JP2003063960A - 水溶性パクリタキセルプロドラッグ - Google Patents

水溶性パクリタキセルプロドラッグ

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JP2003063960A
JP2003063960A JP2002236654A JP2002236654A JP2003063960A JP 2003063960 A JP2003063960 A JP 2003063960A JP 2002236654 A JP2002236654 A JP 2002236654A JP 2002236654 A JP2002236654 A JP 2002236654A JP 2003063960 A JP2003063960 A JP 2003063960A
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water
tumor
dtpa
acid
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Chun Li
チュン リー
Sidney Wallace
ウォーレス シドニー
Dong-Fang Yu
ドング−ファング ユー
David J Yang
ヤング デーヴィッド・ジェイ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 有効量のパクリタキセルおよびドセタキセル
を、薬物の不溶性に伴う欠点なしに送達しうる水溶性パ
クリタキセル配合物を提供すること。腫瘍、自己免疫疾
患、たとえば慢性関節リウマチの処置のための、ならび
に血管形成術およびステント挿入（stenting）などの外
傷を受ける血管の再狭窄防止のための、血清中半減期の
長い水溶性パクリタキセルおよび関連薬物の有効な配合
物を提供すること。 【解決手段】 水溶性ポリマーまたは金属キレート剤に
結合した抗腫瘍薬を含む組成物であって、前記抗腫瘍薬
がパクリタキセル、ドセタキセル、エトプシド、テニポ
シド、カンプトテシンまたはエポチロンである前記組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は一般に、癌、自己免
疫疾患および再狭窄の処置に使用する薬剤組成物の分野
に関する。本発明はまた、抗癌薬、たとえばパクリタキ
セル（paclitaxel）（タキソール(Taxol)）およびドセ
タキセル（docetaxel）（タキソテレ(Taxotere)）の製
剤の分野、特にパクリタキセルを水溶性部分に結合させ
ることにより、この薬物を水溶性にすることに関する。 【０００２】 【従来の技術】（発明の背景）太平洋岸産イチイ（タキ
サス・ブレビフォリア、Taxus brevifolia）の針葉およ
び樹皮から抽出した微小管形成抑制剤（anti-microtubu
leagent）であるパクリタキセルは、ヒトの癌に顕著な
抗腫瘍効果をもつことがＩ相実験ならびに初期IIおよび
III相試験で示された（Horwitz etal.,1993）。これは
主に、進行した卵巣癌および胸部癌において報告され
た。小細胞性肺癌（small-cell lung cancer）および非
小細胞性肺癌、頭頚部癌、ならびに転移性黒色腫におい
て、有意の活性が述べられている。しかし、臨床試験用
パクリタキセルを開発する際の主な難点は、それが水に
不溶性である点であった。 【０００３】ドセタキセルは、１０−デアセチルバッカ
チンIII、すなわちタキサス・バッカタ（Taxusbaccat
a）の針葉から抽出し、化学合成した側鎖でエステル化
した非細胞毒性前駆物質から、半合成により製造される
（Cortes and Pazdur,1995）。胸部癌、肺癌、卵巣癌、
ならびに結腸直腸癌および黒色腫を含めた種々の癌細胞
系が、ドセタキセルに反応性であることが示された。臨
床試験において、ドセタキセルを用いて胸部癌、卵巣
癌、頭頚部癌、および悪性黒色腫において完全または部
分的な反応が達成された。 【０００４】パクリタキセルは一般に、クレモフォア
（Cremophor）ＥＬ（ポリオキジエチル化ヒマシ油）お
よび脱水アルコール（５０％ｖ／ｖ）１ｍｌ当たり６ｍ
ｇのパクリタキセルを含有する濃縮液として配合され、
投与前にさらに希釈されなければならない（Goldspiel,
1994）。要求量のパクリタキセルを送達するのに必要な
クレモフォアＥＬの量は、クレモフォア中に配合される
他のいかなる薬物の場合より著しく高い。血管拡張、呼
吸困難および血圧低下を含めた幾つかの毒性が、クレモ
フォアに起因するとされている。このビヒクルは、実験
動物およびヒトに重篤な過敏症を起すことも示された
（Weisset al.,1990）。事実、静脈内ボーラス注射によ
りマウスに投与できるパクリタキセルの最大量は、クレ
モフォアビヒクルの急性致死毒性により決定される（Ei
semanet al.,1994）。さらに、界面活性剤であるクレモ
フォアＥＬは、ポリ塩化ビニル製のバッグや静脈投与管
からフタル酸ジ（２−エチルヘキシル）（ＤＥＨＰ）な
どのフタレート系可塑剤を滲出させることが知られてい
る。ＤＥＨＰは動物に肝毒性を生じ、げっ歯類において
発癌性であることが知られている。このパクリタキセル
製剤は、経時的に粒状物を生成することも示されてお
り、したがって投与中にろ過する必要がある（Goldspie
l,1994）。したがって患者への安全な薬物送達を保証す
るためには、パクリタキセル溶液の調製および投与に特
別な設備が必要であり、これらの設備は必然的に経費を
増大させる。 【０００５】水溶性パクリタキセルを得るためのこれま
での試みには、２’−ヒドロキシル基または７−ヒドロ
キシルの位置にスクシネートおよびアミノ酸などの可溶
化部分を装入することによりパクリタキセルのプロドラ
ッグを調製することが含まれる(Deutsch et al.,1989；
Mathew et al.,1992)。しかしこれらのプロドラッグ
は、開発に十分なほど化学的に安定ではないことが分か
った。たとえばDeutschら（1989）はパクリタキセルの
２’−スクシネート誘導体を報告しているが、ナトリウ
ム塩の水溶解度はわずか約０．１％であり、トリエタノ
ールアミン塩およびＮ−メチルグルカミン塩は約１％が
溶解しうるにすぎなかった。さらに、アミノ酸エステル
は不安定であると報告された。同様な結果をMathewら
（1992）が報告した。Greenwaltらは、水溶性の高いタ
キソール２’および７−ポリエチレングリコールエステ
ルの合成を報告している（Greenwaltet al.,1994）が、
これらの化合物のインビボ抗腫瘍活性に関するデータは
全く報告されていない（Greenwalt et al.,1995）。 【０００６】これらの問題を解決するための他の試み
は、パクリタキセルをリポソームおよびナノスフェアの
両方にマイクロカプセル封入することを伴うものであっ
た（Bartoni and Boitard,1990）。リポソーム配合物は
遊離パクリタキセルと同程度に有効であると報告された
が、２％未満のパクリタキセルを含有するリポソーム配
合物のみが物理的に安定であった（Sharmaand Staubing
er,1994）。残念ながら、ナノスフェア配合物は毒性を
示すことが分かった。したがって、有効量のパクリタキ
セルおよびドセタキセルを、薬物の不溶性に伴う欠点な
しに送達しうる水溶性パクリタキセル配合物が、依然と
して求められている。 【０００７】パクリタキセルの広範な使用に対する他の
障害は、パクリタキセルを生産する供給源が限られてお
り、その結果パクリタキセル療法が高価になることであ
る。たとえば１コースの処置に数千ドルかかる可能性が
ある。さらに、必ずしもすべての腫瘍がパクリタキセル
療法に反応するわけではないという欠点があり、これは
パクリタキセルが腫瘍内へ進入しないためであると思わ
れる。したがって、腫瘍、自己免疫疾患、たとえば慢性
関節リウマチの処置のための、ならびに血管形成術およ
びステント挿入（stenting）などの外傷を受ける血管の
再狭窄防止のための、血清中半減期の長い水溶性パクリ
タキセルおよび関連薬物の有効な配合物が早急に求めら
れている。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】有効量のパクリタキセ
ルおよびドセタキセルを、薬物の不溶性に伴う欠点なし
に送達しうる水溶性パクリタキセル配合物を提供するこ
と。腫瘍、自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチの
処置のための、ならびに血管形成術およびステント挿入
（stenting）などの外傷を受ける血管の再狭窄防止のた
めの、血清中半減期の長い水溶性パクリタキセルおよび
関連薬物の有効な配合物を提供すること。 【０００９】 【課題を解決するための手段】本発明は、水溶性ポリマ
ーまたは金属キレート剤に結合した抗腫瘍薬を含む組成
物であって、その抗腫瘍薬がパクリタキセル、ドセタキ
セル、エトプシド、テニポシド、カンプトテシンまたは
エポチロンである組成物を提供する。 【００１０】好ましい実施形態において、上記抗腫瘍薬
はパクリタキセルである。別の好ましい実施形態におい
て、上記抗腫瘍薬はドセタキセルである。別の好ましい
実施形態において、上記抗腫瘍薬は水溶性の金属キレー
ト剤に結合している。別の好ましい実施形態において、
上記組成物は、キレートした金属イオンをさらに含む。
別の好ましい実施形態において、上記キレートした金属
イオンは、アルミニウム、ホウ素、カルシウム、クロ
ム、コバルト、銅、ジスプロシウム、エルビウム、ユー
ロピウム、ガドリニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ホ
ルミウム、インジウム、イリジウム、鉄、マグネシウ
ム、マンガン、ニッケル、白金、レニウム、ルビジウ
ム、ルテニウム、サマリウム、ナトリウム、テクネチウ
ム、タリウム、スズ、イットリウムおよび亜鉛からなる
群より選択される。別の好ましい実施形態において、上
記キレートした金属イオンは放射性核種である。さらに
好ましい実施形態において、上記放射性核種は、67Ｇ
ａ、68Ｇａ、111Ｉｎ、99mＴｃ、90Ｙ、114mＩｎおよび
193mＰｔからなる群より選択される。さらに好ましい実
施形態において、上記組成物は、111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−
パクリタキセルを含む。より好ましい実施形態におい
て、上記水溶性のキレート剤は、ジエチレントリアミン
五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
Ｎ，Ｎ'，Ｎ"，Ｎ'"−テトラアセテート（ＤＯＴＡ）、
テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ"，Ｎ'"
−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ヒドロキシエチリデンジホスホ
ネート（ＨＥＤＰ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳ
Ａ）、ジエチレントリアミンテトラメチレンホスホン酸
（ＤＴＴＰ）、ＤＰＤＰおよび１−（ｐ−アミノベンジ
ル）−ＤＴＰＡからなる群より選択される。別のより好
ましい実施形態において、上記キレート剤は、ジエチレ
ントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）である。好ましい実施
形態において、上記水溶性ポリマーは、ポリ（ｄ−グル
タミン酸）、ポリ（ｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｄｌ−
グルタミン酸）、ポリ（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ
（ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄｌ−アスパラギン
酸）、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリ
（２−ヒドロキシエチル−１−グルタミン）、カルボキ
シメチルデキストラン、ヒアルロン酸、ヒト血清アルブ
ミン、アルギン酸、およびその組み合わせからなる群よ
り選択される。より好ましい実施形態において、上記ポ
リマーは、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポ
リ酢酸、ポリアクリル酸、ポリ（２−ヒドロキシエチル
−１−グルタミン）、カルボキシメチルデキストラン、
ヒアルロン酸、ヒト血清アルブミン、ポリアルギン酸と
のコポリマーまたはその組み合わせとしてさらに定義さ
れる。別のより好ましい実施形態において、上記ポリマ
ーは、約５，０００〜約１００，０００の分子量を有す
る。別のより好ましい実施形態において、上記ポリマー
は、約２０，０００〜約８０，０００の分子量を有す
る。別のより好ましい実施形態において、上記ポリマー
は、約３０，０００〜約６０，０００の分子量を有す
る。別のより好ましい実施形態において、上記水溶性ポ
リマーは、パクリタキセルまたはドセタキセルの２’−
および／または７−ヒドロキシルに結合している。別の
より好ましい実施形態において、上記水溶性ポリマー
は、ポリエチレングリコールである。別のより好ましい
実施形態において、上記水溶性ポリマーは、ポリ（ｌ−
グルタミン酸）である。別のより好ましい実施形態にお
いて、上記水溶性ポリマーは、ポリ（ｌ−アスパラギン
酸）である。別の好ましい実施形態において、上記組成
物は、薬剤学的に許容できるキャリヤー溶液に分散され
ている。 【００１１】本発明はまた、腫瘍組織による抗腫瘍薬の
取込みを測定する方法であって、ａ）パクリタキセルま
たはドセタキセルと金属キレート剤とキレートした金属
イオンの結合体を含む組成物を調製する工程、ｂ）腫瘍
組織をこの組成物と接触させる工程、およびｃ）腫瘍組
織中のキレートした金属イオンの存在を検出する工程を
包含し、ここで腫瘍組織中にキレートした金属イオンが
存在することは、その腫瘍組織によるパクリタキセルの
取込みを示す、方法を提供する。 【００１２】１つの好ましい実施形態において、上記抗
腫瘍薬は、パクリタキセルである。別の好ましい実施形
態において、上記キレートした金属イオンは放射性核種
であり、検出はシンチグラフによるものである。別の好
ましい実施形態において、上記腫瘍組織は対象の体内に
あり、上記組成物はその対象に投与される。 【００１３】本発明はまた、対象における癌を処置する
方法であって、ａ）水溶性ポリマーまたはキレート剤に
結合させ、かつ薬剤学的に許容できる溶液に分散したパ
クリタキセルまたはドセタキセルを含む組成物を調製す
る工程、およびｂ）この溶液を腫瘍の処置に有効な量で
対象に投与する工程を含む方法を提供する。好ましい実
施形態において、上記組成物は、パクリタキセルを含
む。別の好ましい実施形態において、上記方法は、投与
前に、腫瘍へのパクリタキセルまたはドセタキセルの取
込みを決定することをさらに含み、ここでキレート剤−
金属イオン−パクリタキセルまたはドセタキセル結合体
を対象に投与し、腫瘍中における金属イオンを検出する
ことによって前記決定を行う。別の好ましい実施形態に
おいて、癌は、胸部癌、卵巣癌、悪性黒色腫、肺癌、胃
癌、結腸癌、頭頚部癌または白血病である。より好まし
い実施形態において、上記癌は、胸部癌である。別のよ
り好ましい実施形態において、上記癌は卵巣癌である。 【００１４】本発明はまた、全身性自己免疫疾患の少な
くとも１つの症状を軽減する方法であって、全身性自己
免疫疾患を伴う対象に、ポリ（ｌ−グルタミン酸）また
はポリ（ｌ−アスパラギン）に結合したパクリタキセル
またはドセタキセルを含む有効量の組成物を投与するこ
とを含む方法を提供する。好ましい実施形態において、
上記組成物はパクリタキセルを含む。別の好ましい実施
形態において、上記組成物は、ポリ（ｌ−グルタミン
酸）を含む。別の好ましい実施形態において、上記全身
性自己免疫疾患は慢性関節リウマチである。 【００１５】本発明はまた、血管外傷を受けた後の動脈
再狭窄または動脈閉塞を阻止する方法であって、その必
要がある対象に、ポリ（ｌ−グルタミン酸）またはポリ
（ｌ−アスパラギン酸）に結合したパクリタキセルまた
はドセタキセルを含む組成物を投与することを含む方法
を提供する。好ましい実施形態において、上記組成物
は、パクリタキセルを含む。より好ましい実施形態にお
いて、上記組成物は、ポリ（ｌ−グルタミン酸）を含
む。別の好ましい実施形態において、上記対象は冠動脈
バイパス、血管外科処置、臓器移植、または冠動脈もし
くは動脈形成術を受けた患者である。別の好ましい実施
形態において、上記組成物がステントにコーティングさ
れ、このステントが血管外傷部位に移植される。 【００１６】本発明はまた、水溶性ポリマーまたはキレ
ート剤に結合したパクリタキセルまたはドセタキセルを
含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態におい
て、上記水溶性ポリマーは、ポリ（ｌ−アスパラギン
酸）またはポリ（ｌ−グルタミン酸）である。別の好ま
しい実施形態において、上記キレート剤はＤＴＰＡであ
る。より好ましい別の実施形態において、上記組成物
は、治療的量のキレートした放射性核種をさらに含む。 【００１７】本発明はまた、対象の身体画像を得る方法
であって、ａ）有効量の組成物をさらに含む上記組成物
を対象に投与する工程であって、ここで、該組成物が金
属キレート剤に結合した抗腫瘍薬を含む組成物であっ
て、前記抗腫瘍薬がパクリタキセル、ドセタキセル、エ
トプシド、テニポシド、カンプトテシンまたはエポチロ
ンである前記組成物であり、該抗腫瘍薬が水溶性の金属
キレート剤に結合し、キレートした金属イオンをさらに
含み、該金属化したキレート剤が、アルミニウム、ホウ
素、カルシウム、クロム、コバルト、銅、ジスプロシウ
ム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ガリウ
ム、ゲルマニウム、ホルミウム、インジウム、イリジウ
ム、鉄、マグネシウム、マンガン、ニッケル、白金、レ
ニウム、ルビジウム、ルテニウム、サマリウム、ナトリ
ウム、テクネチウム、タリウム、スズ、イットリウムお
よび亜鉛からなる群より選択される、工程、およびｂ）
シンチグラフ信号を測定して画像を得る工程を含む方法
を提供する。 【００１８】本発明はまた、ポリグルタミン酸またはポ
リアスパラギン酸と結合したパクリタキセルまたはドセ
タキセルを平滑筋細胞増殖を阻害するのに有効な量で含
む組成物でコーティングした植え込み型医療器具を提供
する。好ましい実施形態において、上記医療器具は、組
成物でコーティングしたステントとして定義される。よ
り好ましい実施形態において、上記ステントはバルーン
血管形成術後に使用するのに適したものであり、上記組
成物は再狭窄を阻止するのに有効である。 【００１９】本発明はまた、パクリタキセルの２’もし
くは７−ヒドロキシルに結合したポリグルタミン酸を含
む組成物を提供する。 【００２０】本発明はまた、パクリタキセルの２’もし
くは７−ヒドロキシルに結合したポリアスパラギン酸を
含む組成物を提供する。好ましい実施形態において、上
記ポリグルタミン酸は、パクリタキセルの２’および７
−ヒドロキシルに結合している。好ましい実施形態にお
いて、上記ポリアスパラギン酸は、パクリタキセルの
２’および７−ヒドロキシルに結合している。 【００２１】（発明の概要）本発明は、水溶性ポリマ
ー、たとえばポリグルタミン酸もしくはポリアスパラギ
ン酸に、または水溶性の金属キレート剤に結合した、化
学療法薬および抗血管形成薬（antiangiogenic dru
g）、たとえばパクリタキセルまたはドセタキセルを含
む組成物の提供により、従来の技術がもつこれらの欠点
や他の欠点を克服することを目的とする。これらの組成
物は、例示した腫瘍モデルに対し抗腫瘍剤として予想外
に有効であることが本明細書において示され、タキサン
（taxane）類またはタキソイド（taxoid）類が有効であ
ることが知られているいかなる疾患や状態に対しても、
パクリタキセルまたはドセタキセルと少なくとも同程度
に有効であると期待される。本発明の組成物は、水溶性
タキソイド類を提供してこれらの薬物自体の水不溶性に
伴う欠点を克服し、かつ制御放出という利点を備え、こ
のため動物モデルにおいて１回の静脈内投与後に腫瘍が
根絶されることが本明細書において示される。 【００２２】本明細書に記載した方法は、他の療法薬、
造影剤および薬物の水溶性ポリマー結合体の製造にも利
用できる。これには、エトプシド（etopside）、テニポ
シド（teniposide）、フルダラビン（fludarabine）、
ドキソルビシン、ダウノマイシン、エモジン、５−フル
オロウラシル、ＦＵＤＲ、エストラジオール、カンプト
テシン（camptothecin）、レチノイン酸、ベラパミル
（verapamil）、エポチロン（epothilone）類およびサ
イクロスポリンが含まれる。特に、遊離ヒドロキシル基
をもつ薬剤を、パクリタキセルに関して本明細書に記載
したものと同様な化学反応でポリマーに結合させること
ができるであろう。このような結合は化学技術の当業者
が容易になしうるものであり、本発明の範囲に含まれ
る。それらの薬剤にはエトプシド、テニポシド、カンプ
トテシンおよびエポチロン類が含まれるが、これらに限
定されない。本明細書において用いる、水溶性ポリマー
への結合とは、ポリマーまたはキレート剤への薬物の共
有結合を意味する。 【００２３】また本発明の水溶性結合体は、他の抗腫瘍
薬または抗癌薬を含めた他の薬物と組み合わせて投与し
うると解釈される。そのような組み合わせは当技術分野
で知られている。本発明の水溶性パクリタキセルまたは
ドセタキセルは、特定の種類の処置においては白金系薬
物、抗生物質、たとえばドキソルビシンもしくはダウノ
ルビシン、またはタキソールと併用される他の薬物と組
み合わせることができる。 【００２４】ポリマーへの化学療法薬の結合は、全身毒
性を低下させ、治療指数を改善するための魅力的方法で
ある。３０ｋＤａより大きな分子量をもつポリマーは、
正常な毛細血管および糸球体内皮を通して容易に拡散す
ることはなく、したがって正常な組織を、薬物が仲介す
る無関係な毒性から免れさせる(Maeda and Matsumura,1
989；Reynolds,1995)。他方、悪性腫瘍がしばしば毛細
血管内皮障害を伴い、正常組織の血管より高い透過性を
示すことは、十分に確認されている（MaedaandMatsumur
a,1989；Fidler et al.,1987）。したがって、正常な状
態では血管内に留まるポリマー−薬物結合体が血管から
腫瘍中へ選択的に漏出し、その結果、有効な療法薬を腫
瘍に蓄積させることができる。さらに、ポリマー−薬物
結合体は持続放出のための薬物溜めとして作用し、腫瘍
