ES2291620T3 - Derivado de polimeros hidrfilicos con rama tipo y y metodo de preparacion de compuesto metodo que comprende el compuesto anterior. - Google Patents
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Abstract
Derivado de polímeros hidrofílicos ramificado con forma de Y representado por la fórmula I (Ver fórmula) donde j es un número entero de 1 a 12; Ri está seleccionado del grupo compuesto por H, un alquilo no sustituido o sustituido C1 - 12, un arilo sustituido, un aralquilo, y un heteroalquilo; F es un grupo funcional seleccionado del grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo éster, cloruro de ácido carboxílico, hidracida, maleimida y disulfuro de piridina, siendo capaz de reaccionar con un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol de un agente terapéutico o un sustrato para formar un enlace covalente y donde: Pa y Pb son polímeros hidrofílicos, los cuales son el mismo o diferentes: X1 y X2 independientemente son grupos de enlace, donde X1 es (CH2)n, y X2 está seleccionado del grupo compuesto por (CH2)n, (CH2)nOCO. (CH2)nNHCO y (CH2)nCO, donde n es un número entero de 1-10; o Pa y Pb, son glicoles de polietileno, los cuales son el mismo o diferentes: X1 y X2 independientemente son grupos de enlace, donde X1 es (CH2)n, y X2 está seleccionado del grupo compuesto por (CH2)n, CO y (CH2)mCO, donde n y m son independientemente un número entero de 1-12.
Description
Derivado de polímeros hidrofílicos con rama tipo
Y y método de preparación de compuesto método que comprende el
compuesto anterior.
La presente invención se refiere a derivados de
polímeros hidrofílicos ramificados con forma de Y, sus métodos de
preparación, y conjugados de los derivados y moléculas de fármaco,
en especial proteínas y polipéptidos. Esta invención también se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los
conjugados.
Se han usado como medicinas proteínas y
polipéptidos naturales y recombinantes. Los productos después de la
purificación y separación pueden utilizarse para tratar
enfermedades específicas por vías parenterales. Cuando son
administradas parenteralmente, no obstante, las proteínas pueden
tener inmunogenicidad, o ser relativamente insolubles en agua, o
tener vidas medias farmacológicas cortas. Cómo aumentar y mantener
una concentración de suero muy efectiva in vivo es de gran
importancia.
Además de proteínas, clínicamente hay necesidad
de modificar otros constituyentes de medicina natural tales como
flavonoides, terpenoides, antraquinonas, esteroides y alcaloides
para prolongar sus vidas medias fisiológicas, mejorar su
estabilidad y la posibilidad de alcanzar el lugar objetivo,
aumentar su solubilidad en agua, cambiar vías de administración y
mejorar la biodisponibilidad.
Recientemente, se ha usado ampliamente PEG para
conjugar proteínas, péptidos u otros agentes terapéuticos, para
prolongar sus vidas medias fisiológicas y reducir su
inmunogenicidad y toxicidad. Clínicamente, se han usado ampliamente
PEG y sus derivados como portadores en la fabricación de
preparaciones farmacéuticas de fármacos comerciales. Los métodos
para conjugar PEG con moléculas de fármacos han progresado mucho en
los últimos 10 años y habían sido aplicados a muchos fármacos
aprobados oficialmente. Por ejemplo, PEG-intron®, un
conjugado de PEG con un -interferón, muestra una vida media de
circulación más larga y mejor efecto terapéutico. El conjugado de
PEG con paclitaxel reduce la toxicidad y aumenta la bioactividad.
El metabolismo del PEG es muy conocido, y el PEG es aceptado como
modificador de fármacos seguro.
Un proceso llamado PEGilación es aplicado a
menudo cuando se conjuga PEG con fármacos. A saber, uno o más de
los grupos terminales del PEG son activados para formar un grupo
funcional adecuado, el cual es reactivo a al menos un grupo
funcional de los fármacos, y puede formar un enlace estable con
él.
Se ha informado sobre muchos derivados de PEG.
Se ha informado sobre el ácido propiónico de PEG lineal, el ácido
butanoico y sus ésteres de NHS en la patente estadounidense nº
5672662. Recientemente, se ha informado sobre un PEG ramificado con
forma de U en la patente estadounidense nº 5643575 En estos
derivados de PEG, dos PEG lineales se enlazan a una molécula o
estructura a través de dos grupos funcionales lineales, tales como
dos grupos amino o dos grupos carboxilo. En un ejemplo de la
patente, el PEG ramificado es derivado de PEG lineal y lisina, que
es una especie de aminoácido que tiene dos grupos amino.
La presente invención proporciona un derivado de
polímeros hidrofílicos ramificados con forma de Y nuevo, que está
representado por la fórmula I:
donde
- \quad
- P_{a} y P_{b} son polímeros hidrofílicos, los cuales son el mismo o diferentes;
- \quad
- j es un número entero de 1 a 12;
- \quad
- R_{i} está seleccionado del grupo compuesto de H, un C_{1-12} alquilo no sustituido o sustituido, un arito sustituido, un aralquilo, y un heteroalquilo;
- \quad
- X_{1} y X_{2} independientemente son grupos de enlace, donde X_{1} es (CH_{2})_{n}, y X_{2} es seleccionado del grupo compuesto por (CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}OCO, (CH_{2})_{n}NHCO y (CH_{2})_{n}CO, donde n es un número entero de 1-10; y
- \quad
- F es un grupo funcional seleccionado del grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo éster, cloruro de ácido carboxílico, hidracida, maleimida y disulfuro de piridina, siendo capaz de reaccionar con un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol de un agente terapéutico o un sustrato para formar un enlace covalente.
