd. Rato Sprague-Dawley Pharmaron Inibidor de protease roche 11836170001 Placa com 96 poços, com Axygen P-DW-11-C 1,1 ml, de fundo redondo ULTIMA GOLD Perkin Elmer 77-16061 Placa de filtro UNIFILTER- Perkin Elmer 6005177 96 GF/B Polietilenimina (PEI), ramifi- Sigma 408727 cada
[00419] 1.2 Procedimentos experimentais
[00420] 1.2.1 Extração da membrana celular do córtex cerebral:
[00421] 1. O córtex cerebral do rato macho Sprague-Dawley foi iso- lado.
[00422] 2. Uma solução de sacarose 0,32 M pré-resfriada (um com- primido de inibidor de protease foi adicionado por 100 ml) foi adiciona- do ao córtex cerebral (o volume da solução de sacarose era de 10 ve- zes o volume do córtex cerebral). A mistura foi triturada com um ho- mogeneizador de tecidos em vidro de 50 ml e bem misturada.
[00423] 3. A mistura foi centrifugada a 1500 g, 4°C por 10 minutos, e o sobrenadante foi coletado.
[00424] 4. A mistura foi centrifugada a 20000 g, 4°C por 30 minutos, e o sobrenadante foi descartado.
[00425] 5. O precipitado foi ressuspenso com o tampão fosfato sali- no pré-resfriado (PBS) (um comprimido de inibidor de protease foi adi- cionado por 100 ml). Uma média de 4 ml de PBS foi adicionada por rato e a mistura foi bem misturada com um homogeneizador de tecidos em vidro.
[00426] 6. A mistura foi centrifugada a 10000 g, 4°C por 10 minutos, e o sobrenadante foi descartado.
[00427] 7. Etapas 5 e 6 foram repetidas três vezes.
[00428] 8. Finalmente, o precipitado foi ressuspenso com 4 volumes de PBS. A solução resultante foi dispensada, congelada em nitrogênio líquido, e armazenada a -80°C.
[00429] 9. A concentração de proteína foi medida pelo método de ácido bicinconínico (BCA).
[00430] 1.2.2 ensaio de ligação 35S-TBPS
[00431] 1. 230 μL de PBS foram adicionados a cada poço de uma placa de poços com volume de 1,1 ml.
[00432] 2. 60 μL da solução da membrana celular do córtex cerebral (5 μg/μL) foi adicionada a cada poço e a mistura foi bem misturada.
[00433] 3. O composto de teste (3 μL por poço) foi adicionado, e a placa foi incubada a 25°C por 5 minutos. A concentração de DMSO era de 1%. A concentração de composto inicial era de 1 μM, e uma diluição de 3 vezes em gradiente foi realizada para obter um total de 8 gradientes e 2 réplicas. 1% de DMSO foi usado como um controle ne- gativol, e 10 μM P026-2 foi usado como um controle positivo.
[00434] 4. GABA foi adicionado em uma concentração final de 5 μM, e incubado a 25°C por 5 minutos. A solução de GABA 1 mM foi formulada, e 1,5 μL da solução foram adicionados a cada poço.
[00435] 5. 35S-TBPS foi adicionado em uma concentração final de 2 nM. A concentração da solução mãe de isótopos era de 9,7 μM. De- pois da diluição com PBS 100 vezes, 6 μL da solução de isótopos dilu-
ída foi adicionada a cada poço.
[00436] 6. A placa foi incubada a 4°C por 20 horas.
[00437] 7. A placa FilterMate GF/C foi pré-tratada com 0,5% de PEI, e incubada a 4°C por 1 hora.
[00438] 8. A placa FilterMate GF/C foi lavada com Universal Har- vester duas vezes, 50 ml de PBS em cada vez.
[00439] 9. A solução de reação foi transferida para a placa GF/C, e cada poço foi lavado 4 vezes com 900 μL de PBS.
[00440] 10. A placa GF/C lavada foi colocada em 55°C e seca por 10 minutos.
[00441] 11. 40 μL de solução de cintilação foram adicionados a ca- da poço, e o valor de CPM foi lido com TopCount.
[00442] 1.2.3 Método de processamento dos dados experimentais:
[00443] No experimento, o valor de CPM (contagens por minuto) foi lido com TopCount. De acordo com as leituras dos grupos experimen- tais de alto controle (DMSO) e baixo controle (10 μM o composto posi- tivo), a % de inibição foi calculada com base na fórmula que segue: % de inibição = 100 × (CPMalto controle – CPMamostra )/(CPMalto controle – CPMbaixo controle)
[00444] O IC50 do composto foi calculado de acordo com a fórmula lógica não linear de 4 parâmetros que segue: Y= inferior + (superior-inferior)/(1+10^((LogIC50-X)* coeficiente de Hill)), em que: X representa o log de concentração do composto, Y representa a % de inibição.
[00445] O efeito do composto da presente invenção na atividade de ligação de TBPS foi determinado pelo teste acima, e os valores medi- dos de IC50 são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 - IC50 do composto da presente invenção na inibição da ativi- dade de ligação de TBPS Composto No. Teste de ligação Composto No. Teste de ligação 35S-TBPS (nM) 35S-TBPS (nM) 1 42,4 35 15,1 2 11,8 36 13,7 3 10,9 37 17,0 5 8,3 38 34,0 7 12,4 40 12,0 10 5,3 41 13,6 11 41,3 45 34,4 12 13,5 46 5,6 14 10,4 47 7,3 15 8,7 48 7,3 16 40,0 49 48,0 18 10,0 50 12,5 19 15,2 51 14,3 21 36,1 52 23,0 23 30,9 55 42,5 24 10,2 58 37,8 25 6,7 59 9,4 26 10,5 62 7,1 27 7,5 63 25,8 30 7,2 64 24,8 31 11,1 66 27,0 33 13,8 70 7,6 34 9,3 71 49,0 Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito inibidor significativo na atividade de ligação de TBPS. II. Ensaio farmacocinético em camundongos Balb/c
[00446] 1. Objetivo do teste:
[00447] Camundongos Balb/c foram usados como animais de teste. O comportamento farmacocinético em camundongos (plasma e tecido cerebral) dos compostos do exemplo 2, exemplo 5, exemplo 7, exem- plo 12, exemplo 18, exemplo 23, exemplo 26, exemplo 38, exemplo 41, exemplo 50, exemplo 51 e exemplo 66 administrados oralmente em uma dose de 5 mg/kg foi estudado.
