CZ300547B6 - Nové formulace faktoru VIII prosté albuminu - Google Patents
Nové formulace faktoru VIII prosté albuminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300547B6 CZ300547B6 CZ20012996A CZ20012996A CZ300547B6 CZ 300547 B6 CZ300547 B6 CZ 300547B6 CZ 20012996 A CZ20012996 A CZ 20012996A CZ 20012996 A CZ20012996 A CZ 20012996A CZ 300547 B6 CZ300547 B6 CZ 300547B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- factor viii
- viii composition
- composition
- nacl
- temperature
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 149
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 title claims abstract description 121
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 title claims abstract description 121
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 title claims abstract description 120
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 130
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 65
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 45
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 45
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 34
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 34
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 25
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 20
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 11
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims abstract description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 34
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 22
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 17
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 17
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 11
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 10
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 6
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 25
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 7
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 5
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical group CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRIZNCOALEZIK-XRIGFGBMSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 XIRIZNCOALEZIK-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- YCNMBFPHNZXXED-NXPINLROSA-N OC(=O)[C@@H](N)CCS.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O YCNMBFPHNZXXED-NXPINLROSA-N 0.000 description 1
- 229920002012 Pluronic® F 38 Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- GBEUTPAOAOBBPH-UHFFFAOYSA-N aluminum;iron(2+) Chemical group [Al+3].[Fe+2] GBEUTPAOAOBBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L calcium glubionate Chemical class [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L 0.000 description 1
- 229960002283 calcium glubionate Drugs 0.000 description 1
- 229940078512 calcium gluceptate Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L calcium;(2r,3r,4s,5r,6r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoate Chemical class [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical class [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960001425 deferoxamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N desferrioxamine B mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940027029 hemofil Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- RLNWRDKVJSXXPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-bromoanilino)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CNC1=CC=CC=C1Br RLNWRDKVJSXXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Kompozice faktoru VIII formulovaná bez albuminu, obsahuje krome faktoru VIII následující formulacní vehikula: 4 % až 10 hmotn./obj. % objemového cinidla, vybraného ze skupiny sestávající z mannitolu, glycinu a alaninu; 1 % až 4 hmotn./obj. % stabilizacního cinidla vybraného ze skupiny sestávající ze sacharózy, trehalózy, rafinózy, argininu; 1 až 5 mM vápenaté soli; 100 až 300 mM NaCl a pufrovací cinidlo pro udržení pH v rozmezí 6 až 8. Použití této kompozice pro prípravu léciva pro lécení hemofilie.
Description
(57) Anotace:
Kompozice faktoru VIJI formulovaná bez albuminu, obsahuje kromě faktoru VIII následující formulační vehikula: 4% až 10 hmotn./obj. % objemového činidla, vybraného ze skupiny sestávající z mannitolu, glycinua alaninu; 1 % až hmotn./obj. % stabilizačního činidla vybraného ze skupiny sestávající ze sacharózy, trehalózy, rafinózy, argininu; 1 až mM vápenaté solí; 100 až 300 mM NaCl a pufrovací činidlo pro udržení pH v rozmezí 6 až 8. Použití této kompozice pro přípravu léčiva pro léčení hemofilíe.
Nové formulace faktoru VIII prosté albuminu
Oblast techniky
Vynález se týká nových formulací faktoru VIII prostých albuminu.
Dosavadní stav techniky to
Faktor VIII je protein nacházející se v krevní plazmě, který se jako kofaktor účastní kaskády reakcí vedoucích ke srážení krve. Nedostatečná aktivita faktoru VIII v krvi má za následek poruchu srážlivosti krve známou jako hemofilie A, dědičný stav postihující především muže. Hemofilie A je v současné době léčena terapeutickými přípravky odvozenými z lidské plazmy nebo vytvořenými použitím technologie rekombinantní DNA. Tyto přípravky jsou aplikovány v případech náhlého krvácení (okamžitá terapie) nebo několikrát, v pravidelných intervalech, jako prevence nekontrolovatelného krvácení (profylaxe).
U faktoru VIII je známo, že je v terapeutických přípravcích relativně nestabilní. V krevní plazmě je faktor VIII obvykle komplexován s dalším plazmatickým proteinem, von Willebrand faktorem (vWF), který je v plazmě přítomen ve velkém molárním přebytku vůči faktoru VIII, a má se za to, že chrání faktor VIII před předčasným rozpadem. Dalším proteinem v plazmě je albumin, který může také hrát významnou roli ve stabilizaci faktoru VIII in vivo. Proto u přípravků obsahující faktor VIII prodávaných v současné době, se v první řadě spoléhá na použití albuminu a/nebo vWF proteinu ke stabilizaci faktoru VIII během jejich výroby a uskladnění.
Ačkoliv albumin a vWF používané v přípravcích faktoru VIII dostupných na současném trhu jsou odvozené z lidské krevní plazmy, má použití těchto materiálů jisté nevýhody. Protože velký molámí přebytek albuminu ve srovnání s faktorem VIII je přidáván za účelem zvýšení stability faktoru VIII v těchto přípravcích, je těžké charakterizovat protein faktor VIII v těchto přípravcích jako takový. Přídavek lidského albuminu do faktoru VIII je chápán jako nevýhoda, pokud jde o přípravky faktoru VIII produkované rekombinantním postupem. Je to proto, že přípravky rekombinantního faktoru Vlil, bez přítomností albuminu, by takto neměly obsahovat žádný lidský protein a teoretické riziko přenosu viru by mělo být redukováno.
Bylo popsáno mnoho pokusů připravit faktor VIII bez albuminu nebo vWF (nebo s relativně nízkým obsahem těchto nosičů). Např. v patentu US 5 565 427 (EP 508 194) (patřící firmě Behringwerke) Freudenberg popisuje přípravky faktoru VIII, které obsahují určité kombinace detergentů a aminokyselin, specificky argininu a glycinu, vedle vehikul jako jsou chlorid sodný a sacharóza. Detergent polysorbát 20 nebo polysorbát 80, je přítomen v množství 0,001 až 0,5 % (obj./obj.), zatímco arginin a glyein jsou přítomny v množství 0,01 až 1 mol/1. Obsah sacharózy je 0,1 až 10 %. Příklad 2 tohoto vynálezu poukazuje na fakt, že roztoky (1), které obsahují 0,75 % sacharózy, 0,4 M glycinu a 0,15 M NaCI, a (2), které obsahují 0,01 M citrátu sodného, 0,08 M glycinu, 0,016 M lysinu, 0,0025 M chloridu vápenatého a 0,4 M chloridu sodného, byly po 16 hodinách nestabilní, zatímco roztoky (3), které obsahují 1 % sacharózy, 0,14 M argininu, 0,1 M chloridu sodného a (4), které obsahují 1 % sacharózy, 0,4 M glycinu, 0,14 M argininu, 0,1 M chloridu sodného, a 0,05 % Tween 80 byly stabilní.
V patentu US 5 763 401 (EP 818 204) (patřící firmě Bayer) Nayer také popisuje terapeutickou formulaci faktoru VIII bez albuminu, obsahující 15 až 60 mM sacharózy, do 50 mM NaCI, do 5 mM chloridu vápenatého, 65 až 400 mM glycinu a do 50 mM histidinu. Následná specifická složení byla identifikována jako stabilní: (1) 150mM NaCI, 2,5 mM chloridu vápenatého a 165 mM mannitolu; a (2) 1 % sacharózy, 30 mM chloridu sodného, 2,5 mM chloridu vápenatého, 20 mM histidinu a 290 mM glycinu. Bylo zjištěno, že složení obsahující větší množství cukru
- 1 CZ 300547 B6 (10% maltózy, 50 mM NaCI, 2,5 mM chloridu vápenatého a 5 mM histídinu) vykazuje nízkou stabilitu v lyofílizovaném stavu, v porovnání se složením (2).
V patentu US 5 733 873 (EP 627 924) (patřící firmě Pharmacia & Upjohn) Osterberg popisuje formulace, které obsahují 0,01 až 1 mg/ml povrchově aktivní látky. Tento patent popisuje formulace, které mají následující obsah vehikul: polysorbát 20 nebo 80 v množství nejméně 0,01 mg/ml, výhodně 0,02 až 1,0 mg/ml; nejméně 0,1 M NaCI; nejméně 0,5 mM vápenaté soli a nejméně 1 mM histidinu. Zvláště pak se zabývá následujícími specifickými formulacemi: (1) 14,7 - 50 65 mM histidinu, 0,31 až 0,6 M NaCI, 4 mM chloridu vápenatého, 0,001-0,02io 0,025 % polysorbátu 80, s nebo bez 0,1 % PEG 4 000 nebo 19,9 mM sacharózy a (2) 20 mg/ml mannitolu, 2,67 mg/ml histidinu, 18 mg/ml NaCI, 3,7 mM chloridu vápenatého a 0,23 mg/ml polysorbátu 80.
Byly také popsány další pokusy použít nízké nebo vysoké koncentrace chloridu sodného. V pa15 tentu US 4 877 608 (EP 315 968) (patřící firmě Rhone-Poulenc Rorer) Lee popisuje formulace s relativně nízkou koncentrací chloridu sodného, jmenovitě formulace obsahují 0,5 mM až 15 mM NaCI, 5 mM chloridu vápenatého, 0,2 mM až 5 mM histidinu, 0,01 až 10 mM lysinhydrochloridu a do 10 % cukru. „Cukrem“ může být až do 10 % maltózy, 10 % sacharózy nebo 5 % manitolu.
V patentu US 5 605 884 (EP 0 314 095) (patřící firmě Rhone-Poulenc Rorer) Lee popisuje použití formulací s relativně vysokou koncentrací chloridu sodného. Tyto formulace obsahují 0,35 M až 1,2 M NaCI, 1,5 až 40 mM chloridu vápenatého, 1 mM až 50 mM histidinu a do 10 % „cukru“ jako je mannitol, sacharóza nebo maltóza. Formulace obsahující 0,45 M NaCI, 2,3 mM chloridu vápenatého a 1,4 mM histidinu je doložen příkladem.
Mezinárodní patentová přihláška WO 96/22107 (patřící firmě Quadrant Holdings Cambridge Limited) Roser popisuje formulace, které obsahují cukr trehalózu. Tyto formulace obsahují: (1) 0,1 M NaCI, 15 mM chloridu vápenatého, 15 mM histidinu a 1,27 M (48 %) trehalózy nebo (2) 0,011 % chloridu vápenatého, 0,12 % histidinu, 0,002 % Tris, 0,002 % Tween 80, 0,004 %
PEG 3350, 7,5 % trehalózy a buď 0,13 %, nebo 1,03 % NaCI.
Další terapeutické formulace faktoru VIII ze stavu techniky obecně obsahují albumin a/nebo vWF za účelem stabilizace faktoru VIII, a tudíž nejsou důležité pro současný vynález. Např.
v patentu US 5 328 694 (EP 511 234) (patřící firmě Octapharma AG) Schwinn popisuje formulaci, která obsahuje 100 až 650 mM disacharidu a lOOmMaž 1,0 M aminokyseliny. Specificky jsou popsány následující formulace: (1) 0,9 M sacharózy, 0,25 M glycinu, 0,25 M lysinu a 3 mM chloridu vápenatého; a (2) 0,7 M sacharózy, 0,5 M glycinu a 5 mM chloridu vápenatého.
Přestože bylo učiněno několik pokusů vytvořit faktor VIII bez albuminu nebo vWF, stále je zde potřeba terapeutických formulací faktoru VIII, kteréjsou stabilní bez přítomnosti albuminu nebo jiných proteinů.