細胞を長期間薬物暴露させることができる。最後に、水
溶性ポリマーは、他の場合には不溶性である成分を可溶
化するほか、薬物を安定化するためにも利用できる。現
在、多様な合成ポリマーおよび天然ポリマーにつき、そ
れらが腫瘍特異性薬物送達を高める効力が試験されてい
る（Kopecek,1990；Maedaand Matsumura,1989）。しか
し、日本のＳＭＡＮＣＳおよび英国のＨＰＭＡ−Ｄｏｘ
を含めた数種類につき現在臨床評価が行われているにす
ぎない（Maeda,1991；Kopecekand Kopeckova,1993）。 【００２５】本明細書においてタキソイドは、パクリタ
キセルおよびドセタキセル、ならびにタキセン骨格をも
つ他の化学物質を含めた化合物を意味すると解釈され
（Cortes and Pazdur,1995）、イチイの木などの天然源
もしくは細胞培養物から単離でき、または化学合成した
分子であってもよい。好ましいものは一般式Ｃ47Ｈ51Ｎ
Ｏ14の化合物であり、これには[２ａＲ−[２ａα,４β,
４αβ,６β,９α(αＲ*,βＳ*),１１α,１２α,１２ａ
α,１２ｂα]]−β−(ベンゾイルアミノ)−α−ヒドロ
キシベンゼンプロパン酸６，１２ｂ−ビス(アセチルオ
キシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,３,４,４ａ,
５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒド
ロ−４,１１−ジヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テト
ラメチル−５−オキソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シク
ロデカ[３,４]ベンズ[１,２−ｂ]オキシエト−９−イル
エステルが含まれる。パクリタキセルおよびドセタキセ
ルはそれぞれ特定のタイプの腫瘍に対し他の薬剤より有
効であり、また本発明の実施に際しては、特定のタキソ
イドに対しより感受性である腫瘍がこの水溶性タキソイ
ド結合体で処置されると解釈される。 【００２６】パクリタキセルを水溶性の金属キレート剤
に結合させる態様においては、組成物はキレートした金
属イオンをさらに含むであろう。本発明のキレートした
金属イオンは、アルミニウム、ホウ素、カルシウム、ク
ロム、コバルト、銅、ジスプロシウム、エルビウム、ユ
ーロピウム、ガドリニウム、ガリウム、ゲルマニウム、
ホルミウム、インジウム、イリジウム、鉄、マグネシウ
ム、マンガン、ニッケル、白金、レニウム、ルビジウ
ム、ルテニウム、サマリウム、ナトリウム、テクネチウ
ム、タリウム、スズ、イットリウムまたは亜鉛のうちい
ずれかのイオン形であってもよい。特定の好ましい態様
においては、キレートした金属イオンは上記に挙げた金
属のうちいずれかの放射性核種、すなわち放射性同位体
であろう。好ましい放射性核種には67Ｇａ、68Ｇａ、
111Ｉｎ、99mＴｃ、90Ｙ、114mＩｎ、および193mＰｔが
含まれるが、これらに限定されない。 【００２７】本発明を実施する際に用いられる好ましい
水溶性キレート剤には以下のものが含まれるが、これら
に限定されない：ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰ
Ａ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，
Ｎ"，Ｎ’"−テトラアセテート（ＤＯＴＡ）、テトラア
ザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’．Ｎ"，Ｎ"−四酢酸
（ＴＥＴＡ）、ヒドロキシエチリデンジホスホネート
（ＨＥＤＰ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ジ
エチレントリアミンテトラメチレンホスホン酸（ＤＴＴ
Ｐ）、および１−（ｐ−アミノベンジル）−ＤＴＰＡ、
１，６−ジアミノヘキサン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ"，Ｎ"−四酢
酸、ＤＰＤＰ、およびエチレンビス（オキシエチレンニ
トリロ）−四酢酸。ＤＴＰＡが最も好ましい。本発明の
好ましい態様は、111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パクリタキセル
を含む組成物でもありうる。 【００２８】本発明の特定の態様においては、パクリタ
キセルまたはドセタキセルを水溶性ポリマーに結合さ
せ、好ましくはポリマーはパクリタキセルまたはドセタ
キセルの２’もしくは７−ヒドロキシルまたは両方に結
合する。したがって前記のように、薬物とパクリタキセ
ルのＣ２’−ヒドロキシルとの結合のために官能基を用
いる場合、有効薬物がポリマー性キャリヤーから確実に
放出されるように、分解性結合（この場合はエステル）
を用いる。好ましいポリマーには以下のものが含まれる
が、これらに限定されない：ポリエチレングリコール、
ポリ（ｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｄ−グルタミン
酸）、ポリ（ｄｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｌ−アスパ
ラギン酸）、ポリ（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄｌ
−アスパラギン酸）、ポリエチレングリコール、上記に
挙げたポリアミノ酸とポリエチレングリコールのコポリ
マー、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸およびポ
リ酢酸、ならびにポリアクリル酸、ポリ（２−ヒドロキ
シエチル−１−グルタミン）、カルボキシメチルデキス
トラン、ヒアルロン酸、ヒト血清アルブミン、およびア
ルギン酸。ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン
酸類およびポリグルタミン酸類が特に好ましい。本発明
のポリグルタミン酸類またはポリアスパラギン酸類は、
好ましくは約５，０００〜約１００，０００の分子量を
もち、約２０，０００〜約８０，０００、さらに約３
０，０００〜約６０，０００がより好ましい。本発明の
組成物を下記の薬剤学的に許容できるキャリヤー溶液に
分散させてもよいと解釈される。そのような溶液は滅菌
され、または無菌であり、水、緩衝剤、等張化剤、その
ほか、対象動物またはヒトに投与した際にアレルギー反
応その他の有害な反応を起さない、当業者に既知の成分
を含むことができる。したがって本発明は、高分子量水
溶性ポリマーまたはキレート剤に結合したパクリタキセ
ルまたはドセタキセルなどの化学療法薬または抗癌薬を
含む薬剤組成物であると記載することもできる。この薬
剤組成物は、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン
酸類、ポリアスパラギン酸類、またはキレート剤、好ま
しくはＤＴＰＡを含有することができる。抗腫瘍薬また
は薬物として放射性核種を使用でき、また本発明の薬剤
組成物は療法に有効な量のキレートした放射性同位体を
含有してもよいと解釈される。 【００２９】特定の態様においては、本発明は腫瘍組織
によるパクリタキセルまたはドセタキセルなどの化学療
法薬の取込みを測定する方法であると記載することがで
きる。この方法は、キレートした金属イオンを含む、薬
物と金属キレート剤の結合体を調製し、腫瘍組織をこの
組成物と接触させ、腫瘍組織中のキレートした金属イオ
ンの存在を測定することを含みうる。腫瘍組織中にキレ
ートした金属イオンが存在することは、その腫瘍組織が
取り込んだことを示す。キレートした金属イオンは放射
性核種であってもよく、検出がシンチグラフによるもの
であってもよい。腫瘍組織は対象動物またはヒトの体内
にあってもよく、その場合組成物はその対象に投与され
る。 【００３０】本発明は、特定の態様においては対象にお
ける癌を処置する方法であると記載することもできる。
この方法は、水溶性ポリマーまたはキレート剤に結合さ
せ、かつ薬剤学的に許容できる溶液に分散したパクリタ
キセルまたはドセタキセルなどの化学療法薬を含む組成
物を調製し、この溶液を腫瘍の処置に有効な量で対象に
投与することを含む。好ましい組成物は、ポリグルタミ
ン酸類またはポリアスパラギン酸類、より好ましくはポ
リ（ｌ−グルタミン酸）またはポリ（ｌ−アスバラギン
酸）に結合したパクリタキセルまたはドセタキセルを含
む。本発明の組成物は、結合していないタキソイドが有
効であることが示されているいかなるタイプの癌に対し
ても有効であると解釈される。これには胸部癌、卵巣
癌、悪性黒色腫、肺癌、胃癌、結腸癌、頭頚部癌または
白血病が含まれるが、これらに限定されない。 【００３１】腫瘍の処置方法には、療法に有効な量の薬
物またはプロドラッグを投与する前に、腫瘍へのパクリ
タキセルまたはドセタキセルの取込みをある程度推測す
ることが含まれてもよい。この方法には、パクリタキセ
ル−キレート剤−キレートした金属を対象に投与し、腫
瘍中に検出する、前記の造影法がいずれも含まれる。こ
の工程は、薬物が腫瘍に進入しない場合はその腫瘍はＤ
ＴＰＡ−パクリタキセル療法に反応すると期待されない
であろうということを判定する、経費的に有効な方法を
提供する。造影法を利用してパクリタキセルに対する反
応を推測し、反応しないと思われる患者を確認すること
ができれば、その患者にとって多大な出費と重大な時間
を節約できると考えられる。妥当な量の化学療法薬が腫
瘍中に蓄積しなければ、その薬剤に対する腫瘍の反応は
比較的小さいと予想される。 【００３２】特定の態様において本発明は、対象の身体
画像を得る方法であると記載できる。身体画像は、パク
リタキセル−キレート剤結合体にキレートした有効量の
放射性金属イオンを対象に投与し、放射性金属のシンチ
グラフ信号を測定して画像を得ることにより得られる。 【００３３】特定の広義の態様において本発明は、全身
性自己免疫疾患の少なくとも１つの症状を軽減する方法
であって、全身性自己免疫疾患を伴う対象に、ポリ−ｌ
−グルタミン酸またはポリ−ｌ−アスパラキン酸に結合
したパクリタキセルまたはドセタキセルを含む有効量の
組成物を投与することを含む方法であると記載すること
もできる。本発明の開示に関して特に重要なものは、標
準的クレモフォア配合物（米国特許第5,583,153号）で
投与したときタキソールに反応することが若干の症例で
知られている、慢性関節リウマチの処置である。腫瘍の
処置と同様に、本発明の水溶性タキソイドの有効性は水
溶性部分への結合によって低下することはなく、この水
溶性プロドラッグは有効薬物を一定期間にわたって放出
する制御放出配合物として作用しうると考えられる。し
たがって本発明の組成物は、たとえば慢性関節リウマチ
に対しタキソールと同程度に有効であると期待され、た
だし制御放出という利点をもたらすであろう。また本発
明のタキソイド組成物は、他の薬物、たとえば血管形成
阻害薬（ＡＧＭ−１４７０）（Oliveret al.,1994）ま
たはメトトレキセートと併用できると解釈される。 【００３４】パクリタキセルがバルーン血管形成術後の
再狭窄をも阻止するという知見は、本発明の水溶性パク
リタキセルおよびドセタキセルが直接的な非経口投与よ
り多様な用途をもつことを示す（国際特許出願公開第WO
9625176号）。たとえば、水溶性パクリタキセルは、植
え込み型医療器具、たとえばチューブ、シャント、カテ