[00448] 2. Protocolo de teste:
[00449] 2.1 Compostos de teste:
[00450] Compostos do exemplo 2, exemplo 5, exemplo 7, exemplo 12, exemplo 18, exemplo 23, exemplo 26, exemplo 38, exemplo 41, exemplo 50, exemplo 51 e exemplo 66 da presente invenção, prepara- dos pelo requerente.
[00451] 2.2 Animais de teste:
[00452] Camunongos machos Balb/c foram adquiridos do Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com Certificado No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794.
[00453] 2.3 Administração:
[00454] Cada grupo tinha 24 camundongos Balb/c machos. Depois de um jejum de um dia para o outro, os camundongos Balb/c foram administrados p.o. com o composto de teste em uma dose de adminis- tração de 5 mg/kg e um volume de administração de 10 mL/kg.
[00455] 2.4 Coleta de amostras:
[00456] 0,2 ml de sangue foi coletado do coração antes da adminis- tração e em 0; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8 e 24 horas depois da administração. As amostras foram armazenadas em tubos com EDTA-K2, e centrifugadas por 6 minutos a 4°C, 6000 rpm para separar o plasma. As amostras de plasma foram armazenadas a -80°C. Os camundongos foram sacrifi- cados com CO2, e o tecido cerebral total foi retirado, pesado, colocado em um tubo centrífugo de 2 mL e armazenado a -80°C.
[00457] 2.5 Processo das amostras:
[00458] 1) 160 μL de acetonitrila foram adicionados a 40 μL da amostra de plasma para precipitação e então a mistura foi centrifugada por 5-20 minutos a 3500 × g.
[00459] 2) 90 µL de acetonitrila contendo o padrão interno (100 ng/mL) foram adicionados a 30 μL do plasma e amostras do homoge- nato cerebral para precipitação e então a mistura foi centrifugada por 8 minutos a 13000 rpm.
[00460] 3) 70 µL do sobrenadante tratado foram tomados e adicio- nados a 70 µL de água, e misturados por vórtice durante 10 minutos. 20 µL da mistura foram tomados para analisar a concentração do composto de teste através de LC/MS/MS. Instrumento de análise LC/MS/MS: AB Sciex API 4000 Qtrap.
[00461] 2.6 Análise de cromatografia líquida
[00462] Condição de cromatografia líquida: bomba Shimadzu LC- 20AD.
[00463] Coluna cromatográfica: Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2.1 mm, 3.5 μm); fase móvel: Eluente A tinha 0,1% de ácido fórmico em água, e o Eluente B era acetonitrila.
[00464] Taxa de vazão: 0,4 mL/min
[00465] Tempo de eluição: 0-4.0 minutos, o eluente é como a se- guir: Tempo/minuto Eluente A Eluente B 0,01 90% 10% 0,5 90% 10% 0,8 5% 95% 2,4 5% 95% 2,5 90% 10% 4,0 Parada
[00466] 3. Resultados e análise de teste
[00467] Os principais parâmetros de farmacocinética foram calcula- dos por WinNonlin 6.1. Os resultados do teste farmacocinético em ca- mundongos são mostrados na Tabela 2 abaixo:
Tabela 2 - Resultados do teste farmacocinético em camundongos Exemplo No, Teste farmacocinético (5 mg/kg) Tempo de Concentra- Área sob a Área sob a Meia- Tempo médio pico ção do plas- curva curva vida de residência ma tmax(ng/mL) Cmax(ng/mL) AUC0- AUC0- t1/2(h) MRT(h) t(ng/mL×h) ∞(ng/mL×h)
Exemplo 2 1,0 846,3 2655,8 2707,2 1,49 2,49 plasma Exemplo 2 1,0 655,0 1765,2 1794,9 1,49 2,26 tecido cerebral Exemplo 5 0,5 242,0 515,2 524,1 1,16 1,94 plasma Exemplo 5 0,5 233,7 470,9 485,5 0,94 1,74 tecido cerebral Exemplo 7 1,0 888,3 3779,8 3782,8 1,73 3,67 plasma Exemplo 7 1,0 1263,3 5106,0 5514,3 1,89 3,37 tecido cerebral Exemplo 12 0,5 5160,0 4288,5 4294,4 1,17 0,86 plasma Exemplo 12 0,5 583,0 422,6 424,5 0,20 0,73 tecido cerebral Exemplo 18 1,0 236 1518,1 1544,3 4,2 5,5 plasma Exemplo 18 1,0 281,7 2141,1 2186,8 4,7 6,1 tecido cerebral Exemplo 23 0,5 408,0 544,7 555,7 1,08 1,78 plasma Exemplo 23 0,5 558,0 1067,1 1126,7 1,36 2,42 tecido cerebral Exemplo 26 0,5 232,3 767 771,5 2,57 4,08 plasma Exemplo 26 0,5 172,3 722,9 828,4 2,06 3,84 tecido cerebral Exemplo 38 0,5 1113,7 1945,1 1974,3 1,08 1,7 plasma Exemplo 38 0,5 746,7 1216,1 1230,2 1,14 1,6 tecido cerebral Exemplo 41 0,5 1226,7 1144,4 1147,4 0,72 0,94 plasma Exemplo 41 0,5 625,3 553,5 559,5 0,35 0,91 tecido cerebral Exemplo 50 1,0 324,0 1080,7 1097,3 1,11 2,36 plasma