Según otro aspecto de la invención, se
proporcionan derivados de poli(etilenglicol) ramificados con
forma de Y representados por la fórmula II:
donde
- \quad
- P_{a} y P_{b} son polietilenglicoles, que son el mismo o diferentes;
- \quad
- n y j son independientemente un número entero de 1 a 12;
- \quad
- R_{i} está seleccionado del grupo compuesto por H, un C_{1-12} alquilo no sustituido o sustituido, un arilo sustituido, un aralquilo, y un heteroalquilo; y
- \quad
- F es un grupo funcional seleccionado del grupo compuesto de un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo éster, cloruro de ácido carboxílico, hidracida, maleimida y disulfuro de piridina, siendo capaz de reaccionar con un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol de un agente terapéutico o un sustrato para formar un enlace covalente.
Según además otro aspecto de la invención, se
proporcionan derivados de poli(etilenglicol) ramificados con
forma de Y representados por la fórmula III:
donde
- \quad
- P_{a} y P_{b} son polietilenglicoles, que son el mismo o diferentes;
- \quad
- n, m y j son independientemente un número entero de 1 a 12;
- \quad
- R_{i} está seleccionado del grupo compuesto por H, un C_{1-12} alquilo no sustituido o sustituido, un arilo sustituido, un aralquilo, y un heteroalquilo; y
- \quad
- F es un grupo funcional seleccionado del grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo éster, cloruro de ácido carboxílico, hidracida, maleimida y disulfuro de piridina, siendo capaz de reaccionar con un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol de un agente terapéutico o un sustrato para formar un enlace covalente.
Según además otro aspecto de la invención, se
proporcionan derivados de poli(etilenglicol) ramificados con
forma de Y representados por la fórmula IV:
donde
- \quad
- P_{a} y P_{b} son polietilenglicoles, que son el mismo o diferentes;
- \quad
- n y j son independientemente un número entero de 1 a 12;
- \quad
- R_{i} está seleccionado del grupo compuesto por H, un C_{1-2} alquilo no sustituido o sustituido, un arilo sustituido, un aralquilo, y un heteroalquilo; y
- \quad
- F es un grupo funcional seleccionado del grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo éster, cloruro de ácido carboxílico, hidracida, maleimida y disulfuro de piridina, siendo capaz de reaccionar con un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol de un agente terapéutico o un sustrato para formar un enlace covalente.
Según además otro aspecto de la invención, se
proporciona un método para preparar el derivado de PEG de la fórmula
II, que comprende:
- \quad
- a 0ºC inicio de la polimerización de óxido de etileno con N, N-di-2-hidroxiletil-2-benziloxietil amina en la presencia de un catalizador;
- \quad
- alquilación de grupos hidroxilo terminales;
- \quad
- eliminación de grupos bencilo por hidrogenización catalítica; y
- \quad
- derivatización del grupo hidroxilo nuevo para incorporar el grupo terminal F.
Según además otro aspecto de la invención, se
proporciona un método para preparar los derivados de PEG de las
fórmulas (III) y (IV), que comprende:
- \quad
- reacción de un mesilato de metoxilpolietilenglicol con un aminoácido bajo condiciones básicas,
- \quad
- reacción del producto obtenido arriba con otro derivado de metoxilpolietilenglicol, y posterior derivatización para incorporar un grupo F terminal.
Según además otro aspecto de la invención, se
proporcionan conjugados de los derivados de polímeros de arriba y
moléculas de fármacos a través del grupo funcional F.
Según además otro aspecto de la invención, se
proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los
conjugados de arriba.
Fig. 1 muestra la síntesis de derivados de
polietilenglicol ramificados con forma de Y (1).
Fig. 2 muestra la síntesis de derivados de
polietilenglicol ramificados con forma de Y (2) y (7).
Fig. 3 muestra la síntesis de derivados de
polietilenglicol ramificados con forma de Y (5).
Fig. 4 muestra la síntesis de derivados de
polietilenglicol ramificados con forma de Y (6).
Fig. 5 muestra la síntesis de conjugados de
derivados de polietilenglicol ramificados con forma de Y (1) y
fármacos (a través de enlaces de éster).
Fig. 6 muestra la síntesis de conjugados de
derivados de polietilenglicol ramificados con forma de Y y fármacos
(a través de otros enlaces).
Fig. 7 muestra la síntesis de conjugados de
derivados de polietilenglicol ramificados con forma de Y y
proteínas.
En la presente invención, el polímero
hidrofílico es, por ejemplo, un polietilenglicol, un
polipropilenglicol, un alcohol polivinílico, una poliacrilmorfolina
o un copolímero de los mismos, especialmente preferidos son un
polietilenglicol y copolímeros del mismo.
En los derivados de PEG de las fórmulas (II) a
(IV) de la presente invención, P_{a} y P_{b} pueden ser el
mismo o diferentes, y pueden ser el PEG representado por la
siguiente fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde:
- \quad
- R es H, un C_{1-12} alquilo, cicloalquilo o aralquilo; y
- \quad
- n es un número entero, que representa el grado de polimerización, preferiblemente haciendo que el peso molecular de PEG sea 300 a 60.000.
En la fórmula (V), R es preferiblemente H,
metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o
bencilo.
Los derivados de polímeros hidrofílicos
ramificados con forma de Y de la presente invención son preparados
preferiblemente uniendo dos cadenas de PEG lineal a un grupo amino
de una molécula pequeña.
El PEG se usa aquí como un ejemplo para ilustrar
la preparación de derivados de polímeros hidrofílicos ramificados
con forma de Y de la presente invención.
La estructura general del PEG es como la fórmula
de abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \quad
- R es H, un C_{1-12} alquilo, un cicloalquilo o un aralquilo, y
- \quad
- n es un número entero, que representa el grado de la polimerización.
Como un alquilo inferior, R puede ser cualquier
grupo alquilo inferior que tenga 1-6 átomos de
carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
n-pentilo, o n-hexilo. Como un
cicloalquilo, R es preferiblemente un cicloalquilo que contiene
3-7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, y ciclohexilo. Entre éstos, el ciclohexilo es más
preferible. El compuesto típico es metoxipolietilenglicol (mPEG).