ーテル、人工インプラント、ピン、電気的インプラント
（たとえばペースメーカー）、特に動脈または静脈ステ
ント（バルーン膨張式ステントを含む）のコーティング
として有用であろう。これらの態様においては、水溶性
パクリタキセルを植え込み型医療器具に結合させてもよ
く、あるいは水溶性パクリタキセルを植え込み型器具の
表面に受動的に付着させてもよい。たとえば、ステント
をポリマー−薬物溶液に浸漬するか、またはステントに
そのような溶液を吹き付けることにより、ステントをポ
リマー−薬物結合体でコーティングできる。植え込み型
器具に適した材料は、生体適合性かつ無毒性でなければ
ならず、ニッケル−チタン合金、鋼などの金属、または
生体適合性ポリマー、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリ
エチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマーなどから選
択できる。好ましい態様においては、水溶性パクリタキ
セル、特にＰＧ−パクリタキセル結合体をバルーン血管
形成術後の動脈または静脈に挿入するためのステントに
コーティングする。したがって本発明は特定の広義の態
様においては、血管外傷を受けた後の動脈再狭窄または
動脈閉塞を阻止する方法であって、その必要がある対象
に、ポリ−ｌ−グルタミン酸またはポリ−ｌ−アスパラ
ギン酸に結合したパクリタキセルまたはドセタキセルを
含む組成物を投与することを含む方法であると記載する
ことができる。本方法の実施に際し、対象はたとえば冠
動脈バイパス形成術、血管外科処置、臓器移植、または
冠動脈もしくは動脈形成術を受けた患者であり、前記組
成物を直接に静脈内投与するか、またはステントにコー
ティングし、このステントを血管外傷部位に植え込むこ
とができる。 【００３５】したがって本発明の１態様は、平滑筋細胞
の増殖を阻害するのに有効な量の、ポリグルタミン酸類
またはポリアスパラギン酸類に結合したパクリタキセル
またはドセタキセルを含む組成物で器具をコーティング
した、植え込み型医療器具である。好ましい器具は前記
の本発明組成物でコーティングしたステントであり、特
に好ましい態様においてステントはバルーン血管形成術
後に使用するのに適したものであり、コーティングは再
狭窄を阻止するのに有効である。 【００３６】特定の好ましい態様において本発明は、パ
クリタキセルの２’もしくは７−ヒドロキシルまたは両
方に結合したポリグルタミン酸類を含む組成物、あるい
はパクリタキセルの２’もしくは７−ヒドロキシルまた
は両方に結合したポリアスパラギン酸類を含む組成物で
あると記載することができる。本明細書において用いる
「ポリグルタミン酸」または「ポリグルタミン酸類」と
いう用語には、ポリ（ｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｄ−
グルタミン酸）およびポリ（ｄｌ−グルタミン酸）が含
まれ、「ポリアスパラギン酸」または「ポリアスパラギ
ン酸類」という用語には、ポリ（ｌ−アスパラギン
酸）、ポリ（ｄ−アスパラギン酸）およびポリ（ｄｌ−
アスパラギン酸）が含まれる。 【００３７】別途定義しない限り、本明細書中で用いる
技術用語および科学用語はすべて、本発明の属する技術
分野の当業者が一般に理解しているものと同じ意味をも
つ。 【００３８】本発明の実施または試験に際し本明細書に
記載したものと類似または均等であるいかなる方法およ
び材料をも使用できるが、好ましい方法および材料を以
下に記載する。 【発明の実施の形態】 【００３９】本発明は、パクリタキセルおよびドセタキ
セルの新規な水溶性配合物、ならびに腫瘍細胞に対する
インビボでのこれらの配合物の意外な効果を見出したこ
とに基づく。卵巣癌（ＯＣａ−Ｉ）を保有するマウスに
投与したポリ（ｌ−グルタミン酸）結合−パクリタキセ
ル（ＰＧ−パクリタキセル）が、ＰＧを含まない同量の
パクリタキセルと比較して有意に腫瘍の増殖を遅延させ
た。パクリタキセル単独、または遊離パクリタキセルと
ＰＧの組合わせは、最初は腫瘍の増殖遅延を示したが、
１０日後には非処置対照群に匹敵する水準にまで腫瘍が
再増殖した。さらに、ＰＧ−パクリタキセル結合体の最
大耐容量（ＭＴＤ）（パクリタキセル１６０ｍｇ相当／
ｋｇ）では、腫瘍の増殖は完全に抑制され、腫瘍が収縮
し、処置後２カ月間観察したマウスが腫瘍のない状態を
維持した（ＭＴＤ：１回静脈注射後２週間以内に生じた
体重減少が１５％未満である最大用量と定義）。平行し
た試験で、ラット乳腺癌（１３７６２Ｆ）を伴うラット
においてＰＧ−パクリタキセルの抗腫瘍活性を調べた。
この場合も、パクリタキセル４０〜６０ｍｇ相当／ｋｇ
のＰＧ−パクリタキセルで完全な腫瘍根絶がみられた。
これらの意外な結果は、ポリマー−薬物結合体であるＰ
Ｇ−パクリタキセルがマウスとラットの両方において１
回静脈注射後に、十分に樹立した充実性腫瘍の根絶に成
功したことを証明する。さらに、ｐＨ７．４で４０日の
半減期をもつＰＧ−パクリタキセルは、知られているう
ちでは最も安定な水溶性パクリタキセル誘導体のひとつ
である（Deutsch et al.,1989；athew et al.,1992;Zha
o and Kingston,1991）。 【００４０】ＤＴＰＡ−パクリタキセルがＢ１６黒色腫
細胞系を用いたインビトロ抗腫瘍効力検定でパクリタキ
セルと同程度に有効であることも、本明細書に示され
る。ＤＴＰＡ−パクリタキセルは、４０ｍｇ／ｋｇ（体
重）量の１回注射で、ＭＣａ−４***腫瘍に対しパクリ
タキセルと比較して抗腫瘍効果に有意差を示さなかっ
た。さらに、111インジウム標識ＤＴＰＡ−パクリタキ
セルは、ガンマシンチグラフィーにより証明されるよう
に、ＭＣａ−４腫瘍に蓄積することが示された。これ
は、本発明のキレート剤結合した抗腫瘍薬が腫瘍造影に
有用かつ有効であることを証明する。 【００４１】パクリタキセルに基づく抗癌療法の効果を
改善するために水溶性パクリタキセルが提案され、本発
明の新規な化合物および方法は、水溶性かつ制御放出性
のパクリタキセルから誘導された組成物を提供すること
により、従来の方法および組成物を越える著しい前進を
もたらす。このような組成物では、従来のパクリタキセ
ル組成物にみられた副作用をもたらす溶剤が不必要にな
る。そのほか、放射性標識パクリタキセルは抗腫瘍活性
を保持することが示され、これは腫瘍の造影にも有用で
あろう。さらに本発明によれば、パクリタキセルが特定
の腫瘍に取り込まれるか否かを、シンチグラフィー、単
光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）ま
たはポジトロン放射型コンピューター断層撮影法（ＰＥ
Ｔ）により測定できる。次いでこの測定を利用して、抗
腫瘍療法の効率を判定できる。この情報は、医師がパク
リタキセル療法を行う患者を選択する指針を得るのに有
用であろう。 【００４２】パクリタキセルは２方法で水溶性にするこ
とができる：薬物キャリヤーとして作用する水溶性ポリ
マーにパクリタキセルを結合させる方法、および水溶性
キレート剤で誘導体にする方法。後者の方法は、核造影
試験および／または放射線療法のために放射性核種（た
とえば111Ｉｎ、90Ｙ、166Ｈｏ、68Ｇａ、99mＴｃ）で
標識する機会をも提供する。パクリタキセル、ポリエチ
レングリコール−パクリタキセル（ＰＥＧ−パクリタキ
セル）、ポリグルタミン酸−パクリタキセル（ＰＧ−パ
クリタキセル）およびジエチレントリアミン五酢酸−パ
クリタキセル（ＤＴＰＡ−パクリタキセル）の構造を図
１に示す。 【００４３】本発明の特定の態様においては、ＤＴＰＡ
−パクリタキセルまたは他のパクリタキセル−キレート
剤結合体、たとえばＥＤＴＡ−パクリタキセル、ＤＴＴ
Ｐ−パクリタキセルまたはＤＯＴＡ−パクリタキセル
を、水溶性塩（ナトリウム塩、カリウム塩、テトラブチ
ルアンモニウム塩、カルシウム塩、鉄（III）塩など）
の形で製造できる。これらの塩類は、腫瘍処置のための
療法薬として有用であろう。第２に、ＤＴＰＡ−パクリ
タキセルまたは他のパクリタキセル−キレート剤は、診
断薬として有用であり、これらを111Ｉｎまたは99mＴｃ
のような放射性核種で標識すると、核造影法と組み合わ
せて特定の腫瘍を検知するのに利用できる。パクリタキ
セル（タキソール）およびドセタキセル（タキソテレ）
のほか、他のタキサン誘導体を本発明の組成物および方
法に適合させることができ、このような組成物および方
法のすべてが請求の範囲に含まれると解釈される。 【００４４】ＤＴＰＡ−パクリタキセルの毒性試験、薬
物動態、および組織内分布は、マウスにおいて１回静脈
注射により観察したＤＴＰＡ−パクリタキセルのＬＤ50
（５０％致死量）が約１１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である
ことを示した。パクリタキセルの溶解度が限られている
ことによる用量−容量制限があり、かつ静脈内投与には
ビヒクル毒性が伴うので、パクリタキセルとの直接比較
を行うのは難しい。しかし化学療法の担当者は、本発明
の開示を考慮して、臨床試験で対象者に用いるための有
効量および最大耐容量を決定するであろう。 【００４５】本発明の特定の態様においては、ポリマー
−パクリタキセル結合体でコーティングしたステントを
用いて、再狭窄、すなわちバルーン血管形成術後の動脈
閉塞を防止することができる。バルーン膨張式ステント
を冠動脈血管形成術に用いた臨床試験での最近の結果
は、標準的バルーン血管形成術と比較して、開存性およ
び再狭窄減少において有意の利点を示した（Serruys et
al.,1994）。対損傷反応仮説（response-to-injury hy
pothesis）によれば、細胞増殖に伴って血管内膜新生
（neointimaformation）が起きる。現在、自然発症性お
よび進行性アテローム性動脈硬化症の両方とも血管病変
に至る臨床経過は平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖であるとい
うのが、一般に支持されている考えである（Phillips-H
ughesand Kandarpa,1996）。動脈損傷後のＳＭＣ表現型
増殖は新生細胞のものと似ているので、抗癌薬が血管内
膜新生によるＳＭＣ蓄積を阻止するのに有用となる可能
性がある。したがって、これらの薬剤を長期間にわたっ
て十分な濃度で放出しうるポリマー結合−抗増殖薬でコ
ーティングしたステントは、過形成した血管内膜およひ
中膜が内腔中へ増殖侵入するのを阻止し、これにより再
狭窄を減少させるであろう。 【００４６】パクリタキセルはマウスモデルでコラーゲ
ン誘発性関節炎を抑制することが示されているので（Ol
iver et al..1994）、本発明の配合物は自己免疫疾患お
よび／または炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチの
処置にも有用であると考えられる。パクリタキセルがチ
ューブリンに結合すると、安定な微小管ポリマーの方へ
平衡が移行し、この薬物はＧ２有糸***後期の細胞をブ
ロックすることにより真核細胞増殖の強力な阻害薬とな
る。パクリタキセルによる関節炎抑制には幾つかの機構
が関与していると思われる。たとえば、パクリタキセル
の位相特異性細胞毒性は急速に増殖している炎症細胞に
作用するであろう。さらにパクリタキセルは、細胞の有
糸***、遊走、化学走性、細胞内輸送および好中性Ｈ2
Ｏ2産生を阻害する。さらにパクリタキセルは、内皮細
胞遊走協調を遮断することにより、抗血管形成活性をも
つであろう（Oliveret al.,1994）。したがって本発明
のポリマー結合プロドラッグは、慢性関節リウマチの処
置に際し遊離パクリタキセルと同程度に有用であると考
えられる。本明細書に開示したポリマー結合配合物はま
た、薬物の遅延放出または持続放出および溶解度増大と
いう利点をもたらす。本発明の配合物を関節領域に直接
に注入し、または植え込むのも、関節炎処置の１態様で
ある。 【００４７】注射用に適したパクリタキセルまたはドセ
タキセルの製剤には、無菌の水性液剤または分散液剤、
および無菌の液剤または分散液剤を調製するための無菌
散剤が含まれる。注射用としてはすべての場合、製剤は
無菌かつ液体でなければならない。それは製造および貯
蔵の条件下で安定でなければならず、かつ細菌や真菌な
どの微生物の汚染作用に対し防腐されていなければなら
ない。キャリヤーは溶剤または分散媒であってもよく、
たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセ
リロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレ
ングリコールなど）、その適切な混合物、および植物油
が含まれる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌薬およ
び抗真菌薬、たとえばパラベン類、クロロブタノール、
フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより行う
ことができる。多くの場合、等張化剤、たとえば糖類ま
たは塩化ナトリウムを含有することが好ましいであろ
う。 【００４８】無菌の注射液は、必要量の有効成分を、前
記に挙げた他の種々の成分が含まれた適切な溶剤に含有
させ、次いで無菌的にろ過することにより調製される。
一般に分液散剤は、滅菌した種々の有効成分を、基本的
分散媒および前記に挙げたものから選択される他の必要
成分が含まれた無菌のビヒクルに含有させることにより
調製される。無菌注射液を調製するための無菌散剤の場
合、好ましい調製方法は予め無菌的にろ過したその溶液
からの真空乾燥法および凍結乾燥法であり、これにより
有効成分および他の目的成分を含む散剤が得られる。 【００４９】本明細書中で用いる「薬剤学的に許容しう
るキャリヤー」には、溶剤、分散媒、コーティング、抗
菌薬および抗真菌薬、ならびに等張化剤などがいずれも
すべて含まれる。薬剤有効物質に対しこのような媒質お
よび薬剤を用いることは、当技術分野で周知である。た
だし慣用される媒質または薬剤が有効成分と不適合であ
る場合、それを療法用組成物中に使用することを考慮す
る。補肋的な有効成分を組成物に含有させてもよい。 【００５０】「薬剤学的に許容しうる」という句は、動
物またはヒトに投与した場合にアレルギー反応またはこ
れに類する有害な反応を生じない分子形態および組成物
をも表す。 【００５１】たとえば水性液剤中において非経口投与す
るためには、液剤は必要ならば適切に緩衝化すべきであ
り、液体希釈剤は十分量の食塩水またはグルコースでま
ず等張にされる。これらの水性液剤は静脈内および腹腔
内投与に特に適している。これに関して使用できる無菌
の水性媒質は、本発明の開示を考慮すれば当業者に自明
であろう。 【００５２】 【実施例】以下の実施例は本発明の好ましい態様を示す
ために提示される。以下の実施例に開示した技術は、本
発明の実施に際して良好に機能することを本発明者らが
見出した技術であり、したがって本発明の好ましい実施
態様をなすとみなしうるのは自明である。ただし本発明
の開示を考慮して、提示した具体的態様において多くの
変更を行い、なおかつ本発明の精神および範囲から逸脱
することなく同様な、または類似の結果を得ることがで
きるのは、当業者には自明であろう。 【００５３】実施例１ＤＴＰＡ−パクリタキセル ＤＴＰＡ−パクリタキセルの合成： 無水ジエチレント
リアミン五酢酸（ＤＴＰＡ Ａ）（２１０ｍｇ、０．５
８５ｍｍｏｌ）を、パクリタキセル（１００ｍｇ、０．
１１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．２ｍｌ）溶液に０
℃で添加した。反応混液を４℃で一晩撹拌した。懸濁液
を濾過し（０．２μｍ ミリポアフィルター）、未反応
の無水ＤＴＰＡを除去した。濾液を蒸留水に注入し、４
℃で２０分間撹拌し、沈殿物を回収した。Ｃ18シリカゲ
ルプレートを用いた分離用ＴＬＣをアセトニトリル／水
（１：１）で展開して、粗生成物を精製した。パクリタ
キセルのＲf値は０．３４であった。パクリタキセルの
上部にあるＲf値０．６５から０．７５のバンドをかき
取り、アセトニトリル／水（１：１）混液で溶出し、溶
媒を除去して１５ｍｇのＤＴＰＡ−パクリタキセルを生
成物として得た（収率１０．４％）：ｍｐ；＞２２６℃
分解。ＵＶスペクトル（ナトリウム塩の水溶液）は、パ
クリタキセルにも特徴的である２２８ｎｍに最大吸収を
示した。マススペクトル;（ＦＡＢ）ｍ／ｅ １２２９
（Ｍ＋Ｈ）+、１２５１（Ｍ＋Ｎａ）、１２６７（Ｍ＋
Ｋ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）では、
ＤＴＰＡのＮＣＨ2ＣＨ2Ｎの共鳴が複雑な一連のシグナ
ルとしてδ２．７１−２．９６ｐｐｍに、そしてＣＨ2
ＣＯＯＨの共鳴が多重線としてδ３．４２ｐｐｍに、そ
れぞれ観測された。パクリタキセルの４．１０ｐｐｍに
あるＣ７−Ｈの共鳴シグナルは５．５１ｐｐｍにシフト
したが、これは７−位がエステル化されていることを示
唆する。残りのスペクトルはパクリタキセルの構造と矛
盾しないものであった。 【００５４】ＤＴＰＡ−パクリタキセルのナトリウム塩
は、ＤＴＰＡ−パクリタキセルのエタノール溶液を等量
の０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ3に添加し、凍結乾燥をして水
溶性の固形粉末（溶解度＞２０ｍｇパクリタキセル相当
量／ｍｌ）を生成することによって得られた。 【００５５】ＤＴＰＡ−パクリタキセルの加水分解に対
する安定性： ＤＴＰＡ−パクリタキセルの加水分解に
対する安定性の検討は促進条件下で実施した。すなわ
ち、１ｍｇのＤＴＰＡ−パクリタキセルを１ｍｌの０．
５ＭＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨ９．３）に溶解し、ＨＰ
ＬＣで分析した。ＨＰＬＣの装置は、Waters社 １５０
ｘ３．９（内径）ｍｍ ノバパック（Nova-Pac）カラム
（Ｃ１８ ４μｍ シリカゲルを充填したもの）、Perkin
-Elmer社イソクラティックＬＣポンプ、PE社 ネルソン
９００シリーズインターフェース、Spectra-Physics社
ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、およびデータステーションからな
る。溶離液（アセトニトリル／メタノール／０．０２Ｍ
酢酸アンモニウム＝４：１：５）を１．０ｍｌ／ｍｉｎ
で流し、ＵＶ検出器（２２８ｎｍ）で検出した。ＤＴＰ
Ａ−パクリタキセルおよびパクリタキセルの保持時間
は、それぞれ１．３８および８．８３分であった。ピー
ク面積を定量し、標準曲線と比較して、ＤＴＰＡ−パク
リタキセルおよびパクリタキセルの濃度を測定した。Ｄ
ＴＰＡ−パクリタキセルの０．５ＭＮａＨＣＯ3水溶液
中での半減期は、室温で約１６日と推定される。 【００５６】in vitroにおけるマウスのＢ１６黒色腫細
胞の増殖に対するＤＴＰＡ−パクリタキセルの効果：細
胞は２．５ｘ１０4細胞／ｍｌの濃度で２４穴プレート
に播種し、１０％の子牛血清を含有する、ダルベッコの
修飾型最少必須培養液（Dulbeccomodified minimal ess
ential medium）（ＤＥＭ）およびＦ１２培養液（５
０：５０）中で、５．５％のＣＯ2を含有する９７％に
加湿した大気中、３７℃で２４時間培養した。その後培
養液を、５ｘ１０-9Ｍから７５ｘ１０-9Ｍの濃度域のパ
クリタキセルもしくはＤＴＰＡ−パクリタキセルを含有
する新鮮な培養液に交換した。４０時間後、トリプシン
処理により細胞を遊離させ、コールター計数器で計測し
た。細胞培養液中のＤＭＳＯ（パクリタキセルを溶解す
るために使用）、および、０．０５Ｍの炭酸水素ナトリ
ウム溶液（ＤＴＰＡ−パクリタキセルを溶解するために
使用）の最終濃度は０．０１％より低かった。対照実験
で測定したところ、この量の溶媒は、細胞増殖にいかな
る影響も及ぼさなかった。 【００５７】Ｂ１６黒色腫細胞の増殖に対するＤＴＰＡ
−パクリタキセルの影響を図２に示す。種々の濃度で４
０時間培養した後、ＤＴＰＡ−パクリタキセルおよびパ
クリタキセルの細胞障害性を比較した。パクリタキセル
およびＤＴＰＡ−パクリタキセルのＩＣ50値は、それぞ
れ１５ｎＭおよび７．５ｎＭである。 【００５８】乳ガン（ＭＣａ−４）腫瘍モデルに対する
抗腫瘍効果： メスのＣ３Ｈｆ／Ｋａｍマウスの右腿の
筋肉中に、乳ガン（ＭＣａ−４）を接種した（５ｘ１０
5細胞／マウス）。腫瘍が８ｍｍに達した時点で（約２
週間）、体重１ｋｇあたり１０、２０、および、４０ｍ
ｇパクリタキセル相当量のパクリタキセルもしくはＤＴ
ＰＡ−パクリタキセルを単一投与（single dose）し
た。対照実験には、生理食塩水、および、無水アルコー
ル／クレモフォア（Chremophor）（５０／５０）を生理
食塩水で希釈した溶液（１：４）を使用した。腫瘍の増
殖は、３つの直交する腫瘍の直径を計測することによ
り、経日的に測定した。腫瘍の大きさが直径１２ｍｍに
達した時点で、腫瘍の増殖の遅延を算定した。マウス
は、腫瘍が約１５ｍｍに達した時点で殺した。 【００５９】腫瘍の増殖曲線を図３に示す。対照実験に
比較し、パクリタキセルおよびＤＴＰＡ−パクリタキセ
ルは共に、４０ｍｇ／ｋｇの投与量で抗腫瘍効果を示し
た。さらにデータを分析して、腫瘍が直径１２ｍｍに達
するのに要する平均日数も測定した。統計学的な解析に
より、ＤＴＰＡ−パクリタキセルは、４０ｍｇ／ｋｇの
投与量で、生理食塩水で処理した対照に比較して有意に
腫瘍の増殖を遅延することが明らかとなった（ｐ＜０．
０１）。腫瘍が直径１２ｍｍに達するのに要する平均時
間は、パクリタキセルで９．４日であるのに比較し、Ｄ
ＴＰＡ−パクリタキセルでは１２．１日であった（図
４）。 【００６０】ＤＴＰＡ−パクリタキセルの111Ｉｎ標
識： ０．６Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．３）４
０μｌ、０．０６Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
５．５）４０μｌ、ＤＴＰＡ−パクリタキセルのエタノ
ール溶液（２％ Ｗ／Ｖ）２０μｌ、および、酢酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ５．５）に溶解した111ＩｎＣｌ3溶
液（１．０ｍＣｉ）２０μｌを、２ｍｌのＶ−バイアル
に逐次添加した。室温で３０分間インキュベートした
後、移動相として生理食塩水、次いでエタノールを用い
たＣ１８セップパック（Sep-Pac）カートリッジに反応
混液を通過させ、標識された111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パク
リタキセルを精製した。遊離の111Ｉｎ−ＤＴＰＡ（＜
３％）は生理食塩水によって除去され、111Ｉｎ−ＤＴ
ＰＡ−パクリタキセルはエタノール洗浄によって回収さ
