PL198123B1 - Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL198123B1
PL198123B1 PL356453A PL35645300A PL198123B1 PL 198123 B1 PL198123 B1 PL 198123B1 PL 356453 A PL356453 A PL 356453A PL 35645300 A PL35645300 A PL 35645300A PL 198123 B1 PL198123 B1 PL 198123B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
factor viii
viii
change
concentration
compositional
Prior art date
Application number
PL356453A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356453A1 (pl
Inventor
Marc Besman
Erik Bjornson
Feroz Jameel
Ramesh Kashi
Michael Pikal
Serguei Tchessalov
John Carpenter
Original Assignee
Baxter Int
Univ Connecticut
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26944588&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL198123(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Baxter Int, Univ Connecticut filed Critical Baxter Int
Publication of PL356453A1 publication Critical patent/PL356453A1/pl
Publication of PL198123B1 publication Critical patent/PL198123B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Kompozycja czynnika VIII formu lowana bez dodatku albuminy, znamienna tym, ze oprócz czynnika VIII zawiera nast epuj ace substancje pomocnicze: srodek obj eto sciowy wybrany z grupy obejmuj acej mannitol, glicyn e i alanin e - 4% do 10% wag./obj.; stabilizator wybrany z grupy obejmuj acej sacharoz e, trehaloz e, rafinoz e i arginin e - 1% do 4% wag./obj.; sól wapnia w st ezeniu 1 mM do 5 mM; NaCl w stezeniu 100 mM do 300 mM; oraz srodek buforuj acy utrzymuj acy pH w zakresie od 6 do 8. 25. Zastosowanie kompozycji czynnika VIII okre slonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do le- czenia hemofilii. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie.
Czynnik VIII stanowi występujące w osoczu białko, które odgrywa rolę kofaktora w kaskadzie reakcji prowadzących do krzepnięcia krwi. Niedobór aktywności czynnika VIII we krwi powoduje zaburzenie krzepliwości, znane jako hemofilia A, dziedziczną chorobę dotykającą głównie mężczyzn. Hemofilię A leczy się obecnie preparatami leczniczymi czynnika VIII pochodzącymi z osocza ludzkiego lub wytwarzanymi z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Preparaty takie podaje się albo w odpowiedzi na incydent krwawienia (terapia na żądanie) lub w częstych, regularnych odstępach czasu dla zapobiegania niekontrolowanym incydentom krwawienia (profilaktyka).
Wiadomo, że czynnik VIII jest stosunkowo nietrwały w preparatach farmaceutycznych. W osoczu krwi czynnik VIII jest zazwyczaj skompleksowany innym białkiem osocza, czynnikiem von Willebrand'a (vWF), który występuje w osoczu w dużym nadmiarze molowym w stosunku do czynnika VIII, i uważa się, że w ten sposób zapobiega jego przedwczesnemu rozkładowi. W stabilizacji czynnika VIII in vivo może również odgrywać rolę inne cyrkulujące białko osocza, albumina. Aktualnie wytwarzane preparaty czynnika VIII bazują na stosowaniu do stabilizowania czynnika VIII w trakcie procesu wytwarzania i przechowywania przede wszystkim albuminy i/lub czynnika vWF.
Jednak w aktualnie wytwarzanych preparatach czynnika VIII albumina i vWF pochodzą z osocza krwi ludzkiej i ich stosowanie jest ograniczone przez szereg niedogodności. Z powodu konieczności dodawania do preparatów ogromnego nadmiaru molowego albuminy w stosunku do czynnika VIII w celu jego stabilizacji, występują trudności ze scharakteryzowaniem samego białka czynnika VIII w powyższych preparatach. Dodanie albuminy pochodzącej z osocza ludzkiego do czynnika VIII jest również odbierane jako niekorzystne w stosunku do preparatów czynnika VIII wytwarzanego metodą rekombinacji. Wynika to z faktu, że preparaty czynnika VIII wytwarzanego metodą rekombinacji, przy braku dodawanej albuminy, nie zawierają białek pochodzących z osocza ludzkiego, co teoretycznie zmniejsza ryzyko przenoszenia wirusów.
Opisano szereg prób formułowania czynnika VIII bez albuminy lub vWF (lub o stosunkowo niskiej zawartości tych składników). Na przykład w patencie USA nr 5565427 (EP 508194) zgłoszonym na rzecz Freudenberga (należącym do firmy Behringwerke) opisane są preparaty czynnika VIII zawierające oprócz substancji pomocniczych, takich jak chlorek sodu i sacharoza, szczególne połączenie substancji powierzchniowo czynnej i aminokwasu, w szczególności argininy i glicyny. Substancja powierzchniowo czynna, polisorbat 20 lub polisorbat 80, jest obecna w ilości od 0,001 do 0,5% (obj./obj.), podczas gdy arginina i glicyna są obecne w ilości od 0,01 do 1 mola/l. Sacharoza jest obecna w ilości od 0,1 do 10%. W przykładzie 2 tego patentu podano, że roztwory:
(1) 0,75% sacharoza, 0,4 M glicyna i 0,15 M NaCl oraz (2) 0,01M ccrtrynian sodu, 0,08 IM gllcyna0,016IM I lzyna, 0,0025 chlorekwapnia i 0,4M chlorek sodu po 16 godzinach nie były stabilne, podczas gdy roztwory:
(3) 1% sacharoza, 0,14 M arginina, 0,1 M chlorek sodu i (4) 1% sacharoza, 0,4 IM gllcyna, 0,,4 IM arginina. 0,1 IM cHoTek sodu I 0,05% Tween 80 wykazywały stabilność.
W patencie USA nr 5763401 (EP 818204) na rzecz Nayera (należącym do firmy Bayer) również opisano preparaty farmaceutyczne czynnika VIII bez zawartości albuminy, o składzie: 15-60 mM sacharoza, do 50 mM NaCl, do 5 mM chlorek wapnia, 65-400 mM glicyna i do 50 mM histydyna. Jako stabilne określono następujące konkretne preparaty:
(1) 150 mM NaCl, 2,5 mM chlorek wapnia i 165 mM mannitol;
oraz (2) 1% sacharoza, 30 mM chlorek sodu, 2,5 mM chlorek wapnia, 20 mM histydyna i 290 mM glicyna. Preparat zawierający większe ilości cukru (10% maltoza, 50 mM NaCl, 2,5 mM chlorek wapnia i 5 mM histydyna) w postaci liofilizatu wykazuje słabą stabilność w porównaniu z preparatem (2).
W patencie USA nr 5733873 (EP 627 924) na rzecz Osterberga (należącym do firmy Pharmacia&Upjohn) ujawniono preparaty zawierające środek powierzchniowo czynny w zakresie od 0,01 do 1 mg/ml. W patencie tym ujawniono preparaty zawierające następujące zakresy stężeń substancji pomocniczych: polisorbat 20 lub 80 co najmniej 0,01 mg/ml, korzystnie 0,02-1,0 mg/ml; NaCl co najmniej 0,1 M; sól wapnia co najmniej 0,5 mM; oraz histydyna co najmniej 1 mM. W szczególności ujawnione zostały następujące konkretne preparaty: (1) 14,7- 50 - 65 mM histydyna; 0,31 - 0,6 M NaCl, 4 mM chlorek wapnia, 0,001 - 0,02 - 0,025% polisorbat 80 z 0,1% PEG 4000 lub bez PEG 4000 lub
PL 198 123 B1
19,9 mM sacharoza; oraz (2) 20 mg/ml mannitol, 2,67 mg/ml histydyna, 18 mg/ml NaCl, 3,7 mM chlorek wapnia; i 0,23 mg/ml polisorbat 80.
Opisano także inne próby zastosowania chlorku sodu w niskich lub wysokich stężeniach. W patencie USA nr 4877608 (EP 315968) na rzecz Lee (należącym do firmy Rhone-Poulenc Rorer) ujawniono preparaty o stosunkowo niskich stężeniach chlorku sodu, konkretnie preparaty zawierające 0,5 mM - 15 mM NaCl, 5 mM chlorek wapnia, 0,2 mM - 5 mM histydynę, 0,01 - 10 mM chlorowodorek lizyny i cukier w stężeniu do 10%. „Cukier może stanowić maltoza w stężeniu do 10%, 10% sacharoza lub 5% mannitol.
W patencie USA nr 5605884 (EP 0314 095) na rzecz Lee (należącym do firmy Rhone-Poulenc Rorer) ujawniono stosowanie preparatów o stosunkowo wysokich stężeniach chlorku sodu. Preparaty te zawierają wymienione składniki we wskazanych stężeniach: NaCl - 0,35 M - 1,2 M, chlorek wapnia 1,5 - 40 mM, histydyna 1 - 50 mM i „cukier, taki jak mannitol, sacharoza lub maltoza - do 10%. Podano przykład preparatu zawierającego 0,45 M NaCl, 2,3 mM chlorek wapnia i 1,4 mM histydynę.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 96/22107 na rzecz Rosera (należącym do firmy Quadrant Holdings Cambridge Limited) opisano preparaty zawierające cukier trehalozę. Preparaty te zawierają : (1) 0,1 M NaCl, 15 mM chlorek wapnia, 15 mM histydynę i 1,27 M (48%) trehalozę; lub (2) 0,011% chlorek wapnia, 0,12% histydynę, 0,002% Tris, 0,002% Tween 80, 0,004% PEG 3350, 7,5% trehalozę oraz zarówno 0,13% jak i 1,03% NaCl.
Pozostałe preparaty farmaceutyczne czynnika VIII znane z techniki na ogół zawierają albuminę i/lub vWF w celu stabilizacji czynnika VIII, a zatem nie mają istotnego znaczenia dla obecnego wynalazku. Na przykład, w patencie USA nr 5328694 (EP 511234) na rzecz Schwinn (należącym do firmy Octapharma AG) opisano preparat zawierający 100 - 650 mM disacharyd i 100 mM - 1,0 M aminokwas. W szczególności ujawnione są następujące preparaty: (1) 0,9 M sacharoza, 0,25 M glicyna, 0,25 M lizyna i 3 mM chlorek wapnia; oraz (2) 0,7 M sacharoza, 0,5 M glicyna i 5 mM chlorek wapnia.
Mimo wielu wysiłków w kierunku formułowania czynnika VIII bez albuminy lub vWF, nadal istnieje zapotrzebowanie na preparaty farmaceutyczne czynnika VIII wykazujące stabilność bez obecności albuminy lub innych białek.
Wynalazek dotyczy farmaceutycznych kompozycji czynnika VIII trwałych bez obecności albuminy. Kompozycja czynnika VIII według wynalazku zawiera oprócz czynnika VIII: 4% do 10% środka objętościowego wybranego z grupy obejmującej mannitol, glicynę i alaninę; 1% do 4% stabilizatora wybranego z grupy obejmującej sacharozę, trehalozę, rafinozę i argininę; sól wapnia w stężeniu 1 mM do 5 mM; NaCl w stężeniu 100 mM do 300 mM; oraz środek buforujący utrzymujący pH w zakresie od 6 do 8. Kompozycja może dodatkowo zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak polisorbat 20, polisorbat 80, Pluronic F68 lub Brij 35. Jeśli środek powierzchniowo czynny stanowi polisorbat 80, powinien on być obecny w ilości poniżej 0,1%.
Środek buforujący kompozycje czynnika VIII według wynalazku korzystnie jest obecny w stężeniach od 10 mM do 50 mM i korzystnie wybrany jest z grupy obejmującej histydynę, Tris, BIS-Tris Propan, PIPES, MOPS, HEPES, MES i ACES. Korzystnie, środek buforujący stanowi histydyna lub Tris. Kompozycja czynnika VIII według wynalazku może dodatkowo zawierać przeciwutleniacz.