Otros análogos y derivados del polietilenglicol, tales como los
polipropilenglicoles, los alcoholes de polivinilo, y las
poliacrilmorfolinas y similares, también pueden ser usados en la
presente invención.
Con respecto a los PEG, éstos suelen ser medidos
por peso molecular. Se prefiere que el peso molecular del PEG que
forma los conjugados se encuentre en el intervalo de 300 a 60.000
daltones, lo que significa que n es aproximadamente 6 a 1.300. Es
más preferido que n sea 28, 112 y 450, correspondiendo
respectivamente al peso molecular de 1.325, 5.000 y 20.000. Debido
a la no homogeneidad de los PEG iniciales que suelen ser definidos
por sus pesos moleculares más que la unidad de autorrepetición n,
los PEG suelen caracterizarse con un peso molecular de media de
peso, más que sus unidades de autorrepetición representadas por n.
Los compuestos de PEG iniciales con diferentes pesos moleculares
diferentes son sintetizados con facilidad usando métodos conocidos
en la técnica o están disponibles comercialmente.
Los derivados de PEG con forma de Y de la
presente invención pueden ser sintetizados y preparados mediante
métodos generales en este campo. Los diferentes compuestos
reivindicados en la invención son sintetizados y preparados
mediante métodos conocidos, los cuales se pueden encontrar en las
literaturas tecnológicas y patentes en este
campo.
campo.
Para que P_{a} y P_{b} sean mPEG, X_{1} y
X_{2} sean un alquilo ramificado simple, y F sea un grupo
hidroxilo, la fórmula posible está más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Este compuesto puede ser preparado usando un
iniciador de polimerización estándar, para promover la
polimerización de óxido de etileno o etilenglicol. Un método
estándar de preparación se muestra más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
Para que P. y Pb sean metoxipolietilenglicoles
(mPEG), siendo X_{1} y X_{2} diferentes, la fórmula posible
está más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto puede ser obtenido a partir de
reacciones graduales de un PEG con un compuesto que contiene un
grupo amino. El compuesto seleccionado que contiene un grupo amino
puede ser un aminoácido, una aminocetona u otra molécula con un
grupo amino. La vía de preparación estándar está ilustrada más
abajo. No obstante, hay otros métodos estándar útiles para preparar
este derivado que son conocidos en este campo.
Cuando se usan los derivados de polímeros
hidrofílicos de la presente invención, el grupo terminal F
desempeña un papel clave. Derivados con grupos terminales
diferentes tienen usos diferentes. La introducción de estos grupos
funcionales determina los campos y estructuras aplicables de estos
derivados. Respecto al uso deseado, los métodos siguientes pueden
utilizarse para modificar el grupo funcional terminal:
Debido a la mayor reactividad de grupos amino
sobre grupos hidroxilo, los derivados de PEG aminados son
importantes en la reacción con una molécula que tenga un grupo de
ácido carboxílico para dar como resultado un conjugado.
La carboxilación ayuda a mejorar la reactividad
de PEG y posibilita su conjugación con moléculas que tengan grupos
amino o hidroxilo.
Si un aminoácido se usa como material inicial,
el grupo terminal del PEG con forma de Y resultante tendrá un grupo
carboxílico. Especialmente, si se usan aminoácidos o polímeros que
contienen ácidos carboxílicos múltiples, los grupos terminales
tendrán varios grupos de ácido carboxílico. Este tipo de estructura
es útil para aumentar la carga de molécula de fármaco natural
pequeña y alcanzar un efecto de liberación lento por degradación
gradual.
Otra modificación, por ejemplo, por cloruro de
ácido, hidracina, maleimida, disulfuro de pirina y similares puede
adoptarse de manera apropiada, así como obtenerse derivados
correspondientes. Otros métodos de preparación en este campo serán
evidentes para los expertos en esta técnica.
Muchos componentes de fármacos naturales tienen
grupos funcionales activos tales como grupos amino, carboxilo e
hidroxilo, los cuales enlazan con monosacáridos, polisacáridos,
nucleósidos, polinucleósidos, fosforilo y similares in vivo,
para formar estructuras farmacológicas activas.
De forma similar, los derivados de PEG con el
grupo funcional terminal modificado puede conjugarse con las
moléculas de fármaco de la misma manera para tomar el lugar de una
molécula bioorgánica y superar los defectos de vidas medias
fisiológicas cortas y el bajo efecto terapéutico. El modelo
siguiente es una reacción de síntesis de éster general.
Un grupo éster puede ser eliminado por
biodegradación in vivo para liberar el ingrediente activo.
Un grupo amida es relativamente estable in vivo.
Los derivados de polímeros hidrofílicos con
forma de Y de la presente invención pueden formar conjugados con
moléculas de fármaco a través de grupos funcionales adecuados.
Estos grupos funcionales pueden enlazar el grupo amino, hidroxilo o
tiol libre de proteínas, polipéptidos y otros fármacos naturales
con los derivados de polímeros. Para proteínas y péptidos con peso
molecular alto, una molécula puede enlazarse con uno o más derivados
de PEG para mejorar los efectos fisiológicos de las moléculas de
fármacos in vivo. Para los componentes activos de un fármaco
natural con peso molecular bajo, un derivado de PEG puede ser
enlazado a una o más moléculas de fármaco a través de grupos
funcionales apropiados para asegurar una concentración de fármaco
apropiada y la función de liberación sostenida.
Las aplicaciones descritas arriba ofrecen
algunos modelos de referencia posibles para aplicación médica de
los derivados de PEG. La elección de derivados apropiados para
aplicaciones reales puede ser confirmada usando farmacología
animal, toxicología, estudio clínico y otros enfoques de este
tipo.
