JP2009046499A - アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 - Google Patents
アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009046499A JP2009046499A JP2008255510A JP2008255510A JP2009046499A JP 2009046499 A JP2009046499 A JP 2009046499A JP 2008255510 A JP2008255510 A JP 2008255510A JP 2008255510 A JP2008255510 A JP 2008255510A JP 2009046499 A JP2009046499 A JP 2009046499A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- factor viii
- viii composition
- lyophilized factor
- aqueous solution
- lyophilized
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 195
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 title claims abstract description 189
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 66
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims abstract description 189
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims abstract description 189
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 138
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 69
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 32
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 29
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 29
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 27
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 27
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 19
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 15
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims abstract description 11
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 34
- 238000000137 annealing Methods 0.000 claims description 23
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 22
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 20
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 19
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 14
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 7
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims description 4
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 33
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 abstract description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 10
- SRIQFCJARAPHRI-UHFFFAOYSA-N Alginin Natural products COc1cc(O)c2C(=O)C(=C(Oc2c1O)c3ccc(OC4OC(C(O)C(O)C4O)C(=O)O)cc3)O SRIQFCJARAPHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 13
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 7
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 7
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 7
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 3
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical group CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229920002012 Pluronic® F 38 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001425 deferoxamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N desferrioxamine B mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940027029 hemofil Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
【解決手段】第VIII因子に加えて以下の処方賦形剤:
マンニトール、グリシン、およびアラニンからなる群より選択される4%から10%の充填剤;
スクロース、トレハロース、ラフィノース、およびアルギニンからなる群より選択される1%から4%の安定化剤;
1mM〜5mMのカルシウム塩;
100mM〜300mMのNaCl;ならびに
約6〜8のpHを維持するための緩衝剤;
を含有する、アルブミンを添加することなく処方された第VIII因子組成物。
【選択図】なし
Description
第VIII因子は、血液の凝固を導く反応のカスケードにおいて補因子として作用する、血漿中に見出されるタンパク質である。血液中の第VIII因子活性の量の欠乏は、主に男性が罹患する遺伝状態である、血友病Aとして公知の凝固障害を生じる。血友病Aは、ヒトの血漿に由来するかまたは組換えDNA技術を使用して製造された第VIII因子の治療用調製物で現在処置されている。このような調製物は、放血のエピソードに応答して(要求があり次第治療)、または制御されていない放血を予防するために頻繁に一定の間隔で(予防)のいずれかで、投与される。
本発明は、アルブミンの非存在下で安定である治療用の第VIII因子組成物に関する。詳細には、本発明は、第VIII因子に加えて以下を含有する第VIII因子組成物を含む:マンニトール、グリシン、およびアラニンからなる群より選択される4%から10%の充填剤;スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニンからなる群より選択される1%から4%の安定化剤;1mMから5mMのカルシウム塩;100mMから300mMのNaCl;ならびに約6から8の間のpHを維持するための緩衝剤。この組成物はさらに、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Pluronic F68、またはBrij 35のような界面活性剤を含む。界面活性剤がポリソルベート80である場合は、これは、0.1%未満の量で存在する。
・本発明はさらに、以下を提供し得る:
・(項目1) 第VIII因子に加えて以下の処方賦形剤:
マンニトール、グリシン、およびアラニンからなる群より選択される4%から10%の充填剤;
スクロース、トレハロース、ラフィノース、およびアルギニンからなる群より選択される1%から4%の安定化剤;
1mM〜5mMのカルシウム塩;
100mM〜300mMのNaCl;ならびに
約6〜8のpHを維持するための緩衝剤;
を含有する、アルブミンを添加することなく処方された第VIII因子組成物。
・(項目2) 界面活性剤をさらに含有する、項目1に記載の第VIII因子組成物。
・(項目3) 上記界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Pluronic F68、およびBrij35からなる群より選択される、項目2に記載の第VIII因子組成物。
・(項目4) 上記界面活性剤がポリソルベート80であり、そしてここで、上記ポリソルベート80が0.1%未満の量で存在する、項目3に記載の第VIII因子組成物。
・(項目5) 上記界面活性剤が約0.03%の量で存在する、項目1〜4に記載の第VIII因子組成物。
・(項目6) 上記緩衝剤が、Tris、BIS−Tris Propane、ヒスチジン、PIPES、MOPS、HEPES、MES、およびACESからなる群より選択される、項目1〜5に記載の第VIII因子組成物。
・(項目7) 上記緩衝剤がTrisを含む、項目6に記載の第VIII因子組成物。
・(項目8) 上記Trisが約20mMの量で存在する、項目7に記載の第VIII因子組成物。
・(項目9) 上記緩衝剤が約10mMと約50mMの間のヒスチジンを含む、項目6に記載の第VIII因子組成物。
・(項目10) 上記ヒスチジンが約25mMの量で存在する、項目9に記載の第VIII因子組成物。
・(項目11) 抗酸化剤をさらに含有する、項目1〜10に記載の第VIII因子組成
物。
・(項目12) 上記抗酸化剤がグルタチオンである、項目11に記載の第VIII因子組成物。
・(項目13) 上記グルタチオンが約0.05mg/ml〜約1.0mg/mlの量で存在する、項目12に記載の第VIII因子組成物。
・(項目14) 上記充填剤が約8%の量で存在する、項目1〜13に記載の第VIII因子組成物。
・(項目15) 上記充填剤がマンニトールである、項目1〜14に記載の第VIII因子組成物。
・(項目16) 上記充填剤がグリシンである、項目1〜14に記載の第VIII因子組成物。
・(項目17) 上記安定化剤が約2%の量で存在する、項目1〜16に記載の第VIII因子組成物。
・(項目18) 上記安定化剤がスクロースである、項目1〜17に記載の第VIII因子組成物。
・(項目19) 上記安定化剤がアルギニンである、項目1〜17に記載の第VIII因子組成物。
・(項目20) 上記安定化剤がトレハロースである、項目1〜17に記載の第VIII因子組成物。
・(項目21) 上記NaClが約200mM〜約250mMの量で存在する、項目1〜20に記載の第VIII因子組成物。
・(項目22) 上記NaClが約225mMの量で存在する、項目21に記載の第VIII因子組成物。
・(項目23) 上記カルシウム塩が塩化カルシウムである、項目1〜22に記載の第VIII因子組成物。
・(項目24) 上記組成物が凍結乾燥された形態である、項目1〜23に記載の第VIII因子組成物。
・(項目25) 第VIII因子に加えて以下の処方賦形剤:
2%〜6%のヒドロキシエチル澱粉;
スクロース、トレハロース、ラフィノース、およびアルギニンからなる群より選択される1%〜4%の安定化剤;
1mM〜5mMのカルシウム塩;
100mM〜300mMのNaCl;ならびに
約6〜8のpHを維持するための緩衝剤;
を含有する、アルブミンを添加することなく処方された第VIII因子組成物。
・(項目26) 約4%のヒドロキシエチル澱粉を含有する、項目25に記載の第VIII因子組成物。
・(項目27) 約200mMのNaClを含有する、項目25〜26に記載の第VIII因子組成物。
・(項目28) 上記安定化剤が約2%の量で存在する、項目25〜27に記載の第VIII因子組成物。
・(項目29) 上記安定化剤がスクロースである、項目25〜28に記載の第VIII因子組成物。
・(項目30) 上記安定化剤がアルギニンである、項目25〜28に記載の第VIII因子組成物。
・(項目31) 上記安定化剤がトレハロースである、項目25〜28に記載の第VIII因子組成物。
・(項目32) 第VIII因子に加えて以下の処方賦形剤:
300mM〜500mMのNaCl;
スクロース、トレハロース、ラフィノース、およびアルギニンからなる群より選択され
る1%〜4%の安定化剤;
1mM〜5mMのカルシウム塩;ならびに
約6〜約8のpHを維持するための緩衝剤;
を含有する、アルブミンを添加することなく処方された第VIII因子組成物。
・(項目33) 上記NaClが約400mMの量で存在する、項目32に記載の組成物。
・(項目34) 血友病の処置のための医薬品の調製のための、項目1〜33のいずれかに記載の第VIII因子組成物の使用。
・(項目35) 結晶化が可能な充填剤およびNaClを含有する水性の薬学的処方物を凍結乾燥させる、改善された方法であって、ここで上記方法が、以下の工程:
(a)約−35℃未満の温度で水性の上記薬学的処方物を凍結する工程;
(b)約−30℃〜約−19℃で上記薬学的処方物をアニーリング(annealing)する工程;
(c)約−50℃未満に上記薬学的処方物の温度を下げる工程;
(d)約−30℃〜−39℃で上記薬学的処方物をアニーリングする工程;次いで、
(e)上記薬学的処方物を凍結乾燥させる工程、
を包含する、改善された方法。
(定義)
本明細書中で使用される場合は、以下の用語およびそのバリエーションは、他に特に示されない限りは、以下のように定義されるはずである:
第VIII因子:第VIII因子分子は、天然に存在し、そして単一の遺伝子産物から生じるポリペプチドの不均質な生体内分布として、治療用調製物中に存在する(例えば、Anderssonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83,2979−2983、1986年5月を参照のこと)。用語「第VIII因子」は、本明細書中で使用される場合は、血漿に由来するかまたは組換えDNA技術の使用を通じて産生されたかにはかかわらず、全てのこのようなポリペプチドをいう。第VIII因子を含有する治療用調製物の商業的に入手可能な例として、HEMOFIL MおよびRECOMBINATEの登録商標のもとで販売されているもの(Baxter Healthcare
Corporation,Deerfield,Illinois,U.S.A.から入手可能である)が挙げられる。他の現在開発されている調製物は、主に第VIII因子分子の単一のサブ集団を含み、これは、分子のBドメイン部分を欠失している。
一段階アッセイ。Lee、Martin Lら、An Effect of Predilution on Potency Assays of Factor VIII Concentrates,Thrombosis Research(Pergamon Press Ltd.)30、511−519(1983)に記載されているような一段階アッセイが、当該分野で公知である。
却される。
本発明の第VIII因子組成物は、充填剤、安定化剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、カルシウム塩、および有利には他の賦形剤を含有する。これらの賦形剤は、凍結乾燥された調製物中での第VIII因子の安定性を最大にするために選択されている。しかし、本発明の第VIII因子組成物は、液体の状態でもまた安定性を示す。
Prod.No.D9533)から入手可能である。アルミニウムおよび鉄(II)キレート化剤は、イオンを+3の酸化状態のみならず+2の酸化状態にもキレート化し(1:1のキレート複合体)、そしてマンガンイオンおよび他の金属にも結合し得る。デフェロキサミンは、0.25mg/lの量で有利に使用され得る。