Exemplo No, Teste farmacocinético (5 mg/kg) Tempo de Concentra- Área sob a Área sob a Meia- Tempo médio pico ção do plas- curva curva vida de residência ma tmax(ng/mL) Cmax(ng/mL) AUC0- AUC0- t1/2(h) MRT(h) t(ng/mL×h) ∞(ng/mL×h) Exemplo 50 1,0 656,0 2215,1 2265,7 1,10 2,48 tecido cerebral Exemplo 51 0,5 711,2 1955,1 2079,5 1,93 2,65 plasma Exemplo 51 1,0 512,3 1625,9 1796,0 2,19 3,28 tecido cerebral Exemplo 66 0,5 917,7 6040,9 6124,7 4,39 5,54 plasma Exemplo 66 1,0 2006,0 14940,0 15020,9 3,60 5,01 tecido cerebral
[00468] Pode ser observado a partir dos resultados do teste farma- cocinético em camundongos na tabela que os compostos dos Exem- plos da presente invenção mostraram boas propriedades metabólicas, e ambas a exposição AUC e a máxima concentração de fármaco no sangue Cmax tiveram um bom desempenho. III. teste farmacodinâmico in vivo no modelo de nado forçado em ca- mundongos
[00469] 3.1 Objetivo experimental
[00470] O efeito antidepressivo do composto foi avaliado pelo mo- delo de nado forçado em camundongos.
[00471] 3.2 Principais instrumentos e reagentes do experimento
[00472] 3.2.1 Instrumentos
[00473] Dispositivo de nado forçado (JLBehv-FSC-4, Shanghai Jili- ang Software Technology Co., Ltd.).
[00474] 3.2.2 Reagentes
[00475] Carboximetil celulose de sódio (CMC-Na, SLBV9664, Sig- ma)
[00476] Tween 80 (BCBV8843, Sigma)
[00477] 3.2.3 Compostos de teste
[00478] Compostos do exemplo 2, exemplo 5, exemplo 7, exemplo
18, exemplo 23, exemplo 26 e exemplo 50 da presente invenção, pre- parados pelo requerente.
[00479] 3.3 Procedimentos experimentais
[00480] 3.3.1 Adaptação:
[00481] Os camundongos machos ICR (25-35 g) foram adaptados no ambiente de teste por 3 dias antes do teste de nado forçado.
[00482] 3.3.2 Grupamento e administração:
[00483] De acordo com o projeto do teste, os camundongos foram randomicamente agrupados no dia antes do teste de acordo com o peso corporal, com 12 camundongos em cada grupo. Antes do teste, os compostos de cada exemplo foram administrados intragastricamen- te de acordo com o Tmax do mesmo no cérebro em teste farmacociné- tico dos camundongos como a seguir: 1) grupo modelo (0,5% CMC-Na +1% solução Tween 80, p.o., 10 mL/kg); 2) Compostos do exemplo 2, exemplo 5, exemplo 7, exem- plo 18, exemplo 23, exemplo 26 e exemplo 50 (10 mg/kg, p.o., 10 mL/kg).
[00484] Quando administrados, os compostos de cada exemplo fo- ram suspensos em 0,5% CMC-Na -1% solução Tween 80 até a con- centração desejada.
[00485] 3.3.2 Teste de nado forçado:
[00486] 0,5-1 hora depois da administração, os camundongos ICR foram colocados em um dispositivo de nado forçado (tanque de vidro transparente (profundidade da água 18 cm, temperatura da água 25- 26°C), um camundongo por tanque) e forçados a nadar por 6 minutos. O dispositivo de nado forçado registrou o tempo de flutuação dos ca- mundongos ICR durante os 6 minutos totais, e os dados dos últimos quatro minutos foram usados para análise de dados. Os camundongos foram retirados imediatamente depois do teste de nado, secos e colo-
cados nas gaiolas originais.
[00487] Observação: Os critérios para determinar o tempo de imobi- lidade é que o camundongo para de lutar na água e flutua, e tem ape- nas leves movimentos dos membros para manter a cabeça flutuando na água.
[00488] 3.4 Análise de dados
[00489] Porcentagem de tempo de flutuação = 100 * tempo de flu- tuação/240s.
[00490] 3.5 dados de teste: Exemplo No. Dose (mpk) Média (imobili- Média (imobili- dade, s) dade, %) Veículo / 163,70 68,22 Exemplo 2 10 87,34 36,39 Exemplo 5 10 65,07 27,11 Exemplo 7 10 141,58 58,99 Exemplo 18 10 146,86 61,19 Exemplo 23 10 68,51 28,55 Exemplo 26 10 128,30 53,46 Exemplo 50 10 101,07 42,11
[00491] 3.6 Resultados de teste
[00492] Pode se observar a partir dos resultados acima que os compostos dos Exemplos do presente pedido podem encurtar signifi- cativamente o tempo de mobilidade cumulativo dos camundongos de nado forçado, e ter um efeito antidepressivo significativo.