Preferiblemente, las moléculas de fármaco
incluidas en los conjugados de la presente invención son los
ingredientes activos separados de plantas naturales, tales como el
paclitaxel, la camptotecina, la cinobufagina, el ácido
clicirretínico y la escopoletina. Preferiblemente, los fármacos son
los ingredientes de medicinas naturales usados en el tratamiento de
tumores, tales como el paclitaxel, la camptotecina, y derivados de
los mismos. Los fármacos preferidos también incluyen interferones,
tales como \alpha- y \beta-interferón.
Los conjugados de la presente invención pueden
ser administrados en la forma de compuestos puros o composiciones
farmacéuticas adecuadas, por medio de cualesquiera vías aceptables
o siendo incluidos en un reactivo para uso similar. Así, los
conjugados pueden ser administrados por medio de vías orales,
nasales, parenterales, tópicas, transdérmicas, rectales o de
inyección en la forma de polvo sólido, semisólido, liofilizado o
líquido, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas
de gelatina blanda y dura, polvo, solución, suspensión y aerosoles.
Preferiblemente, la forma de dosificación unitaria es conveniente
para una dosificación precisa y fácil administración. La
composición incluye portadores o excipientes farmacéuticos
convencionales y el/los conjugado(s) de la presente invención
como el/los ingrediente(s) activo(s). Además, también
puede incluir otros agentes, portadores y exci-
pientes.
pientes.
En términos generales, dependiendo del método de
administración, las composiciones aceptables farmacéuticamente
incluirán aproximadamente el 1-99% en peso del
conjugado de la presente invención, y el 99-1% en
peso de excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, incluyen
el 5-75% en peso del conjugado y el resto es
cualquier excipiente farmacéutico adecuado.
El modo preferible de administración es la
inyección con un esquema de dosificación general diario, que puede
ser ajustado basado en la gravedad de la enfermedad que ha de ser
tratada. Los conjugados de la presente invención o sus sales
aceptables farmacéuticamente pueden ser formuladas en la
dosificación para inyección, por ejemplo, disolviendo
0'5-50% de los componentes activos en un portador
farmacéutico líquido, tal como agua, salina, glucosa acuosa,
glicerol, etanol y similares para formar una solución de
suspensión.
Las composiciones que pueden ser administradas
como líquido tales como soluciones y suspensiones pueden ser
preparadas disolviendo y dispersando el conjugado de la presente
invención (aproximadamente 0'5-20%) y opcionalmente
el excipiente farmacéutico en el portador. Ejemplo de portadores
incluye agua, salina, glucosa acuosa, glicerol, etanol y
similares.
Si se necesita, la composición farmacéutica de
la presente invención puede incluir además un adyuvante en una
pequeña cantidad, tal como agente humectante, emulsionante, tampón
pH, antioxidante y similares. Por ejemplo, se pueden añadir ácido
cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina,
hidroxitolueno butilado y simi-
lares.
lares.
Los métodos de preparación práctica de tales
formas de dosificación son conocidos u obvios para los expertos en
la técnica. Por ejemplo, véase Pharmaceutical Sciences de
Ramington, 18ª edición, (Mack Publishing Company, Easton,
Pensilvania, 1.990). En cualquier caso, según las técnicas de la
presente invención, la composición aplicada incluirá una cantidad
eficaz del conjugado de la presente invención para el tratamiento de
la enfermedad correspon-
diente.
diente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de polímeros y los conjugados de
la presente invención y sus métodos de preparación se describirán
adicionalmente mediante los ejemplos siguientes. Estos ejemplos no
están destinados a limitar el ámbito de la invención de ninguna
forma. El ámbito de la presente invención puede ser determinado por
las reivindicaciones.
\newpage
Ejemplo
1
La síntesis se muestra en la figura 1. A 0º, se
añadieron 10 ml. de óxido de etileno seco a un matraz de alto
rendimiento, el cual incluía 200 mg. de
N,N-dihidroxiletil-2-benziloxietil
amina y 50 mg. de NaH seco. La mezcla de la reacción fue agitada
con la temperatura siendo aumentada lentamente. Después de 28
horas, el líquido viscoso fue enfriado con agua y el polímero fue
extraído con diclorometano. La fase orgánica fue secada con sulfato
de sodio anhidro, y el disolvente fue extraído al vacío.
Rendimiento: 8'2 g (81%), Pf: 56-58ºC.
Se disolvieron 5 g. de
(PEG)_{2}-N-CH_{2}CH_{2}O-Bz
(el peso molecular es 10.000, obtenido del paso de arriba) en 50
ml. de tolueno. Se añadieron 0'1 g. de hidruro sódico y 0'5 g. de
éster metílico de ácido sulfónico de benceno a la solución. La
mezcla de la reacción fue calentada a 80ºC durante 24 horas.
Entonces, la solución fue enfriada con 2 ml. de alcohol
isopropílico. El disolvente fue extraído al vacío y el residuo fue
añadido a 200 ml. de alcohol isopropílico. El precipitado fue
recogido por filtración y secado en vacío. Rendimiento: 4'6 g
(92%), Pf: 57-59ºC.
Se disolvieron 3 g. de
(MeO-PEG)_{2}-N-CH_{2}CH_{2}O-Bz
(el peso molecular es 10.000, obtenido del paso de arriba) en 30
ml. de 1,4-dioxano anhidro. Entonces, se añadieron
0'1 g. de Pd/C a la mezcla de la solución como catalizador y se
introdujo gas H_{2} (40 psi) en el reactor. La solución fue
agitada enérgicamente a temperatura ambiente durante la noche. El
catalizador fue extraído por filtración y fue lavado con
diclorometano fresco. El disolvente fue eliminado por evaporación
giratoria y el residuo fue añadido en éter etílico. El precipitado
fue recogido por filtración y secado en vacío. Rendimiento: 2'4 g
(80%). NMR(DMSO): 3'5 (br m, H en PEG); 3'24 (s; 6H); 2'63
(t; 6H).
Ejemplo
2
La síntesis se muestra en la figura 2. Se
disolvieron 1 g. de derivado de PEG ramificado con forma de Y de PM
10.000
((MeO-PEG)_{2}-N-CH_{2}CH_{2}OH,
del ejemplo 1) y 0'1 g. de disuccinimidil carbonato en 20 ml. de
acetonitrilo. Se añadieron 0'1 ml. de piridina a la solución. La
mezcla de la reacción fue agitada bajo la protección de nitrógeno
durante la noche. El disolvente fue eliminado por evaporación
giratoria y el residuo fue secado al vacío. El residuo sólido fue
añadido a 10 ml. de diclorometano seco. El sólido no disuelto fue
filtrado. La fase orgánica fue lavada con tampón de acetato sódico
(0'1 M, pH 5.5), secada con sulfato de sodio anhidro, concentrada
por evaporación giratoria, y precipitada en éter etílico. El
producto fue secado en vacío. Rendimiento: 0'9 g (90%). NMR (DMSO):
3'5 (br m, H en PEG); 3'24 (s; 6H), 4'45 (t, 2H), 2'82 (s, 4H).
Ejemplo
3
Se disolvieron 5 g. de mPEG de peso molecular
5.000 en 50 ml. de tolueno, destilado azeotrópicamente durante 2
horas bajo la protección de nitrógeno, con 10 ml. de solución
siendo extraída por destilación, y después se enfriaron a
temperatura ambiente. Se añadieron a la reacción 3 ml. de
diclorometano seco y 0'08 ml. de trietilamina seca. La mezcla se
enfrió en un baño de agua helada y se añadieron gota a gota 0'12
ml. de cloruro de metanosulfonilo seco. La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente bajo la protección de nitrógeno durante la
noche. La reacción fue enfriada añadiendo 2 ml. de etanol absoluto.
Se eliminó parte del disolvente por evaporación giratoria, se
recogió el precipitado por filtración, y entonces se añadieron 150
ml. de éter etílico. El precipitado fue recogido por filtración y
secado en vacío. Rendimiento: 4'8 g (96%). NMR(DMSO): 3'5
(br m, H en PEG), 3'24 (s; 3 H; 4'32 (t; 2H).
Se disolvieron 2 g. de hidrocloruro de glicina
en 20 ml. de agua desionizada. Se añadió 1 g. de NaOH a la solución
de glicina para ajustar el pH en 10.5. Luego, se añadieron a la
solución 2 g. de éster de mesilato de mPEG de peso molecular 5.000
(obtenido del paso de arriba). La solución fue incubada a 37ºC
durante 72 horas, y luego neutralizada por solución de hidrocloruro
a pH aproximadamente 7. El polímero fue extraído con diclorometano.
La fase orgánica fue secada con sulfato de sodio anhidro y el
disolvente fue extraído al vacío. Rendimiento: 1'7 g (85%), Pf:
55-57ºC. NMR (DMSO): 3'5 (br m, H en PEG), 3'24 (s,
3H), 2'95 (t; 2H), 3'11 (s, 2H).
Ejemplo
4
Se disolvieron 5 g. de mPEG de peso molecular
5.000 en 50 ml. de tolueno, destilado azeotrópicamente durante 2
horas bajo la protección de nitrógeno con 10 ml. de disolvente
siendo extraído por destilación, y entonces se enfriaron a
temperatura ambiente. Se añadieron a la reacción 3 ml. de
diclorometano seco y 0'08 de trietilamina seca. La mezcla fue
enfriada en un baño de agua helada y se añadieron gota a gota 0'12
ml de cloruro de metanosulfonilo seco. La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente bajo la protección de nitrógeno durante la
noche. La reacción fue enfriada añadiendo 2 ml. de etanol absoluto.
El disolvente fue extraído por evaporación giratoria, el
precipitado fue recogido por filtración, y luego fueron añadidos 150
ml. de éter etílico. El precipitado fue recogido por filtración y
secado en vacío. Rendimiento: 4'5 g (90%). NMR (DMSO): 3'5 (br m, H
en PEG); 3'24 (s, 3H), 4'32 (t, 2H).
Se disolvieron 2 g. de hidrocloruro de alanina
en 20 ml. de agua desionizada. Se añadió 1 g. de NaOH a la solución
de alanina para ajustar el pH en 10.5. Luego, se añadieron a la
solución 2 g. de mesilato de mPEG de peso molecular 5.000. La
solución fue incubada a 37ºC durante 72 horas, y luego neutralizada
con solución de hidrocloruro a pH aproximadamente 7. El polímero
fue extraído con diclorometano. La fase orgánica fue secada con
sulfato de sodio anhidro, y el disolvente fue extraído al vacío.
Rendimiento: 1'9 g (94%), Pf: 55-57ºC. NMR (DMSO):
3'5 (br m, H en PEG), 3'24 (s, 3H), 2'94 (m, 1H), 1'24 (d, 3H).
Ejemplo
5
La síntesis se muestra en la figura 3. Se
disolvió 1 g. de mPEG-glicina (3) o
mPEG-alanina (4) de peso molecular 5.000 (del
ejemplo 3 ó 4) en 20 ml. de diclorometano. Se añadieron a la
solución 1 g. de éster de carboxietil NHS de mPEG
(mPEG-O-CH_{2}-CO-NHS,
peso molecular 5.000) y 0'1 ml. de trietilamina. La solución fue
agitada durante la noche. El disolvente fue extraído al vacío y el
residuo fue añadido a éter etílico. El precipitado fue recogido por
filtración y secado al vacío. El producto (ácido de PEG ramificado
con forma de Y) fue más purificado por cromatografía de intercambio
fónico. Rendimiento: 0'98 g (50%).