れた。エタノールを窒素ガス下で蒸発させ、標識された
生成物を生理食塩水に再溶解した。放射化学的収率；８
４％。 【００６１】111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パクリタキセルの分
析： ＨＰＬＣを用いて反応混液を分析し、111Ｉｎ−Ｄ
ＴＰＡ−パクリタキセルの純度を分析した。装置はＬＤ
Ｃバイナリーポンプ、Waters社 １００ｘ８．０ｍｍ
（内径）カラム（ＯＤＳ ５μｍシリカゲルを充填した
もの）からなる。カラムは、水およびメタノールのグラ
ジエント混液（１５分間で、メタノール０％から８５％
へのグラジエント）を用いて、流速１ｍｌ／ｍｉｎで溶
出した。グラジエントの系は、ＮａＩ結晶検出器および
Spectra-Physics社ＵＶ／Ｖｉｓ検出器で測定した。Ｈ
ＰＬＣの分析により、セップパックカートリッジによる
精製で、保持時間が２．７分である111Ｉｎ−ＤＴＰＡ
のほとんどが除去されることが明らかとなった。111Ｉ
ｎ−ＤＴＰＡは、ＤＴＰＡ−パクリタキセル中の痕跡量
の汚染物質であるＤＴＰＡから誘導されたものと考えら
れる。111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パクリタキセルのラジオク
ロマトグラムは、そのＵＶクロマトグラムと相関関係が
あり、１２．３分のピークが標的化合物であることを示
唆した。同様のクロマトグラフィーの条件下で、パクリ
タキセルの保持時間は１７．１分であった。最終調製品
の放射化学的な純度は、ＨＰＬＣ分析による測定で、９
０％であった。 【００６２】全身のシンチグラフィー： メスのＣ３Ｈ
ｆ／Ｋａｍマウスの右腿の筋肉中に乳ガン（ＭＣａ−
４）を接種した（５ｘ１０5細胞）。腫瘍が直径１２ｍ
ｍに達した時点で、マウスを２つの群に分離した。Ｉ群
では、ペントバルビタールナトリウムを腹膜内に注射し
てマウスに麻酔をかけ、次いで111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パ
クリタキセル（１００−２００ｍＣｉ）を尾部の静脈を
介して注入した。中間エネルギーコリメーター（medium
energy collimator）を搭載したγ−カメラをマウス
（群あたり３匹）の上部に設置した。注射後、５、３
０、６０、１２０、２４０分、および、２４時間におけ
る、一連の５分の捕捉情報（acquisitions）を回収し
た。II群では、マウスに対照として111Ｉｎ−ＤＴＰＡ
を注射した以外は、同様の方法を行った。図５に、111
Ｉｎ−ＤＴＰＡおよび111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パクリタキ
セルを注射したマウスのガンマ−シンチグラフを示す。
111Ｉｎ−ＤＴＰＡは、血漿から速やかに除去され、腎
臓中に最小限しか停留せずに尿中に迅速かつ高度に***
され、腫瘍、肝臓、腸、および、他の臓器もしくは身体
の部位にごくわずかしか停留しないという特徴があっ
た。これと対照的に、111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パクリタキ
セルはパクリタキセルと類似した薬理学的なプロフィー
ルを示した（Eisemanら，1994）。脳内の放射能はごく
わずかであった。肝臓および腎臓は最大の組織：血漿比
を有する。放射能で標識したＤＴＰＡ−パクリタキセル
もしくはその代謝物の肝胆汁性の***は、薬剤が血液中
から除去される主な経路の一つであった。 【００６３】パクリタキセルとは異なり、有意な量の
111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パクリタキセルが腎臓を通しても
***されたが、腎臓はパクリタキセルの除去では小さな
役割を果たすに過ぎなかった。腫瘍は111Ｉｎ−ＤＴＰ
Ａ−パクリタキセルを有意に取り込んだ。これらの結果
から、111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パクリタキセルによる腫瘍
の検出、および、111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パクリタキセル
の腫瘍への取り込みの定量が可能であり、さらに、パク
リタキセル治療の患者を選択するために111Ｉｎ−ＤＴ
ＰＡ−パクリタキセルを使用してもよいことが明らかに
なった。 【００６４】実施例２ポリグルタミン酸−パクリタキセ
ル 本実施例で、パクリタキセルの、水溶性ポリマー、ポリ
１−グルタミン酸（ＰＧ）への結合について記載する。
薬剤のキャリアーとして使用される水溶性ポリマーの電
位は十分に安定している（Kopecek,1990；MaedaおよびM
atsumura,1989）。薬剤−ポリマー結合体は、他の不溶
性の薬剤を可溶化する能力に加え、薬剤の遊離を制御す
るために、徐放性デポ（slow-releasedepot）としての
機能も果たす。 【００６５】ＰＧ−パクリタキセルの合成： ＰＧは、
リソソーム酵素による速やかな分解が可能であり、血漿
中で安定であり、さらに、薬剤に付着するための官能基
を十分に含有するので、パクリタキセルのキャリアーと
して選択した。アドリアマイシン（Van Heeswijkら,198
5；Hoesら,1985）、シクロホスファミド（Hiranoら,197
9）、およびAra-C（Katoら,1984）を含む抗腫瘍剤がＰ
Ｇに結合されてきた。ＰＧのナトリウム塩（ＭＷ３４
Ｋ、Sigma社、０．３５ｇ）を水に溶解した。０．２Ｍ
ＨＣｌを用いて水溶液のｐＨを２に調整した。沈殿物を
回収し、蒸留水に透析し、凍結乾燥して０．２９ｇのＰ
Ｇを得た。 【００６６】ＰＧ（７５ｍｇ、反復単位 ＦＷ １７０、
０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液
に、２０ｍｇのパクリタキセル（０．０２３ｍｍｏｌ．
モル比ＰＧ／パクリタキセル＝１９）、１５ｍｇのジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０．０７３ｍ
ｍｏｌ）、および痕跡量のジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ）を添加した。反応は室温で４時間行った。薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ、シリカ）は、パクリタキ
セル（Ｒｆ＝０．５５）が完全にポリマー結合体（Ｒｆ
＝０）に転換していることを示した（移動相ＣＨＣｌ3
／ＭｅＯＨ＝１０：１）。反応混液をクロロホルムに注
入した。生成した沈殿物を回収し、真空乾燥して６５ｍ
ｇのポリマー−薬剤結合体を得た。出発物質中のＰＧに
対するパクリタキセルの重量比を変化させることによ
り、多様な濃度のパクリタキセルのポリマー結合体を合
成することが可能である。 【００６７】ＰＧ−パクリタキセル結合体のナトリウム
塩は、生成物を０．５Ｍ ＮａＨＣＯ3に溶解して得た。
ＰＧ−パクリタキセルの水溶液を蒸留水に透析し（ＭＷ
ＣＯ１，０００）、低分子量の汚染物および過剰のＮａ
ＨＣＯ3塩を除去した。透析物を凍結乾燥して白色粉末
８８．６ｍｇを得た。このポリマー結合体中のパクリタ
キセル含有量をＵＶ（後述）で測定したところ、２１％
（Ｗ／Ｗ）であった。収率（ポリマー結合型のパクリタ
キセルへの転換率、ＵＶ）；９３％。単に使用するパク
リタキセルのＰＧに対する比率を増加させることによっ
て、より多くのパクリタキセル（３５％まで）を含有す
るＰＧ−パクリタキセルをこの方法で合成することが可
能である。 【００６８】1Ｈ−ＮＭＲ（GE社モデル ＧＮ ５００ 分
光計、５００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ中）：δ＝７．７５−７．
３６ｐｐｍ（パクリタキセルの芳香族構成部分）；δ＝
６．３８ｐｐｍ（Ｃ10−Ｈ）、５．９７ｐｐｍ（Ｃ13−
Ｈ）、５．６３および４．７８ｐｐｍ（Ｃ2’−Ｈ）、
５．５５−５．３６ｐｐｍ（Ｃ3’−ＨおよびＣ2−Ｈ、
ｍ）、５．１０ｐｐｍ（Ｃ5−Ｈ）、４．３９ｐｐｍ
（Ｃ7−Ｈ）、４．１０（Ｃ20−Ｈ）、１．９７ｐｐｍ
（ＯＣＯＣＨ3）、そして、１．１８−１．２０ｐｐｍ
（Ｃ−ＣＨ3）は、パクリタキセルの脂肪族成分にアサ
インされる。パクリタキセルの他の共鳴シグナルは、Ｐ
Ｇの共鳴シグナルのために不明確であった。４．２７ｐ
ｐｍ（Ｈ−α）、２．２１ｐｐｍ（Ｈ−γ）、および
２．０４ｐｐｍ（Ｈ−β）にあるＰＧの共鳴シグナル
は、純粋なＰＧのスペクトルと一致する。ポリマーが結
合したパクリタキセルのカップリングは、分離が不十分
なため十分な精度で測定することができない。水への溶
解度は＞２０ｍｇパクリタキセル／ｍｌであった。 【００６９】ＰＧ−パクリタキセルの性状決定： 紫外
線スペクトル(ＵＶ)は、Beckman社ＤＵ−６４０分光光
度計(Fullerton,CA)で得た。水に溶解したポリマー結合
体とメタノールに溶解した遊離の薬剤が同じモル吸光係
数を有し、かつ、両者がランベルトーベールの法則に従
うと仮定して、メタノールに溶解した既知の濃度のパク
リタキセルで作成した標準曲線に基づき、ＰＧに結合し
たパクリタキセルの含有量をＵＶで測定した（λ＝２２
８ｎｍ）。ＵＶスペクトルに示されるように、ＰＧ−パ
クリタキセルはパクリタキセルに特徴的な吸収を有し、
それは２２８ｎｍから２３０ｎｍにλシフトしていた。
水に溶解したポリマー結合体（２３０ｎｍ）とメタノー
ルに溶解した遊離の薬剤（２２８ｎｍ）が同じモル吸光
を有し、かつ、両者がランベルト−ベールの法則に従う
と仮定して、メタノールに溶解した既知の濃度のパクリ
タキセルを用いて２２８ｎｍの吸収で作成した標準曲線
に基づいて、ＰＧ−パクリタキセル中のパクリタキセル
の濃度を定量した。 【００７０】ＰＧ−パクリタキセルのゲル侵透クロマト
グラフィーの検討： ＰＧ−パクリタキセルの相対分子
量はゲル侵透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により特定
した。ＧＰＣの装置は、ＬＤＣグラジエント装置で連結
した２つのＬＤＣモデルIIIポンプ、ＰＬゲルＧＰＣカ
ラム、および、Waters社 ９９０ フォトダイオードアー
レイ検出器からなる。溶離液（ＤＭＦ）を１．０ｍｌ／
ｍｉｎで流し、ＵＶ検出器を２７０ｎｍに設定した。パ
クリタキセルがＰＧへ結合することによりＰＧ−パクリ
タキセルの分子量は増加するが、このことは、ＧＰＣに
よる分析で保持時間がＰＧの６．４分からＰＧ−パクリ
タキセル結合体の５．０分に移動することに示される。
１５−２５％のパクリタキセル（Ｗ/Ｗ）を含有するＰ
Ｇ−パクリタキセルの分子量は、４５−５５ｋＤａの範
囲内であると算定される。粗生成物は低分子量の汚染物
質（保持時間８．０から１０．０分、および１１．３
分）を含有したが、それらはＰＧ−パクリタキセルをそ
のナトリウム塩に転換した後、透析することによって、
効果的に除去できた。 【００７１】ＰＧ−パクリタキセル結合体の加水分解：
ＰＧ−パクリタキセルを、ｐＨ６．０、ｐＨ７．４、
およびｐＨ９．６のリン酸緩衝液（ＰＢＳ、０．０１
Ｍ）に溶解し、０．４ｍＭのパクリタキセルに相当する
濃度とした。溶液を緩やかに撹拌しながら３７℃でイン
キュベートした。選定した時間毎に一定画分（１００μ
ｌ）を除去し、等量のメタノールと混合し、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。ＨＰＬＣの
装置は、逆相シリカカラム（ノバパック、Waters社、Ｃ
Ａ）、メタノール−水（２：１、ｖ／ｖ）の移動相（流
速１．０ｍｌ／ｍｉｎ）、およびフォトダイオード検出
器からなる。２２８ｎｍにおけるそれぞれのピークのモ
ル吸光係数がパクリタキセルのものと等しいと仮定し、
ピーク面積を、別にパクリタキセルで作成した標準曲線
と比較して、それぞれのサンプル中の、ＰＧの結合した
パクリタキセル、遊離のパクリタキセル、および他の分
解生成物の濃度を定量した。最小二乗法により算定した
結合体の半減期は、ｐＨ６．０、ｐＨ７．４、およびｐ
Ｈ９．６でそれぞれ１３２日、４０日、および４日であ
った。ＨＰＬＣ分析により、ＰＧ−パクリタキセルをＰ
ＢＳ溶液中でインキュベートすることにより、パクリタ
キセル、および、パクリタキセルより疎水性の高い物質
（代謝物−１）を含む他の物質が生成することが明らか
となった。実際に、１００時間インキュベートした後、
ｐＨ７．４のＰＢＳで回収された代謝物−１（７−エピ
パクリタキセルの可能性が最も高い）の量は、パクリタ
キセルの量より多かった（図−６）。 【００７２】in vitroの検討： ｐＨ７．４のＰＢＳ溶
液から得た一定画分を、チューブリン重合アッセイで分
析した。チューブリン集合反応は、ＰＥＭ緩衝液（ｐＨ
６．９）中、チューブリン（牛の脳、Cytoskeleton社、
Boulder,CO）濃度１ｍｇ／ｍｌ（１０μＭ）で、試験サ
ンプル（１．０μＭパクリタキセル相当量）および１．
０ｍＭのＧＴＰの存在下、３２℃で行った。チューブリ
ン重合の後、規定時間外に３４０ｎｍで溶液の吸光度を
測定した。１５分後、塩化カルシウム（1２５ｍM）を添
加し、ＣａＣｌ2−誘導による微小管の解重合を測定し
た。ＰＢＳに溶解したばかりのＰＧ−パクリタキセルは
生産型の微小管（producingmicrotubules）中で不活性
であったが、３日間インキュベートしたＰＧ−パクリタ
キセルの画分はチューブリン重合を引き起こした。微小
管はＣａＣｌ2−誘導による解重合に対して安定であっ
た。 【００７３】細胞増殖に対するＰＧ−パクリタキセルの
効果は、テトラゾリウム塩（ＭＴＴ）アッセイでも試験
した（Mosmann,1983）。ＭＣＦ−７細胞もしくは１３７
６２Ｆ細胞を２ｘ１０4細胞／ｍｌの濃度で９６穴プレ
ートに播種し、２４時間後に種々の濃度のＰＧ−パクリ
タキセル、パクリタキセル、もしくはＰＧで処理し、さ
らに７２時間インキュベートした。その後ＭＴＴ溶液
（２０μｌ、５ｍｇ／ｍｌ）をそれぞれの穴に添加し、
４時間インキュベートした。上清を吸引し、生菌によっ
て代謝的に生成されたＭＴＴホルマザンを、マイクロプ
レート蛍光リーダーを用いて５９０ｎｍの波長で測定し
た。３日以上の間、ＰＧ−パクリタキセルは、遊離のパ
クリタキセルと同程度まで、腫瘍細胞の増殖を阻害し
た。ヒトの胸部腫瘍の細胞系ＭＣＦ−７で得られたＩＣ
50値は、パクリタキセルで０．５９μＭ、ＰＧ−パクリ
タキセルで０．８２μＭであった（パクリタキセル当量
単位で測定）。１３７６２Ｆ細胞系に対しては、ＰＧ−
パクリタキセルの感受性（ＩＣ 50＝１．８６μＭ）は、
パクリタキセルのそれ（ＩＣ50＝６．７９μＭ）に匹敵
するものであった。両細胞系で、ＰＧ単独のＩＣ50は共
に１００μＭより大きかった。in vivoにおける抗腫瘍
活性： 全ての動物実験は、アンダーソン癌センター医
学部門（M.D.Anderson Cancer Center）の動物施設にお
いて、施設のガイドラインに従って実施した。放射線腫
瘍学実験部門（Departmentof Experimental Radiation
Oncology）においてＣ３Ｈ／Ｋａｍマウスを交配し、病
原体のない施設で飼育した。５ｘ１０5のネズミの卵巣
ガン細胞（ＯＣａ−Ｉ）、乳ガン（ＭＣａ−４）、肝臓
ガン（ＨＣａ−Ｉ）、もしくは線維肉腫（ＦＳａ−II）
を注射し、メスのＣ３Ｈ／Ｋａｍマウス（２５−３０
ｇ）の右腿の筋肉に孤立性腫瘍を生成した。これと平行
した実験で、メスのフィッシャー３４４ラット（１２５
−１５０ｇ）に、０．１ｍｌのＰＢＳに溶解した１３７
６２Ｆ腫瘍細胞の生菌１．０ｘ１０5を注射した。マウ
スの腫瘍が５００ｍｍ3（直径１０ｍｍ）に達した時
点、あるいは、ラットの腫瘍が２４００ｍｍ3（直径１
７ｍｍ）に達した時点で、処理を開始した。生理食塩水
に溶解したＰＧ−パクリタキセルもしくはクレモフォア
ＥＬ媒体（vehicle）に溶解したパクリタキセルを、体
重１ｋｇあたり４０から１６０ｍｇパクリタキセル相当
量の範囲で投与量を変化させて、単一投与した。対照実
験には、生理食塩水、クレモフォア媒体（５０／５０ク
レモフォア／エタノールを生理食塩水で１：４に希
釈）、ＰＧ（ＭＷ ３８Ｋ）の生理食塩水溶液、および
パクリタキセル／ＰＧ混液を使用した。腫瘍の増殖は、
３つの直交する腫瘍の直径を計測することにより、経日
的に測定した（図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、および、７
Ｅ）。 【００７４】腫瘍の体積は式（ＡｘＢｘＣ）／２に従っ
て算定した。マウスにおける絶対増殖遅延（absolutegr
owth delay；ＡＧＤ）は、マウスにおいて、種々の薬剤
で処理した腫瘍が５００から２０００ｍｍ3に達するの
に要する日数から、生理食塩水で処理した対照の腫瘍が
５００から２０００ｍｍ3に達するのに要する日数を差
し引いたものと定義する。表１に、ラットにおけるＰＧ
パクリタキセルの急性毒性をパクリタキセル／クレモフ
ォアと比較して要約する。表２に、マウスのＭＣａ−
４、ＦＳａ−II、およびＨＣａ−Ｉ腫瘍に対するＰＧ−
パクリタキセルの効果に関するデータの概要を示す。デ
ータは図７Ａ−図７Ｅにも示す。 表１：フィッシャーラットにおけるＰＧ−パクリタキセ
ルの急性毒性* 【００７５】 【表１】 ＊ 薬剤は、１３７６２Ｆ腫瘍を持つフィッシャーラッ
ト（メス、１３０ｇ）に、シングルインジェクションで
静脈注射した。 ａ ＰＧ−パクリタキセル溶液は、結合体を生理食塩水
に溶解して調製した（８ｍｇパクリタキセル相当量／ｍ
ｌ）。６０ｍｇ／ｋｇの注射容量は、ラットにつき０．
９７５ｍｌであった。 ｂ パクリタキセルのクレモフォア溶液は、パクリタキ
セルをエチルアルコールおよびクレモフォアの１：１混
液に溶解して調製した（３０ｍｇ／ｍｌ）。注射の前
に、この貯蔵用溶液を生理食塩水でさらに希釈した
（１：４）。溶液中のパクリタキセルの最終濃度は６ｍ
ｇ／ｍｌであった。６０ｍｇ／ｋｇの注射容量は、ラッ
トにつき１．３ｍｌであった。 ｃ ＰＧ溶液は、ポリマーを生理食塩水に溶解して調製
した（２２ｍｇ／ｍｌ）。投与量は０．３ｇ／ｋｇ（ラ
ットにつき１．８ｍｌ）で、これは６０ｍｇ／ｋｇのパ
クリタキセル投与量に相当する。 ｄ クレモフォア媒体は、エチルアルコールおよびクレ
モフォア（１：１）の混液を生理食塩水で希釈して調製
した（１：４）。 【００７６】表２：in vivoにおける種々の型のネズミ
の腫瘍に対するＰＧ−パクリタキセルの抗腫瘍効果 【００７７】 【表２】 ａ 右下肢に５００ｍｍ3の腫瘍を持つマウスに、多様な
投与量のＰＧ−パクリタキセル（４０−１２０ｍｇパク
リタキセル相当量／ｋｇ）の生理食塩水溶液、または、
パクリタキセルのクレモフォア媒体溶液を、シングルイ
ンジェクションで静脈注射した。対照のマウスは、生理
食塩水（０．６ｍｌ）、クレモフォア媒体（０．５ｍ
ｌ）、ＰＧの生理食塩水溶液、または、ＰＧｇ／ｋｇ）
およびパクリタキセル（８０ｍｇ／ｋｇ）で処理した。 ｂ 腫瘍の増殖は、測径器（caliper）を用いて３つの直
交する直径を経日的に計測して測定し、体積は（ａｘｂ
ｘｃ）／２として計算した。括弧内に示すのは、それぞ
れの群で使用したマウスの数である。５００ｍｍ３から
２０００ｍｍ３に増殖するのに要した日数を平均±標準
偏差で示した。 ｃ 絶対増殖遅延（absolute growth delay；AGD）は、
種々の薬剤で処理した腫瘍が５００から２０００ｍｍ3
に増殖するのに要した日数から、生理食塩水で処理した
対照の腫瘍が５００から２０００ｍｍ3に増殖するのに
要した日数を差し引いたものと定義した。 ｄ ５００から２０００ｍｍ3に増殖するのに要した日数
は、ｔ−検定を用いて、処理群と生理食塩水群を比較し
た。確率値（p-value）は両側検定で。０．０５以下の
場合に有意であるとみなした。 【００７８】実施例３ポリエチレングリコール−パクリ
タキセル ポリエチレングリコール−パクリタキセル（ＰＥＧ−パ
クリタキセル）の合成： 合成は２段階で行った。初め
に、２’−スクシニル−パクリタキセルを報告されてい
る方法（Deutschら,1989）に従って調製した。パクリタ
キセル（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および無水コ
ハク酸（２８８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、無水ピリ
ジン（６ｍｌ）中、室温で３時間反応させた。その後ピ
リジンを留去し、残渣を水で処理し、２０分間撹拌して
濾過した。沈殿物をアセトンに溶解し、水を徐々に添加
し、微細な結晶を回収し、１８０ｍｇの２’−スクシニ
ル−パクリタキセルを得た。ＰＥＧ−パクリタキセルは
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン（ＥＥＤＱ）を介するカップリング反応に
よって合成した。２’−スクシニル−パクリタキセル
（１６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびメトキシポリ
オキシエチレンアミン（ＰＥＧ−ＮＨ2、ＭＷ５００
０、９００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液に、ＥＥＤＱ（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混液を室温で４時間撹拌した。粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル、次
いでクロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出し
た。これにより３５０ｍｇの生成物を得た。1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）；δ ２．７６（ｍ、コハク酸、ＣＯＣＨ
2ＣＨ2ＣＯ2）、δ３．６３（ＰＥＧ、ＯＣＨ2ＣＨ
2Ｏ）、δ ４．４２（Ｃ７−Ｈ）、および、δ ５．５
１（Ｃ２’−Ｈ）。最大ＵＶ吸収は、パクリタキセルに
も特徴的な、２８８ｎｍであった。ＰＥＧへの付着によ
り、パクリタキセルの水への溶解度が大幅に向上した
（＞２０ｍｇパクリタキセル相当量／ｍｌ水）。 【００７９】ＰＥＧ−パクリタキセルの加水分解に対す
る安定性： ＰＥＧ−パクリタキセルを０．４ｍＭの濃
度で種々のｐＨのリン酸緩衝液（０．０１Ｍ）に溶解
し、溶液を緩やかに撹拌しながら３７℃でインキュベー
トした。選定した時間毎に一定画分（２００μｌ）を除
去し、凍結乾燥した。生成した乾燥結晶を塩化メチレン
に再溶解し、ゲル侵透クロマトグラフィー（ＧＰＣ分
析）に付した。ＧＰＣの装置は、Perkin-Elmer社ＰＬゲ
ル混合ベッドカラム、Perkin-Elmer社 イソクラティッ
クＬＣポンプ、PE社 ネルソン９００シリーズインター
フェース、Spectra-Physics社ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、お