最大の安定性を達成するために、本発明の第VIII因子組成物は、好ましくは、凍結乾燥される。凍結乾燥の間には、第VIII因子は、水性の相から非結晶性の固相に転換され、これは、化学的および/または立体構造的な不安定性からタンパク質を保護する。凍結乾燥された調製物は、非結晶相を含むのみならず、凍結乾燥の間に結晶化する成分をもまた含む。これは、第VIII因子組成物の迅速な凍結乾燥、およびより洗練された形態の塊(すなわち、その中でそれが凍結乾燥された容器の側部から最少の収縮を有する塊)の形成を可能にすると考えられる。本発明の処方物においては、安定化剤は、凍結乾燥させた生成物の非結晶相中に主に存在するように選択され、一方、充填剤(HESを除く)は、凍結の間に結晶化するように選択されている。
第VIII因子の濃度の影響、および第VIII因子の回収の際の安定化剤の添加の影響を、いくつかの実験において調べた。これらの実験を、モデル充填剤としてマンニトールを、そしてモデル安定化剤としてスクロースを使用して行った。以下の表3に記載する3つのサンプル処方物を,これらの実験において使用した。これらの実験で使用した全ての処方物は、10mMのTris、200mMのNaCl、8%のマンニトール、4mMのCaCl2、および0.02%のTween−80を含み、そしてpH7.0で行われた。
実施例1に概説される凍結乾燥プロセスの開発の後、このプロセスのさらなる最適化を行った。より高いガラス転移温度を有する(そして、理論的には、より良好の第VIII因子の安定性を有する)凍結乾燥した組成物を、以下によって産生することができる:(1)最初に−45℃以下に凍結温度を低下させる(例えば、約−50℃または−55℃に低下させる);(2)−20℃または−22℃(±5℃)に温度を上昇させる;次いで、(3)再び−45℃以下に温度を低下させる。温度を、可能である場合には、1分間に約0.5℃から約1.0℃の間の速度で、低下または上昇させる。一旦、所望される温度に到達すると、組成物を1から3時間の間その温度で維持する。この改良された凍結サイクルを、以下の表6に示す。
受容可能な塊の出現およびガラス転移温度を有する凍結乾燥させた生成物を産生するために、塩化ナトリウムを含有している凍結乾燥させた薬学的調製物の充填剤(例えば、グリシンまたはマンニトール)が、結晶化のために必要とされ得ると考えられる。従って、結晶化が可能な充填剤についての以下の改良した凍結乾燥プロセスを開発した。
9℃との間、より好ましくは、約−25℃と約−28℃との間(グリシンが充填剤である場合)、または−21℃と−24℃との間(マンニトールが充填剤である場合)のいずれかで行うべきである。−23℃と−26℃との間の温度が最も好ましい。この温度では、結晶化が可能な充填剤が、少なくとも一部結晶化すると考えられる。しかし、−27℃付近の低い範囲は、マンニトールおよびアルギニンを含有している処方物については推奨されない。この工程を、好ましくは、約3時間行う。
さらなる実験を、充填剤としてグリシンまたはマンニトールを含有している凍結乾燥させた第VIII因子組成物に対するヒスチジンの影響を詳細に試験するために行った。不可逆的な熱の流れ(Madulated DSC,mDSC)を、冷却の間のこれらの充填剤の結晶化を検出するために使用した。結晶化の温度および結晶化の全熱量の両方を、結晶化発熱線を使用して決定した。暖化の間のNaCl共晶融解吸熱の出現を、NaClの結晶化を検出するために使用した。mDSC中で、結晶化の程度を、全熱流シグナルを使用することによって、純粋なNaCl溶液の融解のエンタルピーに対する、処方物の融解のエンタルピーの比として決定した。さらに、X線回折分析を、凍結乾燥させた処方物中での結晶化の程度を決定するために行った。
多数の可能性のある第VIII因子処方物(7個の候補の安定化剤および5個の充填剤を含む)の物理的な特徴を、別の実験において評価した。充填剤および安定化剤に加えて、以下の表8に列挙する全ての処方物(処方物11を除く)は、10mMのTris−HCl、200mMのNaCl、0.02%のTween−80、4mMのCaCl2を含有し、そしてpH7.0であった。処方物11は、10mMのTris−HCl、0.02%のTween−80、および4mMのCaCl2を含有し、そしてこれもまた、pH7.0であった。全てのpH測定を、室温で行った。
上記の表8に記載する第VIII因子組成物を、それらの安定性について評価するために、時間の長さを変化させて、−70℃、25℃、40℃、および50℃での保存中に配置した。第VIII因子の活性レベルを、2週間後、1ヶ月後、2ヶ月後、および3ヶ月後に評価し、そして結果を以下の表10にまとめる。サンプルのうちの2つ(1つは、充填剤としてマンニトールを使用し、そして安定化剤としてソルビトールを使用する、そして他方は、充填剤としてマンニトールを使用し、そして安定化剤としてグリセロールを使用する)は、低い安定性を示した。残りの処方物は全て、第VIII因子を安定化させる能力を示した。
実施例5および6に記載する実験の間の得た情報に基づいて、以下の表11に示す賦形剤を有する候補の処方物をさらに開発することを決定した。
Claims (53)
- 第VIII因子:
マンニトール、グリシン、およびアラニンからなる群より選択される4%〜10%の充填剤;
スクロース、トレハロース、ラフィノース、およびアルギニンからなる群より選択される1%〜4%の安定化剤;
カルシウム塩;
100mM〜300mMの塩化ナトリウム(NaCl);ならびに
緩衝剤;
を含有する水溶液を凍結乾燥することにより作製された、アルブミンを含まない凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物であって、前記凍結乾燥することは、
(a)−35℃未満の温度で前記水溶液を凍結させる工程;
(b)−23℃で該水溶液をアニーリングする工程;
(c)−45℃〜−55℃に該水溶液の温度を下げる工程;
(d)−33℃で該水溶液をアニーリングする工程;次いで、
(e)該水溶液を凍結乾燥させる工程、
を包含する、凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 前記充填剤が約8%の量で存在する、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記充填剤がマンニトールである、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記充填剤がグリシンである、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記安定化剤が約2%の量で存在する、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記安定化剤がスクロースである、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記安定化剤がアルギニンである、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記安定化剤がトレハロースである、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記カルシウム塩が塩化カルシウムである、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記NaClが150mM〜250mMの量で存在する、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記カルシウム塩が1mM〜5mMの量で存在する、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記NaClが約225mMの量で存在する、請求項12に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記緩衝剤が10mM〜50mMのヒスチジンを含む、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記ヒスチジンが約25mMの量で存在する、請求項14に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物であって、
前記緩衝剤が、トリス−(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、1,3−ビス[トリス−(ヒドロキシ−メチル)メチルアミノ]−プロパン、ヒスチジン、ピペラジン−N,N’−ビス−(2−エタンスルホン酸)、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸、N−2−ヒドロキシエチル−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸、およびN−2−アセトアミド−2−アミノエタンスルホン酸からなる群より選択される、凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 前記緩衝剤がトリス−(ヒドロキシメチル)‐アミノメタンを含む、請求項16に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記トリス−(ヒドロキシメチル)−アミノメタンが約20mMの量で存在する、請求項17に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記界面活性剤が約0.03%の量で存在する、請求項19に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン(20)ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン(80)ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンエーテル、およびポリオキシエチレン35ラウリルエステルからなる群より選択される、請求項19に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記界面活性剤がポリオキシエチレン(80)ソルビタン脂肪酸エステルであり、該ポリオキシエチレン(80)ソルビタン脂肪酸エステルは0.02%〜0.1%の量で存在する、請求項21に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 抗酸化剤をさらに含む、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記抗酸化剤がグルタチオンである、請求項23に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記グルタチオンが0.05mg/ml〜1.0mg/mlの量で存在する、請求項24に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 希釈剤と組み合わされた、請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記希釈剤が2mlの量で存在する、請求項26に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記希釈剤が5mlの量で存在する、請求項26に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 請求項1に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物であって、前記凍結乾燥することは、
(a)−35℃未満の温度で前記水溶液を凍結させる工程;
(b)−30℃〜−19℃で該水溶液をアニーリングする工程;
(c)−45℃〜−55℃に該水溶液の温度を下げる工程;
(d)−30℃〜−39℃で該水溶液をアニーリングする工程;次いで、
(e)該水溶液を凍結乾燥させる工程、
を包含する、凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 工程(a)における温度が約−40℃である、請求項29に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 工程(b)における温度が約−26℃である、請求項29に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 工程(b)における温度が約−23℃である、請求項29に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 工程(d)における温度が約−36℃である、請求項29に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 工程(d)における温度が約−33℃である、請求項29に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 第VIII因子:
4%〜10%のマンニトール;
1%〜4%のトレハロース;および
100mM〜300mMのNaCl;
を含有する水溶液を凍結乾燥することにより作製された、アルブミンを含まない凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 請求項35に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物であって、前記凍結乾燥することは、
(a)−35℃未満の温度で前記水溶液を凍結させる工程;
(b)−30℃〜−19℃で該水溶液をアニーリングする工程;
(c)−45℃〜−55℃に該水溶液の温度を下げる工程;
(d)−30℃〜−39℃で該水溶液をアニーリングする工程;次いで、
(e)該水溶液を凍結乾燥させる工程、
を包含する、凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 請求項35に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物であって、前記凍結乾燥することは、
(a)−35℃未満の温度で前記水溶液を凍結させる工程;
(b)−23℃で該水溶液をアニーリングする工程;
(c)−45℃〜−55℃に該水溶液の温度を下げる工程;
(d)−33℃で該水溶液をアニーリングする工程;次いで、
(e)該水溶液を凍結乾燥させる工程、
を包含する、凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 希釈剤と組み合わされた、請求項35に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記希釈剤が2mlの量で存在する、請求項38に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記希釈剤が5mlの量で存在する、請求項38に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 第VIII因子:
2%〜6%のヒドロキシエチルデンプンを含む、充填剤;
スクロース、トレハロース、ラフィノース、およびアルギニンからなる群より選択される1%〜4%の安定化剤;
カルシウム塩;
100mM〜300mMの塩化ナトリウム(NaCl);ならびに
緩衝剤;
を含有する水溶液を凍結乾燥することにより作製された、アルブミンを含まない凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物であって、前記凍結乾燥することは、
(a)−35℃未満の温度で前記水溶液を凍結させる工程;
(b)−30℃〜−19℃で該水溶液をアニーリングする工程;
(c)−45℃〜−55℃に該水溶液の温度を下げる工程;
(d)−30℃〜−39℃で該水溶液をアニーリングする工程;次いで、
(e)該水溶液を凍結乾燥させる工程、
を包含する、凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物であって、前記凍結乾燥することは、
(a)−35℃未満の温度で前記水溶液を凍結させる工程;
(b)−23℃で該水溶液をアニーリングする工程;
(c)−45℃〜−55℃に該水溶液の温度を下げる工程;
(d)−33℃で該水溶液をアニーリングする工程;次いで、
(e)該水溶液を凍結乾燥させる工程、
を包含する、凍結乾燥された第VIII因子組成物。 - 約4%のヒドロキシエチルデンプンを含む、請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 約200mMの塩化ナトリウム(NaCl)を含む、請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記安定化剤が約2%の量で存在する、請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記安定化剤がスクロースである、請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記安定化剤がアルギニンである、請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記安定化剤がトレハロースである、請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記カルシウム塩が1mM〜5mMの量で存在する、請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 希釈剤と組み合わされた、請求項41に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記希釈剤が2mlの量で存在する、請求項51に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