Se disolvieron 0'5 g. de ácido de mPEG
ramificado con forma de Y en 10 ml. de diclorometano. Se añadieron
a la solución 7 mg. de N-hidroxilsuccinimida (NHS)
y 13 mg. de diciclohexilcarbodiimida (DCC). La solución fue agitada
a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente fue extraído
al vacío. El residuo fue añadido a 20 ml. de alcohol isopropílico
(AIP). El producto fue recogido por filtración y secado al vacío.
Rendimiento: 0'48 g (96%), NMR (DMSO): 3'5 (br m, H en PEG), 3'24,
(s, 6H), 2'81 (s, 4H), 4'15 (s, 2H), 4'07 (t, 2H), 4'48 (t,
2H).
Ejemplo
6
La síntesis se muestra en la figura 4. Se
disolvió 1 g. de mPEG-glicina (3) o
mPEG-alanina (4) de peso molecular 5.000 (del
ejemplo 3 ó 4) en 20 ml. de diclorometano. Se añadieron a la
solución 1 g. de carbonato de NHS de mPEG
(mPEGO-CO-NHS) de PM 5.000 daltones
y 0'1 ml. de trietilamina. La solución fue agitada durante la
noche. El disolvente fue extraído al vacío y el residuo fue añadido
a éter etílico. El precipitado fue recogido por filtración y secado
al vacío. El producto (ácido de PEG ramificado con forma de Y) fue
más purificado por cromatografía de intercambio de iones.
Rendimiento: 0'98 g (50%).
Se disolvieron 0'5 g. de ácido de mPEG
ramificado con forma de Y en 10 ml. de diclorometano. Se añadieron
a la solución 7 mg. de N-hidroxilsuccinimida (NHS)
y 13 mg. de diciclohexilcarbodiimida. La solución fue agitada a
temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente fue extraído al
vacío. El residuo fue añadido a 20 ml. de alcohol isopropílico. El
precipitado fue recogido por filtración y secado al vacío.
Rendimiento 0'48 g (96%). NMR (DMSO): 3'5 (br m, H en PEG), 3'24
(s, 6H), 2'81 (s, 4H), 4'15 (s, 2H), 4'07 (t, 2H).
Ejemplo
7
La síntesis se muestra en la figura 2. Se
disolvió en tolueno 1 g. de PEG ramificado con forma de Y
((MeO-PEG)_{2}-NCH_{2}CH_{2}OH)
de peso molecular 10.000 (obtenido en el ejemplo 2), se destiló
azeotrópicamente durante 2 horas bajo protección de nitrógeno, y
luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron a la solución
3 ml. de diclorometano seco y 0'08 ml. de trietilamina seca. La
mezcla fue enfriada en un baño de agua helada y cloruro de
metanosulfonilo seco fue añadido gota a gota. La mezcla fue agitada
a temperatura ambiente bajo nitrógeno seco durante la noche. La
reacción fue enfriada añadiendo 3 ml. de etanol absoluto. El
disolvente fue extraído por evaporación giratoria, el precipitado
fue eliminado por filtración, y luego se añadieron 150 ml. de éter
etílico. El precipitado fue recogido por filtración y secado en
vacío. Rendimiento: 0'8 g (80%).
Se disolvió 1 g. de mesilato de PEG ramificado
con forma de Y
((MeO-PEG)_{2}-N-CH_{2}CH_{2}OMs)
de peso molecular 10.000 en 30 ml. de solución de amonio acuosa con
el 5% de cloruro de amonio. La solución fue agitada durante 72
horas a temperatura ambiente. La solución fue extraída con
diclorometano tres veces. La fase orgánica combinada fue secada con
sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue extraído al vacío. El
residuo fue añadido a 50 ml. de alcohol isopropílico. El
precipitado fue recogido y secado al vacío. Rendimiento: 0'7 g
(70%).
Se disolvieron en acetonitrilo 0'5 g. de PEG
amina ramificado con forma de Y
((MeO-PEG)_{2}-N-CH_{2}CH_{2}NH_{2}).
Se añadieron a la solución 20 mg. de
NHS-3-maleimidopropionato. La
solución fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El
disolvente fue extraído al vacío. El residuo fue añadido a 30 ml.
de alcohol isopropílico. El precipitado fue recogido y secado al
vacío. Rendimiento: 0'42 g (84%). NMR (DMSO): 3'5 (br m, H en PEG),
3'24 (s, 6H), 3'05 (t, 2H), 2'56 (t, 2H), 6'71 (s, 2H en
maleimida).
\newpage
Ejemplo
8
La síntesis se muestra en la figura 7. Se
disolvieron 75 mg. de succinimidil éster de polietilenglicol
ramificado con forma de Y (del ejemplo 2, 5 ó 6) en 5 ml. de
solución tamponada de \alpha-interferón con
concentración de interferón de 5 mg/ml (pH 7.4). En la solución de
la reacción, el PEG y el \alpha-interferón estaban
en una relación de 3:1. La solución fue agitada suavemente durante
1 hora a 4ºC y luego 5 horas a temperatura ambiente. La solución
fue diluida a una concentración de interferón final de 0'5 mg/ml y
purificada por HPLC con columna de gel. Se recogió el conjugado de
PEG ramificado con forma de Y monosustituido de
\alpha-interferón. La SDS-PAGE
mostró que el producto no contenía
\alpha-interferón libre.
Análisis por SDS-PAGE: Mezcla de
la reacción y el PEG-IFN purificado fue sometido a
electrofóresis de gel de dodecil (lauril) sulfato/poliacrilamida de
sodio (8-16%) y coloreado para la proteína usando
tinte azul de Coomassie. Fracciones de PEG en los conjugados de
PEG2-IFN fueron coloreadas específicamente usando
solución de yodo Titrisol (EM Science, Gibbstown, Nueva Jersey). El
gel de SDS-PAGE fue enjuagado con agua destilada y
colocado en 5% solución de cloruro de bario. Después de 10 minutos,
el gel de arriba fue lavado con agua destilada y colocado en
solución de 0'1 N de yodo Titrisol durante otros 10 minutos. El
Titrisol fue enjuagado con agua destilada. El PEG coloreado (bandas
marrón anaranjado) por el gel de SDS-PAGE que
contenía muestras de Y-PEG-IFN fue
almacenado en agua destilada en una bolsa Kapak/Scotchpak sellada al
calor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se disolvió succinimidil éster de
polietilenglicol ramificado con forma de Y (ejemplo 5 ó 6) en 5 ml.
de solución tamponada de \beta-interferón con
concentración de interferón de 1 mg/ml (pH 7.4) En la solución de la
reacción, el PEG y el \beta-interferón estaban en
una relación de 3:1. La solución fue agitada suavemente durante 7
horas. La solución fue purificada por HPLC con columna de gel. Se
recogió el conjugado de PEG ramificado con forma de Y
monosustituido de \beta-interferón. La
SDS-PAGE y la CE mostraron que el producto no
contiene \beta-interferón libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
La síntesis se muestra en la figura 5. Se
disolvió 1 g. de ácido carboxílico de PEG ramificado con forma de Y
(del ejemplo 5 ó 6) en 10 ml. de diclorometano. Se añadieron a la
solución 90 mg. de paclitaxel, 8 mg. de dimetilaminopiridina y 25
mg. de diciclohexilcarbodiimida. La solución fue agitada a
temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente fue extraído al
vacío. El residuo fue añadido a 20 ml. de alcohol isopropílico. El
precipitado fue recogido por filtración, lavado con éter y secado
al vacío. Rendimiento: 0'8 g (80%), Pf:
55-57ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
La síntesis se muestra en la figura 6. Se
disolvió 1 g. de ácido carboxílico de PEG ramificado con forma de Y
(ejemplo 5 ó 6) en 10 ml. de diclorometano. Se añadieron a la
solución 120 mg. de glicina-camptotecina, 50 mg. de
dimetilaminopiridina y 95 mg. de diciclohexilcarbodiimida. La
solución fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. El
disolvente fue extraído al vacío. El residuo fue disuelto en 20 ml.
de 1,4-dioxano. El precipitado fue eliminado por
filtración. La solución fue concentrada, y el residuo fue añadido a
20 ml. de éter etílico. El precipitado fue recogido por filtración,
lavado con éter etílico y secado al vacío. Rendimiento: 0'8 g (80%),
Pf: 56-58ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
La síntesis se muestra en la figura 5. Se
disolvió 1 g. de ácido carboxílico de PEG ramificado con forma de Y
(ejemplo 5 ó 6) en 10 ml. de diclorometano. Se añadieron a la
solución 60 mg. de cinobufagina, 12 mg. de
1-hidroxibenzotriazola, 16 mg. de
dimetilaminopiridina y 40 mg. de diciclohexilcarbodiimida. La
solución fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. El
disolvente fue extraído al vacío. El residuo fue añadido a 20 ml.
de alcohol isopropílico. El precipitado fue recogido por filtración,
lavado con éter y secado al vacío. Rendimiento: 0'75 g. (75%), Pf:
57-59ºC.
\newpage
Ejemplo
13
La síntesis se muestra en la figura 5. Se
disolvió 1 g. de ácido carboxílico de PEG ramificado con forma de Y
(ejemplo 5 ó 6) en 20 ml. de diclorometano. Se añadieron a la
solución 30 mg. de cinobufagina, 20 mg. de
1-hidroxibenzotriazola, 20 mg. de
dimetilaminopiridina y 38 mg. de diciclohexilcarbodiimida. La
solución fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas bajo
protección de nitrógeno. El disolvente fue concentrado al vacío. El
residuo fue añadido a 20 ml. de 1,4-dioxano. El
precipitado fue recogido por filtración, lavado con éter y secado
por salida de aire. El disolvente fue extraído al vacío. El residuo
remanente fue añadido a 100 ml. de alcohol isopropílico. El
precipitado fue recogido por filtración, lavado con éter y secado
por salida de aire. Los precipitados fueron combinados y secados al
vacío. Rendimiento: 0'92 g (92%), Pf: 56-58ºC.
Ejemplo
14
La síntesis se muestra en la figura 6. Se
disolvió 1 g. de ácido carboxílico de PEG ramificado con forma de Y
(ejemplo 5 ó 6) en 10 ml. de diclorometano. Se añadieron a la
solución 0'2 ml. de cloruro de tionilo. La solución fue agitada
durante 2 horas. El disolvente e impurezas con punto de ebullición
bajo fueron extraídos al vacío. Se añadieron 10 ml. de solución de
diclorometano con 70 mg. de ácido clicirretínico, y se disolvieron
mezclando. Entonces, se añadieron 60 mg. de
4-dimetilaminopiridina. La mezcla de la reacción
fue agitada durante 12 horas a temperatura ambiente bajo la
protección de gas de nitrógeno. El disolvente fue concentrado al
vacío. El residuo fue añadido en 20 ml. de alcohol isopropílico. El
precipitado fue recogido por filtración, lavado con éter etílico,
secado por salida de aire, y más secado al vacío. Rendimiento: 0'6
g (60%). Pf: 58\sim60ºC.
Ejemplo
15
Este ejemplo es para ilustrar el proceso de
preparación de una composición farmacéutica típica administrada
parenteralmente. La composición comprende el conjugado de la
presente invención.