Podstata vynálezu
1. Současný vynález se týká terapeutických kompozic faktoru VIII, které jsou stabilní bez přítomnosti albuminu. Zvláště se tento vynález týká Kompozice faktoru VIII, formulovaná bez přídavku albuminu k uvedené kompozici, vyznačující se tím, že kromě faktoru VIII obsahuje následující formulační vehikula:
% až 10 hmotn./obj. % objemového činidla vybraného ze skupiny sestávající z mannitolu, glycinu a alaninu; 1 % až 4 hmotn./obj. % stabilizátoru vybraného ze skupiny sestávající ze sacharózy, trehalózy, rafinózy a argininu; 1 až 5 mM vápenaté soli; 100 až 300 mM NaCI; a pufrovací činidlo pro udržení pH na hodnotě mezi 6 a 8. Tato kompozice může případně obsahovat
-2CZ 300547 B6 povrchově aktivní látku jako polysorbát 20, polysorbát 80, Pluronie F68 nebo Brij 35. Je-li povrchově aktivní látka polysorbát 80, může být přítomna v množství menším než 0,1 hmotn./ obj. %.
Výhodná koncentrace pufrovacího činidla kompozic faktoru VIII tohoto vynálezu je od 10 do
50 mM, a je vybráno ze skupiny sestávající z histidinu, Tris, BIS-Tris Propanu, PIPES, MOPS,
HEPES, MES a ACES. Výhodné pufrovací činidlo je buď histidin nebo Tris. Kompozice faktoru VIII tohoto vynálezu může dále obsahovat antioxidant.
Kompozice faktoru VIII tohoto vynálezu zahrnují jak objemové činidlo tak stabilizátor. Objemoio vé činidlo může být přítomno v množství od asi 6 % do asi 8 hmotn./obj. %, výhodně asi hmotn./obj. %. Výhodné množství stabilizátoru je asi 2 hmotn./obj. %. V těchto kompozicích je také zastoupen chlorid sodný, výhodné v množství od 150 do 350 mM a výhodněji v množství asi 225 mM. Vápenatou solí v kompozici je také výhodně chlorid vápenatý, a to výhodně v lyofilizované formě.
V dalším provedení může tento vynález obsahovat kompozici faktoru VIII, utvořenou bez přídavku albuminu, která zahrnuje následující složky, kromě faktoru VIII: 2 % až 6 hmotn./obj. % hydroxyethyl ováného škrobu; 1 % až 4 hmotn./obj. % stabilizátoru vybraného ze skupiny sestávající ze sacharózy, trehalózy, rafínózy, argininu; 1 až 5 mM vápenaté soli; 100 až 300 mM NaCI a pufrovacího činidla pro udržení pH přibližně mezi hodnotami 6 a 8. Výhodně takové kompozice obsahuji asi 4 hmotn./obj. % hydroxyethy lo váného škrobu a NaCI v množství 200 mM. Výhodné množství stabilizátoru je asi 2 hmotn./obj. %.
V dalším provedení tohoto vynálezu kompozice faktoru VIII, utvořená bez albuminu, obsahuje
3 00 až 500 mM NaCI; 1 % až 4 hmotn./obj. % stabilizátoru vybraného ze skupiny sestávající ze sacharózy, trehalózy, rafínózy, argininu, 1 až 5 mM vápenaté soli a pufrovací činidlo pro udržení pH přibližně mezi hodnotami 6 a 8. Výhodně je koncentrace NaCI asi 400 mM.
V ještě dalším provedení tento vynález zahrnuje postup lyofilizace vodné kompozice faktoru VIII v nádobě za použití lyofilizéru, přičemž postup zahrnuje počáteční mrazicí krok a počáteční mrazicí krok dále zahrnuje kroky: (a) snižování teploty v lyofilizační komoře na teplotu nejméně asi -45 °C; (b) zvyšování teploty v lyofilizační komoře na hodnotu mezi asi -15 a-25 °C a následné (c) snižováni teploty v lyofilizační komoře na teplotu nejméně asi -45 °C. V tomto postupu je výhodné, je-li teplota v komoře snižována nebo zvyšována v rozmezí mezi 0,5 a
1,0 °C za minutu. V kroku (a) je teplota udržována výhodně po dobu 1 hodiny a je snižována na teplotu asi -55 °C. V kroku (b) je teplota udržována výhodně mezi -15 a -25 °C po dobu 1 až 3 hodiny a výhodněji je-li teplota -22 °C, a teplota v kroku (c) je výhodně udržována po dobu 1 hodiny. Preferovaná kompozice faktoru VIII použitého v tomto postupu obsahuje mezi 4 % a 10 hmotn./obj. % činidla vybraného ze skupiny sestávající z mannitolu, glycinu a alaninu a dále obsahuje mezi 1 % a 4 hmotn./obj. % činidla vybraného ze skupiny sestávající ze sacharózy, trehalózy, rafínózy a argininu. Dále kompozice faktoru VIII použitá v tomto postupu také obsahuje mezi 100 a 300 mM NaCI.
Podrobný popis vynálezu
Definice
Jak zde bude používáno, termíny uvedené níže a jejich obměny jsou definovány následovně, není—li uvedeno jinak:
Faktor VIII — molekula faktoru VIII se vyskytuje přirozeně a v terapeutických přípravcích jako heterogenní distributor polypeptidů vznikajících jako produkt jednoho genu (viz, např. Andersson et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 83, 2979-2983, květen 1986). Termín „faktor Vlil“, jak bude dále používáno, se vztahuje na všechny takové polypeptidy, ať už odvozené z krevní plazmy
-3CZ 300547 B6 nebo produkované za použití techniky rekombinantní DNA. Příklady komerčně dostupných terapeutických přípravků obsahujících faktor VIII, zahrnují přípravky prodávané pod obchodními názvy HEMOFIL M a RECOMBINATE (patřící firmě Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, U.S.A.). Další přípravky v současném vývoji obsahují jednoduchou subpopulaci molekul faktoru VIII, která postrádá část domény B molekuly.
Mezinárodní jednotka, IU-Intemational Unit nebo IU, je jednotka měření aktivity srážlivosti krve (účinnosti) faktoru VIII, měřená standardními testy, jako jsou následující:
Jednostupňový test. Jednostupňové testy jsou odborníkům známé, takovým testem je např. test popsaný v Lee, Martin L, et al., An Effeet of Predilution on Potency Assays of Factor VIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.) 30, 511-519(1983).
Chromogenní test. Chromogenní testy mohou být k zakoupení, jako např. Coatest Factor VIII, dostupný od firmy Chromogenix AB, Molndal, Švédsko.
Žíhání - termín „žíhání“ může být použit jako označení kroku v lyofilizacním postupu pro farmaceutické přípravky podstupující lyofilizaci, přednostně pro sublimační sušení přípravků, při kterém je teplota přípravku zvýšena z nízké teploty na vyšší a poté, po určitém čase opět snížena.
Objemové Činidlo - pro účely této patentové přihlášky jsou objemová činidla takové chemické látky, které zajistí strukturu „koláče“ nebo tvoří zbytkovou pevnou hmotu farmaceutických přípravků po jejich lyofilizaci a chrání je před rozpadem. Objemová činidla schopná krystalizovat, jsou míněna objemová činidla popsaná v přihlášce, která mohou krystalizovat během lyofilizace, jinak než chlorid sodný. HES není zahrnut v této skupině krystalizovatelných objemových činidel.
Sublimační sušení, mrazení, lyofilizace - termín „sublimační sušení“, pokud není v textu uvedeno jinak, se používá pro označení části lyofilizačního postupu, ve které se teplota farmaceutických přípravků zvyšuje za účelem odstranění vody z těchto přípravků. Termín „mrazicí“ kroky lyofilizačního postupu jsou ty kroky, které se objevují hlavně před stavem lyofilizace. Termín „lyofilizace“, není-li uvedeno jinak, se vztahuje na celý lyofilizační postup, který zahrnuje jak mrazící kroky, tak kroky sublimačního sušení.
Není—li poznamenáno jinak, termíny v procentech vyjadřují hmotnostní/objemová procenta a teploty jsou ve stupních Celsia.
Složení komponent
Kompozice faktoru VIII tohoto vynálezu zahrnují objemová činidla, stabilizátory, pufrovací činidla, chlorid sodný, vápenaté soli a výhodně další vehikula. Tato vehikula jsou vybrána za účelem maximalizovat stabilitu faktoru VIII v lyofilizovaných přípravcích. Stejně tak jsou kompozice faktoru VIII podle předkládaného vynálezu stabilní v tekutém stavu.
Objemová činidla použitá v předkládaných formulacích, která tvoří krystalickou část lyofilizovaného produktu (kromě případu HES), jsou vybrána ze skupiny sestávající z mannitolu, glycinu, alaninu a hydroxyethylovaného škrobu (HES). Mannitol, glycin nebo alanin jsou přítomny v množství 4 až 10 %, výhodně 6 až 9 %, a výhodněji asi 8 %. Je-li použit HES jako objemové činidlo, je přítomen v množství 2 až 6 %, výhodně 3 až 5 %, a výhodněji asi 4 %.
Stabilizátory použité ve formulacích podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny sestávající z sacharózy, trehalózy, rafínózy a argininu. Tato činidla jsou ve formulacích podle tohoto vynálezu přítomna v množství mezi 1 až 4 %, výhodně 2 až 3 %, výhodněji asi 2 %. Sorbitol a glycerol byly ohodnoceny jako možné stabilizátory, ale jejích stabilizační schopnosti v tomto vynálezu byly nedostačující. Chlorid sodný je v tomto vynálezu přítomen v množství 100 až 300 mM, výhodně
-4CZ 300547 B6
150 až 50 mM a výhodněji asi 225 mM. V jednom provedení současného vynálezu může být chlorid sodný použit bez výše uvedených objemových činidel, přičemž by byl přítomen v množství mezi 300 a 500 mM NaCl, výhodně 350 až 450 mM NaCl a výhodněji asi 400 mM NaCl.
Dále jsou v těchto přípravcích pufrovací činidla, jelikož se má za to, že molekula faktoru VIII může být nepříznivě poškozena změnou pH během lyofílizace. Hodnota pH by měla být v průběhu lyofilizace udržována v rozmezí hodnot 6 až 8 a výhodněji asi hodnoty pH 7. Pufrovací činidla mohou být fyziologicky akceptovatelné chemické látky nebo kombinace chemických látek, které mají schopnost fungovat jako pufry. Jsou to histidin, Tris, BIS-Tris Propan, PIPES, MOPS, HEPES, MES a ACES. Kompletní chemické pojmenování těchto pufrovacích činidel je uvedeno níže v tabulce 1. Standardní koncentrace použitých pufrovacích činidel je 10 až 50 mM. Je-li v přípravcích použit histidin, jsou použity koncentrace přes 20 mM a výhodně asi 25 mM. Používá se samotný nebo v kombinaci s dalšími pufrovacími činidly jako je Tris. Obzvláště je histidin preferován pro kompozice tohoto vynálezu, jak se podrobně popisuje níže.
Tabulka 1 - Pufrovací činidla
Tris | tris-(hydroxymethy 1 )-aminomethan |
BIS-Tris Propan | l,3-bis-[tris-(hydroxy-methyl)inethylamino]-propan |
PIPES | piperazin-N,N'-bis-(2-ethansulfonová kyselina) |
MOPS | 3- (N-morpholino)propansulfonová kyselina |
HEPES | N-2-hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina |
MES | 2-(N-morpholino)ethansulfonová kyselina |
ACES | N-2-acetamido-2-aminoethansulfonová kyselina |
Za účelem zachování aktivity faktoru VIII tohoto vynálezu, je důležité, aby formulace obsahovaly vápník nebo jiné dvojmocné kationy, které jsou schopné interagovat s faktorem VIII a udržovat tak jeho aktivitu, pravděpodobně spojováním těžkých a lehkých řetězců faktoru VIII. Lze použít koncentraci mezi 1 a 5 mM vápenaté soli, výhodně 3 až 4 mM a výhodněji asi 4 mM. Preferovaná vápenatá sůl je chlorid vápenatý, ale mohou být použity i jiné vápenaté soli glukonát vápenatý, glubionát vápenatý nebo gluceptát vápenatý.