- 前記希釈剤が5mlの量で存在する、請求項51に記載の凍結乾燥された第VIII因子組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25527999A | 1999-02-22 | 1999-02-22 | |
US09/255,279 | 1999-02-22 | ||
US45275299A | 1999-12-01 | 1999-12-01 | |
US09/452,752 | 1999-12-01 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000599425A Division JP5149470B2 (ja) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | 新規のアルブミンを含有していない第viii因子処方物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009046499A true JP2009046499A (ja) | 2009-03-05 |
JP5140539B2 JP5140539B2 (ja) | 2013-02-06 |
Family
ID=26944588
Family Applications (9)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000599425A Expired - Lifetime JP5149470B2 (ja) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | 新規のアルブミンを含有していない第viii因子処方物 |
JP2008120035A Expired - Lifetime JP5006832B2 (ja) | 1999-02-22 | 2008-05-01 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2008255510A Expired - Lifetime JP5140539B2 (ja) | 1999-02-22 | 2008-09-30 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2012009767A Expired - Lifetime JP5596064B2 (ja) | 1999-02-22 | 2012-01-20 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2013227977A Expired - Lifetime JP6038003B2 (ja) | 1999-02-22 | 2013-11-01 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2015031316A Expired - Lifetime JP6155442B2 (ja) | 1999-02-22 | 2015-02-20 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2015220875A Expired - Lifetime JP6253627B2 (ja) | 1999-02-22 | 2015-11-11 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2017088289A Withdrawn JP2017125076A (ja) | 1999-02-22 | 2017-04-27 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2018125917A Pending JP2018172413A (ja) | 1999-02-22 | 2018-07-02 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000599425A Expired - Lifetime JP5149470B2 (ja) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | 新規のアルブミンを含有していない第viii因子処方物 |
JP2008120035A Expired - Lifetime JP5006832B2 (ja) | 1999-02-22 | 2008-05-01 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
Family Applications After (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012009767A Expired - Lifetime JP5596064B2 (ja) | 1999-02-22 | 2012-01-20 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2013227977A Expired - Lifetime JP6038003B2 (ja) | 1999-02-22 | 2013-11-01 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2015031316A Expired - Lifetime JP6155442B2 (ja) | 1999-02-22 | 2015-02-20 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2015220875A Expired - Lifetime JP6253627B2 (ja) | 1999-02-22 | 2015-11-11 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2017088289A Withdrawn JP2017125076A (ja) | 1999-02-22 | 2017-04-27 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
JP2018125917A Pending JP2018172413A (ja) | 1999-02-22 | 2018-07-02 | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6586573B1 (ja) |
EP (5) | EP1154796B1 (ja) |
JP (9) | JP5149470B2 (ja) |
CN (3) | CN101810854A (ja) |
AT (1) | ATE365052T1 (ja) |
AU (1) | AU777972B2 (ja) |
BR (1) | BR0008405B1 (ja) |
CA (4) | CA2362927C (ja) |
CY (2) | CY1108030T1 (ja) |
CZ (3) | CZ307715B6 (ja) |
DE (1) | DE60035260T2 (ja) |
DK (4) | DK1154796T3 (ja) |
ES (4) | ES2394755T3 (ja) |
HK (4) | HK1139862A1 (ja) |
MX (1) | MXPA01008515A (ja) |
PL (4) | PL204701B1 (ja) |
PT (4) | PT1820516E (ja) |
RU (1) | RU2244556C2 (ja) |
WO (1) | WO2000048635A1 (ja) |
Families Citing this family (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9501040D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Quadrant Holdings Cambridge | Dried composition |
US7244824B2 (en) * | 1995-01-19 | 2007-07-17 | Quadrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
US7253262B2 (en) * | 1995-01-19 | 2007-08-07 | Quandrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
US6214054B1 (en) | 1998-09-21 | 2001-04-10 | Edwards Lifesciences Corporation | Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby |
CN101810854A (zh) * | 1999-02-22 | 2010-08-25 | 巴克斯特国际公司 | 新的无白蛋白的因子viii制剂 |
US6830917B2 (en) * | 2001-12-10 | 2004-12-14 | Baxter Healthcare S.A. | Method of isolation and purification of trypsin from pronase protease and use thereof |
AU2002351756A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
KR20040065278A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
US6878168B2 (en) | 2002-01-03 | 2005-04-12 | Edwards Lifesciences Corporation | Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification |
US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
GB0207092D0 (en) * | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Sod Conseils Rech Applic | Stable pharmaceutical composition containing factor VIII |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
CA2490342C (en) | 2002-06-21 | 2015-06-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilised solid compositions of factor vii polypeptides |
GB0304636D0 (en) * | 2003-02-28 | 2003-04-02 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
MXPA05009914A (es) * | 2003-03-18 | 2006-01-09 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composiciones farmaceuticas acuosas, liquidas de polipeptidos del factor vii. |
US7897734B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
CA2525224A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Michael Bech Jensen | Protein stabilization in solution |
EP1641487B1 (en) * | 2003-06-25 | 2012-02-29 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
DE602004023848D1 (de) * | 2003-07-01 | 2009-12-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Von factor vii polypeptiden |
DE10333317A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
EP2107069B1 (en) * | 2003-08-05 | 2013-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
KR100560697B1 (ko) * | 2003-08-06 | 2006-03-16 | 씨제이 주식회사 | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 |
BRPI0413518A (pt) | 2003-08-14 | 2006-10-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético |
WO2005028496A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Antigenics, Inc. | Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection |
DK2298287T3 (en) * | 2003-12-19 | 2018-07-23 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Stabilized compositions of factor VII polypeptides |
GB0404586D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to organic materials |
WO2005089712A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-29 | Wyeth | Lyophilization method to improve excipient crystallization |
CA2557061C (en) * | 2004-03-19 | 2013-08-20 | Baxter International Inc. | Factor ixa for the treatment of bleeding disorders |
US7319032B2 (en) * | 2004-04-22 | 2008-01-15 | Medtox | Non-sugar sweeteners for use in test devices |
KR100624013B1 (ko) * | 2004-06-25 | 2006-09-19 | 주식회사 녹십자홀딩스 | 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제 |
DK1835938T3 (da) | 2004-12-27 | 2013-11-04 | Baxter Int | Polymer-von Willebrand-faktor-konjugater |
FR2881139A1 (fr) * | 2005-01-26 | 2006-07-28 | Agronomique Inst Nat Rech | Composition pour la lyophilisation de proteines |
US7956160B2 (en) * | 2005-07-22 | 2011-06-07 | Amgen Inc. | Concentrated protein lyophilates, methods, and uses |
NO347263B1 (no) | 2005-11-01 | 2023-08-14 | Wyeth Llc | Fremgangsmåte for fremstilling av en Faktor IX formulering for intravenøs injeksjon |
WO2007055388A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Calcium receptor activator |
EP2175273B1 (en) * | 2005-11-09 | 2013-09-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Kokumi-imparting agent |