Jak wskazano powyżej, kompozycje czynnika VIII według wynalazku zawierają zarówno środek objętościowy jak i stabilizator. Środek objętościowy może być obecny w ilości od 6% do 8%, korzystnie około 8%. Stabilizator korzystnie jest obecny w ilości około 2%. Chlorek sodu także jest zawarty w kompozycjach czynnika VIII według wynalazku. Korzystne stężenie NaCl w kompozycjach według wynalazku wynosi od 150 do 350 mM, bardziej korzystne - około 225 mM. Sól wapnia w kompozycji stanowi korzystnie chlorek wapnia. Kompozycja ma korzystnie postać liofilizatu.
Wodną kompozycję czynnika VIII według wynalazku można poddać liofilizacji w pojemniku z wykorzystaniem liofilizatora. Sposób ten obejmuje etap początkowego zamrażania, przy czym etap początkowego zamrażania składa się z kolei z następujących etapów: (a) obniżania temperatury w komorze liofilizacyjnej do co najmniej około -45°C; (b) podnoszenia temperatury w komorze do wartości w zakresie od około 15°C do -25°C; i następnie (c) obniżania temperatury w komorze do co najmniej około -45°C. W procesie tym, temperaturę komory korzystnie obniża się lub podnosi z szybkością w zakresie od około 0,5°C do około 1,0°C na minutę. W etapie (a) temperaturę korzystnie utrzymuje się przez około 1 godzinę i obniża się do około -55°C. W etapie (b) korzystnie utrzymuje się temperaturę w zakresie od -15°C do -25°C przez 1 do 3 godzin, a bardziej korzystnie temperatura wynosi -22°C, a temperaturę w etapie (c) korzystnie utrzymuje się przez około 1 godzinę. Kompozycja czynnika VIII stosowana w tym procesie korzystnie zawiera od 4% do 10% środka wybranego z grupy
PL 198 123 B1 obejmującej mannitol, glicynę i alaninę, a także korzystnie zawiera od 1% do 4% środka wybranego z grupy obejmującej sacharozę, trehalozę, rafinozę i argininę. Dodatkowo, w skład stosowanej w tym procesie kompozycji czynnika VIII wchodzi około 100 mM do 300 mM NaCl.
Definicje
O ile nie stwierdzono inaczej, określenia stosowane w tym opisie należy rozumieć w następujący sposób:
Czynnik VIII - cząsteczka czynnika VIII występuje w naturze oraz w preparatach farmaceutycznych w postaci niejednorodnie rozproszonych polipeptydów wywodzących się z jednego genu (patrz, np. Andersson i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2979-2983, maj 1986). Określenie „czynnik VIII stosowane tutaj odnosi się do wszystkich takich polipeptydów, pochodzących z osocza krwi lub wytworzonych przy użyciu technik rekombinacji DNA. Dostępne na rynku przykłady preparatów farmaceutycznych zawierających czynnik VIII obejmują sprzedawane pod nazwą handlową HEMOFIL M i REKOMBINATE (dostępne z firmy Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, USA). Inne preparaty znajdujące się aktualnie w badaniach zawierają przede wszystkim pojedyncze podzbiory cząsteczek czynnika VIII z brakującą częścią domeny B cząsteczki.
International Unit, IU - jednostka międzynarodowa - stanowi jednostkę miary aktywności krzepnięcia krwi (mocy) czynnika VIII, mierzoną standardowym testem, na przykład jednym z następujących:
Testjednostopniowy. Testy jednostopniowe są znane z techniki, jak opisali Lee, Martin L i wsp., An Effect of Predilution on Potency Assays of Factor VIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.) 30, 511-519 (1983).
Testy barwne. Testy barwne, takie jak Coatest Factor VIII, są do nabycia na rynku z Chromogenix AB, Molndal, Szwecja.
Wygrzewanie - określenie „wygrzewanie będzie stosowane do wskazania etapu procesu liofilizacji preparatu farmaceutycznego poddawanego liofilizacji, występującego przed zamrażaniem preparatu, w trakcie którego temperaturę preparatu podnosi się od temperatury niższej do wyższej, a następnie po pewnym okresie czasu ponownie obniża się.
Środek objętościowy - dla celu obecnego wynalazku środki objętościowe stanowią związki chemiczne nadające strukturę „plackowi lub pozostałej stałej masie preparatu farmaceutycznego po jego liofilizacji, zapobiegające jego zapadaniu. Krystalizujący środek objętościowy oznaczać będzie w niniejszym opisie środek objętościowy, który można poddawać krystalizacji podczas liofilizacji, inny niż chlorek sodu. Do tej grupy krystalizujących środków objętościowych nie zalicza się HES.
Sublimacja, zamrażanie, liofilizacja - „sublimacja, jeśli nie wynika inaczej z kontekstu, w jakim się pojawia, będzie stosowana do wskazania części procesu liofilizacji, w której podnosi się temperaturę preparatu farmaceutycznego w celu odprowadzenia z niego wody. Etapy „zamrażania w procesie liofilizacji są to etapy poprzedzające etap „sublimacji. „Liofilizacja, jeśli nie wskazano inaczej, będzie odnosić się do całego procesu liofilizacji, obejmującego zarówno etapy zamrażania jak i sublimacji.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, określenia procentowe wyrażają procenty wagowo-objętościowe, a temperatura wyrażona jest w skali Celsjusza.
Składniki preparatów
Kompozycje czynnika VIII według wynalazku zawierają środki objętościowe, stabilizatory, środki buforujące, chlorek sodu, sole wapnia i ewentualnie inne substancje pomocnicze. Substancje pomocnicze dobiera się w celu zwiększenia trwałości czynnika VIII w liofilizowanym preparacie. Jednakże kompozycje czynnika VIII według wynalazku są trwałe także w postaci ciekłej.
Stosowane w obecnym wynalazku środki objętościowe, tworzące część krystaliczną liofilizatu (z wyjątkiem HES), wybrane są z grupy obejmującej mannitol, glicynę, alaninę i hydroksyskrobię (HES). Mannitol, glicyna lub alanina występują w ilości 4-10%, korzystnie 6-9%, bardziej korzystnie około 8%. Jeśli jako środek objętościowy stosuje się HES, jest on obecny w ilości 2-6%, korzystnie 3-5%, bardziej korzystnie około 4%.
Stosowane w preparacie według wynalazku stabilizatory wybrane są z grupy obejmującej sacharozę, trehalozę, rafinozę i argininę. Środki te są obecne w preparacie według wynalazku w zakresie ilościowym 1-4%, korzystnie 2-3%, bardziej korzystnie około 2%. Rozważano użycie jako potencjalnych stabilizatorów sorbitolu i glicerolu, ale okazały się one słabymi stabilizatorami preparatów.
Chlorek sodu jest zawarty w preparatach według wynalazku w stężeniu 100-300 mM, korzystnie 150-250 mM, bardziej korzystnie około 225 mM. W jednym wykonaniu wynalazku, chlorek sodu może być stosowany bez żadnych z wymienionych powyżej środków objętościowych, przy czym w tym przyPL 198 123 B1 padku będzie on zawarty w stężeniu od 300 mM do 500 mM NaCl, korzystnie od 350 mM do 450 mM, a szczególnie korzystnie w stężeniu około 400 mM NaCl.
Dodatkowo, ze względu na możliwość szkodliwego wpływu zmian pH na cząsteczkę czynnika VIII w trakcie liofilizacji, preparat zawiera substancje buforujące. pH powinno być utrzymywane w zakresie 6-8, bardziej korzystnie około 7. Substancją buforującą może stanowić dowolny fizjologicznie akceptowalny związek chemiczny lub połączenie związków chemicznych, posiadające odpowiednią pojemność buforową, między innymi histydyna, Tris, BIS-Tris Propan, PIPES, MOPS, HEPES, MES i ACES. Pełne nazwy chemiczne substancji buforujących przedstawiono w tabeli 1 poniżej. Zazwyczaj substancja buforująca jest obecna w stężeniu 10-50 mM. W przypadku dodawania do preparatu histydyny, stosuje się ją w stężeniach ponad 20 mM, korzystnie ponad 25 mM, samą lub w połączeniu z innymi buforami, takimi jak Tris. Histydyna stanowi bufor szczególnie przydatny do stosowania w kompozycjach według wynalazku, co zostanie opisane szczegółowo poniżej.
T a b e l a 1 - substancje buforujące
Tris Tris-(hydroksymetylo)-aminometan
BIS-Tris Propan 1,3-bis-[tris-(hydroksymetylo)metyloamino]-propan
PIPES Kwas piperazyno-N,N'-bis-(2-etanosulfonowy)
MOPS Kwas 3-(N-morfolino)propanosulfonowy
HEPES Kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-2-etanosulfonowy
MES Kwas 2-(N-morfolino)etanosulfonowy
ACES Kwas N-2-acetamido-2-aminoetanosulfonowy
Dla zachowania aktywności czynnika VIII istotna jest obecność w preparatach według wynalazku wapnia lub innego dwuwartościowego kationu zdolnego do oddziaływania z czynnikiem VIII i podtrzymywania jego aktywności, przypuszczalnie przez utrzymywanie asocjacji ciężkich i lekkich łańcuchów czynnika VIII. Można stosować od 1 mM do 5 mM sól wapnia, korzystnie 3-4 mM, szczególnie korzystnie około 4 mM. Sól wapnia korzystnie stanowi chlorek wapnia, ale może to być również inna sól wapnia, taka jak glukonian wapnia, glubionian wapnia lub glukoheptonian wapnia.
Kompozycje czynnika VIII według wynalazku korzystnie zawierają także środek powierzchniowo czynny, korzystnie w ilości 0,1% lub mniejszej, bardziej korzystnie w ilości około 0,03%. Środek powierzchniowo czynny może być na przykład wybrany z grupy obejmującej polisorbat 20, polisorbat 80, poliole Pluronic i Brij 35 (eter monolaurynowy glikolu polioksyetylenowego). Dostępnych jest kilkanaście gatunków polioli Pluronic (sprzedawanych pod nazwą handlową Pluronic, wytwarzanych przez BASF Wyandotte Corporation). Jako środki powierzchniowo czynne stosowane są poliole o zróżnicowanym ciężarze cząsteczkowym (od 1000 do ponad 16000) i własnościach fizyko-chemicznych. Zarówno Pluronic F-38, ciężar cząsteczkowy 5000 jak i Pluronic F-68, ciężar cząsteczkowy 9000, zawierają 80% (wagowych) hydrofilowych grup polioksyetylenowych i 20% hydrofobowych grup polioksypropylenowych. Jednakże preferowany w obecnym preparacie jest Tween-80, handlowy polisorbat, w szczególności Tween-80 pochodzenia roślinnego.
Preparaty czynnika VIII według wynalazku korzystnie zawierają także przeciwutleniacz. Stwierdzono, że dodanie do liofilizowanych preparatów według wynalazku przeciwutleniacza wpływa na poprawę stabilności preparatów i przedłuża ich okres trwałości. Stosowane przeciwutleniacze muszą wykazywać zgodność ze składnikami preparatu, a dodatkowo korzystne jest aby były rozpuszczalne w wodzie. W przypadku dodawania do preparatu przeciwutleniaczy, powinno się je dodawać w ostatniej chwili w procesie poprzedzającym liofilizację, aby uniknąć samorzutnego utleniania przeciwutleniacza. W tabeli 2 zestawiono przeciwutleniacze dostępne w handlu poprzez firmy takie jak Calbiochem i Sigma.
T a b e l a 2 - przeciwutleniacze
N-acetylo-L-cysteina/Homocysteina
Glutation
Kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowy (Troxol)
Kwas liponowy
PL 198 123 B1 cd. tabeli 2 Metionina Tiosiarczan sodu Platyna
Glicyna-glicyna-histydyna (tripeptyd)
Butylohydroksytoluen (BHT)
Spośród wymienionych przeciwutleniaczy preferowany jest glutation. Stwierdzono, że stężenia w zakresie około 0,05 mg/ml do ponad 1,0 mg/ml podnoszą trwałość kompozycji czynnika VIII, ale należy przypuszczać, że równie odpowiednie będą stężenia wyższe (do momentu wystąpienia działania toksycznego lub niepożądanych efektów przetwórczych, takich jak obniżenie temperatury zeszklenia liofilizowanego produktu).
