CN103717571B - 9-氨基甲基取代的四环素类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的9-氨基甲基取代的四环素类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体，其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12、R13a、R13b如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和／或预防对四环素类敏感的疾病的药物中的应用。

Description

9-氨基甲基取代的四环素类化合物
本申请要求申请日为2011年7月26日、申请号为201110222016.3的中国专利申请的优先权，该优先权文本的内容在本申请中全部引用作为参考。本申请中所引用的全部文献的内容也全部作为本申请的一部分。
技术领域
本发明涉及9-氨基甲基取代的四环素类化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对四环素类药物敏感的疾病药物中的应用。
背景技术
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。
第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了去甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌的耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。
20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物——甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，而且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性。但是，替加环素不能口服给药，只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。目前还没有可以口服的替加环素类药物上市。
另外，PCT专利申请WO2004/064728公开了如下结构的化合物，并对这些化合物进行了抑菌活性研究，但是它们的抑菌活性并不理想。
PTK-0796是Paratek制药公司开发的可口服的四环素类抗生素，目前处于临床III期，用于复杂的皮肤和皮肤软组织感染的治疗，每天只需一次注射或口服给药，其抗菌谱广，对多药耐药或敏感的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌及非典型性细菌有较强的抗菌活性等。但类似PTK-0796的四环素类抗生素很少，因此，目前临床用药还具有很大的局限性。
因此，市场亟待开发抗菌谱广、抗菌活性强、且能够单次或口服给药、合成简单、适合工业化生产的新一类四环素类抗生素。
发明内容
本发明涉及下述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体：
其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分别独立地为氢；
R5、R6a、R6b和R8分别独立地为：氢、巯基、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-6烷基、磺酰氨基、磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、3-8元环烷基、6-14元芳基、6-14元芳基C1-6烷基、6-14元芳基甲酰基、6-14元芳基甲酰氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基、6-14元杂芳基或6-14元杂芳基C1-6烷基；
R7为：NR7aR7b；
R4a、R4b、R7a和R7b分别独立地为：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-6烷基、磺酰氨基C1-6烷基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、3-8元环烷基、6-14元芳基、6-14元芳基、6-14元芳基C1-6烷基、3-14元杂环基或3-14元杂环基C1-6烷基；
R9a、R9b分别独立地为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丙烷基、环丁烷基、6-12元螺环基、6元桥环基、8-12元桥环基或6-10元饱和稠环基，且所述的环丙烷基、环丁烷基、6-12元螺环基、6元桥环基、8-12元桥环基和6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、CO、S、SO、SO2、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-6烷基；
(3)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丁烷基C1-6烷基、环戊烷基C1-6烷基、6-12元螺环基C1-6烷基、6-9元桥环基C1-6烷基或6-10元饱和稠环基C1-6烷基，且所述的环丁烷基、6-12元螺环基和6-9元桥环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、CO、S、SO、SO2、N或NRc替换，所述的6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的CO、S、SO、SO2、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-6烷基；
或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基或6-9元饱和稠环基，且所述的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基和6-9元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、CO、S、SO、SO2、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-6烷基；
Q1、Q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、苯基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
R13a、R13b分别独立地为：氢、C1-6烷基或3-8元环烷基。
优选地，通式(I)具有下述通式(II)所示的结构：
R9a、R9b分别独立地如上述通式(I)中所定义。
优选地，通式(I)具有下述通式(III)所示的结构：
R9a、R9b分别独立地如上述通式(I)中所定义。
更优选地，上述通式(I)～(III)中，
R9a、R9b分别独立地为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丙烷基、环丁烷基、6-12元螺环基、6元桥环基或6-10元饱和稠环基，且所述的环丙烷基、环丁烷基、6-12元螺环基、6元桥环基和6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、CO、S、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，
(3)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丁烷基C1-4烷基、环戊烷基C1-4烷基、6-12元螺环基C1-4烷基、6-9元桥环基C1-4烷基或6-10元饱和稠环C1-4烷基，且所述的环丁烷基、6-12元螺环基和6-9元桥环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、CO、S、N或NRc替换，所述的6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的CO、S、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基；
或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基或6-9元饱和稠环基，且所述的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基和6-9元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、CO、S、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基；并且，
Q1、Q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、苯基、3-8元环烷基或3-8元杂环基。
进一步优选地，上述通式(I)～(III)中，
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丙烷基、环丁烷基、6-10元螺环基、6元桥环基或6-10元饱和稠环基，且所述的环丙烷基、环丁烷基、6-10元螺环基、6元桥环基和6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、CO、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，
(3)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丁烷基C1-4烷基、环戊烷基C1-4烷基、6-10元螺环基C1-4烷基、6-9元桥环基C1-4烷基或6-10元饱和稠环C1-4烷基，且所述的环丁烷基、6-10元螺环基和6-9元桥环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、CO、N或NRc替换，所述的6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的CO、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基；
或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基或6-9元饱和稠环基，且所述的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基和6-9元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、CO、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基；并且，
Q1、Q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基。
更进一步优选地，上述通式(I)～(III)中，
R9a、R99分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丙烷基、环丁烷基、6-10元螺环基、6元桥环基或6-10元饱和稠环基，且所述的环丙烷基、环丁烷基、6-10元螺环基、6元桥环基和6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基；
