KR20050099311A - 주사제용 항암제 조성물 - Google Patents

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KR20050099311A
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박진규
지웅길
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Abstract

본 발명은 물에 난용성인 항암물질을 함유하는 주사제용 항암제 조성물에 있어서, 물에 난용성인 항암물질의 가용화제로서 글리코프롤 및 솔루톨을 포함하는 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.

Description

주사제용 항암제 조성물{Composition for Injection Comprising Anticancer Drug}
본 발명은 물에 난용성인 항암물질을 함유하는 주사제용 항암제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 물에 난용성인 항암물질의 용해도 개선은 물론, 독성을 크게 완화시키고, 뿐만 아니라 활성성분의 분해 및 역가의 손실을 최소화하고 제형화를 위해 희석시 침전물의 형성을 방지할 수 있어 인체 정맥내 주사제형으로서 매우 유용한 주사제용 항암제 조성물에 관한 것이다.
물에 난용성인 대표적인 항암물질인 파크리탁셀(paclitaxel)은 서양 주목나무 껍질에서 추출한 알칼로이드이며, 세관이중합체로부터 미세관형성을 촉진하고, 탈중합화를 방지함으로서 미세관을 안정화시키는 항미세관제(antimicrotubule agent)로서, 난소암, 유방암, 경부두개암 및 비소세포성폐암 등에 탁월한 항암 효과를 가지고 있다.
상기 파크리탁셀은 물에 대한 용해도가 30㎍/㎖로 매우 낮으며, 물리적으로 불안정하기 때문에, 이에 대하여 많은 연구가 진행되고 있다. 특히, 상기한 약물은 난용성으로 인하여 주사제로 만드는데 어려움이 있으며, 또한 파크리탁셀 주사제는 약물의 안정성 문제 및 가용화제에 의한 독성 문제를 가지고 있으며, 이를 해결하기 위하여 연구가 활발히 진행되고 있다.
종래, 약제의 안정성 향상을 위하여 파크리탁셀에 유기산을 첨가하여 용액의 pH를 8.1이하로 제조하는 방법[PCT/AU93/00599]이 개시되었으나, 상기 방법에서 가용화제로 사용되는 폴리옥시에칠렌 캐스터 오일 유도체(Cremophor EL TM, 이하 '크레모포어 EL'이라 칭한다.)는 심각한 과민 반응을 유발하고, 폴리염화비닐 수액 세트로부터 가소제를 유리시키는 등의 부작용을 가지고 있어 상기 조성물은 주사제로서 바람직하지 않다.
이에, 상기한 문제점을 개선하기 위하여, 가용화제로 포스파티딜콜린(phosphatidilcoline) 등을 사용하여 제조한 리포좀 제제는 크레모포어 EL의 사용을 배제하였으나, 여전히 낮은 용해도 문제(0.8㎎/㎖)가 개선되지 않았으며, 상기 리포좀 제형이 갖는 안정성 문제가 대두되었고, 이에 따라 대용량의 생산에 대한 어려움이 있다.[Pharm. Res., 1994, 11(2), 206~212; Pharm. Res., 1994, 11(6), 889~896].
최근에는 가용화제로 친수성 및 소수성 부분으로 구성된 생분해성 블록공중합체(block copolymer)에 파크리탁셀을 화학적으로 결합시켜 용해도를 개선시키는 연구도 진행되고 있으나, 상기 방법은 소수성 및 친수성 두 고분자의 중합과 제조과정 중 탈용매(evaporation), 동결건조 등 제조공정의 어려움 및 이에 따른 제조원가 상승 그리고 생체 적합성이 저하되어 약물로 사용하기에 어려움이 있다[JP 116, 082/89;JP 206, 815/94; EP 0 583 955 A2].