[00493] O tempo de imobilidade durante os últimos quatro minutos do composto do exemplo 2 teve uma diferença significativa comparada com aquela do grupo modelo; e o tempo de imobilidade durante os úl- timos quatro minutos dos compostos do exemplo 5, exemplo 23 e exemplo 50 teve uma diferença muito significativa comparado com aquela do grupo modelo. IV. Teste farmacocinético in vivo em modelo de epilepsia induzida por
PTZ em camundongos
[00494] 4.1 objetivo do teste
[00495] O modelo de epilepsia induzido por PTZ em camundongos CD-1 foi estabelecido, e o efeito antiepilético dos compostos do exem- plo 5 e exemplo 23 foi avaliado usando este modelo.
[00496] 4.2 Método de teste
[00497] 4.2.1 Animais de teste
[00498] 30 camundongos CD-1 machos foram adquiridos do Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd. Os animais de teste foram adaptados na sala animal no terceiro edifício da Shanghai ChemPartner Co., Ltd por 7 dias antes do teste. O peso corporal mé- dio dos animais no dia de teste era de 32,2±0,2 gramas. Ambiente ali- mentar: 5 animais/gaiola, temperatura ambiente 23±2 °C, 12/12 horas do ciclo de claro e escuro, livre acesso a comida e água.
[00499] Os camundongos foram agrupados randomicamente para o teste no dia de teste.
[00500] 4.2.2 Compostos de teste
[00501] Compostos do exemplo 5 e exemplo 23 (preparados pelo requerente). Os compostos de teste foram armazenados em um refri- gerador a 4°C. Tabela 3: Informação do reagente de teste Nome Número do Número da Proprie- Fornecedor Peso Pureza Condição de artigo batelada dade total armazena- mento pentileno- P6500 LBD3876V Cristal Sigma 5g 100% 20°C refrige- tetrazol branco ração (PTZ) carboxo- 9004-32-4 LAB0R36 Sólido Beijing J&K 100G 800cps temperatura metil celu- branco Scientific ambien- lose de Co., Ltd. te/seco/no sódio escuro Tween-80 9005-65-6 P1279207 Líquido GENERAL- 500 mL 100% Temperatura transpa- REAGENT® ambien- rente te/seco
Nome Número do Número da Proprie- Fornecedor Peso Pureza Condição de artigo batelada dade total armazena- mento Hidroxi- 19184C OP1901A Pó branco Seebio Bio- 500 g ≥98% 2-8°C refrige- propil β- tech ração ciclodextri- na Injeção de H37022749 H18010314 Líquido Shandong 500 mL 100% Temperatura cloreto de transpa- Hualu ambien- sódio 0,9% rente Pharmaceu- te/seco tical Co., Ltd.
[00502] 4.2.1 Equipamentos de teste
[00503] Seringa descartável estéril de 1 ml com agulha (adquirida da Zhejiang Kangdelai Medical Devices Co., Ltd.)
[00504] Pipeta: Eppendorf Research Plus (100-1000μL)
[00505] Misturador de vórtice: Kylin-Bell Vortex 5
[00506] Instrumento ultrassônico: JL-360 ultrasonic cleaner
[00507] Balança: balança de precisão METTLER TOLEDO XS204
[00508] Balança: balança eletrônica METTLER TOLEDO XS6002S
[00509] Caixa plexiglass: 25 cm de comprimento * 15 cm de largura * 15 cm de altura com uma parede lateral opaca, feita sob medida por Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., Ltd
[00510] Temporizador de 3 canais: Oregon/Modelo NO.WB-388
[00511] 4.2.2 Grupamento do animal de teste
[00512] 1) Veículo/PTZ: 0,5% CMC-Na+1% Tween-80 (10 ml/kg, p.o.), administrado 0,5 h antes da administração de PTZ; PTZ (120 ml/kg, s.c.), administrado antes do teste;
[00513] 2) 3 mg/kg dos compostos dos exemplos/PTZ: os compos- tos do exemplo 5 e exemplo 23 (3 mg/kg, 10 ml/kg, p.o.), administra- dos 0,5 h antes da administração de PTZ; PTZ (120 ml/kg, s.c.), admi- nistrado antes do teste.
[00514] 4.3 Procedimentos experimentais
[00515] 4.3.1 Formulação do solvente
[00516] 1) 0,5% CMC-NA+1%Tween-80 (volume de administração:
10 mL/kg):
[00517] 1 g de carboximetil celulose de sódio foi precissamente pe- sado e adicionado a uma garrafa com 250 mL de solvente, depois 150 mL de água bidestilada foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas com um agitador magnético para obter uma solução uniforme e clara. 2 mL de Tween-80 foram lenta- mente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas para obter uma solução uniforme e clara. A solução foi len- tamente transferida a um frasco volumétrico de 200 mL, e água bides- tilada foi adicionada ao volume constante de 200 mL. A solução foi transferida para uma garrafa com solvente de 250 mL, e agitada por 1 hora com um agitador magnético para obter uma solução uniforme e clara.
[00518] 2) 30% hidroxipropil-β-ciclodextrina:
[00519] 30,6122 g de hidroxipropil-β-ciclodextrina (pureza: 98%) foram precisamente pesados e adicionados a uma garrafa com solven- te de 100 mL, depois 60 mL de água bidestilada foram adicionados. A mistura foi misturada por vórtice por 3 minutos, e tratada com ultras- som em temperatura ambiente por 15 minutos para obter uma solução uniforme e clara. Água bidestilada foi adicionada ao volume constante de 100 mL, misturada por vórtice por 1 minuto, e tratada com ultras- som em temperatura ambiente por 5 minutos para obter uma solução uniforme e clara.
[00520] 4.3.2 Formulação do composto de teste
[00521] 1) 12 mg/mL PTZ (dose: 120 mg/kg; volume de administra- ção: 10 mL/kg):
[00522] 248 mg de PTZ foram precisamente pesados e adicionados a um frasco marrom de 40 mL, depois 20,667 mL de solução salina fisiológica foram adicionados. A mistura foi misturada por vórtice por 2 minutos, e tratada com ultrassom em temperatura ambiente por 2 mi-
nutos para obter uma solução uniforme e clara (concentração: 12 mg/mL).