(3)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丁烷基C1-3烷基、环戊烷基C1-3烷基、6-10元螺环基C1-3烷基、6-9元桥环基C1-3烷基或6-10元饱和稠环基C1-3烷基，且所述的环丁烷基、6-10元螺环基和6-9元桥环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、N或NRc替换，所述的6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基；
或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基或6-9元饱和稠环基，且所述的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基和6-9元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基；并且
Q1、Q2分别独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或氨基。
更进一步优选地，上述通式(I)～(III)中，
R9a、R9b分别独立地为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丙烷基、环丁烷基、6-8元螺环基或6元桥环基，且所述的环丙烷基、环丁烷基、6-8元螺环基和6元桥环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢、甲基或乙基；
(3)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的环丁烷基C1-3烷基、环戊烷基C1-3烷基、6-8元螺环基C1-3烷基、6-8元桥环基C1-3烷基，且所述的环丁烷基、6-8元螺环基和6-8元桥环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢、甲基或乙基；
或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的氮杂环丁烷基、6-8元螺环基或6-9元饱和稠环基，且所述的氮杂环丁烷基、6-8元螺环基和6-9元饱和稠环基中的碳原子可以被1-3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢、甲基或乙基；并且
Q1、Q2分别独立地选自卤素、C1-4烷基或氨基。
特别优选地，上述通式(I)～(III)中，
R9a、R9b分别独立地为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的
(3)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的
或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的
Q1、Q2分别独立地选自氟原子、氯原子、甲基或氨基。
具体实施方式
本申请中术语“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”等；具体实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
本申请中术语“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，其中包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等；其实例包括但不限于例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1，4-己二烯、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基等。
本申请中术语“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等；其实例包括但不限于例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本申请中术语“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基氨基”、“二(C1-6烷基)氨基”、“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基甲酰氨基”、“C1-6烷基氨基甲酰基”、“二(C1-6烷基)氨基甲酰基”、“C1-6烷基氨基磺酰基”、“二(C1-6烷基)氨基磺酰基”分别是指“C1-6烷基-O-”基团、“C1-6烷基-S-”基团、“C1-6烷基-NH-”基团、“(C1-6烷基)2N-”基团、“C1-6烷基-C(O)-O-”基团、“C1-6烷基-O-C(O)-”基团、“C1-6烷基-C(O)-”基团、“C1-6烷基-SO2-”基团、“C1-6烷基-SO-”基团、“C1-6烷基-SO2-NH-”基团、“C1-6烷基-C(O)-NH-”基团、“C1-6烷基-NH-C(O)-”基团、“(C1-6烷基)2N-C(O)-”基团、“C1-6烷基-NH-SO2-”基团、“(C1-6烷基)2N-SO2-”基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本申请中术语“C1-4烷氧基”、“C1-4烷硫基”、“C1-4烷基氨基”、“二(C1-4烷基)氨基”、“C1-4烷基羰氧基”、“C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基亚磺酰基”、“C1-4烷基磺酰氨基”、“C1-4烷基甲酰氨基”、“C1-4烷基氨基甲酰基”、“二(C1-4烷基)氨基甲酰基”、“C1-4烷基氨基磺酰基”、“二(C1-4烷基)氨基磺酰基”分别是指“C1-4烷基-O-”基团、“C1-4烷基-S-”基团、“C1-4烷基-NH-”基团、“(C1-4烷基)2N-”基团、“C1-4烷基-C(O)-O-”基团、“C1-4烷基-O-C(O)-”基团、“C1-4烷基-C(O)-”基团、“C1-4烷基-SO2-”基团、“C1-4烷基-SO-”基团、“C1-4烷基-SO2-NH-”基团、“C1-4烷基-C(O)-NH-”基团、“C1-4烷基-NH-C(O)-”基团、“(C1-4烷基)2N-C(O)-”基团、“C1-4烷基-NH-SO2-”基团、“(C1-4烷基)2N-SO2-”基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本申请中术语“羟基C1-6烷基”、“羧基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”、“C1-6烷基氨基C1-6烷基”、“磺酰基C1-6烷基”、“磺酰氨基C1-6烷基”、“氨基磺酰基C1-6烷基”、“氨基甲酰基C1-6烷基”分别是指一个以上羟基、羧基、氨基、C1-6烷基氨基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基取代C1-6烷基所形成的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本申请中术语“羟基C1-4烷基”、“羧基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基”、“C1-4烷基氨基C1-4烷基”、“磺酰基C1-4烷基”、“磺酰氨基C1-4烷基”、“氨基磺酰基C1-4烷基”、“氨基甲酰基C1-4烷基”，分别是指一个以上羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基取代C1-4烷基所形成的基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本申请中术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本申请中术语“卤代C1-6烷基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-6烷基”所形成的基团，所述的“卤代C1-4烷基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-4烷基”所形成的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”、“C1-4烷基”如前文所定义。
本申请中术语“卤代C1-6烷氧基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-6烷氧基”所形成的基团，所述的“卤代C1-4烷氧基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-4烷氧基”所形成的基团，所述“卤素”、“C1-6烷氧基”、“C1-4烷氧基”如前文所定义。
本申请中术语“3-8元环烷基”是指环原子全部为碳原子、去除一个氢原子形成的环状烷基基团，其中包括例如“3-7元环烷基”、“3-6元环烷基”、“4-6元环烷基”、“5-6元环烷基”等；其实例包括但不限于例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
本申请中术语“6-12元螺环基”是指至少有两个环共享一个原子形成的含有6-12个碳原子或/和杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。其中包括例如“6-10元螺环”、“6-9元螺环”、“6-8元螺环”、“7-8元螺环”等。其实例包括但不仅限于例如： 等。
本申请中术语“6元桥环基”和“8～12元桥环基”是指任意两个环共用两不相邻的原子形成的含有6个或8～12个碳原子或/和杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。其实例包括但不限于例如： 等。
本申请中术语“6-10元饱和稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有6-10个碳原子或/和杂原子的饱和稠环基团，所述的杂原子有氮、氧和硫等。其中包括“6-9元饱和稠环基”、“6-8元饱和稠环基”等。具体实例包括但不仅限于例如双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、2-八氢环戊烷[C]吡咯基、双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、八氢并环戊二烯基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、双环[4.2.0]辛烷基、3-氮杂双环[4.2.0]辛烷基、双环[4.1.0]庚烷基、八氢-1H-茚基、八氢-1H-异吲哚基、十氢化萘基、十氢异喹啉基等。
本申请中术语“6-14元芳基”是指含有6-14个碳原子的环状芳香基团，其中包括“6-8元芳基”、“8-14元芳基”等。其实例包括但不限于例如苯基、萘基、菲基、2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
本申请中术语“3-8元杂环基”是指含有3-8个环原子、并且其中至少一个为杂原子的单环杂环基，包括“5-8元杂环基”、“5-6元杂环基”等，其具体实例包括但不限于例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-嗪基、4H-1，2-嗪基、6H-1，2-嗪基、4H-1，3-嗪基、6H-1，3-嗪基、4H-1，4-嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢吡唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