현재 탁솔 주사제라는 상품명으로 시판되고 있는 제제가 개시되어 있는데, 상기 제제는 파크리탁셀 30㎎을 무수알코올/크레모포어 EL(1:1) 혼합액 5㎖에 용해한 액제로서, 투여할 때는 생리식염액이나 5％ 포도당 용액으로 0.6∼1.2㎎/㎖의 농도로 희석하여 175㎎/㎡의 용량 만큼을 6∼24시간에 걸쳐 정맥내에 점적투여한다. 그러나, 상기 가용화제로 사용되는 크레모포어 EL은 자체 독성을 포함하고 있어 인체 투여시 과민증(hypersensitivity), 호흡곤란(dyspnea) 및 홍조(flushing)등의 심각한 독성을 유발한다. 이에 탁솔 투여시 나타나는 부작용인 과민반응을 최소화하기 위하여 부신피질 호르몬제(덱사메타손), 항히스타민제(대펜히드라민), H2 길항제(시메티딘)를 사전투여하고 있는 실정이다. 또한, 제형의 안정성이 떨어져 파클리탁셀의 분해로 역가(titer)가 저하되는 문제점이 있어 저온 상태에서 보관을 요하며, 시간 경과에 따라 미립자가 발생하여 인체 투여시 여과 과정을 반드시 거쳐야 하는 등 여러 가지 부작용이 보고되고 있다.
본 발명은 상기 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 물에 난용성인 항암물질의 용해도 개선은 물론, 독성을 크게 완화시킨 주사제용 항암제 조성물을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분의 분해 및 역가의 손실을 최소화하고 제형화를 위해 희석시 침전물의 형성을 방지할 수 있어 인체 정맥내 주사제형으로서 매우 유용한 주사제용 항암제 조성물을 제공함에 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 물에 난용성인 항암물질을 함유하는 주사제용 항암제 조성물에 있어서, 물에 난용성인 항암물질의 가용화제로서 글리코프롤 및 솔루톨을 포함하는 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 항암물질이 파크리탁셀인 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 항암제 조성물이 pH 4∼6으로 조정된 것인 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 항암제 조성물이 안정화제를 추가로 함유하는 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 항암제 조성물이 pH를 조절하기 위한 소정의 산 또는/및 완충제를 포함하는 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 안정화제가 디-알파-토코페롤, 소디움 비설파이트, 이디티에이(소디움염)에서 선택되는 적어도 1종인 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 디-알파-토코페롤의 함량은 전체 주사제 조성물의 중량대비 1∼10중량％인 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 소디움 비설파이트 또는 이디티에이(소듐염)의 함량은 전체 주사제 조성물의 중량대비 각각 0.005∼0.05중량％로서 단독 또는 혼합하여 첨가된 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 완충제가 pH 4∼6인 아세트산 완충용액인 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 완충제가 트레할로오즈를 5∼20 ％(w/v) 함유한 pH 4∼5인 아세트산 완충용액인 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 가용화제로서 글리코프롤:솔루톨의 비는 전체 주사제 조성물의 중량대비 20∼40:10∼40 ％인 주사제용 항암제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 물에 난용성인 항암물질이라고 함은, 물에 대한 용해도가 낮아 그대로의 상태로는 기존에 주사제형으로 사용이 곤란한 항암물질을 총칭하는 개념으로서, 통상적으로 용해도가 30㎍/㎖이하로서 매우 낮은 이미 알려져 있는 항암물질 또는 앞으로 개발되어지는 어떠한 항암물질도 포함된다. 이러한 항암물질의 구체적인 예를 들면, 파크리탁셀, 프루오로우라실, 도세탁셀, 이도포사이드, 로무스틴, 멜파란, 멀캅토푸린 등이 있으며, 바람직하게는 파크리탁셀이다.
본 발명의 주사제용 조성물은 상기 항암물질의 물에 대한 용해도를 개선하기 위해 특정한 가용화제가 도입되어진다. 가용화제는 용해보조제로서 글리코프롤(테트라하이드로퍼프릴 알코올 폴리에틸렌글리콜에테르)이 사용되며, 계면활성제로는 솔루톨(폴리에틸렌글리콜 660 12-히드록시스테아레이트)이 사용된다.