Stwierdzono w szczególności, że na trwałość kompozycji czynnika VIII korzystne działanie synergiczne ma połączenie histydyny i glutationu. Histydyna, działając jako bufor, może odgrywać także rolę czynnika chelatującego. W zakresie, w jakim dezaktywacja czynnika VIII jest spowodowana wywołanym obecnością metalu utlenianiem, histydyna może działać stabilizująco na czynnik VIII, wiążąc utleniające jony metalu. Uważa się, że wiążąc metale, glutation (lub inny przeciwutleniacz) jest w stanie zapewnić dalszą ochronę przed utlenianiem, ponieważ działanie utleniające jonów metalu ulega zahamowaniu w wyniku ich związania przez histydynę.
W kompozycjach według wynalazku można także stosować inne środki chelatujące. Jeśli w kompozycji stosowane są sole wapnia, to środki chelatujące powinny wykazywać większe powinowactwo do wiązania metali takich jak miedź i żelazo niż wapń. Jeden z odpowiednich chelatorów stanowi deferoksamina, środek chelatujący ułatwiający wiązanie jonów Al+++ i żelaza. Mesylan deferoksaminy, C25H48N608*CH4O3S, można nabyć z Sigma (Sigma Prod. Nr D9533). Jest to chelator glinu i żelaza (II), chelatujący żelazo (jako kompleks chelatowy 1:1) tylko na stopniu utlenienia +3, a nie +2, mogący ponadto chelatować także jony manganu i innych metali. Deferoksaminę można korzystnie stosować w ilości 0,25 mg/l.
Stosowany w preparatach według wynalazku czynnik VIII może stanowić albo czynnik VIII o wysokim stopniu czystości pochodzący z osocza ludzkiego lub bardziej korzystnie może to być czynnik VIII wytwarzany metodą rekombinacji. Rekombinantowy czynnik VIII może być wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) transfekowane wektorem niosącym sekwencję DNA kodującą cząsteczkę czynnika VIII. Sposoby otrzymywania takich transfekowanych komórek CHO są opisane, między innymi, w patencie USA nr 4757006 na rzecz Toole, Jr., z techniki znane są również alternatywne metody (patrz np. patent US 4868112, również Toole, Jr., oraz zgłoszenie międzynarodowe PCT WO-A-91-09122). Metody stosowane do hodowli komórek CHO wytwarzających czynnik VIII są także znane z techniki, na przykład ze zgłoszenia patentu europejskiego EP 0362218 należącego do Genetics Institute, zatytułowanego „Improved method for producing Factor VIII:C-type proteins. Rekombinantowy czynnik VIII może być także wytwarzany na innych liniach komórkowych, takich jak komórki nerek noworodków chomika (BHK). Wytwarzana metodą rekombinacji cząsteczka czynnika VIII może stanowić albo czynnik VIII pełnej długości lub jego pochodną z delecją, taką jak cząsteczka czynnika VIII pozbawiona domeny B.
Opisane w tym zgłoszeniu kompozycje czynnika VIII mogą być liofilizowane i odtwarzane do wskazanego stężenia, dla specjalisty jest więc oczywiste, że preparaty można także odtwarzać w bardziej rozcieńczonej postaci. Na przykład, preparat według wynalazku liofilizowany i/lub normalnie odtwarzany w 2 ml roztworu, może być także odtwarzany w większej objętości rozpuszczalnika, na przykład w 5 ml. Szczególnie dogodne jest bezzwłoczne wstrzykiwanie preparatu czynnika VIII pacjentowi, ponieważ w tym przypadku czynnik VIII jest mniej narażony na zmniejszenie aktywności, która następuje w sposób gwałtowniejszy w bardziej rozcieńczonych roztworach czynnika VIII.
Opracowanie preparatu i liofilizacji
W celu uzyskania maksymalnej stabilności, kompozycje czynnika VIII według wynalazku korzystnie poddaje się liofilizacji. Podczas liofilizacji, czynnik VIII przechodzi z fazy ciekłej w bezpostaciową fazę amorficzną, co jest uważane za zabezpieczające białko przed niestabilnością chemiczną i/lub konformacyjną. Liofilizowany preparat oprócz fazy amorficznej zawiera także składnik ulegający podczas liofilizacji krystalizacji. Przypuszczalnie umożliwia to szybką liofilizację kompozycji czynnika VIII i powstawanie bardziej zadowalającego placka (to znaczy placka, który w minimalnym stopniu odstaje od brzegu pojemnika, w którym był liofilizowany). W preparatach według wynalazku stabilizatory dobrano tak, aby występowały
PL 198 123 B1 przede wszystkim w fazie amorficznej liofilizowanego produktu, podczas gdy środki objętościowe (z wyjątkiem HES) dobrano tak, aby podczas zamrażania ulegały krystalizacji.
Zarówno czynnik VIII jak i stabilizator korzystnie są rozproszone w fazie amorficznej placka liofilizacyjnego. Masa stabilizatora korzystnie jest stosunkowo duża w porównaniu z masą pozostałych substancji pomocniczych fazy amorficznej. Ponadto, pozorna temperatura zeszklenia (Tg') fazy amorficznej podczas sublimacji korzystnie jest stosunkowo wysoka, podobnie jak temperatura zeszklenia (Tg) stałej substancji podczas przechowywania. Stwierdzono, że pożądana jest krystalizacja chlorku sodu w produkcie, ponieważ amorficzny chlorek sodu będzie obniżał Tg' fazy amorficznej.
W celu uniknięcia zapadania się placka w konkretnej kompozycji, główne suszenie korzystnie prowadzi się przy temperaturze produktu niższej od pozornej temperatury zeszklenia zamrożonego koncentratu. Dla uzyskania obniżenia Tg' może być także konieczne wydłużenie czasu suszenia. Dalsze informacje na temat liofilizacji można znaleźć w publikacji Carpenter, J.F. i Chang, B.S., Lyophilization of Protein Pharmaceuticals, Biotechnology and Biopharmaceutical Manufacturing, Processing and Preservation, wyd. K.E. Avis i V.L. Wu (Buffalo Grove, Izrael: Interpharm Press, Inc.), str. 199-264 (1996).
P r z y k ł a d 1
Wpływ stężenia czynnika VIII i dodatku stabilizatora na odtwarzanie czynnika VIII badano w szeregu prób. Badania te prowadzono stosując jako wzorcowy środek objętościowy mannitol, a jako wzorcowy stabilizator sacharozę. W tabeli 3 opisano trzy próbne preparaty stosowane w badaniach. Wszystkie stosowane w badaniach preparaty zawierały 10 mM Tris, 200 mM NaCl, 8% mannitol, 4 mM CaCl2 i 0,02% Tween-80 i miały pH 7,0.
T a b e l a 3
Próbka nr Stężenie początkowe czynnika VIII (IU/ml) Sacharoza %
IA 600 -
IB 60 -
IC 60 2
Próbki te poddawano liofilizacji, stosując cykl sublimacji przedstawiony w tabeli 4, mający na celu utrzymanie temperatury produktu poniżej pozornej temperatury zeszklenia (Tg'). Badania metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) wykazały w preparatach opartych na mannitolu występowanie przemiany w temperaturze w przybliżeniu -40°C. W celu utrzymania temperatury produktu poniżej tej wartości, temperaturę półki podczas głównego suszenia ustalono na -32°C. Główne suszenie prowadzono w tych warunkach przez około 55 godzin, podczas gdy cały cykl trwał około 80 godzin.
T a b e l a 4
Metoda zamrażania/wytwarzania Opis
I (zamrażanie) Chłodzenie do +5°C; Chłodzenie do -5°C z szybkością 1°C/min, utrzymywanie przez 20 minut, Chłodzenie do -20±5°C z szybkością 1°C/min, utrzymywanie przez 1 godzinę (do 3 godzin); Chłodzenie do -45°C z szybkością 0,5°C/min, utrzymywanie przez 1 godzinę.
II Zamrażanie według metody I Utrzymywanie w temperaturze -35°C przez 48 godzin.
III Zamrażanie według metody I Utrzymywanie w temperaturze -35°C przez 48 godzin; Utrzymywanie w temperaturze -20°C przez 48 godzin.
IV (sublimacja) Półka -32°C podczas głównego suszenia przez około 55 godzin (do 100 godzin); Produkt < -40°C podczas głównego suszenia; Jednostajny wzrost od -32°C do +40°C z szybkością 0,2°C/min; Półka +40°C podczas drugiego suszenia przez 3 godziny.
PL 198 123 B1
Aktywność czynnika VIII w próbkach, określano metodą jednostopniowego testu na krzepliwość, porównywano z próbką kontrolną utrzymywaną w temperaturze -45°C. Wyniki oznaczenia przedstawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
Metoda wytwarzania % utraty aktywności czynnika VIII podczas każdego etapu
Preparat IA (600 IU/ml) Preparat IB (60 IU/ml) Preparat IC (60 IU/ml, 2% sacharozy)
I 6,7 37,5 41,7
II 2,0 9,3 3,9
III 7,3 11,6 5,0
IV (liofilizacja) 20,0 24,2 18,3
Rezultaty wskazują, że stężenie białka wywiera wpływ na odtwarzanie czynnika VIII podczas zamrażania. Preparaty zawierające 60 IU/ml utraciły około 37-42% początkowej aktywności czynnika VIII podczas etapu zamrażania, podczas gdy w preparatach zawierających 600 IU/ml utrata aktywności czynnika VIII wynosiła 6,7%. Rezultaty te wskazują, że wyższe stężenie białka wywiera działanie krioochronne podczas zamrażania. Jakkolwiek sacharoza zapewniała pewną ochronę czynnikowi VIII przy temperaturach pośrednich, jak również podczas sublimacji, to nie wykazywała działania ochronnego w etapie głównego zamrażania.
P r z y k ł a d 2
W rezultacie opracowania metody liofilizacji przedstawionej w przykładzie 1, podjęto dalsze próby optymalizacji tego procesu. Stwierdzono, że kompozycje liofilizatu posiadające wyższą temperaturę zeszklenia (i, teoretycznie, większą trwałość czynnika VIII) można wytwarzać przez: (1) obniżenie temperatury pierwszego zamrażania do -45°C lub poniżej (na przykład do około -50°C lub -55°C); (2) podniesienie temperatury do -20°C lub -22°C (±5°C); a następnie (3) ponowne obniżenie temperatury do -45°C lub poniżej. Temperaturę podnosi się lub obniża, zależnie od przypadku, z szybkością w zakresie od około 0,5°C do około 1,0°C/minutę. Po osiągnięciu pożądanej temperatury, kompozycję utrzymuje się w tej temperaturze przez czas od 1 do 3 godzin. Ten ulepszony cykl zamrażania przedstawiono w tabeli 6.
T a b e l a 6
Metoda zamrażania Opis
I Chłodzenie do +5°C; Chłodzenie do -5°C z szybkością 0,5-1°C/min, utrzymywanie przez 20 minut; Chłodzenie do temp. od -55°C do -45°C z szybkością 0,5°-1°C/min, utrzymywanie przez 1 godzinę; Ogrzewanie do -22°C (±5°C) z szybkością 0,5-1°C/min, utrzymywanie przez 1 do 3 godzin; Chłodzenie do -45°C z szybkością 0,5-1°C/minutę, utrzymywanie przez około 1 godzinę.
Jeśli nie wskazano inaczej, temperatury podane w tym i pozostałych przykładach odnoszą się do temperatur półki liofilizatora, a nie do temperatury samego produktu. Po ulepszeniu cyklu zamrażania, pozostałą część procesu liofilizacji można prowadzić jak wskazano w przykładzie 1, lub w inny opisany tutaj sposób albo zgodnie z wiedzą specjalisty.
