BR0008405B1 - Composição de fator viii formulada sem a adição de albumina, uso de uma composição de fator viii, e, método de liofilizar uma formulação farmacêutica aquosa - Google Patents

Composição de fator viii formulada sem a adição de albumina, uso de uma composição de fator viii, e, método de liofilizar uma formulação farmacêutica aquosa Download PDF

Info

Publication number
BR0008405B1
BR0008405B1 BRPI0008405-0B1A BR0008405A BR0008405B1 BR 0008405 B1 BR0008405 B1 BR 0008405B1 BR 0008405 A BR0008405 A BR 0008405A BR 0008405 B1 BR0008405 B1 BR 0008405B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
factor viii
composition according
viii composition
nacl
present
Prior art date
Application number
BRPI0008405-0B1A
Other languages
English (en)
Other versions
BR0008405A (pt
Inventor
Marc Besman
Feroz Jameel
Ramesh Kashi
Michael Pikal
Serguei Tchessalov
John Carpenter
Erik Bjornson
Original Assignee
Baxter Int
Univ Connecticut
Baxter Healthcare Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26944588&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR0008405(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Baxter Int, Univ Connecticut, Baxter Healthcare Sa filed Critical Baxter Int
Publication of BR0008405A publication Critical patent/BR0008405A/pt
Publication of BR0008405B1 publication Critical patent/BR0008405B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