글리코프롤은 친수성 유기용매로서 독성이 없어 무해하며, 물에 난용성인 항암물질을 가용화함에 있어서 매우 적합한 용매이다. 글리코프롤은 현재 상업적으로 시판되고 있는 제제이며, 대표적인 상품으로 시그마사의 글리코프롤 75로서 잘 알려져 있다.
솔루톨은 BASF사에 의해 제조되는 계면활성제(일명, 솔루톨 HS-15)로서 대략 30％의 폴리에틸렌글리콜과 70％의 폴리에틸렌글리콜에스테르를 함유하며, 독성이 없으며 글리코프롤과 함께 사용시 매우 효과적으로 물에 난용성인 항암물질을 가용화시키는 역할을 수행한다.
주사제의 제조를 위해 먼저 솔루톨을 가온교반하여 수상에 녹인 것을 제1용액으로 하고, 물에 난용성인 항암물질을 글리코프롤에 용해시킨 것을 제2용액으로 하여 각각의 용액을 제조한 후, 바람직하게는 용해 특성에 따라 선택되는 안정화제를 제1용액 또는 제2용액에 각각 또는 함께 첨가하여 주는 것이 좋다. 상기에서 용해특성에 따라 선택되는 안정화제의 예를 들면, 수상인 제1용액에 첨가되어질 수 있는 안정화제로는 소디움 비설파이트, 이디티에이(EDTA, 소디움염) 등이 있으며, 유상인 제2용액에 첨가되어질 수 있는 안정화제로는 올레익산, 오일상의 디-알파 토코페롤 등을 들 수 있다. 소디움 비설파이트는 친수성의 환원성 항산화제로서 그리고 이디티에이(EDTA, 소디움염)는 금속이온을 고정하는 안정제로 철, 구리와 같은 미량금속과 킬레이트 화합물을 형성해 주약의 자동산화를 방지하는 기작에 의해 항암물질을 안정화시켜 분해로 인한 역가의 손실을 방지할 수 있다. 또한, 올레익산, 오일상의 디-알파 토코페롤은 친유성의 환원성 항산화 기작에 의해 항암물질을 안정화시켜 분해로 인한 역가의 손실을 방지할 수 있다.
상기 안정화제는 그 종류에 따라 첨가되는 함량에 차이가 있다. 소디움 비설파이트 또는/및 이디티에이(EDTA, 소디움염)가 사용되는 경우에는 전체 주사제 조성물의 중량대비 각각 0.005∼0.05중량％ 첨가하는 것으로 충분하며, 디-알파-토코페롤이 사용되는 경우에는 전체 주사제 조성물의 중량대비 1∼10중량％의 범위로 첨가해 주는 것이 좋다.
또한, 상기 제1용액을 구성하는 수상은 약물의 안정화를 위해 완충용액을 포함할 수 있다. 특히, 파크리탁셀의 경우 pH 4∼6사이에서 안정하나, 수상으로 3차 증류수를 사용하여 제제화하였을 경우 통상적으로 제제의 최종 pH는 6∼7의 범위에 있게 된다. 따라서 pH의 범위를 pH 4∼6, 보다 바람직하게는 pH 5∼5.5로 조정하기 위하여 완충제를 사용할 수 있으며, 이러한 완충제의 예를 들면, pH 4∼6의 아세트산 완충용액, 또는 수상의 비를 상대적으로 적게 하여 제제의 물리적인 안정성을 개선하기 위해 트레할로오즈를 5∼20 ％(w/v) 함유한 pH 4∼5의 아세트산 완충용액을 들 수 있다. 이와 같은 수상의 전체 주사제 조성물내에서의 함량은 특별한 한정을 요하는 것은 아니지만 바람직하게는 10∼30 중량％이다.