[00523] 2) 0,3 mg/mL dos compostos do exemplo 5 ou exemplo 23 (dose: 3 mg/kg; volume de administração: 10 mL/kg):
[00524] Uma certa quantidade de 0,5% CMC-NA+1% Tween-80 foi retirada e adicionada em um frasco contendo uma certa quantidade dos compostos do exemplo 5 ou exemplo 23. A mistura foi misturada por vórtice por 3 minutos, e tratada com ultrassom em temperatura ambiente por 15 minutos para obter uma suspensão uniforme (concen- tração: 0,3 mg/mL).
[00525] 4.3.3 Método de teste
[00526] 1) Os animais de teste foram transferidos à sala de opera- ção para se adaptarem ao ambiente 1 hora antes do teste;
[00527] 2) Os animais foram randomicamente agrupados, marcados e pesados;
[00528] 3) Os compostos do exemplo 5 e exemplo 23 foram admi- nistrados respectivamente 1 hora antes da administração de PTZ, ou 0,5% CMC-NA+1% Tween-80, os compostos do exemplo 5 e exemplo 23 foram administrados respectivamente 0,5 hora antes da administra- ção de PTZ;
[00529] 4) PTZ (120 mg/kg) foi administrado de forma subcutânea antes da observação do teste, e este momento foi registrado como o início da observação;
[00530] 5) Depois da administração de PTZ, o animal foi imediata- mente colocado na caixa de observação e observado por 30 minutos, e as seguintes informações foram registradas: a) o período de incuba- ção da primeira convulsão clônica, b) o período de incubação da pri- meira convulsão clônica generalizada, c) o número de convulsões clô- nicas, d) o número de convulsões clônicas generalizadas, e) o momen- to quando o animal morreu, 6) se o animal não teve convulsões duran-
te o período de observação de 30 minutos, o período de incubação foi registrado como 1800 seg e o número de convulsões foi registrado como 0.
[00531] Convulsão clônica: convulsão clônica generalizada em ani- mais dura mais de 3 segundos, e é acompanhada por uma queda;
[00532] Convulsão tônica: os membros ficam estendidos 90° ao longo do corpo;
[00533] 6) Os efeitos colaterais possíveis induzidos pelo fármaco depois da administração foram observados e registrados os quais po- dem ser divididos em quatro níveis:
[00534] Nenhum: normal
[00535] Sedação leve
[00536] Sedação moderada
[00537] Sedação profunda
[00538] 7) O teste foi realizado de 12:00 até 16:30.
[00539] 4.4 Adaptação ao ambiente
[00540] Os animais de teste foram transferidos para a sala de ope- ração para se adaptarem ao ambiente 1 hora antes do teste.
[00541] 4.5 Agrupamento e administração
[00542] Os camudongos foram randomicamente agrupados, mar- cados e pesados; 10 camundongos por grupo. O composto de teste foi administrado por via oral em um volume de administração de 10 mL/kg 30-60 minutos antes da administração de PTZ.
[00543] 4.6 Modelagem e testagem de PTZ
[00544] PTZ (120 mg/kg) foi administrado de forma subcutânea an- tes da observação do teste, e este momento foi registrado como o ponto inicial da observação; depois da administração de PTZ, o animal foi imediatamente colocado na caixa de observation e observado por 30 minutos, e os seguintes foram registrados: a) o período de incuba- ção da primeira convulsão clônica, b) o período de incubação da pri-
meira convulsão tônica, c) o número de convulsões clônicas, d) o nú- mero de convulsões tônicas generalizadas, e) o momento quando o animal morreu. Se o animal não teve convulsões durante o período de observação de 30 minutos, o período de incubação foi registrado como 1800 seg e o número de convulsões foi registrado como 0.
[00545] 4.7 Análise de dados
[00546] Todos os dados de medição foram expressados como ± SEM médio, e analisados com software estatístico Prism 6.0.