“COMPOSIÇÃO DE FATOR VIII FORMULADA SEM A ADIÇÃO DE ALBUMINA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO DE FATOR VIII, E, MÉTODO DE LIOFILIZAR UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA.” FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO O Fator VIII é uma proteína encontrada no plasma sangüíneo que atua como um co-fator na cascata de reações que levam à coagulação do sangue. Uma deficiência na quantidade de atividade do Fator VIII no sangue resulta no distúrbio de coagulação conhecido como hemofilia A, uma condição herdada que afeta primariamente os homens. A hemofilia A é correntemente tratada com preparações terapêuticas do Fator VIII derivadas do plasma humano ou fabricadas usando-se a tecnologia de DNA recombinante. Tais preparações são administradas em resposta a um episódio de hemorragia (na terapia de necessidade) ou em intervalos ffeqüentes, regulares para impedir a hemorragia descontrolada (profilaxia). O Fator VIII é conhecido como sendo relativamente instável em preparações terapêuticas. No plasma sangüíneo, o Fator VIII é usualmente complexado com uma outra proteína do plasma, o Fator de von Willebrand (vWF), que está presente no plasma em um excesso molar grande em relação ao Fator VIII e acredita-se que proteja o Fator VIII da degradação prematura. Uma outra proteína que circula no plasma, a albumina, também desempenha um papel na estabilização do Fator VIII in vivo. As preparações de Fator VIII correntemente comercializadas contam primariamente portanto com o uso de albumina e/ou o vWF para estabilizar o Fator VIII durante o processo de fabricação e durante a armazenagem.
A albumina e o vWF usados em preparações de Fator VIII correntemente comercializadas são derivados do plasma sangüíneo humano, entretanto, e o uso de tais materiais tem certas desvantagens. Porque um excesso molar grande de albumina comparada ao Fator VIII é, no geral, adicionado de modo a aumentar a estabilidade do Fator VIII em tais preparações, é difícil caracterizar a proteína do Fator VIII por si só nestas preparações. A adição de albumina derivadas do ser humano ao Fator VIII também é percebida como sendo uma desvantagem com respeito às preparações de Fator VTII recombinantemente produzidas. Isto é porque as preparações de Fator VIII recombinantemente derivadas, na ausência de tal albumina adicionada, podería de outro modo não conter nenhuma proteína derivada do ser humano e o risco teórico de transmitir um vírus podería ser reduzido.
Diversas tentativas para formular o Fator VIII sem albumina ou vWF (ou com níveis relativamente baixos destes excipientes) foram descritas. Por exemplo, a Patente US N2 5.565.427 (EP 508 194) concedida a Freudenberg (designada a Behringwerke) descreve preparações de Fator VIII que contêm combinações particulares de detergente e aminoácidos, especificamente arginina e glicina, além de excipientes tais como cloreto de sódio e sacarose. O detergente, polissorbato 20 ou polissorbato 80 é descrito como estando presente em quantidades entre 0,001 e 0,5 % (v/v), enquanto a arginina e a glicina estão presentes em quantidades entre 0,01 e 1 mol/1. A sacarose é descrita como estando presente em quantidades entre 0,1 e 10 %. O Exemplo 2 desta patente declara que soluções de (1) 0,75 % de sacarose, 0,4 M de glicina e 0,15 M de NaCl e (2) 0,01 M de citrato de sódio, 0,08 M de glicina, 0,016 M de lisina, 0,0025 M de cloreto de cálcio e 0,4 M de cloreto de sódio não foram estáveis em solução por mais de 16 horas, ao passo que soluções de (3) 1 % de sacarose, 0,14 M de arginina, 0,1 M de cloreto de sódio e (4) 1 % de sacarose, 0,4 M de glicina, 0,14 M de arginina, 0,1 M de cloreto de sódio e 0,05 % de Tween 80 exibiram estabilidade. A Patente US N2 5.763.401 (EP 818 204) concedida a Nayer (designada à Bayer) também descreve uma formulação terapêutica do Fator VTII sem albumina, que compreende sacarose de 15 a 60 mM, até 50 mM de NaCl, até 5mM de cloreto de cálcio, 65 a 400 mM de glicina e até 50 mM de histidina. As seguintes formulações específicas foram identificadas como sendo estáveis: (1) 150 mM de NaCl, 2,5 mM de cloreto de cálcio e 165 mM de manitol; e (2) 1 % de sacarose, 30 mM de cloreto de sódio, 2,5 mM de cloreto de cálcio, 20 mM de histidina e 290 mM de glicina. Uma formulação contendo quantidades mais altas de açúcar (10 % de maltose, 50 mM de NaCl, 2,5 mM de cloreto de cálcio e 5 mM de histidina) foi descoberta exibir estabilidade pobre no estado liofilizado comparado com a formulação (2). A Patente US N2 5.733.873 (EP 627 924) concedida a Osterberg (designada à Pharmacia & Upjohn) divulga formulações que incluem entre 0,01 e 1 mg/ml de um tensoativo. Esta Patente divulga formulações tendo as seguintes faixas de excipientes: polissorbato 20 ou 80 em uma quantidade de pelo menos 0,01 mg/ml, preferivelmente de 0,02 a 1,0 mg/ml; pelo menos 0,1 M de NaCl; pelo menos 0,5 mM de sal de cálcio; e pelo menos 1 mM de histidina. Mais particularmente, as seguintes formulações específicas são divulgadas: (1) 14,7 - 50 - 65 mM de histidina, 0,31 a 0,6 M de NaCl, 4 mM de cloreto de sódio, 0,001 - 0,02 - 0,025 % de polissorbato 80, com ou sem 0,1 % de PEG 4000 ou 19,9 mM de sacarose; e (2) 20 mg/ml de manitol, 2,67 mg/ml de histidina, 18 mg/ml de NaCl, 3,7 mM de cloreto de cálcio e 0,23 mg/ml de polissorbato 80.
Outras tentativas para usar concentrações baixas ou altas de cloreto de sódio também foram descritas. A Patente US N2 4.877.608 (EP 315 968) concedida a Lee (designada à Rhone-Poulenc Rorer) divulga formulações com concentrações relativamente baixas de cloreto, de sódio, a saber, formulações compreendendo de 0,5 mM a 15 mM de NaCl, 5 mM de cloreto de cálcio, 0,2 mM a 5 mM de histidina, 0,01 a 10 mM de cloridreto de lisina e até 10 % de açúcar. O “açúcar” pode ser até 10 % de maltose, 10 % de sacarose ou 5 % de manitol. A US 5.605.884 (EP 0 314 095) concedida a Lee (designada à Rhone-Poulenc Rorer) divulga o uso de formulações com concentrações relativamente altas de cloreto de sódio. Estas formulações incluem de 0,35 M a 1,2 M de NaCl, 1,5 a 40 mM de cloreto de cálcio, 1 mM a 50 mM de histidina e até 10 % de um “açúcar” tal como manitol, sacarose ou maltose.
Uma formulação compreendendo 0,45 M de NaCl, 2,3 mM de cloreto de cálcio e 1,4 mM de histidina é exemplificada. O Pedido de Patente Internacional WO 96/22107 concedida a Roser (designada à Quadrant Holdings Cambridge Limited) descreve formulações que incluem o açúcar trealose. Estas formulações compreendem: (1) 0,1 M de NaCl, 15 mM de cloreto de cálcio, 15 mM de histidina e 1,27 M (48 %) de trealose; ou (2) 0,011 % de cloreto de cálcio, 0,12 % de histidina, 0,002 % de Tris, 0,002 % de Tween, 0,004 % de PEG 3350, 7,5 % de trealose e 0,13% ou 1,03% de NaCl.
Outras formulações terapêuticas de Fator VIII do estado da técnica incluem, no geral albumina e/ou vWF com o propósito de estabilizar o Fator VIII e portanto não são relevantes para a presente invenção. Por exemplo, a Patente US N£ 5.328.694 (EP 511 234) concedida a Schwinn (designada à Octapharma AG) descreve uma formulação que inclui de 100 a 650 mM de dissacarídeo e de 100 mM a 1,0 M de aminoácido.
Especificamente, as seguintes formulações são divulgadas: (1) 0,9 M de sacarose, 0,25 M de glicina, 0,25 M de lisina e 3 mM de cloreto de cálcio e (2) 0,7 M de sacarose, 0,5 M de glicina e 5 mM de cloreto de cálcio.
Embora diversas tentativas tenham sido feitas para formular Fator VIII sem albumina ou vWF, permanece uma necessidade para formulações terapêuticas de Fator VIII que sejam estáveis na ausência de albumina ou de outras proteínas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a composições terapêuticas de Fator VIII que são estáveis na ausência de albumina. Em particular, a presente invenção compreende uma composição de Fator VIII que compreende, além do Fator VIII: 4 % a 10 % de um agente incorpante selecionado do grupo que consiste de manitol, glicina e alanina, 1 % a 4 % de um agente de estabilização selecionado do grupo que consiste de sacarose, trealose, rafmose, arginina; 1 mM a 5 mM de sal de cálcio; 100 mM a 300 mM de NaCl e um agente de tamponização para manter um pH de aproximadamente entre 6 e 8. Esta composição pode adicionalmente compreender um tensoativo tal como polissorbato 20, polissorbato 80, Pluronic F 68 ou Brij 35. Quando o tensoativo é o polissorbato 80, este deve estar presente em uma quantidade de menos do que 0,1 %. O tampão das composições de Fator VIII de acordo com a presente invenção está preferivelmente presente em uma concentração de 10 mM a 50 mM e é preferivelmente selecionado do grupo que consiste de histidina, Tris, BIS-Tris Propano, PIPES, MOPS, HEPES, MES e ACES.
Vantajosamente, o agente de tamponização é histidina ou Tris. A composição do Fator VIII da presente invenção pode ainda compreender um antioxidante.
As composições do Fator VIII da presente invenção incluem tanto um agente incorpante quanto um estabilizador. O agente incorpante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 6 % a cerca de 8 %, preferivelmente de cerca de 8 %. O agente de estabilização está preferivelmente presente em uma quantidade de cerca de 2 %. O cloreto de sódio também está presente nestas composições, preferivelmente em uma quantidade de 150 a 350 mM e mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 225 mM. O sal de cálcio da composição também é preferivelmente o cloreto de cálcio e a própria composição está preferivelmente na forma liofilizada.
Em uma outra modalidade, a presente invenção pode compreender uma composição do Fator VIII formulada sem adição de albumina que inclui os seguintes excipientes além do Fator VIII: de 2 % a 6 % de amido hidroxietílico; de 1 % a 4 % de um agente de estabilização selecionado do grupo que consiste de sacarose, trealose, rafinose, arginina; 1 mM a 5 mM de sal de cálcio; de 100 mM a 300 mM de NaCl e um agente de tamponização para manter um pH de aproximadamente entre 6 e 8.
Preferivelmente, tal composição compreende cerca de 4 % de amido hidroxietílico e o NaCl está presente em uma quantidade de 200 mM. O agente de estabilização também está preferivelmente presente em uma quantidade de cerca de 2 %.
Em uma outra modalidade, a presente invenção inclui uma composição do Fator VIII, formulada sem albumina, que compreende: de 300 mM a 500 mM de NaCl; de 1 % a 4 % de um agente de estabilização selecionável do grupo que consiste de sacarose, trealose, rafinose, arginina; de 1 mM a 5 mM de sal de cálcio; e um agente de tamponização para manter um pH de aproximadamente entre 6 e 8. Preferivelmente, o NaCl está presente em uma concentração de cerca de 400 mM. Já em uma outra modalidade, a presente invenção compreende um processo para liofilizar uma composição aquosa do Fator VIII em um recipiente usando um liofílizador, em que o processo compreende uma etapa inicial de congelamento e a etapa inicial de congelamento ainda compreende as etapas de: (a) diminuir a temperatura da câmara liofilizadora a pelo menos cerca de -45° C; (b) elevar a temperatura da câmara entre cerca de-15°Ce- 25° C; e subsequentemente (c) diminuir a temperatura da câmara a pelo menos cerca de -45° C. Neste processo, a temperatura da câmara é preferivelmente diminuída ou elevada a uma razão entre cerca de 0,5° C e cerca de 1,0° C por minuto. Na etapa (a), a temperatura é preferivelmente mantida durante cerca de 1 hora e é diminuída a cerca de -55° C. Na etapa (b) a temperatura é preferivelmente mantida entre -15° C e menos 25° C durante 1 a 3 horas e mais preferivelmente está a -22° Cea temperatura na etapa (c) é preferivelmente mantida durante cerca de 1 hora. A composição Fator VIII usada neste processos preferivelmente compreende entre 4 % e 10 % de um agente selecionado do grupo que consiste de manitol, glicina e alanina e também preferivelmente compreende entre 1 % e 4 % de um agente selecionado do grupo que consiste de sacarose, trealose, rafinose e arginina.
Além disso, a composição do Fator VIII usada neste processo também preferivelmente compreende entre 100 mM e 300 mM de NaCl.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES
Como aqui usado, os termos abaixo e suas variações devem ser definidas como segue, a menos que de outro modo indicado: Fator VIII - A molécula do Fator VIII existe naturalmente e em preparações terapêuticas como uma distribuição heterogênea de polipeptídeos que originam-se de um único produto de gene (ver, por exemplo, Andersson et ai, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 83, 2979 a 2983, maio de 1986). O termo “Fator VIII” como aqui usado refere-se a todos de tais polipeptídeos, sejam derivados do plasma sangüíneo ou produzidos através do uso de técnicas de DNA recombinante. Os exemplos comercialmente disponíveis de preparações terapêuticas contendo o Fator VIII incluem aqueles vendidos sob os nomes comerciais de HEMOFIL M e RECOMBINATE (disponíveis da Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, U.S.A.). Outras preparações correntemente em desenvolvimento compreendem primariamente uma subpopulação única de moléculas de Fator VIII que carecem da porção do domínio B da molécula.