US8420144B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-04-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same |
AU2006318583A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Wyeth | Immunoglobulin fusion protein formulations |
PT1969004E (pt) | 2005-12-28 | 2011-11-25 | Novo Nordisk As | Composições que compreendem uma insulina acilada e zinco e método para criar tais composições |
US7645860B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-01-12 | Baxter Healthcare S.A. | Factor VIII polymer conjugates |
US7985839B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-07-26 | Baxter International Inc. | Factor VIII polymer conjugates |
US7982010B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-07-19 | Baxter International Inc. | Factor VIII polymer conjugates |
WO2007126808A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Baxter International Inc | Pegylated factor viii |
ES2386972T3 (es) * | 2006-05-31 | 2012-09-10 | Genzyme Corporation | Uso de polisacáridos para la estimulación de la actividad enzimática |
CN101626682B (zh) | 2006-10-27 | 2014-04-16 | 爱德华兹生命科学公司 | 用于外科植入的生物组织 |
AR063606A1 (es) * | 2006-11-07 | 2009-02-04 | Acambis Inc | Estabilizacion de vacunas mediante liofilizacion |
BRPI0720282B8 (pt) | 2006-12-15 | 2021-05-25 | Baxalta GmbH | construção proteica, composição farmacêutica, e, kit |
FR2913020B1 (fr) | 2007-02-23 | 2012-11-23 | Biomethodes | Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a |
JP5179521B2 (ja) * | 2007-03-05 | 2013-04-10 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | ペグ‐インターフェロンアルファ接合体および凍結保護剤としてラフィノースを含む組成物 |
AU2013204652B2 (en) * | 2007-04-26 | 2015-06-18 | Bayer Healthcare Llc | Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage |
JP5401446B2 (ja) * | 2007-04-26 | 2014-01-29 | バイエル ヘルスケア エルエルシー | 凍結貯蔵を目的とした、組み換えタンパク質溶液の安定化 |
AU2008249287C1 (en) * | 2007-05-08 | 2015-06-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Low-fat food |
US9101691B2 (en) | 2007-06-11 | 2015-08-11 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue |
JP5552046B2 (ja) * | 2007-06-13 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | インスリン誘導体を含有する薬学的製剤 |
GB0715285D0 (en) * | 2007-08-06 | 2007-09-12 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery |
CN101376022B (zh) * | 2007-08-31 | 2011-11-30 | 上海医药工业研究院 | 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物 |
EP2222315B1 (en) * | 2007-12-21 | 2013-04-24 | Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. | Stabilized factor ix formulations containing trehalose |
US8357387B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-01-22 | Edwards Lifesciences Corporation | Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification |
SG10201503304RA (en) * | 2007-12-27 | 2015-06-29 | Baxter Int | Cell culture processes |
EP2113564A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-04 | Arecor Limited | Protein formulation |
ES2968301T3 (es) * | 2008-08-05 | 2024-05-08 | Wyeth Llc | Liofilización por encima del colapso |
JP2012500250A (ja) | 2008-08-21 | 2012-01-05 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 組換えにより産生したヒト第viii及び第ix因子 |
CA2734919C (en) * | 2008-08-27 | 2016-08-16 | Schering Corporation | Lyophilized formulations of engineered anti-il-23p19 antibodies |
JP5960990B2 (ja) * | 2008-09-03 | 2016-08-02 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 組み換え技術によって製造された第viii因子のための新規な保護組成物 |
US20100068210A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Ji Junyan A | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
EP2352513B1 (en) * | 2008-10-30 | 2016-09-14 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
JP5779780B2 (ja) | 2008-11-07 | 2015-09-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 第viii因子製剤 |
EP2248518B1 (en) * | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
US8809501B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-08-19 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
PL2459224T3 (pl) | 2009-07-27 | 2017-08-31 | Baxalta GmbH | Koniugaty białka związanego z krzepnięciem krwi |
US8642737B2 (en) | 2010-07-26 | 2014-02-04 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
CA2769326A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Baxter International Inc. | Blood coagulation protein conjugates |
RU2533619C2 (ru) | 2009-07-27 | 2014-11-20 | Лайпоксен Текнолоджиз Лимитед | Гликополисиалирование белков, не являющихся белками свертывания крови |
GB0915480D0 (en) * | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
ES2948612T3 (es) | 2009-09-21 | 2023-09-14 | Takeda Pharmaceuticals Co | Formulaciones de ADAMTS13 líquidas y liofilizadas estabilizadas |
EP2496246B1 (en) | 2009-11-03 | 2018-06-27 | Grifols Therapeutics LLC | Composition, method, and kit for alpha-1 proteinase inhibitor |
WO2011066291A2 (en) * | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Lyophilization methods, compositions, and kits |
EP2525779B1 (en) * | 2010-01-19 | 2018-09-05 | Hanmi Science Co., Ltd. | Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate |
NZ602066A (en) | 2010-03-23 | 2013-09-27 | Edwards Lifesciences Corp | Methods of conditioning sheet bioprosthetic tissue |
US8906601B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-12-09 | Edwardss Lifesciences Corporation | Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates |
PL2616090T3 (pl) * | 2010-09-17 | 2023-12-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stabilizowanie immunoglobulin poprzez wodną formulację z histydyną o ph od słabo kwaśnego do obojętnego |
AU2011316111B2 (en) | 2010-10-12 | 2015-05-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients |
RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
AU2011323236B2 (en) | 2010-11-05 | 2017-03-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A new variant of antihemophilic factor VIII having increased specific activity |
US9351829B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-31 | Edwards Lifesciences Corporation | Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability |
KR20130125789A (ko) * | 2010-12-16 | 2013-11-19 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 수성 인자ⅷ 용액 |
CA2822591C (en) | 2010-12-22 | 2020-12-29 | Baxter International Inc. | Materials and methods for conjugating a water soluble fatty acid derivative to a protein |
BRPI1105317A2 (pt) | 2011-01-24 | 2013-04-30 | Fundacco Hemoct De Ribeirco Preto | produÇço estÁvel e em larga escala de fviii humano em linhagem celular humana sk-hep-1 |
JP6014116B2 (ja) | 2011-03-31 | 2016-10-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | ヒト・プログラム死受容体pd−1に対する抗体の安定製剤および関連治療 |
US8916352B2 (en) | 2011-04-08 | 2014-12-23 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | PCR reaction mixtures with decreased non-specific activity |
SG194032A1 (en) | 2011-04-08 | 2013-11-29 | Bio Rad Laboratories | Sso7-polymerase conjugates with decreased non-specific activity |
WO2014031718A1 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to tslp |
US10238771B2 (en) | 2012-11-08 | 2019-03-26 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system |
EP2970430A4 (en) * | 2013-03-15 | 2017-01-11 | Bayer HealthCare LLC | Recombinant factor viii formulations |
PL3666283T3 (pl) * | 2013-03-15 | 2022-10-03 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Formulacje polipeptydu czynnika viii |
US9839579B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-12 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
US9700486B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
US10137172B2 (en) | 2013-04-30 | 2018-11-27 | Novo Nordisk A/S | Administration regime |