[00547] 4.8 Dados de teste: Exemplo Dose Período de Número Período de Número de Momento Taxa No. (mpk) incubação de con- incubação da convul- quando o de da convul- vulsões convulsão sões tôni- animal mor- mor- são clônica clônicas clônica gene- cas gene- reu tali- (seg) ralizada (seg) ralizadas (seg) dade ±SEM médio Média Média Média Média (%) Veículo / 331,4±61,2 2,1±0,2 821,6±107,7 1,0±0,0 839,8±108,0 100% 5 3 644,5±122,0 1,8±0,3 1576,7±108,8 0,4±0,2 1623,0±105,5 40% 23 3 366,5±21,1 1,8±0,2 1519,9±117,9 0,4±0,2 1527,7±114,6 40%
[00548] 4.9 Resultados do teste
[00549] Os compostos dos Exemplos prolongaram significativamen- te o período de incubação da convulsão clônica e convulsão tônica generalizada e reduziram o número de convulsões clônicas e convul- sões tônicas generalizadas, comparado com o grupo controle. Os compostos dos Exemplos podem proteger 60% dos animais da morte, prolongar significativamente o período de incubação e a morte, e ter um bom efeito antiepiléptico.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: X é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR17- e -N-; Y é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR23R24-, -S(CH2)n1-, -P(CH2)n1-, -O(CH2)n1-, -(CH2)n1NR22-, , , , , , , , e ; Rx, Ry, Rz e Rf são idênticos ou diferentes e são cada inde- pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalqui- la, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, tiol, nitro, hidróxi, ciano, alque- nila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, tiol, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substi- tuída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; ou, quaisquer dois grupos adjacentes ou não adjacentes ou dois grupos idênticos de Rx, Ry, Rz e Rf podem ser ligados para formar uma cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que a cicloalqui- la, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente ainda substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistin- do de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialqui- la, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, - (CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 e - (CH2)n1NR23S(O)m1R24; ou, quaisquer dois grupos adjacentes de Rx, Ry, Rz e Rf po- dem formar uma ligação dupla; R21 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo-
alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; quando X é -CR17-, R17 é selecionado a partir do grupo con- sistindo de uma ligação, átomo de hidrogênio, átomo de deutério, al- quila, alquila deuterada, haloalquila, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloal- quila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do gru- po consistindo de átomo de deutério, alquila substituída ou não substi- tuída, halogênio, hidróxi, amino substituído ou não substituído, oxo, nitro, ciano, alquenila, alquinila, alcóxi, hidroxialquila, cicloalquila subs- tituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; ou, R17 e qualquer grupo de Rx, Ry, Rz e Rf pode ser ligado para formar uma cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente ainda substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, ami- no, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hi- droxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, he-
teroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, - (CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 e - (CH2)n1NR23S(O)m1R24; R22 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; R23, R24, R25 e R26 são idênticos ou diferentes e são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, ha- loalquila, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila substituída ou não substituída, halogênio, hidróxi, amino substituído ou não substituído, oxo, nitro, ciano, alquenila, al-
quinila, alcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituí- da, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; m é um inteiro de 0, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; n é um inteiro de 0, 1, 2 ou 3; o é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; p é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; q é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; m1 é um inteiro de 0, 1 ou 2; e n1 é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
2. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a rei- vindicação 1, sendo um composto de fórmula (II), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18 e R19 são idênticos ou diferentes e são cada independentemente seleci- onados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R23 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio-
nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; ou, quaisquer dois grupos adjacentes ou não adjacentes de R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18 e R19 podem ser ligados para formar uma cicloalquila, heterociclila, arila ou hetero- arila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcio- nalmente ainda substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; R3a e R3b são idênticos ou diferentes e são cada indepen- dentemente selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, tiol, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, - (CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24,
em que a alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e hetero- arila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais subs- tituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deuté- rio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, tiol, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substi- tuída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, - (CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, - (CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e - (CH2)n1NR25S(O)m1R26; X, Y, R21-R26, n, m1 e n1 são como definidos na reivindica- ção 1.
3. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a rei- vindicação 1, sendo um composto de fórmula (III), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: Y, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R18, R19, R21-R26 e n são como definidos na reivindicação 2.
4. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, sendo um composto de fórmula (IV), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Y R21
R19 H R16a n H H R15a R3a HO R5
(IV) caracterizado pelo fato de que:
Y é selecionado a partir do grupo consistindo de ,
, e ; R3a é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, tiol, nitro, hidróxi, ciano, alquenila e alquinila; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila e alquinila; R15a é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalqui- la, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila e alquinila; R16a é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalqui- la, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila e alquinila; ou, R15a e R16a são ligados para formar uma cicloalquila ou heterociclila, em que a cicloalquila ou heterociclila resultante é opcio- nalmente ainda substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deuté-
rio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, al- quenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila; R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, tiol, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, hidroxialquila, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1C(O)NR23R24; ou, R5 e R19 são ligados para formar uma cicloalquila ou heterociclila, em que a cicloalquila ou heterociclila resultante é opcio- nalmente ainda substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deuté- rio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, al- quenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila; R21 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, - (CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, - (CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e hetero- arila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais subs- tituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deuté- rio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, al- quenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substitu- ída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, ari- la substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substi- tuída, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -
(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, - (CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e - (CH2)n1NR25S(O)m1R26; R23, R24, R25 e R26 são idênticos ou diferentes e são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, ha- loalquila, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila substituída ou não substituída, halogênio, hidróxi, amino substituído ou não substituído, oxo, nitro, ciano, alquenila, al- quinila, alcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituí- da, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; n é um inteiro de 1 ou 2; m1 é um inteiro de 0, 1 ou 2; e n1 é um inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
5. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, sendo um composto de fórmula (III- A), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: caracterizado pelo fato de que:
Z é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR23R24-, -(CH2)n1NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- e -O-, e preferivelmente metileno; anel C é selecionado a partir do grupo consistindo de ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halo- gênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, ha- loalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, hete- rociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substi- tuída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; cada Rc é idêntico ou diferente e cada é selecionado a par- tir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, - (CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R23 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -
(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; z é um inteiro de 0, 1, 3, 4 ou 5; n2 é um inteiro de 0, 1, 3, 4 ou 5; e R3a, R3b, R5, R19, R23-R26, n, m1 e n1 são como definidos na reivindicação 4.
6. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com as rei- vindicações 1 a 3, sendo um composto de fórmula (V), um estereoisô- mero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: Y, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15a, R15b, R16a, R16b, R17, R18, R19, R21 e n são como definidos na reivindicação 2; R17 é como definido na reivindicação 1.
7. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, sendo um composto de fórmula (V- 7) ou (V-8), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que:
anel A é selecionado a partir do grupo consistindo de ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halo- gênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, ha- loalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, hete- rociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substi- tuída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; cada Ra é idêntico ou diferente e cada é selecionado a par- tir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, - (CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R23 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;
R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, - (CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, - (CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23, - (CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, ha- loalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionadas a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; x é um inteiro de 0, 1, 3, 4 ou 5; Z, R23-R26, m1 e n1 são como definidos na reivindicação 5.
8. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, sendo um composto de fórmula (III- B), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo:
caracterizado pelo fato de que: R5 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi; R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)n1OR23 e - (CH2)n1SR23; Rc é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, ciano e C1-6 alquila; z é um inteiro de 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
9. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 8, sendo um composto de fórmula (IV-A) ou (IV-B), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: R3a é selecionado a partir do grupo consistindo de C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi; R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)n1OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1SR23; Ra é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, ciano, halogênio, nitro, alquila, alcóxi, haloalquila, cicloal- quila, hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, -(CH2)n1CR23R24R25, -
(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1C(O)NR23R24, em que the alquila, ci- cloalquila, heterociclila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do gru- po consistindo de átomo de hidrogênio, alquila, halogênio, ciano, hi- dróxi, cicloalquila, heterociclila e heteroarila; x é um inteiro de 0, 1 ou 2; e R5, R23, R24, m1 e n1 são como definidos na reivindicação 4.
10. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3 ou 6, sendo um composto de fórmu- la (VII), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: R1a e R1b são idênticos ou diferentes e são cada seleciona- dos a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ha- logênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R23 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila,
halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; anel A, Z, Ra, R23-R26, m1, n1 e x são como definidos na rei- vindicação 7.
11. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, sendo um composto de fórmula (VIII), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: a x
A
O
Z
F H
H H HO H ( VIII ) caracterizado pelo fato de que: anel A, Z, Ra e x são como definidos na reivindicação 7.
12. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, sendo um composto de fórmula (IX), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
caracterizado pelo fato de que: Z é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR23R24-, -(CH2)n1NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- e -O-, e preferivelmente metileno; anel B é selecionado a partir do grupo consistindo de ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a cicloalquila, heteroci- clila, arila e heteroarila são cada opcionalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, ci- cloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substi- tuída ou não substituída, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, - (CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, - (CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, - (CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; cada Rb é idêntico ou diferente e cada é selecionado a par- tir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, - (CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, - (CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R23 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; e y é um inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4.
13. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com as rei- vindicações 1 a 3, sendo um composto de fórmula (VIII), um estereoi- sômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: R21 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, - (CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída,
heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; R23-R26, m1 e n1 são como definidos na reivindicação 1.
14. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, sendo um composto de fórmula (X), um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: M é selecionado a partir do grupo consistindo de -CR23- e átomo de oxigênio; Y é selecionado a partir do grupo consistindo de -S(CH2)n1-, , , , , , e ; R21 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, átomo de deutério, alquila, alquila deuterada, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n1R23, - (CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -
(CH2)n1NR23C(O)R24 e -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, em que a alquila, halo- alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada opcio- nalmente ainda substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de átomo de deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)n1R25, - (CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, - (CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, - (CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 e -(CH2)n1NR25S(O)m1R26; R22-R26, m1 e n1 são como definidos na reivindicação 1.
15. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 5, 7, 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o anel A, B e C são cada selecionados a partir do grupo consistin- do de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , e .
16. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Ra, Rb e Rc são cada selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, ciano, halogênio, nitro, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, -(CH2)n1OR23, - (CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1C(O)OR23 e -(CH2)n1S(O)m1R23, em que a C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 5 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros são cada opcionalmente ainda substitu- ídas por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo con- sistindo de átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, ciano, hidróxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 5 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros; R23 e R24 são cada independentemente selecionados a par- tir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, C1-6 alquila e hetero- ciclila de 3 a 8 membros.
17. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que: Z é selecionado a partir do grupo consistindo de -CH2-, - CH2NH-, -CH2O-, -CH2-, -NH- e -NHSO2-; R3a é selecionado a partir do grupo consistindo de C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi, preferivelmente C1-3 alquila e C1-3 alcóxi, e mais preferivelmente metila e metoximetila;
R5 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi, e preferivelmente átomo de hidrogênio e C1-3 alquila; R19 é selecionado a partir do grupo consistindo de ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)n1OR23, - (CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 e -(CH2)n1SR23, preferivel- mente ciano, halogênio, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalquila, -(CH2)n1SR23, - (CH2)n1S(O)m1R23 e -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24, e mais preferivelmente halogênio; ou, uma C3-6 cicloalquila, e preferivelmente ciclopropila po- de ser formada entre quaisquer dois grupos adjacentes de R5 e R19.
18. Composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo consistindo de:
N
N
O
F H
H H HO H 22
O
O
F
F H
H H NC
HO H 34
O
NH
O
F H
H H
HO F
H 73
O
N
N
F N
H
H H HO H 80A
O
N
O
N
H H
CN
H H 134
HO H
O
O
N CN
N
N
H H H H N CN
O O H H
S H N 142 H H H2N H 143
O
N
N
H H
N
H H H2N 147
O
N
OH N CN
H H
H H
HO H 174
CN
O N N
CN
H H
H H
HO H e 198 .
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do compos- to de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceutica-
mente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 18, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
20. Uso do composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteriza- do pelo fato de ser como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 19 na preparação de um medicamento regulador do receptor GABAA.
21. Uso do composto de fórmula (I), o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou a composição far- macêutica como definida na reivindicação 19 no tratamento de uma doença relacionada ao SNC, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada ao SNC é selecionada a partir do grupo consistindo de dis- túrbio do sono, distúrbio de humor, distúrbio do espectro esquizofrêni- co, distúrbio espasmódico, distúrbio de memória e/ou distúrbio cogniti- vo, discinesia, distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro autis- ta, dor, lesão cerebral traumática, doença vascular, distúrbio relacio- nado ao abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência ou tinni- tus.