本申请中术语“6-14元杂芳基”是指含有6-14个环原子、并且其中至少一个为杂原子、由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括“8-12元杂芳基”、“9-10元杂芳基”等，例如苯并3-8元杂环基形成的结构，3-8元杂环基并3-8元杂环基形成的结构等，其具体实例包括但不限于例如：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、5，6-二氢咪唑[1.2-a]吡嗪-7(8H)-基、5，6-二氢-1，7-萘啶-7(8H)-基、5H-吡咯[3.4-b]吡啶-6(7H)-基、7，8-二氢吡啶[4.3-d]嘧啶-6(5H)-基、2，3，6，7-四氢-1H-吡唑[4.3-c]吡啶-5(4H)-基、6，7-二氢噻唑[5.4-c]吡啶-5(4H)-基、3-甲基-6，7-二氢-3H-吡唑[4.5-c]吡啶-5(4H)-基，2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基等。
本发明特别优选的化合物如下表1中所示。
表1
本发明还涉及上述通式(I)化合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：
反应步骤：
(1)中间体1的制备
将原料1(市购)加入到酸性催化剂中，待全部溶解后加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)。将反应液倾入到溶解有硫代硫酸钠的冰水中搅拌。所得混合液用有机溶剂萃取，将有机相旋转蒸发除去溶剂，干燥，得到中间体1。
(2)中间体2的制备
将中间体1、无水碳酸钠、钯催化剂和金属络合物配体置于无水有机溶剂中，保持正压一氧化碳气氛，加入三乙基硅烷或三正丁基锡生成氢气，或者直接通入一氧化碳和氢气的混合气体，反应完毕后，将反应液过反相柱分离纯化，得到中间体2。
(3)式(I)的制备
将中间体2溶于有机溶剂中，加入原料2或其盐，进一步加入碱。将混合物在室温下搅拌后，加入还原剂，搅拌，分离得到式(I)所示的化合物。
所述“酸性催化剂”选自例如，但不限于，甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等。
所述“钯催化剂”选自例如，但不限于，乙酸钯、乙酰丙酮钯(II)、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯等。
所述“金属络合物配体”选自例如，但不限于，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽、双(二苯基膦)甲烷等。
所述“有机溶剂”选自例如，但不限于，乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、***、N-甲基吡咯烷酮等。
所述“碱”包括有机碱和无机碱，无机碱选自例如，但不仅限于，氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锌、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等；所述有机碱选自例如，但不仅限于，胺类化合物，如甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙胺、乙二胺、三乙醇胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、N，N-二甲基苯胺、二环己基胺、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺、二乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-(二乙基氨基)乙醇、2-氨基乙醇、氨基丁三醇；醇的碱金属盐类，例如甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾等；烷基金属锂化合物，例如乙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等；氨基锂化合物，例如二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂等。
所述“还原剂”选自例如，但不仅限于，氢化铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。
上反应方程式中的R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12如前文所定义。必要时，可对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团。
本发明式(I)化合物的“药学上可接受的盐”，是指当式(I)化合物中存在酸性官能团(例如，-COOH，-OH，SO3H等)时，与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属如钠、钾、锂等形成的盐；与碱土金属如钙、镁等形成的盐；与其他金属如铝、铁、锌、铜等形成的盐；与无机碱如铵形成的盐；与有机碱如叔辛基胺、二苄基胺、吗啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、乙二胺、N-甲基葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、N-苄基-苯乙基胺、哌嗪、四甲基胺、三(羟甲基)氨基甲烷等形成的盐；以及当式(I)化合物中存在碱性官能团(例如，-NH2等)，与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸如硝酸、高氯酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等形成的盐；与磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐；与有机酸如醋酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸等形成的盐；与氨基酸如甘氨酸、三甲基甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的盐。
本发明式(I)化合物的“溶剂化物”，是指其与溶剂缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙醇、乙腈等)、水等。例如本发明化合物可以与乙醇形成乙醇化物，与水形成水合物。
本发明式(I)化合物中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺/反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些产生的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及它们的混合物都均包括在本发明的范围内。
本发明式(I)化合物的“前体药物”是指在体内转化为活性形式的本发明化合物的化合物(参见R.B.Silverman，1992，“TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugActiion”，AcademicPress，Chp.8)。前体药物可用于改变生物分布或药代动力学。例如，羟基或羧基基团酯化形成酯，当将所述酯给予患者时，该酯经酶解或非酶解，还原或水解除去酯基。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、注射用混悬剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。用于局部或经皮给药时，可制成软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液或透皮贴剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体能够用于治疗和/或预防对四环素类药物敏感的疾病。对四环素类药物敏感的疾病包括感染(例如立克次体感染，性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎、鹦鹉热病原体感染及其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现可以用四环素类化合物治疗和/或预防的其它疾病。所述的四环素类化合物是指具有四环素环结构的化合物，其实例包括：金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素等。
本发明化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、体重、待治疗病征的严重性。一般而言，以单次剂量或分剂量给予患者的本发明化合物的日剂量可为例如0.2-3mg/kg体重，优选0.5-2.5mg/kg体重。在一个实施方案中，每日以单次剂量或多个剂量给予患者例如约10mg-200mg、优选30mg-180mg的本发明化合物。在另一个实施方案中，首次给予患者例如50mg-150mg、优选80mg-120mg本发明化合物，以后分剂量(例如一天一～四次)给予20mg-100mg/次、优选50mg-80mg/次本发明的化合物。
本发明化合物抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阳性、阴性菌包括需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性；且具有较好的药代动力学特征，口服生物利用度高。另外，本发明化合物给药方便，能够满足临床的需要。并且，本发明化合物合成简单，利于工业化生产。
实施例
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明不限于以下实施例中所公开的具体实施方案，其是作为本发明的举例说明，在功能上相当的任何实施方案均在本发明的范围内。
以下实施例中所用的各缩写的含义如下
DAST：二乙氨基三氟化硫；
DCC：N，N′-二环己基碳二亚胺；
DCM：二氯甲烷；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMA：己二酸二甲酯；
Et3N：三乙胺；
EtOAc：乙酸乙酯；
TEA：三乙醇胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
NaBH3CN：氰基硼氢化钠；
NaBH4：硼氢化钠；
InCl3：三氯化铟；
NH4Cl：氯化铵；
MeOH：甲醇；
CCl3COCl：三氯乙酰氯；
Me2S：二甲基硫醚；
NH3·H2O：氨水；
STAB：三乙酰氧基硼氢化钠；
Boc-：叔丁氧羰基；
Cbz-：苄氧羰基；
Ph-：苯基；
Ms-：甲磺酰基。
下述实施例中所米诺环素盐酸盐，购买于苏州巨立化工有限公司和湖北兴银河化工有限公司。
实施例1(4S，4aS，5aR，12aS)-9-醛基-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物A)的制备
1)(4S，4aS，5aR，12aS)-9-碘-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物B)
将米诺环素盐酸盐(28g)分批缓慢加入到甲磺酸(200mL)中，待全部溶解后于室温下3小时内分批加入NIS(38g，168.9mmol)。然后将反应液倾入到溶解有17.9g硫代硫酸钠的20mL冰水中并剧烈搅拌30分钟。所得混合液用乙酸乙酯洗涤后，将水相倾入到碳酸氢钠(260g)和正丁醇(300mL)的混合物中，搅拌后静置并分液，水相再用正丁醇提取一次。将有机相合并后用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后将有机相旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得22.8g化合物B，为黄色固体。