KR102058864B1 (ko) * | 2013-12-16 | 2019-12-24 | 주식회사 티움바이오 | 인자 vii의 융합 단백질을 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물 |
JP2017509659A (ja) * | 2014-04-01 | 2017-04-06 | アドヴァンテック・バイオサイエンス・ファルマスーティカ・リミターダ | 低糖−低グリシンの安定な第viii因子製剤 |
MX2016012869A (es) * | 2014-04-01 | 2017-05-12 | Advantech Bioscience Farmacêutica Ltda | Estabilizacion del factor viii sin calcio como un excipiente. |
BR112017002090B1 (pt) * | 2014-08-04 | 2021-06-01 | Csl Limited | Composição aquosa de fator viii de coagulação e método de estabilizar uma molécula de fviii |
EP3750556A1 (en) * | 2014-08-20 | 2020-12-16 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized formulations for factor xa antidote |
SG11201702757YA (en) * | 2014-10-23 | 2017-05-30 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions comprising peptide variants and methods of use thereof |
CN107660149B (zh) | 2015-04-21 | 2021-04-27 | 舒泰神(北京)生物制药股份有限公司 | 一种神经生长因子组合物及注射粉剂 |
DK3287139T3 (da) | 2015-04-21 | 2021-09-13 | Beijing Staidson Medical Tech Co Ltd | Nervevækstfaktorsammensætning og injektionspulver |
EP3319930A4 (en) * | 2015-07-07 | 2019-04-10 | NanoBio Corporation | METHOD AND COMPOSITIONS FOR STABILIZING PROTEINS |
GB2556002B (en) | 2015-07-07 | 2020-12-16 | Bluewillow Biologics Inc | Methods and compositions for nanoemulsion vaccine formulations |
WO2017011275A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Nersissian Aram M | Factor viii protein compositions and methods of treating hemophilia a |
EP3167877A1 (en) * | 2015-11-12 | 2017-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for the production of freeze-dried pellets comprising factor viii |
CN108883160B (zh) | 2016-02-24 | 2022-06-28 | 博尔托拉制药公司 | 因子xa解毒剂的冻干制剂 |
RU2758796C2 (ru) * | 2016-06-01 | 2021-11-01 | Сервье Ип Юк Лимитед | Препараты полиалкиленоксид-аспарагиназы и способы их получения и применение |
WO2018112780A1 (en) * | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Chung Chin Sun | Novel method for blood plasma protein activity preservation |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
CA3060581A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
JP6630315B2 (ja) | 2017-06-27 | 2020-01-15 | 矢崎総業株式会社 | ノイズ低減ユニット |
US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
KR20210113271A (ko) * | 2019-01-06 | 2021-09-15 | 엔도 글로벌 에스테틱스 리미티드 | 콜라게나제 제형 및 이의 제조 방법 |
JP2022538357A (ja) | 2019-07-04 | 2022-09-01 | ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト | 第VIII凝固因子のin vitroでの安定性を向上させるための切断型フォン・ヴィレブランド因子(VWF) |
CN110772487B (zh) * | 2019-12-09 | 2021-09-21 | 湖南科伦制药有限公司 | 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法 |
CN112121009B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-12-02 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂 |
JP2023545926A (ja) | 2020-09-24 | 2023-11-01 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | プログラム死受容体1(pd-1)抗体とヒアルロニダーゼ変異体とそれらのフラグメントとの安定製剤およびその使用方法 |
WO2022099223A2 (en) | 2020-11-09 | 2022-05-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption |
WO2022217041A1 (en) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Hyalo Technologies, LLC | Method of sterilization of biologics |
CN117813107A (zh) * | 2021-08-11 | 2024-04-02 | 基立福环球运营有限公司 | 用于产生人血浆来源的因子viii/冯·维勒布兰德因子的方法和获得的组合物 |
CN114015758B (zh) * | 2021-10-15 | 2022-06-24 | 无锡百泰克生物技术有限公司 | 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61271222A (ja) * | 1985-05-24 | 1986-12-01 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ヒトインターロイキン1ポリペプチド及びその製造法 |
JPS6475431A (en) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Hisashi Mihara | Novel protease preparation |
JPH01149733A (ja) * | 1987-10-29 | 1989-06-12 | Rorer Internatl Overseas Inc | 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物 |
JPH01157917A (ja) * | 1987-11-09 | 1989-06-21 | Rorer Internatl Overseas Inc | 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物 |
JPH02157231A (ja) * | 1988-12-07 | 1990-06-18 | Bio Kagaku Kenkyusho:Kk | 細胞増殖抑制剤 |
JPH05331071A (ja) * | 1992-01-17 | 1993-12-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
JPH0853361A (ja) * | 1994-05-04 | 1996-02-27 | Sanofi Sa | 安定なタンパク含有凍結乾燥製剤およびアッセイキット |
WO1996022107A1 (en) * | 1995-01-19 | 1996-07-25 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
JPH0925241A (ja) * | 1995-07-11 | 1997-01-28 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | Hgf凍結乾燥製剤 |
JPH1067679A (ja) * | 1996-07-12 | 1998-03-10 | Bayer Corp | 低い糖含量を有する安定化されたアルブミン−フリーの組換え第viii因子調製物 |
Family Cites Families (167)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB941019A (en) | 1961-04-27 | 1963-11-06 | Crookes Lab Ltd | Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii) |
US3389314A (en) | 1962-05-07 | 1968-06-18 | Penn Controls | Proportional silicon controlled rectifier driven system for a heat motor |
US3681126A (en) | 1969-11-25 | 1972-08-01 | Monsanto Co | Flame retardant article containing tris-(3 - halo - 2-hydroxypropyl)-hydroxymethylphosphonium chloride |
US3839314A (en) | 1971-06-29 | 1974-10-01 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3770631A (en) | 1971-06-29 | 1973-11-06 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma |
US4073886A (en) | 1973-01-30 | 1978-02-14 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3980432A (en) | 1973-04-02 | 1976-09-14 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Partial thromboplastin, its use as diagnostic agent and process for preparing it |
US3893991A (en) | 1973-04-05 | 1975-07-08 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3893990A (en) | 1973-04-05 | 1975-07-08 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using a block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US4189425A (en) | 1975-04-11 | 1980-02-19 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma I |
US4105650A (en) | 1975-04-11 | 1978-08-08 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma i |
US4069216A (en) | 1975-06-16 | 1978-01-17 | Edward Shanbrom, Inc. | Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate |
US4089944A (en) | 1975-12-22 | 1978-05-16 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same |
US4027013A (en) | 1976-01-22 | 1977-05-31 | William L. Wilson | Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process |
SU663404A1 (ru) | 1976-12-30 | 1979-05-25 | Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. М.В.Ломоносова | Способ получени фибрин-мономера |
US4137223A (en) | 1977-05-16 | 1979-01-30 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma II |
SE443293B (sv) | 1978-01-25 | 1986-02-24 | Blombaeck E G B | Blodfraktionsframstellning |
DE2916711A1 (de) | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
FR2460305A2 (fr) | 1979-06-29 | 1981-01-23 | Merieux Inst | Procede de preparation d'un concentre de facteur viii |
US4386068A (en) | 1980-02-26 | 1983-05-31 | Cutter Laboratories, Inc. | Antihemophilic factor concentrate and method for preparation |
US4341764A (en) | 1980-03-05 | 1982-07-27 | Cutter Laboratories, Inc. | Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor |
US4440679A (en) | 1980-03-05 | 1984-04-03 | Cutter Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
US4623717A (en) | 1980-03-05 | 1986-11-18 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
EP0035204B2 (en) | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
JPS56127308A (en) | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Green Cross Corp:The | Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical |
JPS56135418A (en) | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