Ten ulepszony sposób liofilizacji okazał się przydatny w przypadku preparatów zawierających jako środek objętościowy glicynę, jak również dla preparatów z mannitolem. Ma on także zastosowanie do wytwarzania preparatów wykorzystujących inne środki objętościowe według wynalazku.
P r z y k ł a d 3
Należy przypuszczać, że w celu uzyskania produktu sublimacji o akceptowalnym wyglądzie placka i temperaturze zeszklenia, może zajść potrzeba krystalizacji środka objętościowego liofilizowanych preparatów farmaceutycznych zawierających chlorek sodu, takiego jak glicyna lub mannitol. Opracowano zatem następującą ulepszoną metodę liofilizacji dla krystalizujących substancji objętościowych.
PL 198 123 B1
T a b e l a 7a - etapy zamrażania
Etap procesu Temperatura Czas trwania etapu
Pierwsze zamrażanie -40°C lub poniżej 1 godzina
Pierwsze wygrzewanie od -25°C do -27°C 3 godziny
Drugie zamrażanie -55°C 1 godzina
Drugie wygrzewanie -36°C 4 godziny
Trzecie zamrażanie -50°C 1 godzina
T a b e l a 7b - etapy sublimacji
Etap procesu Temperatura Czas trwania etapu
Pierwsze suszenie -35°C Do 100 godzin
Drugie suszenie: etap pierwszy 40°C 3 godziny
Drugie suszenie: etap drugi 45°C 3 godziny
Drugie suszenie: etap trzeci 50°C 3 godziny
Zmiany temperatury w etapach zamrażania następowały z szybkością od około 0,5°C/minutę do około 1°C/minutę. Należy przypuszczać, że dłuższy czas trwania poszczególnych etapów byłby równie skuteczny.
Przed pierwszym etapem zamrażania, ustala się temperaturę w zakresie od około 2°C do około 8°C przez około 1 godzinę, w celu doprowadzenia wszystkich ampułek do mniej więcej jednakowej temperatury. Następnie liofilizator chłodzi się do -5°C. Pierwszy etap zamrażania powinno się prowadzić w temperaturze poniżej -30°C, korzystnie poniżej -35°C, szczególnie korzystnie około -40°C. Po jego zakończeniu, pierwszy etap wygrzewania powinien być prowadzony w temperaturze w zakresie od -30°C do -19°C, bardziej korzystnie albo w zakresie od około -25°C do -28°C (jeśli środek objętościowy stanowi glicyna), albo w zakresie od -21°C do -24°C (jeśli środek objętościowy stanowi mannitol), przy czym najbardziej preferowane są temperatury od -23°C do -26°C, w których jak należy przypuszczać, krystalizujące środki objętościowe ulegają, co najmniej częściowej, krystalizacji. Niższy zakres temperatur, w pobliżu -27°C, w przypadku preparatów zawierających mannitol lub argininę nie jest zalecany. Ten etap prowadzi się korzystnie przez około 3 godziny.
Po zakończeniu pierwszego etapu wygrzewania, obniża się temperaturę, korzystnie do poniżej około -50°C, a bardziej korzystnie do poniżej -55°C przez około 1 godzinę. Należy przypuszczać, że w tym czasie w preparacie zarodkuje chlorek sodu.
Podczas drugiego etapu wygrzewania, temperaturę preparatu farmaceutycznego podnosi się do zakresu od około -30°C do -39°C, korzystnie do około -33°C dla kompozycji zawierających mannitol i -36°C dla kompozycji zawierających glicynę. Należy przypuszczać, że w tym czasie następuje, czynnika VIII według wynalazku przynajmniej częściowy, wzrost kryształów NaCl. Ten etap prowadzi się przez około 4 godziny. Po jego zakończeniu, temperaturę liofilizatora obniża się do około -50°C, korzystnie przez około 1 godzinę, w celu obniżenia temperatury preparatu.
W następujących potem etapach sublimacji, zmiany temperatury zachodzą z szybkością w zakresie od około 0,1°C/minutę do około 0,5°C/minutę. Po obniżeniu ciśnienia w liofilizatorze do około 8,67Pa (65 mTorów), temperaturę podnosi się do zakresu od około -32°C do około -35°C dla pierwszego suszenia. W tej temperaturze sublimują z preparatu kryształy lodu. Etap prowadzi się przez czas do 100 godzin, albo do czasu aż większość lodu ulegnie sublimacji. Temperaturę, w której większość lodu uległa sublimacji można określić, na przykład, stosując czynnik punktu rosy, który wskazuje koniec sublimacji lodu, gdy odczyt spada (punkt przegięcia).
Po etapie pierwszego suszenia temperaturę podnosi się do +40°C, korzystnie z szybkością 0,2°C/minutę, dla zapoczątkowania drugiego suszenia mającego na celu usunięcie kolejnej części wody z preparatu. Temperaturę tę utrzymuje się korzystnie przez około 3 godziny. Drugi i trzeci etap drugiego suszenia następują po etapie pierwszym, gdzie temperaturę podnosi się do około +45°C przez około 3 godziny, a następnie do około +50°C przez kolejne trzy godziny w celu obniżenia zawartości wody w placku liofilizacyjnym do poniżej 2% (wag./wag.).
PL 198 123 B1
P r z y k ł a d 4
Dalsze badania prowadzono w celu zbadania szczególnego wpływu histydyny na liofilizowane kompozycje czynnika VIII, zawierające jako środki objętościowe glicynę lub mannitol. W celu wykrycia krystalizacji środków objętościowych w trakcie chłodzenia stosowano nieodwracalny przepływ ciepła (modulowana DSC, mDSC). Temperaturę krystalizacji i całkowite ciepło krystalizacji określano na podstawie egzotermy krystalizacji. Do wykrycia krystalizacji NaCl wykorzystywano występowanie punktu eutektycznego endotermy topnienia NaCl. Stopień krystalizacji określano metodą mDSC jako stosunek entalpii topnienia preparatu do entalpii topnienia czystego roztworu NaCl, wykorzystując sygnał całkowitego przepływu ciepła. Dodatkowo, w celu określenia stopnia krystalizacji w liofilizowanych preparatach prowadzono analizę dyfrakcyjną promieni X.
Podczas gdy stężenia histydyny niższe niż 20 mM nie wywierały znaczącego wpływu na krystalizację glicyny, 50 mM histydyny ograniczało stopień krystalizacji glicyny. Podczas chłodzenia preparatów zawierających glicynę nie dało się zaobserwować dobrze wykształconych egzoterm krystalizacji NaCl. Jednakże, punkty eutektyczne endotermy topnienia podczas ogrzewania wskazują, że krystalizacja NaCl (>50%) miała miejsce po ochłodzeniu poniżej -50°C i wygrzewaniu w -30°C, -35°C i -40°C. Wprowadzenie 50 mM histydyny do preparatów zawierających glicynę opóźnia krystalizację NaCl. W konsekwencji czas wygrzewania dla tych preparatów do osiągnięcia równoważnej krystaliczności wzrastał trzykrotnie.
Jednakże wpływ 20 mM histydyny na krystalizację NaCl w preparatach zawierających glicynę był minimalny. W badaniach procesu sublimacji, obserwowano wizualnie zapadanie się placka liofilizacyjnego w preparatach zawierających glicynę i 50 mM histydynę. Widma dyfrakcji proszkowej wskazywały na wzrost krystaliczności NaCl w próbkach zawierających histydynę. W preparatach zawierających mannitol, podczas chłodzenia w zakresie od -40°C do -50°C, zazwyczaj krystalizowało 83-90% chlorku sodu bez potrzeby wygrzewania. Podczas gdy wprowadzenie do preparatów 20 mM histydyny tłumiło krystalizację NaCl podczas chłodzenia, a wygrzewanie skutkowało około 40% krystalizacją NaCl.
Zatem, w preparatach zawierających krystalizujący środek objętościowy, taki jak glicyna lub mannitol oraz NaCl, wprowadzenie histydyny może zmniejszać stopień krystalizacji NaCl. Jakkolwiek w pewnych przypadkach mogłoby to prowadzić do zapadania się placka powstającego podczas liofilizacji, zastosowanie w tych preparatach histydyny w stosunkowo niskim stężeniu może łagodzić ten efekt. Akceptowalne placki powstawały przy stężeniach histydyny 35 mM i 50 mM. Histydyna może być także korzystniejsza od buforu HEPES w preparatach opartych na mannitolu i glicynie, jako że stosowanie HEPES powodowało zauważalne obniżanie Tg' w stopniu większym niż stosowanie zbliżonej ilości histydyny.
P r z y k ł a d 5
W innym badaniu określono charakterystyki fizyczne szeregu potencjalnych preparatów czynnika VIII, zawierających siedem wytypowanych stabilizatorów i pięć środków objętościowych. Oprócz środka objętościowego i stabilizatora, wszystkie zebrane w tabeli 8 preparaty (z wyjątkiem preparatu 11), zawierały 10 mM Tris*HCl, 200 mM NaCl, 0,02% Tween-80, 4 mM CaCh i miały pH 7,0. Preparat 11 zawierał 10 mM Tris*HCl, 0,02% Tween-80 i 4 mM CaCh, jego pH wynosiło 7,0. Wszystkich pomiarów pH dokonywano w temperaturze pokojowej.
T a b e l a 8
Próbka nr Substancja objętościowa Stabilizator białka
1 2 3
1 8% mannitol 2% sacharoza
2 8% mannitol 2% trehaloza
3 8% mannitol 2% rafinoza
PL 198 123 B1 cd. tabeli 8
1 2 3
4 8% mannitol 2% arginina
5 8% mannitol 2% lizyna
6 8% mannitol 2% sorbitol
7 8% mannitol 2% glicerol
8 4% hydroksyetyloskrobia 2% sacharoza
8% glicyna
9 8% glicyna 2% sacharoza
10 400 mM NaCl 2% trehaloza
11 8% alanina 2% sacharoza
12 2% sacharoza
W celu przewidzenia zachowania próbek podczas sublimacji stosowano pomiary temperatury zapadania metodą mikroskopii sublimacyjnej i pomiary przemian termicznych metodą DSC. W celu określenia stopnia krystaliczności liofilizowanych próbek stosowano także DSC, dyfrakcję proszkową i mikroskopię ze światłem spolaryzowanym. Oceniano też czas odtwarzania i wygląd próbek. Rezultaty wszystkich pomiarów zebrano w tabeli 9.
T a b e l a 9
Próbka nr Tpc (°C) Tc (°C) Tg (°C) Odtwarzanie (s) Zawartość wody(%) Wygląd
1 -14 -10 54 64 n/k Zadowalający
2 -20 -15 53 62 1,4 Wierzchołek częściowo zapadnięty
3 -15 -10 54 77 1,7 Zadowalający
4 - - - - - Częściowo zapadnięty
5 - - - - - Zapadnięty
6 n/k n/k <10°C* 63 0,6 Zadowalający
7 - - <10°C* - - Zadowalający
8 - - 86 49 0,7 Zadowalający, ale odstaje od brzegów
9 - - 54 22 0,8 Zadowalający
10 - - 63 18 - Zadowalający
11 - - 66 11 0,4 Zadowalający (warstwa na dnie)
12 - - - 57 0,5 Zadowalający
* sorbitol i glicerol mają temperatury zeszklenia <10°.
Zakres skanowania DCS nie obejmował temperatur w tym przedziale n/k = nieklarowny
Tpc = temperatura, w której występuje częściowe zapadanie pod mikroskopem sublimacyjnym Tc = temperatura, w której występuje całkowite zapadanie pod mikroskopem sublimacyjnym Tg = temperatura zeszklenia
PL 198 123 B1
Z wyjątkiem preparatów zawierających mannitol - lizynę, wszystkie preparaty posiadały odpowiedni wygląd. Lizyna przeszkadzała krystalizacji zarówno mannitolu jak i glicyny, co powodowało obniżanie temperatury zeszklenia i zapadanie się placka liofilizacyjnego.