글리코프롤과 솔루톨의 혼입량은 사용되는 항암물질의 종류 및 함량에 따라 차이가 있어 특별히 한정을 요하는 것은 아니나, 바람직하게는 전체 주사제 조성물의 중량대비 20∼40:10∼40 ％로 첨가된다. 상기 조성범위내에서라면 물에 난용성인 대다수의 항암물질을 효율적으로 가용화시킬 수 있다.
위와 같이 제조되는 제1용액에 상기 제2용액을 서서히 적가하여 혼화한 후 구체적인 항암물질에 따라 다르지만, 바람직하게는 최종액의 pH는 약산성의 영역, 보다 바람직하게는 pH 4∼6이고, 더욱 바람직하게는 pH 5∼5.5의 영역으로 조절한다. 이와 같이 pH를 상기 범위로 조절해 주는 이유는 통상 사용되는 항암물질은 시간의 경과에 따른 안정성 저하의 문제, 즉 항암물질의 분해로 인한 역가의 손실을 감소시키는 문제를 해결하기 위해서이다. 이와 같이 최종액의 산도를 조절하기 위한 pH 조절제로는 특별히 한정되는 것은 아니며, 각종 산, 예를 들면, 아세트산, 시트르산, 인산, 아스코르브산, 글루콘산, 숙신산, 타르타르산 및 락트산 등과 이들의 염을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산을 사용한다.
상기 조성의 주사제용 항암제 조성물은 실제 임상투여시에 생리식염액 또는 5％ 포도당 용액에 약 5∼20배 정도로 희석해서 점적되어진다. 항암물질은 보존시의 안정성 뿐만 아니라, 실제 임상투여를 위해 상기 조성물을 희석시키는 경우에도 특히 입도분포에서 변화가 크지 않아 일정시간 경과 후에도 물리적으로 안정하게 분산되어질 것이 요구된다.
상기 조성으로 제조된 파크리탁셀을 대상으로 하는 안정성의 실험결과에서 pH 4∼6에서 48시간 후의 잔여율이 98 ％이상으로 매우 안정함이 확인되었다. 특히 pH 5부근에서는 99 ％이상으로 매우 안정함을 확인할 수 있다. (표 1)
또한, 표 4 및 표 5를 참조하면, 30일간의 장기간 보존시에도 본 발명에 따른 주사제는 매우 안정적임을 확인할 수 있으며, 상온과 40℃의 온도에서도 항암물질의 잔존율이 대략 97 ％ 이상을 보여 시간 및 온도에 따른 안정성을 확인할 수 있다.
상기 조성물을 5％ 포도당 용액에 5배 희석한 후의 시간경과에 따른 입도분포를 측정한 결과에서 희석후 24시간 동안 방치하였을 때 입도분포에서 변화가 크지 않아 일정시간 경과 후에도 물리적으로 안정하게 분산되어짐을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 항암제 조성물이 실제 임상투여시에도 매우 효과적일 것임을 시사한다.
이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하기로 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 한정되어지는 것으로 해석되어져서는 아니된다.
실시예 1,2: 파크리탁셀, 용해보조제 및 계면활성제를 함유한 나노분산체 제조
<실시예 1>
폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트 40g(40 중량％, 이하 솔루톨 HS15 라 칭한다.)을 pH 4.1 아세트산 완충용액 18㎖에 넣어 가온 교반하여 용해시켜 [용액 1]을 제조하였다. 별도로 테트라하이드로퍼프릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 이서(이하 글리코프롤이라 칭한다.) 34g(34 중량％)에 파크리탁셀 600㎎(0.6중량％)을 용해시켜 [용액 2]를 제조하였다.
상기 [용액 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하여 혼화한 후 2N 아세트산으로 최종 부피가 100㎖이 되도록 조정하였다. 이 혼합액을 60℃에서 10분간 가온하고 3시간 동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5.14였다.
<실시예 2>
실시예 1에 따라 시행하되, pH 4.1 아세트산 완충용액을 사용하지 않고 트레할로오즈가 20％(w/v) 함유된 pH 4.1 아세트산 완충용액을 사용하였다. 제조된 용액의 pH는 5.28이었다.
실시예 3,4: 파크리탁셀, 오일, 용해보조제 및 계면활성제를 함유한 나노분산체 에멀젼 제조
<실시예 3>
솔루톨 HS15 40g(40 중량％)을 pH 4.1 아세트산 완충용액 18㎖에 넣어 가온 교반하여 용해시켜 [용액 1]을 제조하였다. 글리코프롤 28g(28 중량％)과 올레익 에시드 6g(6 중량％)을 혼합한 용액에 파크리탁셀 600㎎(0.6 중량％)을 용해시켜 [용액 2]를 제조하였다.
상기 [용액1]에 [용액 2]를 천천히 적가하여 혼화한 후 2N 아세트산으로 최종 부피가 100㎖이 되도록 조정하였다. 이 혼합액을 60℃에서 10분간 가온하고 3시간 동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5.01였다.
<실시예 4>
실시예 3에 따라 시행하되, pH 4.1 아세트산 완충용액을 사용하지 않고 트레할로오즈가 20％(w/v) 함유된 pH 4.1 아세트산 완충용액을 사용하였다. 최종 용액의 pH는 5.12이었다.
실시예 5,6: 파크리탁셀, 안정화제, 용해보조제 및 계면활성제를 함유한 파크리탁셀 주사제 제조
<실시예 5>
솔루톨 HS15 40g(40 중량％)을 pH 4.1 아세트산 완충용액 18㎖에 넣어 가온 교반하여 용해시켜 [용액 1]을 제조하였다. 별도로 글리코프롤 28g(28 중량％)과 D-α 토코페롤 6g(6 중량％)을 혼합한 용액에 파크리탁셀 600㎎(0.6 중량％)을 용해시켜 [용액 2]를 제조하였다.
상기 [용액 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하여 혼화한 후 2N 아세트산으로 최종 부피가 100㎖이 되도록 조정하였다. 이 혼합액을 60℃에서 10분간 가온하고 3시간 동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 최종 용액의 pH는 5.08이었다.
<실시예 6>
pH 4.1 아세트산 완충용액 18㎖에 소디움 비설파이트(Sodium bisulfite) 0.01g(0.01 중량％)와 EDTA(소디움염) 0.01g(0.01 중량％)를 넣어 녹인후 솔루톨 HS15 40g(40 중량％)을 넣어 가온 교반하여 용해시켜 [용액 1]을 제조하였다. 별도로 글리코프롤 34g(34 중량％)에 파크리탁셀 600㎎(0.6중량％)을 용해시켜 [용액 2]를 제조하였다.
상기 [용액 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하여 혼화한 후 2N 아세트산으로 최종 부피가 100㎖이 되도록 조정하였다. 이 혼합액을 60℃에서 10분간 가온하고 3시간 동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 최종 용액의 pH는 5.09이었다.
<실험예 1> pH에 따른 파크리탁셀의 안정성 시험
안정한 pH에서 파크리탁셀 주사제를 제조하기 위하여 pH 변화에 따른 파크리탁셀의 안정성을 시험하였다. 글리코프롤과 솔루톨을 이용하여 파크리탁셀을 완전히 가용화 시킨후 pH 3∼8 범위의 McIlvaine 완충용액에 희석하여 40℃에서 방치하여 24시간과 48시간 후에 HPLC를 이용하여 파크리탁셀의 잔존량을 측정하였다. 그 결과는 아래의 표 1에 나타내었다.