Unidade Internacional, IU - Unidade Internacional ou IU, é uma unidade de medida da atividade de coagulação do sangue (potência) do Fator VIII como medido por um ensaio padrão, tal como um dos seguintes: Ensaio de um estágio. Os ensaios de um estágio são conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos em Lee, Martin L, et al, An Effect of Predilution on Potency Assays of Factor VIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.) 30, 511 a 519 (1983).
Ensaio cromogênico. Os ensaios cromogênicos podem ser comercialmente adquiridos, tais como o Coatest Factor VIII, disponível da Chromogenix AB, Molndal, Suécia.
Recozimento - O termo recozimento deve ser usado para indicar uma etapa no processo de liofilização de uma preparação farmacêutica que sofre a liofilização, antes da secagem por congelamento da preparação, em que a temperatura da preparação é elevada de uma temperatura mais baixa para uma temperatura mais alta e depois novamente esfriada após um período de tempo.
Agente incorpante - Para os propósitos deste pedido, agentes de volume são aquelas entidades químicas que fornecem estrutura para o “bolo” ou massa sólida residual de uma preparação farmacêutica depois desta ter sido liofilizada e que a protege contra o colapso. Um agente incorpante cristalizável deve significar um agente incorpante como aqui descrito que pode ser cristalizado durante a liofilização, outro que não o cloreto de sódio. O HES não está incluído neste grupo de agentes de volume cristalizáveis.
Secagem por congelamento, congelamento, liofilização - “Secagem por congelamento” a menos que de outro modo indicado pelo contexto em que o mesmo aparece, deve ser usado para denotar a parte de um processo de liofilização em que a temperatura de uma preparação farmacêutica é elevada de modo a retirar água da preparação. As etapas de “congelamento” de um processo de liofilização são aquelas etapas que ocorrem antes do estágio de secagem por congelamento. “Liofilização”, a menos que de outro modo indicado, deve referir ao processo inteiro de liofilização, incluindo tanto as etapas de congelamento quanto as etapas de secagem por congelamento. A menos que de outro modo observado, os termos porcentagem expressam as porcentagens de peso/volume e as temperaturas estão na escala Celsius.
COMPONENTES DE FORMULAÇÃO
As composições de Fator VIII da presente invenção incluem agentes de volume, agentes de estabilização, agentes de tamponização, cloreto de sódio, sais de cálcio e, vantajosamente, outros excipientes. Estes excipientes foram escolhidos de modo a maximizar a estabilidade do Fator VIII em preparações liofílizadas. Entretanto, as composições de Fator VIII da presente invenção exibem também estabilidade no estado líquido.
Os agentes de volume usados nas presentes formulações, que formam a porção cristalina do produto liofilizado (exceto no caso de HES), são selecionados do grupo que consiste de manitol, glicina, alanina e amido hidroxietílico (HES). O manitol, a glicina ou a alanina estão presentes em uma quantidade de 4 a 10 %, preferivelmente de 6 a 9 % e mais preferivelmente de cerca de 8 %. Quando o HES é usado como um agente incorpante, está presente em uma quantidade de 2 a 6 %, preferivelmente de 3 a 5 % e mais preferivelmente de cerca de 4 %.
Os agentes de estabilização usados nas formulações da presente invenção são selecionados do grupo que consiste de sacarose, trealose, rafinose e arginina. Estes agentes estão presentes nas formulações da presente invenção em uma quantidade entre 1 e 4 %, preferivelmente de 2 a 3 %, mais preferivelmente de cerca de 2 %. O sorbitol e o glicerol foram avaliados como estabilizadores possíveis mas foram descobertos ser estabilizadores pobres nas presentes formulações. O cloreto de sódio está incluído nas presentes formulações em uma quantidade de 100 a 300 mM, preferivelmente de 150 a 250 mM e o mais preferivelmente em cerca de 225 mM. Em uma modalidade da presente invenção, o cloreto de sódio por si só pode ser usado sem qualquer um dos agentes de volume anteriormente mencionados, em cujo caso o mesmo podería estar incluído na formulação em uma quantidade entre 300 mM e 500 mM de NaCl, preferivelmente de 350 a 450 mM de NaCl e mais preferivelmente de cerca de 400 mM de NaCl.
Além disso, tampões estão presentes nestas formulações, porque acredita-se que a molécula de Fator VIII possa ser adversamente afetada pelas mudanças de pH durante a liofilização. O pH deve ser preferivelmente mantido na faixa entre 6 e 8 durante a liofilização e mais preferivelmente em um pH de cerca de 7. O agente de tamponização pode ser qualquer entidade química fisiologicamente aceitável ou uma combinação de entidades químicas que tenham a capacidade para atuar como tampões, incluindo histidina, Tris, BIS-Tris Propano, PIPES, MOPS, HEPES, MES e ACES. As designações químicas completas destes agentes de tamponização estão listadas na Tabela 1 abaixo. Tipicamente, o agente de tamponização está incluído em uma concentração de 10 a 50 mM. Quando a histidina é adicionada às formulações, concentrações acima de 20 mM e preferivelmente acima de 25 mM são usadas, sozinha ou em combinação com outros tampões tais como Tris. A histidina é especialmente preferida para o uso nas composições da presente invenção, como descrito em maiores detalhes abaixo.
TABELA 1 - AGENTES DE TAMPONIZAÇÃO
De modo a preservar a atividade do Fator VIII, é importante que as formulações da presente invenção também incluam cálcio ou um outro cátion bivalente capaz de interagir com o Fator VIII e manter a sua atividade, presumivelmente pela manutenção da associação das cadeias pesadas e leves do Fator VIII. Entre 1 mM e 5 mM de sal de cálcio pode ser usado, mais preferivelmente de 3 a 4 mM e mais preferivelmente de cerca de 4 mM. O sal de cálcio é preferivelmente o cloreto de cálcio, mas também pode ser outros sais de cálcio tais como o gliconato de cálcio, o glubionato de cálcio ou o gliceptato de cálcio.
As composições do Fator VIII da presente invenção também preferivelmente incluem um tensoativo, preferivelmente em uma quantidade de 0,1 % ou menos e mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,03 %. O tensoativo pode ser, por exemplo, escolhido do grupo que consiste de polissorbato 20, polissorbato 80, polióis plurônicos e Brij 35 (éter laurílico de polioxietileno 23). Diversos graus de polióis plurônicos (vendidos sob o nome comercial Pluronic, fabricados pela Basf Wyandotte Corporation) estão disponíveis. Estes polióis de peso molecular (de 1.000 a mais de 16.000) e propriedades fisicoquímicas diversificados foram usados como tensoativos. O Pluronic F-38 de um peso molecular de 5.000 e o Pluronic F-68, peso molecular de 9.000, ambos contêm (em peso) 80 por cento de grupos de polioxietileno hidrofílico e 20 % de grupos de polioxipropileno hidrofóbico. O Tween-80, um polissorbato comercial, entretanto, é preferido nas formulações presentes, em particular o Tween-80 derivado de vegetal.
As formulações do Fator VIII da presente invenção também preferivelmente incluem um antioxidante. A adição de antioxidantes às formulações liofilizadas da invenção foi descoberto melhorar a estabilidade destas formulações e assim estende as suas vidas de prateleira. Os antioxidantes usados devem ser compatíveis para o uso com uma preparação farmacêutica e além disso são preferivelmente solúveis em água. Quando adicionar antioxidantes a uma formulação, é preferível adicionar tais antioxidantes tão tarde no processo antes da liofilização quanto possível, de modo a evitar a oxidação expontânea do antioxidante. A Tabela 2 abaixo lista os antioxidantes adequados, que são comercialmente disponíveis por intermédio das companhias tais como Calbiochem e Sigma.
TABELA 2 - ANTIOXIDANTES
Dos antioxidantes anteriores, a glutationa é preferida. As concentrações na faixa de cerca de 0,05 mg/ml a mais do que 1,0 mg/ml foram todas descobertas acentuar a estabilidade das composições de Fator VIII e acredita-se que concentrações mais altas também possam ser utilizáveis (até o ponto de quaisquer efeitos tóxicos ou efeitos adversos de fabricação, tais como uma depressão da temperatura de transição vítrea do produto liofilizado).
Foi verificado em particular que a combinação de histidina e glutationa produz efeitos sinergisticamente benéficos na estabilidade das composições de Fator VIII. A histidina, embora atue como um tampão, também pode atuar como um quelador metálico. Até o grau em que a inativação do Fator VIII é causada pela oxidação induzida pelo metal, a histidina pode portanto atuar para estabilizar o Fator VIII pela ligação de tais íons metálicos de oxidação. Acredita-se que pela ligação destes metais, a glutationa (ou na verdade qualquer outro antioxidante presente) é deste modo capaz de fornecer proteção antioxidativa adicional, visto que o efeito antioxidativo dos íons metálicos ligados pela histidina está contido.
Outros agentes de quelação também podem ser usados nas composições da presente invenção. Tais agentes devem preferivelmente ligar metais tais como o cobre e o ferro com maior afinidade do que o cálcio, se um sal de cálcio estiver sendo usado na composição. Um tal quelador e a desferoxamina, um agente quelador que facilita a remoção de A1++ e ferro. O
Mesilato de Desferoxamina, C25H48N608*CH403S, pode ser obtido da Sigma (Sigma Prod. N2 D9533). Este é um quelador de alumínio e ferro (II) que quelata o ferro (como um complexo de quelato 1:1) apenas no estado de oxidação +3, não no estado de oxidação +2 e também pode ligar o íon manganês e outros metais. A desferoxamina pode ser vantajosamente usada em uma quantidade de 0,25 mg/1. O Fator VIII usado nas presentes formulações pode ser o Fator VIII derivado de plasma humano altamente purificado ou mais preferivelmente pode ser o Fator VIII recombinantemente produzido. O Fator VIII recombinante pode ser produzido a partir das células do ovário de hamster chinês (CHO) transfectadas com um vetor que carrega uma sequência de DNA que codifica a molécula do Fator VIII. Os métodos para criar tais células CHO transfectadas estão descritos, inter alia, na Patente US N2 4.757.006 concedida a Toole, Jr., embora métodos alternativos sejam também conhecidos na técnica (ver, por exemplo, a Patente US N2 4.868.112, também concedida a Toole, Jr., e o Pedido Internacional PCT WO-A- 91/09122). Os métodos usados para cultivar tais células CHO para produzir o Fator VIII também são conhecidos na técnica, por exemplo, no Pedido de Patente Europeu N2 0 362 218, concedido ao Genetics Institute, intitulado “Improved method for producing Factor VIII:C-type proteins.” O Fator VIII recombinante também pode ser, entretanto, produzido em outras linhas de célula, tais como células de rim de hamster bebê (BHK). A molécula do Fator VIII, por si só, se recombinantemente produzida pode ser uma molécula do Fator VIII de comprimento completo ou um derivado da supressão desta, tal como uma molécula do Fator VIII suprimida no domínio B.
Embora as composições do Fator VIII descritas neste pedido possam ser liofilizadas e reconstituídas nas concentrações indicadas, uma pessoa de habilidade na técnica compreenderá que estas preparações também podem ser reconstituídas em forma mais diluída. Por exemplo, uma preparação de acordo com a presente invenção que é liofilizada e/ou normalmente reconstituída em 2 ml de solução também pode ser reconstituída em um volume maior de diluente, tal como 5 ml. Isto é particularmente apropriado quando a preparação de Fator VIII deva ser injetada imediatamente em um paciente, visto que neste caso é menos provável que o Fator VIII perca a atividade, que pode ocorrer mais rapidamente em soluções mais diluídas de Fator VIII.
DESENVOLVIMENTO DE FORMULAÇÃO E LIOFILIZAÇÃO
De modo a se obter a estabilidade máxima, as composições de Fator VIII da presente invenção são preferivelmente liofilizadas. Durante a liofilização, o Fator VIII é convertido de uma constituição em uma fase aquosa para uma constituição em uma fase sólida amorfa, o que é considerado proteger a proteína da instabilidade química e/ou conformacional. A preparação liofilizada não apenas contém uma fase amorfa, mas também inclui um componente que cristaliza durante a liofilização. Considera-se que isso permita a liofilização rápida da composição de Fator VIII e a formação de um bolo mais elegante (isto é, um bolo com contração mínima dos lados do recipiente no qual o mesmo foi liofilizado). Nas formulações da presente invenção, os agentes de estabilização foram selecionados para existir primariamente em uma fase amorfa do produto liofilizado, enquanto que os agentes de volume (exceto o HES) foram selecionados para cristalizar durante o congelamento.