P r z y k ł a d 6
Kompozycje czynnika VIII opisane w tabeli 8 umieszczono na różne okresy czasu w magazynie w temperaturach -70°C, 25°C, 40°C i 50°C w celu określenia ich stabilności. Poziomy aktywności czynnika VIII określano po 2 tygodniach, 1 miesiącu, 2 miesiącach i 3 miesiącach, a rezultaty zebrano w tabeli 10. Dwie próbki, jedna z mannitolem jako środkiem objętościowym i sorbitolem jako stabilizatorem oraz druga z mannitolem jako środkiem objętościowym i glicerolem jako stabilizatorem, wykazały niską stabilność.
Wszystkie pozostałe preparaty wykazały zdolność stabilizowania czynnika VIII.
T a b ela 10
Opis preparatu Temp. (°C) % na początku miesiąca
1 2 3 4 5 6 7
0 0,5 1 2 3
Glicyna - sacharoza -70 100,0 97,43 101,71 99,89 97,97
25 100,0 85,44
40 100,0 79,87 71,52 63,06
50 100,0 76,34 67,99 52,14 47,64
Glicyna - trehaloza -70 100,0 89,22 96,00 95,90 94,64
25 100,0 83,17
40 100,0 79,93 72,42 68,03
50 100,0 80,97 64,28 57,60 50,92
Mannitol trehaloza -70 100,0 91,32 97,72 96,10 98,26
25 100,0 85,79
40 100,0 82,54 70,72 59,44
50 100,0 66,16 65,51 48,81 52,06
Mannitol sacharoza -70 100,0 100,45 100,56 105,47 99,22
25 100,0 87,04
40 100,0 85,59 80,78 55,42
50 100,0 81,68 75,53 57,88 43,46
Mannitol arginina -70 100,0 102,26 105,53 103,72 105,08
25 100,00 95,15
40 100,00 91,53 80,93 69,19
50 100,00 82,28 68,06 56,32 45,94
Mannitol rafinoza -70 100,00 93,88 98,41 100,68 103,62
25 100,00 83,13
40 100,00 81,09 73,61 67,16
50 100,00 71,69 68,52 54,25 47,11
PL 198 123 B1 cd. tabeli 10
1 2 3 4 5 6 7
Mannitol glycerol -70
25
40
50
Mannitol sorbitol -70 100,00 104,06
25 100,00
40 100,00
50 100,00 32,73
HES - sacharoza -70 100,00 102,74 103,03 100,90
25 100,00
40 100,00 76,89 77,47
50 100,00 71,47 67,40 30,02
NaCl - sacharoza -70 100,00 88,54 88,44 95,58
25 100,00
40 100,00 71,56 58,30
50 100,00 52,71 37,90 30,34
Alanina sacharoza -70 100,00 109,78 109,67 108,96
25 100,00
40 100,00 92,99 73,03
50 100,00 83,25 74,91 57,65
Glicyna rafinoza -70 100,00 111,51 114,51 105,25
25 100,00
40 100,00 89,20 82,10
50 100,00 93,21 72,22 53,24
P r z y k ł a d 7
W oparciu o informacje uzyskane w trakcie badań opisanych w przykładach 5 i 6, podjęto decyzję o wybraniu do dalszych badań preparatów zawierających substancje pomocnicze przedstawione w tabeli 11.
PL 198 123 B1
T a b e l a 11
Substancja pomocnicza Stężenie
Mannitol lub glicyna 6-9%
Arginina lub trehaloza 1-3%
Tween-80 0,005-0,04%
NaCl 200-250 mM
CaCl, 3-5 mM
TRIS 20-30 mM
Histydyna lub HEPES 10-50 mM
Glutation 0,15-0,25 mg/ml
W oparciu o powyższe parametry, opracowano następujące konkretne preparaty: Tabela 12
Preparat #1 Preparat #2 Preparat #3 Preparat #4 Preparat #5
10 mM HEPES 10 mM HEPES 10 mM HEPES 25 mM histyayna 25 mM histydyna
20 mM Tris 20 mM Tris 20 mM Tris 20 mM Tris 20 mM Tris
225 mM NaCl 225 mM NaCl 225 mM NaCl 225 mM NaCl 225 mM NaCl
0,03% (obj./obj.) 0,03% (obj./obj.) 0,03% (obj./obj.) 0,03% (obj./obj.) 0,03% (obj./obj.)
Tween-80 Tween-80 Tween-80 Tween-80 Tween-80
8% (wag./obj.) 8% (wag./obj.) 8% (wag./obj.) 0,03% (wag./obj.) 8% (wag./obj.)
mannitol 2% (wag./obj.) trehaloza glicyna mannitol 2% (wag./obj.) arginina mannitol 2% (wag./obj.) trehaloza glicyna
0,2 mg/ml zreduko- 2% (wag./obj.) 0,2 mg/ml 0,2 mg/ml zreduko- 2% (wag./obj.)
wanego glutationu trehaloza zredukowanego wanego glutationu trehaloza
4 mM CaCl2 0,2 mg/ml zredukowanego glutationu 4 mM CaCl2 glutationu 4 mM CaCl2 4 mM CaCl2 0,2 mg/ml zredukowanego glutationu 4 mM CaCl2
Zastrzeżenia patentowe

Claims (25)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Komppozcja cczynikk VIII formułowana bbe cfooatkk albbminy, zznmieenntym. bż oorócc czynnika VIII zawiera następujące substancje pomocnicze:
    środek objętościowy wybrany z grupy obejmującej mannitol, glicynę i alaninę - 4% do 10% wag./obj.;
    stabilizator wybrany z grupy obejmującej sacharozę, trehalozę, rafinozę i argininę - 1% do 4% wag./obj.;
    scl wapnia w stężeniu 1 mM do 5 mM;
    NaCl w stężeniu 100 mM do 300 mM;
    oraz środek buforujący utrzymujący pH w zakresie od 6 do 8.
  2. 2. Oompozycja czynnika VIII według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny.
  3. 3. KomppozyjaccznnikaVIII wweług zzatrz.2, z znmieenntym. żż zzwieraśroodkppo/ierzzhniowo czynny wybrany z grupy obejmującej polisorbat 20, polisorbat 80, Pluronic F68 i Brij 35.
  4. 4. KomppozyjaccznnikaVIII waeługzzntrz.3, z znmieenntym. żż jaao ś rΌ0dkppwierzzhhiowa czynny zawiera polisorbat 80 w ilości poniżej 0,1% wag./obj.
  5. 5. KomppozyjaccznnikoVIII waeług zzafoz^, z znmieenntym. żż zzwieraśroOakppwierzzhniowo czynny w ilości 0,03% wag./obj.
  6. 6. Komppozyja VIII waeług czntrz. b, zznmieenntym. żż zzwieraśro0dk Cuforułącc wybrany z grupy obejmującej Tris, BIS-Tris-Propan, histydynę, PIPES, MOPS, HEPES, MES i ACES.
  7. 7. Oompozycja czynnika VIII według zastrz. 6, znamienna ty., że środek buforujący zawiera Tris.
    PL 198 123 B1
  8. 8. Kompozycja czynnika VIII według zastrz. 7, znamienna tym, że Tris jest obecny w stężeniu
    20 mM.
  9. 9. Komppozyjacczynikk \/HI weełuu zzatrz.6. z znmieenntym. żż śroOdebbforującczzwiera histydynę w stężeniu od 10 mM do 50 mM.
  10. 10. Komppozyją ccznnikk VIII weeług zaw^z. 9, zznmieenn tym, żż hissycldna jąss oo>bena w stężeniu 25 mM.
  11. 11. KomppozyjaccznnikkVIII weeługzzatrz.1 , z znmieenntym. żż zzwierappoaało przzeiwej tleniacz.
  12. 12. KomppozyjaccznnikkVIII weeług zzas^l 1 z znmieenntym. żż eąak przzeiwegesiaaczzwiera glutation.
  13. 13. Komppozyją VIII weeług zzstyz. 12, znamieena tym, żż glujytion jąes oObena w stężeniu od 0,05 mg/ml do 1,0 mg/ml.
  14. 14. KomppozyjaccznnikkVIII weeługzzstrz.1 1 z znmieenntym. żż zza/ieraś ro0dSo0jętoóciOr wy w ilości 8% wag./obj.
  15. 15. KomppozyjaccznnikkVIII weeług zzaS^I 1, z znmieenntym. żż śakk ś roOdSoOjętoóśiowe zawiera mannitol.
  16. 16. KomppozyjaccznnikkVIII weeług zzaS^I 1, zznrniieenntym. żż ^k ś roOdSoOjętoóśiowe zawiera glicynę.
  17. 17. KomppozyjaccznnikkVIII weeług zzas-Zzl 1 z znrniieenntym. żż zawieraktaailizatorw wI oóśń około 2% wag./obj.
  18. 18. Komppozyja ccznnikkVIII weeługzzktrz. S1, z znmieenntym. żż e ąkkstaailizztorzzwiera sacharozę.
  19. 19. Komppozyja ccznnikkVIII weeługzzktrz. S1, z znmieenntym. żż e ąkkstaailizztorzzwiera argininę.
  20. 20. Komppozyja ccznnikkVIII weeługzzktrz. S1, z znmieenntym. żż e ąkkstaailizztorzzwiera trehalozę.
  21. 21. Komppozyją ccznnikkVIII weeługzzktrz. T z znmieenntym. żż zzwiera Naaiw stężeeiu od 200 mM do 250 mM.
  22. 22. KomppozyjaccznnikkVIII weeługzzktrz.21, zznrniieenntym. żż zzwieraNaWlw stęężsiu do 225 mM.
  23. 23. Koo^p^pozycJ ccznnikk VIII weeług zzktιyz. Ż1 zznmieenn tym. żż j jak sól wwania zzwiera chlorek wapnia.
  24. 24. Komppozyjaccznnikk VII weeług zzktrz. 1 1 zznmieenntym. żż jt w ppotaańo odpwieeniej do liofilizacji.
  25. 25. Zaktoóówekie Skmppozyji jczy^kk VIII zórzSlooarw zzktrz. ż żd weCwekzzkia leeu żd I ee czenia hemofilii.
PL356453A 1999-02-22 2000-02-22 Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie PL198123B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25527999A 1999-02-22 1999-02-22
US45275299A 1999-12-01 1999-12-01
PCT/US2000/040068 WO2000048635A1 (en) 1999-02-22 2000-02-22 Novel albumin-free factor viii formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356453A1 PL356453A1 (pl) 2004-06-28
PL198123B1 true PL198123B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=26944588

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL382300A PL204701B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Liofilizowana kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie
PL356453A PL198123B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie
PL382299A PL203893B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie
PL382288A PL203177B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL382300A PL204701B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Liofilizowana kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL382299A PL203893B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie
PL382288A PL203177B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego

Country Status (19)

Country Link
US (8) US6586573B1 (pl)
EP (5) EP1154796B1 (pl)
JP (9) JP5149470B2 (pl)
CN (3) CN101810854A (pl)
AT (1) ATE365052T1 (pl)
AU (1) AU777972B2 (pl)
BR (1) BR0008405B1 (pl)
CA (4) CA2362927C (pl)
CY (2) CY1108030T1 (pl)
CZ (3) CZ307715B6 (pl)
DE (1) DE60035260T2 (pl)
DK (4) DK1154796T3 (pl)
ES (4) ES2394755T3 (pl)
HK (4) HK1139862A1 (pl)
MX (1) MXPA01008515A (pl)
PL (4) PL204701B1 (pl)
PT (4) PT1820516E (pl)
RU (1) RU2244556C2 (pl)
WO (1) WO2000048635A1 (pl)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
US7244824B2 (en) * 1995-01-19 2007-07-17 Quadrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US7253262B2 (en) * 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US6214054B1 (en) 1998-09-21 2001-04-10 Edwards Lifesciences Corporation Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby
CN101810854A (zh) * 1999-02-22 2010-08-25 巴克斯特国际公司 新的无白蛋白的因子viii制剂
US6830917B2 (en) * 2001-12-10 2004-12-14 Baxter Healthcare S.A. Method of isolation and purification of trypsin from pronase protease and use thereof
AU2002351756A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
KR20040065278A (ko) * 2001-12-21 2004-07-21 노보 노르디스크 에이/에스 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물
US6878168B2 (en) 2002-01-03 2005-04-12 Edwards Lifesciences Corporation Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
GB0207092D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
US20040009918A1 (en) * 2002-05-03 2004-01-15 Hanne Nedergaard Stabilised solid compositions of modified factor VII
CA2490342C (en) 2002-06-21 2015-06-16 Novo Nordisk A/S Stabilised solid compositions of factor vii polypeptides
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
MXPA05009914A (es) * 2003-03-18 2006-01-09 Novo Nordisk Healthcare Ag Composiciones farmaceuticas acuosas, liquidas de polipeptidos del factor vii.