よびデータステーションからなる。溶離液（塩化メチ
ル）は１．０ｍｌ／ｍｉｎで流し、ＵＶ検出器は２２８
ｎｍに調整した。ＰＥＧ−パクリタキセルおよびパクリ
タキセルの保持時間は、それぞれ６．１分および８．２
分であった。ピーク面積を測定し、残存するＰＥＧ−パ
クリタキセルおよび遊離したパクリタキセルの百分率を
算出した。ＰＥＧ−パクリタキセルの半減期をｐＨ７．
４での最小二乗法で算出したところ、５４分であった。
ｐＨ９．０での半減期は７．６分であった。ｐＨ７．４
でのＰＥＧ−パクリタキセルからのパクリタキセルの遊
離図を図８に示す。 【００８０】in vitroにおけるマウスのＢ１６黒色腫細
胞を用いたＰＥＧ−パクリタキセルの細胞障害性の検
討：ＤＴＰＡ−パクリタキセルを用いた細胞障害性の検
討で記載した方法に次いで、黒色腫細胞を２．５ｘ１０
4細胞／ｍｌの濃度で２４穴プレートに播種し、１０％
の子牛血清を含有する、ダルベッコの修飾型最少必須培
養液（ＤＭＥ）およびＦ１２培養液（５０：５０）中
で、５．５％のＣＯ2を含有する９７％に加湿した大気
中、３７℃で２４時間培養した。その後培養液を、５ｘ
１０-9Ｍから７５ｘ１０-9Ｍの濃度域のパクリタキセル
もしくはその誘導体を含有する新鮮な培養液に交換し
た。４０時間後、トリプシン処理により細胞を遊離さ
せ、コールター計数器で計測した。細胞培養液中のＤＭ
ＳＯ（パクリタキセルを溶解するために使用）、およ
び、０．０５Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液（ＰＥＧ−パ
クリタキセルを溶解するために使用）の最終濃度は０．
０１％より低かった。対照実験で測定したところ、この
量の溶媒は，細胞増殖にいかなる影響も及ぼさなかっ
た。 【００８１】さらにＰＥＧについても、５ｘ１０-9Ｍか
ら７５ｘ１０-9Ｍのパクリタキセル相当量の濃度を生成
するのに用いられる濃度域では、細胞増殖に影響を及ぼ
さなかった。マウスにおけるＭＣａ−４腫瘍に対するＰ
ＥＧ−パクリタキセルの抗腫瘍効果：胸部の固形腫瘍に
対するＰＥＧ−パクリタキセルの抗腫瘍効果を評価する
ために、ＭＣａ−４細胞（５ｘ１０5）をメスのＣ３Ｈ
ｆ／Ｋａｍマウスの右腿の筋肉に注射した。ＤＴＰＡ−
パクリタキセルを用いた実施例１に記載したように、腫
瘍が８ｍｍに達した時点（約２週間）で、体重１ｋｇあ
たり１０、２０、および４０ｍｇのパクリタキセル相当
量のパクリタキセルもしくはＰＥＧ−パクリタキセルを
単一投与した。まずパクリタキセルを、無水エタノール
と等量のクレモフォアとの混合液に溶解した。この貯蔵
用溶液を、注射する１５分以内に無菌の生理食塩水でさ
らに希釈した（容量で１：４）。ＰＥＧ−パクリタキセ
ルは生理食塩水に溶解し（６ｍｇパクリタキセル相当量
／ｍｌ）、無菌フィルターで濾過した（ミリポア４．５
μｍ）。生理食塩水、パクリタキセル媒体、無水アルコ
ール：クレモフォア（１：１）を生理食塩水で１：４に
希釈した溶液、およびＰＥＧの生理食塩水溶液（６００
ｍｇ／ｋｇ体重）を対照実験に使用した。腫瘍の増殖
は、３つの直交する腫瘍の直径を計測することにより、
経日的に測定した。 【００８２】腫瘍の大きさが直径１２ｍｍに達した時点
で、腫瘍の増殖の遅延を算定した。腫瘍の増殖曲線を図
９に示す。４０ｍｇ／ｋｇの投与量では、ＰＥＧ−パク
リタキセルおよびパクリタキセルは共に、腫瘍の増殖を
効果的に遅延した。統計学的に有意な差はないが、パク
リタキセルはＰＥＧ−パクリタキセルより効果が高かっ
た。パクリタキセルで処理した腫瘍は直径が１２ｍｍに
達するのに９．４日を要したが、ＰＥＧ−パクリタキセ
ルで処理した腫瘍は８．５日であった。それぞれに相当
する対照、すなわち、パクリタキセル媒体の６．７日、
およびＰＥＧの生理食塩水溶液の６．５日と比較する
と、これらの値は統計学的に有意な差があった（ｐ＞
０．０５）（図４）。 【００８３】本発明の内容および方法を好ましい具体例
に関して記載したが、ここに記載した内容、方法、およ
び、方法の過程もしくは一連の過程を、本発明の概念、
意図、および範囲を逸脱することなく変化させてもよい
ことは、当該分野の技術者には明白であろう。特に、化
学的かつ物理的に関連する試薬をここに記載する試薬の
代替として使用してもよく、同様の、あるいは類似の結
果が得られるであろうことは、明白であろう。当該分野
に精通する者に明らかな、そのような類似する代替物お
よび修飾は全て、添付する請求の範囲に定義する本発明
の意図、範囲、および概念の範囲内であると考えられ
る。 【００８４】パクリタキセルまたはドセタキセルを、水
溶性の金属キレート剤、ポリエチレングリコールまたは
ポリマー、たとえばポリ（１−グルタミン酸）もしくは
ポリ（１−アスパラギン酸）に結合して得られるパクリ
タキセルおよびドセタキセルの水溶性組成物を開示す
る。腫瘍、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の処置
に、ならびに腫瘍によるパクリタキセルの取り込み予測
および放射性標識ＤＴＰＡ−パクリタキセル腫瘍造影の
ために前記組成物を使用する方法も開示する。その他の
態様には再狭窄を阻止するために埋め込み型ステントを
コーティングすることを含む。 【００８５】（参考文献）以下の文献は、本明細書の記
載を補充する例示的手法またはその他の詳細な事項を提
供する限り、参照として援用する。 【００８６】 【化１】 【００８７】 【化２】【００８８】 【化３】
【図面の簡単な説明】 【図１Ａ】 パクリタキセル、ＰＥＧ−パクリタキセル
およびＤＴＰＡ−パクリタキセルの化学構造。 【図１Ｂ】 ＰＧ−パクリタキセルの化学構造とその製
造のための反応式。 【図２】 パクリタキセル、ＰＥＧ−パクリタキセルお
よびＤＴＰＡ−パクリタキセルがＢ１６黒色腫細胞の増
殖に及ぼす影響。 【図３】 ＤＴＰＡ−パクリタキセルがＭＣａ−４***
腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果。 【図４】 パクリタキセル、ＤＴＰＡ−パクリタキセル
およびＰＥＧ−パクリタキセルで処置した後に腫瘍直径
１２ｍｍに達する中央時間（日）。 【図５】 111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−パクリタキセルおよび
111Ｉｎ−ＤＴＰＡを静脈注射した後のＭＣａ−４腫瘍
保有マウスのガンマ−シンチグラフ。矢印は腫瘍を示
す。 【図６】 ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、３７℃で測定した
ＰＧ−パクリタキセルの加水分解。−□−は可溶性ＰＧ
に結合して残存するパクリタキセルの％を表し、−△−
は放出されたパクリタキセルの％を表し、−○−は生成
した代謝産物−１の％を表す。 【図７Ａ】 Ａ．ＰＧ−パクリタキセルがネズミ胸部腫
瘍（１３７６２Ｆ）を保有するラットに及ぼす抗腫瘍効
果。−□−はＰＧ（０．３ｇ／ｋｇ）１回静脈投与に対
する反応を表し、−△−はパクリタキセル（４０ｍｇ／
ｋｇ）に対する反応を表し、−○−はＰＧ−パクリタキ
セル（パクリタキセル６０ｍｇ相当／ｋｇ）に対する反
応を表す。 【図７Ｂ】 Ｂ．ＰＧ−パクリタキセルおよびパクリタ
キセルがＯＣａ−１腫瘍を保有するマウスに及ぼす抗腫
瘍効果。−□−はＰＧ（０．８ｇ／ｋｇ）１回静脈投与
に対する反応を表し、−△−はパクリタキセル（８０ｍ
ｇ／ｋｇ）に対する反応を表し、−●−はＰＧ−パクリ
タキセル（パクリタキセル８０ｍｇ相当／ｋｇ）に対す
る反応を表し、−○−はＰＧ−パクリタキセル（パクリ
タキセル１６０ｍｇ相当／ｋｇ）に対する反応を表す。 【図７Ｃ】 Ｃ．ＰＧ−パクリタキセルがＭＣａ−４乳
癌腫を保有するマウスに及ぼす抗腫瘍効果。−□−は食
塩液１回静脈投与に対する反応を表し、−△−はＰＧ
（０．６ｍｇ／ｋｇ）１回静脈投与に対する反応を表
し、−◆−はＰＧ−パクリタキセル（４０ｍｇ／ｋｇ）
に対する反応を表し、−◇−はＰＧ−パクリタキセル
（パクリタキセル６０ｍｇ相当／ｋｇ）に対する反応を
表し、−○−はＰＧ−パクリタキセル（１２０ｍｇ／ｋ
ｇ）に対する反応を表す。 【図７Ｄ】 Ｄ．ＰＧ−パクリタキセルがマウスの軟組
織肉腫（ＦＳａ−ＩＩ）に及ぼす抗腫瘍効果。−□−は
食塩液１回静脈投与に対する反応を表し、−◇−はＰＧ
（０．８ｍｇ／ｋｇ）１回静脈投与に対する反応を表
し、−○−はパクリタキセル（８０ｍｇ／ｋｇ）に対す
る反応を表し、−△−はＰＧ−パクリタキセル（パクリ
タキセル１６０ｍｇ相当／ｋｇ）に対する反応を表す。 【図７Ｅ】 Ｅ．ＰＧ−パクリタキセルがマウスの同系
肝癌腫（ＨＣａ−１）に及ぼす抗腫瘍効果。−□−は食
塩液１回静脈投与に対する反応を表し、--△--はＰＧ
（０．８ｍｇ／ｋｇ）１回静脈投与に対する反応を表
し、−○−はＰＧ−パクリタキセル（８０ｍｇ／ｋｇ）
に対する反応を表し、‥△‥はＰＧ−パクリタキセル
（パクリタキセル１６０ｍｇ相当／ｋｇ）に対する反応
を表す。 【図８】 リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中におけるＰＥ
Ｇ−パクリタキセルからのパクリタキセルの放出プロフ
ィル。パクリタキセル，−Ｘ−；ＰＥＧ−パクリタキセ
ル，−○−。 【図９】 ＰＥＧ−パクリタキセルがＭＣａ−４***腫
瘍に及ぼす抗腫瘍効果。−□−はＰＥＧの食塩溶液（６
０ｍｇ／ｍｌ）１回静脈注射に対する反応を表し、−■
−はクレモフォア／アルコールビヒクルに対する反応を
表し、−○−は４０ｍｇ／ｋｇ（体重）のパクリタキセ
ル１回投与を表し、−●−はパクリタキセル４０ｍｇ相
当／ｋｇ（体重）のＰＥＧ−パクリタキセルを表す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １２３ Ａ６１Ｐ 43/00 １２３ (71)出願人 500165359 3324 Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ Ｓｔｒｅｅ ｔ， Ｈｏｕｓｔｏｎ， Ｔｅｘａｓ 77005， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ (72)発明者 リー チュン アメリカ合衆国テキサス州77459，ミズー リ・シティ，バッキー・プレイス 811 (72)発明者 シドニー ウォーレス アメリカ合衆国テキサス州77005，ヒュー ストン，ピッツバーグ・ストリート 3324 (72)発明者 ユー ドング−ファング アメリカ合衆国テキサス州77062，ヒュー ストン，ビーチャースト・ドライブ 15002 (72)発明者 デーヴィッド・ジェイ ヤング アメリカ合衆国テキサス州77478，シュガ ーランド，スピネイカー・ウェイ 1123 Ｆターム(参考） 4C076 CC07 CC11 CC27 CC42 EE59A FF67 FF68 4C086 AA01 AA02 BA02 MA02 MA05 NA05 NA07 NA10 NA15 ZB07 ZB26

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 水溶性ポリマーまたは金属キレート剤に
    結合した抗腫瘍薬を含む組成物であって、前記抗腫瘍薬
    がパクリタキセル、ドセタキセル、エトプシド、テニポ
    シド、カンプトテシンまたはエポチロンである前記組成
    物。
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