Tanto o Fator VIII quanto o estabilizador são preferivelmente dispersados na fase amorfa do bolo liofilizado. A massa do estabilizador também é preferivelmente grande comparada aos outros excipientes na forma amorfa. Além disso, a temperatura de transição vítrea aparente (Tg’) da fase amorfa é preferível e relativamente alta durante a secagem por congelamento e a temperatura de transição vítrea (Tg) do sólido é do mesmo modo preferivelmente alta durante a armazenagem. A cristalização do cloreto de sódio no produto foi descoberto ser desejável, visto que o cloreto de sódio amorfo irá abaixar a Tg’ da fase amorfa.
De modo a evitar o colapso do bolo de uma composição particular, a secagem primária é preferivelmente realizada em uma temperatura de produto abaixo da temperatura de transição vítrea aparente do concentrado congelado. Um aumento no tempo de secagem também pode ser requerido para compensar uma diminuição na Tg\ Mais informação sobre a liofilização pode ser encontrada em Carpenter, J. F. e Chang, B. S., Liophilization of Protein Pharmaceuticals, Biotechnology and Biopharmaceutical Manufacturing, Processing and Preservation, K. E. Aves and V. L. Wu, eds. (Buffalo Grove, IL: Interpharm Press, Inc.), pp. 199 a 264 (1996). EXEMPLO 1 Os efeitos da concentração do Fator VIII e da adição de um estabilizador sobre a recuperação do Fator VIII foram investigados em vários estudos. Estes estudos foram realizados usando-se manitol como um agente incorpante modelo e sacarose como um estabilizador modelo. As três formulações de amostra descritas na Tabela 3 abaixo foram usadas nestes estudos. Todas as formulações usadas nestes estudos incluíram 10 mM de Tris, 200 mM de NaCl, 8 % de manitol, 4 mM de CaCl2 e 0,02 % de Tween- 80 e foram conduzidas a um pH de 7,0. ___________ TABELA 3 Estas amostras foram liofílizadas usando-se o ciclo de secagem por congelamento mostrado na Tabela 4 abaixo de modo a manter uma temperatura de produto abaixo da temperatura de transição vítrea aparente (Tg’). Estudos de calorimetria de varredura diferencial (DSC) indicaram a presença de uma transição em aproximadamente -40° C nas formulações de manitol. De modo a manter uma temperatura de produto abaixo deste valor, a temperatura de prateleira foi ajustada para -32° C durante a secagem primária. A secagem primária sob estas condições foi realizada em cerca de 55 horas, com um tempo de ciclo total de cerca de 80 horas. TABELA 4 A atividade do Fator VIII destas amostras, como determinada pelo ensaio de coagulação de um estágio, foi comparada contra um controle mantido a -45° C. Os resultados do ensaio estão apresentados na Tabela 5 abaixo. __________ ________ TABELA 5 Estes resultados indicam que a concentração de proteína tem um efeito na recuperação do Fator VIII durante o congelamento. As formulações contendo 60 Ul/ml perdem aproximadamente 37 % a 42 % da atividade inicial do Fator VIII durante a etapa de congelamento, enquanto 6,7 da atividade do Fator VIII foi perdida para a formulação contendo 600 IU/ml.
Estes resultados indicam que uma concentração mais alta de proteína tem um efeito protetivo durante o congelamento. Embora a sacarose tenha fornecido alguma proteção para o Fator VTII durante as manutenções de temperatura intermediária, bem como durante a secagem por congelamento, a mesma falhou em proteger a proteína durante a etapa inicial de congelamento. EXEMPLO 2 Seguindo-se o desenvolvimento do processo de liofilização esboçado no Exemplo 1, outra otimização deste processo foi empreendida.
Foi descoberto que uma composição liofilizada tendo uma temperatura de transição vítrea mais alta (e, teoricamente, melhor estabilidade do Fator VIII) pode ser produzida por: (1) diminuindo-se a temperatura de congelamento inicialmente para -45° C ou inferior (tal como descendo-se a cerca de -50° C ou -55° C); (2) elevando-se a temperatura para -20° C ou -22° C (±5° C); e depois (3) diminuir novamente a temperatura para -45° C ou inferior. A temperatura é diminuída ou elevada, conforme o caso, a uma razão entre cerca de 0,5° C e cerca de 1,0° C por minuto. Uma vez que a temperatura desejada seja atingida, a composição é mantida nesta temperatura durante entre 1 e 3 horas. Este ciclo de congelamento melhorado é mostrado na Tabela 6 abaixo. TABELA 6 A menos que de outro modo indicado, as temperaturas referidas neste exemplo e em outros exemplos referem-se à temperatura de prateleira do liofilizador e não à temperatura do produto por si. Seguindo-se o ciclo de congelamento melhorado, o restante do processo de liofilização pode ser conduzido como esboçado no Exemplo 1 acima ou de outro modo como ainda descrito neste ou como determinado por uma pessoa de habilidade na técnica.
Este processo de liofilização melhorado foi descoberto ser útil para formulações que incluem glicina como o agente incorpante bem como àquelas que usam manitol. Acredita-se ainda que tenha aplicabilidade também para formulações que fazem uso dos outros agentes de volume da presente invenção. EXEMPLO 3 Acredita-se que de modo a produzir um produto secado por congelamento com aparência de bolo e temperatura de transição vítrea aceitáveis, o agente incorpante das preparações farmacêuticas liofilizadas que contêm cloreto de sódio, tal como glicina ou manitol, pode necessitar ser cristalizado. O seguinte processo de liofilização melhorado para agentes de volume cristalizáveis foi portanto desenvolvido. _________________TABELA 7a - Etapas de Congelamento__________________ TABELA 7b - Etapas de Secagem Por Congelamento Nas etapas de congelamento, as mudanças nas temperaturas ocorreram a uma razão entre cerca de 0,5° C/minuto e Io C/minuto. Acredita- se que as etapas de duração mais longa também possam ser eficazes.
Antes da primeira etapa de congelamento, a temperatura elevada até entre cerca de 2 ° C e 8o C por cerca de uma hora com o propósito a levar todos os frascos a aproximadamente a mesma temperatura.
Depois disso, o liofilizador é esfriado a -5o C. A primeira etapa de congelamento deve ser realizada a uma temperatura menor do que -30° C, preferivelmente abaixo de -35° C e mais preferivelmente a cerca de -40° C; a seguir disto, a primeira etapa de recozimento deve ocorrer a uma temperatura entre -30° C e -19° C, mais preferivelmente entre cerca de -25° C e -28° C (se glicina é o agente incorpante) ou entre -21° C e menos 24° C (se manitol é o agente incorpante), com as temperaturas de -23° C e -26° C sendo as mais preferidas, temperaturas nas quais acredita-se que os agentes de volume cristalizáveis cristalizem, pelo menos em parte. Entretanto, uma faixa mais baixa em tomo de -27° C não é recomendada para formulações que contenham manitol e arginina. Esta etapa é preferivelmente realizada durante cerca de 3 horas.
Seguindo-se a primeira etapa de recozimento, a temperatura é diminuída, preferivelmente a menos do que cerca de -50° C e mais preferivelmente a menos do que -55° C. Por cerca de 1 hora. Acredita-se que o cloreto de sódio na preparação nucleie neste momento.
Durante a segunda etapa de recozimento, a temperatura da preparação farmacêutica é elevada entre cerca de -30° C e -39° C e preferivelmente a cerca de -33° C para composições que contenham manitol e -36° C para composições que contenham glicina. Acredita-se que o desenvolvimento de cristal de NaCl ocorra neste momento, pelo menos em parte. Esta etapa é preferivelmente conduzida por cerca de 4 horas. Segundo- se isto, a temperatura do liofilizador é reduzida a cerca de -50° C, preferivelmente por cerca de 1 hora de modo a reduzir a temperatura da preparação.
Nas etapas de secagem por congelamento que seguem, mudanças na temperatura ocorreram a uma razão entre cerca de 0,1° C/minuto e 0,5° C/minuto. Depois de reduzir a pressão no liofilizador a cerca de 65 mTorr (0,065 mmHg), a temperatura é elevada entre cerca de -32° C e - 35° C para a secagem primária. Os cristais de gelo na preparação sublimarão nesta temperatura. Esta etapa é realizada durante até cerca de 100 horas ou até que a maioria do gele tenha sido sublimado da preparação. O ponto no qual a maior parte do gelo sublimou pode ser determinado, por exemplo, usando-se um sensor de ponto de condensação, que indica o final da sublimação do gelo quando as leituras diminuem (o ponto de inflexão).
Seguindo-se a secagem primária, a temperatura é elevada a +40° C, preferivelmente a uma razão de 0,2° C/minuto, para iniciar a secagem secundária para remover mais água da preparação. Esta temperatura é preferivelmente mantida durante cerca de três horas. A segunda e a terceira etapas de secagem secundária seguindo esta primeira etapa, onde a temperatura e elevada a cerca de +45° C durante cerca de três horas e depois a cerca de +50° C por mais três horas de modo a reduzir a umidade no bolo liofilizado a menos do que 2 % (p/p). EXEMPLO 4 Estudos adicionais foram realizados para examinar especificamente o efeito da histidina nas composições liofilizadas de Fator VIII contendo glicina ou manitol com agentes de volume. O fluxo de calor não reverso (DSC modulado, mDSC) foi usado para detectar a cristalização destes agentes de volume durante o esfriamento. Tanto a temperatura de cristalização quanto o calor total de cristalização foram determinados a partir da exoterma de cristalização. O aparecimento da endoterma de fusão eutética de NaCl durante o aquecimento foi usado para detectar a cristalização do NaCl. Na mDSC, o grau de cristalização foi determinado como a razão da entalpia de fusão da formulação pela entalpia de fusão da solução de NaCl puro usando-se o sinal de fluxo de calor total. Além disso, análises de difração de raio X foram realizadas de modo a determinar o grau de cristalização nas formulações liofilizadas.
Embora concentrações de histidina menores do que 20 mM não afetam significantemente a cristalização da glicina, 50 mM de histidina reduziram o grau de cristalização da glicina. Exotermas de cristalização de NaCl bem definidas não foram observadas durante o esfriamento de formulações contendo glicina. Entretanto, endotermas de fusão eutética durante o aquecimento indicaram que o NaCl foi cristalizado (> 50 %) após esfriar mais baixo do que -50° C e recozimento a -30° C, -35° C e -40° C. A inclusão de 50 mM de histidina na formulação contendo glicina retardou a cristalização do NaCl. Consequentemente, o tempo de recozimento foi aumentado 3 vezes para tais formulações de modo a se obter uma cristalinidade equivalente.
Entretanto, o efeito de 20 mM de histidina sobre a cristalização do NaCl nas formulações contendo glicina foi mínima. Em estudos de secagem por congelamento, o colapso do bolo liofilizado foi visualmente observado em formulações contendo glicina que continham 50 mM de histidina. Os dados de difração de raio X no pó indicaram uma diminuição na cristalinidade do NaCl em amostras contendo histidina. Em formulações contendo manitol, tipicamente 83 % a 90 % do cloreto de sódio cristalizaram durante o esfriamento entre -40° C e menos 50° C sem a necessidade de recozimento. Embora a inclusão de 20 mM de histidina à formulação suprimiu a cristalização do NaCl durante o esfriamento, o Tecozimento resultou em aproximadamente 40 % de cristalização do NaCl.
Portanto, em formulações contendo um agente incorpante cristalizável, tal como glicina ou manitol e NaCl, a inclusão de histidina pode diminuir o grau de cristalização do NaCl. Embora isto possa em alguns casos levar ao colapso do bolo que é formado durante a liofilização, o uso de concentrações relativamente mais baixas de histidina em tais formulações pode mitigar este efeito. Não obstante, bolos aceitáveis foram formados com concentrações de histidina de 35 mM e 50 mM. A histidina também pode ser preferível ao HEPES como um tampão em formulações com base em manitol e glicina, visto que o uso de HEPES foi observado diminuir a Tg’ a um grau maior do que uma quantidade similar de histidina. EXEMPLO 5 As características físicas de várias formulações potenciais do Fator VIII incluindo sete estabilizadores candidatos e cinco agentes de volume foram avaliadas em um outro estudo. Além de um agente incorpante e um estabilizador, todas as formulações listadas na Tabela 8 abaixo (exceto para a formulação 11) contiveram 10 mM de Tris.HCl, 200 mM de NaCl, 0,02 % de Tween-80, 4 mM de CaCl2 e estiveram no pH 7,0. A formulação 11 conteve 10 mM de Tris.HCl, 0,02 % de Tween-80 e 4 mM de CaCl2, 11 conteve 10 mM de Tris.HCl, 0,02 % de Tween-80 e 4 mM de CaCl2, também no pH 7,0. Todas as medições de pH foram realizadas na temperatura ambiente. TABELA 8 As medições de temperatura de colapso pela microscopia a seco por congelamento e as medições de transição térmica pela DSC foram usadas para prognosticar o comportamento da secagem por congelamento. A DSC, a diffação de raio X no pó e a microscopia de luz polarizada também foram usadas para determinar a cristalinidade das amostras liofilizadas. O tempo de reconstituição e o aspecto das amostras também foram avaliados.