<표 1> pH에 따른 파크리탁셀의 안정성
pH 0시간 잔여율(％) 24시간후 잔여율(％) 48시간후 잔여율(%)
3 100 99.239 97.509
4 100 99.025 98.221
5 100 99.414 99.292
6 100 98.765 98.183
7 100 96.109 94.344
8 100 77.297 57.38
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 여러가지 pH에서 시간에 따른 파크리탁셀의 잔여율을 비교해 보면, pH 4∼6에서 파크리탁셀이 안정함을 확인할 수 있었다. 따라서 상기 결과로부터 파크리탁셀 주사제를 제조할 시 적절한 산을 가하여 주사제 pH를 5∼5.5로 조정하기로 결정하였다.
<실험예 2> 입도분포 측정
임상투여시 생리식염액 또는 5％ 포도당 용액에 약 5∼20배로 희석해서 점적하므로, 희석액내에서의 시간 경과 시 물리적인 안정성 즉 침전여부를 확인하기 위하여 상기 실험예에서 제조한 파크리탁셀 주사제 조성물을 5％ 포도당 용액에 5배로 희석한 후 입도분포를 측정하였으며, 24시간 방치 후에 다시 입도분포를 측정하였다. 측정 결과는 표 2와 도 1∼6에 나타내었다.
<표 2> 희석후 0시간과 24시간후의 평균 입자크기
실시예 희석후 즉시 평균입도(nm) 24시간 경과후 평균입도(nm)
1 12.7 12.0
2 13.1 13.2
3 12.7 21.8
4 21.7 6880.1
5 15.7 16.3
6 12.5 13.5
상기 표 2와 도 1∼6에서 보이는 바와 같이, 희석 후 입도의 변화, 특히 입도가 증가하게 되면 용액내에서의 안정성의 저하로 입자간의 응집과 침전으로 입도가 증가할 수 있다. 따라서 상기 시험 결과 올레인산과 트레할로오즈를 첨가한 실시예 4를 제외한 실시예 1, 2, 3, 5, 6은 희석후 24시간 동안 방치하였을 때에 입도분포에서 변화가 크게 없었으므로 주사 시 희석 후 일정 시간이 지나도 물리적으로 안정하게 분산됨을 확인할 수 있었다. 실시예 4의 입자도 증가의 원인은 유상인 올레인산 및 트레할로오즈의 영향으로 파크리탁셀의 용해도의 감소로 인한 것으로 추정된다.
<실험예 3> 흰쥐를 이용한 파크리탁셀 주사제 조성물의 약물 동태 시험
웅성 SD계 흰쥐(230∼260g)을 사용하여 파크리탁셀 주사제 조성물의 약물 동태를 시험하였다. 대퇴정맥에 PE-10 튜브를 삽입하여 실시예 1, 2, 3의 제제를 5㎎/kg이 되도록 주사한 후 시간별로 채혈하여 혈중농도를 분석하였다. 시험 결과는 하기 표 3과 도 5에 나타내었다.
<표 3> 약물 동태 파라미터
실시예 Vd (㎖) K10 (1/min) T1/2β (min) AUC(㎍ㆍmin/㎖) Cl(㎖/min)
1 23.343±1.375 0.130±0.023 36.586±5.664 404.727±73.069 3.027±0.532
2 22.053±3.709 0.145±0.016 34.901±3.935 381.203±27.705 3.159±0.224
3 21.903±1.383 0.144±0.031 42.795±12.771 386.586±59.042 3.141±0.480
<실험예 4> 파크리탁셀 주사제의 시간에 따른 잔여율 측정
상기 실시예 1,2,3에서 제조한 파크리탁셀 주사제 조성물의 장기간 보조시 잔존율을 측정하였다. 상기 파크리탁셀 주사제 조성물을 상온 (표 4)과 40℃ (표 5)에서 0일, 6일, 13일, 20일과 30일 방치후 HPLC를 이용하여 잔여율을 측정하였다. 위의 측정 결과는 아래의 표 4와 표 5에 나타내었다.