Kompozice faktoru VIII také výhodně obsahují povrchově aktivní látky, výhodně v množství 0,1 % nebo méně, nebo výhodněji v množství asi 0,03 %. Povrchově aktivní látky mohou být vybrány ze skupiny sestávající z polysorbátu 20, polysorbátu 80, pl uroň i ckých polyolů a Brij 35 (póly oxy ethy len 23 lauryl ether). Jsou dostupné některé druhy pluronických polyolů (prodávané pod obchodním názvem Pluronic, vyrobené firmou BASF Wyandotte Corporation). Tyto poiyoly různých molekulových hmotností (od 1000 do 16 000) a s odlišnými ťýzikálněchemickými vlastnostmi jsou použity jako povrchově aktivní látky. Pluronic F-38 s molekulární hmotností 5000 a Pluronic F-68, molekulární hmotnost 9000, obsahují 80 % (hmotnostních) hydrofilníeh polyoxyethylenových skupin a 20 % hydrofobních polyoxy propy lenových skupin. Tween-80, komerční polysorbát, je používán v těchto přípravcích, zvláště pak rostlinný Tween-80.
Formulace faktoru VIII tohoto vynálezu zahrnují také antioxidanty. Zjistilo se, že přidáním antioxidantů do lyofilizovaných přípravků tohoto vynálezu se zvyšuje stabilita těchto přípravků, a tím také jejich životnost. Použité antioxidanty musí být vhodné pro použití ve farmaceutických přípravcích a kromě toho jsou výhodně rozpustné ve vodě. Jsou-li do přípravků přidávány antioxidanty, preferuje se jejich přidání těsně před lyofílizaci, čímž se zamezí spontánní oxidaci antioxidantů. V tabulce 2 jsou vhodné antioxidanty, kteréjsou komerčně dostupné přes společnosti jako je Calbiochem a Sigma.
-5CZ 300547 B6
Tabulka 2-Antioxydanty N-acetyl-L-cystein/Homocystein Glutathion
6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-karboxylová kyselina (Trolox)
Lipoová kyselina
Methionin
Thiosulfát sodný
Platina
Glycin-glycin-histidin (tripeptid)
Butylovaný hydroxytoluen (BHT)
Ze zmíněných antioxidantů je výhodný glutathion. Koncentrace asi 0,05 mg/ml až do asi
1,0 mg/ml zvyšují stabilitu kompozicí faktoru VIII a má se za to, že i vyšší koncentrace by také mohly být účinné (do okamžiku jakýchkoliv toxických projevů nebo nepříznivých jevů, jako je např. snížení teploty přeměny skla lyofilizovaných produktů). Je zjištěno, že zvláště kombinace histidinu a glutathionu má prospěšný vliv na stabilitu kompozicí faktoru Vlil. Histidin použitý jako pufr, může také působit jako chelátor kovů. Inaktivace faktoru VIII je do značné míry způio sobena kovy indukovanou oxidací, histidin tedy může stabilizovat faktor VIII vázáním oxidačních kovových iontů. Má se za to, že navázáním těchto kovových iontů glutathion (nebo jakýkoliv jiný přítomný antioxidant) zajistí ochranu proti další oxidaci, protože oxidační účinek kovových iontů vázaných histidinem byl potlačen.
V kompozicích tohoto vynálezu mohou být také použita jiná chelataČní činidla. Tato činidla přednostně vážou kovy jako jsou měď a železo s větší afinitou než vápník, je-li v kompozici použita vápenatá sůl. Jedním takovým chelátorem je deferoxamin, který usnadňuje odstranění AI++ a železa. Deferoxaminmesylát, C25I I4xN<s()s*CI I4O<S. je možné získat od firmy Sigma (Sigma Prod. No. D9533). Je to chelátor hliníku a železa (II), který váže pouze železo (jako 1 : 1 chelatační komplex) v oxidačním stavu 3+, nikoliv v oxidačním stavu 2+, ale může také vázat ionty manganu a jiných kovů. Deferoxamin může být použit výhodně v množství 0,25 mg/1.
Faktor VIII použitý v kompozicích tohoto vynálezu může být buď velice čistý faktor VIII z lidské plazmy, nebo výhodněji faktor Vlil vytvořený rekombinantní technikou. Rekombinantní fak25 tor VIII může být produktem buněk vaječníku čínského křečka (CHO) transfektovaných s vektorem, který nese sekvenci DNA kódující molekulu faktoru VIII. Metody přípravy transfektních CHO buněk popisuje Toole, Jr, mimo jiné, v patentu US4 757 006, ale alternativní metody jsou odborníkům také známé (viz. např. patent US 4 868 112, také od Tooleho, Jr. a PCT mezinárodní patentová přihláška WO-A 91/09122). Metody použití pro kultury buněk CHO k produkci faktoru Vlil jsou odborníkům také známé, např. evropská patentová přihláška EP 0 362 21 8 pro Genetics Institute, nazvaná „Vylepšená metoda produkce faktoru VIII: proteiny typu - C“. Rekombinantní faktor VIII však může být produkován i jinými buňkami, jako jsou např. buňky ledvin malého křečka (BHK). Samotná molekula faktoru VIII, je—li připravena rekombinantně, může být buď celá molekula faktoru Vlil, nebo jen její část, jako např. B doména molekuly faktoru VIII.
Zatímco kompozice faktoru VIII popsané v této patentové přihlášce mohou být lyofilizovány a rozředěny v daných koncentracích, odborníkům v oboru je zřejmé, že tyto přípravky mohou být zředěny na zředčnější formu. Např. přípravek podle tohoto vynálezu, který je normálně lyofili40 zován a/nebo rozředěn v 2 ml roztoku, může být také rozředěn ve větším množství, např. v 5 ml.
-6 CZ 300547 B6
Toto ředění je zvláště vhodné při přímé aplikaci přípravku faktoru VIII pacientovi, nicméně v tomto případě faktor VIII neztrácí svou aktivitu tak rychle, jako je tomu ve zředěnějších roztocích faktoru VIII.
Formulace a provedení lyofilizace
Za účelem dosažení maximální stability jsou kompozice faktoru VIII tohoto vynálezu lyofíl izovány. Během lyofilizace je faktor VIII přeměněn z vodné fáze na amorfní pevnou fázi, čímž je protein chráněn před chemickou a/nebo konformační nestabilitou. Lyofíl izované přípravky obsahují nejen amorfní fáze, ale i složky, které krystalizují během lyofilizace. Záměrem je rychlé proběhnutí lyofilizace kompozice faktoru VIII a utvoření co nejlepšího koláče (tzn. koláče, který je co nejméně smrštěný ze stran kontejneru, ve kterém byl lyofílizován). V přípravcích tohoto vynálezu jsou obsaženy stabilizátory, které existují zejména v amorfní fázi lyofílizovaného produktu, zatímco objemová činidla (kromě HES) krystalizují během mrazení.
Jak faktor VIII, tak stabilizátor jsou rozptýleny v amorfní fázi lyofílizovaného koláče. Hmota stabilizátoru je také srovnatelná s dalšími vehikuly v amorfní formě. Dále výhodná teplota zdánlivé přeměny skla (Tg') amorfní fáze je relativně vysoká během sublimačního sušení a výhodná teplota přeměny skla (Tg) pevné láky je rovněž vysoká během skladování. Bylo zjištěno, že krystalizace chloridu sodného v produktu je žádoucí, dokud amorfní chlorid sodný nepotlačí Tg' amorfní fáze.
Za účelem vyhnout se zborcení koláče jednotlivých kompozic, se první sušení provádí při teplotě produktu, která je nižší než teplota zdánlivého přechodu skla zmrazeného koncentrátu. Prodloužení doby sušení může být také požadováno pro kompenzaci snížení Tg'. Další informace o lyofilizaci je možné nalézt v Carpenter, J. F. a Chang, B. S., Lyophilization of Protein Pharmaceuticals, Biotechnology and Biopharmaceutical Manufacturing, Processing and Preservation, Κ. E. Avis and V. L. Wu, eds. (Buffalo Grove, IL: Interpharm Press, Inc.), pp. 199264(1996).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Účinky koncentrace faktoru VIII a přídavku stabilizátoru na regeneraci faktoru VIII byly předmětem několika studií. Tyto studie byly provedeny za použití mannitolu jako modelového objemového činidla a sacharózy jako modelového stabilizátoru. V těchto studiích byly zkoumány tri vzorky popsané níže v tabulce 3. Všechny studované vzorky obsahovaly 10 mM Tris, 200 mM
NaCl, 8 % mannitolu, 4 mM CaCh a 0,02 % Tween-80 a byly měřeny při pH 7,0.
Tabulka 3
Vzorek I.D. | Počáteční faktor VIII (IU/ml) | Sacharóza % |
IA | 600 | - |
IB | 60 | - |
IC | 60 | 2 |
Tyto vzorky byly lyofílizovány cyklem sublimačního sušení, popsaným v tabulce 4 níže, za účelem udržení teploty produktu pod teplotou zdánlivé přeměny skla (Tg'). Diferenciální kalorimetrické snímání (DSC) určilo přeměnu při přibližně -40 °C ve složení obsahujícím mannitol. Za účelem udržet teplotu produktu pod touto hranicí byla limitní teplota během prvního sušení
-7CZ 300547 B6 nastavena na -32 °C. První sušení za těchto podmínek probíhalo po dobu 55 hodin a celková doba cyklu byla asi 80 hodin.
Tabulka 4
Metody | Popis |
I (mrazení) | Zchladit na +5 °C Zchladit na -5 °C při 1 °C/minutu,udržet po dobu 20 minut; Zchladit na -20 °C + 5 °C při 1 °C/mÍnutu, udržet po dobu 1 hodiny (do 3 hodin); Zchladit na-45 °C při 0,5 °C/minutu,udržet po dobu 1 hodiny. |
II | Mrazení metodou I Udržet při -35 °C po dobu 48 hodin |
III | Mrazení metodou I Udržet při -35 °C po dobu 48 hodin Udržet při -20 °C po dobu 48 hodin |
IV (sublimační sušení) | Podložka teplota -32 °C během prvního sušení po dobu asi 55 hodin (do 100 hodin) Produkt < -40 °C během prvního sušení; Pokles z -32 °C na +40 °C při 0,2 °C/minutu; Podložka teplota +40 °C během druhého sušení po dobu 3 hodiny. |
Aktivita faktoru VIII těchto vzorků, určená pomocí jednostupňového testu, byla porovnávána s kontrolním vzorkem udržovaným při —45 °C. Výsledky testu jsou shrnuty v tabulce 5.
io Tabulka 5
Proces Metoda | % ztráty aktivity faktoru Vlil během každého z kroků | ||
Formulace IA (600 IU/ml) | Formulace IB (60 IU/ml) | Formulace IC (60 IU/ml, 2 % sacharosy) | |
I | 6,7 | 37,5 | 41,7 |
II | 2,0 | 9,3 | 3,9 |
III | 7,3 | 11,6 | 5,0 |
IV (lyofilizace) | 20,0 | 24,2 | 18,3 |
Tyto výsledky ukazují na to, že koncentrace proteinu má vliv na regeneraci faktoru VIII během mrazení. Formulace obsahující 60 IU/ml ztratí během mrazicího kroku přibližně 37 až 42% z
-8CZ 300547 B6 počáteční aktivity faktoru VIII, zatímco formulace obsahující 600 IU/ml ztratí 6,7 % aktivity faktoru VIII. Tyto výsledky ukazují, že vyšší koncentrace proteinu má ochranný efekt během mrazení. Ačkoliv sacharóza vykazuje určitou ochranu faktoru VIII během střední teploty stejně dobře jako během sublimačního sušení, její schopnost ochrany se ztrácí během počátečního mrazicího kroku.
Příklad 2
Následuje vylepšení lyofilizačního postupu naznačeného v příkladu 1 a dále optimalizace tohoto postupu. Zjistilo se, že lyofilizované kompozice, které vyšší teplotu přeměny skla (a teoreticky lepší stabilitu faktoru VIII) mohou být vytvářeny: (1) snížením počáteční mrazící teploty na 45 °C nebo nižší (jako např. snížením teploty na -50 nebo -55 °C); (2) zvýšením teploty na 20 nebo -22 °C (±5 °C) a potom (3) opětným snížením teploty na —45 °C nebo nižší. Teplota je snižována nebo zvyšována podle potřeby o 0,5 až asi 1,0 °C za minutu. V okamžiku dosažení požadované teploty se kompozice udržuje při této teplotě po dobu mezi 1 a 3 hodinami. Tento vylepšený mrazicí cyklus je popsán v tabulce 6.