US7897734B2 (en) * 2003-03-26 2011-03-01 Novo Nordisk Healthcare Ag Method for the production of proteins
CA2525224A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-02 Michael Bech Jensen Protein stabilization in solution
EP1641487B1 (en) * 2003-06-25 2012-02-29 Novo Nordisk Health Care AG Liquid composition of factor vii polypeptides
DE602004023848D1 (de) * 2003-07-01 2009-12-10 Novo Nordisk Healthcare Ag Von factor vii polypeptiden
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
EP2107069B1 (en) * 2003-08-05 2013-01-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
KR100560697B1 (ko) * 2003-08-06 2006-03-16 씨제이 주식회사 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
BRPI0413518A (pt) 2003-08-14 2006-10-10 Novo Nordisk Healthcare Ag composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético
WO2005028496A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-31 Antigenics, Inc. Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection
DK2298287T3 (en) * 2003-12-19 2018-07-23 Novo Nordisk Healthcare Ag Stabilized compositions of factor VII polypeptides
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
WO2005089712A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-29 Wyeth Lyophilization method to improve excipient crystallization
CA2557061C (en) * 2004-03-19 2013-08-20 Baxter International Inc. Factor ixa for the treatment of bleeding disorders
US7319032B2 (en) * 2004-04-22 2008-01-15 Medtox Non-sugar sweeteners for use in test devices
KR100624013B1 (ko) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제
DK1835938T3 (da) 2004-12-27 2013-11-04 Baxter Int Polymer-von Willebrand-faktor-konjugater
FR2881139A1 (fr) * 2005-01-26 2006-07-28 Agronomique Inst Nat Rech Composition pour la lyophilisation de proteines
US7956160B2 (en) * 2005-07-22 2011-06-07 Amgen Inc. Concentrated protein lyophilates, methods, and uses
NO347263B1 (no) 2005-11-01 2023-08-14 Wyeth Llc Fremgangsmåte for fremstilling av en Faktor IX formulering for intravenøs injeksjon
WO2007055388A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Ajinomoto Co., Inc. Calcium receptor activator
EP2175273B1 (en) * 2005-11-09 2013-09-04 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent
US8420144B2 (en) * 2005-11-09 2013-04-16 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same
AU2006318583A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Wyeth Immunoglobulin fusion protein formulations
PT1969004E (pt) 2005-12-28 2011-11-25 Novo Nordisk As Composições que compreendem uma insulina acilada e zinco e método para criar tais composições
US7645860B2 (en) 2006-03-31 2010-01-12 Baxter Healthcare S.A. Factor VIII polymer conjugates
US7985839B2 (en) 2006-03-31 2011-07-26 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
US7982010B2 (en) 2006-03-31 2011-07-19 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
WO2007126808A1 (en) * 2006-03-31 2007-11-08 Baxter International Inc Pegylated factor viii
ES2386972T3 (es) * 2006-05-31 2012-09-10 Genzyme Corporation Uso de polisacáridos para la estimulación de la actividad enzimática
CN101626682B (zh) 2006-10-27 2014-04-16 爱德华兹生命科学公司 用于外科植入的生物组织
AR063606A1 (es) * 2006-11-07 2009-02-04 Acambis Inc Estabilizacion de vacunas mediante liofilizacion
BRPI0720282B8 (pt) 2006-12-15 2021-05-25 Baxalta GmbH construção proteica, composição farmacêutica, e, kit
FR2913020B1 (fr) 2007-02-23 2012-11-23 Biomethodes Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a
JP5179521B2 (ja) * 2007-03-05 2013-04-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド ペグ‐インターフェロンアルファ接合体および凍結保護剤としてラフィノースを含む組成物
AU2013204652B2 (en) * 2007-04-26 2015-06-18 Bayer Healthcare Llc Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage
JP5401446B2 (ja) * 2007-04-26 2014-01-29 バイエル ヘルスケア エルエルシー 凍結貯蔵を目的とした、組み換えタンパク質溶液の安定化
AU2008249287C1 (en) * 2007-05-08 2015-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Low-fat food
US9101691B2 (en) 2007-06-11 2015-08-11 Edwards Lifesciences Corporation Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue
JP5552046B2 (ja) * 2007-06-13 2014-07-16 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン誘導体を含有する薬学的製剤
GB0715285D0 (en) * 2007-08-06 2007-09-12 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery
CN101376022B (zh) * 2007-08-31 2011-11-30 上海医药工业研究院 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物
EP2222315B1 (en) * 2007-12-21 2013-04-24 Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. Stabilized factor ix formulations containing trehalose
US8357387B2 (en) 2007-12-21 2013-01-22 Edwards Lifesciences Corporation Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification
SG10201503304RA (en) * 2007-12-27 2015-06-29 Baxter Int Cell culture processes
EP2113564A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-04 Arecor Limited Protein formulation
ES2968301T3 (es) * 2008-08-05 2024-05-08 Wyeth Llc Liofilización por encima del colapso
JP2012500250A (ja) 2008-08-21 2012-01-05 オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト 組換えにより産生したヒト第ｖｉｉｉ及び第ｉｘ因子
CA2734919C (en) * 2008-08-27 2016-08-16 Schering Corporation Lyophilized formulations of engineered anti-il-23p19 antibodies
JP5960990B2 (ja) * 2008-09-03 2016-08-02 オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト 組み換え技術によって製造された第ｖｉｉｉ因子のための新規な保護組成物
US20100068210A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Ji Junyan A Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
EP2352513B1 (en) * 2008-10-30 2016-09-14 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
JP5779780B2 (ja) 2008-11-07 2015-09-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 第ｖｉｉｉ因子製剤
EP2248518B1 (en) * 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
US8809501B2 (en) 2009-07-27 2014-08-19 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
PL2459224T3 (pl) 2009-07-27 2017-08-31 Baxalta GmbH Koniugaty białka związanego z krzepnięciem krwi
US8642737B2 (en) 2010-07-26 2014-02-04 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
CA2769326A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Baxter International Inc. Blood coagulation protein conjugates
RU2533619C2 (ru) 2009-07-27 2014-11-20 Лайпоксен Текнолоджиз Лимитед Гликополисиалирование белков, не являющихся белками свертывания крови
GB0915480D0 (en) * 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
ES2948612T3 (es) 2009-09-21 2023-09-14 Takeda Pharmaceuticals Co Formulaciones de ADAMTS13 líquidas y liofilizadas estabilizadas
EP2496246B1 (en) 2009-11-03 2018-06-27 Grifols Therapeutics LLC Composition, method, and kit for alpha-1 proteinase inhibitor
WO2011066291A2 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Talecris Biotherapeutics, Inc. Lyophilization methods, compositions, and kits
EP2525779B1 (en) * 2010-01-19 2018-09-05 Hanmi Science Co., Ltd. Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate
NZ602066A (en) 2010-03-23 2013-09-27 Edwards Lifesciences Corp Methods of conditioning sheet bioprosthetic tissue
US8906601B2 (en) 2010-06-17 2014-12-09 Edwardss Lifesciences Corporation Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates
PL2616090T3 (pl) * 2010-09-17 2023-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabilizowanie immunoglobulin poprzez wodną formulację z histydyną o ph od słabo kwaśnego do obojętnego
AU2011316111B2 (en) 2010-10-12 2015-05-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
RU2013123515A (ru) 2010-10-27 2014-12-10 Ново Нордиск А/С Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами
AU2011323236B2 (en) 2010-11-05 2017-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited A new variant of antihemophilic factor VIII having increased specific activity
US9351829B2 (en) 2010-11-17 2016-05-31 Edwards Lifesciences Corporation Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability
KR20130125789A (ko) * 2010-12-16 2013-11-19 노보 노르디스크 에이/에스 수성 인자ⅷ 용액
CA2822591C (en) 2010-12-22 2020-12-29 Baxter International Inc. Materials and methods for conjugating a water soluble fatty acid derivative to a protein
BRPI1105317A2 (pt) 2011-01-24 2013-04-30 Fundacco Hemoct De Ribeirco Preto produÇço estÁvel e em larga escala de fviii humano em linhagem celular humana sk-hep-1
JP6014116B2 (ja) 2011-03-31 2016-10-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヒト・プログラム死受容体ｐｄ−１に対する抗体の安定製剤および関連治療
US8916352B2 (en) 2011-04-08 2014-12-23 Bio-Rad Laboratories, Inc. PCR reaction mixtures with decreased non-specific activity
SG194032A1 (en) 2011-04-08 2013-11-29 Bio Rad Laboratories Sso7-polymerase conjugates with decreased non-specific activity
WO2014031718A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to tslp
US10238771B2 (en) 2012-11-08 2019-03-26 Edwards Lifesciences Corporation Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system
EP2970430A4 (en) * 2013-03-15 2017-01-11 Bayer HealthCare LLC Recombinant factor viii formulations
PL3666283T3 (pl) * 2013-03-15 2022-10-03 Bioverativ Therapeutics Inc. Formulacje polipeptydu czynnika viii
US9839579B2 (en) 2013-04-24 2017-12-12 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700486B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US10137172B2 (en) 2013-04-30 2018-11-27 Novo Nordisk A/S Administration regime
KR102058864B1 (ko) * 2013-12-16 2019-12-24 주식회사 티움바이오 인자 vii의 융합 단백질을 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물
JP2017509659A (ja) * 2014-04-01 2017-04-06 アドヴァンテック・バイオサイエンス・ファルマスーティカ・リミターダ 低糖−低グリシンの安定な第ｖｉｉｉ因子製剤
MX2016012869A (es) * 2014-04-01 2017-05-12 Advantech Bioscience Farmacêutica Ltda Estabilizacion del factor viii sin calcio como un excipiente.