2)化合物A
将上步所得化合物B(14.6g)、无水碳酸钠(10.6g，100mmol)、乙酸钯(0.11g，0.5mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.29g，0.5mmol)置于无水NMP(100mL)中，保持正压一氧化碳气氛。将反应液加热至70℃，同时用注射器于90分钟内滴加三乙基硅烷(4.44mL，27.5mmol)。滴加完毕后用反相中压制备柱(水/乙腈)分离纯化，得4.8g化合物A，为黄色固体。
LC-MS(M+H)：486(实测值)
实施例2(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物1)的制备
1)2，2-二甲基丙二酸二乙酯(化合物1-2)
将钠(36g，1.56mol)溶于800mL无水乙醇中，用冰水浴冷却，缓慢滴加丙二酸二乙酯(化合物1-1)(100g，0.62mol)，滴加完毕后进一步滴加碘甲烷(97.3mL，1.56mol)，滴加完毕后撤去冰水浴，室温搅拌过夜。向反应液中加入1000mL水，然后用1000mL乙酸乙酯分三次提取，将有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩得到粗品化合物1-2，为淡黄色油状物(102.1g，收率87.5％)，直接用于下步反应。
2)2，2-二甲基-1，3-丙二醇(化合物1-3)
将上步所得的化合物1-2(101.8g，0.54mol)溶于750mL干燥四氢呋喃中，用冰水浴冷却，往上述溶液中分批加入四氢铝锂(30.8g，0.81mol)，加完后撤去冰水浴，室温搅拌过夜。加入100mL乙酸乙酯并搅拌2小时淬灭反应，用盐酸调pH至酸性，旋转蒸发除去溶剂。将所得油状物用短硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)纯化，然后浓缩，得到粗品化合物1-3，为淡黄色油状物36g，收率64％。
3)2，2-二甲基-1，3-丙二醇二甲磺酸酯(化合物1-4)
将上步所得化合物1-3(56.3g，0.54mol)和三乙胺(302mL，2.17mol)溶于600mL二氯甲烷中，用冰水浴冷却，将甲基磺酰氯(168.7mL，2.17mol)滴加到上述混合物中，室温搅拌过夜。加入1000mL水，搅拌，分液。水相用300mL二氯甲烷分两次萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂，残留物用乙酸乙酯/环己烷(体积比10∶1)重结晶，得到化合物1-4，为棕色固体(76.6g，收率54.5％)。
4)2，2-二甲基-1，3-二碘丙烷(化合物1-5)
将化合物1-4(50.4g，0.19mol)和碘化钾(193g，1.16mol)溶于250mLDMF中，加热至110℃搅拌过夜。加入2000mL水，用1000mL乙酸乙酯分三次提取，将有机相合并，依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，浓缩得粗品化合物1-5，为黑色油状物(62.6g，粗品)。
5)3，3-二甲基-1-对甲苯磺酰基氮杂环丁烷(化合物1-6)
将上步所得化合物1-5(64.8g，0.2mol)、无水碳酸钾(82.2g，0.6mol)和对甲苯磺酰胺(34.2g，0.2mol)溶于200mLDMF中，在110℃反应3小时。加入2000mL水，用1000mL石油醚分三次提取，将有机相合并，依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，浓缩，得到化合物1-6(21.9g，收率46％)，为白色固体。
6)3，3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(化合物1-7)
将化合物1-6(7.2g，30mmol)溶于100mL正戊醇中，将反应液控制在110℃，分批加入6.9g金属钠，待钠消失后继续保持温度1小时，冷却，向其中倾入100mL水，分出水相，有机相用2N的盐酸450mL洗涤三次，旋转蒸发除去溶剂，所得残余物用100mL2NNaOH水溶液溶解，然后用300mL二氯甲烷分三次提取，将有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，加入100mL2N盐酸，浓缩除去溶剂，得到白色固体化合物1-7(0.9g，收率24.7％)。
7)化合物1
将化合物A(0.5g，1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入化合物1-7(0.3g，2.5mmol)、三乙胺(500mg，5mmol)和无水氯化铟(10mg)，将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.3g，5.8mmol)，然后室温搅拌0.5小时，经HPLC分离，得到化合物1(35mg)。
1HNMR(D2O，400MHz)δ：7.42(s，1H)，4.29(s，2H)，3.78-3.89(m，4H)，3.74(s，1H)，3.03(m，1H)，2.82(s，7H)，2.62(m，1H)，2.48-2.56(m，6H)，2.26(m，1H)，2.13(m，1H)，1.53-1.68(m，1H)，1.11-1.28(m，6H)
实施例3(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((3，3-二氟环丁基氨基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物2)的制备
将化合物A(0.8g，1.65mmol)，3，3-二氟环丁基胺(0.5g，3.30mmol)、Et3N(0.3g，3.30mmol)和InCl3(73mg，0.33mmol)溶于10mLDMF中，室温下搅拌2h后加入NaBH3CN(209mg，3.30mmol)，将混合液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩后用制备色谱分离纯化，得到黄色固体目标化合物2(0.508g)。
LC-MS(M+H)：577.2(实测值)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.65(s，1H)，4.24(s，2H)，4.09(s，1H)，3.84(m，1H)，3.40(m，1H)，2.83-3.22(m，12H)，2.62-2.82(m，6H)，2.15-2.40(m，2H)，1.67(m，1H)
实施例4(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((螺[2.3]己烷-5-基氨基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物3)的制备
1)3-亚甲基环丁基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-2)
将溴化三苯甲基(11g，30.8mmol)悬浮于250mL四氢呋喃中，用冰盐浴冷却至-5℃以下，分4批加入叔丁醇钾(4g，35.6mmol)，加完后升至室温搅拌1小时，再冷却至-5℃，将溶于40mL四氢呋喃的3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-1)(5g，27mmol)滴加至上述悬浊液中，加完后室温并搅拌2小时，然后抽滤除去不溶物，旋转蒸发除去溶剂，所得残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物3-2(3.5g，收率70.7％)。
2)螺[2.3]己烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-3)
在氮气保护下往100mL无水二氯甲烷中加入二乙基锌(40mL，1N己烷溶液)，加完后用干冰-丙酮冷却至-78℃，缓慢滴加二碘甲烷(15g，56mmol)，加完后继续搅拌30分钟，然后改成冰水浴，再滴加化合物3-2(1.7g，9.3mmol)溶于二氯甲烷100mL中的溶液，搅拌过夜，加200mL水淬灭反应，分液，水相用200mL二氯甲烷分三次萃取，将有机相合并，然后旋转蒸发除去溶剂，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物3-3(1.03g，收率56.1％)。
3)螺[2.3]己烷-5-胺三氟乙酸盐(化合物3-4)
将上步所得化合物3-3(1g，5.1mmol)溶于5mL三氟乙酸，搅拌10分钟后，旋转蒸发除去三氟乙酸，得到1.1g化合物3-4，将其直接用于下步反应。
4)化合物3的
将化合物A(0.5g，1.03mmol)溶于DMF(10mL)中，加入化合物3-4(0.7g，3.3mmol)、三乙胺(500mg，5mmol)和无水三氯化铟(10mg)，将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.3g，4.8mmol)，然后室温搅拌0.5小时，经HPLC分离，得到化合物3(41mg)。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：7.82(s，1H)，4.08(s，2H)，3.92(s，1H)，3.84(s，1H)，3.10(s，7H)，2.73-2.98(m，8H)，2.42(m，1H)，2.38(m，2H)，2.13(m，3H)，1.45-1.60(m，1H)，0.30(m，4H)
实施例5(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((螺[3.3]庚烷-2-基甲基氨基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，1-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物4)的制备
1)3-亚甲基环丁基甲基胺(化合物4-2)
将AlLiH4(2.45g，64.5mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入溶于20mL四氢呋喃的3-亚甲基环丁基甲基腈(化合物4-1)(5g，53.7mmol)并加热回流搅拌2小时，冷却后，在冰水浴下缓慢滴加水(5mL，0.7mmol)，滴加完毕后继续搅拌2小时，用硅藻土过滤除去不溶物，将所得滤液旋转蒸发除去溶剂，得到化合物4-2(3.5g，收率67.1％)。
2)3-亚甲基环丁基甲基氨基甲酸苄酯(化合物4-3)
将化合物4-2(3g，30.9mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入Na2CO3(6.3g，60mmol)和氯甲酸苄酯(5.25g，30.8mmol)，室温搅拌12小时，加入100mL水，用乙酸乙酯300mL分三次提取，将有机相合并，然后旋转蒸发除去溶剂，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物4-3(4g，收率56％)。
3)(5，5-二氯-6-氧代螺[3.3]庚烷-2-基)甲基氨基甲酸苄酯(化合物4-4)
将化合物4-3(3g，12.98mmol)和锌铜合金(7.78g，64.9mmol)置于100mL***中，搅拌下缓慢滴加CCl3COCl(6.97g，38.33mmol)溶于15mLDMA中的溶液，滴加完毕后室温搅拌18小时。向反应液中倾入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤除去不溶物，分液，水相用***提取。将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂，所得粗品化合物4-4直接用于下步反应。
4)(6-氧代螺[3.3]庚烷-2-基)甲基氨基甲酸苄酯(化合物4-5)
将上步所得化合物4-4、锌粉(2.18g，33.3mmol)和NH4Cl(1.38g，25.8mmol)加入到50mL甲醇中，回流4小时。抽滤除去不溶物，旋转蒸发除去溶剂。通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到化合物4-5(2.1g，收率59.2％(两步))。
5)螺[3.3]庚烷-2-基甲基胺(化合物4-6)
将化合物4-5(2g，7.32mmol)、水合肼(0.828g，16.5mmol)和NaOH(0.585g，14.63mmol)加入到三甘醇(20mL)中，加热回流1小时。然后摘去冷凝管，油浴加热至200℃，保持3小时，冷却后通过柱层析纯化，得到化合物4-6(0.67g，收率73％)。
6)化合物4的合成
将化合物A(0.230g，0.474mmol)、化合物4-6(0.65g，5.2mmol)、三乙胺(500mg，5mmol)和无水三氯化铟(10mg)溶于DMF中并搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(0.090g，1.43mmol)搅拌4小时，通过反相制备色谱分离得到化合物4(13mg)。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：7.69(s，1H)，4.12-4.27(m，2H)，3.77-3.88(m，1H)，2.73-3.07(m，17H)，2.41-2.45(m，1H)，2.19(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，1.87-1.96(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.58-1.73(m，7H)
实施例6(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((螺[2.5]辛烷-6-基氨基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物7)的制备
1)4-亚甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(化合物7-2)
将溴化三苯甲基(53.7g，0.15mol)溶于500mL四氢呋喃中，于-20℃下加入叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)，温度升高到0℃后反应半小时，接着，将4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(化合物7-1)(21.3g，0.1mol)溶于100mLTHF中并在氮气保护下将其滴加于瓶中，室温反应3小时后，加入少量水使固体溶解，旋转蒸发除去THF，用无水***萃取，干燥，浓缩后将浓缩物溶于正己烷中，用硅胶过滤，浓缩得到化合物7-2，为无色液体(19.5g，收率92.3％)。
2)螺[2.5]辛烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(化合物7-3)
将二乙基锌(40mL，1M己烷溶液)在-78℃、氮气保护下，缓慢加入到300mL无水DCM中，进一步缓慢加入二碘甲烷(15g，56mmol)，30分钟后升温至室温保持30分钟，然后用冰水浴冷却，加入溶于10mL二氯甲烷的化合物7-2(2g，9.5mmol)，反应过夜。向反应液中倾入100mL饱和氯化铵溶液，分液，有机相用100mL乙酸乙酯分两次提取，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物7-3，为白色固体(0.8g，收率37.4％)。
3)螺[2.5]辛烷-6-胺三氟乙酸盐(化合物7-4)
将化合物7-3(1.5g，6.7mmol)溶于15mLDCM中，加入TFA(2.5mL)，搅拌1小时后，得到化合物7-4(1.6g，收率99.8％)。
4)化合物7
将化合物A(1.0g，2.1mmol)、化合物7-4(300.0mg，1.25mmol)，1mLTEA和10mg无水三氯化铟溶于10mLDMF中，室温反应0.5小时，缓慢加入400mg的醋酸硼氢化钠，继续反应1.5小时后，将反应液用1L水稀释，用反相制备色谱分离得到600mg粗品，进一步用高压半制备色谱分离，得到化合物7(83mg)。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：7.48(s，1H)，4.28(br.s.，2H)，3.75(s，1H)，2.98-3.19(m，2H)，2.69-2.95(m，7H)，2.45-2.65(m，8H)，2.28(m，1H)，2.13(m，1H)，2.01(m，2H)，1.40-1.76(m，6H)，0.93(m，2H)，0.25(m，2H)，0.16(m，2H)
实施例7(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((螺[2.5]辛烷-6-基甲基氨基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物8)的制备
1)4-亚甲基环己基甲酸乙酯(化合物8-2)
将溴化三苯甲基(53.7g，0.15mol)溶于500mLTHF中，于-20℃下加入叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)，温度升高到0℃后反应半小时，接着，将4-氧代环己基甲酸乙酯(化合物8-1)(17g，0.1mol)溶于100mLTHF并在氮气保护下将其滴加于瓶中，室温反应3小时后，加入少量水使固体溶解，旋转蒸发除去THF，用无水***萃取，干燥，浓缩后将浓缩物溶于正己烷中，用硅胶过滤，浓缩得到化合物8-2，为无色液体(16.1g，收率95.7％)。
2)4-亚甲基环己基甲酰胺(化合物8-3)
将化合物8-2(16.1g，0.096mol)和氢氧化钠(8g，0.2mol)溶于100mL甲醇和水的混合溶剂(体积比1∶1)中，于50℃下反应半小时后旋转蒸发除去甲醇，加入200mL水溶解，调节pH至弱酸性，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂，浓缩得白色固体。
将所得白色固体和N-羟基琥珀酰亚胺(13.2g，0.115mol)溶于200mLDCM中，于-10℃缓慢加入DCC(23.65g，0.114mol)，加完后室温搅拌1小时，抽滤，旋转蒸发除去溶剂。将所得残余物分散于冰水浴冷却的200mL氨水中，然后加热至80℃并保持该温度反应2小时，然后加压除去大部分氨气，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩后采用乙酸乙酯/石油醚结晶，得到化合物8-3(9.5g，收率71.1％)。
3)4-亚甲基环己基甲基氨基甲酸苄酯(化合物8-4)
将化合物8-3(9.5g，0.068mol)溶于300mLTHF中，于-10℃下缓慢加入四氢铝锂(2.62g，0.069mol)，加入完毕后在室温下反应2小时，原料反应完毕后加5mL水，用硅藻土抽滤，将滤液浓缩得到油状物。将所得油状物和三乙胺(10.7mL，0.075mol)溶于100mLDCM中，于-10℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯(11.6g，0.068mol)，加入完毕后在室温下反应2小时，用100mL水和100mL饱和食盐水各洗涤一次，干燥后浓缩，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物8-4，为白色固体(6.3g，收率35.7％)。
4)螺[2.5]辛烷-6-基甲基氨基甲酸苄酯(化合物8-5)
将二乙基锌(25mL，1M己烷溶液)在-40℃、氮气保护下，缓慢加入到100mL无水DCM中，进一步缓慢加入TFA(2.85g，0.025mol)并反应0.5小时后，将二碘甲烷(6.67g，0.025mol)缓慢加入其中，继续反应半小时后，将化合物8-4(3g，0.012mol)溶于20mL无水DCM中并在氮气保护下将其滴加至上述反应液中，于-5℃下反应过夜，加入饱和氯化铵淬灭反应，分液，浓缩有机相，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物8-5，为白色固体(2.85g，收率86.9％)。
5)螺[2.5]辛烷-6-基甲基胺盐酸盐(化合物8-6)
将化合物8-5(2.85g，10.4mmol)溶于30mL甲醇中，加入0.2g钯炭和1mL浓盐酸，进行催化氢化反应过夜，抽滤除去不溶物，浓缩得到化合物8-6(1.8g，收率98.5％)。
6)化合物8
将化合物A(1g，2.06mmol)、化合物8-6(1g，5.69mmol)、2mLTEA和30mg无水三氯化铟溶于10mLDMF中，在室温下反应0.5小时，缓慢加入1g氰基硼氢化钠，继续反应0.5小时后，将反应液用1L水稀释，通过反相制备色谱分离，得到化合物8(320mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.52(s，1H)，4.20-4.32(m，2H)，3.62(br.s.，1H)，3.41-3.35(m，1H)，2.98(m，4H)，2.81(m，5H)，2.54-2.75(m，7H)，2.06-2.28(m，2H)，1.59-1.86(m，6H)，1.17-1.25(m，2H)，0.89-1.03(m，2H)，0.17-0.36(m，4H)
实施例8(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺的制备(化合物9)的制备
将化合物A(0.230g，0.474mmol)溶于DMF(2mmol)中，加入2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(0.126g，0.948mmol)和三乙胺(180mg，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.2g，1.7mmol)，然后室温搅拌4小时，经HPLC分离得到化合物9(60mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.57(s，1H)，4.35(br.s.，2H)，4.16(br.s.，4H)，3.69(s，1H)，3.34-3.50(m，1H)，2.82-2.97(m，7H)，2.77(d，1H)，2.56-2.70(m，6H)，2.29(t，4H)，2.20(d，2H)，1.85(m，2H)，1.57-1.71(m，1H)
实施例9(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(((3，3-二氟环丁基)甲基氨基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物10)的制备
1)3-氧代环丁烷甲腈(化合物10-2)
将化合物10-1(10g，0.108mol)溶于50mLMeOH和50mLDCM的混合溶剂中，通入O3气体，将体系降温到-78℃，溶液变成蓝色。用TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)监测反应结束，往反应体系中通入O20.5h、通入N20.5h以除去体系中多余的O3气体，加入15mLMe2S淬灭反应，室温搅拌过夜，旋转干燥得到粗品，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1-7∶1)纯化，得到白色固体化合物10-2(7.5g，收率73.0％)。
2)3，3-二氟环丁烷甲腈(化合物10-3)
在0℃将化合物10-2(8.0g，84.21mmol)溶于DCM(80mL)中，加入DAST(27g，0.168mol)。将反应液室温搅拌过夜，用TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)检测反应结束，往反应液中加入冰水，用DCM萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，将有机层减压浓缩，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝150∶1-30∶1)纯化，得到棕色油状粗品化合物10-3(8.1g)。
3)3，3-二氟环丁基甲胺盐酸盐(化合物10-4)
将化合物10-3(7.0g，59.78mmol)、NH3·H2O(7mL)和雷尼镍(7.0g，100％/W)溶于乙醇(70mL)中，将混合液在H2(50Psi)氛围、室温条件下搅拌3小时。将混合物过滤，加入4M的盐酸甲醇溶液10mL，浓缩得到白色固体化合物10-4(5.5g，58.4％)。
4)化合物10
将化合物A(1.0g，2.06mmol)、化合物10-4(0.65g，4.12mmol)、Et3N(0.416g，4.12mmol)和InCl3(91mg，0.41mmol)溶于DMF(10mL)中，将混合液在室温下搅拌2h。加入NaBH3CN(260mg，4.14mmol)，将混合液室温搅拌过夜，通过制备色谱纯化得到黄色固体化合物10(0.5g)。
LC-MS(M+H)：591.3(实测值)
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：7.95(s，1H)，4.32(s，2H)，4.11(s，1H)，3.37-3.28(m，3H)，3.20-2.92(m，13H)，2.79(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.52-2.40(m，4H)，2.31-2.15(m，1H)，1.68(m，1H)
实施例10(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，3，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物11)的制备
1)4-氮杂螺[2.4]庚烷三氟乙酸盐(化合物11-2)
将4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酸叔丁酯(化合物11-1)(0.75g，3.80mmol)和TFA(3mL)加入DCM(10mL)中，将混合液室温搅拌1小时，浓缩得到黄色油状化合物11-2(800mg，99.6％)。
2)化合物11
将化合物A(0.8g，1.65mmol)、化合物11-2(0.7g，3.30mmol)、Et3N(0.33g，3.30mmol)和InCl3(73mg，0.33mmol)溶于DMF(8mL)中，将混合液在室温下搅拌2小时。加入NaBH3CN(0.21g，3.30mmol)，将混合液在室温下搅拌过夜，通过制备色谱纯化得到黄色固体化合物11(0.21g)。
LC-MS(M+H)：567.3(实测值)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.71(d，1H)，4.30-4.23(m，2H)，4.08(s，1H)，3.49-3.36(m，3H)，3.25-2.85(m，9H)，2.76(m，5H)，2.48-1.90(m，6H)，1.65(m，2H)，1.39(m，1H)，1.02(m，2H)
实施例11(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-9-(((3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氨基)甲基)-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物14)的制备
将化合物A(0.8g，1.65mmol)、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(化合物14-1)(333mg，3.30mmol)和InCl3(73mg，0.33mmol)溶于DMF(8mL)中，室温搅拌2小时，加入NaBH3CN(208mg，3.30mmol)，将混合液在室温下搅拌过夜，通过制备色谱纯化得到黄色固体化合物14(0.4g)。
LC-MS(M+H)：571.3(实测值)
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：7.67(s，1H)，4.50(m，2H)，4.42(m，2H)，4.34(m，2H)，4.09(s，1H)，3.44(m，3H)，2.89-3.12(m，8H)，2.74(s，6H)，2.15-2.40(m，2H)，1.67(m，1H)，1.46(s，3H)
实施例12(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物16)的制备
除了用6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐替代2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐之外，按照与实施例8相同的方法制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.48-7.57(m，1H)，4.40-4.49(m，2H)，4.24-4.36(m，4H)，4.02-4.13(m，1H)，3.37-3.50(m，1H)，2.85-3.05(m，10H)，2.56-2.70(m，8H)，2.14-2.33(m，2H)，1.57-1.75(m，1H)
实施例13(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物17)的制备
除了用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐替代2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐之外，按照与实施例8相同的方法制备。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：7.85(s，1H)，4.27-4.37(m，2H)，3.80-4.00(m，4H)，3.51(s，2H)，3.41(s，2H)，2.65-3.20(m，15H)，2.40(m，1H)，2.09(m，1H)，1.50(m，1H)
实施例14(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((3，3-二氟氮杂环-1-基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物18)的制备
将化合物A(0.8g，1.65mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.43g，3.30mmol)、Et3N(0.33g，3.30mmol)和InCl3(73mg，0.33mmol)溶于DMF(10mL)中，将混合液在室温下搅拌2小时，加入NaBH3CN(208mg，3.30mmol)，室温搅拌过夜，通过制备色谱纯化得到黄色固体化合物18(0.377g)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.63(br.s.，1H)，4.78(m，4H)，4.58(br.s.，2H)，4.08(br.s.，1H)，3.40(m，1H)，2.85-3.08(m，8H)，2.72(s，6H)，2.13-2.45(m，2H)，1.68(m，1H)
实施例15(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-二(二甲氨基)-9-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物19)的制备
1)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(化合物19-2)
在0℃将NaBH4(2.39g，0.063mol)分批加入到化合物19-1(15.0g，0.063mol)的甲醇(100mL)溶液中，将反应液在室温下搅拌2h，用TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)监测反应结束。将反应液倒入冰水中，减压浓缩，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，将有机层减压浓缩得到白色固体化合物19-2(13.0g，收率86.2％)。
2)1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷(化合物19-3)
在0℃将DAST(26.46g，0.164mol)加入到化合物19-2(13.1g，0.0547mol)的干燥DCM(200mL)溶液中。将反应液在室温下搅拌过夜，用TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)监测反应结束。将反应液倒入冰水中，用DCM萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，将有机层减压浓缩。所得粗品用柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝150∶1)纯化，得到白色固体化合物19-3(4.0g，收率30％)。
3)3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(化合物19-4)
在氩气保护下将Pd(OH)2(8g，0.057mol)加入到化合物19-3(6g，0.025mol)的甲醇(70mL)溶液中，抽真空脱气，再用H2清洗几次。将混合液在H2(50psi)氛围、30℃下搅拌过夜，用TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)监测反应结束。过滤后，向滤液中逐滴加入浓度为1mol/L的盐酸的甲醇溶液30mL，浓缩得到白色固体化合物19-4(1.96g，收率70.3％)。
4)化合物19
将化合物A(0.8g，1.65mmol)、化合物19-4(0.366g，3.30mmol)、Et3N(0.333g，3.30mmol)和InCl3(73mg，0.33mmol)溶于DMF(15mL)中，室温搅拌2小时，加入NaBH3CN(208mg，3.30mmol)，室温搅拌过夜，通过制备色谱纯化，得到黄色固体化合物19(0.242g)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.62(br.s.，1H)，5.40(m，1H)，4.30-4.70(m，6H)，4.08(s，1H)，3.33(m，1H)，2.99(m，8H)，2.73(m，6H)，2.15-2.40(m，2H)，1.61(m，1H)
实施例16(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物20)的制备
除了用6-氮杂螺[2.5]辛烷三氟乙酸盐代替4-氮杂螺[2.4]庚烷三氟乙酸盐之外，按照与实施例10步骤2)相同的方法制备。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：7.49-7.69(m，1H)，4.24(br.s.，2H)，3.72(s，1H)，3.36(m，2H)，2.93-3.13(m，3H)，2.55-2.93(m，13H)，2.29(m，1H)，2.11(m，1H)，1.97(m，2H)，1.48-1.67(m，1H)，0.94-1.14(m，2H)，0.13-0.44(m，4H)