Tabulka 6
Mrazicí metoda | Popis |
I | Zchladit na +5 °C Zchladit na -5 °C při 05 až 1 °C/minutu, udržet po dobu 20 minut; Zchladit na teplotu mezi -55 a -45 °C při 0,5 až 1 °C/minutu, udržet po dobu asi 1 hodiny; Ohřát na -22 °C (±5 °C)při 0,5 až 1 °C/ minutu, udržet po dobu 1 až 3 hodiny; Zchladit na -45 °C při 0,5 až l°C/minutu, udržet po dobu asi 1 hodiny. |
Pokud není uvedeno jinak, teploty uvedené v tomto příkladě a v dalších příkladech se vztahují na teplotu podložky v lyofilízéru a nikoliv na teplotu produktu per se. Následuje vylepšený mrazicí cyklus, zbytek lyofilizačního procesu může být proveden jak bylo naznačeno výše v příkladu 1, nebo jak zde bude dále popsáno, nebo podle stanovení odborníků v oboru.
Tento lyofilizační postup je zejména vhodný pro formulace, které obsahují glycin, jakožto objemové činidlo, a také pro formulace obsahující mannitol. Dále se má za to, že je použitelný i pro formulace tohoto vynálezu, které obsahují jiná objemová činidla.
Příklad 3
Má se za to, že pro tvorbu sublimačně sušeného produktu s akceptovatelným vzhledem koláče a teplotou přeměny skla, je potřeba, aby objemová činidla lyofilizovaných farmaceutických přípravků, které obsahují chlorid sodný, jako např. glycin nebo mannitol, krystalizovala. Proto byl vypracován vylepšený lyofilizační postup pro krystalizaci objemových činidel.
-9CZ 300547 B6
Tabulka 7a - Mrazicí kroky
Krok | Teplota | Doba trvání kroku |
Počáteční mrazení | -40 °C nebo méně | 1 hodina |
První žíhání | mezi -23°Ca-27°C | 3 hodiny |
Druhé mrazení | -55 °C | 1 hodina |
Druhé žíhání | -36 °C | 4 hodiny |
Třetí mrazení | -50 °C | 1 hodina |
Tabulka 7b - Kroky sublimačního sušení
Krok | Teplota | Doba trvání kroku |
První sušení | -35 °C | do 100 hodin |
Druhé sušení: první krok | 40 °C | 3 hodiny |
Druhé sušení: druhý krok | 45 °C | 3 hodiny |
Druhé sušení: třetí krok | 50 °C | 3 hodiny |
Změny teplot mrazicích kroků jsou prováděny v rozmezí 0,5 °C/mínutu a 1°C /minutu. Ovšem má se za to, že i kroky delšího trvání by mohly být efektivní.
io Před prvním mrazicím krokem je třeba udržet teplotu mezi asi 2 a 8 °C po dobu asi jedné hodiny, aby všechny nádobky měly přibližně stejnou teplotu. Poté je lyofilizér zchlazen na teplotu -5 °C. První lyofílizaění krok by měl být prováděn při teplotě nižší než -30 °C, výhodně pod -35 °C, a výhodněji asi —40 °C. Poté následuje první žíhací krok, který se provádí při teplotě mezi -30 a -19 °C, výhodněji buď mezi -25 a-28 °C (je- li použit glycin jako objemové činidlo) nebo, mezi -21 a-24°C (je-li použit mannitol jako objemové činidlo), a nejvýhodněji při teplotě -23 a -26 °C. Při těchto teplotách by měla objemová činidla alespoň částečně krystalizovat. Nižší stupeň, asi -27 °C, však není doporučován zejména pro formulace obsahující mannitol a argínin. Tento krok trvá po dobu asi 3 hodin.
Následuje první žíhací krok, teplota se sníží na teplotu nižší než asi -50 °C a výhodněji až na -55 °C a níže, po dobu asi 1 hodiny. Při této teplotě chlorid sodný v přípravcích vytváří zárodky.
Během druhého žíhacího kroku se teplota farmaceutického přípravku zvýší na teplotu mezi -30 a -39 °C, výhodná teplota pro kompozice obsahující mannitol je -33 QC a pro kompozice obsa25 hující glycin je tato teplota -36 °C. Při této teplotě by měly, alespoň částečně, růst krystaly NaCI. Tento krok probíhá po dobu asi 4 hodin. Poté je teplota v lyofilizéru snížena na -50 °C, výhodně na dobu asi 1 hodiny, čímž se sníží teplota přípravků.
V následujících krocích sublimačního sušení se mění teplota o hodnoty 0,1 °C/minutu a
0,5 °C/minutu. Po zredukování tlaku na asi 8,66 Pa (65 mTorr) se teplota zvýší na -32 až -35 °C pro první sušení. Při této teplotě sublimují ledové krystaly v přípravcích. Tento krok trvá do 100 hodin, nebo do doby dokud většina ledu nevysublimuje z přípravků. Okamžik, ve kterém většina ledu vysublimovala se dá určit např. senzorem bodu orosení, který indikuje konec sublimace poklesem křivky (inflexní bod).
Následuje první sušení, při kterém se teplota zvýší na +40 °C, výhodně při hodnotách 0,2 °C/minutu, čímž se započne druhé sušení pro odstranění vody z přípravku. Tuto teplotu je výhodně udržovat po dobu asi 3 hodin. V druhém a třetím sušení následujícím po prvním kroku se teplota zvýší na teplotu asi +45 °C na dobu asi 3 hodin, a poté na teplotu asi +50 °C na dobu 3
-10CZ 300547 B6 hodiny a více. Tímto se zredukuje vlhkost lyofil izačního koláče na hodnotu menší než 2 % (hmotn/hmotn).
Příklad 4
Další studie byly prováděny pro zjištění specifického efektu histidinu na lyofilizované kompozice faktoru VIII, které obsahovaly glycin nebo mannitol jako objemové činidlo. Pro detekci krystalizace těchto objemových činidel během mrazení byl použit nevratný tepelný tok (Modulated DSC, io mDSC). Jak teplota krystalizace tak celkové teplo byly určeny z krystalizační exotermy. Určený eutektícký bod tání endotermy NaCl během ohřívání byl použit pro určení krystalizace NaCl.
Pomocí mDSC a použitím signálu celkového tepelného toku bylo určeno prodloužení krystalizace jako poměr entalpie tání přípravku a entalpie tání čistého roztoku NaCl. Dále byla provedena rentgenová difrakční analýza za účelem odhadnout krystalizací v lyofilizovaných přípravcích.
Zatímco koncentrace histidinu menší než 20 mM nemá zásadní vliv na krystalizací glycinu, koncentrace 50 nM histidinu redukuje rozsah krystalizace glycinu. Během mrazení formulací, které obsahují glycin nebyly pozorovány definované krystalizační exotermy NaCl. Avšak, endotermy eutektického tání během zahřívání ukazují, že NaCl krystalizovala (>50 %) po mrazení při teplotě nižší než -50 °C a žíhání při -30 až 35 a —40 °C. Zahrnutí 50 mM histidinu do přípravků obsahujících glycin zpomaluje krystalizací NaCl. Následkem toho je trojnásobné prodloužení doby žíhání, aby bylo dosaženo ekvivalentní krystal i čnosti.
Avšak vliv 20 mM histidinu na krystalizací NaCl ve formulacích obsahujících glycin byl mini25 mální. Pomocí studií sublimačního sušení bylo zjištěno, že ve formulacích glycinu obsahujících 50 mM histidinu, se vyskytuje viditelné zborcení lyofilizovaného koláče. Data získaná rentgenovou práškovou difrakční analýzou dokazují snížení krystalizace NaCl ve vzorcích, které obsahují histidin. V přípravcích, které obsahují mannitol, krystalizuje obvykle 83 až 90 % chloridu sodného, bez potřeby žíhání, během mrazení pří teplotách mezí -40 a-50 °C. Zatímco zahrnutí 20 mM histidinu do přípravků potlačuje krystalizací NaCl během mrazení, výsledkem žíhání je přibližně 40% krystalizace NaCl.
Proto v přípravcích obsahujících objemová činidla jako glycin a mannitol, a NaCl, může přídavek histidinu snižovat rozsah krystalizace NaCl. Ačkoliv toto může vést k poničení koláče utvoře35 ného během lyofilizace, použití relativně nízké koncentrace histidinu může v přípravcích tento efekt zmírnit. Nicméně přijatelný koláč byl vytvořen i s koncentracemi histidinu 35 a 50 mM. Histidin může být také přidán do HEPES, jako objemové činidlo v přípravcích, které obsahují glycin nebo mannitol. Použití HEPES snižuje Tg' ve větším rozsahu než obdobné množství histidinu.
Příklad 5
Předmětem dalších studií bylo měření fyzikálních charakteristik několika možných formulací faktoru VIII, které zahrnují sedm stabilizátorů přicházejících v úvahu a pět objemových činidel. Kromě objemového činidla a stabilizátoru, všechny formulace uvedené v tabulce 8 níže (kromě formulace 11) obsahují 10 mM TriseHCl, 200 mM NaCl, 0,02% Tween-80,4 mM CaCl2 a při pH 7,0. Formulace 11 obsahuje 10 mM Tris*HCl, 0,02% Tween-80, a 4 mM CaCl2, také při pH 7,0. Všechna pH měření byla prováděna při teplotě okolí.
- 11 CZ 300547 B6
Tabulka 8
Vzorek TD. | Objemové činidlo | Stabilizátor proteinu |
1 | 8% Mannitol | 2% Sacharosa |
2 | 8% Mannitol | 2% Trehalosa |
3 | 8% Mannitol | 2% Rafinosa |
4 | 8% Mannitol | 2% Arginin |
5 | 8% Mannitol | 2% Lysin |
6 | 8% Mannitol | 2% Sorbitoí |
7 | 8% Mannitol | 2% Glycerol |
8 | 4% Hydroxyethylovaný škrob | 2% Sacharosa |
9 | 8% Glycin | 2% Sacharosa |
10 | 8% Glycin | 2% Trehalosa |
11 | 400 mM NaCI | 2% Sacharosa |
12 | 8% Alanin | 2% Sacharosa |
Pro předurčení chování během sublimačního sušení byly měřeny teplota zborcení, pomocí 5 sublimačního mikroskopu, a termální přeměny pomocí DSC. DSC, rentgenová prášková difrakční analýza a polarizační mikroskop byly také použity pro určení krystaličnosti lyofilizovaných vzorků. Byly také hodnoceny vzhled a rekonstituční čas vzorků. Výsledky všech měření jsou shrnuty dále v tabulce 9.
io Tabulka 9
Vzorek I.D. | Tpc (°C) | Tc (°C) | Te(°C) | Rekonstituce (s) | Obsah vody (%) | Vzhled |
1 | -14 | -10 | 54 | 64 | n/c | Vynikající |
2 | -20 | -15 | 53 | 62 | 1,4 | Téměř zborcený |
3 | -15 | -10 | 54 | 77 | 1,7 | Vynikající |
4 | Částečně zborcený | |||||
5 | - | - | - | - | - | Zborcený |
6 | n/c | n/c | <10 °c | 63 | 0,6 | Vynikající |
7 | - | - | <10 °c | - | - | Vynikající |
8 | 86 | 49 | 0,7 | Vynikající, ale po stranách tenký | ||
9 | - | - | 54 | 22 | 0,8 | Vynikající |
10 | - | - | 63 | 18 | - | Vynikající |
11 | 66 | ll | 0,4 | Vynikající (vrstva na dně) | ||
12 | - | - | - | 57 | 0,5 | Vynikající |
- 12CZ 300547 B6
Sorbitol a glycerol mají přeměnu skla při <10 °C. DSC neměří teploty v tomto rozsahu n/c = není čistý
Tpc = teplota částečného zborcení, měřená sublimačním mikroskopem Tc = teplota úplného zborcení, měřená sublimačním mikroskopem
Tg = teplota přeměny skla
S výjimkou mannitolu:lysinu, mají všechny formulace přiměřený fyzikální vzhled. Lysin znesnadňuje krystalizaci jak mannitolu tak glycinu, což má za následek snížení teploty přeměny skla a zborcení lyofílizovaného koláče.
Příklad 6
Kompozice faktoru Vlil popsané v tabulce 8 výše, byly skladovány při -70, 25, 40 a 50 °C po 15 dobu různých časových úseků, čímž byla ověřována jejich stabilita. Stupně aktivity faktoru VIII byly měřeny po 2 týdnech, 1 měsíci, 2 měsících a 3 měsících, všechny výsledky jsou shrnuty v tabulce 10 níže. Dva vzorky, první obsahující mannitol jako objemové činidlo a sorbitol jako stabilizátor, a druhý obsahující mannitol jako objemové činidlo a glycerol jako stabilizátor, vykazovaly nízkou stabilitu. Všechny zbývající formulace vykazovaly schopnost stabilizovat faktor
VIII.
Tabulka 10
Popis složení | Teplota (°C) | počáteční % v měsících | ||||
0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | ||
Glyein: Sacharóza | -70 | 100,00 | 97,43 | 101,71 | 99,89 | 97,97 |
25 | 100,00 | 85,44 | ||||
40 | 100,00 | 79,87 | 71,52 | 63,06 | ||
50 | 100,00 | 76,34 | 67,99 | 52,14 | 47,64 | |
Glyein :Trehal óza | -70 | 100,00 | 89,22 | 96,00 | 95,90 | 94,64 |
25 | 100,00 | 83,17 | ||||
40 | 100,00 | 79,93 | 72,42 | 68,03 | ||
50 | 100,00 | 80,97 | 64,28 | 57,60 | 50,92 | |
Mannitol :Trehalóza | -70 | 100,00 | 91,32 | 97,72 | 96,10 | 98,26 |
25 | 100,00 | 85,79 | ||||
40 | 100,00 | 82,54 | 70,72 | 59,44 | ||
50 | 100,00 | 66,16 | 65,51 | 48,81 | 52,06 | |
Mannitol: Sacharóza | -70 | 100,00 | 100,45 | 100,56 | 105,47 | 99,22 |
25 | 100,00 | 87,04 | ||||
40 | 100,00 | 85,59 | 80,78 | 55,42 | ||
50 | 100,00 | 81,68 | 75,53 | 57,88 | 43,46 | |
Mannitol: Arginin | -70 | 100,00 | 102,26 | 105,53 | 103,72 | 105,08 |
25 | 100,00 | 95,15 |
-13CZ 300547 B6
40 | 100,00 | 91,53 | 80,93 | 69,19 | ||
50 | 100,00 | 82,28 | 68,06 | 56,32 | 45,94 | |
Mannitol :Rafínóza | -70 | 100,00 | 93,88 | 98,41 | 100,68 | 103,62 |
25 | 100,00 | 83,13 | ||||
40 | 100,00 | 81,09 | 73,61 | 67,16 | ||
50 | 100,00 | 71,69 | 68,52 | 54,25 | 47,11 | |
Mannitol :GlyceroI | -70 | |||||
25 | ||||||
40 | ||||||
50 | ||||||
Mannitol: Sorbitol | -70 | 100,00 | 104,06 | |||
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | |||||
50 | 100,00 | 32,73 | ||||
HES:Sacharóza | -70 | 100,00 | 102,74 | 103,03 | 100,90 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 76,89 | 77,47 | |||
50 | 100,00 | 71,47 | 67,40 | 30,02 | ||
NaCbSacharóza | -70 | 100,00 | 88,54 | 88,44 | 95,58 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 71,56 | 58,30 | |||
50 | 100,00 | 52,71 | 37,90 | 30,34 | ||
Alanin: Sacharóza | -70 | 100,00 | 109,78 | 109,67 | 108,96 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 92,99 | 73,03 | |||
50 | 100,00 | 83,25 | 74,91 | 57,65 | ||
Glycin:Rafinóza | -70 | 100,00 | 111,57 | 114,51 | 105,25 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 89,20 | 82,10 | |||
50 | 100,00 | 93,21 | 72,22 | 53,24 |
- 14CZ 300547 B6
Příklad 7
Na základě informací dosažených během studií popsaných v příkladech 5 a 6, bylo rozhodnuto, že formulace přicházející v úvahu, které mají vehikula popsaná v tabulce 11 níže, budou vyvíjeny dále.
Tabulka 11
Vehikulum | Koncentrace |
mannitol nebo glycin | 6 až 9% |
arginin nebo trehalóza | 1 až 3% |
tween 80 | 0,005 až 0,04% |
NaCI | 200 až 250 mM |
CaCl2 | 3 až 5 mM |
TRIS | 20 až 30 mM |
histidin nebo HEPES | 10 až 50 mM |
glutathion | 0,15 až 0,25 mg/ml |
Na základě parametrů byly vyvinuty následující specifické formulace:
Tabulka 12
Formulace č. 1 | Formulace £.2 | Formulace č.3 |
1 OmM HEPES 20 mM Tris 225 mM NaCI 0,03% (obj./obj.) Tween-80 8% (hmotn./obj.) mannitol 2% (hmotn./obj.) trehalóza 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 | 10 mM HEPES 20 mM Tris 225 mM NaCI 0,03% (obj./obj.)Tween-80 8% (hmotn./obj.) glycin 2% (hmotn./obj.) trehalóza 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 | lOmM HEPES 20 mM Tris 225 mM NaCI 0,03% (obj./obj.)Tween-80 8% (hmotn./obj.) mannitol 2% (hmotn./obj.) arginin 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 |
Formulace č.4 | Formulace č.5 |
25 mM histidin 20 mM Tris 225 mM NaCI 0,03% (obj./obj.) Tween-80 8% (hmotn./obj.) mannitol 2% (hmotn./obj.) trehalóza 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 | 25mM histidin 20mM Tris 225mMNaCl 0.03% (obj./obj.) Tween-80 8% (hmotn./obj.) glycin 2% (hmotn./obj.) trehalóza 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 |
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice faktoru VIII, formulovaná bez přídavku albuminu k uvedené kompozici, 5 vyznačující se tím, že kromě faktoru VIII obsahuje následující formulační vehikula:4 % až 10 % hmotn./obj. objemového činidla vybraného ze skupiny sestávající z mannitolu, glycinu a alaninu;1 % až 4 % hmotn./obj. stabilizátoru vybraného ze skupiny sestávající ze sacharózy, trehalózy, rafinózy a argininu;ίο 1 až 5 mM vápenaté soli;100 až 300 mM NaCI; a pufrovaeí činidlo pro udržení pH na hodnotě mezi 6 a 8.
- 2. Kompozice faktoru VIII podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dále 15 povrchově aktivní látku.
- 3. Kompozice faktoru VIII podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny sestávající z polysorbátu 20, polysorbátu 80, Pluronic F68 a Brij 35.
- 4. Kompozice faktoru VIII podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedenou povrchově aktivní látkou je polysorbát 80, a kde uvedený polysorbát 80 je přítomen v množství menším než 0,1 % hmotn./obj.25
- 5. Kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že uvedená povrchově aktivní látka je přítomna v množství 0,03 % hmotn./obj.
- 6. Kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až5, vyznačující se tím, že uvedené pufrovaeí činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z Tris, BIS - Tris Propan, histidinu, PIPES,30 MOPS, HEPES, MES a ACES.
- 7. Kompozice faktoru VIII podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedeným pufrovacím činidlem je Tris.35
- 8. Kompozice faktoru VIII podle nároku 7, vyznačující se tím, že Tris je přítomen v množství 20 mM.
- 9. Kompozice faktoru VIII podle nároku 6, vyznačující se tím, že pufrovaeí činidlo obsahuje od 10 do 50 mM histidinu.
- 10. Kompozice faktoru VIII podle nároku 9, vyznačující se tím, že histidin je přítomen v množství 25 mM.
- 11. Kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že dále 45 obsahuje antioxidant.
- 12. Kompozice faktoru VIII podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedeným antioxidantem je glutathion.50
- 13. Kompozice faktoru VIII podle nároku 12, vyznačující se tím, že glutathion je přítomen v množství od 0,05 do 1,0 mg/ml.- 16CZ 300547 B6
- 14. Kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že uvedené objemové činidlo je přítomno v množství 8 % hmotn./obj.
- 15. Kompozice faktoru VIII podle nároků laž!4, vyznačující se tím, že uvedeným 5 objemovým činidlem je mannitol.
- 16. Kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že uvedeným objemovým činidlem je glycin.io
- 17. Kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že uvedený stabilizátor je přítomen v množství 2 % hmotn ./obj.
- 18. Kompozice faktoru VIII podle nároků lažI7, vyznačující se tím, že uvedeným stabilizátorem je sacharóza.
- 19. Kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že uvedeným stabilizátorem je arginin.
- 20. Kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že uvedeným 20 stabilizátorem je trehalóza.
- 21. Kompozice faktoru VIII podle nároků laž20, vyznačující se tím, že uvedený NaCI je přítomen v množství od 200 do 250 mM.25
- 22. Kompozice faktoru VIII podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedený NaCI je přítomen v množství 225 mM.
- 23. Kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že uvedenou vápenatou solí je chlorid vápenatý.
- 24. Kompozice faktoru VIII podle nároků laž23, vyznačující se tím, že uvedená kompozice je vhodná pro lyofilizaci.
- 25. Lyofílizovaná kompozice faktoru VIII získatelná lyofilizaci kompozice faktoru VIII podle 35 nároku 24.
- 26. Použití kompozice faktoru VIII podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 pro přípravu léčiva na léčení hemofilie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25527999A | 1999-02-22 | 1999-02-22 | |
US45275299A | 1999-12-01 | 1999-12-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012996A3 CZ20012996A3 (cs) | 2002-03-13 |
CZ300547B6 true CZ300547B6 (cs) | 2009-06-10 |
Family
ID=26944588
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2008-828A CZ307715B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Způsob lyofilizace vodné farmaceutické formulace faktoru VIII prosté albuminu |
CZ20012996A CZ300547B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Nové formulace faktoru VIII prosté albuminu |
CZ2008-827A CZ307322B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Farmaceutická kompozice faktoru VIII neobsahující albumin a její použití |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2008-828A CZ307715B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Způsob lyofilizace vodné farmaceutické formulace faktoru VIII prosté albuminu |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2008-827A CZ307322B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Farmaceutická kompozice faktoru VIII neobsahující albumin a její použití |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6586573B1 (cs) |
EP (5) | EP1154796B1 (cs) |
JP (9) | JP5149470B2 (cs) |
CN (3) | CN101810854A (cs) |
AT (1) | ATE365052T1 (cs) |
AU (1) | AU777972B2 (cs) |
BR (1) | BR0008405B1 (cs) |
CA (4) | CA2362927C (cs) |
CY (2) | CY1108030T1 (cs) |
CZ (3) | CZ307715B6 (cs) |
DE (1) | DE60035260T2 (cs) |
DK (4) | DK1154796T3 (cs) |
ES (4) | ES2394755T3 (cs) |
HK (4) | HK1139862A1 (cs) |
MX (1) | MXPA01008515A (cs) |
PL (4) | PL204701B1 (cs) |
PT (4) | PT1820516E (cs) |
RU (1) | RU2244556C2 (cs) |
WO (1) | WO2000048635A1 (cs) |
Families Citing this family (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9501040D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Quadrant Holdings Cambridge | Dried composition |
US7244824B2 (en) * | 1995-01-19 | 2007-07-17 | Quadrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
US7253262B2 (en) * | 1995-01-19 | 2007-08-07 | Quandrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
US6214054B1 (en) | 1998-09-21 | 2001-04-10 | Edwards Lifesciences Corporation | Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby |
CN101810854A (zh) * | 1999-02-22 | 2010-08-25 | 巴克斯特国际公司 | 新的无白蛋白的因子viii制剂 |
US6830917B2 (en) * | 2001-12-10 | 2004-12-14 | Baxter Healthcare S.A. | Method of isolation and purification of trypsin from pronase protease and use thereof |
AU2002351756A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
KR20040065278A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
US6878168B2 (en) | 2002-01-03 | 2005-04-12 | Edwards Lifesciences Corporation | Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification |
US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
GB0207092D0 (en) * | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Sod Conseils Rech Applic | Stable pharmaceutical composition containing factor VIII |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
CA2490342C (en) | 2002-06-21 | 2015-06-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilised solid compositions of factor vii polypeptides |
GB0304636D0 (en) * | 2003-02-28 | 2003-04-02 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
MXPA05009914A (es) * | 2003-03-18 | 2006-01-09 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composiciones farmaceuticas acuosas, liquidas de polipeptidos del factor vii. |
US7897734B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
CA2525224A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Michael Bech Jensen | Protein stabilization in solution |
EP1641487B1 (en) * | 2003-06-25 | 2012-02-29 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
DE602004023848D1 (de) * | 2003-07-01 | 2009-12-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Von factor vii polypeptiden |
DE10333317A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
EP2107069B1 (en) * | 2003-08-05 | 2013-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
KR100560697B1 (ko) * | 2003-08-06 | 2006-03-16 | 씨제이 주식회사 | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 |
BRPI0413518A (pt) | 2003-08-14 | 2006-10-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético |
WO2005028496A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Antigenics, Inc. | Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection |
DK2298287T3 (en) * | 2003-12-19 | 2018-07-23 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Stabilized compositions of factor VII polypeptides |
GB0404586D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to organic materials |
WO2005089712A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-29 | Wyeth | Lyophilization method to improve excipient crystallization |
CA2557061C (en) * | 2004-03-19 | 2013-08-20 | Baxter International Inc. | Factor ixa for the treatment of bleeding disorders |
US7319032B2 (en) * | 2004-04-22 | 2008-01-15 | Medtox | Non-sugar sweeteners for use in test devices |
KR100624013B1 (ko) * | 2004-06-25 | 2006-09-19 | 주식회사 녹십자홀딩스 | 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제 |
DK1835938T3 (da) | 2004-12-27 | 2013-11-04 | Baxter Int | Polymer-von Willebrand-faktor-konjugater |
FR2881139A1 (fr) * | 2005-01-26 | 2006-07-28 | Agronomique Inst Nat Rech | Composition pour la lyophilisation de proteines |
US7956160B2 (en) * | 2005-07-22 | 2011-06-07 | Amgen Inc. | Concentrated protein lyophilates, methods, and uses |
NO347263B1 (no) | 2005-11-01 | 2023-08-14 | Wyeth Llc | Fremgangsmåte for fremstilling av en Faktor IX formulering for intravenøs injeksjon |
WO2007055388A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Calcium receptor activator |
EP2175273B1 (en) * | 2005-11-09 | 2013-09-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Kokumi-imparting agent |
US8420144B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-04-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same |
AU2006318583A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Wyeth | Immunoglobulin fusion protein formulations |
PT1969004E (pt) | 2005-12-28 | 2011-11-25 | Novo Nordisk As | Composições que compreendem uma insulina acilada e zinco e método para criar tais composições |
US7645860B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-01-12 | Baxter Healthcare S.A. | Factor VIII polymer conjugates |
US7985839B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-07-26 | Baxter International Inc. | Factor VIII polymer conjugates |
US7982010B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-07-19 | Baxter International Inc. | Factor VIII polymer conjugates |
WO2007126808A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Baxter International Inc | Pegylated factor viii |
ES2386972T3 (es) * | 2006-05-31 | 2012-09-10 | Genzyme Corporation | Uso de polisacáridos para la estimulación de la actividad enzimática |
CN101626682B (zh) | 2006-10-27 | 2014-04-16 | 爱德华兹生命科学公司 | 用于外科植入的生物组织 |
AR063606A1 (es) * | 2006-11-07 | 2009-02-04 | Acambis Inc | Estabilizacion de vacunas mediante liofilizacion |
BRPI0720282B8 (pt) | 2006-12-15 | 2021-05-25 | Baxalta GmbH | construção proteica, composição farmacêutica, e, kit |
FR2913020B1 (fr) | 2007-02-23 | 2012-11-23 | Biomethodes | Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a |
JP5179521B2 (ja) * | 2007-03-05 | 2013-04-10 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | ペグ‐インターフェロンアルファ接合体および凍結保護剤としてラフィノースを含む組成物 |
AU2013204652B2 (en) * | 2007-04-26 | 2015-06-18 | Bayer Healthcare Llc | Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage |
JP5401446B2 (ja) * | 2007-04-26 | 2014-01-29 | バイエル ヘルスケア エルエルシー | 凍結貯蔵を目的とした、組み換えタンパク質溶液の安定化 |
AU2008249287C1 (en) * | 2007-05-08 | 2015-06-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Low-fat food |
US9101691B2 (en) | 2007-06-11 | 2015-08-11 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue |
JP5552046B2 (ja) * | 2007-06-13 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | インスリン誘導体を含有する薬学的製剤 |
GB0715285D0 (en) * | 2007-08-06 | 2007-09-12 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery |
CN101376022B (zh) * | 2007-08-31 | 2011-11-30 | 上海医药工业研究院 | 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物 |
EP2222315B1 (en) * | 2007-12-21 | 2013-04-24 | Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. | Stabilized factor ix formulations containing trehalose |
US8357387B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-01-22 | Edwards Lifesciences Corporation | Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification |
SG10201503304RA (en) * | 2007-12-27 | 2015-06-29 | Baxter Int | Cell culture processes |
EP2113564A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-04 | Arecor Limited | Protein formulation |
ES2968301T3 (es) * | 2008-08-05 | 2024-05-08 | Wyeth Llc | Liofilización por encima del colapso |
JP2012500250A (ja) | 2008-08-21 | 2012-01-05 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 組換えにより産生したヒト第viii及び第ix因子 |
CA2734919C (en) * | 2008-08-27 | 2016-08-16 | Schering Corporation | Lyophilized formulations of engineered anti-il-23p19 antibodies |
JP5960990B2 (ja) * | 2008-09-03 | 2016-08-02 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 組み換え技術によって製造された第viii因子のための新規な保護組成物 |
US20100068210A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Ji Junyan A | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
EP2352513B1 (en) * | 2008-10-30 | 2016-09-14 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
JP5779780B2 (ja) | 2008-11-07 | 2015-09-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 第viii因子製剤 |
EP2248518B1 (en) * | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
US8809501B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-08-19 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
PL2459224T3 (pl) | 2009-07-27 | 2017-08-31 | Baxalta GmbH | Koniugaty białka związanego z krzepnięciem krwi |
US8642737B2 (en) | 2010-07-26 | 2014-02-04 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
CA2769326A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Baxter International Inc. | Blood coagulation protein conjugates |
RU2533619C2 (ru) | 2009-07-27 | 2014-11-20 | Лайпоксен Текнолоджиз Лимитед | Гликополисиалирование белков, не являющихся белками свертывания крови |
GB0915480D0 (en) * | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
ES2948612T3 (es) | 2009-09-21 | 2023-09-14 | Takeda Pharmaceuticals Co | Formulaciones de ADAMTS13 líquidas y liofilizadas estabilizadas |
EP2496246B1 (en) | 2009-11-03 | 2018-06-27 | Grifols Therapeutics LLC | Composition, method, and kit for alpha-1 proteinase inhibitor |
WO2011066291A2 (en) * | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Lyophilization methods, compositions, and kits |
EP2525779B1 (en) * | 2010-01-19 | 2018-09-05 | Hanmi Science Co., Ltd. | Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate |
NZ602066A (en) | 2010-03-23 | 2013-09-27 | Edwards Lifesciences Corp | Methods of conditioning sheet bioprosthetic tissue |
US8906601B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-12-09 | Edwardss Lifesciences Corporation | Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates |
PL2616090T3 (pl) * | 2010-09-17 | 2023-12-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stabilizowanie immunoglobulin poprzez wodną formulację z histydyną o ph od słabo kwaśnego do obojętnego |
AU2011316111B2 (en) | 2010-10-12 | 2015-05-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients |
RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
AU2011323236B2 (en) | 2010-11-05 | 2017-03-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A new variant of antihemophilic factor VIII having increased specific activity |
US9351829B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-31 | Edwards Lifesciences Corporation | Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability |
KR20130125789A (ko) * | 2010-12-16 | 2013-11-19 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 수성 인자ⅷ 용액 |
CA2822591C (en) | 2010-12-22 | 2020-12-29 | Baxter International Inc. | Materials and methods for conjugating a water soluble fatty acid derivative to a protein |
BRPI1105317A2 (pt) | 2011-01-24 | 2013-04-30 | Fundacco Hemoct De Ribeirco Preto | produÇço estÁvel e em larga escala de fviii humano em linhagem celular humana sk-hep-1 |
JP6014116B2 (ja) | 2011-03-31 | 2016-10-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | ヒト・プログラム死受容体pd−1に対する抗体の安定製剤および関連治療 |
US8916352B2 (en) | 2011-04-08 | 2014-12-23 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | PCR reaction mixtures with decreased non-specific activity |
SG194032A1 (en) | 2011-04-08 | 2013-11-29 | Bio Rad Laboratories | Sso7-polymerase conjugates with decreased non-specific activity |
WO2014031718A1 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to tslp |
US10238771B2 (en) | 2012-11-08 | 2019-03-26 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system |
EP2970430A4 (en) * | 2013-03-15 | 2017-01-11 | Bayer HealthCare LLC | Recombinant factor viii formulations |
PL3666283T3 (pl) * | 2013-03-15 | 2022-10-03 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Formulacje polipeptydu czynnika viii |
US9839579B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-12 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
US9700486B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
US10137172B2 (en) | 2013-04-30 | 2018-11-27 | Novo Nordisk A/S | Administration regime |
KR102058864B1 (ko) * | 2013-12-16 | 2019-12-24 | 주식회사 티움바이오 | 인자 vii의 융합 단백질을 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물 |
JP2017509659A (ja) * | 2014-04-01 | 2017-04-06 | アドヴァンテック・バイオサイエンス・ファルマスーティカ・リミターダ | 低糖−低グリシンの安定な第viii因子製剤 |
MX2016012869A (es) * | 2014-04-01 | 2017-05-12 | Advantech Bioscience Farmacêutica Ltda | Estabilizacion del factor viii sin calcio como un excipiente. |
BR112017002090B1 (pt) * | 2014-08-04 | 2021-06-01 | Csl Limited | Composição aquosa de fator viii de coagulação e método de estabilizar uma molécula de fviii |