Componente
- Conjugado preparado en el ejemplo 8
- 2 g
- 0'9% de salina
- 100 ml
El conjugado preparado en el ejemplo 8 fue
disuelto en salina al 0'9% para obtener 100 ml. de solución para
inyección intravenosa, la cual fue filtrada a través de membrana de
0'2 pm y envasada asépticamente. El polvo para inyección se obtuvo
por liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la conveniencia del lector. Ésta no forma
parte del documento de patente europea. A pesar de que las
referencias se han reunido muy cuidadosamente, no se pueden excluir
errores u omisiones y la OEP renuncia a toda responsabilidad en este
respecto.
\bullet US 5672662 A [0006]
\bullet US 5643575 A [0006]
Claims (18)
1. Derivado de polímeros hidrofílicos ramificado
con forma de Y representado por la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- j es un número entero de 1 a 12;
- \quad
- R_{i} está seleccionado del grupo compuesto por H, un alquilo no sustituido o sustituido C_{1-12}, un arilo sustituido, un aralquilo, y un heteroalquilo;
- \quad
- F es un grupo funcional seleccionado del grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo éster, cloruro de ácido carboxílico, hidracida, maleimida y disulfuro de piridina, siendo capaz de reaccionar con un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol de un agente terapéutico o un sustrato para formar un enlace covalente
y
donde:
- \quad
- P_{a} y P_{b} son polímeros hidrofílicos, los cuales son el mismo o diferentes:
- \quad
- X_{1} y X_{2} independientemente son grupos de enlace, donde X_{1} es (CH_{2})_{n}, y X_{2} está seleccionado del grupo compuesto por (CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}OCO. (CH_{2})_{n}NHCO y (CH_{2})_{n}CO, donde n es un número entero de 1-10;
o
- \quad
- P_{a} y P_{b}, son glicoles de polietileno, los cuales son el mismo o diferentes:
- \quad
- X_{1} y X_{2} independientemente son grupos de enlace, donde X_{1} es (CH_{2})_{n}, y X_{2} está seleccionado del grupo compuesto por (CH_{2})_{n}, CO y (CH_{2})_{m}CO, donde n y m son independientemente un número entero de 1-12.
2. Derivado de polímeros hidrofílicos de la
reivindicación 1, donde el polímero hidrofílico está seleccionado
del grupo compuesto por el polietilenglicol, el polipropilenglicol,
el alcohol polivinílico, la poliacrilmorfolina y copolímeros de los
mismos.
3. Derivado de polímeros hidrofílicos de la
reivindicación 2, donde el polímero hidrofílico es
polietilenglicol.
4. Derivado de polietilenglicol ramificado con
forma de Y representado según la reivindicación 1, donde P_{a} y
P_{b} son polietilenglicoles, los cuales son el mismo o
diferentes y X_{2} es (CH_{2})_{n}.
5. Derivado de polietilenglicol ramificado con
forma de Y según la reivindicación 1, donde P_{a} y P_{b} son
polietilenglicoles, los cuales son el mismo o diferentes y X_{2}
es (CH_{2})_{n}CO.
6. Derivado de polietilenglicol ramificado con
forma de Y según la reivindicación 1, donde P_{a} y P_{b} son
polietilenglicoles, los cuales son el mismo o diferentes y X_{2}
es CO.
7. Derivado de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde P_{a} y P_{b} son el mismo o
diferentes PEG de la fórmula (V):
donde
- \quad
- R es H, un C_{1-12} alquilo, un cicloalquilo o un aralquilo; y
- \quad
- n es un número entero, que representa el grado de polimerización.
8. Derivado de la reivindicación 7, donde R está
seleccionado del grupo compuesto por H, metilo, etilo, isopropilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y bencilo.
9. Derivado de la reivindicación 7, donde el
peso molecular de PEG es desde aproximadamente 300 a 60.000.
10. Método para preparar el derivado de PEG de
la reivindicación 4, que comprende:
- \quad
- a 0ºC inicio de la polimerización de óxido de etileno con N,N-di-2-hidroxiletil-2-benziloxietil amina en la presencia de un catalizador;
- \quad
- alquilación de grupos hidroxilos terminales;
- \quad
- eliminación de grupos bencilos por hidrogenización catalítica; y
- \quad
- derivatización del nuevo grupo hidroxilo para incorporar el grupo terminal F.
11. Método para preparar el derivado de PEG de
la reivindicación 5 ó 6, que comprende:
- \quad
- reacción de un mesilato de metoxilpolietilenglicol con un aminoácido bajo condiciones básicas para producir un producto reactivo; y
- \quad
- reacción del producto reactivo obtenido arriba con otro derivado de metoxilpolietilenglicol, y derivatización adicional para incorporar un grupo terminal F.
12. Método de la reivindicación 11, donde el
otro derivado de metoxilpolietilenglicol es éster de carboxietil
NHS de mPEG.
13. Conjugado formado por la reacción del
derivado de cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 y 6 con
moléculas de fármaco a través del grupo terminal F, preferiblemente
una molécula de fármaco seleccionada del grupo compuesto por
aminoácidos, proteínas, enzimas, nucleósidos, sacáridos, ácidos
orgánicos, glucósidos, flavonoides, antraquinonas, terpenoides,
fenoles fenilpropanoides, esteroides, glucósido de los esteroides y
alcaloides.
14. Copolímero de los derivados de cualquiera de
las reivindicaciones 1, 4, 5 y 6 y otros polímeros enlazados a
través del grupo terminal F.
15. Conjugado de la reivindicación 13, donde el
fármaco es un componente activo de una medicina natural,
preferiblemente cinobufagina, ácido clicirretínico o
escopoletina.
16. Conjugado de la reivindicación 13, donde el
fármaco es un agente antitumoral, preferiblemente seleccionado del
grupo compuesto de paclitaxel, camptotecina, interferón y derivados
de los mismos.
17. Conjugado de la reivindicación 16, donde el
interferón es \alpha-, \beta- o \gamma- interferón.
18. Composición farmacéutica que comprende el
conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17 y
opcionalmente un portador y excipiente aceptables
farmacéuticamente.
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