实施例17(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物21)的制备
除了用5-氮杂螺[2.4]庚烷三氟乙酸盐代替4-氮杂螺[2.4]庚烷三氟乙酸盐之外，按照与实施例10步骤2)相同的方法制备。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.44-7.58(m，1H)，4.64(m，1H)，4.20-4.45(m，2H)，3.49(s，2H)，3.09-3.27(m，4H)，2.48-2.85(m，11H)，1.94-2.11(m，4H)，1.48-1.64(m，1H)，0.64-0.81(m，4H)
实施例18(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物22)的制备
除了用6-氮杂螺[3.4]辛烷三氟乙酸盐代替4-氮杂螺[2.4]庚烷三氟乙酸盐之外，按照与实施例10步骤2相同的方法制备
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.54(s，1H)，4.38(s，2H)，3.71(br.s.，1H)，3.36-3.54(m，4H)，2.89-3.02(m，1H)，2.84(s，6H)，2.70-2.78(m，1H)，2.64(s，6H)，2.11-2.33(m，5H)，1.59-1.76(m，1H)，1.49(m，1H)，1.29(s，4H)
实施例19(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物23)的制备
1)3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(化合物23-2)
将3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(23-1)(20g，0.179mol)溶于100mL乙酸中，在水浴冷却下，滴加苄胺(28.8g，0.269mol)，滴加完毕后升温至回流，搅拌过夜。将反应液冷却至室温，倒入1L水中，析出大量白色固体，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，得到化合物23-2(27g)。
2)3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(化合物23-3)
在氮气保护下，将二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(商品名RED-Al)(70％甲苯溶液)(100mL，0.36mol)溶于100mLTHF中，在冰浴冷却下滴加化合物23-2(16g，0.08mol)的THF(100mL)溶液，滴加完毕后搅拌0.5h，升温至室温后搅拌过夜。反应液小心加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，旋转蒸发干燥。往浓缩物中加乙醇使其溶解，用氯化氢-乙醇溶液调节pH值至强酸性，旋转蒸发干燥得到白色固体，用乙酸乙酯洗涤，得到化合物23-3(18.5g)粗品，将其直接用于下一步。
3)3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(化合物23-4)
将化合物23-3(18g，0.086mol)溶于270mL乙醇中，加入10％Pd/C(2.8g)，置换成氢气后室温搅拌过夜。将反应液过滤，将滤液旋转蒸发干燥，得到白色固体，将其用乙酸乙酯洗涤，得到化合物23-3(9.4g)。
4)化合物23
将化合物A(4.85g，10mmol)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.43g，12mmol)溶于80mL二氯甲烷中，室温下分批加入NaBH(OAc)3(6.36g，30mmol)，加完后反应30min，加入30mL甲醇淬灭反应，将反应液蒸干，加入100mL丙酮，并用三氟乙酸调pH到3-4，过滤，往滤液中滴加过量氯化氢乙醇溶液(7mol/L)至有大量固体析出，过滤，干燥得到固体5g。将5g固体用反相柱分离，得到粗品0.8g，进一步用反相柱纯化，得到化合物23(0.5g)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.42(s，1H)，3.93-4.05(Abq，2H)，3.23-3.35(m，3H)，3.16(s，1H)，2.92-3.06(m，2H)，2.73-2.84(m，1H)，2.59(s，6H)，2.55(s，6H)，2.53-2.61(m，1H)，1.96-2.07(m，2H)，1.52-1.63(m，3H)，0.81-0.86(m，1H)，0.54-0.61(m，1H)
5)化合物23的盐酸盐
将化合物23(0.3g)加入单口瓶中，加入4.5mL丙酮，在冰浴冷却下滴加过量的氯化氢乙醇溶液(7mol/L)至有大量白色固体析出，并继续搅拌15min，过滤，用2mL丙酮淋洗，干燥，得化合物23的盐酸盐0.28g。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.52(s，1H)，4.30-4.45(m，2H)，3.62(br.s.，1H)，3.56(m，4H)，3.36(m，1H)，2.77-3.02(m，6H)，2.69(m，1H)，2.58(s，6H)，2.09-2.26(m，2H)，1.83(m，1H)，1.52-1.70(m，1H)，0.90(m，2H)，0.82(m，1H)，0.52-0.63(m，1H)
实施例20(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物24)的制备
在25mL单口瓶中，将化合物A(0.5g)、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷三氟乙酸盐(150mg)、1mLTEA和10mg无水三氯化铟溶于10mLDMF中，室温反应0.5h，缓慢加入300mg的氰基硼氢化钠，继续反应0.5h后，将反应液用1L水稀释，用反相柱分离得到300mg粗品，进一步用高压半制备色谱分离，得到化合物24(74mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.63(s，1H)，4.41-4.57(m，2H)，4.08(s，1H)，3.53-3.91(m，4H)，3.38-3.49(m，1H)，2.92-3.06(m，8H)，2.59-2.70(m，6H)，2.53(m，2H)，2.08-2.32(m，2H)，1.55-1.75(m，1H)，1.23-1.40(m，4H)
实施例21(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺的盐酸盐(化合物26的盐酸盐)的制备
在25mL的单口瓶中，将化合物A(1g)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(1g)溶于5mLDMF中，室温反应0.5h，缓慢加入1.4g三乙酰氧基硼氢化钠，继续反应0.5h后，将10gC18填料和上述反应液混合，装柱，通过ISCO快速制备色谱柱(乙腈∶水＝1-10∶100)分离，收集经薄层色谱(TLC)验证含有化合物26的分离液，加入10mL浓盐酸，室温搅拌半小时后，富集浓缩后，冷冻干燥得到化合物26的盐酸盐(58mg，浅黄色粉末)。
1HNMR(D2O，400MHz)δ：7.93(s，1H)，4.50(m，3H)，3.97(s，1H)，3.67(br，2H)，3.18(s，6H)，2.86-3.09(m，10H)，2.49(t，1H)，2.32(s，2H)，2.17(d，2H)，1.58(m，1H)
实施例22(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物27)的制备
在25mL单口瓶中，将化合物A(1g)和6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1g)溶于5mLDMF中，室温反应0.5h，缓慢加入1.4g三乙酰氧基硼氢化钠，继续反应0.5h后，将10gC18填料与上述反应液混合，装柱，通过ISCO快速制备色谱柱(乙腈∶水＝1-10∶100)分离，收集经薄层色谱(TLC)验证含有化合物27的分离液，富集浓缩后，冷冻干燥得到化合物27(60mg，浅黄色粉末)。
LC-MS(M+1)：581(实测值)
1HNMR(D2O，400MHz)δ：7.34(s，1H)，4.17(s，2H)，3.68(s，1H)，3.53(br，2H)，2.96(m，1H)，2.79(s，6H)，2.55-2.73(m，4H)，2.43(s，6H)，2.07-2.13(m，2H)，1.66(s，2H)，1.50-1.60(m，1H)，0.99(s，3H)，0.93(s，3H)
实施例23(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-二(二甲氨基)-9-((六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物28)的制备
在25mL单口瓶中，将化合物A(1g)和八氢环戊二烯并[c]吡咯(1g)溶于5mLDMF中，室温反应0.5h，缓慢加入1.4g三乙酰氧基硼氢化钠，继续反应0.5h后，将10gC18填料与上述反应液混合，装柱，通过ISCO快速制备色谱柱(乙腈∶水＝1-10∶100)分离，收集经薄层色谱(TLC)验证含有化合物28的分离液，富集浓缩后，冷冻干燥得到化合物28(50mg，浅黄色粉末)。
LC-MS(M+1)：581(实测值)
1HNMR(D2O，400MHz)δ：7.42(s，1H)，4.18(s，2H)，3.66(s，1H)，3.49(br，2H)，2.93-2.98(m，1H)，2.79(s，6H)，2.55-2.73(m，5H)，2.43(s，6H)，2.08(t，2H)，1.38-1.56(m，8H)
实施例24(4S，4aS，5aR，12aS)-9-((1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)甲基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物29)的制备
在25mL单口瓶中，将化合物A(1g)和八氢-1H-异吲哚(1g)溶于5mLDMF中，室温反应0.5h，缓慢加入1.4g三乙酰氧基硼氢化钠，继续反应0.5h后，将10gC18填料与上述反应液混合，装柱，通过ISCO快速制备色谱柱(乙腈∶水＝1-10∶100)分离，收集经薄层色谱(TLC)验证含有化合物29的洗脱液，富集浓缩后，冷冻干燥得到化合物29(160mg，浅黄色粉末)。
LC-MS(M+1)：595(实测值)
1HNMR(MeOD，400MHz)δ：7.58(s，1H)，4.44(s，2H)，3.69(s，1H)，3.48(s，2H)，3.37-3.42(m，2H)，2.87-2.99(m，1H)，2.83(s，6H)，2.65-2.71(d，1H)，2.62(s，6H)，2.48(s，2H)，2.14-2.26(m，2H)，1.14-1.71(m，10H)
以下通过体外、体内抗菌实验及药代动力学实验测定，进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性
供试菌种：
测试物：对照药：(1)替加环素、(2)PTK-0796，结构式见上文“背景技术”部分所述；
(3)
(以下称为化合物c)，
(4)
(以下称为化合物d)，
上述化合物c和化合物d参照WO2004/064728中公开的制备方法制备。