Claims (35)

1. Composição de Fator VIII formulada sem a adição de albumina à dita composição, caracterizada pelo fato de que compreende os seguintes excipientes de formulação além do Fator VIII: 4 % (p/v) a 10 % (p/v) de um agente incorpante selecionado do grupo que consiste em manitol, glicina e alanina; 1 % (p/v) a 4 % (p/v) de um agente de estabilização selecionado do grupo que consiste em sacarose, trealose, rafinose e arginina; 1 mM a 5 mM de sal de cálcio; 100 mM a 300 mM de NaCl; e um agente de tamponização para manter um pH de aproximadamente entre 6 e 8.
2. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um tensoativo.
3. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é selecionado do grupo que consiste de polissorbato 20, polissorbato 80, Pluronic F68 e Brij 35.
4. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é o polissorbato 80 e em que o dito polissorbato 80 está presente em uma quantidade de menos do que 0,1 % (p/v).
5. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,03 % (p/v).
6. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o dito agente de tamponização é selecionado do grupo que consiste de Tris, BIS-Tris Propano, histidina, PIPES, MOPS, HEPES, MES e ACES.
7. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito agente de tamponização compreende Tris.
8. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o Tris está presente em uma quantidade de cerca de 20 mM.
9. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito agente de tamponização compreende entre cerca de 10 mM e cerca de 50 mM de histidina.
10. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a histidina está presente em uma quantidade de cerca de 25 mM.
11. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 10, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um antioxidante.
12. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o dito antioxidante é a glutationa.
13. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a dita glutationa está presente em uma quantidade entre cerca de 0,05 mg/ml e cerca de 1,0 mg/ml.
14. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o dito agente incorpante está presente em uma quantidade de cerca de 8 % (p/v).
15. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o dito agente incorpante é manitol.
16. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o dito agente incorpante é glicina.
17. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 16, caracterizada pelo fato de que o dito o dito agente de estabilização está presente em uma quantidade de cerca de 2 % (p/v).
18. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o dito agente de estabilização é a sacarose.
19. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o dito agente de estabilização é a arginina.
20. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o dito agente de estabilização é a trealose.
21. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o dito NaCl está presente em uma quantidade de cerca de 200 mM a cerca de 250 mM.
22. Composição de Fator VIII de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o dito NaCl está presente em uma quantidade de cerca de 225 mM.
23. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 22, caracterizada pelo fato de que o dito sal de cálcio é o cloreto de cálcio.
24. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a dita composição está na forma liofilizada.
25. Composição de Fator VIII formulada sem a adição de albumina à dita composição, caracterizada pelo fato de que compreende os seguintes excipientes de formulação além do Fator VIII: 2 % (p/v) a 6 % (p/v) de amido hidroxietílico; 1 % (p/v) a 4 % (p/v) de um agente de estabilização selecionado do grupo que consiste em sacarose, trealose, rafinose e arginina; 1 mM a 5 mM de sal de cálcio; 100 mM a 300 mM de NaCl; e um agente de tamponização para manter um pH de aproximadamente entre 6 e 8.
26. Composição de fator VIII de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 4 % (p/v) de amido hidroxietílico.
27. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações 25 e 26, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 200 mM de NaCl.
28. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 25 a 27, caracterizada pelo fato de que o dito agente de estabilização está presente em uma quantidade de cerca de 2 % (p/v).
29. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 25 a 28, caracterizada pelo fato de que o dito agente de estabilização é a sacarose.
30. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 25 a 28, caracterizada pelo fato de que o dito agente de estabilização é a arginina.
31. Composição de Fator VIII de acordo com as reivindicações de 25 a 28, caracterizada pelo fato de que o dito agente de estabilização é a trealose.
32. Composição de Fator VIII formulada sem a adição de albumina à dita composição, a dita composição feita pela liofilização de uma solução aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende os seguintes excipientes de formulação além do Fator VIII: 300 mM a 500 mM de NaCl; 1 % (p/v) a 4 % (p/v) de um agente de estabilização selecionado do grupo que consiste de sacarose, trealose, rafinose e arginina; 1 mM a 5 mM de sal de cálcio; e um agente de tamponização para manter um pH de aproximadamente entre 6 e 8.
33. Composição de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o NaCl está presente em uma quantidade de cerca de 400 mM.
34. Uso de uma composição de Fator VIII como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento da hemofilia.
35. Método de liofilizar uma formulação farmacêutica aquosa, contendo Fator VIII, 4 % (p/v) a 10 % (p/v) de um agente incorpante cristalizável selecionado do grupo que consiste em manitol, glicina e alanina, e NaCl, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende as etapas de: (a) congelar a formulação farmacêutica aquosa a uma temperatura de menos do que cerca de -35° C; (b) recozer a formulação farmacêutica entre cerca de -30° C e - 19° C; (c) diminuir a temperatura da formulação farmacêutica a menos do que -50° C; (d) recozer a formulação farmacêutica entre cerca de -30° C e - 39° C; e depois (e) secar por congelamento a formulação farmacêutica.
BRPI0008405-0B1A 1999-02-22 2000-02-22 Composição de fator viii formulada sem a adição de albumina, uso de uma composição de fator viii, e, método de liofilizar uma formulação farmacêutica aquosa BR0008405B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25527999A 1999-02-22 1999-02-22
US09/255279 1999-02-22
US45275299A 1999-12-01 1999-12-01
US09/452752 1999-12-01
PCT/US2000/040068 WO2000048635A1 (en) 1999-02-22 2000-02-22 Novel albumin-free factor viii formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR0008405A BR0008405A (pt) 2002-04-30
BR0008405B1 true BR0008405B1 (pt) 2014-04-22

Family

ID=26944588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0008405-0B1A BR0008405B1 (pt) 1999-02-22 2000-02-22 Composição de fator viii formulada sem a adição de albumina, uso de uma composição de fator viii, e, método de liofilizar uma formulação farmacêutica aquosa

Country Status (19)

Country Link
US (8) US6586573B1 (pt)
EP (5) EP2921180B1 (pt)
JP (9) JP5149470B2 (pt)
CN (3) CN101683522B (pt)
AT (1) ATE365052T1 (pt)
AU (1) AU777972B2 (pt)
BR (1) BR0008405B1 (pt)
CA (4) CA2634664C (pt)
CY (2) CY1108030T1 (pt)
CZ (3) CZ307715B6 (pt)
DE (1) DE60035260T2 (pt)
DK (4) DK2193809T3 (pt)
ES (4) ES2541470T3 (pt)
HK (4) HK1133583A1 (pt)
MX (1) MXPA01008515A (pt)
PL (4) PL198123B1 (pt)
PT (4) PT1154796E (pt)
RU (1) RU2244556C2 (pt)
WO (1) WO2000048635A1 (pt)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
US7253262B2 (en) * 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US7244824B2 (en) * 1995-01-19 2007-07-17 Quadrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US6214054B1 (en) 1998-09-21 2001-04-10 Edwards Lifesciences Corporation Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby
CZ307715B6 (cs) * 1999-02-22 2019-03-06 University Of Connecticut Způsob lyofilizace vodné farmaceutické formulace faktoru VIII prosté albuminu
US6830917B2 (en) * 2001-12-10 2004-12-14 Baxter Healthcare S.A. Method of isolation and purification of trypsin from pronase protease and use thereof
AU2002351756A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
KR20040065278A (ko) * 2001-12-21 2004-07-21 노보 노르디스크 에이/에스 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물
US6878168B2 (en) 2002-01-03 2005-04-12 Edwards Lifesciences Corporation Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
GB0207092D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
US20040009918A1 (en) * 2002-05-03 2004-01-15 Hanne Nedergaard Stabilised solid compositions of modified factor VII
EP2283856B1 (en) * 2002-06-21 2017-09-20 Novo Nordisk Health Care AG Stabilised solid compositions of factor VIIa polypeptides
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
WO2004082708A2 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid, aqueous, pharmaceutical compositions of factor vii polypeptides
US7897734B2 (en) * 2003-03-26 2011-03-01 Novo Nordisk Healthcare Ag Method for the production of proteins
MXPA05012476A (es) * 2003-05-23 2006-02-22 Novo Nordisk Healthcare Ag Estabilizacion de proteina en solucion.
WO2004112828A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-29 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
DE602004023848D1 (de) * 2003-07-01 2009-12-10 Novo Nordisk Healthcare Ag Von factor vii polypeptiden
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
EP1660531A2 (en) * 2003-08-05 2006-05-31 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
KR100560697B1 (ko) * 2003-08-06 2006-03-16 씨제이 주식회사 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
BRPI0413518A (pt) * 2003-08-14 2006-10-10 Novo Nordisk Healthcare Ag composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético
JP2007505147A (ja) * 2003-09-12 2007-03-08 アンティジェニクス インコーポレーテッド 単純ヘルペスウイルス感染の治療および予防用ワクチン
TR201809670T4 (tr) * 2003-12-19 2018-07-23 Novo Nordisk Healthcare Ag Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmiş kompozisyonları.
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
BRPI0509117A (pt) * 2004-03-04 2007-08-28 Wyeth Corp método de liofilização para melhorar a cristalização de excipientes
ATE489105T1 (de) * 2004-03-19 2010-12-15 Baxter Int Faktor ixa zur behandlung von blutungsstörungen
US7319032B2 (en) * 2004-04-22 2008-01-15 Medtox Non-sugar sweeteners for use in test devices
KR100624013B1 (ko) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제
EP1835938B1 (en) 2004-12-27 2013-08-07 Baxter International Inc. Polymer-von willebrand factor-conjugates
FR2881139A1 (fr) * 2005-01-26 2006-07-28 Agronomique Inst Nat Rech Composition pour la lyophilisation de proteines
WO2007014073A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Amgen Inc. Concentrated protein lyophilates, methods, and uses
KR20110128957A (ko) 2005-11-01 2011-11-30 와이어쓰 엘엘씨 약물 재구성 또는 희석을 위한 염화나트륨 용액
US8420144B2 (en) * 2005-11-09 2013-04-16 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same
EP2175273B1 (en) * 2005-11-09 2013-09-04 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent
EP1945201B1 (en) * 2005-11-09 2011-09-28 Ajinomoto Co., Inc. Calcium receptor activator
US20070237758A1 (en) * 2005-11-22 2007-10-11 Anthony Barry Immunoglobulin fusion protein formulations
ATE519780T1 (de) 2005-12-28 2011-08-15 Novo Nordisk As Ein acyliertes insulin und zink enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur herstellung dieser zusammensetzungen
US7985839B2 (en) 2006-03-31 2011-07-26 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
US7982010B2 (en) 2006-03-31 2011-07-19 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
KR20080108147A (ko) 2006-03-31 2008-12-11 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 페질화된 인자 ｖｉｉｉ
US7645860B2 (en) 2006-03-31 2010-01-12 Baxter Healthcare S.A. Factor VIII polymer conjugates
US9175283B2 (en) * 2006-05-31 2015-11-03 Genzyme Corporation Use polysaccharides for promotion of enzymatic activity
CN101626682B (zh) 2006-10-27 2014-04-16 爱德华兹生命科学公司 用于外科植入的生物组织
AR063606A1 (es) * 2006-11-07 2009-02-04 Acambis Inc Estabilizacion de vacunas mediante liofilizacion
CN103804489A (zh) 2006-12-15 2014-05-21 巴克斯特国际公司 具有延长的体内半衰期的因子VIIa-聚唾液酸结合物
FR2913020B1 (fr) 2007-02-23 2012-11-23 Biomethodes Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a
ES2365832T3 (es) * 2007-03-05 2011-10-11 Cadila Healthcare Limited Composiciones que comprenden conjugados de peg-interferón alfa y rafinosa como crioprotector.
WO2008134310A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Bayer Healthcare Llc Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage
AU2013204652B2 (en) * 2007-04-26 2015-06-18 Bayer Healthcare Llc Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage
CA2686795C (en) * 2007-05-08 2015-11-24 Ajinomoto Co., Inc. Low-fat food comprising a calcium receptor
US9101691B2 (en) 2007-06-11 2015-08-11 Edwards Lifesciences Corporation Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue
US9034818B2 (en) * 2007-06-13 2015-05-19 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations comprising an insulin derivative
GB0715285D0 (en) * 2007-08-06 2007-09-12 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery
CN101376022B (zh) * 2007-08-31 2011-11-30 上海医药工业研究院 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物
CA2991162A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Aptevo Biotherapeutics Llc Stabilized factor ix formulations containing trehalose
US8357387B2 (en) 2007-12-21 2013-01-22 Edwards Lifesciences Corporation Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification
SI2235197T1 (sl) * 2007-12-27 2017-10-30 Baxalta GmbH Procesi celične kulture
EP2113564A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-04 Arecor Limited Protein formulation
ES2968301T3 (es) * 2008-08-05 2024-05-08 Wyeth Llc Liofilización por encima del colapso
MX2011001624A (es) 2008-08-21 2011-03-28 Octapharma Ag Factor viii y ix humano producido en forma recombinante.
EP2331078B1 (en) * 2008-08-27 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Lyophilized formulations of engineered anti-il-23p19 antibodies
KR101691443B1 (ko) * 2008-09-03 2016-12-30 옥타파마 아게 재조합에 의해 제조된 인자 ⅷ을 위한 신규한 보호 조성물
CN102209554A (zh) * 2008-09-10 2011-10-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于防止蛋白质氧化降解的组合物和方法
CN102202683A (zh) * 2008-10-30 2011-09-28 诺沃-诺迪斯克有限公司 用少于每日一次的注射频率注射胰岛素来治疗糖尿病
TR201900207T4 (tr) 2008-11-07 2019-02-21 Baxalta GmbH Faktör VIII Formülasyonları
EP2248518B1 (en) 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
NZ597600A (en) 2009-07-27 2014-05-30 Lipoxen Technologies Ltd Glycopolysialylation of non-blood coagulation proteins
TWI537006B (zh) 2009-07-27 2016-06-11 巴克斯歐塔公司 凝血蛋白接合物
RU2744370C2 (ru) 2009-07-27 2021-03-05 Баксалта Инкорпорейтед Конъюгаты белков свертывания крови
US8642737B2 (en) 2010-07-26 2014-02-04 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
US8809501B2 (en) 2009-07-27 2014-08-19 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
GB0915480D0 (en) 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
EA024267B1 (ru) 2009-09-21 2016-09-30 Баксалта Инкорпорейтид Стабилизированные жидкие и лиофилизированные композиции adamts13
CA2779369C (en) 2009-11-03 2018-06-19 Grifols Therapeutics Inc. Composition, method, and kit for alpha-1 proteinase inhibitor
US8648177B2 (en) * 2009-11-24 2014-02-11 Grifols Therapeutics Inc. Lyophilization methods, compositions, and kits
KR101335765B1 (ko) * 2010-01-19 2013-12-02 한미사이언스 주식회사 지속형 에리스로포이에틴 결합체의 액상 제제
US8846390B2 (en) 2010-03-23 2014-09-30 Edwards Lifesciences Corporation Methods of conditioning sheet bioprosthetic tissue
US8906601B2 (en) 2010-06-17 2014-12-09 Edwardss Lifesciences Corporation Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates
TW201213342A (en) * 2010-09-17 2012-04-01 Baxter Int Stabilization of immunoglobulins and other proteins through aqueous formulation with sodium chloride at weak acidic to neutral pH
ES2639617T3 (es) 2010-10-12 2017-10-27 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulación adecuada para estabilizar proteínas, que carece de excipientes de mamíferos
BR112013010345A2 (pt) 2010-10-27 2017-07-25 Novo Nordisk As tratamento de diabetes melitus usando as injeções de insulina administradas com intervalos de variação da injeção
SG190136A1 (en) 2010-11-05 2013-07-31 Baxter Int A new variant of antihemophilic factor viii having increased specific activity
US9351829B2 (en) 2010-11-17 2016-05-31 Edwards Lifesciences Corporation Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability
CN103282045A (zh) * 2010-12-16 2013-09-04 诺沃—诺迪斯克有限公司 因子viii水溶液
CA2822591C (en) 2010-12-22 2020-12-29 Baxter International Inc. Materials and methods for conjugating a water soluble fatty acid derivative to a protein
BRPI1105317A2 (pt) 2011-01-24 2013-04-30 Fundacco Hemoct De Ribeirco Preto produÇço estÁvel e em larga escala de fviii humano em linhagem celular humana sk-hep-1
LT2691112T (lt) 2011-03-31 2018-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Stabilios antikūnų kompozicijos prieš žmogaus programuojamos mirties receptorių pd-1 ir susiję gydymo būdai
WO2012138417A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Bio-Rad Laboratories, Inc. Sso7-polymerase conjugates with decreased non-specific activity
CN103703141B (zh) 2011-04-08 2016-08-17 伯乐实验室公司 具有降低的非特异性活性的pcr反应混合物
US20140227250A1 (en) 2012-08-23 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to tslp
US10238771B2 (en) 2012-11-08 2019-03-26 Edwards Lifesciences Corporation Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system
EP4122487A1 (en) * 2013-03-15 2023-01-25 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor viii polypeptide formulations
RU2015144076A (ru) * 2013-03-15 2017-04-24 БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи Композиции рекомбинантного фактора viii
US9700486B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9839579B2 (en) 2013-04-24 2017-12-12 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
EP2991672A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
KR102058864B1 (ko) 2013-12-16 2019-12-24 주식회사 티움바이오 인자 vii의 융합 단백질을 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물
AU2015240354A1 (en) * 2014-04-01 2016-11-17 Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. Stabilization of Factor VIII without calcium as an excipient
CA2944349A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. Stable factor viii formulations with low sugar-glycine
ES2788870T3 (es) * 2014-08-04 2020-10-23 Csl Ltd Formulación de factor VIII
AU2015305413B2 (en) * 2014-08-20 2020-09-24 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations for factor xa antidote
CN107108711B (zh) * 2014-10-23 2021-11-23 恩格姆生物制药公司 包含肽变异体的药物组合物及其使用方法
CN108348579B (zh) 2015-04-21 2021-04-27 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 神经生长因子组合物及注射粉剂
ES2882106T3 (es) 2015-04-21 2021-12-01 Staidson Beijing Biopharmaceuticals Co Ltd Composición de factor de crecimiento nervioso y polvo para inyección