<표 4> 상온에서의 파크리탁셀의 잔존율(％, n=5)
실시예 제조초기 6일 경과 13일 경과 20일 경과 30일 경과
1 100 99.947±0.402 98.743±0.293 97.447±0.434 98.891±0.233
2 100 100.216±0.320 99.110±0.425 98.707±0.545 99.688±0.435
3 100 99.930±0.379 99.731±0.529 98.283±0.422 100.154±0.340
<표 5> 40℃에서의 파크리탁셀의 잔존율(％, n=5)
실시예 제조초기 6일 경과 13일 경과 20일 경과 30일 경과
1 100 99.101±0.320 98.337±0.235 97.566±0.159 97.696±0.321
2 100 98.985±0.534 97.845±0.485 97.121±0.079 98.362±0.279
3 100 100.034±0.513 98.847±0.138 98.475±0.550 99.361±0.287
이상의 실험에서 상온과 40℃에서 안정성 실험을 한 결과 본 발명에 따른 모든 제제는 매우 안정하였다.
본 발명에 의하면 물에 난용성인 항암물질을 약제학적으로 허용되는 저독성의 가용화제를 적절하게 혼합함으로써 용해도의 개선은 물론, 독성을 크게 완화시킬 수 있다. 또한, 여기에 산 및 완충제를 첨가하여 pH를 적정범위로 조절하거나, 안정화제를 첨가하여 주는 경우에는 활성성분의 분해 및 역가의 손실을 최소화하고 제형화를 위해 희석시 침전물의 형성을 방지할 수 있어 인체 정맥내 주사제형으로서 매우 유용하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 조성물을 대상으로 수행한 입도분포 측정결과도
도 2는 본 발명의 실시예 2에 따른 조성물을 대상으로 수행한 입도분포 측정결과도
도 3은 본 발명의 실시예 3에 따른 조성물을 대상으로 수행한 입도분포 측정결과도
도 4는 본 발명의 실시예 4에 따른 조성물을 대상으로 수행한 입도분포 측정결과도
도 5는 본 발명의 실시예 5에 따른 조성물을 대상으로 수행한 입도분포 측정결과도
도 6는 본 발명의 실시예 6에 따른 조성물을 대상으로 수행한 입도분포 측정결과도
도 7는 실시예 1 내지 3에 따른 조성물의 쥐를 이용한 약물동태실험결과도

Claims (11)

  1. 물에 난용성인 항암물질을 함유하는 주사제용 항암제 조성물에 있어서, 물에 난용성인 항암물질의 가용화제로서 글리코프롤 및 솔루톨을 포함함을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
  2. 제 1항에 있어서, 항암물질은 파크리탁셀인 것을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항암제 조성물은 pH 4∼6으로 조정된 것임을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 항암제 조성물은 안정화제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
  5. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항암제 조성물은 pH를 조절하기 위한 소정의 산 또는/및 완충제를 포함함을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
  6. 제 4항에 있어서, 안정화제는 디-알파-토코페롤, 소디움 비설파이트, 이디티에이(소디움염)에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 주사제용 항암제 조성물
  7. 제 6항에 있어서, 디-알파-토코페롤의 함량은 전체 주사제 조성물의 중량대비 1∼10중량％인 것을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
  8. 제 6항에 있어서, 소디움 비설파이트 또는 이디티에이(소디움염)의 함량은 전체 주사제 조성물의 중량대비 각각 0.005∼0.05중량％로서 단독 또는 혼합하여 첨가됨을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
  9. 제 5항에 있어서, 완충제는 pH 4∼6인 아세트산 완충용액인 것을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
  10. 제 5항에 있어서, 완충제는 트레할로오즈를 5∼20 ％(w/v)함유한 pH 4∼5인 아세트산 완충용액인 것을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
  11. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 글리코프롤:솔루톨의 비는 전체 주사제 조성물의 중량대비 20∼40:10∼40 ％인 것을 특징으로 하는 주사제용 항암제 조성물
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