BR112020015131-9A 2018-02-11 2019-01-31 Reguladores derivados de esteroide, método para preparar os mesmos, e usos dos mesmos BR112020015131A2 (pt)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810141153.6 2018-02-11
CN201810141153 2018-02-11
CN201810180543.4 2018-03-05
CN201810180543 2018-03-05
CN201810491114.9 2018-05-21
CN201810491114 2018-05-21
CN201811407557.1 2018-11-23
CN201811407557 2018-11-23
PCT/CN2019/074108 WO2019154247A1 (zh) 2018-02-11 2019-01-31 甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020015131A2 true BR112020015131A2 (pt) 2021-01-05

Family

ID=67548143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020015131-9A BR112020015131A2 (pt) 2018-02-11 2019-01-31 Reguladores derivados de esteroide, método para preparar os mesmos, e usos dos mesmos

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11661437B2 (pt)
EP (1) EP3750909A4 (pt)
JP (1) JP2021512909A (pt)
KR (1) KR20200119272A (pt)
CN (3) CN114085260B (pt)
AU (1) AU2019217320B2 (pt)
BR (1) BR112020015131A2 (pt)
CA (1) CA3088919A1 (pt)
MX (1) MX2020008182A (pt)
TW (1) TW201934124A (pt)
WO (1) WO2019154247A1 (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020135454A1 (zh) * 2018-12-26 2020-07-02 张家口华健致远生物科技有限公司 一类类固醇化合物及其用途
CN116059215A (zh) * 2019-01-08 2023-05-05 成都康弘药业集团股份有限公司 甾体类化合物、用途及其制备方法
JP2022543576A (ja) * 2019-08-07 2022-10-13 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 ステロイド誘導体調節因子の塩及び結晶形態
KR20230124916A (ko) * 2020-11-25 2023-08-28 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
CN114933624B (zh) * 2022-05-24 2024-02-20 大连理工大学 一种天然产物(+)-毛地黄毒苷配基的人工合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT307640B (de) * 1970-06-18 1973-05-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen 17-Aza-steroiden und deren Salzen
US5140022A (en) * 1990-10-01 1992-08-18 Anaquest, Inc. 3-acyclic or cyclicaminomethyl-17a-lower-alkyl-17a-aza-d-homo-5-alpha-androstanes
UA57706C2 (uk) * 1995-06-06 2003-07-15 Косенсіз, Інк Нейроактивні стероїди ряду андростанів та прегнанів, фармацевтична композиція і спосіб лікування (варіанти)
AU3967297A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
WO2007103162A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Structure based drug design of steroidogenesis inhibitors
EP2736919A4 (en) * 2011-07-29 2015-01-14 Univ California NEW 17-BETA-HETEROARYL-SUBSTITUTED STEROIDS AS MODULATORS OF GABAA RECEPTORS
US20150291654A1 (en) 2011-10-14 2015-10-15 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
EP3909966A1 (en) * 2013-04-17 2021-11-17 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy
WO2014169831A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
NZ731034A (en) * 2014-10-16 2024-02-23 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
NZ731095A (en) * 2014-10-16 2023-12-22 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
WO2016084790A1 (ja) * 2014-11-25 2016-06-02 第一三共株式会社 ヒドロナフトキノリン誘導体
US10329320B2 (en) * 2015-02-20 2019-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
TWI798173B (zh) * 2016-03-08 2023-04-11 美商賽吉醫療公司 神經活性類固醇，其組合物及用途
MX2020006608A (es) * 2017-12-22 2020-11-06 Sage Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019154247A1 (zh) 2019-08-15
MX2020008182A (es) 2020-09-22
CN110366555A (zh) 2019-10-22
AU2019217320A1 (en) 2020-08-06
TW201934124A (zh) 2019-09-01
US20220017565A1 (en) 2022-01-20
CN113999277B (zh) 2023-08-29
CN114085260B (zh) 2023-10-20
CN113999277A (zh) 2022-02-01
AU2019217320B2 (en) 2023-12-21
US11661437B2 (en) 2023-05-30
JP2021512909A (ja) 2021-05-20
CA3088919A1 (en) 2019-08-15
CN114085260A (zh) 2022-02-25
KR20200119272A (ko) 2020-10-19
EP3750909A4 (en) 2022-03-02
EP3750909A1 (en) 2020-12-16
CN110366555B (zh) 2021-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020015131A2 (pt) Reguladores derivados de esteroide, método para preparar os mesmos, e usos dos mesmos
ES2534199T3 (es) Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
KR102164443B1 (ko) Ｉｄｏ 억제제로서 유용한 융합된 이미다졸 유도체
CN111107848B (zh) 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
BR112021000964A2 (pt) inibidores do inflamassoma de nlrp3
JP2019112457A (ja) 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法
BR112019011121A2 (pt) compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
BR122014023207A2 (pt) Compostos derivados de aza-adamantano, seus usos e processos para a preparação destes compostos
BR112021003949A2 (pt) derivado de anel fundido usado como inibidor de fgfr4
TW202144369A (zh) 海鞘素類衍生物及其製備方法與醫藥用途
TW202115036A (zh) 橋雜環基取代的嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途
CN109942665B (zh) 雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用
TWI811912B (zh) 作為kras-g12c抑制劑的螺環類化合物
CN114929707B (zh) Eed抑制剂及其制备方法和用途
RU2803499C1 (ru) Регуляторы производных стероидов, способ их получения и их применение
ES2960542T3 (es) Derivados de hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno útiles en el tratamiento del dolor y la inflamación
EP4053110A1 (en) Modifier of four-membered ring derivative, preparation method and application thereof
JP2023501306A (ja) ベンゾチオフェン誘導体レギュレーター、その調製法及び使用
KR20220066262A (ko) 스테로이드 유도체 조절제의 염 및 결정형
TWI768465B (zh) 四氫吲唑衍生物及其製備
TW202116760A (zh) 四員環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN116589454A (zh) 芳香杂环类化合物及其制备方法和医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]