US11173197B2 (en) 2015-07-07 2021-11-16 Bluewillow Biologics, Inc. Methods and compositions for nanoemulsion vaccine formulations
US20170007694A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Nanobio Corporation Methods and compositions for the stabilization of proteins
US10287338B2 (en) 2015-07-10 2019-05-14 Miran NERSISSIAN Factor VIII protein compositions and methods of treating of hemophilia A
EP3167877A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the production of freeze-dried pellets comprising factor viii
CN108883160B (zh) 2016-02-24 2022-06-28 博尔托拉制药公司 因子xa解毒剂的冻干制剂
UA123020C2 (uk) * 2016-06-01 2021-02-03 Сервьє Айпі Юкей Лімітед Склади поліалкіленоксид-аспарагінази та способи їхнього виготовлення й використання
WO2018112780A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Chung Chin Sun Novel method for blood plasma protein activity preservation
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
RU2019138507A (ru) 2017-05-02 2021-06-02 Мерк Шарп И Доум Корп. Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1
JP6630315B2 (ja) 2017-06-27 2020-01-15 矢崎総業株式会社 ノイズ低減ユニット
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
WO2020142701A1 (en) * 2019-01-06 2020-07-09 Endo Global Aesthetics Limited Collagenase formulations and methods of producing the same
KR20220029733A (ko) 2019-07-04 2022-03-08 체에스엘 베링 렝나우 아게 응고 인자 viii의 시험관내 안정성을 증가시키기 위한 절단된 폰 빌레브란트 인자 (vwf)
CN110772487B (zh) * 2019-12-09 2021-09-21 湖南科伦制药有限公司 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法
CN112121009B (zh) * 2020-09-24 2022-12-02 科兴生物制药股份有限公司 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂
EP4217394A1 (en) 2020-09-24 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof
US20220380439A1 (en) 2020-11-09 2022-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption
US20220323621A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Hyalo Technologies, LLC Method of sterilization of biologics
EP4384205A1 (en) * 2021-08-11 2024-06-19 Grifols Worldwide Operations Limited Method for producing human plasma-derived factor viii / von willebrand factor and composition obtained
CN114015758B (zh) * 2021-10-15 2022-06-24 无锡百泰克生物技术有限公司 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB941019A (en) 1961-04-27 1963-11-06 Crookes Lab Ltd Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii)
US3389314A (en) 1962-05-07 1968-06-18 Penn Controls Proportional silicon controlled rectifier driven system for a heat motor
US3681126A (en) 1969-11-25 1972-08-01 Monsanto Co Flame retardant article containing tris-(3 - halo - 2-hydroxypropyl)-hydroxymethylphosphonium chloride
US3770631A (en) 1971-06-29 1973-11-06 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma
US3839314A (en) * 1971-06-29 1974-10-01 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US4073886A (en) 1973-01-30 1978-02-14 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3980432A (en) 1973-04-02 1976-09-14 Behringwerke Aktiengesellschaft Partial thromboplastin, its use as diagnostic agent and process for preparing it
US3893990A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using a block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3893991A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US4086218A (en) 1975-04-11 1978-04-25 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma II
US4189425A (en) 1975-04-11 1980-02-19 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma I
US4069216A (en) 1975-06-16 1978-01-17 Edward Shanbrom, Inc. Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate
US4089944A (en) 1975-12-22 1978-05-16 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same
US4027013A (en) 1976-01-22 1977-05-31 William L. Wilson Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process
SU663404A1 (ru) 1976-12-30 1979-05-25 Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. М.В.Ломоносова Способ получени фибрин-мономера
US4137223A (en) 1977-05-16 1979-01-30 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma II
SE443293B (sv) 1978-01-25 1986-02-24 Blombaeck E G B Blodfraktionsframstellning
DE2916711A1 (de) 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
FR2460305A2 (fr) 1979-06-29 1981-01-23 Merieux Inst Procede de preparation d'un concentre de facteur viii
US4386068A (en) 1980-02-26 1983-05-31 Cutter Laboratories, Inc. Antihemophilic factor concentrate and method for preparation
DE3176491D1 (en) 1980-03-05 1987-11-26 Miles Lab Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4341764A (en) 1980-03-05 1982-07-27 Cutter Laboratories, Inc. Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor
US4623717A (en) 1980-03-05 1986-11-18 Miles Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4440679A (en) 1980-03-05 1984-04-03 Cutter Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
JPS56127308A (en) 1980-03-11 1981-10-06 Green Cross Corp:The Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical
JPS56135418A (en) 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
AT369263B (de) 1980-08-27 1982-12-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines faktor viii(ahf) -hochkonzentrates
DE3033932C2 (de) 1980-09-10 1984-05-24 Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten
JPS5770814A (en) 1980-10-17 1982-05-01 Isamu Horikoshi Oral preparation of blood clotting eighth factor
US4495278A (en) 1981-04-27 1985-01-22 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Process for making novel blood clotting enzyme compositions
US4479938A (en) 1981-06-25 1984-10-30 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic composition containing factor VIIa
US4382083A (en) 1981-06-25 1983-05-03 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa
JPS5874617A (ja) 1981-10-28 1983-05-06 Green Cross Corp:The 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法
US4456590B2 (en) 1981-11-02 1989-05-30 Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate
US4481189A (en) 1982-04-14 1984-11-06 New York Blood Center Inc. Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives
US4591505A (en) 1982-04-14 1986-05-27 New York Blood Center, Inc. Process for inactivating hepatitis B virus
US4495175A (en) 1982-08-05 1985-01-22 University Of Rochester Preparation of highly purified human antihemophilic factor
DE3230849A1 (de) 1982-08-19 1984-02-23 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung
DE3237512A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat
GB2129685B (en) 1982-11-11 1985-11-13 Nat Biolog Standards Board Anti-haemophilic compositions
JPS59134730A (ja) 1983-01-20 1984-08-02 Green Cross Corp:The 血液凝固第８因子の加熱処理法
EP0148843B2 (en) 1983-03-21 1994-05-04 Novo Nordisk A/S A concentrate of the antihemophilic factor viii and a process for producing it
ZA842418B (en) 1983-03-31 1984-11-28 Scripps Clinic Res Factor viii coagulant polypeptides and monoclonal antibodies to them
US4727027A (en) 1983-05-02 1988-02-23 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
US4748120A (en) 1983-05-02 1988-05-31 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
AT379510B (de) 1983-05-20 1986-01-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation
DE3318521A1 (de) 1983-05-20 1984-11-22 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Verfahren zur herstellung eines antihaemophiliefaktor-konzentrats
US4540573A (en) 1983-07-14 1985-09-10 New York Blood Center, Inc. Undenatured virus-free biologically active protein derivatives
DE3336631A1 (de) 1983-10-08 1985-04-18 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x
US4757006A (en) 1983-10-28 1988-07-12 Genetics Institute, Inc. Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production
US4693981A (en) 1983-12-20 1987-09-15 Advanced Genetics Research Institute Preparation of inactivated viral vaccines
JPS6122022A (ja) 1983-12-28 1986-01-30 Green Cross Corp:The 血漿蛋白の加熱処理方法
DE10399011I1 (de) 1984-01-12 2003-10-23 Chiron Corp F}r Fakton-VIIIc kodierende DNA-Sequenzen und ver wandte DNA-Konstruktionen
AT389815B (de) 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
US4831012A (en) 1984-03-23 1989-05-16 Baxter International Inc. Purified hemoglobin solutions and method for making same
JPS60199829A (ja) 1984-03-24 1985-10-09 Nippon Sekijiyuujishiya 高純度抗血友病グロブリンの製造方法
US5043428A (en) 1984-08-31 1991-08-27 Behringwerke Aktiengesellschaft Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production
US4543210A (en) 1984-10-04 1985-09-24 Miles Laboratories, Inc. Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate
US4613501A (en) 1984-12-21 1986-09-23 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile blood derivatives
JPS61271222A (ja) * 1985-05-24 1986-12-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ヒトインターロイキン１ポリペプチド及びその製造法
US4952675A (en) 1985-02-01 1990-08-28 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4847362A (en) 1985-02-01 1989-07-11 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4743680A (en) 1985-02-01 1988-05-10 New York University Method for purifying antihemophilic factor
JPH0788399B2 (ja) 1985-04-12 1995-09-27 ジェネティックス・インスチチュ−ト・インコ−ポレ−テッド 新規プロコアギュラント蛋白質
EP0229810B1 (en) 1985-07-09 1991-10-16 Quadrant Bioresources Limited Protection of proteins and the like
US4758657A (en) 1985-07-11 1988-07-19 Armour Pharmaceutical Company Method of purifying Factor VIII:C
EP0212040B1 (de) 1985-08-05 1990-05-23 IMMUNO Aktiengesellschaft für chemisch-medizinische Produkte Verfahren zur Herstellung von Präparationen auf Basis von Blutgerinnungsfaktoren
AU6487286A (en) 1985-11-08 1987-05-14 Baxter Travenol Laboratories Inc. Antihemophilic factor by cold precipitation
US5180583A (en) 1985-11-26 1993-01-19 Hedner Ulla K E Method for the treatment of bleeding disorders
JPS62195331A (ja) 1986-02-24 1987-08-28 Nippon Sekijiyuujishiya 血液凝固第８因子製剤の製法
AT390374B (de) 1986-03-18 1990-04-25 Schwab & Co Gmbh Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen
DE3609431A1 (de) 1986-03-20 1987-09-24 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates
US4841023A (en) 1986-06-25 1989-06-20 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids
AT391808B (de) 1986-11-03 1990-12-10 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion
GB8628104D0 (en) 1986-11-25 1986-12-31 Connaught Lab Pasteurization of immunoglobin solutions
CA1331157C (en) 1987-04-06 1994-08-02 Randal J. Kaufman Method for producing factor viii:c-type proteins
ES2006632A6 (es) 1987-04-21 1989-05-01 Green Cross Corp Procedimiento de tratamiento termico de fibrinogeno.
US4876241A (en) 1987-05-22 1989-10-24 Armour Pharmaceutical Company Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants
IL86417A (en) 1987-05-22 1992-09-06 Armour Pharma Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers
US4795806A (en) 1987-07-16 1989-01-03 Miles Laboratories, Inc. Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C
JPH0387173A (ja) 1987-09-10 1991-04-11 Teijin Ltd ヒト活性化天然型ファクター８ｃの製造方法及びそれに用いる形質転換体
DE3730533A1 (de) 1987-09-11 1989-03-30 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen
KR890004724A (ko) * 1987-09-17 1989-05-09 히사시 미하라 신규 프로테아제 제제(製劑)
CA1329760C (en) 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
US5605884A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Factor VIII formulations in high ionic strength media
US4877608A (en) * 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
US5177191A (en) 1987-12-21 1993-01-05 Miles, Inc. Gel filtration of factor VIII
DK18288D0 (da) 1988-01-15 1988-01-15 Nordisk Gentofte Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii
WO1989009784A1 (en) 1988-04-08 1989-10-19 Commonwealth Serum Laboratories Commission Production of heat-stable factor viii concentrate
US4981951A (en) 1988-04-14 1991-01-01 Miles Inc. Lectin affinity chromatography of factor VIII
FR2632309B1 (fr) 1988-06-07 1990-08-24 Lille Transfusion Sanguine Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus
US5047249A (en) 1988-07-22 1991-09-10 John Morris Co., Inc. Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing
US5051353A (en) 1988-08-09 1991-09-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Preservation and restoration of hemoglobin in blood substitutes
JPH02157231A (ja) * 1988-12-07 1990-06-18 Bio Kagaku Kenkyusho:Kk 細胞増殖抑制剤
DE3904354A1 (de) 1989-02-14 1990-08-16 Behringwerke Ag Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung
FR2665449B1 (fr) 1990-08-02 1995-04-14 Aquitaine Developp Transf Sang Procede de fabrication de facteur von willebrand ayant une tres haute purete, depourvu en majeure partie de facteur antihemophilique (fviiic), et facteur von willebrand ainsi obtenu, ainsi qu'une composition pharmaceutique le contenant.
US5760183A (en) 1989-02-17 1998-06-02 Association D'aquitaine Pour De Developpment De La Transfusion Sanguine Et Des Recherches Hematologiques Process for the manufacture of very high-purity antithaemophilic factor (FVIIIC), and von Willebrand factor, and pharmaceutical compositions containing same
CN1047342A (zh) 1989-05-13 1990-11-28 杭州市中心血站 因子viii的生产及其病毒灭活方法
EP0399321B1 (en) 1989-05-24 1993-06-23 Miles Inc. Gel filtration of heat treated factor viii
GB8913183D0 (en) * 1989-06-08 1989-07-26 Central Blood Lab Authority Chemical products
US5138034A (en) 1989-07-12 1992-08-11 The Green Cross Corporation Method of fractionating plasma proteins
US5062498A (en) 1989-07-18 1991-11-05 Jaromir Tobias Hydrostatic power transfer system with isolating accumulator
ATE148165T1 (de) 1989-07-24 1997-02-15 Bayer Ag Stabilisierung von hochgereinigten proteinen
DE3926034C3 (de) 1989-08-07 1996-11-21 Behringwerke Ag Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII
FR2651437A1 (fr) 1989-09-05 1991-03-08 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total.
DK162233C (da) 1989-11-09 1992-03-16 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
US5439882A (en) 1989-12-29 1995-08-08 Texas Tech University Health Sciences Center Blood substitute
DE4001451A1 (de) 1990-01-19 1991-08-01 Octapharma Ag Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix
US5587490A (en) 1990-04-16 1996-12-24 Credit Managers Association Of California Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
US5798238A (en) 1990-04-16 1998-08-25 Baxter International Inc. Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants with quinolines as photosensitizer
US5418130A (en) 1990-04-16 1995-05-23 Cryopharm Corporation Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
WO1991017194A1 (en) * 1990-05-07 1991-11-14 Exxon Chemical Patents Inc. UNSATURATED α-OLEFIN COPOLYMERS AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF
US5378612A (en) 1990-05-11 1995-01-03 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Culture medium for production of recombinant protein
US5712086A (en) 1990-05-15 1998-01-27 New York Blood Center, Inc. Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions
US5232844A (en) 1990-05-15 1993-08-03 New York Blood Center Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions
FR2662166A1 (fr) 1990-05-18 1991-11-22 Fondation Nale Transfusion San Procede de preparation de facteur viii de tres haute purete comprenant une etape rapide d'immunoadsorption.
IT1248723B (it) 1990-06-12 1995-01-26 Scalvo S P A Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo
JP3127263B2 (ja) 1990-07-12 2001-01-22 バクスター、ダイアグノスティックス、インコーポレイテッド 第▲ＶＩＩＩ▼：Ｃａ因子色素原アッセイ
AU650045B2 (en) 1990-09-12 1994-06-09 Lifecell Corporation Method and apparatus for cryopreparation dry stabilization and rehydration of biological suspensions
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
FR2673632A1 (fr) 1991-03-08 1992-09-11 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique.
DE4111393A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
SE468480B (sv) 1991-05-24 1993-01-25 Arne Holmgren Modifierat tioredoxin och dess anvaendning
WO1993000807A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
US5254350A (en) 1991-07-22 1993-10-19 Helena Laboratories Corporation Method of preparing a thromboplastin extract
CA2078721A1 (en) 1991-09-24 1993-03-25 Hiroshi Yonemura Process for preparing human coagulation factor viii protein complex
FR2681867B1 (fr) 1991-09-26 1993-12-31 Pasteur Merieux Serums Vaccins Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues.
US5278289A (en) 1991-11-12 1994-01-11 Johnson Alan J Antihemophilic factor stabilization
US5192743A (en) 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
JPH05331071A (ja) * 1992-01-17 1993-12-14 Asahi Chem Ind Co Ltd カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
AT399818B (de) 1992-04-24 1995-07-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation
AU670793B2 (en) 1992-04-30 1996-08-01 Alpha Therapeutic Corporation Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex
US5288853A (en) 1992-04-30 1994-02-22 Alpha Therapeutic Corporation Factor viii purification process
US5378601A (en) 1992-07-24 1995-01-03 Montefiore Medical Center Method of preserving platelets with apyrase and an antioxidant
US5424471A (en) * 1992-07-31 1995-06-13 U.S. Bioscience, Inc. Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same
CA2124690C (en) 1992-10-02 2007-09-11 Thomas Osterberg Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer
IT1256622B (it) 1992-12-04 1995-12-12 Sclavo Spa Processo per l'estrazione del complesso fattore viii-fattore von willebrand (fviii:c-fvw) da plasma umano totale.
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
CA2155337A1 (en) 1993-02-09 1994-08-18 Monika Stadler Method for inactivating viruses devoid of lipid envelopes
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
US5576291A (en) 1993-09-13 1996-11-19 Baxter International Inc. Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency
US5353835A (en) 1993-09-23 1994-10-11 Ingersoll-Rand Company Air tank drain
IT1268920B1 (it) 1994-03-29 1997-03-13 Syfal Srl Macchina rotativa per la decorazione-smaltatura in particolare dipiastrelle ceramiche.
IL113010A0 (en) 1994-03-31 1995-10-31 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
US5514781A (en) 1994-04-11 1996-05-07 Bayer Corporation Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins
US5955448A (en) 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
FR2719479B1 (fr) * 1994-05-04 1996-07-26 Sanofi Elf Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage.
JP4142095B2 (ja) 1994-06-02 2008-08-27 クアドラント・ドラツグ・デリバリー・リミテツド 各種物質の再水和または融解時の凝集を防止する方法及び該方法により得られる組成物
US5580856A (en) 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
DE4431833C1 (de) 1994-09-07 1995-05-18 Blutspendedienst Der Drk Lande Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates
GB2293100A (en) 1994-09-15 1996-03-20 Medeva Europ Ltd Pharmaceutical compositions with deuterium oxide
SE9403915D0 (sv) 1994-11-14 1994-11-14 Annelie Almstedt Process A
SE503424C2 (sv) 1994-11-14 1996-06-10 Pharmacia Ab Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII
WO1996019918A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Biotime, Inc. Plasma expanders and blood substitutes
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
SE9501189D0 (sv) * 1995-03-31 1995-03-31 Pharmacia Ab Protein formulation
US5679549A (en) 1995-05-04 1997-10-21 Bayer Corporation Production of recombinant factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition
JP3927248B2 (ja) * 1995-07-11 2007-06-06 第一製薬株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
KR0167677B1 (ko) * 1995-08-31 1999-02-01 김광호 다중 비트 테스트를 위한 패턴 발생기를 가지는 메모리 테스트 시스템
SE9503380D0 (sv) 1995-09-29 1995-09-29 Pharmacia Ab Protein derivatives
ES2099678B1 (es) 1995-11-03 1998-02-16 Grifols Grupo Sa Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas.
WO1997016966A1 (en) 1995-11-06 1997-05-15 New York Blood Center, Inc. Viral inactivation treatment of red blood cells using phthalocyanines and red light
US5659017A (en) 1995-11-07 1997-08-19 Alpha Therapeutic Corporation Anion exchange process for the purification of Factor VIII
US5925738A (en) 1995-12-01 1999-07-20 The American National Red Cross Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins
US5851800A (en) 1996-05-14 1998-12-22 Pharmacia & Upjohn Ab Process for producing a protein
US6632648B1 (en) 1996-05-14 2003-10-14 Elan Drug Delivery Limited Methods of terminal sterilization of fibrinogen
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
CZ307715B6 (cs) * 1999-02-22 2019-03-06 University Of Connecticut Způsob lyofilizace vodné farmaceutické formulace faktoru VIII prosté albuminu
ES2252028T3 (es) 1999-07-13 2006-05-16 Biovitrum Ab Composiciones estables del factor viii.
US6440414B1 (en) * 1999-10-01 2002-08-27 Amgen Inc. Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent
TR201809670T4 (tr) 2003-12-19 2018-07-23 Novo Nordisk Healthcare Ag Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmiş kompozisyonları.
WO2007074880A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体含有安定化製剤
US9283260B2 (en) 2006-04-21 2016-03-15 Amgen Inc. Lyophilized therapeutic peptibody formulations
KR101691443B1 (ko) 2008-09-03 2016-12-30 옥타파마 아게 재조합에 의해 제조된 인자 ⅷ을 위한 신규한 보호 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
PL198123B1 (pl) 2008-05-30
EP2130554A1 (en) 2009-12-09
CN101683522B (zh) 2013-05-01
CA2362927C (en) 2011-07-12
EP1154796B1 (en) 2007-06-20
ES2435141T3 (es) 2013-12-18
CA2634674A1 (en) 2000-08-24
EP2921180B1 (en) 2019-08-14
RU2244556C2 (ru) 2005-01-20
US20040116345A1 (en) 2004-06-17
CY1108030T1 (el) 2013-09-04
HK1213801A1 (zh) 2016-07-15
CZ20012996A3 (cs) 2002-03-13
US9352027B2 (en) 2016-05-31
JP2017125076A (ja) 2017-07-20
CA2634664A1 (en) 2000-08-24
CY1113969T1 (el) 2016-07-27
JP5006832B2 (ja) 2012-08-22
US20080176791A1 (en) 2008-07-24
PT1820516E (pt) 2013-10-31
PL204701B1 (pl) 2010-02-26
ES2394755T3 (es) 2013-02-05
CN101683522A (zh) 2010-03-31
EP1154796A1 (en) 2001-11-21
JP5596064B2 (ja) 2014-09-24
DK2130554T3 (da) 2012-12-03
US8372800B2 (en) 2013-02-12
JP6155442B2 (ja) 2017-07-05
US20120083446A1 (en) 2012-04-05
CZ307715B6 (cs) 2019-03-06
EP2193809B1 (en) 2015-04-08
JP6038003B2 (ja) 2016-12-07
JP2012072198A (ja) 2012-04-12
DE60035260D1 (de) 2007-08-02
ATE365052T1 (de) 2007-07-15
HK1106705A1 (en) 2008-03-20
JP2018172413A (ja) 2018-11-08
EP2921180A1 (en) 2015-09-23
EP1820516A3 (en) 2009-10-07
US20150025010A1 (en) 2015-01-22
CZ307322B6 (cs) 2018-06-06
PL356453A1 (en) 2004-06-28
EP1820516A2 (en) 2007-08-22
EP2130554B1 (en) 2012-09-05
AU2884300A (en) 2000-09-04
BR0008405A (pt) 2002-04-30
US20170000854A1 (en) 2017-01-05
CA2634663C (en) 2009-08-25
US8058226B2 (en) 2011-11-15
JP6253627B2 (ja) 2017-12-27
CN101810854A (zh) 2010-08-25
US8765665B2 (en) 2014-07-01
PL203177B1 (pl) 2009-09-30
US20060205661A1 (en) 2006-09-14
EP1820516B1 (en) 2013-07-24
ES2288843T3 (es) 2008-02-01
DK1154796T3 (da) 2007-09-24
JP2009046499A (ja) 2009-03-05
CN100553678C (zh) 2009-10-28
JP2008201801A (ja) 2008-09-04
WO2000048635A1 (en) 2000-08-24
MXPA01008515A (es) 2003-06-06
JP2014024864A (ja) 2014-02-06
US6586573B1 (en) 2003-07-01
AU777972B2 (en) 2004-11-04
JP5149470B2 (ja) 2013-02-20
US20130184216A1 (en) 2013-07-18
CA2634663A1 (en) 2000-08-24
CZ300547B6 (cs) 2009-06-10
PT1154796E (pt) 2007-09-28
CA2362927A1 (en) 2000-08-24
EP2193809A1 (en) 2010-06-09
CN1399560A (zh) 2003-02-26
PL203893B1 (pl) 2009-11-30
JP2016040310A (ja) 2016-03-24
US7247707B2 (en) 2007-07-24
JP5140539B2 (ja) 2013-02-06
JP2015091902A (ja) 2015-05-14
DE60035260T2 (de) 2007-10-18
PT2193809E (pt) 2015-08-24
CZ307715A3 (cs) 2002-03-13
CA2634664C (en) 2011-08-09
DK1820516T3 (da) 2013-10-28
JP2003520764A (ja) 2003-07-08
US7087723B2 (en) 2006-08-08
PT2130554E (pt) 2012-11-19
HK1139862A1 (en) 2010-09-30
HK1133583A1 (en) 2010-04-01
DK2193809T3 (en) 2015-05-26
US9669076B2 (en) 2017-06-06
ES2541470T3 (es) 2015-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR0008405B1 (pt) Composição de fator viii formulada sem a adição de albumina, uso de uma composição de fator viii, e, método de liofilizar uma formulação farmacêutica aquosa

Legal Events

Date Code Title Description
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B25C Requirement related to requested transfer of rights

Owner name: BAXTER INTERNATIONAL INC. (US) , UNIVERSITY OF CON

Free format text: A FIM DE ATENDER AO SOLICITADO ATRAVES DA PETICAO NO NA PETICAO NO 020130016856-RJ, DE 28/02/2013, ESCLARECA DIVERGENCIA ENTRE O TEXTO DO DOCUMENTO DE CESSAO E O QUE SE PEDE NAS RAZOES.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: BAXTER INTERNATIONAL INC. (US) , UNIVERSITY OF CON

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/04/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B25A Requested transfer of rights approved
B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 19A ANUIDADE.

B24D Patent annual fee: restoration after fee payment