本发明化合物的化学名称、结构式及制备方法参见实施例；
实验方法：琼脂稀释法，参照ClinicalAndLaboratoryStandardsInstitute.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobically；ApprovedStandard-SeventhEdition.CLSIDocumentM7-A7.Vol26，no.2，Wayne，PA：ClinicalAndLaboratoryStandardsInstitute，2006进行。
实验结果和结论：
表2
表3
表4
表5
MIC代表最低抑菌浓度，MIC90代表90％抑菌浓度
由表2-5可见，本发明化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均具有艮好的活性，比对照药的抑菌活性高。
实验例2本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
受试动物雄性SD大鼠，每个测试物测试6只SD大鼠，体重230-250g。购自上海斯莱克实验动物有限公司，合格证号：SCXK(SH)2007-000522045
测试物本发明化合物2，按照实施例3的方法制备；用生理盐水溶解。
内标物化合物2的测定中使用50ng/ml的KBP-5747的乙腈溶液作为内标液。
实验方法
给药本发明化合物2，静脉推注给药(iv)，给药剂量为5mg/kg，给药体积5mL/kg；灌胃给药(po)，给药剂量为5mg/kg，给药体积5mL/kg。给药前禁食不禁水12小时，给药后4小时给食。
采血iv采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h，48h，
po采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h，48h，
每个时间点采取150μl左右全血，在4℃下在低温高速离心机中以2000×g离心5分钟，分离血浆，将所得血浆于-70℃冰箱中冻存。
血浆样品分析取30μl血浆，加入100μl内标液，用涡旋仪以14000转/分钟涡旋5分钟，然后12000转/分钟离心5分钟，取上清液，使用LC-MS/MS分析。
计算公式绝对生物利用度F％＝[AUC]INF(po)×Dose(iv)/[AUC]INF(iv)×Dose(po)
实验结果和结论
表6本发明化合物的大鼠药代动力学评价结果(iv)
表7本发明化合物的大鼠药代动力学评价结果(po)
AUCinf代表药时曲线下面积0→∞
CL代表血浆清除率
Vss代表表观分布容积
T1/2代表半衰期
Tmax代表血药浓度达峰时间
Cmax代表血药峰浓度
F％代表绝对生物利用度
由表6、表7可知，本发明化合物具有良好的药代动力学特征，生物利用度高，具有较大的临床应用价值。
实验例3本发明化合物的大鼠体内荮代动力学实验
受试动物雄性SD大鼠，6只/化合物，体重180-280g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；动物合格证号：SCXK(京)2006-0009。
测试物本发明化合物，按照上述实施例的方法制备；用生理盐水溶解。
替加环素，用生理盐水溶解。
内标物
化合物9的测定中使用50ng/ml的阿洛利停的甲醇溶液作为内标液；
化合物20的测定中使用50ng/ml的阿洛利停的0.1％甲酸-甲醇溶液作为内标液；
化合物23的测定中使用20ng/ml的阿洛利停甲醇溶液作为内标液；
替加环素的测定中使用200ng/ml的阿洛利停甲醇溶液作为内标液
实验方法
给药本发明化合物静脉推注给药(iv)，给药剂量为5mg/kg，给药体积5mL/kg；灌胃给药(po)，给药剂量为5mg/kg，给药体积5mL/kg。替加环素灌胃给药(po)，给药剂量为10mg/kg，给药体积5mL/kg。给药前禁食不禁水16小时，给药后4小时给食。
采血
化合物9：iv采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h；
po采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h。
化合物20：iv采血时间点为，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h；
po采血时间点为，给药后10min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h；
化合物23：iv采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h，48h；
po采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h，48h；
替加环素：iv采血时间点为，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h；
po采血时间点为，给药后10min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
每个时间点采取100μl左右全血，放置在肝素钠抗凝管中，在4℃用低温高速离心机以8000转/分钟离心6分钟，分离血浆，将所得血浆在-80℃冰箱中冻存。
血浆样品分析
取20μl血浆，加入200μl内标液，用涡旋仪涡旋3分钟，然后以12000转/分钟离心5分钟，取100μl上清液并加入100μl纯水，涡旋混匀，使用LC-MS/MS分析。
计算公式绝对生物利用度F％＝[AUC](po)×Dose(iv)/[AUC](iv)×Dose(po)
实验结果见表8、9。
表8本发明化合物的大鼠药代动力学评价结果(iv)
表9本发明化合物的大鼠药代动力学评价结果(po)
①AUClast代表药时曲线下面积0→t
②AUCinf代表药时曲线下面积0→∞
CL代表血浆清除率
Vss代表表观分布容积
T1/2代表半衰期
Tmax代表血药浓度达峰时间
Cmax代表血药峰浓度
F％代表绝对生物利用度
CENTERFORDRUGEVALUATIONANDRESEARCHAPPLICATIONNUMBER：21-821MEDICALREVIEW(S)第2页第三段报道：替加环素口服不吸收，仅能以静脉注射方式给药。另外，该文献正文第9页“PHARMACOKINETICS/TOXICOKINETICS”项下考察了猴子口服给予替加环素的药代动力学特征，结果证明替加环素在猴子体内口服不吸收。另外，该项下以静脉注射方式考察其药代动力学，并在第10页公开了如下结果：
表8中可以看出本发明化合物的静脉注射给药药代动力学指标比实测的替加环素以及上述文献值好，说明本发明化合物9、20、23的药代动力学特征比替加环素好。
由表9可以看出，替加环素给药剂量为本发明化合物给药剂量2倍时，本发明化合物的F％均比替加环素大，因为F％是衡量口服药代动力学性质的最重要指标，可以看出，本发明化合物口服给药时药代动力学性质好，生物利用度高，因此适合制成口服制剂。
实验例4本发明化合物对金黄色葡萄球菌致小鼠大腿感染模型的体内杀菌作用
1、试验动物和菌株
SPF级CD-1(ICR)雌性小鼠，饲养于SPF级环境，体重25±2g。动物购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可格证号：SCXK(京)2006-0009。
金黄色葡萄球菌，购买于上海仁济医院。
2、测试物
(1)对照药：替加环素、PTK-0796
(2)本发明化合物
3、试验方法
3.1中性粒细胞减少的小鼠模型
接受细菌感染前4天，腹腔注射(ip)环磷酰胺(cyclophosphamide)150mg/kg；
接受细菌感染前1天，腹腔注射(ip)环磷酰胺(cyclophosphamide)100mg/kg；
给药体积为10ml/kg。
3.2中性粒细胞减少的小鼠大腿感染模型
挑取平板培养18h的新鲜金葡菌单一菌落，接种到肉汤中在35℃培养18h后，将菌液用肉汤稀释，用麦氏浊度仪配制0.5号的菌悬液，将菌悬液用肉汤稀释10倍注入小鼠大腿肌肉，每条大腿注射0.1ml，菌液的浓度大约为106-107CFU/ml。接种菌液浓度用琼脂平板活菌计数法验证。
3.3试验操作
空白组：在动物接种细菌2h后(记为0h)，将动物脱臼处死。
溶剂组：动物感染细菌2h为首次给药时间(记为0h)，皮下给予溶剂，24h后脱臼处死。
治疗组：动物感染细菌2h为首次给药时间(记为0h)，按照表10所设定的给药剂量、给药次数进行皮下给药，治疗24h脱臼处死。
从上述处死的动物分离大腿肌肉组织，加5ml氯化钠注射液匀浆，将匀浆后得到的菌液进行系列稀释后取0.05ml接种到琼脂平板上，每个梯度的菌液平行接种二个平板，在35℃培养18h。观察各个平板上菌落的生长状况，选择菌落数在30-300之间的平皿进行菌落计数，分别将菌落数记作n1、n2，N代表稀释倍数，以公式(n1+n2)/2/0.05×5×N计算出每条大腿的菌落数(单位CFU)，将每条大腿的菌落数以10为底数取对数值，得到每条大腿的log10CFU值。
4、试验结果及讨论
动物给药治疗24h后，不同给药组动物每条大腿的log10CFU值和标准差如表10所示：
表10
表10数据则显示，当给药剂量达到6mg/kg/天时，化合物23在小鼠体内对金葡菌达到杀菌作用，每条大腿的细菌减少值为0.12，而此时对照药替加环素和PTK-0796均未达到杀菌效果，其每条大腿的细菌增长值分别为0.63、1.20。对照药替加环素和PTK-0796在给药剂量达到18mg/kg/天时才显示杀菌效果。由以上结果得出结论：皮下给药时，化合物23的体内杀菌效果好于对照药替加环素和PTK-0796的体内杀菌效果。

Claims (6)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分别独立地为氢；
R5、R6a、R6b和R8分别独立地为氢；
R7为：NR7aR7b；
R4a、R4b、R7a和R7b分别独立地为：氢或C1-6烷基；
R9a、R9b分别独立，
(1)一个为氢，另一为：
(a)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：环丁烷基或6-12元螺环基；
(b)未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：环丁烷基C1-6烷基或6-12元螺环基C1-6烷基，且所述的环丁烷基中的碳原子可以被1个O替换；
或
(2)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基或6-9元饱和稠环基，且所述的6-9元螺环基中的碳原子可以被1个O替换；
Q1、Q2分别独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基；
R13a、R13b分别独立地为氢。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)具有下述通式(II)所示的结构：
其中，
R9a、R9b分别如权利要求1中所定义。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)具有下述通式(III)所示的结构：
其中，R9a、R9b分别如权利要求1中所定义。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
5.药物组合物，该组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药用载体和/或稀释剂。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防对四环素类药物敏感的感染、癌症、糖尿病和已经发现的可以用四环素类化合物治疗和/或预防的其它疾病的药物中的应用。
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