AT369263B (de) | 1980-08-27 | 1982-12-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines faktor viii(ahf) -hochkonzentrates |
DE3033932C2 (de) | 1980-09-10 | 1984-05-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten |
JPS5770814A (en) | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Isamu Horikoshi | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
US4495278A (en) | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
US4382083A (en) | 1981-06-25 | 1983-05-03 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa |
US4479938A (en) | 1981-06-25 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic composition containing factor VIIa |
JPS5874617A (ja) | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第7因子含有水溶液の加熱処理方法 |
US4456590B2 (en) | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
US4481189A (en) | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
US4591505A (en) | 1982-04-14 | 1986-05-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for inactivating hepatitis B virus |
US4495175A (en) | 1982-08-05 | 1985-01-22 | University Of Rochester | Preparation of highly purified human antihemophilic factor |
DE3230849A1 (de) | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung |
DE3237512A1 (de) | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat |
GB2129685B (en) | 1982-11-11 | 1985-11-13 | Nat Biolog Standards Board | Anti-haemophilic compositions |
JPS59134730A (ja) | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第8因子の加熱処理法 |
EP0148843B2 (en) | 1983-03-21 | 1994-05-04 | Novo Nordisk A/S | A concentrate of the antihemophilic factor viii and a process for producing it |
FI841281A (fi) | 1983-03-31 | 1984-10-01 | Scripps Clinic Res | Ny faktor foer viii koagulenta polypeptider och deras monoklonala antikroppar. |
US4748120A (en) | 1983-05-02 | 1988-05-31 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
US4727027A (en) | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
AT379510B (de) | 1983-05-20 | 1986-01-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation |
DE3318521A1 (de) | 1983-05-20 | 1984-11-22 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung eines antihaemophiliefaktor-konzentrats |
US4540573A (en) | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
DE3336631A1 (de) | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x |
US4757006A (en) | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
US4693981A (en) | 1983-12-20 | 1987-09-15 | Advanced Genetics Research Institute | Preparation of inactivated viral vaccines |
JPS6122022A (ja) | 1983-12-28 | 1986-01-30 | Green Cross Corp:The | 血漿蛋白の加熱処理方法 |
DK165506C (da) | 1984-01-12 | 1993-04-19 | Chiron Corp | Proteinpraeparat med koagulationsaktivitet samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
AT389815B (de) | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
US4831012A (en) | 1984-03-23 | 1989-05-16 | Baxter International Inc. | Purified hemoglobin solutions and method for making same |
JPS60199829A (ja) | 1984-03-24 | 1985-10-09 | Nippon Sekijiyuujishiya | 高純度抗血友病グロブリンの製造方法 |
US5043428A (en) | 1984-08-31 | 1991-08-27 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production |
US4543210A (en) | 1984-10-04 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate |
US4613501A (en) | 1984-12-21 | 1986-09-23 | New York Blood Center, Inc. | Inactivation of viruses in labile blood derivatives |
US4847362A (en) | 1985-02-01 | 1989-07-11 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
US4952675A (en) | 1985-02-01 | 1990-08-28 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
US4743680A (en) | 1985-02-01 | 1988-05-10 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
CA1341174C (en) | 1985-04-12 | 2001-01-30 | John J. Toole Jr. | Procoagulant proteins derived from factor viii: c |
EP0229810B1 (en) | 1985-07-09 | 1991-10-16 | Quadrant Bioresources Limited | Protection of proteins and the like |
US4758657A (en) | 1985-07-11 | 1988-07-19 | Armour Pharmaceutical Company | Method of purifying Factor VIII:C |
ATE52922T1 (de) | 1985-08-05 | 1990-06-15 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von praeparationen auf basis von blutgerinnungsfaktoren. |
AU6487286A (en) | 1985-11-08 | 1987-05-14 | Baxter Travenol Laboratories Inc. | Antihemophilic factor by cold precipitation |
US5180583A (en) | 1985-11-26 | 1993-01-19 | Hedner Ulla K E | Method for the treatment of bleeding disorders |
JPS62195331A (ja) | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Nippon Sekijiyuujishiya | 血液凝固第8因子製剤の製法 |
AT390374B (de) | 1986-03-18 | 1990-04-25 | Schwab & Co Gmbh | Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen |
DE3609431A1 (de) | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates |
US4841023A (en) | 1986-06-25 | 1989-06-20 | New York Blood Center, Inc. | Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids |
AT391808B (de) | 1986-11-03 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion |
GB8628104D0 (en) | 1986-11-25 | 1986-12-31 | Connaught Lab | Pasteurization of immunoglobin solutions |
CA1331157C (en) | 1987-04-06 | 1994-08-02 | Randal J. Kaufman | Method for producing factor viii:c-type proteins |
ES2006632A6 (es) | 1987-04-21 | 1989-05-01 | Green Cross Corp | Procedimiento de tratamiento termico de fibrinogeno. |
IL86417A (en) | 1987-05-22 | 1992-09-06 | Armour Pharma | Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers |
US4876241A (en) | 1987-05-22 | 1989-10-24 | Armour Pharmaceutical Company | Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants |
US4795806A (en) | 1987-07-16 | 1989-01-03 | Miles Laboratories, Inc. | Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C |
JPH0387173A (ja) | 1987-09-10 | 1991-04-11 | Teijin Ltd | ヒト活性化天然型ファクター8cの製造方法及びそれに用いる形質転換体 |
DE3730533A1 (de) | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
US5605884A (en) | 1987-10-29 | 1997-02-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Factor VIII formulations in high ionic strength media |
US5177191A (en) | 1987-12-21 | 1993-01-05 | Miles, Inc. | Gel filtration of factor VIII |
DK18288D0 (da) | 1988-01-15 | 1988-01-15 | Nordisk Gentofte | Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii |
WO1989009784A1 (en) | 1988-04-08 | 1989-10-19 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Production of heat-stable factor viii concentrate |
US4981951A (en) | 1988-04-14 | 1991-01-01 | Miles Inc. | Lectin affinity chromatography of factor VIII |
FR2632309B1 (fr) | 1988-06-07 | 1990-08-24 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus |
US5047249A (en) | 1988-07-22 | 1991-09-10 | John Morris Co., Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing |
US5051353A (en) | 1988-08-09 | 1991-09-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Preservation and restoration of hemoglobin in blood substitutes |
DE3904354A1 (de) | 1989-02-14 | 1990-08-16 | Behringwerke Ag | Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung |
US5760183A (en) | 1989-02-17 | 1998-06-02 | Association D'aquitaine Pour De Developpment De La Transfusion Sanguine Et Des Recherches Hematologiques | Process for the manufacture of very high-purity antithaemophilic factor (FVIIIC), and von Willebrand factor, and pharmaceutical compositions containing same |
FR2665449B1 (fr) | 1990-08-02 | 1995-04-14 | Aquitaine Developp Transf Sang | Procede de fabrication de facteur von willebrand ayant une tres haute purete, depourvu en majeure partie de facteur antihemophilique (fviiic), et facteur von willebrand ainsi obtenu, ainsi qu'une composition pharmaceutique le contenant. |
CN1047342A (zh) | 1989-05-13 | 1990-11-28 | 杭州市中心血站 | 因子viii的生产及其病毒灭活方法 |
DE69002033T2 (de) | 1989-05-24 | 1993-09-30 | Miles Inc | Gelfiltration von wärmebehandeltem Faktor VIII. |
GB8913183D0 (en) * | 1989-06-08 | 1989-07-26 | Central Blood Lab Authority | Chemical products |
US5138034A (en) | 1989-07-12 | 1992-08-11 | The Green Cross Corporation | Method of fractionating plasma proteins |
US5062498A (en) | 1989-07-18 | 1991-11-05 | Jaromir Tobias | Hydrostatic power transfer system with isolating accumulator |
ES2097120T3 (es) | 1989-07-24 | 1997-04-01 | Bayer Ag | Estabilizacion de proteinas altamente purificadas. |
DE3926034C3 (de) | 1989-08-07 | 1996-11-21 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII |
FR2651437A1 (fr) | 1989-09-05 | 1991-03-08 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total. |
DK162233C (da) | 1989-11-09 | 1992-03-16 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii |
SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
US5439882A (en) | 1989-12-29 | 1995-08-08 | Texas Tech University Health Sciences Center | Blood substitute |
DE4001451A1 (de) | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
US5798238A (en) | 1990-04-16 | 1998-08-25 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants with quinolines as photosensitizer |
US5587490A (en) | 1990-04-16 | 1996-12-24 | Credit Managers Association Of California | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
WO1991017194A1 (en) * | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Exxon Chemical Patents Inc. | UNSATURATED α-OLEFIN COPOLYMERS AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF |
US5378612A (en) | 1990-05-11 | 1995-01-03 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Culture medium for production of recombinant protein |
US5712086A (en) | 1990-05-15 | 1998-01-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions |
US5232844A (en) | 1990-05-15 | 1993-08-03 | New York Blood Center | Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions |
FR2662166A1 (fr) | 1990-05-18 | 1991-11-22 | Fondation Nale Transfusion San | Procede de preparation de facteur viii de tres haute purete comprenant une etape rapide d'immunoadsorption. |
IT1248723B (it) | 1990-06-12 | 1995-01-26 | Scalvo S P A | Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo |
AU654962B2 (en) | 1990-07-12 | 1994-12-01 | Dade Produktions Ag | Factor VIII:Ca chromogenic assay |
AU650045B2 (en) | 1990-09-12 | 1994-06-09 | Lifecell Corporation | Method and apparatus for cryopreparation dry stabilization and rehydration of biological suspensions |
US5272135A (en) | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
FR2673632A1 (fr) | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
DE4111393A1 (de) | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
SE468480B (sv) | 1991-05-24 | 1993-01-25 | Arne Holmgren | Modifierat tioredoxin och dess anvaendning |
AU2309692A (en) | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
US5254350A (en) | 1991-07-22 | 1993-10-19 | Helena Laboratories Corporation | Method of preparing a thromboplastin extract |
CA2078721A1 (en) | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Hiroshi Yonemura | Process for preparing human coagulation factor viii protein complex |
FR2681867B1 (fr) | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
US5278289A (en) | 1991-11-12 | 1994-01-11 | Johnson Alan J | Antihemophilic factor stabilization |
US5192743A (en) | 1992-01-16 | 1993-03-09 | Genentech, Inc. | Reconstitutable lyophilized protein formulation |
AT399818B (de) | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
US5288853A (en) | 1992-04-30 | 1994-02-22 | Alpha Therapeutic Corporation | Factor viii purification process |
US5399670A (en) | 1992-04-30 | 1995-03-21 | Alpha Therapeutic Corporation | Solubilization and stabilization of factor VIII complex |
US5378601A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-03 | Montefiore Medical Center | Method of preserving platelets with apyrase and an antioxidant |
US5424471A (en) * | 1992-07-31 | 1995-06-13 | U.S. Bioscience, Inc. | Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same |
SK282483B6 (sk) * | 1992-10-02 | 2002-02-05 | Genetics Institute, Inc. | Stabilná kompozícia koagulačného faktora VIII, spôsob jej prípravy a stabilizácie |
IT1256622B (it) | 1992-12-04 | 1995-12-12 | Sclavo Spa | Processo per l'estrazione del complesso fattore viii-fattore von willebrand (fviii:c-fvw) da plasma umano totale. |
DE4242863A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF |
ES2118386T3 (es) | 1993-02-09 | 1998-09-16 | Octapharma Ag | Procedimiento para la inactivacion de virus que no estan provistos de envolventes lipidicas. |
SE9301581D0 (sv) * | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
SE504074C2 (sv) | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
US5576291A (en) | 1993-09-13 | 1996-11-19 | Baxter International Inc. | Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency |
US5353835A (en) | 1993-09-23 | 1994-10-11 | Ingersoll-Rand Company | Air tank drain |
IT1268920B1 (it) | 1994-03-29 | 1997-03-13 | Syfal Srl | Macchina rotativa per la decorazione-smaltatura in particolare dipiastrelle ceramiche. |
IL113010A (en) | 1994-03-31 | 1999-10-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor viii with an activity of at least 500iu/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
US5514781A (en) | 1994-04-11 | 1996-05-07 | Bayer Corporation | Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins |
US5955448A (en) | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
DE69530196T2 (de) | 1994-06-02 | 2003-11-20 | Elan Drug Delivery Ltd | Methode zum verhindern der aggregation von proteinen/peptiden bei rehydratation oder auftauen |
US5580856A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
DE4431833C1 (de) | 1994-09-07 | 1995-05-18 | Blutspendedienst Der Drk Lande | Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates |
GB2293100A (en) | 1994-09-15 | 1996-03-20 | Medeva Europ Ltd | Pharmaceutical compositions with deuterium oxide |
SE503424C2 (sv) | 1994-11-14 | 1996-06-10 | Pharmacia Ab | Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII |
SE9403915D0 (sv) | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
WO1996019918A1 (en) * | 1994-12-28 | 1996-07-04 | Biotime, Inc. | Plasma expanders and blood substitutes |
SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
US5679549A (en) | 1995-05-04 | 1997-10-21 | Bayer Corporation | Production of recombinant factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition |
KR0167677B1 (ko) * | 1995-08-31 | 1999-02-01 | 김광호 | 다중 비트 테스트를 위한 패턴 발생기를 가지는 메모리 테스트 시스템 |
SE9503380D0 (sv) | 1995-09-29 | 1995-09-29 | Pharmacia Ab | Protein derivatives |
ES2099678B1 (es) | 1995-11-03 | 1998-02-16 | Grifols Grupo Sa | Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas. |
WO1997016966A1 (en) | 1995-11-06 | 1997-05-15 | New York Blood Center, Inc. | Viral inactivation treatment of red blood cells using phthalocyanines and red light |
US5659017A (en) | 1995-11-07 | 1997-08-19 | Alpha Therapeutic Corporation | Anion exchange process for the purification of Factor VIII |
US5925738A (en) | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
US6632648B1 (en) | 1996-05-14 | 2003-10-14 | Elan Drug Delivery Limited | Methods of terminal sterilization of fibrinogen |
US5851800A (en) | 1996-05-14 | 1998-12-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | Process for producing a protein |
CN101810854A (zh) * | 1999-02-22 | 2010-08-25 | 巴克斯特国际公司 | 新的无白蛋白的因子viii制剂 |
CA2378751C (en) | 1999-07-13 | 2012-11-06 | Biovitrum Ab | Stable factor viii compositions |
US6440414B1 (en) * | 1999-10-01 | 2002-08-27 | Amgen Inc. | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
DK2298287T3 (en) | 2003-12-19 | 2018-07-23 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Stabilized compositions of factor VII polypeptides |
JP5231810B2 (ja) | 2005-12-28 | 2013-07-10 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有安定化製剤 |
JO3324B1 (ar) | 2006-04-21 | 2019-03-13 | Amgen Inc | مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية |
JP5960990B2 (ja) | 2008-09-03 | 2016-08-02 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 組み換え技術によって製造された第viii因子のための新規な保護組成物 |
-
2000
- 2000-02-22 CN CN200910171121A patent/CN101810854A/zh active Pending
- 2000-02-22 CA CA2362927A patent/CA2362927C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 EP EP00907322A patent/EP1154796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL382300A patent/PL204701B1/pl unknown
- 2000-02-22 US US09/507,011 patent/US6586573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 CA CA002634674A patent/CA2634674A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-22 CZ CZ2008-828A patent/CZ307715B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 AU AU28843/00A patent/AU777972B2/en not_active Expired
- 2000-02-22 PT PT60772290T patent/PT1820516E/pt unknown
- 2000-02-22 CZ CZ20012996A patent/CZ300547B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 DK DK00907322T patent/DK1154796T3/da active
- 2000-02-22 DK DK10075019.9T patent/DK2193809T3/en active
- 2000-02-22 ES ES09075396T patent/ES2394755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DK DK06077229.0T patent/DK1820516T3/da active
- 2000-02-22 CZ CZ2008-827A patent/CZ307322B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 CN CNB008063044A patent/CN100553678C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 EP EP15154020.0A patent/EP2921180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL356453A patent/PL198123B1/pl unknown
- 2000-02-22 CA CA002634663A patent/CA2634663C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PT PT100750199T patent/PT2193809E/pt unknown
- 2000-02-22 CA CA2634664A patent/CA2634664C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL382299A patent/PL203893B1/pl unknown
- 2000-02-22 ES ES06077229T patent/ES2435141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 MX MXPA01008515A patent/MXPA01008515A/es active IP Right Grant
- 2000-02-22 PT PT09075396T patent/PT2130554E/pt unknown
- 2000-02-22 ES ES10075019.9T patent/ES2541470T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DE DE60035260T patent/DE60035260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL382288A patent/PL203177B1/pl unknown
- 2000-02-22 EP EP06077229.0A patent/EP1820516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 AT AT00907322T patent/ATE365052T1/de active
- 2000-02-22 CN CN2009101711245A patent/CN101683522B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 WO PCT/US2000/040068 patent/WO2000048635A1/en active Application Filing
- 2000-02-22 EP EP09075396A patent/EP2130554B1/en not_active Revoked
- 2000-02-22 JP JP2000599425A patent/JP5149470B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PT PT00907322T patent/PT1154796E/pt unknown
- 2000-02-22 ES ES00907322T patent/ES2288843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DK DK09075396.3T patent/DK2130554T3/da active
- 2000-02-22 BR BRPI0008405-0B1A patent/BR0008405B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 RU RU2001125929/15A patent/RU2244556C2/ru active
- 2000-02-22 EP EP10075019.9A patent/EP2193809B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-01 US US10/610,723 patent/US7087723B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-15 US US11/434,634 patent/US7247707B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-18 US US11/764,770 patent/US8058226B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-07 CY CY20071101050T patent/CY1108030T1/el unknown
- 2007-12-07 HK HK10106491.9A patent/HK1139862A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-07 HK HK07113386.8A patent/HK1106705A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-07 HK HK10100752.6A patent/HK1133583A1/ not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-01 JP JP2008120035A patent/JP5006832B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-09-30 JP JP2008255510A patent/JP5140539B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-09-30 US US13/250,789 patent/US8372800B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-20 JP JP2012009767A patent/JP5596064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-12-04 CY CY20121101185T patent/CY1113969T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-06 US US13/760,900 patent/US8765665B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-11-01 JP JP2013227977A patent/JP6038003B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-23 US US14/286,391 patent/US9352027B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-20 JP JP2015031316A patent/JP6155442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2015-11-11 JP JP2015220875A patent/JP6253627B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-02-18 HK HK16101857.2A patent/HK1213801A1/zh unknown
- 2016-05-04 US US15/146,835 patent/US9669076B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-04-27 JP JP2017088289A patent/JP2017125076A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-07-02 JP JP2018125917A patent/JP2018172413A/ja active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61271222A (ja) * | 1985-05-24 | 1986-12-01 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ヒトインターロイキン1ポリペプチド及びその製造法 |
JPS6475431A (en) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Hisashi Mihara | Novel protease preparation |
JPH01149733A (ja) * | 1987-10-29 | 1989-06-12 | Rorer Internatl Overseas Inc | 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物 |
JPH01157917A (ja) * | 1987-11-09 | 1989-06-21 | Rorer Internatl Overseas Inc | 高イオン性濃度媒体中の血漿及び組換え蛋白処方物 |
JPH02157231A (ja) * | 1988-12-07 | 1990-06-18 | Bio Kagaku Kenkyusho:Kk | 細胞増殖抑制剤 |
JPH05331071A (ja) * | 1992-01-17 | 1993-12-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
JPH0853361A (ja) * | 1994-05-04 | 1996-02-27 | Sanofi Sa | 安定なタンパク含有凍結乾燥製剤およびアッセイキット |
WO1996022107A1 (en) * | 1995-01-19 | 1996-07-25 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
JPH0925241A (ja) * | 1995-07-11 | 1997-01-28 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | Hgf凍結乾燥製剤 |
JPH1067679A (ja) * | 1996-07-12 | 1998-03-10 | Bayer Corp | 低い糖含量を有する安定化されたアルブミン−フリーの組換え第viii因子調製物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6253627B2 (ja) | アルブミンを含有していない新規の第viii因子処方物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110719 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111018 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111021 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111109 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111216 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20120119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120508 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120807 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120810 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120907 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120912 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121009 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121101 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121119 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5140539 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151122 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |