UA68330C2 - Water soluble anticancer pharmaceutical composition (variants) and method for treatment (variants) - Google Patents

Water soluble anticancer pharmaceutical composition (variants) and method for treatment (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA68330C2
UA68330C2 UA98105316A UA98105316A UA68330C2 UA 68330 C2 UA68330 C2 UA 68330C2 UA 98105316 A UA98105316 A UA 98105316A UA 98105316 A UA98105316 A UA 98105316A UA 68330 C2 UA68330 C2 UA 68330C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
paclitaxel
specified
cancer
pharmaceutical composition
conjugate
Prior art date
Application number
UA98105316A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pg Txl Co Lp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pg Txl Co Lp filed Critical Pg Txl Co Lp
Publication of UA68330C2 publication Critical patent/UA68330C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которне используются при лечений 2 рака, аутоиммунньїх болезней и рестеноза. Настоящее изобретение относится также к получению фармацевтических антираковьїх средств, таких как паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), особенно к получению водо-растворимого паклитаксела, путем коньюгирования зтого лекарственного средства с водо-растворимьми фрагментами различньїх химических соединений.
Паклитаксел, как средство против клеточньїх микротрубок, зкстрагированньй из игл и корь! тикового дерева 70 Тахив Бгемі-юїа, проявил интересное антиопухолевое действие в испьитаниях при лечении рака человека в стадии | и в испьтаниях при лечении ранней стадии ІП и П (Нопмії2 еї аЇ., 1933). Зто испьітание бьло описано, глазньім образом, для запущенного рака яичников и молочной железьі. Существенная активность бьіла подтверждена в случаях мелкоклетчатого и немелкоклетчатого рака легкого, рака головьі и шеи и метастатической меланомьі. Однако, основной трудностью при разработке паклитаксела для использования в 79 клинических испьтаниях бьла его нерастворимость в воде.
Доцетаксел полусинтетически получают из 10-деацетилбаккатина І, нецитотоксичного предшественника, зкстрагированного из игл Тахиз рассаїа, и зтерифицированного химически синтезированной боковой цепью (Сопез апа Рагдиг, 1995). Бьіло показано, что к доцетакселу восприимчивь! различнье раковье клеточнье линии, включая рак молочной железьї, легкого, яичников и колоректальньй рак и меланомьі. В клинических испьтаниях доцетаксел использовали для достижения полной или частичной восприимчивости при раке молочной железь, яичников, головь! и шейи и злокачественной меланоме.
Паклитаксел, как правило, изготовляют в виде концентрированного раствора, содержащего бмг паклитаксела на миллилитр кремофора ЕЇГ (полиоксизтилированное касторове масло) и обезвоженного спирта (5095, об./0б.), его нужно до введения далее разбавить (Соїідзрієї, 1994). Количество кремофора ЕЇ, с 22 необходимого для доставки требуемьхх доз паклитаксела, значительно вьіше, чем количество, которое вводят со (У любьм другим лекарственньмм средством, которое изготовляют в кремофоре. Кремофору бьіло приписано несколько токсичньїх действий, включая расширение кровеносньїх сосудов, одьішку и гипотензию. Бьіло также показано, что зтот наполнитель вьізьвает серьеезную повьішенную чувствительность у лабораторньїх животньх и людей (УУеїзз еї аі!., 1990). Действительно, максимальная доза паклитаксела, которую можно ввести мьішам о 30 внутривенной иньекцией болюса, определяется острой летальной токсичностью наполнителя кремофора со (Еізетапп сеї аї.,, 1994). Кроме зтого, известно, что кремофор Еї, поверхностно-акшвное вещество, вьіщщелачивает фталатнье пластификаторь, такие как: ди-(2-зтилгексил)фталат (ДОГФ) из поливинилхлоридньх о мешочков и трубок для внутривенного введения. Известно, что ДОГФ вьізьіваєт гепатотоксичкость у животньх и о карциногенен для грьїзунов. Показано также, что зтот препарат паклитаксела со временем образует частиць 3о вещества и, таким образом, во время введения необходимо фильтрование (Соїазрієї, 1994). Позтому, для ее, получения и введения растворов паклитаксела необходимь! специальнье мерь! предосторожности, чтобь обеспечить безопасную доставку лекарственного средства пациенту, и зти мерьі предосторожности неизбежно ведут к более вьісокКой стоимости. «
Предьдущие попьїтки получения растворимого в воде паклитаксела включали получение пролекарства З 70 паклитаксела путем введения солюбилизирующих частей, таких как сукцинат и аминокислота, з положение с 2-гидроксильной группьі или 7-гидроксильной группь! (ЮОецівзсп еї аїЇ.,, 1989; Маїпем/ еї а!., 1992). Однако зти
Із» пролекарства оказались недостаточно химически стабильньми. Например, Оецівсп еї а). (1989) сообщают о полученийи 2'-сукцинатного производного паклитаксела, но растворимость натриевой соли составляет только около 0,195, а соли тризтаноламина и М-метилглюкамина имели растворимость только около 195. Кроме того, 45 сообщалось, что зфирь аминокислот нестабильнь Схожие результатьь сообщались Маїйпем/ еї аї. (1992). б Сгеепулаїд еї аі. описали синтез хорошо растворимьїх в воде 2- и 7-зфиров таксола с полизтиленгликолем
Ге | (Сгеепмжаїй еї аїІ., 1994), однако не сообщалось ни о каких данньїх, имеющих отношения к антиопухолевой активности зтих соединений ІН КІМО (Сгеепмаїа еї а!., 1995). о Другие попьітки разрешить зти проблемь! включали микрокапсу-лирование паклитаксела как в липосомах, со 20 такив наносферах (Вагіопі апа Воїїага, 1990). Сообщалось, что липосомная готовая препаративная форма так же зффективна, как свободньій паклитаксел, однако физически стабильнь! бьіли только липосомнье готовье с препаративнье формьі, содержащие менее 295 паклитаксела (Зпапта апа Зігацріпдег, 1994). К сожалению, оказалось, что готовая препаративная форма в виде наносфер токсична. Следовательно, до сих пор имеется потребность в растворимой в воде готовой препаративной форме паклитаксела, которая может доставить зффективнье количества паклитаксела и доцетаксела, без недостатков, вьізванньїх нерастворимостью зтого
ГФ) лекарственного средства.
Другим препятствием широко распространенному использованию паклитаксела являются ограниченнье о источники его получения, что делает терапию паклитакселом дорогой. Например, курс лечения может стоить несколько тьісяч долларов. Имеется дополнительньій неблагоприятньій момент, заключающийся в том, что не 60 все опухоли восприимчивьі к терапиий паклитакселом в результате его недоставки в опухоль. Следовательно, существует безотлагательная потребность в зффективньїх готовьіїх препаративньїх формах паклитаксела и родственньїх лекарственньїх средств, которье растворимь! в воде и имеют длительньй период полувьіведения из сьіворотки крови, для лечения опухолей, аутоиммунньїх болезней, таких как ревматоидньй артрит, а также для профилактики рестеноза сосудов, подвергнутьїх травмам, таким как пластические операции на сосудах и бо реконструкции просветов сосудов.
Настоящее изобретение пьітается преодолеть зти и другие недостатки, присущие известному уровню техники, путем получения композиций, содержащих химиотерапевтическое и антиангиогенное лекарственное средство, такое как паклитаксел или доцетаксел, коньюгировзнньй с растворимь!м в воде полимером, таким как полиглутаминовая кислота или полиаспарагиновая кислота, или с растворимьм в воде хелатообразователем металлов. Показано, что зти композиции зффективнь в качестве антиопухолевьх средств против моделей опухоли и, как предполагается, по меньшей мере, так же зффективнь, как паклитаксел или доцетаксел, против любой из болезней или состояний, для которьїх, как известно, зффективнь! таксань! или таксоидьі. Композиции зтого изобретения обеспечивают растворимьсе в воде таксоидь, в результате чего преодолеваются недостатки" /о связаннье с нерастворимостью самих зтих лекарственньх средств, и обеспечиваєтся преимущество регулируемого вьісвобождения, так что опухоли на моделях животньїх исчезают после одного внутривенного введения.
Способьі, описаннье в настоящей заявке, можно также использовать для получения растворимьїх в воде коньюгатов полимеров с другими терапевтическими средствами, контрастньми агентами и лекарственньіми 7/5 средствами, включая зтопзид, тенипозид, флуда-рабин, доксорубицин, дауномицин, змодин, 5-фторурацил,
ЕШОК, зстрадиол, камптотецин, ретиноевье кислотьі, верапамил, зпоти-лоньі и циклоспорин. В частности, зти средства со свободной гидроксильной группой можно коньюгировать с полимерами сходньми химическими реакциями, как описано здесь для паклитаксела, Такое коньюгирование будет вполне в пределах квалификации обьічного специалиста в области химии, и, как таковое, будет находиться в пределах обьема заявленного 2о Мзобретения. Зти средства включают, но не ограничиваются ими, такие лекарства, как зтопзид, тенипозид, камптотецин и зпотилонь. Мспользуемое здесь вьіражение "коньюгированньй с растворимьм в воде полимером" означаєт ковалентное связьивание лекарственного средства с о полимером /- или хелатообразователем.
Понятно также, что растворимье в воде коньюгать! настоящего изобретения можно вводить в сочетаний с с р; другими лекарственнььми средствами, включая Другие антиопухолевье или антираковье лекарственнье средства. Такие комбинации известньі в данной области. Растворимьій -в воде паклитаксел или доцетаксел і) настоящего изобретения можно в некоторьх видах лечения комбинировать, например, с платиновьм лекарственньм средством, антибиотиком, таким как доксорубицин или даунорубицин, или другими лекарственньіми средствами, которне используют в комбинации с таксолом. о зо Коньюгирование химиотерапевтических лекарственньїх средств с полимерами является привлекательньм подходомМ Кк о снижению осистемной токсичности и улучшению терапевтического индекса. Полимерь с і, молекулярной массой вьіше, чем ЗОкДа, не способнь! лего диффундировать через нормальнье капиллярь! М со тломерулярньй зндотелий, таким образом оберегая нормальную ткань от неуместной, медиированной лекарственньм средством, токсичности (Маеда апа Маїзитига, 1989; Кеупоїд5в, 1995). С другой сторонь, со з5 Хорошо установлено, что злокачественнье опухоли часто имеют нарушенньй капиллярньй зндотелий и более (у вьісокую проницаемость, чем сосудистая сеть нормальной ткани (Маеда апа Маїзитига, 1989; Ріаег еї а!., 1987).
Таким образом, коньюгат полимер-лекарственное средство, которьій будет обьічно оставаться в сосудистой сети, может селективно просачиваться из кровеносньїх сосудов в опухоли, приводя к накоплению в опухоли активного терапевтического лекарственного средства. Кроме того, коньюгать! полимер-лекарственное средство « 70 Могут действовать в качестве депо лекарственного средства для длительного вьісвобождения, что приводит ко) с длительному воздействию лекарственного средства на опухолевье клетки.. ИЙ наконец, растворимье в воде полимерь! можно использовать для стабилизации лекарственньїх средств, а также для солюбилизации иначе ;» нерастворимьїх соегдинений. В настоящее время бьіли исследованьі различнье синтетические и природнье полимерь! для изучения их способности повьісить опухоль-специфическую доставку лекарственного средства (Коресек, 1990; Маеда апа Маївитига, 1989). Однако, в настоящее время только несколько таких полимеров
Ге» получили клиническую оценку, включая ЗМАМОСЗ в Японий и НРМА-ЮОох в Великобританийи (Маеада, 1991;
Коресек апа КорескКома, 1993). со В настоящем описаний подразумеваеєтся, что таксоид означаєт те соединения, которье включают оо паклитаксел и доцетаксел, и другие химические соединения, которье имеют скелет таксана /«Согпез апа Рагамшг, 1995) и которье можно вьіделить из природньїх источников, таких как тис, или из клеточной культурь, или о которье могут бьїть химически синтезированньми молекулами, предпочтительно химическим соединением о общей химической формуль! С/47Нь51МО.44, включая 6,12р-бис- (ацетилокси) -12- (бензоилокси) -2а, 3, 4, 4а, 5,6, 9, 10, 11, 12, 12а, 120-додекагидро-4, 11-дигидрокси-4а, 8, 13, 13-тетраметил-5-оксо-7, 11, -метано- 1нН-циклодека |3,4| бенз- (|1,2-Б|оксет-9-иловьій зфир (2ак-(2аА,48,4АВ,6В ЗА(АК"В5"), /11А,12А,-12аА, 12БА1|-В-(бензоиламино) -А-гидроксибензолпропановой кислоть. Понятно, что каждьй из паклитаксела и доцетаксела более зффективен, чем другие, против некоторьїх типов опухолей и что на практике настоящего (Ф, изобретения следует лечить зтим растворимьм в воде коньюгатом таксоида те опухоли, которье более ка восприимчивь! к конкретному таксоиду.
В тех примерах осуществления изобретения, в которьїх паклитаксел коньюгируют с растворимьм в воде бо хепатообразователем металла, композиция может дополнительно содержать хелатирован-ньій йон металла.
Хелатированньм ионом металла настоящего изобретения может бьть ионная форома любого одного из следующих металлов: алюминия, бора, кальция, хрома, кобальта, меди, диспрозия, зрбия, европия, гадолиния, галлия, германия, гольмия, индия, иридия, железа, магния, марганца, никеля, платинь, рения, рубидия, рутения, самария, натрия, технеция, таллия, олова, иттрия и цинка. В некоторьїх предпочтительньїх осуществлениях 65 Хелатированньй йон металла может бьть радионуклидом, т.е. радиоактивньм изотопом одного из перечисленньїх металлов. Предпочтительнье радионуклидьі включают, но не ограничиваются ими, такие изотопь,, как 9"За, б8(за, 1111, З9ттТо, З0у, 114т| у 9Зтру,
Предпочтительнье растворимье в воде хелатообразователи, которье используют на практике настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, дизтилентриаминпентауксусную кислоту (ОТРА), Ззтилендиаминтетрауксусную кислоту (ЕОТА), 1,4,-7, 10-тетраазациклододекан-М,М',М",М"-тетраацетат (ООТА), тетраазациклотетрадекан-М,М'М",М'"-тетрауксусную кислоту (ТЕТА), гидроксизтилидендифосфонат (НЕОР), димеркалтоянтарную кислоту (ОМ5А), дизтилентриаминтетраметиленфосфоновую кислоту (ОТТР) и 1-«(п-аминобензил) -ОТРА, 1,6-диаминогексан-М,М,М',М'-тетрауксусную кислоту (ОРОР) и зтиленбис(оксизтиленнитрило)тетрауксусную кислоту, причем наиболее предпочтительна ОТРА. 70 Предпочтительньм осуществлением настоящего изобретения может бьть /композиция, содержащая 7111п-ОТРА-паклитаксел.
В некоторьїх примерах осуществления настоящего изобретения паклитаксел или доцетаксел может бьть коньюгирован с растворимьм в воде полимером, полимер предпочтительно коньюгируется с 2- или 7-гидроксилом или с обоими гидроксилами паклитаксела или доцетаксела. Таким образом, когда для 75 кКоньюгирования лекарственного средства используют функциональньюе группьї, как указано вьше,
С2-гидроксил паклитаксела, разрушаемую связь, в зтом случае зфирную, используют для гарантиий того, что активное лекарственное средство вьісвобождается из полимерного носителя. Предпочтительнье полимерь включают, но не ограничиваются ими, полизтиленгликоль, поли- (1-г/лутаминовую кислоту), поли(а-глута-миновую кислоту), поли-(аІ-глутаминовую кислоту), поли-(1-аспарагиновую кислоту, поли-(а-аспарагиновую кислоту), поли-(аі-аспарагиновую кислоту), полизтиленгликоль, сополимерь! перечисленньїх вьіше полиаминокислот с полизтиленгликолем, поликапро-лактоном, лолигликолевой кислотой и полЛИиМОолочнОйЙ КислотТой, а также полиакриловую кислоту, поли-(2-гидроксизтил-1-глутамин), карбоксиметилдекстран, гиалуроновую кислоту, сьівороточньій альбумин человека и альгиновую кислоту, причем особенно предпочтительньії полизтиленгликоль, полиаспарагиновьіе кислотьі и поли-глутаминовье «М
КислотьЬ. Полиглутаминовье кислотьі или полиаспарагиновье кислотьі по настоящему изобретению о предпочтительно имеют молекулярную массу от около 5000 до около 100000, причем более предпочтительно от около 20000 до около 80000 или даже от около 30000 до около 60000.
Понятно, что композиции настоящего изобретения можно диспергировать в фармацевтически приемлемом растворе-носителе, как описьівается ниже. Такой раствор может бьіть стерильньїм или асептическим и может «3 включать воду, буферьі), изотонические агентьь или другие ингредиентьї, известнье специалистам данной области, которье не будут вьізьшать аллергическую или другую вредную реакцию при введений со субьекту-животному или человеку.. Кроме того, настоящее изобретение может бьть также описано как Го) фармацевтическая композиция, содержащая химиотерапевтическое или антираковое лекарственное средство, такое как паклитаксел или доцетаксел, коньюгированное с вьісокомолекулярньім, растворимьм в воде со полимером или с хелатообразователем. Фармацевати-ч-еская композиция может включать полизтиленгликоль, (Се) полиглутаминовье кислотьі, полиаспарагиновьіе кислотьії или хелатообразова-тель, предпочтительно ОТРА.
Понятно также, что в качестве антиопухолевого средства или лекарственного средства можно использовать радионуклид и что данная фармацевтическая композиция может включать терапевтическое количество « хелатированного радисактивного изотопа.
Настоящее изобретение может бьть представлено в виде способа определения поглощения - с химиотерапевтического лекарственного средства, такого как паклитаксел или доцетаксел, опухолевой тканью. а Зтот способ может включать получение коньюгата лекарственного средства и хелатообразователя металла с ,» хелати-рованньм йоном металла, контактирование опухолевой ткани с композицией и обнаружение присутствия хелатированного иона металла в опухолевой ткани. Присутствие хелатированного иона металла в опухолевой ткани является указанием на поглощение опухолевой тканью. Хелатированньїй йон металла может (о) бьіть радионуклидом и обнаружение может бьіть сцинтиграфическим. Опухолевая ткань может также бьть в со организме субьекта-животного или - человека и композицию можно затем ввести субьекту.
Настоящее изобретение может также бьіть представлено в виде способа лечения рака у субьекта. Зтот (95) способ включает получение композиции, содержащей химиотерапевтическое лекарственное средство, такое как о 50 паклитаксел или доцетаксел, коньюгированное с растворимьм в воде полимером или хелатообразователем и диспергированное в фармацевтически приемлемом растворе, и введение раствора субьекту в количестве, 62 зффективном для лечения опухоли. Предпочтительнье композиции содержат паклитаксел или доцетаксел, коньюгированньй с о полиглутаминовьіми кислотами или поли-аспарагиновьми кислотами, более предпочтительно с поли-(1-глутаминовой кислотой) или поли-(1-аспарагиновой кислотой). Понятно, что
Композиции данного изобретения зффективнь! против любого типа рака, для ко-срого, как показано, зффективен неконьюгированньйй таксоид, и которьій будет включать, но не ограничиваться ими, рак молочной железь, рак о яичников, злокачественную меланому, рак легких, рак желудка, рак ободочной кишки, рак головьі и шеи или іме) лейкемию.
Способ лечения опухоли может включать некоторое предсказаниег поглощения паклитаксела или бо доцетаксела в опухоли до введения терапевтического количества лекарственного средства или пролекарства.
Зтот способ может включать любую из методик получения изображения, обсужденньїх вьше, в которьх субьекту вводят паклитаксел-хелатообразователь-хелатированньій металл и обнаруживают его в опухоли. Зта стадия обеспечиваєт зффективньй по стоимости путь определения того, что в тех случаях, когда лекарственное средство не поставляется в опухоль, не следует ожидать, что конкретная опухоль будет б5 восприимчива к терапий коньюгатом ЮТРА-паклитаксел. Предполагаєется, что, если методику получения изображения использовать для предсказания восприимчивости к паклитакселу и определения пациентов,
которье вряд ли восприимчивь к нему, дорогое критическое время для больного будет сокращено.
Предположение состоит в том, что, если не определено приемлемое количество химиотерапевтического средства, осажденного в опухоли, то вероятность восприимчивости опухоли к зтому средству относительно
Мала.
Настоящее изобретение можно также определить . как способ получения изображения тела субьекта.
Изображение тела получают путем введения пациенту зффективного количества йона радисактивного металла, хелатированного с коньюгатом паклитаксел-хелато-образователь, и измерения сцинтиграфических сигналов радисактивного металла для получения изображения. 70 Настоящее изобретение можно также определить в широком смьісле как способ снижения, по меньшей мере, одного симптома системной аутоиммунной болезни, включающий введение субьекту, имеющему системную аутоиммунную болезнь, зффективного количества композиции, сожержащей паклитаксел или доцетаксел, конью-гированньіч с поли-1-глутаминовой кислотой или поли-1-аспараги-новой кислотой. Особьй интерес в контексте настоящего описания представляет лечение ревматоидного артрита, которьй, как известно, /5 В некоторьх случаях восприйимчив к таксолу при введений его в стандартной готовой форме кремофора (патент
США 5 583 153). Как и при лечении опухолей, предполагаєется, что зффективность растворимьїх в воде таксоидов настоящего изобретения не будет уменьшаться из-за коньюгации с растворимой в воде частью и что растворимое в воде пролекарство может действовать в качестве готовой препаративной формь! с регулируемь!м вьісвобождением, которая вьісвобождает активное лекарственное средство в течение некоторого 2о »периода времени. Следовательно, предполагается, что композиции настоящего изобретения так же зффективньі, как и таксол, например, против ревматоидного артрита, но будут проявлять прейимущество регулируемого вьісвобождения. Понятно также, что композиции таксоидов настоящего изобретения можно использовать в комбинации с другими лекарственньіми средствами, такими как ингибитор развития кровеносньх сосудов (АСМ-1470) (Оїїмег еї аї!., 1994) или метотрексат. сч
Установление того факта, что паклитаксел ингибирует также рестеноз после баллонной ангиопластики, указьшает на то, что растворимье в воде паклитаксельй и доцетаксельї настоящего изобретения найдут і) различное применение помимо прямого парентерального введения (МО 962517 6). Например, предполагаєтся, что растворимьїй в воде паклитаксел можно будет использовать в качестве покрьїтия для имплантированньх медицинских средств, таких как трубки, шунть,, катетерь, искусственнье имплантать,, штифть, злектрические су имплантать, такие как кардиостимуляторь, и особенно для артериальньх или венозньїх стентов, включая расширяемьсе баллоном стентьі. Предполагается, что водорастворимьій паклитаксел может бьїть связан с і, имплантируемьм медицинским устройством или растворимьй в воде паклитаксел может бьть пассивно (У адсорбирован на поверхности имплантируемого устройства. Например, стентьі покрьвают коньюгатами полимеролекарст-венного средства путем погружения стента а раствор коньюгата "полимер-лекарственное со з5 средствої или расширением такого раствора на стент. Подходящие материальй для имплантируемого со устройства должнь! бьїть биосовместимь и нетоксичньІ, их можно вьібрать из металлов, таких как сплавь, никель-титан, сталь, или биосовместимьїх полимеров, гидрогелей, полиуретанов, полизтиле-нов, сополимеров зтилен-винилацетат и так далее. В предпочтительном примере осуществления растворимьй в воде паклитаксел, особенно коньюгат (РО)-паклитаксел, наносят на стент для введения в артерию или в вену после « баллонной ангиопластики. Данное иизобретение можно представить в широком оаспекте как способ 7) с ингибирования артериального рестеноза, или артериальной окклюзии после травмь сосудов,
Й предусматривающий введение субьекту, нуждающемуся в зтом, композиции, содержащей паклитаксел или а доцетаксел, коньюгированньй с поли-1--лутаминовой кислотой или поли-1-аспарагиновой кислотой. На практике зто может бьіть, например, пациент с коронарньм шунтированием, хирургической операцией на сосудах, трансплантированньм органом или пластической операцией на коронарньх или артериальньтьх б сосудах; композицию можно вводить непосредственно внутривенно или даже нанести на стент, и стент имплантировать в случае травмь! сосудов. со Примером осуществления изобретения, следовательно, является имплантируемое медицинское устройство, оо которое покрьивают композицией, содержащей паклитаксел или доцетаксел, коньюгиро-ванньій с полиглутаминовой кислотой или полиаспарагиновой кислотой, в количестве, зффективном для ингибирования о пролиферации клеток гладких мьішц. Предпочтительное устройство представляет собой стент, покрьттьй о композициями настоящего изобретения, причем в некоторьїх случаях стент приспособлен для использования после баллонной ангиопластики, а покриітие зффективно для ингибирования рестеноза.
В некоторьїх предпочтительньїх примерах осуществления изобретение может бьіть описано как композиция, содержащая полиглутаминовье кислоть, коньюгированнье с 2- или 7-гидроксилом, или тем и другим, паклитаксела, или даже композиция, содержащая полиаспарагиновую кислоту, контролированную с 2- или (Ф, 7-гидроксилом, или тем и другим, паклитаксела. Используемье здесь терминь! "полиглутаминовая кислота" или ка "полиглутаминовье кислоть" включают поли- (1-г'лутаминовую кислоту), поли-(д-глута-миновую кислоту) и поли-(даі--лутаминовую кислоту) и терминьі "полиаспарагиновая кислота" или "полиаспарагиновье кислоть" бо Включают поли-(1-аспарагиновую кислоту), поли-(а-аспарагиновую кислоту) и поли-(аІ-аспарагиновую кислоту).
Если не указано особо, все используемьюе здесь технические или научнье терминьї имеют общепринятье значения, которне понятнь! специалисту в области, к которой относится зто изобретение. Хотя на практике или при испьітаний можно использовать любье способь! и материаль, аналогичнье или зквивалентнье описанньім в настоящем изобретений, ниже представлень! предпочтительньсе из них. 65 Фиг.1А. Химическая структура паклитаксела, коньюгата РЕС-паклитаксел и ОТРА-паклитаксел.
Фиг.18. Химическая структура и реакционная схема получения коньюгата РО-паклитаксел"
Фиг.2.Влияние паклитаксела, РЕОС-паклитаксела и ОТРА-паклитаксела на пролиферацию клеток меланомь! вВ16.
Фиг.3. Антиопухолевое действие ОТРА-паклитаксела на опухоли молочной железьі! МСа-4.
Фиг.4. Среднее время (сутки) для достижения диаметра опухоли 12мм после обработки паклитакселом,
ОТРА-паклитакселом и РЕОС-паклитакселом.
Фиг.5. Гамма-сцинтиграммь мМьІішей/ имеющих опухоли МсСа-4, после внутривенной иньекции 1111п-ОТРА-паклитаксела и 1111п-ОТРА-Стрелка обозначаеєет опухоль.
Фиг.б6. Гидролитическое разложение РО-паклитаксела, определяемое в физиологическом растворе с 70. фосфатньїм буфером (РВ5) при рН 7,4 и 3776. -Дфр-- представляет процентное содержание паклитаксола, оставшегося присоединенньм к растворимому РО; -й- представляет процентное содержание вьісвобожденного паклитаксела; --оу-- Ппредставляет процентное содержание продуцированного метаболита-1.
Фиг.7А. Антиопухолевое действие РОз-паклитаксела на крьс с мьішШиной опухолью молочной железь! (13762БЕ). представляет восприимчивость к одной внутривенной дозе РО (0,Зг/кг); -4Д-- --А-- представляет восприимчивость к паклитакселу (4Омг/кг); о представляет восприиймчивость к РоО-лаклитакселу (бОмг зквив.паклитаксела/кг). с
Фиг.7В. Антиопухолевое действие Ро-паклитаксела и паклитаксела на мьішей, имеющих опухоли ОСа-1. о п представляет восприимчивость к одной внутривенной дозе РО(0О,8г/кг); --А- представляет восприимчивость к паклитакселу (8Омг/кг); о 30 . --в представляет восприиймчивость к РоО-паклитакселу (8Омг зквив.паклитаксела/кг); со --оу3-- представляет восприимчивость к Ро-паклитакселу (160мг зквив.паклитаксела/кг). ме)
Фиг.7С. Антиопухолевое действие РО-паклитаксела на мьшей, имеющих карциному МСа-4 молочной 00 железь. й й (Се) ш-дн- представляет восприимчивость к одной внутривенной дозе солевого раствора; -А - - представляет восприимчивость к одной внутривенной дозе РО (0,бг/кг); « --ф-- представляет восприимчивость к Ро-паклитакселу (40мг/кг); | - с -40-- представляет восприиймчивость к Ро-паклитакселу (бОмг зквив.паклитаксела/кг); --он- Ппредставляет восприймчивость к РО-паклитакселу (12Омг/кг). . и?
Фиг.70О. Антиопухолевое действие РО-паклитаксела против саркомь! (ЕЗА-ЇЇ) мягких тканей у мьішей. --Д--представляет восприймчивость к одной внутривенной дозе солевого раствора; (о) . . --(у--- Ппредставляет восприйимчивость к одной внутривенной дозе РО (0,8 мг/кг); (ее) са - о-- представляет восприимчивость к паклитакселу (80 мг/кг); --А-- представляет восприймчивость к коньюгату РО-пакли-таксел (160 мг зквив.паклитаксела/кг). (95) - - -
Фиг.7Е. Антиопухолевое действие Ро-паклитаксела против сингенной гепатокарциномьі (НсСа-Ї) у мьішей. 62 -рд-- представляет восприимчивость к одной внутривенной дозе солевого раствора; зе де - представляет восприймчивость к одной внутривенной дДоОЗЄ РО (0,8г/кг);
Ф) --о-- представляет восприиймчивость к Ро-паклитакселу (8Омг/кг); іме) --д-- Ппредставляет восприймчивость к РО-паклитакселу (1бОмг зквив.паклитаксела/кг). 60 Фиг.8. Профиль вьісвобождения паклитаксела из РЕС-пакли-таксела в фосфатном буфере (рН 7,4). --х-- паклитаксел; -0-- РЕОС-паклитаксел.
Фиг.9. Антиопухолевое действие Ро-паклитаксела на опухоли молочной железьі! МСа-4. в --д- представляет восприимчивость к одной внутривенной иньекции солевого раствора РЕС (бомг/кг);
--щ-- представляет восприймчивость к наполнителю кремофор/спирт; --о0-- представляет одну дозу паклитаксела, 40мг/кг тела; -е-- представляет РЕОС-паклитаксел при дозе 4Омг зквив. паклитаксела/кг массь тела.
Настоящее изобретение возникает из открьїтия новьїх, растворимьїх в воде готовьїх препаративньїх форм паклитаксела и доцетаксела и неожиданной зфофективности зтих готовьіїх препаративньїх форм против опухолевьїх клеток іп мімо. Коньюгированньій с поли-(1-глутаминовой кислотой) паклитаксел (Ро-паклитаксел), введенньй мьішам, имеющим карциному яичников (ОСа-1), вьізьівал значительное замедление роста опухоли 70 по сравнению с такой же дозой паклитаксела без РО. Мьіши, обработаннье только паклитакселом или комбинацией свободного паклитаксела и РО, обнаруживали сначала замедленньй рост опухоли, но, опухоли снова вьірастали до величин, сравнимьїх с необработанной контрольной группой, через десять суток. Кроме того, при максимально толератной дозе (МТД) коньюгата Ро-паклитаксел (160мг зквив.паклитаксела/кг) рост опухолей полностью подавляли, опухоли сжимались, и мьіши, наблюдаемье в течение двух месяцев после 75 обработки, оставались без опухоли (МТД: определяется как максимальная доза, которая вьізьівает 1595 или менее потерю массьй тела в течение двух недель после одной внутривенной иньекции). В параллельном исследований изучали антиопухолевую активность коньюгата РО-паклитаксел у крьіс с аДу-енокарциномой молочной железь! (13762) крьісє. И снова, поллюую ликвидацию опухоли наблюдали при дозе 40-бОмг зквив. паклитаксела/кг коньюгата РО-паклитаксел. Зти неожиданнье результатьі показьвают, что коньюгат "полимер-лекарственное средство", Ро-паклитаксел, успешно ликвидирует вполне установленнье твердье опухоли как у мьшей, так и у крьс, после одной внутривенной иньекции. Кроме того, с периодом полупревращения 40 суток при рН 7,4 РО-паклитаксел представляет собой одно из найболее стабильньх, растворимьїх в воде известньїх производньїх паклитаксела (Юецівспі еї аї., 1989; Ма пем еї аї!., 1992; 2пао апа
Кіподвіоп, 1991). Га
Показано также, что ОТРА-паклитаксел зффективен, так же, как и паклитаксел, в анализе антиопухолевой активности іп міго с использованием клеточной линии меланомь! В16. ОТРА-паклитаксел не проявляет никакого і) значительного отличия в актиопухолевой активности при сравнений с паклитакселом в действии против опухоли молочной железьі при дозе 40мг/кг массььй тела в виде одной иньекции. Кроме того, бьіло показано, что меченьй ПлУндием ОТРА-паклитаксел аккумулируєтся в опухоли МсСа-4, что показала гамма-сцинтиграфия, (ав) демонстрируя, что коньюгированнье с хелато-образователем антиопухолевье лекарственнье средства с настоящего изобретения пригодньі и зффективнь! для получения изображения опухолей.
Новье соединения и способьі настоящего изобретения обеспечивают значительньй прогресс, по сравнению -:С9О с предшествующими, так как предполагается, что растворимье в воде паклитаксель! повьішают зффективность со антираковой терапии на основе паклитаксела путем получения водорастворимьїх композиций с регулируемьм Ввісвобождением, полученньїх из паклитаксела. Такие композиции исключают необходимость использования (Се) растворителей, которье ассоциируются с побочньми действиями, наблюдаемьми для предьудущих композиций паклитаксела. Кроме того, паклитаксел, меченьй радисактивньм изотопом/ которьіїй, как показано, сохраняет антиопухолевую активность, можно также использовать для получения изображения опухолей. Кроме того, « настоящее изобретение позволяет определить, будет ли паклитаксел поглощаться конкретной опухолью, посредством сцинтиграфии, однофотонной змиссионной компьютерной томографии (ЗРЕСТ) или позитронной - с змиссионной томографиий(РЕТ). Зто определение можно затем использовать для принятия решения об а зффективности антиракового лечения. Зта информация может бьіть полезной при проведений практикующим ,» врачом отбора пациентов, которьїх нужно подвергать терапии паклитакселом.
Паклитаксел можно сделать водорастворимьм двумя путями: путем коньюгирования паклитаксела с водорастворимьіми полимерами, которье служат в качестве носителей лекарственньїх средств, и путем (о) превращения антиопухолевого средства в его производнье с помощью водорастворимьїх хелатирующих оо агентов. Последний подход предоставляет также возможность для мечения радионуклидами (например, 1174, 90у, 166Но, б8(3а, У9тТс) для нуклеарного изображения и/или радиотерапии. Структурь о паклитаксела, коньюгата полизтиленгликоль-паклитаксел (РЕО-паклитак-сел), полиглутаминовая
Ге) 20 кислота-паклитаксел (РО-паклитаксел) и дизтилентриаминпентауксусная кислота-паклитаксел (ОТРА-паклитак-сел) приводятся на фиг.1. с В некоторьіїх осушествлениях настоящего изобретения ЮТРА-пак-литаксел или другие коньюгать паклитаксел-хелатирующий агент, такие как, например, ЕОТА-паклитаксел, ОТТР-паклитаксел или ООТА-пакли - таксел, можно получить, например, в форме растворимьх в воде солей (натриевой, калиевой соли, 29 тетрабутиламмониевой и кальциевой соли, соли железа (Ії) и так далее). Зти соли можно будет использовать в
ГФ) качестве терапевтических средств для лечения опухолей. Во-вторьїх, ОТРА-паклитаксел или другие коньюгать юю паклитаксел-хелатирующие агентьіь можно будет использовать в качестве диагностических средств, которне, когда их метят радионуклидами, такими как "11Іпй или У97Тс, можно использовать в качестве радисактивньх меток для обнаружения некоторьїх опухолей в сочетаниий с нуклеарньмми методиками получения изображения. бо Понятно, что, кроме паклитаксела (таксола) и доцетаксела (таксотера), для использования в композициях и способах настоящего изобретения можно приспособить другие производньюе таксана, и что все такие композиции и способьі! должньі! включаться в прилагаемую формулу изобретения.
Изучения токсичности, фармакокинетика и распределение в тканях ОТРА-паклитаксела показало, что у мьішей значение І Осо (50956 летальная доза) ОТРА-паклитаксела, наблюдаемое с внутривенной (ім) иньекцией бо одной дозь, составляет около 11Омг/кг массь! телао Прямое сравнение с паклитакселом трудно провести из-за ограничений доза-обьем, налагаемьх ограниченной растворимостью паклитаксела и токсичностью наполнителя, связанньми с внутривенньм введением. Однако, в свете раскрьтия настоящего изобретения, специалист в области химиотерапиий может определить зффективнье и максимально переносимье дозь! в Клинических исследованиях для использования при лечений людей.
В некоторьїх осуществлениях данного изобретения стент с покрьтием из коньюгатов "полимер-паклитаксел" можно использовать для профилактики рестеноза, непроходимости артерий после баллонной ангиопластики.
Недавние результать! клинических испьітаний, использующих расширяемнье стенть! в пластической операции на коронарньїх сосудах, показали существенную пользу такого стента в раскрьтии просвета сосудов и снижений /о рестеноза по сравнению со стандартной баллонной ангиопластикой (Зегтцуз еї аІЇ.,, 1994). В соответствии с гипотезой восприийимчивости Кк повреждению, образование внеоинтима связьивается с повьішенной пролиферацией клеток. В настоящее время популярное мнение заключается в том, что критическим процессом, приводящим к повреждениям сосудов, как при самопроизвольном, так и ускоренном атеросклерозе, является пролиферация клеток гладких мьішц (ЗМО) (РиШірзг-Ниднез апа Капаагра, 1996). Поскольку фенотипическая 7/5 пролиферация ЗМО после артериального повреждения имитирует фенотипическую пролиферацию опухолевьх клеток, возможно, что антираковье лекарственнье средства можно использовать для профилактики аккумуляции неоинтимальньх МС. Стентьі, покрьїтье связанньми с полимером антипролиферативньми средствами, которье способнь! вьісвобождать зти средства в течение пролонгированного периода времени с достаточной концентрацией, будут, таким образом, предупреждать прорастание гиперпластичной интимь! и 2о бредь внутрь просвета, тем самьїм, снижая рестеноз.
Поскольку бьіло показано, что паклитаксел подавляет индуцированньій коллагеном артрит на модели мьіши (Оїїмег еї аї., 1994), предполагаєтся, что готове препаративнье формьі! по настоящему изобретению можно также использовать при лечениий аутоиммунньїх и/или воспалительньх болезней, таких как ревматоидньй артрит. Паклитаксел, связанньй с тубулином, смещает равновесие в сторону стабильньїх микротрубчатьх с полимеров и депаеєт зто лекарственное средство сильньім ингибитором репликации зукариотньїх клеток путем блокирования клеток в поздней миотической стадии 52. В подавлений артрита паклитакселом могут принимать і) участие несколько механизмов. Например, фазово-специ-фическое цитотоксическое действие паклитаксела может воздействовать на бьстро пролиферирующие воспалительнье клетки, и, кроме того, паклитаксел ингибирует митоз, миграцию, хемотак-сись внутриклеточньій перенос клеток и продуцирование су
Н2О» нейтрофилами. Кроме того, паклитаксел может иметь антиангио-генную активность (активность, направленную против развития кровеносньїх сосудов), осуществляемую путем блокирования миграции і, координированньїх зндотелиальньїх, клеток (Оїїмег еї аїЇ, 1994). Следовательно, предполагается, что с коньюгированнье с полимерами пролекарства настоящего изобретения так же полезньі, как свободньй паклитаксел, при лечении ревматоидного артритал Описанная здесь готовая препаративная форма со
Зз5 Коньюгированного с полимером паклитаксела будет иметь также преимущество, заключающееся в со замедленном или длительном вьісвобождений зтого лекарственного средства и более вьісокой растворимости.
Аспект лечения артрита заключается также в том, что готовую препаративную форму можно иньецировать или имплантировать непосредственно в участки пораженньх суставов.
Фармацевтические композиции паклитаксела или доцетаксела, пригоднье для иньекционного « йспользования, включают стерильнье воднье растворьі или дисперсии и стерильнье порошки для в с приготовления стерильньїх иньецируемьїх растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна бьть стерильна и должна бьїть жидкой для иньекции. Она должна бьіть стабильной в условиях производства и ;» хранения и должна предохраняться от загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерий и грибьі. Носителем может бьіть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, зтанол, Пполиол (например глицерин, пропиленгликоль и жидкий полизтиленгликоль и тому подобное), пригоднье смеси б их и растительнье масла, Предохранение от действия микроорганизмов можно осуществить при помощи различньїх антибактериальньх и антигрибковьх средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, со сорбиновой кислотьі, тимерозала и тому подобное. Во многих случаях может бьіть предпочтительно включение оо изотонических агентов, например Сахаров или хлорида натрия.
Стерильнье иньецируемье растворьї получают введением активньїх соединений в требуемом количестве в о подходящий растворитель, когда требуется, с различньіми другими ингредиентами, перечисленньіми вьіше, с о последующей стерилизацией фильтрованием. Обьчно дисперсии получают введением различньх стерилизованньх активньїх ингредиентов в стерильньй наполнитель, которьй содержит основную дисперсионную среду и требуемье другие ингредиентьі из ингредиентов, перечисленньїх вьіше. В случає вв стерильньїх порошков для получения стерильньїх иньецируемьх растворов предпочтительнье способь получения представляют методики сушки в вакууме и сушки распьілением, которне дают порошок активного (Ф, ингредиента плюс любого дополнительного требуемого ингредиента из их предварительно фильтрованного для ка стерилизации раствора.
Используемьїйй здесь термин "фармацевтически приемлемьїйй носитель" включает любой и все растворители, бо дисперсионньсе средь, покрьтия, антибактериальньсе и антигрибковье средства и изотонические агенть и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активньїх веществ хорошо известно в данной области. В терапевтических композициях предполагается использование любой общепринятой средь! или агента, за исключением средь или агента, не совместимого с активньім ингредиентом. В композиции можно также ввести дополнительнье активнье ингредиенть. 65 Термин "фармацевтически приемлемьй" относится также к молекулярньїм частицам и композициям, которье не вьізьівают аллергическую или похожую неблагоприятную реакцию при введений животному или человеку.
Для парентерального введения, например в водном растворе, раствор следует, осли необходимо, подходящим образом забуферить и жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим при помощи достаточного количества солевого раствора или глюкозь. Зти определеннье воднье растворь! особенно подходят для внутривенного и внутрибрюшинного введения. В связи с зтим, стерильнье водньсе средь, которье можно применять, должнь! бьіть хорошо известньі специалисту данной области в свете раскриьтия настоящего изобретения.
Следующие примерьї включаются для иллюстрации предпочтительньх примеров осуществления изобретения. Специалистам должно бьіть понятно, что методики, описаннье в примерах, которье следуют /о далее, представляют описаннье автором изобретения методики для нормального функционирования на практике изобретения и, следовательно, могут рассматриваться как предпочтительнье методики для его применения на практике. Однако, специалистам данной области, в свете настоящего описания, должно бьть понятно, что можно сделать много изменений в конкретньїх описанньїх осуществлениях и все же получить такой же или сходньй результат без отступления от сущности и обьема изобретения.
ПРИМЕР 1. ОТРА-Пахлютахсел
Синтез коньюгата РТРА-паклитаксел:
К раствору паклитаксела (10Омг, 0,117ммоль) в сухом ДМФ (2,2мл) добавляли ангидрид дизтилентриаминпентауксусной кислотьі (ОТРА А) (210мг, 0,585ммоль) при 0"С. Реакционную смесь перемешивали при 4"С в течение ночи. Суспензию фильтровали (фильтр Мійіроге 0,2мкм) для удаления непрореагировавшего ангидрида ОТРА. Фильтрат вьіливали в дистиллированную воду, перемешивали при С в течение 20мин. и собирали осадок. Сьрой продукт очищали препаративной ТСХ на пластинках с
С.ів-силикагель и проявляли в смеси ацетонитрил/вода (1:1). Паклитаксел имел величину К; 0,34. Полосу, вьіше полосьі паклитаксела, с величиной К, от 0,65 до 0,75 удаляли соскабливанием и злюировали смесью ацетонитрил/вода (1:1), и удаляли растворитель, получая 15мг ОТРА-паклитаксела в качестве продукта (вьіход сч дв 10,3906): т.пл.»2267С (разложение). УФ-спектр (натриевая соль в воде) имел максимальное поглощение у 228нм, которое характеристично также для паклитаксела. Масс-спектр: (ЕАВ) т/е 1229 (МН) 7, 1251 (МаеМа), 1267 і) (МК). В "Н ЯМР-спектре (ОМ5О-дв) резонанс групп МСНоСНЬМ и СНоСООН у ОТРА появлялся в виде сложного ряда сигналов у 5 2,71-2,96м.д. и в виде мультиплета у 5 3,42м.д., соответственно. Резонанс С7-Н у 4,10м.д. в паклитакселе смещается к 5,51м.д., что позволяет предполагать зтерификацию в 7-положениий. Остальная | «в) часть спектра бьіла в согласии со структурой паклитаксела. с
Натриевую соль ОТРА-паклитаксела также получают добавлением раствора ОТРА-паклитаксела в зтаноле в зквивалентное количество 0,05М МанНсо» с последующей лиофилизацией. Соль получают в виде растворимого (9 в воде твердого порошка (растворимость 220мг зквивалентного паклитаксела/мл). со
Гидролитическая стабильность коньюгата РТРА-паклитаксел:
Гидролитическую стабильность ЮОТРА-паклитаксела изучали в ускоренньїх условиях. Говоря кратко, мг (Се)
ОТРА-паклитаксела растворяли в іїмл О0,5М водного раствора Мансо з (рН 9,3) и анализировали ВОЖХ.
Система для ВЗОЖХ состояла из колонки Мома-Рак 150х3,9 (внутренний диаметр) мм УМаїег5, заполненной
Сід-силикагелем 4мкм, изократного насоса І С Регкіп-ЕІтег, интерфейса РЕ Меїзоп серии 900, УФ/Вид-детектора « и системь! данньїх. Злюент (ацетонитрил/метанол/0О0,02М ацетат аммония-4:1:5) пропускали со скоростью 1,Омл/мин с УФ-детектированием у 228нм. Время удерживания ЮОТРА-паклитаксела и паклитаксела биьло 1,38 и - с 8,8З3мин, соответственно. Площади пиков определяли количественно и сравнивали со стандартньми кривьіми в для определения концентраций ЮОТРА-паклитаксела и паклитаксела. Оцененньій период полупревращения в -» 0О,5М растворе МансСо» составляет около 16 дней при комнатной температуре.
Влияние ОТРА-паклитаксела на рост клеток меланомь! мьішей
В16 іп мікго: ме) Клетки засевали в планшетах на 24 лунки при концентрации 2,5х10"клеток/мл и вниіращивали в смеси 50:50 со минимальной поддерживающей средьі (ОЕМ), модифицированной Дульбекко, и средь! Е12, содержащей 1090 телячьей сьіворотки, при 37"С в течение 24 часов в имеющей влажность 9796 атмосфере с 5,596 СО». Среду і затем заменяли свежей средой, содержащей паклитаксел или ОТРА-паклитаксел в диапазоне концентраций от
Ге) 20 5Х109М до 75х109М. Через 40 часов клетки вьісвобождали обработкой трипсином и подсчитьівали в счетчике
СоцМег. Конечнье концентрациийи ДМСО (использовали для растворения паклитаксела) и 0,05М раствора с бикарбоната натрия (использовали для растворения ОТРА-паклитаксела) в клеточной среде бьіли меньше, чем 0,01965. Зто количество растворителя не оказьшвало какое-либо влияние на рост клеток, как определено контрольньіми исследованиями. 29 Влияние ОТРА-паклитаксела на рост клеток меланомь! В16 представлено на фиг.2. После 40час. инкубации
Ф! с различньіми концентрациями ЮОТРА-паклитаксел и паклитаксел сравнивали в отношений цитотоксичности.ІС 50 для паклитаксела ИОТРА -паклитаксела составляют 15НМ и 7,5нМ, соответственно. о Антиопухолевое действие на модель карциномь! молочной железь (МСа-4):
Самок мьішей СЗНИ/Кат инокулировали карциномой молочной железь (Мса-4) в мьішць правого бедра (5х10 60 Зклеток/мьшь) . Когда опухоли вьірастали до 8мм (приблизительно через 2 недели), давали одну дозу паклитаксела или ЮОТРА-паклитаксела с 10, 20 и 40Омг зквивалентного паклитаксела/кг массь тела. В контрольньїх исследованиях использовали солевой раствор и смесь абсолютньй спирт/кремофор, 50/50, разбавленную солевьм раствором (1:4). Рост опухоли определяли ежедневно путем измерения трех ортогональньїх диаметров опухоли. Когда размер опухоли достигал 12мм в диаметре, вьічисляли задержку бо роста опухоли. Мьішей умерщвляли, когда размер опухолей бьіл приблизительно 15мм.
Кривая роста опухоли приводится на фиг.3. По сравнению с контрольньми зкспериментами, как паклитаксел, так и ОТРА-пакли-таксел, проявляли антиопухолевое действие при дозе 40 мг/кг. Зти даннье анализировали также для определения среднего числа дней, необходимьїх для того, чтобьі! опухоль достигла в диаметре 12мм. Статистический анализ показал, что ОТРА-паклитаксел значительно задерживал рост опухоли по сравнению с контролем, где обрабатьввали солевьм раствором, при дозах 4Омг/кг (р«е0,01). Среднее время для достижения диаметра опухоли 12мм бьло 12,1 дня для ОТРА-паклитаксел по сравнению с 9,4 дня для паклитаксела (фиг.4).
Радиомечениеє коньюгата ОТРА-паклитаксел 711 Іп: 70 В М-склянку на 2мл добавляли последовательно 40мкл применяемого в качестве буфера 0,6М ацетата натрия (рН 5,3), 40мкл как буфера 0,06М цитрата натрия; (рН 5,5), 2омкл раствора ЮОТРА-паклитаксела в зтаноле (295 масс/об) и 20мкл раствора "ІпСіз (1,0мКи) в буфере ацетат натрия (рН 5,5). После периода инкубации ЗОмин. при комнатной температуре меченьй п о коньюгат ОТРА-паклитаксела очищали пропусканием смеси через картридж С18 бЗер-Рас с использованием солевого раствора и затем зтанола в 75 качестве подвижной фазь. Свободньй //ЛІп-ОТРА («396) удаляли солевьм раствором, тогда как 7п-ОТРА-лаклитаксел собирали в промьівке зтанолом. Зтанол вьіпаривали в атмосфере газообразного азота, и меченьй продукт пересоздавали в солевом растворе. Вьїход радиоактивного химического продукта: 8496. Анализ 111Іп-РТРА-паклитаксела:
Для анализа реакционной смеси и чистотьь коньюгата (111 п-ОТРА-паклитаксел использовали ВЗЖХ.
Система состояла из бинарного насоса ОС, колонки УУаїег 100х8,0мм (внутренний диаметр) , заполненной силикагелем ОО 5мкм. Колонку злюировали при скорости потока тТмл/мин градиентной смесью водь и метанола (градиент от 095 до 85956 метанола в течение 15мин). Градиентную систему контролировали детектором с кристаллом МаІ и УФ/Вид-детектором Зресіга-РПпузісв. Как доказано анализом ВЗЖХ, очистка сч ов Картриджем Зер-Рак удалила часть "7 Пп-ОТРА, которьій имел время удерживания 2,7мин. /71п-ОІРА, вероятно, бьіло образован из оследов загрязняющего ОТРА в коньюгате ОЮТРА-паклитаксел. і)
Радио-хроматограмма 7"1"Іп-ОТРА-паклитаксела коррелировала с его УФ-хроматограммой, указьівая, что пик у 12,Змин. действительно бьіл целевьім соединением. В тех же самьїх хроматографических условиях паклитаксел имел время удерживания 17,1мин. Радиохимическая чистота конечного препарата бьіла 9095, как определено о зо анализом ВЗЖХ.
Сцинтиграфия всего тела: о
Самок мьшей СЗНІ/Кат инокулировали карциномой молочной железьі в мьішць правого бедра (5х10? (со клеток). Когда опухоли вьірастали до 12мм в диаметре, мьшей делили на две группьі. В группе | мьішей анестезировали внутрибрюшинной иньекцией пентабарбитала натрия, затем вводили 7"ІпП-ОТРА-паклитаксел со (100-200мКи) через хвостовую вену. Над мьішами (З на группу) помещали Г-камеру, снабженную коллиматором «0 средней знергии. Ряд 5 минутньїх данньїх собирали Через 5, 30, 60, 120, 240мин. и 24 часа после иньекции. В группе ЇЇ применяли те же самье методики, за исключениєм того, что мьішей иньецировали "1 п-ОТРА в качестве контроля. На фиг.5 приводятся гамма-сцинтиграфии животньїх, иньецированньх ТП11А-ОТРА « и ПІп-ОТРА-паклитаксел. 1111п-ОТРА характеризовался бьістрьм удалением из плазмь!, бьістрой и вьсокой З т0 зкскрецией в моче с минимальньм удерживанием в почках и незначительньмм удерживанием в опухоли, печени, с кишечнике и других органах или частях тела. В противоположность зтому, 11111-ОТРА-паклитаксел проявлял :з» фармакологический профиль, сходньій с профилем паклитаксела (Еізетап еї аїЇ.,, 1994). Радисоактивность головного мозга бьла незначительной. Печень и почки имели самье вьісокие отношения ткань:плазма.
Гепатобилиарная зкскреция радиомеченого ОТРА-паклитаксел или его метаболитов бьіла одним из главньх б» 15 путей освобождения крови от зтого лекарственного средства. В отличие от паклитаксела значительное количество 111І1-ОТРА-паклитаксела зкскретировалось также через почки, которне играли только небольшую со роль в освобождении от паклитаксела. Опухоль существенно поглощала /!1Іп--ОТРА паклитаксел. Зти о результатьі показьшвают, что /111й--ОТРА паклитаксел способен обнаруживать некоторье опухоли и о 50 количественно определять поглощение /11п--ЮОТРА пакллтаксела в опухолях, что, в свою очередь, может помочь в вьіборе пациентов для лечения паклитакселом. 62 ПРИМЕР 2. Полиглутаминовая кислота-паклитахсел
Настоящий пример демонстрирует коньюгирование паклитаксела с растворимьм в воде полимером, поли-(1-глутаминовой кислотой) (РО) . Потенциал растворимьїх в воде полимеров, используемьїх в качестве носителей лекарственньїх средств, хорошо определен (Коресек, 1990; Маеда апа Маїзитига, 1989). Помимо его способности придавать растворимость в противном случае нерастворимьм лекарственньм средствам, о коньюгат лекарственное средство-полимер действует также в качестве депо медленного вьісвобождения для іме) регулируемого вьісвобождения лекарственного средства.
Синтез РО-паклитаксела 60 РО вьібрали в качестве носителя для паклитаксела, поскольку он может легко разрушаться лизосомньіми ферментами, стабилен в плазме и содержит достаточно функциональньх групп для присоединения лекарственного средства. С РО бьло коньюгировано несколько антиопухолевьх лекарственньїх средств, включая адриамицин (Мап НеевзміЇк еї аїЇ., 1985; Ноез еї аї.,, 1985), циклофосфамид (Нігапо еї аї., 1979) и
Ага-С (Кай еї а!., 1984). 65 Натриевую соль РО (ММУ 34 К, 5Зідта, 0,35г) растворяли в воде. рН водного раствора устанавливали до 2 с использованием 0,2М НОЇ. Осадок собирали, диализовали против дистиллированной водьі и лиофилизовали,
получая 0,29г РО.
К раствору Ро (75мг, повторяемое звено МУ 170, 044ммоль) в сухом ДМФ (1,5мл) добавляли 20мг паклитаксела (0,02З3ммоль, молярное соотношение РеОС/паклитаксел-19), 15мг дицикло-гексилкарбодиимида (0СС3(0,07З3ммоль) и следовое количество диметиламинопиридина (ОМАР). Реакции давали проходить при комнатной температуре в течение 4час. Тонкослойная хроматография (ТСХ, диоксид кремния) показала полное превращение паклитакосла (К-0,55) в коньюгате с полимером (КО, подвижная фаза СНОСЇ 3/-МеоН-10:1).
Реакционную смесь вьіливали в хлороформ. Получаемьй осадок собирали и сушили в вакууме, получая б5мг коньюгата полимер-лекарственное средство. Путем изменения массового отношения паклитаксела к РО в 7/0 Мсходньїх материалах можно синтезировать полимернье коньюгатьй с различньми концентрациями паклитаксела.
Натриевую соль коньюгата РО-паклитаксел получали растворением продукта в 0,5М Мансоз. Водньй раствор РО-паклитаксела диализовали протиз дистиллированной водьй (МУУСО 1000) для удаления загрязняющих примесей с низкой молекулярной массой и избьтка соли Мансо 3. Лиофилизация диализата /5 давала 88,бмг белого порошка. Содержание паклитаксела в зтом полимерном коньюгате определяли УФ (описана ниже) как 2195 (масс/масс). Вьїход (превращение в связанньій с полимером паклитаксел, УФ): 93965.
РО-паклитаксел с более вьісоким содержанием паклитаксела (вплоть до 3590) можно синтезировать зтим способом простьїм повьішением используемого отношения паклитаксела к РО.
ТН ЯМР (спектрометр ЗМ 500, модель СЕ, 500 МГЦ, в 020): б от 7.75 до 7.36 м.д. (ароматические компоненть! паклитаксела); 5 - 6.38 м.д. (С40-Н), 5.97 м.д. (С43-Н), 5.63 и 4.78 м.д. (С2-Н), 5.55-5.36 м.д, (С3-Н и
Со-Нм5.10 м.д. (Св5-Н), 4.39 м.д. (С7-Н), 4.10 (С20-Н), 1.97 м.д. (ОСОСН») и 1.18-1.20 м.д. (С-СНу) относят к алифатическим компонентам паклитаксела. Другие резонанснье сигнальь паклитаксела бьли скрьть резонансньми сигналами РО. Резонанснье сигнальї РО у 4.27 м.д. (Н-А), 2.21 м.д. (Н-Г) и 2.04 м.д. (Н-В) находятся в соответствии со спектром чистого РО. Связи коньюгированного с полимером паклитаксела Ге! слишком плохо разрешаются, чтобьі измеряться с достаточной точностью. Растворимость в воде бьіла » 20 мг о паклитаксела/мл. Характеристика РоО-паклитаксела
Ультрафиолетовьй спектр (УФ) получали на спектрометре Весктап 0И-640 (Ршіепоп, СА). Содержание паклитаксела/ коньюгированного с РО, устанавливали УФ на осноье стандартной кривой, полученной с известньмми концентрациями паклитаксела в метаноле (53-228нм), при предположенийи, что коньюгатполимерав «2 воде и свободное лекарственное средство в метаноле имеют те же самье козффициенть! молярной зкстинкции с и что оба подчиняются закону Іатрег Веег. Как показал его УФ-спектр, РО-паклитаксел имеет характеристическое поглощение паклитаксела со сдвигами /;, от 228 до 230нм. Концентрацию паклитакселав СО
РО-паклитакселе оценивали на основе стандартной кривой, полученной с известньми концентрациями со паклитаксела в метаноле при поглощений 228нм, при предположениий, что коньюгат полимера в воде при 230нмМ
Зо и свободное лекарственное средство в метаноле при 228нм имеют те же самье козффициенть! молярной ре) зкстинкции и что оба подчиняются закону І атбегі Веег.
Изучение РО-паклитаксела гельпроникающей хроматографией: Относительную молекулярную массу
РО-паклитаксела характеризовали гельпроникающей хроматографией (ГПХ). Система для ГПХ состояла из « двух насосов Ш модели ОС, соединенньхх с моделью градиента ОС, колонки для ГПХ с гелем Рі и фотойодидного детектора У/аїеге 990. Злюент (ДМФ) пропускали со скоростью 1,0мл/мин с УФ-детектированием З с при 27Онм. Коньюгирование паклитаксела с РО приводило к повьшению в молекулярной массе "» РО-паклитаксел, на что указьвает смещение времени удерживания от 6,44 мин РО до 5,О0мин коньюгата " РО-паклитаксела при анализе ГПХ. Вьічисленная молекулярная масса РО-паклитаксела, содержащего 15-2590 паклитаксела (масс/масс) находится в диапазоне 45-55кДа. Сьірой продукт содержал загрязняющую примесь с низкой молекулярной массой (время удерживания от 8,0 до 10,0 и 11,3мин), которую можно зффективно ме) удалить превращением РО-паклитаксела в его натриевую соль с последующим диализом. оо Гидролитическое разложение коньюгата РО-паклитаксел:
РО-паклитаксел растворяли в забуференньїх фосфатом растворах (РВ5, 0,01М) прирН 60, рН 74 и рн 9,6 о при концентрации зквивалентного паклитаксела 0,4мММ. Раствор инкубировали при 377"С с легким с 20 встряхиванием. При вьібранньїх интервалах времени отбирали аликвоть! (100мкл), смешивали с равньм обьемом метанола и анализировали вьісокозффективной жидкостной хроматографией (ВЗЖХ). Система ВЗЖХ «2 состояла из колонки с диоксидом кремния с обращенной фазой (піома-Рас, УУаїеге, СА), подвижной фазь метанол-вода (2:11, об/об) подаваемой со скоростью опотока 1,О0мл/мин, и фотойодидного детектора.
Концентрацию связанного с РО паклитаксела, свободного паклитаксела и других продуктов разрушения в го каждом образце вьічисляли путем сравнения площадей пиков с отдельно полученной стандартной кривой для о паклитаксела, при предположений, что козффициент молярной зкстинкции каждого пика при 228нм тот же, что и козффициент зкстинкции паклитаксела. Период полуразложения коньюгата, составляющий 132, 40 и 4 дня при ко рН 6,0, 7,4 и 9,6 соответственно, определяли линейньм регрессионньм анализом методом найменьших квадратов. Анализ ВЗЖХ опоказал, что инкубация РО-паклитаксела в РВб-растворах продуцировала 60 паклитаксел и несколько других соединений, включая соединениеє, которое более гидрофобно, чем паклитаксел (метаболит-1). На самом деле, количество метаболита-1ї, которьй, как очень вероятно, бьл 7-зпипаклитакселом, вьіделенного в РВ5 при рН 7,4, превьішало количество паклитаксела после 100 часов инкубации (фиг.б).
Исследования іп міго: 65 Аликвотьї, полученньіе из РВ5-раствора при рН 7.4, подвергали анализу по методу полимеризации тубулина.
Реакцию сборки тубулина проводили при 32"С в РЕМ-буфере (рН 6,9) при концентрации тубулина (бьічий головной мозг, СуїозкКеїетп Іпс., Воцідег, СО) Тмг/мл (1ОмкМ) в присутствиий испьітьіваемьх образцов (1,0мкМ зквив.паклитаксела) и 1,0мМ ГТФ. За полимеризацией тубулина следовало измерение поглощения раствора при З4Онм на протяжении времени. Через 15мин. для измерения Сасі 5-индуцированной деполимеризации
Микротрубочек добавляли хлорид кальция (125ММ). Хотя РО-паклитаксел, свежерастворенньй в РВ5, бьл неактивен в продуцирований микротрубочек,, аликвоть! Ро-паклитаксела, инкубировашьсе в течение трех дней, приводили Кк полимеризации тубулина. Образованнье микротрубочки бьли стабильньі против
Сасі»-индуцированной деполимеризации.
Влияние РО-паклитаксела на рост клеток исследовали также путем анализа с солью тешразолия (МТ) 70 (Мозтапп, 1983). Клетки МСЕ-7 или клетки 13762 засевали при концентрации 2х10'клеток/мл. в микротитрационном планшете на 96 лунок, обрабатьвали через 24 часа различньми концентрациями
РО-паклитаксела, паклитаксела или РО и инкубировали в течение дополнительньїх 72 часов. Затем к каждой лунке добавляли раствор МТТ (20мкл, 5мг/мл) и инкубировали в течение 4 часов. Супернатант отсасьівали, и формазан МТТ, образованньій метаболически жизнеспособньми клетками, измеряли флуоресцентньім ридером 75 для прочтения микропланшетов при длине волнь! 59О0нм. На протяжений периода трех дней РоО-паклитаксел ингибировал пролиферацию опухолевьїх клеток до степени, схожей со степенью свободного паклитаксела. Для клеточной линии опухоли молочной железьі человека МСЕ-7 получающиеся в результате величинь ІС 5о бьіли 0О,59мМкМ для паклитаксела и 0,82мкМ для РоО-паклитаксела (измерено в зквивалентньїх единицах паклитаксела).
По отношению к клеточной линии 13762Е чувствительность для Ро-паклитаксела (ІС 5о-1,86мкМ) сравнима с
Чувствительностью паклитаксела (ІСво-б,79мМкМ) . Для обоих клеточньїх линий ІС бо только одного РО бьіла вьіше, чем 100мМкМ.
Антиопухолевая активность іп мімо:
Всю работу с животньіми проводили при благоприятньїх для животньїх условиях в Раковом центре
М.О.Апаегвгоп в соответствии с установленньмми руководствами. Мьішей СЗН/Кат разводили и вьідерживалив су отсутствие патогенов в благоприятньїх условиях в Юерагіатепі ої Ехрегітепіа! Кааїіайоп Опсоіоду. Одиночнье опухоли бьіли продуцированьі в мьішце правого бедра самки мьіши СЗН/Кат (25-30г) посредством иньекции о 5Х109 клеток мьішиной карциномь! яичников (Оса-1), карциномь! молочной железь! (МСа-4), гепатокарциномь! (НеСа-ї) или волокнистой саркомь! (Еза-ІІ). В параллельном исследований самкам крьїс Різспег 344 (125-150Гг) иньекцией вводили 1.0х105. жизнеспособньх опухолевьїх клеток 13762Е в Омл РВ5. Обработки начинали, (ав) когда опухоли у мьішей вьірастали до 500мм? (10мм в диаметре), или когда опухоли у крьіс вьірастали до с 2400мм З (средний диаметр 17мм) . Одну дозу РО-паклитаксела в солевом растворе или паклитаксела в наполнителе кремофоре давали в количествах, варьируемьїх от 40 до 1б0мг зквив.паклитаксела/кг массь! тела. о
В контрольньїх зкспериментах использовали солевой раствор, наполнитель кремофор |смесь кремофор/зтанол, о 50/50, разбавленная солевьм раствором (1:4)), раствор РО (ММУУ З38К) в солевом растворе и смесь 32 даклитаксел/РО. Рост опухоли определяли ежедневно (фиг.7А, 7В, 1С, 70 и 7Е) измерением трех ее, ортогональньїх диаметров. Обьем опухоли вьічисляли по формуле (АхВхС)/2. Абсолютная задержка роста (АОС) у мьішей определяется как время в днях для опухолей, обработанньїх различньми лекарственньіми средствами, необходимое для роста от 500 до 2000мм З в мьшах минус время в днях для опухолей, « 20 обработанньхх солевьім контролем, необходимоє для роста от 500 до 2000мм 3. В таблице 1 суммирована ш-в острая токсичность Рі-паклитаксела у крьіс по сравнению с системой паклитаксел/кремофор. В таблице 2 с суммированьі данньюе, относящиеся к действию РО-паклитаксела против опухолей Мса-4, Е5а- и Неа-їЇ у :з» мьішей. Зти даннье суммировань! также на фиг.7А-фиг.7Е.
Фо (о) смертей в'ю (дни) вьіздоровления (дни)
Ролалиаютт 00109005 до лаклитаюлт 000000000000000000401010000000006000000
ФУ Паиаювль 000101601Я1671601005
Ф000опалиаювль о 00000116109010190160106 ве000000000013ю100099001003010218
Наполнительеемофору | 002бма 10021699
Ф) " Лекарственнье средства вводили внутривенно имеющим опухоль 13762Е крьісам Різспег (самки, 130г) в виде одной иньекции.
Кк. а Раствор РО-паклитаксела получали растворением коньюгата в солевом растворе (8мг зквив.паклитаксела/мл). Обьем иньекции при дозе бОмг/кг составлял 0,975мл на крьгсу.
Ь Раствор паклитаксел-кремофор получали растворением паклитаксела в смеси 1:1 зтилового спирта и кремофора (ЗОмг/мл). Зтот исходньй 60 раствор далее разбавляли солевь!м раствором (1:4) перед иньекцией. Конечная концентрация паклитаксела в растворе бьіла бмг/мл.
Иньецируемьй обьем при дозе бОмг/кг составил 1,З3мл на крьісу. с Раствор РО получали растворением полимера в солевом растворе (22мг/мл). Иньецируемая доза составила 0,Зг/кг (1,вмл на крьсу), которая бьіла зквивалентна дозе паклитаксела бОомг/кг. 4 наполнитель кремофор получали разбавлением смеси зтилового спирта и кремофора (1:1) солевьім раствором (1:4). б5
50000Мсає 000000 болевойравтор 01111110 яв) 171 1 дРОЮвИЮ 77111111 17145 |711ооля 00010100 Наполнитлькоемодор////1111111111вижолю) 11113111 0266 11101010 РОлеклитаювлдомію у веню 17738170 00010100 РОлакитаювлівюміюїу/ 01111111 маю) 17119410 юю 11111111 РОлаклиаювлигомуюї/ 17771111 яяякаюю 17396 171обою 11101010 (Паюитаюелдюмуюї 77711111 воюв 1774277 оомм 00101010 Паклитаковлівомію З 11111111 ем) 17114511 0006 нн ПО ПОЛ ват 0000 (белевойраєтюв 00000000 паю 00000100
ТІНІ НИМИ СЕУ СТУП ПОН У ЕНН НАННЯ НАННЯ Ус 11010100 (Неполюителькоемофор////11111111111 аю 1771о3 171110? 10101010 РОлакитаювлівомію у 011111111111звюде) 17711971 обов 11101010 РОлеклитаювливомуюїГ/ 11111111 Блюви3) 17732 17оооют 00001010 Паклитаковлівомію З 11111111 жкюву 17112311 0002 21111111 ретаюитаю////7777 17711111 зоютю7717711м11111осов нин я ПО ПО ПО са 00010100 Солевойраютюр 00000000 13360000
ПОП СН ПОЛОН ХУ УНН НОНННОУ ЧНННЯ ОННОУ ех ЗИ 0 еодельковмофю 111110 ввювву 11111100005. 05» 2000 Рлаиаювлномю 11 ваюлю010101011109 ов 0 олаюиюеліюмі 1111 ввюаю 11111103 ові 0 олалиаюеловомю 101 моювю. 000000110037 0008 11101010 (Паклитаюелівомую два 7706 17771оизв валют влояюу 11110100006001ом 30 со а Мьішей, имеющих опухоли Б00мм в левом бедре, обрабатьівали различньіми дозами Ро-паклитаксела (40-120мг зквив.пакли-таксела/кг) в солевом растворе или паклитаксела в наполнителе кремофоре внутривенно в виде одной иньекции. Контрольньсх ЖживотньІх обрабатьівали (зе) солевьм раствором (0,бмл), наполнителем кремофором (0,5мл), раствором РО в солевом растворе или Ро (г/кг) плюс паклитаксел (8Омг/кг). 35 указнівается число мьішей, используемьїх в каждой группе. Время в днях для роста от БООмм З до 2000мм 3 представляет среднее значение х Ге) стандартное отклонение. с Абсолютная задержка роста (АСО), определенная как время в днях для опухолей, обработанньїх различньіми лекарственньми средствами, необходимое для роста от 500 до 2000мм З минус время в днях для опухолей, обработанньїх солевьім контролем, необходимое для роста от 500 до 2000мм 3. « 4 Время в днях для роста от 500 до 2000мм З сравнивали для групп обработки и группьі солевого раствора с использованием і-критерия 40 Стьюдента. р-величиньі получали по двухстороннему критерию, считается, что они значимье, когда ниже чем 0,05 или равнь! 0,05. шщ с ПРИМЕР 3: Полизтиленгликоль-паклитаксел :з» Синтез коньюгата полизтиленгликоль-паклитаксел (РЕО-паклитаксел):
Синтез вьполняли в две стадиий. Сначала 2'-сукциниллакли-таксел получали по описанной методике бо (Оеєецівсп еї аї, 1989). Паклитакселу (200мг, 0,2З3ммоль) и янтарному ангидриду (288мг, 2,22ммоль) давали реагировать в безводном пиридине (бмл) при комнатной температуре в течение Зчас. Пиридин затем (ее) вьшаривали и остаток обрабатьвали водой, перемешивали в течение 20мин. и фильтровали. Осадок сю растворяли в ацетоне, медленно добавляли воду и собирали чистье кристалль), получая 180мг 2'--сукцинилпаклитаксела. РЕОС-паклитаксел синтезировали реакцией сочетания, медиированной (65) М-зтоксикарбонил-2-зтокси-1,2-дигидро-хинолином (ЕЕОО). К раствору 2'-сукцинилпаклитаксела (16бОмг, о О,18ммоль) и метоксиполиоксизтиленамина (РЕС-МН», мол.масса 5000, 90Омг, О,18ммоль) в метиленхлориде добавляли ЕЕБО) (18Омг, 0,72ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. Сьрой продукт хроматографировали на силикагеле с злюированием зтилацетатом, затем смесью хлороформ-метанол (10:1). Зто давало ЗБОмг продукта. "Н-ЯМР (СОС15) 5 2.76 (м, янтарная кислота,
СОСН.ОСНЬ»СО»), 6 3.63 (РЕб, ОСНЬСН»О), 5 4.42 (С7-Н) и 6 5.51 (С2-Н). Максимальное УФ-поглощение бьло у о 288нм, которое характеристично для паклитаксела. Присоединение к РЕС в значительной степени повьішаєт іме) водную растворимость паклитаксела (220мг зквивалентного паклитаксела/мл водьі).
Гидролитическая стабильность РЕС-паклитаксела 60 РЕОС-паклитаксел растворяли в фосфатном буфере (0,01М) при различньїх значениях рН и концентрации 0,4мММ и растворьії инкубировали при 377"С с легким встряхиванием. Через вьібраннье интерваль! времени отбирали аликвотьї (200мкл) и лиофилизовали. Получаемье сухие порошки основа растворяли в метиленхлориде для гельпроникающей хроматографии (анализ ГПХ). Система для ГПХ состояла из колонки со смешанньм слоем геля РІ. Регкіп-ЕІтег, изократного насоса І С Регкіп-ЕІтег, интерфейса серии 900 РЕ Меївоп, 65 УФіВид-детектора Зресіга-РПпузісв и блок данньїх. Злюент (метиленхлорид) пропускали со скоростью 1,О0мл/мин с УФ-детектором, установленньім у 228нм. Время удерживания РЕС-паклитаксела и паклитаксела бьло 6,1 и
8,2мин., соответственно. Количественно определяли площади пиков и вьчисляли процентное содержание оставшегося РЕС-паклитаксела и процентное содержание вьісвобожденного паклитаксела. Период полураспада РЕО-паклитаксела, определенньій линейньмм анализом методом найменьших квадратов при рн 7.4, бьіл 5а4мин. Период полураспада при рН 9,0 бьл 7,бмин. Профили вьісвобождения паклитаксела из
РЕС-паклитаксела при рН 7,4 приводятся на фиг.8.
Изучение цитотоксичности РЕС-паклитаксела с использованием клеток мьішиной меланомь! В16 іп мйго
По методике, описанной при изучениий цитотоксичности ЮОТРА-паклитаксела, клетки меланомь! засевали в планшетах на 24 лунки при концентрации 2,5х1Обклеток/мл и вьращивали в смеси 50:50 минимальной 70 поддерживающей средь), модифицированной Дульбекко (ОМЕ), и средьі! Е12, содержащей 1095 сьіворотки телят, при 37"С в течение 24 час в атмосфере с влажностью 9795, содержащей 5,596 СО». Зту среду затем заменяли свежей средой, содержащей паклитаксел или его производнье с концентрациями, составляющими от
Б5Х109 до 75Х109М. Через 40 час клетки вьісвобождали обработкой трипсином и подсчитьмвали в счетном устройстве Соцег. Конечнье концентраций ЮОМ5О (использовали для растворения паклитаксела) и 0,05М 75 раствора бикарбоната натрия (использовали для растворения РЕС-пакли-таксела) в среде клеток бьіли ниже, чем 0,0195. Зто количество растворителя не оказьівает какое-либо влияние на рост клеток, как определено контрольньмми зкспериментами. Кроме того, РЕС в диапазоне концентраций, используемьїх для генерирования зквивалентной концентрации паклитаксела от 5Х10М до 75Х10М, также не влияет на пролиферацию клеток.
Антиопухолевое действие РЕС-паклитаксела на опухоли МСа-4 у мьішей
Для оценки антиопухолевой активности РЕС-паклитаксела против твердьїх опухолей молочной железьї клетки МСа-4 (5Х10? клеток) иньецировали в мьішцу правого бедра самки мьіши СЗНІ/Кат. Как писано в примере 1 с РЕОС-паклитакселом, когда опухоли вьірастали до мм (приблизительно 2 недели), давали одну дозу паклитаксела или РЕС-паклитаксела с 10, 20 и 40мг зквивалентного паклитаксела/кг массь! тела.
Паклитаксел сначала растворяли в абсолютном зтаноле с равньім обьемом кремофора" Зтот исходньй раствор. СМ далее разбавляли (1:4 по обьему) стерильньім физиологическим раствором в пределах 15 минут до иньекции. г)
РЕС-паклитаксел растворяли в солевом растворе (бмг зквив.паклитак-села/мл) и фильтровали через стерильньій фильтр (МіШроге, 4,5мкм). В контрольньїх зкспериментах использовали солевой раствор, наполнитель паклитаксела, смесь абсолютньій спирт:кремофор (1:11), разбавленную солевьм раствором (1:4), и раствор РЕС в солевом растворе (бООмг/кг массь! тела). Рост опухоли определяли ежедневно путем измерения о трех ортогональньїх диаметров опухоли. Когда размер опухоли достигал 12мм в диаметре, вьічисляли задержку со роста опухоли.
Кривая роста опухоли приводится на фиг.9У. При дозе 4Омг/кг, как РЕОС-паклитаксел, так и паклитаксел, ме) зффективно задерживали рост опухоли. Паклитаксел бьіл более зффективньім, чем РЕС-паклитаксел, хотя со разница не бьіла статистически значимой. Обработанньм паклитакселом опухолям требовалось 9,4 дня для
Зо достижения 12мм в диаметре, тогда как обработанньм РЕС-паклитакселом опухолям требовалось 8,5 дней. ре)
Статистически зти величинь! бьіли значимьіми (р»0,05) по сравнению с их соответствующими контрольньми величинами, которье бьіли 6,7 дней для наполнителя паклитаксела и 6,5 дней для солевого раствора РЕС (фиг.4). «
Несмотря на то, что заявленнье композиции и способьі представлень в описаний, исходя из предпочтительньїх примеров осуществления изобретения, для специалистов данной области должнь! бьть З с очевидньї возможнье изменения в композициях и способах без отступления от идеи, сущности и обьема "» изобретения. Должно бьїть, очевидно, что описаннье здесь агентьї можно заменить на некоторье другие, им " родственнье как по химической, так и по физиологической природе, и получить при зтом те же самье или аналогичньсе результать. Все зти подобнье замень и изменения, очевиднье для специалистов данной области, находятся в пределах обьема изобретения, определенного следующей формулой изобретения.
Фо ЛИТЕРАТУРА
Го! Вапопі апа Войага, "Іп о мйго апа іп мімо апійштога) асімцу ої ї6ее, апа епсарзціайвай іахої" 3.
Місгоепсарзшіайоп, 7:191-197,1990. і Сопез, І.Е. апа Рагдиг, К., "Оосейахе!", доигпаї ої Сіїпіса! Опсоіоду, 13:2643-2655,1995. 2) 20 Оецшвспй сеї аї.,, "БЗупіпевзіз ої сопдепеге апа ргодгидв. З. мафег-воЇШріе ргодгдв ої їахоЇ! м/ййп о роїепі апійштог асіїмйу," У. Мед. Спет., 32:788-792,1989. с Еіїветап еї аЇї, "Ріавзта рПпагтасокКіпейсв апа іізвце аівігібшіоп ої радіахе іп СО2Е1 тісе" Сапсег
СпетоїПпег. РНагтасої., 34:465471,1994.
Ріадієг, еї а), "Те Біоіоду ої сапсег іпмавіоп апа тейавзіавзів," Аду. Сапсег Кез., 28:149-250,1987. 59 Соїідезрієї, "Тахо! рпагтасецііса! іввцев: ргерагайоп, адтіпівігайоп, віарійу, апа сотраїйрійу мжмйй
ГФ) оїпег тедісайопв," Апп. Рпагтасоїпегару, 28.-523-26,1994,
Сгеепулаїій ег аї.,, "Ніодпіу оухайекг зоЇШбіе Тахо! дегімаймез, 7-рсіуе(йуіепе діусо! евіеге аз роїйепіаї! о ргодисів," 9). Огд. Спет,, 60:331-336,1995.
Сгеепулаїій еф а, "Нідпіу майег зоЇШБіе їахо! дегімайме: 2'-роїІуе(уіепе діусоЇ! оевіеге аз роїепііа! 60 ргодисів," Віоогдапіс 5 Медісіпа! Спетізігу І ебегв, 4:2465-2470, 1994.
Нігапо еї аї.,, "Роїутегіс дегімаймез ої асіїмаїе(й сусіорпозрпатіде аз агид деїїмегу вувіетв іп апійштог
Іпегару," МаКготої. Спет., 180:1125-1130,1979.
Ноез ей аїЇ., "Оріійтілайоп ої тасготоїЇесціаг ргодгдв ої (Ше апійштог апііріоїс аагатусіп,"
У.СопігоІей Кеїеазе, 2:205-213,1985. б5 Ноїйее/е/..0ОЕ38942.
Ногмії еї аї., "ТахоІї, теспапізте ої асіоп ап гевзівіапсе, 9). Май. Сапсег Іпві. Моподгариз Мо.15, рр.55-61, 1993.
Ка еї аї., "Апійцтог асіїмйу ої 1-р-агаріпоїтигапозуІсуїовіпе сопішдаєеа м/йй роїудішатіс асій апа 5 аегімайме", Сапсег Кез.. 44:25, 1984.
Коресек, "Те роїепіїа!ї ої мафег-зоЇШріє роїутегіс сагіеге іп (агдебей ап зйе-вресійс ад аеїїмегу",
У.СопігоЇІей Кеїеазе, 11:279-290, 1990.
Коресек апа КоресКома, "Тагдейавріе муафег-зоЇШріе роїутегіс апіїсапсег агидве: аспіеметепів апа цпзоїмей ргобіетв," Ргосеєд. Іпіегп Зутр. Сопігої!. Кеї. Віоасі. Маїег., 20:190-191, 1993. 70 Маєеда апа Маївитига, "Титогйгоріс апа ІутрПоїгоріс ргіпсіріев ої тасготоїіесціаг дгидв". Стйса! Кемігеу іп Тпегарешіс Огид Сагтіег Зувіетв, 6:193-210, 1989.
Мадгі апа Кіповіоп, "Модійеа (ахоїів. 2. Охідайноп ргодисів ої їахо!," 9У.Огуд. Спет., 51:797-802,1986.
Маїйем/ еї аї., "Зупіпезів апа емацайоп ої воте майег-взоЇШБіе ргодгидз ап адегімаймев ої їахоЇ м/п апійшитог асіїмну," 9. піед. Спет., 35:145-151,1992.
Мозтапп, Т., "Карій соіогтейгіс аззау їог сейШаг дгомій апа зигміма!: арріїсайоп (о ргоїМегайоп апа суюйохіс аззау," У, Іттипої. Меїпоавз, 65:55-63, 1983.
Оїїмег, 5.9. еї аїЇ.,, Зирргезвіоп ої соПадеп-іпаисей апйпгійів ивіпд ап апдіодепевів іппірйог, АсСМ-1470, апа а тісгогиршіе віабріїгег, Тахої!;" СеїІшШаг Іттипоїіоду, 157:291-299,1994.
Рийірзг-Ниднез апа Капаагра. "Кевіеповзів: раїпорпузіоіоду апа ргемепіїме звігагедісв, "МІК, 7:321-333, 1996.
Кеупоїдз, Т., "Роїутеге ПпеїІр диїде сапсег дгадз о (штог іагдеїв- апа Кеер Шет (Ппеге." у). МаїЇ. Сапсег
Іпвійшіе, 87:1582-1584, 1995.
Зсцадіего еї аї. "ЕмаЇсайоп ої а ЗоіЇцрівє Теїгагоїйшт/Рогталап Авззау їог Се Сгомій апа Огод Зепзйімну іп Сийиге Овіпд Нитап апа Оїйег Титог Сеї| І іпе5," Сапсег Кезеагсі, 48:4827-4833, 1988.
Зетпицуз ей аі, А осотрагізвоп ої Байооп-ехрапааріє-віепі ітріапіайоп м/йй о Брайооп апдіоріавіу іп сч ов райепів мл согопагу апегу дівеазе," М. Епоі. У. Мей, 331:489-495, 1994.
Зпапта апа зігашйбіподег, "Момеї! їахої! Тогтиайопв: Ргерагайоп апа Спагасіегігавноп і) опахо!-сопіаіїптадіїрозотев." Рпагт. Кезв., 11:889-896,1994. и5 Раїепі 5.583.153 мап Неевзм/)К ей аї., "Те вупіпевіз апа сНагасіегігайоп ої роїурерііде-айгатуст сопішдаєе апа їв («3 зо сотріехез м/йп адгіатусіп. Рагі 1", У. СопігоПейд Кеїеазе, 1:301-315,1985.
УУеїівз еї аї., "Нурегзепзійймну геасіопве їот Тахо!" У. Сііп. Опсої., 8:1263-1268, 1990. і
УО 96/25176 со 2пао. 2. апа Кіповіоп, О.0.І., "Моадйей (ахоїв. 6. Ргерагайоп ої уай(ег-зоЇШріе їахо! рпозрпай(ев, ..
Маї. Ргод, 54:1607-1611, 1991. со (Се) ші с ;» (22) (ее) (95) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
0 п.
ОВ
2 МА 0 Ас В) 2 : СНа то ОВ не 00,
С-к Одес ще 0 з Паклитаксел Її Ні - НИ Н рЕд-паклитаксел 7 В! «СОСНоСНоСОМНСНоСНо (Осно СН») ДОС
К2-Н
Щ . ц 7-ВОТРД-паклитаксел і)
ВН
Ва: й о
Ї «с. о пи й соон о соОН о сОоНО СОН со (се) 2-Дтрд-лаклитаксел
В1- ден « 0 - с Ї г» М М М и би (2) СсООН СООН соя СоООН со 2 ЗИГОІА (95) с» 7 БИВОТІТИТЕ ЗНЕЕТ (АЛЕ 26) 2
Ф) ко бо 65
(17 ОССОМЕ а сет ь й Паклитаксел Ж--МА СНО) я (2) Манеоя М унсо дн уисоу нн То
Снар ше т» М»
СООоН СО0-Ма- Го СО0-б2- Паклитаксел 70 0 0-бу- пПаклитаксех
МН «о Н - до
ЕВ свв
Паклитвкстло - Су
МІ "о он ОН ги А о 0 шк.лв7 се 6500000 щі н --Ф.- Паклитаксел о 500000 --- 2 РЕб-паклитаксел
В І (зе) я -ш2- ДТРА-паклитаксел ша 400000 Н ; й со
ПИ Н
Б, ! о 7 300000 Р 0; в о, х в" 200000 ма ч в Ж 8 с ! ес . хз» 100000 - пен
І ред 0 о 0 20 40 во во 100 бо Концентрация зквивалентного паклитаксела (нм) о 50 Фиг.2 «2 (Ф) ко бо б5
В ' І « -к- ОТРАпаклитаксел 10 мг в 18 - хХ-- ДОДТРАлаклитаксел 20 мг х птн ОТРД-паклитаксел 30 ме б: щу: 70 З 14 5 з с І й ; ж С х М з г ше: вка і ле Шксяя: щу: Т-5 . б 720 0 5 10 15
Дни после обработки
ФИГ. З : см | о н З до 020. о Контроли - Га») 30 . Проимзводнье паклитаксела -1241 з | 5 їй ; й шо й 17 8.5 со : -- Де . ; 57 І - -6.9 (Се; г « ю ї. г г о ша шш шщ » З, с шш т Наполнитель кремо раствор РЕС/РЕС- Солевой раствор/ 17 Й ОТРА-паклитаксел о фор/паклитаксел паклитаксел (ог) : оз ФиИг.4 сю 20 і) (Ф, ко бо 65 закид ри цю па ТАХ-ВТВА-ІМ АТ ЯНХ я й зв ! Ди усві З ня сш то вк З ША в і. пе. са, ша | ши нення ей саке Ем илоки вну ХЕ а танк реекік ни
Кт "ку, ще Си о кис ЦИ ну ШИ он, Яд юне я в. де
КО ви еко я сис шо
Б кари о ий по
У рн ши о ня ж: як - варю р кн Це ря ї щ
Фиг.5 с 7 о 100 4-7 («в) -А-27 щ (зе) 80
ЩІ ш | | (зе) а й со
ГУ шу 60 Ге) о
ГЯ п
І
Е х 40 «
Е пр-1о5о50 о з й С) с й :» й ДІ др й Й - й А при
Ач ае - і зндсю нш б» т. оо 0 50 100 150 200 250 З00 350 (9) . !
І Время (чась (9) с Фиг. Є ко 60 б5 ще Контроль що
Паклитаксел 15000 т
ДА ж
А
10000 . с - . С й до г 5000 д ' а рес А пи Атом, | і. РОС-паклитаксел ра в /х а . 0 0-03 (у рн-( се » й 5 10 15 20 о
Время (дни) . ФИГ,. 7А (ав) со
Ге) 4000 со 5 "3500 Паклитаксел Ге) - Контроль т
В 3000 т -й т х в. Їх ---- « б 2500 т й ! РО-паклитаксел 10 З - т (80 мг/кг) н- с а 2000 Ю Ж -
З хо Й т - :» 1500 ОА те дз тв! да 1000 її К. (22) с паклитак 500 онія й йе , | ра паклитаксел (ее) . 5: (160 мг/кг) Й й совка в сааса спека аавнсссво пооо ней он ня 0 20 40 Бо і Время (дни) 62 ФИг. тв (Ф. ко бо б5
2500 Ї в х- Ф000 Ї !
Б (Її Ф і І Ї Х с - я Ї с
Є шІще о еВ звоо-ї уд ї г СД ту З ій МТ Є є і шк БІД; ї ве 1000 в є 5 (9) Лету у ол
А до Тр 500-477 У Ле о ДТ
З село повосмй 0 0 5 10.15.2025 30 35 40 45
Ш с
Д после иньекции ни о
ФигОтс 25007 --ї о 7 ї с - 33 а я 2000 і со сли я Її / х "де з (Се)
Е Ц. 5 15004 тБ/д
Ге пи о / « х / 40, Го) - 1000 У с г 00 Ї :» / о 15 500 б 02 4 6 8 10 12 14 со Дни после иньекции (95) Фиг. 7 с) 0 ' 62 (Ф. ко бо 65
2500 У: т ї Ся 5. 2000 во І ї г ХХ. у «в 1500 пе А 70 о де |. не, СК
З ДА
500-6 0246 8 10 12 14
Дни после иньвекций
ФИГ. 7 в се о (о) в є 100 і- ті
Кк 80 о с | (зе) і шо 80 о в о со в чо і
Ж ті 20
Ф «
ТЯ й В - с і-й 0 100 200 300 рам: г» 14 ; і І/ . - в / | й
Ф й /л е о - Й 52 й я і й Г.І с 50 : й У т п.
І . о Е 10 - /й а, "І !
Ф ге Т й РЕС ря я вх 5 пр Солевой раствор
В ри . -- Кремофор/спирт (Ф; їж 8 З х з ---- Паклитаксел о ко ї -е- 6 РЕб-Іпаклитаксел
Ф . бо о 6 й 5 10 15
Дни после обработки б5 Фиг.9

Claims (50)

Формула винаходу -
1. Фармацевтическая композиция, содержащая коньюгат, включающий противоопухолевое лекарственное средство, коньюгированное с водорастворимьм гомополимером аминокислотьії или водорастворимьм хелатообразователем для металла, где указанньій полимер имеет молекулярную массу, по меньшей мере, около 5000 Дальтон, и где используемое противоопухолевое лекарственное средство представляет собой /о паклитаксел, доцетаксел, зтопзид, тенипозид, камптотецин или зпотилон.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанное противоопухолевое лекарственное средство является непосредственно коньюгированньм с водорастворимьм полимером глутаминовой кислоть! - полиглутаминовой кислотой.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанньій коньюгат включает паклитаксел.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанньій коньюгат включает доцетаксел.
5. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанньій коньюгат включает камптотецин.
6. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанньій коньюгат включает зтопзид.
7. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанньій полимер глутаминовой кислоть! представляет собой поли-(І- глутаминовую) кислоту.
8. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанньій полимер глутаминовой кислоть! представляет собой поли-(О-глутаминовую) кислоту.
9. Фармацевтическая композиция по п. З, где указанньй коньюгат содержит вплоть до 3595 по массе паклитаксела.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где указанньій коньюгат содержит от около 1595 до около 2595 по сч ов массе паклитаксела.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где указанньй коньюгат лекарственного средства имеет (о) молекулярную массу в интервале от 45 до 55 кДальтон.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанньій коньюгат включает зпотилон.
13. Фармацевтическая композиция по п. 71, где указанное лекарственное средство коньюгировано с о зо Указанньм полимером таким образом, чтобьі обеспечить коньюгат лекарственного средства, обладающий более вьісокой растворимостью в воде, чем у неконьюгированного лекарственного средства, и способностью /-:ФО накапливаться в опухоли. со
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанньій полимер аминокислоть! имеет молекулярную массу от около 5000 до около 100000 Дальтон. с
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанньійй водорастворимьй полимер имеет молекулярную «со массу от около 20000 до около 80000 Дальтон.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанньійй водорастворимьй полимер имеет молекулярную массу от около 30000 до около 60000 Дальтон.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанньій водорастворимьй полимер является « 70 Хньюгированньм с 2'- или 7-гидроксилом паклитаксела или доцетаксела. ш-в с
18. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная фармацевтическая композиция диспергирована в растворе фармацевтически приемлемого носителя. :з»
19. Фармацевтическая композиция, содержащая коньюгат, включающий противоопухолевое лекарственное средство, коньюгированное с водорастворимьм полимером, содержащим полиглутаминовую кислоту, где указанньій полимер - полиглутаминовая кислота имеет молекулярную массу от около 20000 до около 80000 б Дальтон, указанньій коньюгат лекарственного средства содержит вплоть до 3595 по массе лекарственного средства, указанное лекарственное средство коньюгировано с указанньм водорастворимьм полимером таким бо образом, чтобьї обеспечить коньюгат лекарственного средства, обладающий более вьісокой растворимостью в о воде, чем у неконьюгированного лекарственного средства, и способностью накапливаться в опухоли, и где 5р указанное противоопухолевое лекарственное средство представляет собой паклитаксел. о
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где указанное противоопухолевое лекарственное средство о является непосредственно коньюгированньм с указанньм водорастворимьмм полимером, содержащим полиглутаминовую кислоту.
21. Фармацевтическая композиция по п. 19, где указанньій полимер, содержащий полиглутаминовую Киспоту, имеет молекулярную массу от около З0000 до около 60000 Дальтон.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где указанньій паклитаксел является непосредственно (Ф) коньюгированньм по своей 2'--гидроксильной группе с указанньім водорастворимьїм полимером, содержащим ГІ полиглутаминовую кислоту.
23. Фармацевтическая композиция по п. 19, где указанньій полимер, содержащий полиглутаминовую бр Кислоту, представляет собой поли-(І-глутаминовую) кислоту, поли-(ЮО-глутаминовую) кислоту или поли-(ОІ -глутаминовую) кислоту.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая паклитаксел, коньюгированньй по своей 2- или 7-гидроксильной группе с водорастворимьм полимером, содержащим полиглутаминовую кислоту, где указанньій полимер имеет молекулярную массу, равную примерно 5000 Дальтон или свьіше примерно 5000 65 Дальтон, причем указанньій коньюгат ообладает более вьісокой орастворимостью в воде, чем у неконьюгированного паклитаксела, и способностью накапливаться в опухоли.
25. Способ лечения рака у субьекта, включающий следующие стадии: а) получение композиции, содержащей паклитаксел, доцетаксел, зтопзид, тенипозид, камптотецин или зпотилон, коньюгированньій с водорастворимьім гомополимером аминокислотьї, имеющим молекулярную массу, по меньшей мере, около 5000 Дальтон, и диспергированной в фармацевтически приемлемом растворителе; р) введение указанного раствора субьекту в колличестве, зффективном для лечения данного вида рака.
26. Способ по п. 25, где рак представляет собой рак молочной железьі, рак яичников, злокачественную меланому, рак легких, рак желудка, рак простатьії, рак ободочной кишки, рак головьі и шеи, лейкоз или саркому 70 Капоши.
27. Способ по п. 25, где рак представляет собой рак молочной железь.
28. Способ по п. 25, где рак представляет собой рак яичников.
29. Способ по п. 25, где рак представляет собой злокачественную меланому.
30. Способ по п. 25, где рак представляет собой рак легких.
31. Способ по п. 25, где рак представляет собой рак желудка.
32. Способ по п. 25, где рак представляет собой рак простати.
33. Способ по п. 25, где рак представляет собой рак ободочной кишки.
34. Способ по п. 25, где рак представляет собой рак головь! и шеи.
35. Способ по п. 25, где рак представляет собой лейкоз.
36. Способ по п. 25, где рак представляет собой саркому Капоши.
37. Способ по п. 25, где указанная композиция содержит паклитаксел или доцетаксел, коньюгированньй с полиглутаминовой кислотой, полиаспарагиновой кислотой или полилизином.
38. Способ по п. 37, где указанньій паклитаксел или доцетаксел коньюгирован с полиглутаминовой кислотой.
39. Способ по п. 38, где указанная композиция содержит паклитаксел, коньюгированньй с полиглутаминовой с об КИСЛОТОЙ.
40. Способ по п. 38, где указанная композиция содержит доцетаксел, коньюгированньій с полиглутаминовой о кислотОйЙ.
41. Способ по п. 38, где указанньй паклитаксел или доцетаксел коньюгирован с указанной полиглутаминовой кислотой по своей группе 2-ОН. о зо
42. Способ по п. 41, где указанная полиглутаминовая кислота имеет молекулярную массу от около 25 кДальтон до около 50 кДальтон, как определено по ее вязкости. ме)
43. Способ по п. 28, где указанная композиция содержит от 5 до 75 молекул паклитаксела или доцетаксела с на молекулу полиглутаминовой кислоть.
44. Способ по п. 43, где указанную композицию вводят в сочетаний с другими противоопухолевьми со з5 средствами или в сочетаний с наружньім или внутренним облучением. со
45. Способ нацеливания химиотерапевтического агента на опухоль из сосудистой сети пациента, включающий следующие стадии: а) вьібор химиотерапевтического агента, вьібираемого из группьї, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, зтопзида, тенипозида, камптотецина и зпотилона, которьій ковалентно коньюгирован с полимером, являющимся « полиглутаминовой кислотой, где указанньйй полимер имеет молекулярную массу, по меньшей мере, около 30000 пт») с Дальтон; Б) введение указанного коньюгата, образованного ковалентно коньюгированньм химиотерапевтическим з агентом, в большой круг кровообращения пациента с опухолью таким образом, что коньюгат полимера и терапевтического агента селективно диффундирует в опухоль указанного пациента.
46. Способ по п. 45, где химиотерапевтический агент является непосредственно коньюгированньм с б полиглутаминовой кислотой.
47. Способ лечения пациента, имеющего опухоль, включающий следующие стадии: со а) вьібор химиотерапевтического агента, вьібираемого из группьї, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, оо зтопзида, тенипозида, камптотецина и зпотилона; в) ковалентное коньюгирование указанного агента с полимером, являющимся полиглутаминовой кислотой, і где указанньійй полимер имеет молекулярную массу, по меньшей мере, около 5000 Дальтон, и где указанньй о коньюгат характеризуется более длительньм временем полужизни при циркулирований в большом круге кровообращения, чем неконьюгированньй агент, и способностью накапливаться в опухоли в колличестве, зффективном для лечения опухоли; 5Б с) введение указанного коньюгата в большой круг кровообращения указанного пациента таким образом, что коньюгат селективно диффундирует в опухоль указанного пациента, осуществляя таким образом лечение Ф) опухоли. ка
48. Способ по п. 47, где указанное ковалентное коньюгирование химиотерапевтического агента с полимером дает коньюгат, которьій является достаточно стабильньм іп мімо, чтобьі дать возможность для накопления бо терапевтически зффективного колличества коньюгата в опухоли.
49. Способ по п. 47, где указанньй коньюгат осодержит, по меньшей мере, три единиць химиотерапевтических агентов на молекулу полимера.
50. Способ лечения аутоиммунной болезни у субьекта, включающий следующие стадии: а) получение композиции, содержащей паклитаксел, доцетаксел, зтопзид, тенипозид, камптотецин или б5 ЗпОТИЛлОН, коньюгированньй с водорастворимьим полимером, являющимся полимером аминокислоть! и имеющим молекулярную массу, по меньшей мере, около 5000 Дальтон, и диспергированной в фармацевтически приемлемом растворителе; Б) введение указанного раствора указанному субьекту в колличестве, зффективном для лечения данной аутоиммунной болезни.
5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) (зе) (зе) (ее) (Се) -
с . и? (о) (ее) (95) о) 70 (42) іме) 60 б5
UA98105316A 1996-03-12 1997-11-03 Water soluble anticancer pharmaceutical composition (variants) and method for treatment (variants) UA68330C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1318496P 1996-03-12 1996-03-12
PCT/US1997/003687 WO1997033552A1 (en) 1996-03-12 1997-03-11 Water soluble paclitaxel prodrugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA68330C2 true UA68330C2 (en) 2004-08-16

Family

ID=21758713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98105316A UA68330C2 (en) 1996-03-12 1997-11-03 Water soluble anticancer pharmaceutical composition (variants) and method for treatment (variants)

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5977163A (uk)
EP (2) EP1683520B1 (uk)
JP (2) JP3737518B2 (uk)
KR (1) KR100561788B1 (uk)
CN (2) CN101028259A (uk)
AT (1) ATE314843T1 (uk)
AU (1) AU735900B2 (uk)
BR (1) BR9710646A (uk)
CA (1) CA2250295C (uk)
CZ (1) CZ297979B6 (uk)
DE (1) DE69735057T2 (uk)
DK (1) DK0932399T3 (uk)
EA (1) EA002400B1 (uk)
ES (2) ES2258790T3 (uk)
HU (1) HU226646B1 (uk)
IL (1) IL126179A (uk)
NO (2) NO324461B1 (uk)
NZ (1) NZ332234A (uk)
PL (1) PL189698B1 (uk)
PT (1) PT932399E (uk)
SI (1) SI0932399T1 (uk)
UA (1) UA68330C2 (uk)
WO (1) WO1997033552A1 (uk)

Families Citing this family (371)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6179817B1 (en) 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
WO1997033552A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
JP4420472B2 (ja) * 1996-04-15 2010-02-24 旭化成株式会社 薬物複合体
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
AU729643B2 (en) * 1996-05-01 2001-02-08 Antivirals Inc. Polypeptide conjugates for transporting substances across cell membranes
KR20040097250A (ko) * 1996-05-24 2004-11-17 유니버시티 오브 브리티시 콜롬비아 신체 통로의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및방법
US20070092563A1 (en) * 1996-10-01 2007-04-26 Abraxis Bioscience, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US7112338B2 (en) * 1997-03-12 2006-09-26 The Regents Of The University Of California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels
DE19718339A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-12 Schering Ag Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
ES2210761T3 (es) 1997-05-21 2004-07-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Composicion y procedimiento para mejorar el transporte a traves de las membranas biologicas.
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
DE19744135C1 (de) * 1997-09-29 1999-03-25 Schering Ag Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
US20040170563A1 (en) * 1997-10-27 2004-09-02 Meade Thomas J. Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
US6485514B1 (en) * 1997-12-12 2002-11-26 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
CO5080764A1 (es) * 1997-12-22 2001-09-25 Schering Corp Metodos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US6394945B1 (en) * 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
KR100228187B1 (ko) * 1997-12-24 1999-11-01 김성년 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법
EP0998934A4 (en) 1997-12-25 2005-09-14 Toray Industries REMEDIES AGAINST INTRAMEDULLARY DISEASES
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6683100B2 (en) * 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
TW457095B (en) * 1998-02-05 2001-10-01 Novartis Ag Pharmaceutical formulations comprising epothilones and lyophilised compositions comprising epothilones
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
WO2000000238A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Quanam Medical Corporation Topoisomerase inhibitors for prevention of restenosis
US5981564A (en) * 1998-07-01 1999-11-09 Universite Laval Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
US7314637B1 (en) 1999-06-29 2008-01-01 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
EP1105169A1 (en) 1998-08-20 2001-06-13 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
DE19845798A1 (de) * 1998-09-29 2000-04-13 Schering Ag Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP1143968B9 (en) * 1999-01-12 2004-08-04 Quanam Medical Corporation Composition and methods for administration of water-insoluble paclitaxel derivatives
US6333347B1 (en) * 1999-01-29 2001-12-25 Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents
NZ513895A (en) * 1999-02-23 2001-09-28 Univ British Columbia Compositions and methods for improving integrity of compromised body passageways and cavities
US7018654B2 (en) * 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US20040121954A1 (en) * 1999-04-13 2004-06-24 Xu Wuhan Jingya Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6317615B1 (en) 1999-04-19 2001-11-13 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and system for reducing arterial restenosis in the presence of an intravascular stent
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
WO2000078352A1 (fr) * 1999-06-21 2000-12-28 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Procede d'administration de medicaments possedant une affinite de liaison aux proteines plasmatiques et preparation utilisee pour la mise en oeuvre dudit procede
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6273901B1 (en) * 1999-08-10 2001-08-14 Scimed Life Systems, Inc. Thrombosis filter having a surface treatment
US6669951B2 (en) 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US7229961B2 (en) 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
CA2381425A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
IL148372A0 (en) * 1999-09-09 2002-09-12 Univ California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6541508B2 (en) 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
BRPI0014652B1 (pt) * 1999-10-12 2016-08-09 Cell Therapeutics Inc fabricação de conjugados de agente terapêutico-poliglutamato
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US7067111B1 (en) 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6638906B1 (en) 1999-12-13 2003-10-28 Nobex Corporation Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6362217B2 (en) * 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US20020016285A1 (en) * 2000-03-17 2002-02-07 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
AU2001253479A1 (en) 2000-04-13 2001-10-30 Sts Biopolymers, Inc. Targeted therapeutic agent release devices and methods of making and using the same
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
DK1286704T3 (da) 2000-06-02 2014-09-22 Univ Texas Ethylendicystein (EC)-glucose analoge konjugater
CA2410632A1 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 David S. Garvey Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
CN1125097C (zh) * 2000-07-05 2003-10-22 天津大学 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
ES2275737T3 (es) 2000-09-29 2007-06-16 Cordis Corporation Dispositivos medicos revestidos.
US7803149B2 (en) 2002-07-12 2010-09-28 Cook Incorporated Coated medical device
US6612976B2 (en) * 2000-11-13 2003-09-02 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices and methods of making radioactive medical devices
US6616592B1 (en) * 2000-11-13 2003-09-09 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response and method of making radioactive medical devices
US20090306228A1 (en) * 2000-11-14 2009-12-10 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2428971A1 (en) * 2000-11-14 2003-05-01 New River Pharmaceuticals Inc. Conjugates of a therapeutic agent and a peptide carrier
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP1347794A2 (en) * 2000-11-27 2003-10-01 Medtronic, Inc. Stents and methods for preparing stents from wires having hydrogel coating layers thereon
CA2432797C (en) * 2000-12-18 2014-02-04 David J. Yang Local regional chemotherapy and radiotherapy using in situ hydrogel
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
WO2002058688A1 (de) * 2001-01-24 2002-08-01 Mestex Ag Verwendung von neurotoxischen substanzen für die herstellung eines mittels zur behandlung von gelenkschmerzen
EE200300323A (et) 2001-01-25 2003-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni analoogi sisaldav parenteraalne ravimpreparaat, meetod selle valmistamiseks ning kasutamine
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
US7771468B2 (en) * 2001-03-16 2010-08-10 Angiotech Biocoatings Corp. Medicated stent having multi-layer polymer coating
DE60229922D1 (de) * 2001-03-19 2009-01-02 Novartis Ag Kombinationen, ein antidiarrhoikum und epothilon oder ein epothilonderivat enthaltend
PE20020908A1 (es) * 2001-03-21 2002-10-26 Cell Therapeutics Inc Produccion recombinante de polimeros polianionicos y uso de de los mismos
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
CA2444383A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Therapeutic agent/ligand conjugate compositions, their methods of synthesis and use
CA2445985A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 University Of Utah Research Foundation Hyaluronic acid containing bioconjugates: targeted delivery of anti-cancer drugs to cancer cells
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7708712B2 (en) * 2001-09-04 2010-05-04 Broncus Technologies, Inc. Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ
JP4393870B2 (ja) * 2001-09-24 2010-01-06 ボストン サイエンティフィック リミテッド 薬剤被覆ステントのための最適用量
WO2003037385A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
US7488313B2 (en) * 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
DE10158904A1 (de) * 2001-11-30 2003-06-12 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Herstellung von linearen DNA Fragmenten für die in vitro Expression von Proteinen
KR20030049023A (ko) * 2001-12-13 2003-06-25 주식회사 코오롱 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체
CN1273130C (zh) * 2001-12-20 2006-09-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 具有增大的生物利用率的口服活性紫杉烷衍生物的药物组合物
US7261875B2 (en) 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
DE60323936D1 (de) 2002-01-14 2008-11-20 Gen Hospital Corp Bioabbaubare polyketale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
KR20030068955A (ko) * 2002-02-19 2003-08-25 주식회사 코오롱 새로운 중간 결합체(ｓｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇｌｉｎｋｅｒ) 화합물과 그 제조방법, 이를 이용한파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
JP4878732B2 (ja) * 2002-02-22 2012-02-15 シャイア エルエルシー 規制物質の濫用を防ぐための新規な持続放出製薬化合物
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
WO2003072735A2 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 New River Pharmaceuticals Inc. Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability of drug serum levels
WO2003072143A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pharmain, Ltd. Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
CN100475269C (zh) * 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
DE10209822A1 (de) * 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
ES2291620T3 (es) * 2002-03-13 2008-03-01 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Derivado de polimeros hidrfilicos con rama tipo y y metodo de preparacion de compuesto metodo que comprende el compuesto anterior.
WO2003080593A1 (fr) * 2002-03-22 2003-10-02 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Conjugues hydrophiles de polymeres-flavonoides et compositions pharmaceutiques les contenant
US7264822B2 (en) * 2002-04-03 2007-09-04 Poly-Med, Inc. Conjugated drug-polymer coated stent
EP1575556A2 (en) * 2002-05-20 2005-09-21 Kosan Biosciences, Inc. Methods to administer epothilone d
DK1506203T3 (da) 2002-08-23 2007-05-14 Sloan Kettering Inst Cancer Syntese af epothiloner, mellemprodukter deraf, analoger deraf og anvendelser deraf
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
KR101857900B1 (ko) 2002-09-06 2018-05-14 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
WO2004024776A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Method of producing hydroxyalkyl starch derivatives
DE10244847A1 (de) * 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
ITPD20020271A1 (it) * 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
AU2003284885A1 (en) 2002-10-21 2004-05-13 Kensey Nash Corporation Device and methods for sequential, regional delivery of multiple cytotoxic agents
JP2006515835A (ja) * 2002-11-07 2006-06-08 ボード　オブ　リージェンツ，　ザ　ユニバーシティ　オブ　テキサス　システム 組織特異的疾患のイメージングのための、エチレンジシステイン（ｅｃ）−薬物結合体、組成物、および方法
EP2135867B1 (en) 2002-11-07 2013-09-25 Kosan Biosciences Incorporated Trans-9, 10-dehydroepothilone C and trans-9, 10-dehydroepothilone D, analogs thereof and methods of making the same
SI1585548T1 (sl) 2002-12-09 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
EP1596825A2 (en) 2003-02-03 2005-11-23 Neopharm, Inc. Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs
US7311727B2 (en) * 2003-02-05 2007-12-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Encased stent
CN1761485B (zh) * 2003-03-20 2010-04-28 日本化药株式会社 含略微水溶性抗癌剂和新型嵌段共聚物的胶束制剂
US7306580B2 (en) * 2003-04-16 2007-12-11 Cook Incorporated Medical device with therapeutic agents
KR100512483B1 (ko) 2003-05-07 2005-09-05 선바이오(주) 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법
EP1475105A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-10 Schering AG Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy
TW200427503A (en) * 2003-05-27 2004-12-16 Kureha Chemical Ind Co Ltd Process for producing thermoplastic resin molding
SI1644019T2 (en) * 2003-05-29 2018-04-30 Shire Llc AMPHETAMINE COMPOUNDS COMPOUNDS TO ABUSE
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US7691838B2 (en) 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
DE10324710A1 (de) 2003-05-30 2004-12-16 Supramol Parenteral Colloids Gmbh Stärkederivatkomplexe
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
US20080274948A1 (en) * 2003-08-08 2008-11-06 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of Hydroxyalkyl Starch and G-Csf
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
CA2537993C (en) 2003-09-05 2012-08-28 The General Hospital Corporation Dual phase drug release system
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
WO2005028539A2 (en) 2003-09-17 2005-03-31 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm polymer prodrugs
BRPI0414876A (pt) * 2003-09-30 2006-11-21 New River Pharmaceuticals Inc compostos e composições farmcêuticas para prevenção de overdose ou abuso e respectivos usos
WO2005056636A2 (en) 2003-12-03 2005-06-23 Nektar Therapeutics Al, Corporation Method of preparing maleimide functionalized polymers
US9050378B2 (en) * 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
ITTO20040056A1 (it) * 2004-02-05 2004-05-05 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per l'erogazione endoliminale di principi o agenti attivi
CN102302787A (zh) * 2004-03-11 2012-01-04 费森尤斯卡比德国有限公司 羟烷基淀粉和蛋白质的接合物
EP2336192A1 (en) 2004-03-11 2011-06-22 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
MXPA06011420A (es) * 2004-04-01 2007-04-20 Cardiome Pharma Corp Compuestos pegilados de modulacion de canal de iones.
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
WO2006004429A2 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Ge Healthcare As Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker
CA2583700A1 (en) 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
US8614228B2 (en) 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
PL1792927T3 (pl) * 2004-09-22 2013-09-30 Nippon Kayaku Kk Nowy kopolimer blokowy, preparat micelarny i lek przeciwnowotworowy zawierający ten preparat micelarny jako składnik czynny
JP5159314B2 (ja) 2004-11-18 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
HUE048419T2 (hu) 2004-12-22 2020-08-28 Nitto Denko Corp Gyógyszerhordozó és kit gyógyszerhordozó kit fibrózis gátlására
DK2301531T3 (en) 2005-02-18 2018-07-30 Abraxis Bioscience Llc COMBINATIONS AND WAYS FOR ADMINISTRATING THERAPEUTIC SUBSTANCES AND COMBINATION THERAPY
AU2006222187A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material by conjugation with hydroxyalkylstarch
KR20080008364A (ko) * 2005-05-05 2008-01-23 헤모텍 아게 관 스텐트의 전면 코팅
US8574259B2 (en) 2005-05-10 2013-11-05 Lifescreen Sciences Llc Intravascular filter with drug reservoir
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
CA2612375C (en) 2005-06-15 2013-08-06 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
JP5600240B2 (ja) * 2005-07-19 2014-10-01 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション 重合体マレイミド類を調製する方法
CA2615607A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-08 Fmc Biopolymer As Medical devices coated with a fast dissolving biocompatible coating
ITPD20050242A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
CN101291658B (zh) * 2005-08-31 2014-04-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
RU2433818C2 (ru) 2005-08-31 2011-11-20 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Композиции, включающие слаборастворимые в воде фармацевтические вещества и противомикробные вещества
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
JP5192384B2 (ja) 2005-09-22 2013-05-08 メディバス エルエルシー ビス−（α−アミノ）−ジオール−ジエステル含有ポリ（エステルアミド）およびポリ（エステルウレタン）組成物および使用の方法
EP1933881B1 (en) 2005-09-22 2019-03-13 Medivas, LLC Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
US7846445B2 (en) 2005-09-27 2010-12-07 Amunix Operating, Inc. Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
DK1969031T3 (da) 2005-12-05 2009-09-14 Nitto Denko Corp Polyglutamat-aminosyre-konjugater og fremgangsmåder
RU2008127309A (ru) * 2005-12-06 2010-01-20 Селл Терапьютикс, Инк. (Us) Лечение эстроген-зависимого рака
EP3449946A3 (en) 2005-12-19 2020-11-04 PharmaIN Corporation Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
US8834912B2 (en) * 2005-12-30 2014-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple charged layers
US7910152B2 (en) * 2006-02-28 2011-03-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology
WO2007111211A1 (ja) * 2006-03-28 2007-10-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha タキサン類の高分子結合体
US8758723B2 (en) 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
RU2398578C2 (ru) * 2006-05-03 2010-09-10 И.К.А., А.С. Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование
KR101506466B1 (ko) 2006-05-16 2015-03-27 파마사이언스 인크. Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물
CA2652656A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
CA2656077C (en) 2006-06-15 2014-12-09 Marc Mckennon A process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
EP1867657A1 (en) 2006-06-15 2007-12-19 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Process for the preparation of poly-a-glutamic acid and derivatives thereof
US20080051603A1 (en) 2006-06-15 2008-02-28 Cell Therapeutics, Inc. Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
US20070298069A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for release of low solubility therapeutic agents
WO2008005538A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
WO2008026048A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel
JP5548364B2 (ja) * 2006-10-03 2014-07-16 日本化薬株式会社 レゾルシノール誘導体の高分子結合体
EP2084310A1 (en) * 2006-10-05 2009-08-05 Boston Scientific Limited Polymer-free coatings for medical devices formed by plasma electrolytic deposition
US10925977B2 (en) 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
JP5503872B2 (ja) * 2006-11-06 2014-05-28 日本化薬株式会社 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体
EP2090607B1 (en) * 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414525B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
KR100847123B1 (ko) * 2006-11-22 2008-07-18 주식회사 스텐다드싸이텍 스텐트
WO2008066902A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Method for preparing a polymer conjugate
CN101209350B (zh) * 2006-12-30 2011-09-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物
BRPI0806727B8 (pt) 2007-01-21 2021-06-22 Hemoteq Ag método para o revestimento de um cateter de balão
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
DE602007010232D1 (de) 2007-03-06 2010-12-16 Cell Therapeutics Europe Srl Verfahren zur Bestimmung der Menge konjugierten Taxans in Polyglutaminsäure-Taxan-Konjugaten
US8784866B2 (en) 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
JP2010526159A (ja) * 2007-04-10 2010-07-29 日東電工株式会社 多機能性ポリグルタミン酸塩薬物担体
WO2008134528A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods
TWI401081B (zh) 2007-04-30 2013-07-11 Arqule Inc 苯醌化合物的羥基磺酸鹽及其用途
JP5341879B2 (ja) 2007-05-09 2013-11-13 日東電工株式会社 疎水性化合物及びポリアミノ酸複合体を含む組成物
WO2008141110A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Nitto Denko Corporation Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs
JP2010528122A (ja) * 2007-05-09 2010-08-19 日東電工株式会社 白金薬剤と結合されたポリマー
US8252361B2 (en) * 2007-06-05 2012-08-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices for local and regional treatment
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
EP2164497B1 (en) 2007-06-11 2018-08-15 Edge Therapeutics Inc. A drug delivery system for the prevention of cerebral vasospasm
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
MX2010001684A (es) 2007-08-15 2010-04-21 Amunix Inc Composiciones y metodos para modificar propiedades de polipeptidos biologicamente activos.
US8563527B2 (en) 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
EP2207570A2 (en) * 2007-09-14 2010-07-21 Nitto Denko Corporation Drug carriers
USRE46190E1 (en) 2007-09-28 2016-11-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
EP2070951A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers
US20090169480A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-02 Industrial Technology Research Institute Dendritic polymers and magnetic resonance imaging contrast agent employing the same
US20090176892A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
US8101706B2 (en) 2008-01-11 2012-01-24 Serina Therapeutics, Inc. Multifunctional forms of polyoxazoline copolymers and drug compositions comprising the same
KR20100122510A (ko) * 2008-03-06 2010-11-22 닛토덴코 가부시키가이샤 중합체 파클리탁셀 접합체 및 암 치료 방법
CN101977631A (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 日本化药株式会社 生理活性物质的高分子量偶联物
CN101569747B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法
CN101569748B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法
WO2009135125A2 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Bayer Schering Pharma Ag Catheter balloon drug adherence techniques and methods
JP5366940B2 (ja) 2008-05-08 2013-12-11 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
JP2011162569A (ja) * 2008-05-23 2011-08-25 Nano Career Kk カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
EP2323693B1 (en) * 2008-07-30 2017-11-08 Nitto Denko Corporation Drug carriers
WO2010019233A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
HUE047352T2 (hu) 2008-09-23 2020-04-28 Nektar Therapeutics Eljárás ütemezett beadásra kamptotecin elõgyógyszerekkel (például PEG-ironotekánnal)
US8076529B2 (en) 2008-09-26 2011-12-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8226603B2 (en) 2008-09-25 2012-07-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8049061B2 (en) 2008-09-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery
US8500687B2 (en) 2008-09-25 2013-08-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention
US8849441B2 (en) 2008-10-31 2014-09-30 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8545856B2 (en) 2008-10-31 2013-10-01 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US9060934B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8793075B2 (en) 2008-10-31 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9050070B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US20100111845A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US20100111857A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Boyden Edward S Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8788211B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US8613937B2 (en) 2008-10-31 2013-12-24 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8568363B2 (en) 2008-10-31 2013-10-29 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and methods for piercing a substrate
US8721583B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
PE20100746A1 (es) 2008-12-10 2010-11-04 Mersana Therapeutics Inc Formulaciones farmaceuticas de conjugados de camptotecina-polimero biocompatibles y biodegradables
US8703717B2 (en) 2009-02-03 2014-04-22 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
US8680050B2 (en) 2009-02-03 2014-03-25 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same
US8957021B2 (en) 2009-02-03 2015-02-17 Amunix Operating Inc. Glucose-regulating polypeptides and methods of making and using same
BR122021021381B1 (pt) 2009-02-03 2023-05-16 Amunix Pharmaceuticals, Inc Método de aprimoramento de uma propriedade de uma proteína biologicamente ativa
US8716448B2 (en) 2009-02-03 2014-05-06 Amunix Operating Inc. Coagulation factor VII compositions and methods of making and using same
JP5544357B2 (ja) 2009-05-15 2014-07-09 日本化薬株式会社 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体
US9849188B2 (en) 2009-06-08 2017-12-26 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
WO2011005421A2 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for a drug delivery balloon
US10080821B2 (en) 2009-07-17 2018-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
BR112012012210B8 (pt) * 2009-11-23 2021-05-25 Cerulean Pharma Inc conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano
US20110160645A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Cryo Activated Drug Delivery and Cutting Balloons
RU2567544C2 (ru) 2010-02-12 2015-11-10 Фармасайенс Инк. Bir домен iap связывающие соединения
EP2552439B1 (en) 2010-03-29 2022-07-20 Abraxis BioScience, LLC Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
LT2552415T (lt) 2010-03-29 2016-12-27 Abraxis Bioscience, Llc Vėžio gydymo būdai
WO2011123830A2 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Amunix Operating Inc. Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same
DE102010022588A1 (de) 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
NZ706745A (en) 2010-06-04 2017-01-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
EP2590678A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
WO2012004008A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
WO2012004007A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
AU2011276120B2 (en) 2010-07-09 2013-12-19 Azim Abul Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
CN102339813A (zh) 2010-07-14 2012-02-01 中国科学院微电子研究所 半导体结构及其制造方法
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
CN103221054A (zh) 2010-11-17 2013-07-24 日本化药株式会社 新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
CN105997890A (zh) 2011-02-11 2016-10-12 优势医疗公司 用于改善患有蛛网膜下腔出血的人的预后的组合物和方法
KR101302703B1 (ko) 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트
KR101328660B1 (ko) * 2011-02-28 2013-11-14 부산대학교 산학협력단 항암제 소라페닙을 담지한 폴리카프로락톤 고분자담지체 및 이를 이용한 약물조절 방출형 스텐트
KR101302698B1 (ko) * 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.
JP6336899B2 (ja) 2011-04-05 2018-06-06 エッジ セラピューティクス インコーポレイテッド 脳血流に影響する脳損傷後の結果を改善するための脳室内ドラッグデリバリーシステム
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
US9873764B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Particles comprising polyesteramide copolymers for drug delivery
CN102850301A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途
WO2013022458A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
WO2013028208A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
RU2623426C2 (ru) 2011-09-11 2017-06-26 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения блок-сополимера
CN103083680B (zh) 2011-11-07 2014-12-24 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物
HUE060629T2 (hu) 2012-02-15 2023-03-28 Bioverativ Therapeutics Inc VIII. faktor készítmények és eljárások elõállításukra és alkalmazásukra
AU2013204636B2 (en) 2012-02-15 2016-04-14 Bioverativ Therapeutics Inc. Recombinant Factor VIII proteins
MX366864B (es) 2012-02-27 2019-07-26 Amunix Operating Inc Composiciones de conjugados de xten y métodos para realizarlas.
WO2013146381A1 (ja) * 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 薬剤コート層およびこれを有する医療機器
US9913822B2 (en) 2012-04-04 2018-03-13 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and therapeutic agent
CN102614110B (zh) * 2012-04-27 2013-12-25 北京大学 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法
US9399019B2 (en) 2012-05-09 2016-07-26 Evonik Corporation Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof
CN102702140B (zh) * 2012-06-19 2014-05-14 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN102731442B (zh) * 2012-07-18 2014-06-11 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
WO2014085633A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Novomedix, Llc Substituted biaryl sulfonamides and the use thereof
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
CN105188791B (zh) 2013-05-06 2018-01-12 雅培心血管***公司 填充有治疗剂制剂的中空支架
CN103263675B (zh) * 2013-05-16 2015-02-11 湘潭大学 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法
US10548953B2 (en) 2013-08-14 2020-02-04 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof
CN104721830A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 Top肽
CA2969171C (en) 2014-12-18 2023-12-12 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
JP2018527287A (ja) * 2015-05-15 2018-09-20 アルブヴェックス エルエルシー ドセタキセルおよびヒト血清アルブミンの複合体
KR101726728B1 (ko) * 2015-07-28 2017-04-14 주식회사 삼양바이오팜 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법
UA126016C2 (uk) 2015-08-03 2022-08-03 Біовератів Терапеутікс Інк. Злитий білок фактора іх
KR20180038560A (ko) 2015-08-28 2018-04-16 아뮤닉스 오퍼레이팅 인코포레이티드 키메라 폴리펩티드 조립체와 이의 제조 및 사용 방법
CN106554330B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN106554329B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用
WO2017193757A1 (zh) * 2016-05-10 2017-11-16 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
CN109415378B (zh) * 2016-05-10 2021-11-09 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
CN108478804B (zh) * 2018-05-08 2020-09-22 辽宁大学 一种聚丙烯酸-s-s-药物共聚物及其制备方法
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
US20220305005A1 (en) * 2019-01-28 2022-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Metal chelator combination therapy for the treatment of cancer
CN112604002A (zh) * 2020-07-12 2021-04-06 苏州裕泰医药科技有限公司 二硫键桥连的多西他赛-脂肪酸前药及其自组装纳米粒
WO2022026867A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Cedars-Sinai Medical Center Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
IN165717B (uk) 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
US4942184A (en) 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5169933A (en) * 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5059699A (en) 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
JPH05286868A (ja) 1992-04-03 1993-11-02 Kiyoshi Okawa 制がん剤複合体およびそのスクリーニング法
JPH069600A (ja) 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
WO1993024476A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
US5489525A (en) * 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
US5380751A (en) 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
MX9308012A (es) 1992-12-24 1994-08-31 Bristol Myers Squibb Co Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen.
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
CA2154667A1 (en) * 1993-02-02 1994-08-18 Linda M. Gustavson Directed biodistribution of small molecules
WO1994020089A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol-based compositions with enhanced bioactivity
WO1994020453A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates
US5468769A (en) 1993-07-15 1995-11-21 Abbott Laboratories Paclitaxel derivatives
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
DK1155689T3 (da) * 1993-07-19 2006-11-20 Angiotech Pharm Inc Antiangiogene stents og fremgangsmåder til fremstilling heraf
AU8052194A (en) * 1993-10-20 1995-05-08 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5730968A (en) * 1994-03-31 1998-03-24 Sterling Winthrop Inc. Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5583153A (en) * 1994-10-06 1996-12-10 Regents Of The University Of California Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis
US5489589A (en) 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US5762909A (en) 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
WO1997033552A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US5854382A (en) 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses

Also Published As

Publication number Publication date
EP1683520B1 (en) 2013-11-20
EP0932399B1 (en) 2006-01-04
EP0932399A4 (en) 2002-10-24
WO1997033552A1 (en) 1997-09-18
PL328807A1 (en) 1999-02-15
AU735900B2 (en) 2001-07-19
KR20000067033A (ko) 2000-11-15
AU2580697A (en) 1997-10-01
JP2000507930A (ja) 2000-06-27
ATE314843T1 (de) 2006-02-15
HU226646B1 (en) 2009-05-28
SI0932399T1 (sl) 2006-10-31
EP1683520A2 (en) 2006-07-26
PL189698B1 (pl) 2005-09-30
EP0932399A1 (en) 1999-08-04
DE69735057T2 (de) 2006-08-31
EA199800817A1 (ru) 1999-04-29
NO984210L (no) 1998-11-11
PT932399E (pt) 2006-05-31
US6262107B1 (en) 2001-07-17
ES2448467T3 (es) 2014-03-14
IL126179A (en) 2003-04-10
CA2250295A1 (en) 1997-09-18
EA002400B1 (ru) 2002-04-25
CN1304058C (zh) 2007-03-14
US5977163A (en) 1999-11-02
CA2250295C (en) 2008-12-30
JP2003063960A (ja) 2003-03-05
NZ332234A (en) 2000-06-23
HUP9903952A3 (en) 2001-06-28
BR9710646A (pt) 2000-01-11
NO20072562L (no) 1998-11-11
ES2258790T3 (es) 2006-09-01
EP1683520A3 (en) 2009-11-18
CZ290898A3 (cs) 1999-07-14
NO324461B1 (no) 2007-10-22
DE69735057D1 (de) 2006-03-30
NO984210D0 (no) 1998-09-11
DK0932399T3 (da) 2006-05-15
JP3737518B2 (ja) 2006-01-18
KR100561788B1 (ko) 2006-09-20
CN1217662A (zh) 1999-05-26
HUP9903952A2 (hu) 2001-05-28
IL126179A0 (en) 1999-05-09
NO332539B1 (no) 2012-10-15
CZ297979B6 (cs) 2007-05-16
CN101028259A (zh) 2007-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA68330C2 (en) Water soluble anticancer pharmaceutical composition (variants) and method for treatment (variants)
US6884817B2 (en) Water soluble paclitaxel derivatives
JP2001288097A (ja) 水溶性パクリタキセル誘導体
KR100547931B1 (ko) 수용성 파클리탁셀 전구약물을 포함하는 조성물 및 이러한조성물을 포함하는 이식가능한 의료장치
Copie et al. Water soluble paclitaxel prodrugs
MXPA98007442A (en) Soluble paclitaxel profarmacos in a