EP3750556A1 (en) * | 2014-08-20 | 2020-12-16 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized formulations for factor xa antidote |
SG11201702757YA (en) * | 2014-10-23 | 2017-05-30 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions comprising peptide variants and methods of use thereof |
CN107660149B (zh) | 2015-04-21 | 2021-04-27 | 舒泰神(北京)生物制药股份有限公司 | 一种神经生长因子组合物及注射粉剂 |
DK3287139T3 (da) | 2015-04-21 | 2021-09-13 | Beijing Staidson Medical Tech Co Ltd | Nervevækstfaktorsammensætning og injektionspulver |
EP3319930A4 (en) * | 2015-07-07 | 2019-04-10 | NanoBio Corporation | METHOD AND COMPOSITIONS FOR STABILIZING PROTEINS |
GB2556002B (en) | 2015-07-07 | 2020-12-16 | Bluewillow Biologics Inc | Methods and compositions for nanoemulsion vaccine formulations |
WO2017011275A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Nersissian Aram M | Factor viii protein compositions and methods of treating hemophilia a |
EP3167877A1 (en) * | 2015-11-12 | 2017-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for the production of freeze-dried pellets comprising factor viii |
CN108883160B (zh) | 2016-02-24 | 2022-06-28 | 博尔托拉制药公司 | 因子xa解毒剂的冻干制剂 |
RU2758796C2 (ru) * | 2016-06-01 | 2021-11-01 | Сервье Ип Юк Лимитед | Препараты полиалкиленоксид-аспарагиназы и способы их получения и применение |
WO2018112780A1 (en) * | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Chung Chin Sun | Novel method for blood plasma protein activity preservation |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
CA3060581A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
JP6630315B2 (ja) | 2017-06-27 | 2020-01-15 | 矢崎総業株式会社 | ノイズ低減ユニット |
US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
KR20210113271A (ko) * | 2019-01-06 | 2021-09-15 | 엔도 글로벌 에스테틱스 리미티드 | 콜라게나제 제형 및 이의 제조 방법 |
JP2022538357A (ja) | 2019-07-04 | 2022-09-01 | ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト | 第VIII凝固因子のin vitroでの安定性を向上させるための切断型フォン・ヴィレブランド因子(VWF) |
CN110772487B (zh) * | 2019-12-09 | 2021-09-21 | 湖南科伦制药有限公司 | 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法 |
CN112121009B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-12-02 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂 |
JP2023545926A (ja) | 2020-09-24 | 2023-11-01 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | プログラム死受容体1(pd-1)抗体とヒアルロニダーゼ変異体とそれらのフラグメントとの安定製剤およびその使用方法 |
WO2022099223A2 (en) | 2020-11-09 | 2022-05-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption |
WO2022217041A1 (en) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Hyalo Technologies, LLC | Method of sterilization of biologics |
CN117813107A (zh) * | 2021-08-11 | 2024-04-02 | 基立福环球运营有限公司 | 用于产生人血浆来源的因子viii/冯·维勒布兰德因子的方法和获得的组合物 |
CN114015758B (zh) * | 2021-10-15 | 2022-06-24 | 无锡百泰克生物技术有限公司 | 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994007510A1 (en) * | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Kabi Pharmacia Ab | Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer |
WO1994026286A1 (en) * | 1993-05-07 | 1994-11-24 | Pharmacia Ab | Oxygen-reduced aqueous solution of factor viii |
EP0818204A2 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-14 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar contant |
Family Cites Families (174)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB941019A (en) | 1961-04-27 | 1963-11-06 | Crookes Lab Ltd | Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii) |
US3389314A (en) | 1962-05-07 | 1968-06-18 | Penn Controls | Proportional silicon controlled rectifier driven system for a heat motor |
US3681126A (en) | 1969-11-25 | 1972-08-01 | Monsanto Co | Flame retardant article containing tris-(3 - halo - 2-hydroxypropyl)-hydroxymethylphosphonium chloride |
US3839314A (en) | 1971-06-29 | 1974-10-01 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3770631A (en) | 1971-06-29 | 1973-11-06 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma |
US4073886A (en) | 1973-01-30 | 1978-02-14 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3980432A (en) | 1973-04-02 | 1976-09-14 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Partial thromboplastin, its use as diagnostic agent and process for preparing it |
US3893991A (en) | 1973-04-05 | 1975-07-08 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3893990A (en) | 1973-04-05 | 1975-07-08 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using a block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US4189425A (en) | 1975-04-11 | 1980-02-19 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma I |
US4105650A (en) | 1975-04-11 | 1978-08-08 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma i |
US4069216A (en) | 1975-06-16 | 1978-01-17 | Edward Shanbrom, Inc. | Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate |
US4089944A (en) | 1975-12-22 | 1978-05-16 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same |
US4027013A (en) | 1976-01-22 | 1977-05-31 | William L. Wilson | Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process |
SU663404A1 (ru) | 1976-12-30 | 1979-05-25 | Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. М.В.Ломоносова | Способ получени фибрин-мономера |
US4137223A (en) | 1977-05-16 | 1979-01-30 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma II |
SE443293B (sv) | 1978-01-25 | 1986-02-24 | Blombaeck E G B | Blodfraktionsframstellning |
DE2916711A1 (de) | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
FR2460305A2 (fr) | 1979-06-29 | 1981-01-23 | Merieux Inst | Procede de preparation d'un concentre de facteur viii |
US4386068A (en) | 1980-02-26 | 1983-05-31 | Cutter Laboratories, Inc. | Antihemophilic factor concentrate and method for preparation |
US4341764A (en) | 1980-03-05 | 1982-07-27 | Cutter Laboratories, Inc. | Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor |
US4440679A (en) | 1980-03-05 | 1984-04-03 | Cutter Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
US4623717A (en) | 1980-03-05 | 1986-11-18 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
EP0035204B2 (en) | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
JPS56127308A (en) | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Green Cross Corp:The | Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical |
JPS56135418A (en) | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
AT369263B (de) | 1980-08-27 | 1982-12-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines faktor viii(ahf) -hochkonzentrates |
DE3033932C2 (de) | 1980-09-10 | 1984-05-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten |
JPS5770814A (en) | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Isamu Horikoshi | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
US4495278A (en) | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
US4382083A (en) | 1981-06-25 | 1983-05-03 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa |
US4479938A (en) | 1981-06-25 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic composition containing factor VIIa |
JPS5874617A (ja) | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第7因子含有水溶液の加熱処理方法 |
US4456590B2 (en) | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
US4481189A (en) | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
US4591505A (en) | 1982-04-14 | 1986-05-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for inactivating hepatitis B virus |
US4495175A (en) | 1982-08-05 | 1985-01-22 | University Of Rochester | Preparation of highly purified human antihemophilic factor |
DE3230849A1 (de) | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung |
DE3237512A1 (de) | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat |
GB2129685B (en) | 1982-11-11 | 1985-11-13 | Nat Biolog Standards Board | Anti-haemophilic compositions |
JPS59134730A (ja) | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第8因子の加熱処理法 |
EP0148843B2 (en) | 1983-03-21 | 1994-05-04 | Novo Nordisk A/S | A concentrate of the antihemophilic factor viii and a process for producing it |
FI841281A (fi) | 1983-03-31 | 1984-10-01 | Scripps Clinic Res | Ny faktor foer viii koagulenta polypeptider och deras monoklonala antikroppar. |
US4748120A (en) | 1983-05-02 | 1988-05-31 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
US4727027A (en) | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
AT379510B (de) | 1983-05-20 | 1986-01-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation |
DE3318521A1 (de) | 1983-05-20 | 1984-11-22 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung eines antihaemophiliefaktor-konzentrats |
US4540573A (en) | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
DE3336631A1 (de) | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x |
US4757006A (en) | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
US4693981A (en) | 1983-12-20 | 1987-09-15 | Advanced Genetics Research Institute | Preparation of inactivated viral vaccines |
JPS6122022A (ja) | 1983-12-28 | 1986-01-30 | Green Cross Corp:The | 血漿蛋白の加熱処理方法 |
DK165506C (da) | 1984-01-12 | 1993-04-19 | Chiron Corp | Proteinpraeparat med koagulationsaktivitet samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
AT389815B (de) | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
US4831012A (en) | 1984-03-23 | 1989-05-16 | Baxter International Inc. | Purified hemoglobin solutions and method for making same |
JPS60199829A (ja) | 1984-03-24 | 1985-10-09 | Nippon Sekijiyuujishiya | 高純度抗血友病グロブリンの製造方法 |
US5043428A (en) | 1984-08-31 | 1991-08-27 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production |
US4543210A (en) | 1984-10-04 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate |
US4613501A (en) | 1984-12-21 | 1986-09-23 | New York Blood Center, Inc. | Inactivation of viruses in labile blood derivatives |
JPS61271222A (ja) * | 1985-05-24 | 1986-12-01 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ヒトインターロイキン1ポリペプチド及びその製造法 |
US4847362A (en) | 1985-02-01 | 1989-07-11 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
US4952675A (en) | 1985-02-01 | 1990-08-28 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
US4743680A (en) | 1985-02-01 | 1988-05-10 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
CA1341174C (en) | 1985-04-12 | 2001-01-30 | John J. Toole Jr. | Procoagulant proteins derived from factor viii: c |
EP0229810B1 (en) | 1985-07-09 | 1991-10-16 | Quadrant Bioresources Limited | Protection of proteins and the like |
US4758657A (en) | 1985-07-11 | 1988-07-19 | Armour Pharmaceutical Company | Method of purifying Factor VIII:C |
ATE52922T1 (de) | 1985-08-05 | 1990-06-15 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von praeparationen auf basis von blutgerinnungsfaktoren. |
AU6487286A (en) | 1985-11-08 | 1987-05-14 | Baxter Travenol Laboratories Inc. | Antihemophilic factor by cold precipitation |
US5180583A (en) | 1985-11-26 | 1993-01-19 | Hedner Ulla K E | Method for the treatment of bleeding disorders |
JPS62195331A (ja) | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Nippon Sekijiyuujishiya | 血液凝固第8因子製剤の製法 |
AT390374B (de) | 1986-03-18 | 1990-04-25 | Schwab & Co Gmbh | Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen |
DE3609431A1 (de) | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates |
US4841023A (en) | 1986-06-25 | 1989-06-20 | New York Blood Center, Inc. | Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids |
AT391808B (de) | 1986-11-03 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion |
GB8628104D0 (en) | 1986-11-25 | 1986-12-31 | Connaught Lab | Pasteurization of immunoglobin solutions |
CA1331157C (en) | 1987-04-06 | 1994-08-02 | Randal J. Kaufman | Method for producing factor viii:c-type proteins |
ES2006632A6 (es) | 1987-04-21 | 1989-05-01 | Green Cross Corp | Procedimiento de tratamiento termico de fibrinogeno. |
IL86417A (en) | 1987-05-22 | 1992-09-06 | Armour Pharma | Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers |
US4876241A (en) | 1987-05-22 | 1989-10-24 | Armour Pharmaceutical Company | Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants |
US4795806A (en) | 1987-07-16 | 1989-01-03 | Miles Laboratories, Inc. | Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C |
JPH0387173A (ja) | 1987-09-10 | 1991-04-11 | Teijin Ltd | ヒト活性化天然型ファクター8cの製造方法及びそれに用いる形質転換体 |
DE3730533A1 (de) | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
KR890004724A (ko) * | 1987-09-17 | 1989-05-09 | 히사시 미하라 | 신규 프로테아제 제제(製劑) |
CA1329760C (en) | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
US5605884A (en) | 1987-10-29 | 1997-02-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Factor VIII formulations in high ionic strength media |
US4877608A (en) | 1987-11-09 | 1989-10-31 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media |
US5177191A (en) | 1987-12-21 | 1993-01-05 | Miles, Inc. | Gel filtration of factor VIII |
DK18288D0 (da) | 1988-01-15 | 1988-01-15 | Nordisk Gentofte | Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii |
WO1989009784A1 (en) | 1988-04-08 | 1989-10-19 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Production of heat-stable factor viii concentrate |
US4981951A (en) | 1988-04-14 | 1991-01-01 | Miles Inc. | Lectin affinity chromatography of factor VIII |
FR2632309B1 (fr) | 1988-06-07 | 1990-08-24 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus |
US5047249A (en) | 1988-07-22 | 1991-09-10 | John Morris Co., Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing |
US5051353A (en) | 1988-08-09 | 1991-09-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Preservation and restoration of hemoglobin in blood substitutes |
JPH02157231A (ja) * | 1988-12-07 | 1990-06-18 | Bio Kagaku Kenkyusho:Kk | 細胞増殖抑制剤 |
DE3904354A1 (de) | 1989-02-14 | 1990-08-16 | Behringwerke Ag | Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung |
US5760183A (en) | 1989-02-17 | 1998-06-02 | Association D'aquitaine Pour De Developpment De La Transfusion Sanguine Et Des Recherches Hematologiques | Process for the manufacture of very high-purity antithaemophilic factor (FVIIIC), and von Willebrand factor, and pharmaceutical compositions containing same |
FR2665449B1 (fr) | 1990-08-02 | 1995-04-14 | Aquitaine Developp Transf Sang | Procede de fabrication de facteur von willebrand ayant une tres haute purete, depourvu en majeure partie de facteur antihemophilique (fviiic), et facteur von willebrand ainsi obtenu, ainsi qu'une composition pharmaceutique le contenant. |
CN1047342A (zh) | 1989-05-13 | 1990-11-28 | 杭州市中心血站 | 因子viii的生产及其病毒灭活方法 |
DE69002033T2 (de) | 1989-05-24 | 1993-09-30 | Miles Inc | Gelfiltration von wärmebehandeltem Faktor VIII. |
GB8913183D0 (en) * | 1989-06-08 | 1989-07-26 | Central Blood Lab Authority | Chemical products |
US5138034A (en) | 1989-07-12 | 1992-08-11 | The Green Cross Corporation | Method of fractionating plasma proteins |
US5062498A (en) | 1989-07-18 | 1991-11-05 | Jaromir Tobias | Hydrostatic power transfer system with isolating accumulator |
ES2097120T3 (es) | 1989-07-24 | 1997-04-01 | Bayer Ag | Estabilizacion de proteinas altamente purificadas. |
DE3926034C3 (de) | 1989-08-07 | 1996-11-21 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII |
FR2651437A1 (fr) | 1989-09-05 | 1991-03-08 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total. |
DK162233C (da) | 1989-11-09 | 1992-03-16 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii |
SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
US5439882A (en) | 1989-12-29 | 1995-08-08 | Texas Tech University Health Sciences Center | Blood substitute |
DE4001451A1 (de) | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
US5798238A (en) | 1990-04-16 | 1998-08-25 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants with quinolines as photosensitizer |
US5587490A (en) | 1990-04-16 | 1996-12-24 | Credit Managers Association Of California | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
WO1991017194A1 (en) * | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Exxon Chemical Patents Inc. | UNSATURATED α-OLEFIN COPOLYMERS AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF |
US5378612A (en) | 1990-05-11 | 1995-01-03 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Culture medium for production of recombinant protein |
US5712086A (en) | 1990-05-15 | 1998-01-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions |
US5232844A (en) | 1990-05-15 | 1993-08-03 | New York Blood Center | Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions |
FR2662166A1 (fr) | 1990-05-18 | 1991-11-22 | Fondation Nale Transfusion San | Procede de preparation de facteur viii de tres haute purete comprenant une etape rapide d'immunoadsorption. |
IT1248723B (it) | 1990-06-12 | 1995-01-26 | Scalvo S P A | Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo |
AU654962B2 (en) | 1990-07-12 | 1994-12-01 | Dade Produktions Ag | Factor VIII:Ca chromogenic assay |
AU650045B2 (en) | 1990-09-12 | 1994-06-09 | Lifecell Corporation | Method and apparatus for cryopreparation dry stabilization and rehydration of biological suspensions |
US5272135A (en) | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
FR2673632A1 (fr) | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
DE4111393A1 (de) | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
SE468480B (sv) | 1991-05-24 | 1993-01-25 | Arne Holmgren | Modifierat tioredoxin och dess anvaendning |
AU2309692A (en) | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
US5254350A (en) | 1991-07-22 | 1993-10-19 | Helena Laboratories Corporation | Method of preparing a thromboplastin extract |
CA2078721A1 (en) | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Hiroshi Yonemura | Process for preparing human coagulation factor viii protein complex |
FR2681867B1 (fr) | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
US5278289A (en) | 1991-11-12 | 1994-01-11 | Johnson Alan J | Antihemophilic factor stabilization |
US5192743A (en) | 1992-01-16 | 1993-03-09 | Genentech, Inc. | Reconstitutable lyophilized protein formulation |
JPH05331071A (ja) * | 1992-01-17 | 1993-12-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
AT399818B (de) | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
US5288853A (en) | 1992-04-30 | 1994-02-22 | Alpha Therapeutic Corporation | Factor viii purification process |
US5399670A (en) | 1992-04-30 | 1995-03-21 | Alpha Therapeutic Corporation | Solubilization and stabilization of factor VIII complex |
US5378601A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-03 | Montefiore Medical Center | Method of preserving platelets with apyrase and an antioxidant |
US5424471A (en) * | 1992-07-31 | 1995-06-13 | U.S. Bioscience, Inc. | Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same |
IT1256622B (it) | 1992-12-04 | 1995-12-12 | Sclavo Spa | Processo per l'estrazione del complesso fattore viii-fattore von willebrand (fviii:c-fvw) da plasma umano totale. |
DE4242863A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF |
ES2118386T3 (es) | 1993-02-09 | 1998-09-16 | Octapharma Ag | Procedimiento para la inactivacion de virus que no estan provistos de envolventes lipidicas. |
SE504074C2 (sv) | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
US5576291A (en) | 1993-09-13 | 1996-11-19 | Baxter International Inc. | Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency |
US5353835A (en) | 1993-09-23 | 1994-10-11 | Ingersoll-Rand Company | Air tank drain |
IT1268920B1 (it) | 1994-03-29 | 1997-03-13 | Syfal Srl | Macchina rotativa per la decorazione-smaltatura in particolare dipiastrelle ceramiche. |
IL113010A (en) | 1994-03-31 | 1999-10-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor viii with an activity of at least 500iu/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
US5514781A (en) | 1994-04-11 | 1996-05-07 | Bayer Corporation | Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins |
US5955448A (en) | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
DE69530196T2 (de) | 1994-06-02 | 2003-11-20 | Elan Drug Delivery Ltd | Methode zum verhindern der aggregation von proteinen/peptiden bei rehydratation oder auftauen |
US5580856A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
DE4431833C1 (de) | 1994-09-07 | 1995-05-18 | Blutspendedienst Der Drk Lande | Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates |
GB2293100A (en) | 1994-09-15 | 1996-03-20 | Medeva Europ Ltd | Pharmaceutical compositions with deuterium oxide |
SE503424C2 (sv) | 1994-11-14 | 1996-06-10 | Pharmacia Ab | Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII |
SE9403915D0 (sv) | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
WO1996019918A1 (en) * | 1994-12-28 | 1996-07-04 | Biotime, Inc. | Plasma expanders and blood substitutes |
GB9501040D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Quadrant Holdings Cambridge | Dried composition |
SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
US5679549A (en) | 1995-05-04 | 1997-10-21 | Bayer Corporation | Production of recombinant factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition |
JP3927248B2 (ja) * | 1995-07-11 | 2007-06-06 | 第一製薬株式会社 | Hgf凍結乾燥製剤 |
KR0167677B1 (ko) * | 1995-08-31 | 1999-02-01 | 김광호 | 다중 비트 테스트를 위한 패턴 발생기를 가지는 메모리 테스트 시스템 |
SE9503380D0 (sv) | 1995-09-29 | 1995-09-29 | Pharmacia Ab | Protein derivatives |
ES2099678B1 (es) | 1995-11-03 | 1998-02-16 | Grifols Grupo Sa | Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas. |
WO1997016966A1 (en) | 1995-11-06 | 1997-05-15 | New York Blood Center, Inc. | Viral inactivation treatment of red blood cells using phthalocyanines and red light |
US5659017A (en) | 1995-11-07 | 1997-08-19 | Alpha Therapeutic Corporation | Anion exchange process for the purification of Factor VIII |
US5925738A (en) | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
US6632648B1 (en) | 1996-05-14 | 2003-10-14 | Elan Drug Delivery Limited | Methods of terminal sterilization of fibrinogen |
US5851800A (en) | 1996-05-14 | 1998-12-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | Process for producing a protein |
CN101810854A (zh) * | 1999-02-22 | 2010-08-25 | 巴克斯特国际公司 | 新的无白蛋白的因子viii制剂 |
CA2378751C (en) | 1999-07-13 | 2012-11-06 | Biovitrum Ab | Stable factor viii compositions |
US6440414B1 (en) * | 1999-10-01 | 2002-08-27 | Amgen Inc. | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
DK2298287T3 (en) | 2003-12-19 | 2018-07-23 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Stabilized compositions of factor VII polypeptides |
JP5231810B2 (ja) | 2005-12-28 | 2013-07-10 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有安定化製剤 |
JO3324B1 (ar) | 2006-04-21 | 2019-03-13 | Amgen Inc | مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية |
JP5960990B2 (ja) | 2008-09-03 | 2016-08-02 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 組み換え技術によって製造された第viii因子のための新規な保護組成物 |
-
2000
- 2000-02-22 CN CN200910171121A patent/CN101810854A/zh active Pending
- 2000-02-22 CA CA2362927A patent/CA2362927C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 EP EP00907322A patent/EP1154796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL382300A patent/PL204701B1/pl unknown
- 2000-02-22 US US09/507,011 patent/US6586573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 CA CA002634674A patent/CA2634674A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-22 CZ CZ2008-828A patent/CZ307715B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 AU AU28843/00A patent/AU777972B2/en not_active Expired
- 2000-02-22 PT PT60772290T patent/PT1820516E/pt unknown
- 2000-02-22 CZ CZ20012996A patent/CZ300547B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 DK DK00907322T patent/DK1154796T3/da active
- 2000-02-22 DK DK10075019.9T patent/DK2193809T3/en active
- 2000-02-22 ES ES09075396T patent/ES2394755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DK DK06077229.0T patent/DK1820516T3/da active
- 2000-02-22 CZ CZ2008-827A patent/CZ307322B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 CN CNB008063044A patent/CN100553678C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 EP EP15154020.0A patent/EP2921180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL356453A patent/PL198123B1/pl unknown
- 2000-02-22 CA CA002634663A patent/CA2634663C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PT PT100750199T patent/PT2193809E/pt unknown
- 2000-02-22 CA CA2634664A patent/CA2634664C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL382299A patent/PL203893B1/pl unknown
- 2000-02-22 ES ES06077229T patent/ES2435141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 MX MXPA01008515A patent/MXPA01008515A/es active IP Right Grant
- 2000-02-22 PT PT09075396T patent/PT2130554E/pt unknown
- 2000-02-22 ES ES10075019.9T patent/ES2541470T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DE DE60035260T patent/DE60035260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL382288A patent/PL203177B1/pl unknown
- 2000-02-22 EP EP06077229.0A patent/EP1820516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 AT AT00907322T patent/ATE365052T1/de active
- 2000-02-22 CN CN2009101711245A patent/CN101683522B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 WO PCT/US2000/040068 patent/WO2000048635A1/en active Application Filing
- 2000-02-22 EP EP09075396A patent/EP2130554B1/en not_active Revoked
- 2000-02-22 JP JP2000599425A patent/JP5149470B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PT PT00907322T patent/PT1154796E/pt unknown
- 2000-02-22 ES ES00907322T patent/ES2288843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DK DK09075396.3T patent/DK2130554T3/da active
- 2000-02-22 BR BRPI0008405-0B1A patent/BR0008405B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 RU RU2001125929/15A patent/RU2244556C2/ru active
- 2000-02-22 EP EP10075019.9A patent/EP2193809B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-01 US US10/610,723 patent/US7087723B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-15 US US11/434,634 patent/US7247707B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-18 US US11/764,770 patent/US8058226B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-07 CY CY20071101050T patent/CY1108030T1/el unknown
- 2007-12-07 HK HK10106491.9A patent/HK1139862A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-07 HK HK07113386.8A patent/HK1106705A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-07 HK HK10100752.6A patent/HK1133583A1/ not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-01 JP JP2008120035A patent/JP5006832B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-09-30 JP JP2008255510A patent/JP5140539B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-09-30 US US13/250,789 patent/US8372800B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-20 JP JP2012009767A patent/JP5596064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-12-04 CY CY20121101185T patent/CY1113969T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-06 US US13/760,900 patent/US8765665B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-11-01 JP JP2013227977A patent/JP6038003B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-23 US US14/286,391 patent/US9352027B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-20 JP JP2015031316A patent/JP6155442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2015-11-11 JP JP2015220875A patent/JP6253627B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-02-18 HK HK16101857.2A patent/HK1213801A1/zh unknown
- 2016-05-04 US US15/146,835 patent/US9669076B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-04-27 JP JP2017088289A patent/JP2017125076A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-07-02 JP JP2018125917A patent/JP2018172413A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994007510A1 (en) * | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Kabi Pharmacia Ab | Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer |
WO1994026286A1 (en) * | 1993-05-07 | 1994-11-24 | Pharmacia Ab | Oxygen-reduced aqueous solution of factor viii |
EP0818204A2 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-14 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar contant |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Burnouf T. 1991 Vox Sang. 60, 8-15 * |
Hart H. F. et. al. 1994 Vox Sang. 67, 345-350 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ300547B6 (cs) | Nové formulace faktoru VIII prosté albuminu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200222 |