BR112017002090B1 (pt) * 2014-08-04 2021-06-01 Csl Limited Composição aquosa de fator viii de coagulação e método de estabilizar uma molécula de fviii
EP3750556A1 (en) * 2014-08-20 2020-12-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations for factor xa antidote
SG11201702757YA (en) * 2014-10-23 2017-05-30 Ngm Biopharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions comprising peptide variants and methods of use thereof
CN107660149B (zh) 2015-04-21 2021-04-27 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 一种神经生长因子组合物及注射粉剂
DK3287139T3 (da) 2015-04-21 2021-09-13 Beijing Staidson Medical Tech Co Ltd Nervevækstfaktorsammensætning og injektionspulver
EP3319930A4 (en) * 2015-07-07 2019-04-10 NanoBio Corporation METHOD AND COMPOSITIONS FOR STABILIZING PROTEINS
GB2556002B (en) 2015-07-07 2020-12-16 Bluewillow Biologics Inc Methods and compositions for nanoemulsion vaccine formulations
WO2017011275A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Nersissian Aram M Factor viii protein compositions and methods of treating hemophilia a
EP3167877A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the production of freeze-dried pellets comprising factor viii
CN108883160B (zh) 2016-02-24 2022-06-28 博尔托拉制药公司 因子xa解毒剂的冻干制剂
RU2758796C2 (ru) * 2016-06-01 2021-11-01 Сервье Ип Юк Лимитед Препараты полиалкиленоксид-аспарагиназы и способы их получения и применение
WO2018112780A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Chung Chin Sun Novel method for blood plasma protein activity preservation
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CA3060581A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JP6630315B2 (ja) 2017-06-27 2020-01-15 矢崎総業株式会社 ノイズ低減ユニット
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
KR20210113271A (ko) * 2019-01-06 2021-09-15 엔도 글로벌 에스테틱스 리미티드 콜라게나제 제형 및 이의 제조 방법
JP2022538357A (ja) 2019-07-04 2022-09-01 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 第ＶＩＩＩ凝固因子のｉｎ ｖｉｔｒｏでの安定性を向上させるための切断型フォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）
CN110772487B (zh) * 2019-12-09 2021-09-21 湖南科伦制药有限公司 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法
CN112121009B (zh) * 2020-09-24 2022-12-02 科兴生物制药股份有限公司 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂
JP2023545926A (ja) 2020-09-24 2023-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー プログラム死受容体１（ｐｄ－１）抗体とヒアルロニダーゼ変異体とそれらのフラグメントとの安定製剤およびその使用方法
WO2022099223A2 (en) 2020-11-09 2022-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption
WO2022217041A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Hyalo Technologies, LLC Method of sterilization of biologics
CN117813107A (zh) * 2021-08-11 2024-04-02 基立福环球运营有限公司 用于产生人血浆来源的因子viii/冯·维勒布兰德因子的方法和获得的组合物
CN114015758B (zh) * 2021-10-15 2022-06-24 无锡百泰克生物技术有限公司 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB941019A (en) 1961-04-27 1963-11-06 Crookes Lab Ltd Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii)
US3389314A (en) 1962-05-07 1968-06-18 Penn Controls Proportional silicon controlled rectifier driven system for a heat motor
US3681126A (en) 1969-11-25 1972-08-01 Monsanto Co Flame retardant article containing tris-(3 - halo - 2-hydroxypropyl)-hydroxymethylphosphonium chloride
US3839314A (en) 1971-06-29 1974-10-01 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3770631A (en) 1971-06-29 1973-11-06 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma
US4073886A (en) 1973-01-30 1978-02-14 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3980432A (en) 1973-04-02 1976-09-14 Behringwerke Aktiengesellschaft Partial thromboplastin, its use as diagnostic agent and process for preparing it
US3893991A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3893990A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using a block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene
US4189425A (en) 1975-04-11 1980-02-19 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma I
US4105650A (en) 1975-04-11 1978-08-08 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma i
US4069216A (en) 1975-06-16 1978-01-17 Edward Shanbrom, Inc. Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate
US4089944A (en) 1975-12-22 1978-05-16 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same
US4027013A (en) 1976-01-22 1977-05-31 William L. Wilson Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process
SU663404A1 (ru) 1976-12-30 1979-05-25 Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. М.В.Ломоносова Способ получени фибрин-мономера
US4137223A (en) 1977-05-16 1979-01-30 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma II
SE443293B (sv) 1978-01-25 1986-02-24 Blombaeck E G B Blodfraktionsframstellning
DE2916711A1 (de) 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
FR2460305A2 (fr) 1979-06-29 1981-01-23 Merieux Inst Procede de preparation d'un concentre de facteur viii
US4386068A (en) 1980-02-26 1983-05-31 Cutter Laboratories, Inc. Antihemophilic factor concentrate and method for preparation
US4341764A (en) 1980-03-05 1982-07-27 Cutter Laboratories, Inc. Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor
US4440679A (en) 1980-03-05 1984-04-03 Cutter Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4623717A (en) 1980-03-05 1986-11-18 Miles Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
EP0035204B2 (en) 1980-03-05 1991-05-22 Miles Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
JPS56127308A (en) 1980-03-11 1981-10-06 Green Cross Corp:The Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical
JPS56135418A (en) 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
AT369263B (de) 1980-08-27 1982-12-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines faktor viii(ahf) -hochkonzentrates
DE3033932C2 (de) 1980-09-10 1984-05-24 Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten
JPS5770814A (en) 1980-10-17 1982-05-01 Isamu Horikoshi Oral preparation of blood clotting eighth factor
US4495278A (en) 1981-04-27 1985-01-22 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Process for making novel blood clotting enzyme compositions
US4382083A (en) 1981-06-25 1983-05-03 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa
US4479938A (en) 1981-06-25 1984-10-30 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic composition containing factor VIIa
JPS5874617A (ja) 1981-10-28 1983-05-06 Green Cross Corp:The 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法
US4456590B2 (en) 1981-11-02 1989-05-30 Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate
US4481189A (en) 1982-04-14 1984-11-06 New York Blood Center Inc. Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives
US4591505A (en) 1982-04-14 1986-05-27 New York Blood Center, Inc. Process for inactivating hepatitis B virus
US4495175A (en) 1982-08-05 1985-01-22 University Of Rochester Preparation of highly purified human antihemophilic factor
DE3230849A1 (de) 1982-08-19 1984-02-23 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung
DE3237512A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat
GB2129685B (en) 1982-11-11 1985-11-13 Nat Biolog Standards Board Anti-haemophilic compositions
JPS59134730A (ja) 1983-01-20 1984-08-02 Green Cross Corp:The 血液凝固第８因子の加熱処理法
EP0148843B2 (en) 1983-03-21 1994-05-04 Novo Nordisk A/S A concentrate of the antihemophilic factor viii and a process for producing it
FI841281A (fi) 1983-03-31 1984-10-01 Scripps Clinic Res Ny faktor foer viii koagulenta polypeptider och deras monoklonala antikroppar.
US4748120A (en) 1983-05-02 1988-05-31 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
US4727027A (en) 1983-05-02 1988-02-23 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
AT379510B (de) 1983-05-20 1986-01-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation
DE3318521A1 (de) 1983-05-20 1984-11-22 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Verfahren zur herstellung eines antihaemophiliefaktor-konzentrats
US4540573A (en) 1983-07-14 1985-09-10 New York Blood Center, Inc. Undenatured virus-free biologically active protein derivatives
DE3336631A1 (de) 1983-10-08 1985-04-18 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x
US4757006A (en) 1983-10-28 1988-07-12 Genetics Institute, Inc. Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production
US4693981A (en) 1983-12-20 1987-09-15 Advanced Genetics Research Institute Preparation of inactivated viral vaccines
JPS6122022A (ja) 1983-12-28 1986-01-30 Green Cross Corp:The 血漿蛋白の加熱処理方法
DK165506C (da) 1984-01-12 1993-04-19 Chiron Corp Proteinpraeparat med koagulationsaktivitet samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
AT389815B (de) 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
US4831012A (en) 1984-03-23 1989-05-16 Baxter International Inc. Purified hemoglobin solutions and method for making same
JPS60199829A (ja) 1984-03-24 1985-10-09 Nippon Sekijiyuujishiya 高純度抗血友病グロブリンの製造方法
US5043428A (en) 1984-08-31 1991-08-27 Behringwerke Aktiengesellschaft Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production
US4543210A (en) 1984-10-04 1985-09-24 Miles Laboratories, Inc. Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate
US4613501A (en) 1984-12-21 1986-09-23 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile blood derivatives
JPS61271222A (ja) * 1985-05-24 1986-12-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ヒトインターロイキン１ポリペプチド及びその製造法
US4847362A (en) 1985-02-01 1989-07-11 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4952675A (en) 1985-02-01 1990-08-28 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4743680A (en) 1985-02-01 1988-05-10 New York University Method for purifying antihemophilic factor
CA1341174C (en) 1985-04-12 2001-01-30 John J. Toole Jr. Procoagulant proteins derived from factor viii: c
EP0229810B1 (en) 1985-07-09 1991-10-16 Quadrant Bioresources Limited Protection of proteins and the like
US4758657A (en) 1985-07-11 1988-07-19 Armour Pharmaceutical Company Method of purifying Factor VIII:C
ATE52922T1 (de) 1985-08-05 1990-06-15 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von praeparationen auf basis von blutgerinnungsfaktoren.
AU6487286A (en) 1985-11-08 1987-05-14 Baxter Travenol Laboratories Inc. Antihemophilic factor by cold precipitation
US5180583A (en) 1985-11-26 1993-01-19 Hedner Ulla K E Method for the treatment of bleeding disorders
JPS62195331A (ja) 1986-02-24 1987-08-28 Nippon Sekijiyuujishiya 血液凝固第８因子製剤の製法
AT390374B (de) 1986-03-18 1990-04-25 Schwab & Co Gmbh Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen
DE3609431A1 (de) 1986-03-20 1987-09-24 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates
US4841023A (en) 1986-06-25 1989-06-20 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids
AT391808B (de) 1986-11-03 1990-12-10 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion
GB8628104D0 (en) 1986-11-25 1986-12-31 Connaught Lab Pasteurization of immunoglobin solutions
CA1331157C (en) 1987-04-06 1994-08-02 Randal J. Kaufman Method for producing factor viii:c-type proteins
ES2006632A6 (es) 1987-04-21 1989-05-01 Green Cross Corp Procedimiento de tratamiento termico de fibrinogeno.
IL86417A (en) 1987-05-22 1992-09-06 Armour Pharma Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers
US4876241A (en) 1987-05-22 1989-10-24 Armour Pharmaceutical Company Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants
US4795806A (en) 1987-07-16 1989-01-03 Miles Laboratories, Inc. Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C
JPH0387173A (ja) 1987-09-10 1991-04-11 Teijin Ltd ヒト活性化天然型ファクター８ｃの製造方法及びそれに用いる形質転換体
DE3730533A1 (de) 1987-09-11 1989-03-30 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen
KR890004724A (ko) * 1987-09-17 1989-05-09 히사시 미하라 신규 프로테아제 제제(製劑)
CA1329760C (en) 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
US5605884A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Factor VIII formulations in high ionic strength media
US4877608A (en) 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
US5177191A (en) 1987-12-21 1993-01-05 Miles, Inc. Gel filtration of factor VIII
DK18288D0 (da) 1988-01-15 1988-01-15 Nordisk Gentofte Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii
WO1989009784A1 (en) 1988-04-08 1989-10-19 Commonwealth Serum Laboratories Commission Production of heat-stable factor viii concentrate
US4981951A (en) 1988-04-14 1991-01-01 Miles Inc. Lectin affinity chromatography of factor VIII
FR2632309B1 (fr) 1988-06-07 1990-08-24 Lille Transfusion Sanguine Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus
US5047249A (en) 1988-07-22 1991-09-10 John Morris Co., Inc. Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing
US5051353A (en) 1988-08-09 1991-09-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Preservation and restoration of hemoglobin in blood substitutes
JPH02157231A (ja) * 1988-12-07 1990-06-18 Bio Kagaku Kenkyusho:Kk 細胞増殖抑制剤
DE3904354A1 (de) 1989-02-14 1990-08-16 Behringwerke Ag Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung
US5760183A (en) 1989-02-17 1998-06-02 Association D'aquitaine Pour De Developpment De La Transfusion Sanguine Et Des Recherches Hematologiques Process for the manufacture of very high-purity antithaemophilic factor (FVIIIC), and von Willebrand factor, and pharmaceutical compositions containing same
FR2665449B1 (fr) 1990-08-02 1995-04-14 Aquitaine Developp Transf Sang Procede de fabrication de facteur von willebrand ayant une tres haute purete, depourvu en majeure partie de facteur antihemophilique (fviiic), et facteur von willebrand ainsi obtenu, ainsi qu'une composition pharmaceutique le contenant.
CN1047342A (zh) 1989-05-13 1990-11-28 杭州市中心血站 因子viii的生产及其病毒灭活方法
DE69002033T2 (de) 1989-05-24 1993-09-30 Miles Inc Gelfiltration von wärmebehandeltem Faktor VIII.
GB8913183D0 (en) * 1989-06-08 1989-07-26 Central Blood Lab Authority Chemical products
US5138034A (en) 1989-07-12 1992-08-11 The Green Cross Corporation Method of fractionating plasma proteins
US5062498A (en) 1989-07-18 1991-11-05 Jaromir Tobias Hydrostatic power transfer system with isolating accumulator
ES2097120T3 (es) 1989-07-24 1997-04-01 Bayer Ag Estabilizacion de proteinas altamente purificadas.
