PT1154796E - Novas formulações de viii isentas de albumina - Google Patents

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PT1154796E
PT1154796E PT00907322T PT00907322T PT1154796E PT 1154796 E PT1154796 E PT 1154796E PT 00907322 T PT00907322 T PT 00907322T PT 00907322 T PT00907322 T PT 00907322T PT 1154796 E PT1154796 E PT 1154796E
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nacl
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factor
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Marc Besman
Erik Bjornson
Feroz Jameel
Ramesh Kashi
Michael Pikal
Serguei Tchessalov
John Carpenter
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Baxter Int
Univ Connecticut
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Description

ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
DESCRIÇÃO
"Novas formulações de Factor VIII isentas de albumina" ANTECEDENTES DO INVENTO 0 Factor VIII é uma proteína que se encontra no plasma sanguíneo que actua como cofactor na cascata das reacções que conduzem à coagulação do sangue. Uma deficiência na quantidade de actividade do Factor VIII no sangue resulta no distúrbio de coagulação conhecido como hemofilia A, uma condição herdada que afecta primeiramente os homens. A hemofilia A é actualmente tratada com preparações terapêuticas de Factor VIII derivado de plasma humano ou produzido utilizando tecnologia de ADN recombinante. Tais preparações são administradas em resposta a um episódio de hemorragia (terapia solicitada) ou a intervalos frequentes e regulares para evitar hemorragia descontrolada (profilaxia).
Sabe-se que o Factor VIII é relativamente instável em preparações terapêuticas. No plasma sanguíneo, o Factor VIII está geralmente complexado com uma outra proteína do plasma, o factor de von Willebrand (vWF), que está presente no plasma num grande excesso molar em relação ao Factor VIII e crê-se que proteja o Factor VIII de degradação prematura. Outra proteína do plasma em circulação, a albumina, pode também ter um papel na estabilização do Factor viu in vivo. As preparações actualmente comercializadas de Factor VIII assentam portanto primeiramente na utilização de albumina e/ou vWF para estabilizar o Factor VIII durante o processo de fabrico e durante o armazenamento.
A albumina e o vWF utilizados nas preparações actualmente comercializadas de Factor VIII são derivados do plasma sanguíneo humano, contudo, a utilização de tal material tem certos inconvenientes. Como um grande excesso molar de albumina em comparação com o Factor viu é geralmente adicionado para aumentar a estabilidade do Factor VIII em tais preparações, é difícil caracterizar a própria proteína Factor VIII nestas preparações. A adição de albumina derivada de humanos ao Factor VIII é também entendida como sendo uma desvantagem em relação às preparações de Factor VIII 2 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ produzidas de modo recombinante. Isto deve-se às preparações de Factor VIII derivadas de modo recombinante, na ausência de tal albumina adicionada, não conterem de outro modo nenhuma proteína derivada de humanos, e o risco teórico de transmitir um vírus seria reduzido.
Foram descritas diversas tentativas para formular Factor VIII sem albumina ou vWF (ou com níveis relativamente baixos destes excipientes). Por exemplo, a Patente U.S. N° 5565427 (EP 508194) de Freudenberg (concedida a Behringwerke) descreve preparações de Factor VIII que contêm determinadas combinações de detergente e aminoácidos, especificamente arginina e glicina, para além de excipientes tais como cloreto de sódio e sacarose. O detergente, polissorbato 20 ou polissorbato 80, são descritos como estando presentes em quantidades de entre 0,001 a 0,5% (v/v), enquanto que a arginina e a glicina estão presentes em quantidades de entre 0,01 a 1 mol/1. A sacarose é descrita como estando presente em quantidades de entre 0,1 e 10%. O Exemplo 2 desta patente afirma que as soluções de (1) sacarose a 0,75%, glicina 0,4 M e NaCl 0,15 M, e (2) citrato de sódio 0,01 M, glicina 0,08 M, lisina 0,016 M, cloreto de cálcio 0,0025 M e cloreto de sódio 0,4 M não eram estáveis em solução durante 16 horas, enquanto que as soluções de (3) sacarose a 1%, arginina 0,14 M, cloreto de sódio 0,1 M e (4) sacarose a 1%, glicina 0,4 M, arginina 0,14 M, cloreto de sódio 0,1 M e Tween 80 a 0,05%, exibiram estabilidade. A Patente U.S. N° 5763401 (EP 818204) de Nayer (concedida a Bayer) descreve também uma formulação terapêutica de Factor VIII sem albumina, compreendendo 15-60 mM de sacarose, até 50 mM de NaCl, até 5 mM de cloreto de cálcio, 65-400 mM de glicina e até 50 mM de histidina. As seguintes formulações específicas foram identificadas como sendo estáveis: (1) NaCl 150 mM, cloreto de cálcio 2,5 mM e manitol 165 mM; e (2) sacarose a 1%, cloreto de sódio 30 mM, cloreto de cálcio 2,5 mM, histidina 20 mM e glicina 290 mM. Verificou-se que uma formulação contendo quantidades de açúcar mais elevadas (maltose a 10%, NaCl 50 mM, cloreto de cálcio 2,5 mM e histidina 5 mM) exibia fraca estabilidade no estado liofilizado em comparação com a formulação (2). 3 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ A Patente U.S. Ν° 5733873 (ΕΡ 627924) de Osterberg (concedida a Pharmacia & Upjohn) divulga formulações que incluem entre 0,01 - 1 mg/ml de um tensioactivo. Esta patente divulga formulações possuindo os seguintes intervalos de excipientes: polissorbato 20 ou 80 numa quantidade de pelo menos 0,01 mg/ml, de preferência 0,02 - 1,0 mg/ml; pelo menos 0,1 M de NaCl; pelo menos 0,5 mM de sal de cálcio; e pelo menos 1 mM de histidina. Mais particularmente, são divulgadas as seguintes formulação específicas: (1) histidina 14,7-50-65 mM, NaCl 0,31-0,6 M, cloreto de cálcio 4 mM, polissorbato 80 a 0, 001-0,02-0,025%, com ou sem PEG 4000 a 0,1% ou sacarose 19,9 mM; e (2) 20 mg/ml de manitol, 2,67 mg/ml de histidina, 18 mg/ml de NaCl, cloreto de cálcio 3,7 mM, e 0,23 mg/ml de polissorbato 80.
Outras tentativas para utilizar concentrações baixas ou elevadas de cloreto de sódio foram também descritas. A Patente U.S. N° 4877608 (EP 315968) de Lee (concedida a Rhone-Poulenc Rorer) ensina formulações com concentrações relativamente baixas de cloreto de sódio, nomeadamente formulações compreendendo NaCl 0,5 mM - 15 mM, cloreto de cálcio 5 mM, histidina 0,2 mM - 5 mM, cloridrato de lisina 0,01-10 mM e até 10% de açúcar. O "açúcar" pode ser maltose até 10%, sacarose a 10% ou manitol a 5%. A U.S. 5605884 (EP 0314095) para Lee (concedida a Rhone-Poulenc Rorer) ensina a utilização de formulações com concentrações relativamente elevadas de cloreto de sódio. Estas formulações incluem NaCl 0,35 M - 1,2 M, cloreto de cálcio 1,5 - 40 mM, histidina 1 mM - 50 mM e até 10% de um "açúcar" tal como manitol, sacarose ou maltose. É exemplificada uma formulação compreendendo NaCl 0,45 M, cloreto de cálcio 2,3 mM e histidina 1,4 mM. O Pedido Internacional de Patente WO 96/22107 de Roser (concedido Quadrant Holdings Cambridge Limited) descreve formulações que incluem o açúcar trealose. Estas formulações compreendem: (1) NaCl 0,1 M, cloreto de cálcio 15 mM, histidina 15 mM e trealose 1,27 M (48%); ou (2) cloreto de cálcio a 0,011%, histidina a 0,12%, Tris a 0,002%, Tween 80 a 0, 002%, PEG 3350 a 0,004%, trealose a 7,5% e NaCl a 0,13% ou 1,03%. 4 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Outras formulações terapêuticas de Factor viu da arte anterior incluem geralmente albumina e/ou vWF com a finalidade de estabilizar o Factor VIII e não são portanto relevantes para o presente invento. Por exemplo, a Patente U.S. N° 5328694 (EP 511234) de Schwinn (concedida a Octapharma AG) descreve uma formulação que inclui 100 - 650 mM de um dissacárido e 100 mM - 1,0 M de aminoácidos. Especificamente, são divulgadas as seguintes formulação: (1) sacarose 0,9 M, glicina 0,25 M, lisina 0,25 M e cloreto de cálcio 3 mM; e (2) sacarose 0,7 M, glicina 0,5 M, e cloreto de cálcio 5 mM.
Embora tenham sido feitas várias tentativas para formular Factor VIII sem albumina ou vWF, permanece a necessidade de formulações terapêuticas de Factor VIII que sejam estáveis na ausência de albumina ou outras proteínas.
SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento refere-se a composições terapêuticas de Factor VIII que são estáveis na ausência de albumina. Em particular, o presente invento compreende uma composição de Factor VIII compreendendo, para além do Factor VIII: 4% a 10% de um agente encorpante seleccionado de entre o grupo que consiste em manitol, glicina e alanina; 1% a 4% de um agente estabilizante seleccionado de entre o grupo que consiste em sacarose, trealose, rafinose, arginina; 1 mM a 5 mM de sal de cálcio; 100 mM a 300 mM de NaCl; e um agente tamponante para manter um pH de aproximadamente entre 6 e 8. Esta composição pode compreender adicionalmente um tensioactivo tal como polissorbato 20, polissorbato 80, Pluronic F68 ou Brij 35. Quando o tensioactivo é polissorbato 80, deve estar presente numa quantidade de menos de 0,1%. O tampão das composições de Factor VIII de acordo com o presente invento está de preferência presente numa concentração de 10 mM a 50 mM e é seleccionado de preferência de entre o grupo que consiste em histidina, Tris, BiS-Tris-Propano, PIPES, MOPS, HEPES, MES e ACES. Vantajosamente, o agente tamponante é histidina ou Tris. A composição de Factor VIII do presente invento pode ainda compreender um antioxidante. 5 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
As composições de Factor viu do presente invento incluem um agente encorpante e um estabilizante. 0 agente encorpante pode estar presente numa quantidade de cerca de 6% a cerca de 8%, de preferência cerca de 8%. 0 agente estabilizante está de preferência presente numa quantidade de cerca de 2%. Cloreto de sódio está também presente nestas composições, de preferência numa quantidade de 150 a 250 mM, e de maior preferência numa quantidade de cerca de 225 mM. O sal de cálcio da composição é também de preferência cloreto de cálcio e a própria composição está de preferência na forma liofilizada. É também divulgada uma composição de Factor VIII formulada sem adição de albumina que inclui os seguintes excipientes para além do Factor VIII: 2% a 6% de hidroxietil-amido; 1% a 4% de um agente estabilizante seleccionado de entre o grupo que consiste em sacarose, trealose, rafinose, arginina; sal de cálcio 1 mM a 5 mM; NaCl 100 mM a 300 mM; e um agente tamponante para manter um pH de aproximadamente entre 6 e 8. De preferência, uma tal composição compreende cerca de 4% de hidroxietil-amido e o NaCl está presente numa quantidade de 200 mM. O agente estabilizante está também de preferência presente numa quantidade de aproximadamente 2%. É também divulgada uma composição de Factor VIII, formulada sem albumina, compreendendo: 300 mM a 500 mM de NaCl; 1% a 4% de um agente estabilizante seleccionado de entre um grupo que consiste em sacarose, trealose, rafinose, arginina; 1 mM a 5 mM de sal de cálcio; e um agente tamponante para manter um pH de aproximadamente entre 6 e 8. De preferência, o NaCl está presente numa concentração de cerca de 400 mM. É também divulgado um processo para liofilização de uma composição aquosa de Factor VIII num recipiente utilizando um liofilizador, em que o processo compreende uma passo inicial de congelação e o passo inicial de congelação compreende ainda os passos de: (a) baixar a temperatura da câmara do liofilizador até pelo menos cerca de -45°C; (b) subir a temperatura da câmara do liofilizador até entre aproximadamente -15°C e -25°C; e subsequentemente (c) baixar a temperatura da câmara do liofilizador até pelo menos cerca de 6 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ -45°C. Neste processo, a temperatura da câmara é de preferência abaixada ou elevada a uma taxa de entre cerca de 0,5°C e cerca de 1,0°C por minuto. No passo (a), a temperatura é de preferência mantida durante cerca de 1 hora e é abaixada até cerca -55°C. No passo (b) a temperatura é de preferência mantida entre -15°C e -25°C durante entre 1 e 3 horas e de maior preferência a -22°C, e a temperatura no passo (c) é de preferência mantida durante cerca de 1 hora. A composição de Factor viu utilizada neste processo compreende de preferência entre 4% e 10% de um agente seleccionado de entre o grupo que consiste em manitol, glicina e alanina, e compreende também de preferência entre 1% e 4% de um agente seleccionado de entre o grupo que consiste em sacarose, trealose, rafinose e arginina. Adicionalmente, a composição de Factor VIII utilizada neste processo compreende também de preferência entre 100 mM e 300 mM de NaCl. DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO Definições
Tal como aqui utilizados, os termos abaixo e variações destes serão definidos como se segue, a menos que indicado em contrário:
Factor VIII - A molécula de Factor VIII existe naturalmente e em preparações terapêuticas como uma distribuição heterogénea de polipéptidos que surgem de um único produto génico (ver, p. ex., Andersson et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83: 2979-2983, Maio 1986). O termo "Factor VIII" tal como aqui utilizado refere-se a todos esses polipéptidos, derivados de plasma sanguíneo ou produzidos através da utilização de técnicas de ADN recombinante. Exemplos comercialmente disponíveis de preparações terapêuticas contendo Factor VIII incluem as vendidas sob os nomes comerciais de HEMOFIL M e RECOMBINATE (disponíveis em Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, EUA) . Outras preparações actualmente em desenvolvimento compreendem primeiramente uma única subpopulação de moléculas de Factor VIII que não têm a porção do domínio B da molécula. 7 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Unidade Internacional, UI - Unidade Internacional, ou UI, é uma unidade de medida da actividade de coagulação do sangue (potência) do Factor VIII medida através de um ensaio padrão, tal como um dos seguintes:
Ensaio de um passo. Os ensaios de um passo são conhecidos na arte, tal como o descrito em Lee, Martin L., et al., "An Effect of Predilution on Potency Assay of Factor VIII Concentrates", Thrombosis Research (Pergamon Press, Ltd.) 30: 511-519 (1983).
Ensaio Cromogénico. Os ensaios cromogénicos podem ser adquiridos comercialmente, tal como o Coatest Factor VIII, disponível em Chromogenix AB, Molndal, Suécia. Têmpera - O termo têmpera deverá ser utilizado para indicar um passo no processo de liofilização de uma preparação farmacêutica sujeita a liofilização, antes da criodessecagem da preparação, em que a temperatura da preparação é elevada de uma temperatura mais baixa até uma temperatura mais elevada e depois arrefecida novamente após um período de tempo.
Agente encorpante - Para os fins deste pedido, os agentes encorpantes são as entidades químicas que proporcionam estrutura ao "bolo" ou à massa sólida residual de uma preparação farmacêutica após esta ter sido liofilizada e que a protegem contra colapso. Um agente encorpante cristalizável deverá significar um agente encorpante tal como aqui descrito que possa ser cristalizado durante a liofilização, à excepção de cloreto de sódio. O HES não está incluído neste grupo de agentes encorpantes cristalizáveis.
Criodessecagem, congelação, liofilização "Criodessecagem", a menos que indicado em contrário pelo contexto em que aparece, deverá ser utilizado para denotar a parte de um processo de liofilização em que a temperatura de uma preparação farmacêutica é elevada para conduzir a água para fora da preparação. Os passos de "congelação" de um processo de liofilização são os passos que ocorrem antes do estádio de criodessecagem. "Liofilização", a menos que indicado em contrário, deverá referir-se ao processo inteiro 8 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ de liofilização, incluindo tanto os passos de congelação como os passos de criodessecagem. A menos que anotado em contrário, os termos de percentagem expressam percentagens de peso/volume e as temperaturas estão na escala de Celsius.
Componentes da Formulação
As composições de Factor VIII do presente invento incluem agentes encorpantes, agentes estabilizantes, agentes tamponantes, cloreto de sódio, sais de cálcio e, vantajosamente, outros excipientes. Estes excipientes foram escolhidos para maximizar a estabilidade do Factor viu em preparações liofilizadas. Contudo, as composições de
Factor VIII do presente invento também exibem estabilidade no estado liquido.
Os agentes encorpantes utilizados nas presentes formulações, que formam a porção cristalina do produto liofilizado (excepto no caso de HES), são seleccionados de entre o grupo que consiste em manitol, glicina, alanina e hidroxietil-amido (HES). 0 manitol, a glicina ou a alanina estão presentes numa quantidade de 4-10%, de preferência de 6-9% e de maior preferência cerca de 8%. Quando é utilizado HES como agente encorpante, este está presente numa quantidade de 2-6%, de preferência 3-5%, e de maior preferência a cerca de 4%.
Os agentes estabilizantes utilizados nas formulações do presente invento são seleccionados de entre o grupo que consiste em sacarose, trealose, rafinose e arginina. Estes agentes estão presentes nas formulações do presente invento numa quantidade de entre 1-4%, de preferência 2-3%, de maior preferência cerca de 2%. O sorbitol e o glicerol foram avaliados como possíveis estabilizantes mas verificou-se que eram fracos estabilizantes nas presentes formulações. O cloreto de sódio está incluido nas presentes formulações numa quantidade de 100-300 mM, de preferência 150-250 mM e de maior preferência cerca de 225 mM. Divulga-se que o próprio cloreto de sódio pode ser utilizado sem nenhum dos 9 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ agentes encorpantes acima mencionados, caso em que seria incluído na formulação numa quantidade de entre 300 mM e 500 mM, de preferência 350 a 450 mM de NaCl e de maior preferência cerca de 400 mM de NaCl.
Adicionalmente, os tampões estão presentes nestas formulações, porque se acredita que a molécula de Factor VIII pode ser adversamente afectada por mudanças de pH durante a liofilização. O pH deve de preferência ser mantido no intervalo de entre 6 e 8 durante a liofilização e de maior preferência a um pH de cerca de 7. O agente tamponante pode ser qualquer entidade química ou combinação de entidades químicas fisiologicamente aceitáveis que tenham a capacidade de actuar como tampões, incluindo histidina, Tris, BlS-Tris-Propano, PIPES, MOPS, HEPES, MES e ACES. As designações químicas completas destes agentes tamponantes estão listadas na Tabela 1 abaixo. Tipicamente, o agente tamponante é incluído numa concentração de 10-50 mM. Quando é adicionada histidina às formulações, são utilizadas concentrações de mais de 20 mM e de preferência cerca de 25 mM, sozinha ou em combinação com outros tampões tais como Tris. A histidina é especialmente preferida para utilização nas composições do presente invento, tal como descrito em maior detalhe abaixo.
Tabela 1 - Agentes tamponantes
Tris tris-(hidroximetil)aminometano BlS-Tris-Propano 1,3-bis-[tris(hidroximetil)metilamino]propano PIPES piperazino-N,N'-bis-(ácido 2-etanossulfónico) MOPS ácido 3-(N-morfolino)propanossulfónico HEPES ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N1-2-etanossulfónico MES ácido 2-(N-morfolino)etanossulfónico ACES ácido N-2-acetamido-2-aminoetanossulfónico
Para preservar a actividade do Factor VIII, é importante que as formulações do presente invento incluam também cálcio ou outro catião bivalente capaz de interagir com o Factor VIII e manter a sua actividade, presumivelmente mantendo a associação das cadeias pesada e leve do Factor VIII. Podem ser utilizados entre 1 mM e 5 mM de um sal de cálcio, de preferência 3-4 mM, e de maior preferência cerca de 4 mM. O sal de cálcio é de preferência cloreto de cálcio, mas podem 10 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ também ser outros sais de cálcio tais como gluconato de cálcio, glubionato de cálcio ou gluceptato de cálcio.
As composições de Factor viu do presente invento incluem também de preferência um tensioactivo, de preferência numa quantidade de 0,1% ou menos, e de maior preferência numa quantidade de cerca de 0,03%. 0 tensioactivo pode, por exemplo, ser escolhido de entre o grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 80, polióis Pluronic e Brij 35 (éter laurilico de polioxietileno 23) . Diversos graus de polióis Pluronic (vendidos sob o nome comercial Pluronic, manufacturados por BASF Wyandotte Corporation) estão disponíveis. Estes polióis, de peso molecular (de 1000 a mais de 16000) e propriedades físico-químicas diversificados foram utilizados como tensioactivos. O Pluronic F-38, com um peso molecular de 5000 e o Pluronic F-68, peso molecular de 9000, contêm ambos 80 porcento (em peso) de grupos polioxietileno hidrófilos e 20 porcento de grupos polioxipropileno hidrófobos. Contudo, Tween-80, um polissorbato comercial, é preferido nas presentes formulações, em particular Tween-80 derivado de vegetais.
As formulações de Factor VIII do presente invento incluem também de preferência um antioxidante. Verificou-se que a adição de antioxidantes às formulações liofilizadas do presente invento melhora a estabilidade destas formulações e prolonga assim as suas vidas em armazenamento. Os antioxidantes utilizados devem ser compatíveis para utilização com uma preparação farmacêutica e serem além disso de preferência solúveis em água. Ao adicionar antioxidantes a uma formulação, é preferível adicionar tais antioxidantes tão tarde quanto possível no processo antes da liofilização, a fim de evitar a oxidação espontânea do antioxidante. A Tabela 2 abaixo lista os antioxidantes adequados, que estão comercialmente disponíveis através de companhias tais como a Calbiochem e a Sigma. 11 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Tabela 2 - Antioxidantes N-Acetil-L-Cisteína/Homocisteína
Glutationa Ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico (Trolox) Ácido lipóico Metionina
Tiossulfato de sódio
Platina
Glicina-glicina-histidina (tripéptido) Hidroxitolueno butilado (BHT)
Dos antioxidantes anteriores, a glutationa é o preferido. Verificou-se que todas as concentrações no intervalo de cerca de 0,05 mg/ml a mais de 1,0 mg/ml aumentam a estabilidade de composições de Factor VIII, e acredita-se que concentrações mais elevadas seriam também úteis (até ao ponto de existirem alguns efeitos tóxicos ou efeitos adversos do fabrico, tais como uma depressão da temperatura de transição vítrea do produto liofilizado).
Verificou-se em particular que a combinação de histidina e glutationa produz sinergicamente efeitos benéficos na estabilidade de composições de Factor VIII. A histidina, ao actuar como um tampão, pode também actuar como quelante de metais. Até ao ponto em que a inactivação do Factor VIII é causada por oxidação induzida por metais, a histidina pode portanto actuar estabilizando o Factor VIII através da ligação de tais iões metálicos oxidantes. Acredita-se que através da ligação destes metais, a glutationa (ou certamente qualquer outro antioxidante presente) é desse modo capaz de proporcionar mais protecção anti-oxidativa, uma vez que o efeito oxidativo dos iões metálicos ligados pela histidina foi contido.
Outros agentes quelantes poderiam também ser utilizados nas composições do presente invento. Tais agentes devem de preferência ligar-se a metais tais como cobre e ferro com maior afinidade do que ao cálcio, se estiver a ser utilizado 12 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ um sal de cálcio na composição. Um tal quelante é desferoxamina, um agente quelante que facilita a remoção de Al++ e ferro. 0 mesilato de desferoxamina, C25H48N608*CH403S, pode ser obtido em Sigma (N° Prod. Sigma D9533). É um quelante de alumínio e ferro(II) que efectua a quelação do ferro (como um complexo de quelato 1:1) apenas no estado de oxidação +3, não no estado de oxidação +2, e pode também ligar-se a iões de manganês e outros metais. A desferoxamina pode ser utilizada vantajosamente numa quantidade de 0,25 mg/1. O Factor VIII utilizado nas presentes formulações pode ser Factor VIII derivado de plasma humano altamente purificado ou pode ser de preferência Factor VIII produzido de forma recombinante. O Factor VIII recombinante pode ser produzido por células de ovário de hamster chinês (CHO) transfectadas com um vector possuindo uma sequência de ADN codificando para a molécula de Factor VIII. Os métodos para criar tais células CHO transfectadas estão descritos, ínter alia, na Patente U.S. N° 4757006 de Toole, Jr., embora sejam também conhecidos na arte métodos alternativos (ver, p. ex., a Patente U.S. N° 4868112, também de Toole, Jr., e o Pedido Internacional PCT WO-A-91/09122). Os métodos utilizados para cultivar tais
células CHO para produzir Factor VIII são também conhecidos na arte, por exemplo no Pedido de Patente Europeia N° 0362218 de Genetics Institute, intitulado "Improved method for producing Factor VIII: C-type proteins". Contudo, o Factor VIII recombinante pode também ser produzido noutras linhas celulares, tais como células de rim de hamster bebé (BHK) . A própria molécula do Factor VIII, se produzida de forma recombinante, pode ser o Factor VIII inteiro ou um derivado de deleção deste, tal como uma molécula de Factor VIII com o dominio B suprimido.
Embora as composições de Factor VIII descritas neste pedido possam ser liofilizadas e reconstituídas nas concentrações indicadas, um perito na arte compreenderá que estas preparações podem também ser reconstituídas numa forma mais diluída. Por exemplo, uma preparação de acordo com o
presente invento que esteja liofilizada e/ou seja normalmente reconstituída em 2 ml de solução pode também ser reconstituída num volume maior de diluente, tal como 5 ml. Isto é particularmente apropriado quando a preparação de Factor VIII 13 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ está a ser injectada num paciente imediatamente, uma vez que neste caso é menos provável que o Factor VIII perca actividade, o que pode ocorrer mais rapidamente em soluções mais diluidas de Factor viu.
Desenvolvimento da Formulação e da Liofilização
Para alcançar uma estabilidade máxima, as composições de Factor VIII do presente invento são de preferência liofilizadas. Durante a liofilização, o Factor VIII é convertido de uma fase aquosa para uma fase sólida amorfa, que se pensa proteger a proteína de instabilidade química e/ou conformacional. A preparação liofilizada contém não só uma fase amorfa, mas inclui também um componente que cristaliza durante a liofilização. Pensa-se que isto permite a rápida liofilização da composição de Factor VIII e a formação de um bolo mais elegante (isto é, um bolo com um encolhimento mínimo dos lados do recipiente no qual foi liofilizado). Nas formulações do presente invento, os agentes estabilizantes foram seleccionados para existirem primeiramente numa fase amorfa do produto liofilizado, enquanto que os agentes encorpantes (excepto HES) foram seleccionados para cristalizar durante a congelação.
Tanto o Factor VIII como o estabilizante são de preferência dispersos na fase amorfa do bolo liofilizado. A massa do estabilizante é também de preferência grande em comparação com os outros excipientes na forma amorfa. Adicionalmente, a temperatura de transição vítrea aparente (Tg') da fase amorfa é de preferência relativamente elevada durante a criodessecagem, e a temperatura de transição vítrea (Tg) do sólido é de preferência igualmente elevada durante o armazenamento. Verifica-se que é desejável a cristalização do cloreto de sódio no produto, uma vez que o cloreto de sódio amorfo deprimirá a Tg' da fase amorfa.
Para evitar o colapso do bolo de uma determinada composição, a secagem primária é de preferência realizada a uma temperatura de produto abaixo da temperatura de transição vítrea aparente do concentrado congelado. Pode também ser necessário um aumento do tempo de secagem para provocar uma diminuição em Tg'. Mais informação sobre liofilização pode ser 14 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ encontrada em Capinter, J.F. e Chang, B.S., Lyophilization of Protein Pharmaceuticals, "Biotechnology and Biopharmaceutical Manufacturing, Processing and Preservation", K.E. Avis e V.L. Wu, eds. (Búfalo Grove, il, interpharm Press, Inc.), pág. 199— 264, 1996).
Exemplo 1
Os efeitos da concentração do Factor VIII e da adição de um estabilizante na recuperação do Factor VIII foram investigados em diversos estudos. Estes estudos foram efectuados utilizando manitol como agente encorpante modelo e sacarose como estabilizante modelo. As três formulações de amostra descritas na Tabela 3 abaixo foram utilizadas nestes estudos. Todas as formulações utilizadas nestes estudos incluíram Tris 10 mM, NaCl 200 mM, manitol a 8%, CaCl2 4 mM e Tween 80 a 0,02%, e foram conduzidos a pH 7,0.
Tabela 3 I.D. da Amostra Factor VIII Inicial (ui/ml) % de Sacarose IA 600 - IB 60 - IC 60 2
Estas amostras foram liofilizadas utilizando o ciclo de criodessecagem mostrado na Tabela 4 abaixo para manter uma temperatura de produto abaixo da temperatura de transição vítrea aparente (Tg'). Estudos de varrimento calorimétrico diferencial (DSC) indicaram a presença de uma transição a aproximadamente -40°C nas formulações de manitol. Para manter uma temperatura de produto abaixo deste valor, a temperatura de armazenamento foi estabelecida a -32°C durante a secagem primária. A secagem primária sob estas condições foi efectuada durante cerca de 55 horas, com um tempo total de ciclo de cerca de 80 horas. 15 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Tabela 4 Método de Congelação/ Processamento Descrição I (Congelação) Arrefecer até +5°C; Arrefecer até -5°C a l°C/minuto, manter durante 20 minutos; Arrefecer até -20 ± 5°C a l°C/minuto, manter durante 1 hora (até 3 horas); Arrefecer até -45°C a 0,5°C/minuto, manter durante 1 hora. II Congelação através do método I Manter a -35°C durante 48 horas. III Congelação através do método I Manter a -35°C durante 48 horas; Manter a -20°C durante 48 horas. IV (Criodessecagem) Armazenar a -32°C durante a secagem primária durante cerca de 55 horas (até 100 horas); Produto <-40°C durante a secagem primária; Subir de -32°C para +40°C a 0,2°C/minuto; Armazenar a +40°C durante a secagem secundária durante 3 horas. A actividade do Factor VIII destas amostras, determinada através de ensaio de coagulação de um passo, foi comparada contra a de um controlo mantido a -45°C. Os resultados do ensaio são mostrados na Tabela 5 abaixo.
Tabela 5 Método de Processamento % de Perda de Actividade do Factor VIII Durante Cada Passo Formulação IA (600 Ul/ml) Formulação IB (60 Ul/ml) Formulação IC (60 Ul/ml, Sacarose a 2%) I 6,7 37,5 41,7 II 2, 0 9,3 3,9 III 7,3 11,6 5,0 IV (Liofilização) 20, 0 24,2 18,3 16 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Estes resultados indicam que a concentração proteica tem um efeito na recuperação do Factor VIII durante a congelação. As formulações contendo 60 Ul/ml perderam aproximadamente 37%-42% da actividade inicial do Factor VIII durante o passo de congelação, enquanto que se perderam 6,7% da actividade do Factor VIII para a formulação contendo 600 UI/ml. Estes resultados indicam que uma concentração proteica mais elevada tem um efeito protector durante a congelação. Embora a sacarose tivesse proporcionado alguma protecção ao Factor viu durante as manutenções intermédias da temperatura bem como durante a criodessecagem, não protegeu a proteína durante o passo inicial de congelação.
Exemplo 2
Após o desenvolvimento do processo de liofilização delineado no Exemplo 1, foi empreendido mais optimização deste processo. Verificou-se que uma composição liofilizada possuindo uma temperatura de transição vítrea mais elevada (e, teoricamente, melhor estabilidade do Factor VIII) pode ser produzida através de: (1) abaixamento da temperatura de congelação inicialmente para -45°C ou menos (tal como abaixo de cerca de -50°C ou -55°C); (2) elevação da temperatura para -20°C ou -22°C (±5°C); e depois (3) abaixamento da temperatura novamente para -45°C ou menos. A temperatura é abaixada ou elevada, conforme seja o caso, a uma taxa de entre cerca de 0,5°C e cerca de 1,0°C por minuto. Uma vez alcançada a temperatura desejada, a composição é mantida nessa temperatura durante entre 1 e 3 horas. Este ciclo de congelação melhorado é mostrado na Tabela 6 abaixo.
Tabela 6 Método de Congelação Descrição I Arrefecer até +5°C; Arrefecer até -5°C a 0,5-l°C/minuto, manter durante 20 minutos; Arrefecer até entre -55°C e -45°C a 0,5-l°C/minuto, manter durante cerca de 1 hora; Aquecer até -22°C (±5°C) a 0,5-l°C/minuto, manter durante 1 a 3 horas; Arrefecer até -45°C a 0,5-l°C/minuto, manter durante cerca de 1 hora. 17 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ A menos que indicado em contrário, as temperaturas referidas neste exemplo e noutros exemplos referem-se à temperatura de armazenamento do liofilizador e não à temperatura do produto per se. Após o ciclo de congelação melhorado, o restante do processo de liofilização pode ser conduzido tal como delineado no Exemplo 1 acima, ou de outra maneira tal como aqui descrito ainda ou como determinado por um perito na arte.
Verificou-se que este processo de liofilização melhorado é útil para formulações que incluem glicina como agente encorpante bem como as que utilizam manitol. Acredita-se ainda que também tenha aplicabilidade para formulações que utilizem os outros agentes encorpantes do presente invento.
Exemplo 3
Acredita-se que para produzir um produto criodessecado com uma aparência de bolo e temperatura de transição vítrea aceitáveis, o agente encorpante das preparações farmacêuticas liofilizadas que contenham cloreto de sódio, tal como glicina ou manitol, pode necessitar de ser cristalizado. Foi portanto desenvolvido o seguinte processo de liofilização melhorado para agentes encorpantes cristalizáveis.
Tabela 7a - Passos de Congelação
Passo do Processo Temperatura Duração do Passo Congelação inicial -40°C ou menos 1 hora Primeira têmpera entre -23°C e -27°C 3 horas Segunda congelação -55 °C 1 hora Segunda têmpera -36 °C 4 horas Terceira congelação 1 C_n O o O 1 hora
Tabela 7b - Passos de Criodessecagem
Passo do Processo Temperatura Duração do Passo Secagem Primária -35°C até 100 horas Secagem Secundária: Primeiro Passo 40°C 3 horas Secagem Secundária: Segundo Passo 45°C 3 horas Secagem Secundária: Terceiro Passo 50°C 3 horas 18 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Nos passos de congelação, as mudanças nas temperaturas ocorreram a uma taxa de entre cerca de 0,5°C/minuto e l°C/minuto. Acredita-se que passos com uma duração mais longa seriam também eficazes.
Antes do primeiro passo de congelação, a temperatura é levada para entre cerca de 2°C e 8°C durante cerca de uma hora com a finalidade de levar todos os frascos para aproximadamente à mesma temperatura. Após isto o liofilizador é arrefecido a -5°C. 0 primeiro passo de congelação deve ser efectuado a uma temperatura de menos do -30°C, de preferência abaixo de -35°C e de maior preferência a cerca de -40°C. Após isto, o primeiro passo de têmpera deve ocorrer a uma temperatura de entre -30°C e -19°C, de preferência entre cerca de -25°C e -28°C (se o agente encorpante for glicina) ou entre -21°C e -24°C (se o agente encorpante for manitol), sendo as temperaturas de -23°C e -26°C as mais preferidas, temperaturas às quais se acredita que os agentes encorpantes cristalizáveis cristalizam, pelo menos em parte. Contudo, o intervalo inferior em torno de -27°C não é recomendado para formulações contendo manitol e arginina. Este passo é realizado de preferência durante cerca de 3 horas.
Após o primeiro passo de têmpera, a temperatura é abaixada, de preferência para menos de cerca de -50°C e de maior preferência para menos de -55°C, durante cerca de 1 hora. Acredita-se que o cloreto de sódio na preparação forma um núcleo nesta altura.
Durante o segundo passo de têmpera, a temperatura da preparação farmacêutica é elevada para entre cerca de -30°C e -39°C, e de preferência para cerca de -33°C para composições contendo manitol e -36°C para composições contendo glicina. Acredita-se que o crescimento do cristal de NaCl ocorra nesta altura, pelo menos em parte. Este passo é conduzido de preferência durante cerca de 4 horas. Após isto, a temperatura do liofilizador é reduzida para cerca de -50°C, de preferência durante 1 hora para reduzir a temperatura da preparação.
Nos passos de criodessecagem que se seguem, as mudanças na temperatura ocorrem a uma taxa de entre cerca de 19 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ 0,l°C/minuto e Ο,5°C/minuto. Após redução da pressão no liofilizador para cerca de 65 mTorr, a temperatura é elevada para entre cerca de -32°C e -35°C para a secagem primária. Os cristais de gelo na preparação sublimarão a esta temperatura. Este passo é efectuado durante até cerca de 100 horas, ou até a maior parte do gelo ter sublimado da preparação. O ponto ao qual a maior parte do gelo sublimou pode ser determinado, por exemplo, utilizando um sensor de ponto de orvalho, que indica o final da sublimação do gelo quando as leituras diminuem (o ponto de inflexão).
Depois da secagem primária, a temperatura é elevada para +40°C, de preferência a uma taxa de 0,2°C/minuto, para iniciar a secagem secundária para remover mais água da preparação. Esta temperatura é mantida de preferência durante cerca de três horas. O segundo e terceiro passos de secagem secundária seguem-se a este primeiro passo, onde a temperatura é elevada para aproximadamente +45°C durante cerca de três horas e depois para cerca de +50°C durante mais três horas para reduzir a humidade no bolo liofilizado para menos de 2% (p/p).
Exemplo 4
Foram efectuados mais estudos para examinar especificamente o efeito da histidina nas composições liofilizadas de Factor VIII contendo glicina ou manitol como agentes encorpantes. Foi utilizado fluxo térmico não revertente (Modulated DSC, mDSC) para detectar a cristalização destes agentes encorpantes durante o arrefecimento. Tanto a temperatura de cristalização como o calor total da cristalização foram determinados a partir da cristalização exotérmica. O aparecimento da fusão endotérmica eutética de NaCl durante o aquecimento foi utilizado para detectar a cristalização de NaCl. Em mDSC, o grau de cristalização foi determinado como a razão da entalpia de fusão da formulação para a entalpia de fusão da solução de NaCl pura através da utilização do sinal de fluxo térmico total. Adicionalmente, foram efectuadas análises de difracção de raios X para determinar o grau de cristalização nas formulações liofilizadas. 20 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Embora concentrações de histidina inferiores a 20 mM não tivessem tido um impacto significativo na cristalização da glicina, 50 mM de histidina reduziram o grau de cristalização da glicina. Não foi observada uma cristalização exotérmica bem definida de NaCl durante o arrefecimento das formulações contendo glicina. Contudo, a fusão endotérmica eutética durante o aquecimento indicou que o NaCl era cristalizado (> 50%) após arrefecimento abaixo de -50°C e têmpera a -30°C, -35°C e -40°C. A inclusão de 50 mM de histidina na formulação contendo glicina retardou a cristalização de NaCl.
Consequentemente, o tempo de têmpera foi aumentado três vezes para tais formulações para se alcançar uma cristalinidade equivalente.
Contudo, o efeito de 20 mM de histidina na cristalização de NaCl nas formulações contendo glicina foi minimo. Em estudos de criodessecagem, colapso do bolo liofilizado foi observado visualmente em formulações contendo glicina contendo 50 mM de histidina. Os dados de difracção de raios x do pó indicaram uma diminuição na cristalinidade de NaCl em amostras contendo histidina. Em formulações contendo manitol, tipicamente 83%-90% do cloreto de sódio cristalizou durante o arrefecimento entre -40°C e -50°C sem necessidade de têmpera. Embora a inclusão de 20 mM de histidina na formulação tivesse suprimido a cristalização de NaCl durante o arrefecimento, a têmpera resultou na cristalização de aproximadamente 40% do NaCl.
Por essa razão, em formulações contendo um agente encorpante cristalizável, tal como glicina ou manitol, e NaCl, a inclusão de histidina pode diminuir a extensão da cristalização de NaCl. Embora isto possa nalguns casos conduzir ao colapso do bolo que se forma durante a liofilização, a utilização de concentrações relativamente mais baixas de histidina em tais formulações pode mitigar este efeito. Contudo, os bolos aceitáveis foram formados com concentrações de histidina de 35 mM e 50 mM. A histidina pode também ser preferível a HEPES como tampão em formulações baseadas em manitol e glicina, uma vez que se observou que a utilização de HEPES baixa a Tg' numa maior extensão que uma quantidade semelhante de histidina. 21 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Exemplo 5
As características físicas de várias potenciais formulações de Factor vm, incluindo sete estabilizantes candidatos e cinco agentes encorpantes, foram avaliadas num outro estudo. Para além de um agente encorpante e de um estabilizante, todas as formulações listadas na Tabela 8 abaixo (à excepção da formulação 11) continham Tris*HCl 10 mM, NaCl 200 mM, Tween-80 a 0,02%, CaCl2 4 mM e estavam a pH 7,0. A formulação 11 continha Tris*HC1 10 mM, Tween-80 a 0,02%, CaCl2 4 mM, também a pH 7,0. Todas as medições de pH foram efectuadas à temperatura ambiente. As formulações 8 e 11 são descritas apenas para fins comparativos.
Tabela 8 i.d. da Amostra Agente encorpante Estabilizante da Proteína 1 Manitol a 8% Sacarose a 2% 2 Manitol a 8% Trealose a 2% 3 Manitol a 8% Rafinose a 2% 4 Manitol a 8% Arginina a 2% 5 Manitol a 8% Lisina a 2% 6 Manitol a 8% Sorbitol a 2% 7 Manitol a 8% Glicerol a 2% 8 Hidroxietil-amido a 4% Sacarose a 2% 9 Glicina a 8% Sacarose a 2% 10 Glicina a 8% Trealose a 2% 11 NaCl 400 mM Sacarose a 2% 12 Alanina a 8% Sacarose a 2%
As medições da temperatura de colapso através de microscopia de criodessecagem e medições da transição térmica através de DSC foram utilizadas para prever o comportamento da criodessecagem. Foram também utilizadas DSC, difracção de raios x do pó e microscopia de luz polarizada para determinar a cristalinidade das amostras liofilizadas. O tempo de reconstituição e a aparência das amostras foram também 22 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ avaliados. Os resultados de todas estas medições estão resumidos na Tabela 9 abaixo.
Tabela 9 I.D. da Amostra T Apc (°C) T= <°C) Tg (°C) Reconstituição (segundos) Teor de Água (%) Aparência 1 -14 -10 54 64 n/c Elegante 2 -20 -15 53 62 1,4 Topo parcialmente colapsado 3 -15 -10 54 77 1, 7 Elegante 4 - - - - - Colapso parcial 5 - - - - - Colapsado 6 n/c n/c <10°C* 63 0,6 Elegante 1 - - <10°C* Elegante 8 - - 86 49 0, 7 Elegante mas encolhido dos lados 9 - - 54 22 0,8 Elegante 10 - - 63 18 Elegante 11 — — 66 11 0,4 Elegante (camada no fundo) 12 - - - 57 0,5 Elegante * o Sorbitol e o Glicerol possuem transições vítreas a <10°C. O intervalo no varrimento de DSC não incluiu temperaturas neste intervalo, n/c = não é claro
Tpc = Temperatura criodessecagem à qual ocorre colapso parcial no microscópio da Tc = Temperatura criodessecagem à qual ocorre colapso total no microscópio da Tg = Temperatura de transição vítrea.
Com a excepção de manitol:lisina, todas as formulações pareceram ter uma aparência física adequada. A lisina interferiu com a cristalização tanto do manitol como da glicina, o que causou uma depressão na temperatura de transição vítrea e um colapso do bolo liofilizado.
Exemplo 6
As composições de Factor viu descritas na Tabela 8 acima foram colocadas em armazenamento a -70°C, 25°C, 40°C e 50°C durante períodos de tempo variados para avaliar a sua estabilidade. Os níveis de actividade do Factor VIII foram avaliados após 2 semanas, 1 mês, 2 meses e 3 meses, e os resultados estão resumidos na Tabela 10 abaixo. Duas das amostras, uma empregando manitol como agente encorpante e 23 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ sorbitol como estabilizante, e a outro empregando manitol como agente encorpante e glicerol como estabilizante, exibiram uma fraca estabilidade. As restantes formulações exibiram todas a capacidade de estabilizar o Factor VIII.
Tabela 10
Descrição da Formulação Tenqperatura (°C) % do inicial no mês 0 0,5 1 2 3 Glicina:Sacarose -70 100,00 97,43 101,71 99, 89 97,97 25 100,00 85,44 40 100,00 79, 87 71, 52 63,06 50 100,00 76,34 67, 99 52,14 47,64 Glicina:Trealose -70 100,00 89,22 96, 00 95, 90 94,64 25 100,00 83,17 40 100,00 79, 93 72, 42 68,03 50 100,00 80,97 64,28 57, 60 50,92 Manitol:Trealose -70 100,00 91,32 97, 72 96,10 98,26 25 100,00 85, 79 40 100,00 82,54 70, 72 59,44 50 100,00 66,16 65, 51 48,81 52, 06 Manitol:Sacarose -70 100,00 100,45 100,56 105,47 99,22 25 100,00 87, 04 40 100,00 85, 59 80, 78 55, 42 50 100,00 81,68 75, 53 57, 88 43, 46 ManitolrArginina -70 100,00 102,26 105,53 103,72 105,08 25 100,00 95,15 40 100,00 91, 53 80,93 69,19 50 100,00 82,28 σ'» oo > o 56,32 45, 94 Manitol:Rafinose -70 100,00 93,88 98, 41 100,68 103,62 25 100,00 83,13 40 100,00 81, 09 73,61 67,16 50 100,00 71,69 68, 52 54,25 47,11 Manitol:Glicerol -70 25 40 50 Manitol:Sorbitol -70 100,00 104,06 25 100,00 40 100,00 50 100,00 32,73 24 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Descrição da Formulação Temperatura (°C) % do inicial no mês 0 0,5 1 2 3 HES:Sacarose -70 100,00 102,74 103,03 100,90 25 100,00 40 100,00 76,89 77,47 50 100,00 71,47 67, 40 30,02 NaCl:Sacarose -70 100,00 88,54 88, 44 95,58 25 100,00 40 100,00 71, 56 58,30 50 100,00 52,71 37, 90 30,34 Alanina:Sacarose -70 100,00 109,78 109,67 108,96 25 100,00 40 100,00 92, 99 73,03 50 100,00 83,25 74, 91 57, 65 Glicina:Rafinose -70 100,00 111,57 114,51 105,25 25 100,00 40 100,00 O CM OO 82,10 50 100,00 93,21 72, 22 53,24
Exemplo 7
Com base na informação desenvolvida durante os estudos descritos nos Exemplos 5 e 6, foi decidido que as formulações candidatas possuindo os excipientes mostrados na Tabela 11 seriam mais desenvolvidas.
Tabela 11
Excipiente Concentração manitol ou glicina 6-9% arginina ou trealose 1-3% Tween 80 0,005-0,04% NaCl 200-250 mM CâCl2 3-5 mM TRIS 20-30 mM histidina ou HEPES 10-50 mM glutationa 0,15-0,25 mg/ml 25 ΕΡ 1 154 796/ΡΤ
Com base nestes parâmetros, foram desenvolvidas as seguintes formulações específicas:
Tabela 12
Formulação #1 Formulação #2 Formulação #3 HEPES 10 mM HEPES 10 mM HEPES 10 mM Tris 20 mM Tris 20 mM Tris 20 mM NaCl 225 mM NaCl 225 mM NaCl 225 mM Tween 80 0,03% (v/v) Tween 80 0,03% (v/v) Tween 80 0,03% (v/v) manitol a 8% (p/v) manitol a 8% (p/v) manitol a 8% (p/v) trealose a 2% (p/v) trealose a 2% (p/v) trealose a 2% (p/v) 0,2 mg/ml de glutationa 0,2 mg/ml de glutationa 0,2 mg/ml de glutationa reduzida reduzida reduzida CaCl2 4 mM CaCl2 4 mM CaCl2 4 mM
Formulação #4 Formulação #5 histidina 25 mM histidina 25 mM Tris 20 mM Tris 20 mM NaCl 225 mM NaCl 225 mM Tween 80 0,03% (v/v) Tween 80 0,03% (v/v) manitol a 8% (p/v) manitol a 8% (p/v) trealose a 2% (p/v) trealose a 2% (p/v) 0,2 mg/ml de glutationa 0,2 mg/ml de glutationa reduzida reduzida CaCl2 4 mM CaCl2 4 mM
Lisboa

Claims (26)

  1. ΕΡ 1 154 796/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição de Factor VIII formulada sem adição de albumina à referida composição, compreendendo os seguintes excipientes de formulação para além do Factor VIII: 4% a 10% em peso por volume de um agente encorpante seleccionado de entre o grupo que consiste em manitol, glicina e alanina; 1% a 4% em peso por volume de um agente estabilizante seleccionado de entre o grupo que consiste em sacarose, trealose, rafinose e arginina; 1 mM a 5 mM de sal de cálcio; 100 mM a 300 mM de NaCl; e um agente tamponante para manter um pH entre 6 e 8.
  2. 2. Composição de Factor VIII de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente um tensioactivo.
  3. 3. Composição de Factor VIII de acordo com a reivindicação 2, em que o referido tensioactivo é seleccionado de entre o grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 80, Pluronic F68 e Brij 35.
  4. 4. Composição de Factor VIII de acordo com a reivindicação 3, em que o referido tensioactivo é polissorbato 80, e em que o referido polissorbato 80 está presente numa quantidade inferior a 0,1% em peso por volume.
  5. 5. Composição de Factor VIII de acordo com as reivindicações 1-4, em que o referido tensioactivo está presente numa quantidade de 0,03% em peso por volume.
  6. 6. Composição de Factor VIII de acordo com as reivindicações 1-5, em que o referido agente tamponante é seleccionado de entre o grupo que consiste em Tris, BiS-Tris-Propano, histidina, PIPES, MOPS, HEPES, MES e ACES.
  7. 7. Composição de Factor VIII de acordo com a reivindicação 6, em que o referido agente tamponante compreende Tris. ΕΡ 1 154 796/ΡΤ 2/3
  8. 8. Composição de Factor vm de acordo com a reivindicação 7, em que o Tris está presente numa quantidade de 20 mM.
  9. 9. Composição de Factor VIII de acordo com a reivindicação 6, em que o referido agente tamponante compreende de 10 mM a 50 mM de histidina.
  10. 10. Composição de Factor vm de acordo com a reivindicação 9, em que a histidina está presente numa quantidade de 25 mM.
  11. 11. Composição de Factor VIII de acordo com as reivindicações 1-10, compreendendo ainda um antioxidante.
  12. 12. Composição de Factor VIII de acordo com a reivindicação 11, em que o referido antioxidante é glutationa.
  13. 13. Composição de Factor vm de acordo com a reivindicação 12, em que a referida glutationa está presente numa quantidade de 0,05 mg/ml a 1,0 mg/ml.
  14. 14. Composição de Factor VIII de acordo com as reivindicações 1-13, em que o referido agente encorpante está presente numa quantidade de 8% em peso por volume.
  15. 15. Composição de Factor vm de acordo com as reivindicações 1-14, em que o referido agente encorpante é manitol.
  16. 16. Composição de Factor VIII de acordo com as reivindicações 1-14, em que o referido agente encorpante é glicina.
  17. 17. Composição de Factor VIII de acordo com as reivindicações 1-16, em que o referido agente estabilizante está presente numa quantidade de 2% em peso por volume.
  18. 18. Composição de Factor VIII de acordo com as reivindicações 1-17, em que o referido agente estabilizante é sacarose. ΕΡ 1 154 796/ΡΤ de acordo com as agente estabilizante é de acordo com as agente estabilizante é
  19. 19. Composição reivindicações 1-17, arginina.
  20. 20. Composição reivindicações 1-17, trealose. 3/3 de Factor viu em que o referido de Factor VIII em que o referido
  21. 21. Composição de Factor vm de acordo com as reivindicações 1-20, em que o referido NaCl está presente numa quantidade de 200 mM a 250 mM.
  22. 22. Composição de Factor VIII de acordo com a reivindicação 21, em que referido NaCl está presente numa quantidade de 225 mM.
  23. 23. Composição de Factor VIII de acordo com as reivindicações 1-22, em que o referido sal de cálcio é cloreto de cálcio.
  24. 24. Composição de Factor VIII de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23 em que a composição de Factor VIII é adequada para liofilização.
  25. 25. Composição de Factor VIII liofilizada obtenível através de liofilização da composição de Factor VIII de acordo com a reivindicação 24.
  26. 26. Utilização de uma composição de Factor vm de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25 para a preparação de um medicamento para o tratamento de hemofilia. Lisboa
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