DE3926034C3 (de) 1989-08-07 1996-11-21 Behringwerke Ag Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII
FR2651437A1 (fr) 1989-09-05 1991-03-08 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total.
DK162233C (da) 1989-11-09 1992-03-16 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
US5439882A (en) 1989-12-29 1995-08-08 Texas Tech University Health Sciences Center Blood substitute
DE4001451A1 (de) 1990-01-19 1991-08-01 Octapharma Ag Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix
US5418130A (en) 1990-04-16 1995-05-23 Cryopharm Corporation Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
US5798238A (en) 1990-04-16 1998-08-25 Baxter International Inc. Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants with quinolines as photosensitizer
US5587490A (en) 1990-04-16 1996-12-24 Credit Managers Association Of California Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
WO1991017194A1 (en) * 1990-05-07 1991-11-14 Exxon Chemical Patents Inc. UNSATURATED α-OLEFIN COPOLYMERS AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF
US5378612A (en) 1990-05-11 1995-01-03 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Culture medium for production of recombinant protein
US5712086A (en) 1990-05-15 1998-01-27 New York Blood Center, Inc. Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions
US5232844A (en) 1990-05-15 1993-08-03 New York Blood Center Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions
FR2662166A1 (fr) 1990-05-18 1991-11-22 Fondation Nale Transfusion San Procede de preparation de facteur viii de tres haute purete comprenant une etape rapide d'immunoadsorption.
IT1248723B (it) 1990-06-12 1995-01-26 Scalvo S P A Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo
AU654962B2 (en) 1990-07-12 1994-12-01 Dade Produktions Ag Factor VIII:Ca chromogenic assay
AU650045B2 (en) 1990-09-12 1994-06-09 Lifecell Corporation Method and apparatus for cryopreparation dry stabilization and rehydration of biological suspensions
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
FR2673632A1 (fr) 1991-03-08 1992-09-11 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique.
DE4111393A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
SE468480B (sv) 1991-05-24 1993-01-25 Arne Holmgren Modifierat tioredoxin och dess anvaendning
AU2309692A (en) 1991-07-03 1993-02-11 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
US5254350A (en) 1991-07-22 1993-10-19 Helena Laboratories Corporation Method of preparing a thromboplastin extract
CA2078721A1 (en) 1991-09-24 1993-03-25 Hiroshi Yonemura Process for preparing human coagulation factor viii protein complex
FR2681867B1 (fr) 1991-09-26 1993-12-31 Pasteur Merieux Serums Vaccins Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues.
US5278289A (en) 1991-11-12 1994-01-11 Johnson Alan J Antihemophilic factor stabilization
US5192743A (en) 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
JPH05331071A (ja) * 1992-01-17 1993-12-14 Asahi Chem Ind Co Ltd カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
AT399818B (de) 1992-04-24 1995-07-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation
US5288853A (en) 1992-04-30 1994-02-22 Alpha Therapeutic Corporation Factor viii purification process
US5399670A (en) 1992-04-30 1995-03-21 Alpha Therapeutic Corporation Solubilization and stabilization of factor VIII complex
US5378601A (en) 1992-07-24 1995-01-03 Montefiore Medical Center Method of preserving platelets with apyrase and an antioxidant
US5424471A (en) * 1992-07-31 1995-06-13 U.S. Bioscience, Inc. Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same
SK282483B6 (sk) * 1992-10-02 2002-02-05 Genetics Institute, Inc. Stabilná kompozícia koagulačného faktora VIII, spôsob jej prípravy a stabilizácie
IT1256622B (it) 1992-12-04 1995-12-12 Sclavo Spa Processo per l'estrazione del complesso fattore viii-fattore von willebrand (fviii:c-fvw) da plasma umano totale.
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
ES2118386T3 (es) 1993-02-09 1998-09-16 Octapharma Ag Procedimiento para la inactivacion de virus que no estan provistos de envolventes lipidicas.
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
US5576291A (en) 1993-09-13 1996-11-19 Baxter International Inc. Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency
US5353835A (en) 1993-09-23 1994-10-11 Ingersoll-Rand Company Air tank drain
IT1268920B1 (it) 1994-03-29 1997-03-13 Syfal Srl Macchina rotativa per la decorazione-smaltatura in particolare dipiastrelle ceramiche.
IL113010A (en) 1994-03-31 1999-10-28 Pharmacia & Upjohn Ab Pharmaceutical formulation comprising factor viii with an activity of at least 500iu/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
US5514781A (en) 1994-04-11 1996-05-07 Bayer Corporation Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins
US5955448A (en) 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
FR2719479B1 (fr) * 1994-05-04 1996-07-26 Sanofi Elf Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage.
DE69530196T2 (de) 1994-06-02 2003-11-20 Elan Drug Delivery Ltd Methode zum verhindern der aggregation von proteinen/peptiden bei rehydratation oder auftauen
US5580856A (en) 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
DE4431833C1 (de) 1994-09-07 1995-05-18 Blutspendedienst Der Drk Lande Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates
GB2293100A (en) 1994-09-15 1996-03-20 Medeva Europ Ltd Pharmaceutical compositions with deuterium oxide
SE503424C2 (sv) 1994-11-14 1996-06-10 Pharmacia Ab Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII
SE9403915D0 (sv) 1994-11-14 1994-11-14 Annelie Almstedt Process A
WO1996019918A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Biotime, Inc. Plasma expanders and blood substitutes
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
SE9501189D0 (sv) * 1995-03-31 1995-03-31 Pharmacia Ab Protein formulation
US5679549A (en) 1995-05-04 1997-10-21 Bayer Corporation Production of recombinant factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition
JP3927248B2 (ja) * 1995-07-11 2007-06-06 第一製薬株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
KR0167677B1 (ko) * 1995-08-31 1999-02-01 김광호 다중 비트 테스트를 위한 패턴 발생기를 가지는 메모리 테스트 시스템
SE9503380D0 (sv) 1995-09-29 1995-09-29 Pharmacia Ab Protein derivatives
ES2099678B1 (es) 1995-11-03 1998-02-16 Grifols Grupo Sa Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas.
WO1997016966A1 (en) 1995-11-06 1997-05-15 New York Blood Center, Inc. Viral inactivation treatment of red blood cells using phthalocyanines and red light
US5659017A (en) 1995-11-07 1997-08-19 Alpha Therapeutic Corporation Anion exchange process for the purification of Factor VIII
US5925738A (en) 1995-12-01 1999-07-20 The American National Red Cross Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins
US6632648B1 (en) 1996-05-14 2003-10-14 Elan Drug Delivery Limited Methods of terminal sterilization of fibrinogen
US5851800A (en) 1996-05-14 1998-12-22 Pharmacia & Upjohn Ab Process for producing a protein
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
CN101810854A (zh) * 1999-02-22 2010-08-25 巴克斯特国际公司 新的无白蛋白的因子viii制剂
CA2378751C (en) 1999-07-13 2012-11-06 Biovitrum Ab Stable factor viii compositions
US6440414B1 (en) * 1999-10-01 2002-08-27 Amgen Inc. Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent
DK2298287T3 (en) 2003-12-19 2018-07-23 Novo Nordisk Healthcare Ag Stabilized compositions of factor VII polypeptides
JP5231810B2 (ja) 2005-12-28 2013-07-10 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
JO3324B1 (ar) 2006-04-21 2019-03-13 Amgen Inc مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية
JP5960990B2 (ja) 2008-09-03 2016-08-02 オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト 組み換え技術によって製造された第ｖｉｉｉ因子のための新規な保護組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CN101683522B (zh) 2013-05-01
US7247707B2 (en) 2007-07-24
PT1820516E (pt) 2013-10-31
ES2394755T3 (es) 2013-02-05
HK1213801A1 (zh) 2016-07-15
CN1399560A (zh) 2003-02-26
CN101683522A (zh) 2010-03-31
JP2009046499A (ja) 2009-03-05
CZ307322B6 (cs) 2018-06-06
PL204701B1 (pl) 2010-02-26
US20060205661A1 (en) 2006-09-14
PL203893B1 (pl) 2009-11-30
CY1113969T1 (el) 2016-07-27
US20150025010A1 (en) 2015-01-22
US7087723B2 (en) 2006-08-08
CA2634664C (en) 2011-08-09
JP2016040310A (ja) 2016-03-24
US9669076B2 (en) 2017-06-06
PT2130554E (pt) 2012-11-19
EP1820516B1 (en) 2013-07-24
HK1106705A1 (en) 2008-03-20
HK1133583A1 (en) 2010-04-01
EP2130554A1 (en) 2009-12-09
CA2634663C (en) 2009-08-25
ES2435141T3 (es) 2013-12-18
JP2012072198A (ja) 2012-04-12
PL203177B1 (pl) 2009-09-30
RU2244556C2 (ru) 2005-01-20
PL356453A1 (pl) 2004-06-28
JP5596064B2 (ja) 2014-09-24
US20040116345A1 (en) 2004-06-17
DE60035260T2 (de) 2007-10-18
EP2193809A1 (en) 2010-06-09
WO2000048635A1 (en) 2000-08-24
DK2130554T3 (da) 2012-12-03
CZ20012996A3 (cs) 2002-03-13
US8765665B2 (en) 2014-07-01
US8372800B2 (en) 2013-02-12
EP1154796B1 (en) 2007-06-20
JP6253627B2 (ja) 2017-12-27
CZ307715B6 (cs) 2019-03-06
AU777972B2 (en) 2004-11-04
CZ307715A3 (cs) 2002-03-13
JP2014024864A (ja) 2014-02-06
EP1820516A2 (en) 2007-08-22
DK1820516T3 (da) 2013-10-28
CZ300547B6 (cs) 2009-06-10
EP1154796A1 (en) 2001-11-21
BR0008405B1 (pt) 2014-04-22
BR0008405A (pt) 2002-04-30
US9352027B2 (en) 2016-05-31
ATE365052T1 (de) 2007-07-15
US8058226B2 (en) 2011-11-15
DK2193809T3 (en) 2015-05-26
CA2634674A1 (en) 2000-08-24
JP5006832B2 (ja) 2012-08-22
US20080176791A1 (en) 2008-07-24
DK1154796T3 (da) 2007-09-24
CA2362927A1 (en) 2000-08-24
CY1108030T1 (el) 2013-09-04
US20120083446A1 (en) 2012-04-05
JP2003520764A (ja) 2003-07-08
JP2015091902A (ja) 2015-05-14
PT2193809E (pt) 2015-08-24
DE60035260D1 (de) 2007-08-02
EP2193809B1 (en) 2015-04-08
ES2288843T3 (es) 2008-02-01
EP2921180A1 (en) 2015-09-23
US20170000854A1 (en) 2017-01-05
JP6038003B2 (ja) 2016-12-07
EP2130554B1 (en) 2012-09-05
MXPA01008515A (es) 2003-06-06
JP5140539B2 (ja) 2013-02-06
CN101810854A (zh) 2010-08-25
EP1820516A3 (en) 2009-10-07
EP2921180B1 (en) 2019-08-14
US6586573B1 (en) 2003-07-01
JP2017125076A (ja) 2017-07-20
CA2634663A1 (en) 2000-08-24
CA2634664A1 (en) 2000-08-24
CN100553678C (zh) 2009-10-28
ES2541470T3 (es) 2015-07-20
JP2018172413A (ja) 2018-11-08
CA2362927C (en) 2011-07-12
JP2008201801A (ja) 2008-09-04
JP6155442B2 (ja) 2017-07-05
JP5149470B2 (ja) 2013-02-20
US20130184216A1 (en) 2013-07-18
HK1139862A1 (en) 2010-09-30
PT1154796E (pt) 2007-09-28
AU2884300A (en) 2000-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198123B1 (pl) Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie