CN101977631A - 生理活性物质的高分子量偶联物 - Google Patents

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Abstract

公开一种生理活性物质的水溶性高分子量偶联物，其能够不依赖活体内的酶释放药物，预期其具有有用的治疗效果。一种生理活性物质的高分子量偶联物具有由通式(1)表示的与嵌段共聚物侧链羧基结合的取代基，该嵌段共聚物具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分。式1：-Ar-CR15R16-O-C(＝O)-A[在该式中，Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基]。

Description

生理活性物质的高分子量偶联物
技术领域
本发明涉及一种生理活性物质的高分子量偶联物，其中具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基通过特定的接头与具有聚乙二醇部分和具有两个或多个羧酸基团的聚合物部分的嵌段共聚物的羧基结合，本发明还涉及其用途和制备方法。
背景技术
对通过将生理活性物质，如抗癌剂或抗炎剂，特别是低水溶性的生理活性物质与高分子量运载体结合获得的高分子量偶联物已进行了广泛研究，因为所述高分子量偶联物可以改善生理活性物质本身的体内药代动力学、水溶性等，所以预期其可以改善所述物质作为药物的功效。具体的亲水聚合物和疏水聚合物结合的嵌段共聚物的特征在于，即使携带的生理活性物质的量增加，也能够通过形成具有作为内壳携带生理活性物质的疏水聚合物和覆盖表面的亲水聚合物的胶束来保持整个聚合物的水溶性。
专利文献1描述了一种化合物，其中药物与聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物结合，所述嵌段共聚物形成胶束，具有水溶性。专利文献2描述了喜树碱的高分子量衍生物，其中聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与喜树碱的酚羟基相结合。
专利文献3描述了一种化合物，其中药物通过特定的接头与聚乙二醇结合，引起苄基消除反应。专利文献4描述了一种化合物，其中药物通过特定的接头与支链氨基酸如天冬氨酸结合，所述氨基酸与聚乙二醇结合，引起苄基消除反应。
专利文献1：日本专利号2694923
专利文献2：WO 2004/39869
专利文献3：日本专利申请延迟公开(特公平)号2002-508400。
专利文献4：日本专利申请延迟公开(特公平)号2004-532289。
发明内容
发明所要解决的问题
在专利文献1描述的多柔比星偶联物的情况中，嵌段共聚物和多柔比星直接通过酰胺键相结合。然而，酰胺键是化学稳定的结合模式，因此该偶联物的功效是可疑的，因为药物的体内水解释放很低。事实上，作为本发明说明书实施例中的比较例，在多柔比星直接与嵌段共聚物结合时对抗肿瘤效果进行了测定，发现抗肿瘤活性几乎不可辨别。
在专利文献2描述的喜树碱的高分子量衍生物中，通过选择具有表现出比普通酚羟基更高的水解反应性的酚羟基的药物，并与聚谷氨酸的羧酸基团形成酚羟基的酯，结合的药物得到持续释放。然而，这种方法不能应用于具有氨基或羧基的药物。
为了从专利文献3描述的高分子量偶联物中释放药物，需要将聚乙二醇和接头之间的键通过体内水解酶降解。然而，已知这样的体内水解酶不仅在物种之间而且在同一物种的个体之间存在显著差异，因此人们担心，在与药物的键的断裂取决于水解酶时，从偶联物释放药物的效果在个体之间会有显著不同。
专利文献4描述的高分子量偶联物包括作为嵌段共聚物一部分的天冬氨酸，且接头与天冬氨酸结合。然而，需要通过专利文献3中的体内水解酶对高分子量偶联物中天冬氨酸和接头之间的键进行水解，因此人们担心，药物释放在物种之间以及个体之间可能会有不同。专利文献4描述的高分子量偶联物不形成胶束，如果偶联物上携带的药物量增加，则水溶性可能无法保持。
解决问题的方法
由于对上述问题的解决方法进行了透彻和广泛的研究，发明人发现一种化合物，其中具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基通过特定的接头与具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基结合，以引起苄基消除反应，可以在生理条件下不依赖水解酶释放生理活性物质。该发现使本发明得以完成。在所述化合物中，聚天冬氨酸或聚谷氨酸在生理条件下可能形成5元或6元环状亚胺结构，由此可以切割酯键，再进行苄基消除反应，以释放生理活性物质。
具体来说，本发明涉及下列(1)至(24)项：
(1)一种生理活性物质的高分子量偶联物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(I)表示的取代基结合：
-Ar-CR15R16-O-C(＝O)-A        (I)
其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基。
(2)以上(1)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中具有氨基的生理活性物质通过氨基进行结合。
(3)以上(1)或(2)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，由通式(II)表示：
Figure BPA00001229549100031
其中R1表示氢原子或C1-C6烷基；R2表示连接基团；R3表示氢原子或C1-C6酰基；R4表示由通式(III)表示的取代基：
-Ar1-CR17R18-O-C(＝O)-A        (III)
其中Ar1表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R17和R18独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基；
R5表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR6CONHR7，其中R6和R7可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；a表示5-11500的整数；d、e、f、g、h、i和j各表示0-200的整数，d+e表示1-200的整数；d+e+f+g+h+i+j表示2-200的整数；聚天冬氨酸的各个单元以任意顺序结合。
(4)以上(3)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中R1是C1-C3烷基；R2是C2-C6亚烷基；R3是C1-C3酰基；作为R4的通式(III)中的Ar1是苯基，其中Ar1与聚合物的键存在于与CR17R18的键的邻位和对位位置；a是100-300的整数；d、e、f、g、h、i和j各是0-100的整数；d+e是1-100的整数；d+e+f+g+h+i+j是6-100的整数。
(5)以上(3)或(4)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中R1是甲基；R2是1，3-亚丙基；R3是乙酰基；作为R4的通式(III)中的R17和R18均是氢原子；R5是-NR6CONHR7，其中R6和R7均是环己基或异丙基。
(6)以上(1)或(2)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，由通式(IV)表示：
其中R8表示氢原子或C1-C6烷基；R9表示连接基团；R10表示氢原子或C1-C6酰基；R11表示由通式(V)表示的取代基：
-Ar2-CR19R20-O-C(＝O)-A         (V)
其中Ar2表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R19和R20独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基；
R12表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR13CONHR14，其中R13和R14可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；b表示5-11,500的整数；k表示1-200的整数；m和n各表示0-200的整数，k+m+n表示2-200的整数；聚谷氨酸的各个单元以任意顺序结合。
(7)以上(6)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中R8是C1-C3烷基；R9是C2-C6亚烷基；R10是C1-C3酰基；作为R11的通式(V)中的Ar2是苯基，其中Ar2与聚合物的键存在于与CR19R20的键的邻位和对位位置；b是100-300的整数；k表示1-90的整数；m和n各表示0-90的整数；k+m+n是6-90的整数。
(8)以上(6)或(7)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中R8是甲基；R9是1，3-亚丙基；R10是乙酰基；作为R11的通式(V)中的R19和R20均是氢原子；R12是-NR13CONHR14，其中R13和R14均是环己基或异丙基。
(9)一种生理活性物质的高分子量偶联物，由以下方法获得：将具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与羟基苄醇衍生物的酚羟基以酯键结合，且将所得酯化合物的醇羟基与具有羧基的生理活性物质的羧基结合，或将所述酯化合物的醇羟基通过羰基与具有氨基的生理活性物质的氨基结合。
(10)以上(1)到(9)中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中生理活性物质是抗癌剂。
(10)以上(1)到(9)中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中具有氨基的生理活性物质是基于蒽环霉素的抗癌剂。
(12)以上(11)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中基于蒽环霉素的抗癌剂是多柔比星、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星或氨柔比星。
(13)以上(1)到(9)中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中生理活性物质是生理活性肽。
(14)以上(13)所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中生理活性肽是贝他汀或其衍生物。
(15)以上(1)到(9)中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中生理活性物质是抗炎剂。
(16)以上(1)到(9)中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中具有羧基的生理活性物质是吲哚美辛、依托度酸或其衍生物。
(17)以上(1)到(16)中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其中高分子量偶联物在水中形成胶束。
(18)一种药品，包含以上(1)到(17)中任一项所述的一种生理活性物质的高分子量偶联物作为活性成分。
(19)一种抗癌剂，包含以上(10)到(12)中任一项所述的一种生理活性物质的高分子量偶联物作为活性成分。
(20)一种抗炎剂，包含以上(15)所述的一种生理活性物质的高分子量偶联物作为活性成分。
(21)一种制备以上(1)或(2)所述的生理活性物质的高分子量偶联物的方法，所述方法包含将具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与羟基苄醇化合物的酚羟基以酯键结合，且将所述酯化合物的醇羟基与具有羧基的生理活性物质的羧基结合，或将所述酯化合物的醇羟基通过羰基与具有氨基的生理活性物质的氨基结合。
(22)一种化合物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(VI)表示的取代基结合：
-Ar-CR15R16-OH        (VI)
其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基。
(23)一种由通式(II)表示的化合物：
Figure BPA00001229549100071
其中R1表示氢原子或C1-C6烷基；R2表示连接基团；R3表示氢原子或C1-C6酰基；R4表示由通式(VII)表示的取代基：
-Ar1-CR17R18-OH         (VII)
其中Ar1表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R17和R18独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；
R5表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR6CONHR7，其中R6和R7可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；a表示5-11,500的整数；d、e、f、g、h、i和j各表示0-200的整数，d+e表示1-200的整数；d+e+f+g+h+i+j表示2-200的整数；聚天冬氨酸的各个单元以任意顺序结合。
(24)一种由通式(IV)表示的化合物：
Figure BPA00001229549100072
其中R8表示氢原子或C1-C6烷基；R9表示连接基团；R10表示氢原子或C1-C6酰基；R11表示由通式(VIII)表示的取代基：
-Ar2-CR19R20-OH    (VIII)
其中Ar2表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R19和R20独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；
R12表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR13CONHR14，其中R13和R14可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；b表示5-11,500的整数；k表示1-200的整数；m和n各表示0-200的整数，k+m+n表示2-200的整数；聚谷氨酸的各个单元以任意顺序结合。
发明的效果
本发明所述的生理活性物质的高分子量偶联物是一种化合物，其中具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基通过特定的接头与具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基结合，以引起苯基消除反应。由于能够在生理条件下不依赖体内水解酶释放所述生理活性物质，预期本发明中的高分子量偶联物可以在不受个体差异的影响下实现生理活性物质的有效治疗效果。此外，利用可以根据生理活性物质选择的聚天冬氨酸或聚谷氨酸可以对释放速率进行适当调节。
本发明最佳实施方式
在本发明所述的生理活性物质的高分子量偶联物中，具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(I)表示的取代基结合：
-Ar-CR15R16-O-C(＝O)-A         (I)
其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基。
本发明所述生理活性物质的高分子量偶联物中的具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物优选通过将聚乙二醇部分与聚合物结合形成，聚合物中的天冬氨酸或谷氨酸或其衍生物通过酰胺键形成聚合物主链，且侧链中含有羧基。
在通式(I)中，Ar包括任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子，其例子包括甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和溴原子。取代基的数量和取代基的取代位置没有特别限制。
最重要的是，-Ar-的例子包括下列基团：
Figure BPA00001229549100091
其中N表示氮原子；J表示氧原子或硫原子。
特别优选下列未取代的苯基基团。
Figure BPA00001229549100092
在通式(I)中，R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基，“任选具有取代基的C1-C6烷基”的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基和正己基。“任选具有取代基的C1-C6烷基”中取代基的例子包括氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基和二乙氨基。优选R15和R16均是氢原子。
在通式(I)中，AH(H是氢原子)指具有氨基的生理活性物质，没有特别限制。然而，在优选的高分子量偶联物中，具有氨基的生理活性物质的氨基通过羰基与羟基苄醇化合物的醇羟基结合，羟基苄醇化合物与具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基结合。因此，所述生理活性物质优选具有伯氨基和仲氨基的生理活性物质。
具有氨基的生理活性物质的例子包括基于蒽环霉素的抗癌剂和基于胞苷的抗癌剂。特别优选多柔比星、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星、氨柔比星、乙炔基胞苷、CNDAC(2’-氰基-2’-脱氧-1-β-D-阿糖胞苷)、吉西他滨等。
多柔比星
Figure BPA00001229549100101
柔红霉素
Figure BPA00001229549100102
表柔比星
吡柔比星
氨柔比星
Figure BPA00001229549100111
通式(I)中的生理活性物质可以是生理活性肽。利用所述肽末端或肽内其它位置的氨基或羧基，可以制备携带所述肽的高分子量偶联物。尽管具有有用的体外生理活性，很多肽可能不会表现出体内效果，因为其可以被水解酶或体内其它酶迅速降解。预期这些肽可以通过结合到本发明所述的高分子量偶联物中来表现出体内效果。
所述肽的例子包括如下所示的贝他汀和贝他汀甲酯，以及谷法奈、脑肠肽、特脱莫肽(Tertomotide)、PR1、奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽。
贝他汀
Figure BPA00001229549100112
贝他汀甲酯
Figure BPA00001229549100113
在通式(I)中，作为A的具有羧基的生理活性物质的残基是指式“HO-C(＝O)-A”表示生理活性物质。所述生理活性物质包括但并不特别限于非甾体抗炎剂和抗癌剂，例如吲哚美辛、依托度酸、甲芬那酸、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、密都锭和DMXAA。
吲哚美辛
Figure BPA00001229549100121
依托度酸
Figure BPA00001229549100122
DXMAA
Figure BPA00001229549100123
本发明所述的生理活性物质的高分子量偶联物优选由上述通式(II)表示的化合物，其中R1表示氢原子或C1-C6烷基；R2表示连接基团；R3表示氢原子或C1-C6酰基；R4表示由通式(III)表示的取代基：
-Ar1-CR17R18-O-C(＝O)-A         (III)
其中Ar1表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R17和R18独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基；
R5表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR6CONHR7，其中R6和R7可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；a表示5-11,500的整数d、e、f、g、h、i和j各表示0-200的整数，d+e表示1-200的整数；d+e+f+g+h+i+j表示2-200的整数。
通式(II)中R1中的C1-C6烷基包括C1-C6直链或支链烷基，优选C1-C4烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基和正丁基。特别优选甲基。
通式(II)中作为R2的连接基团优选C2-C6亚烷基，包括例如，亚乙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基。特别优选1，3-亚丙基。
通式(II)中作为R3的C1-C6酰基没有特别限制，优选包括C1-C3酰基，包括甲酰基、乙酰基和正丙酰基。特别优选乙酰基。
在通式(II)中作为R4的通式(III)中的Ar1包括与上述通式(I)中Ar相同的基团，其优选基团也相同。
在通式(II)中作为R4的通式(III)中的R17和R18包括与上述通式(I)中R15和R16相同的基团，其优选基团类似地是氢原子。
在通式(II)中作为R4的通式(III)中的A基团包括与上述通式(I)中A相同的化合物，其优选化合物也相同。
通式(II)中的R5表示选自下组的基团：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR6CONHR7，其中R6和R7可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基。选作通式(II)中R5的基团在一个分子中可以相同或不同，用于本发明所述高分子量偶联物的嵌段共聚物可以包括单一类型的R5，或可以以在各分子中具有不同作为R5的取代基的化合物的混合物存在。
任选具有取代基的羟甲基苯氧基的例子包括4-羟甲基苯氧基、2-羟甲基苯氧基、4-羟甲基-2-甲氧基苯氧基、4-羟甲基-2，6-二甲氧基苯氧基、4-羟甲基-2，6-二叔丁基苯氧基、2-羟甲基-4-硝基苯氧基、2-羟甲基-6-甲氧基苯氧基和2-羟甲基-4-溴苯氧基。优选4-羟甲基苯氧基和2-羟甲基苯氧基。
C1-C30烷氧基包括直链或支链的C1-C30烷氧基，优选直链或支链的C1-C10烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。C1-C30芳烷氧基包括直链或支链的C1-C30芳烷氧基，优选直链或支链的C1-C12芳烷氧基，包括4-苯基丁氧基。
C1-C30烷基氨基或二(C1-C30)烷基氨基的例子包括直链或支链的C1-C30烷基氨基，或直链或支链的二(C1-C30)烷基氨基，优选直链或支链的C1-C20烷基氨基，或直链或支链的二(C1-C20)氨基氨基，包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二乙氨基和二正丁氨基。
带保护羧基的氨基酸的例子包括通常用于肽合成的氨基酸，其中羧基被保护，包括例如苯丙氨酸苄基酯。
通式(II)中作为R5的-NR6CONHR7基团中的R6和R7可以相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基，-NR6CONHR7基团的例子包括但并不特别限于，例如，环己氨基羰基-环己氨基和异丙氨基羰基-异丙氨基。
本发明所述的由上述通式(II)表示的生理活性物质的高分子量偶联物中的聚天冬氨酸部分包括α氨基酸类、β氨基酸类和环状类的组成单元。这些组成单元可以在没有特别限制的情况下以任意顺序结合，各类氨基酸可以结合形成嵌段型或无规型的形式。
由上述通式(II)表示的生理活性物质的高分子量偶联物中聚天冬氨酸部分的天冬氨酸总数由“d+e+f+g+h+i+j”表示。天冬氨酸的总数例如，可以根据用于制备嵌段共聚物的天冬氨酸衍生物的量测定，约2-200，优选约6-100，更优选约15-90。
以天冬氨酸的总数(d+e+f+g+h+i+j)为基准计，与生理活性物质结合的天冬氨酸残基的数量(d+e)所占的比例为1-100％，优选1-90％，更优选2-60％。此外，天冬氨酸残基数(d+e)是约1-200，优选约1-100，更优选约1-90。
以天冬氨酸残基的总数(d+e+f+g+h+i+j)为基准计，α-氨基酸类(d+f+h)所占的比例为10-100％，优选20-100％。β-氨基酸类(e+g+i)所占的比例为0-90％，优选0-80％。可以适当地改变所述比例，例如，通过适当地选择聚天冬氨酸中保护基团的去保护条件。
上述通式(II)中聚乙二醇部分的分子量是约300-500,000，优选约500-100,000，更优选约1,000-50,000。上述通式(II)中的“a”是约5-11,500的整数，优选约8-2,300的整数，更优选约100-300的整数。
同样优选作为本发明所述生理活性物质的高分子量偶联物的是由上述通式(IV)表示的化合物，其中R8表示氢原子或C1-C6烷基；
R9表示连接基团；R10表示氢原子或C1-C6酰基；
R11表示由通式(V)表示的取代基：
-Ar2-CR19R20-O-C(＝O)-A          (V)
其中Ar2表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R19和R20独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基；
R12表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR13CONHR14，其中R13和R14可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；b表示5-11,500的整数；k表示1-200的整数；m和n各表示0-200的整数，k+m+n表示2-200的整数。
通式(IV)中作为R8的C1-C6烷基包括与上述通式(II)中R1中相同的基团，其优选基团相同，特别优选甲基。
通式(IV)中作为R9的连接基团优选C2-C6亚烷基，其例子包括亚乙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基。最重要的是，特别优选1，3-亚丙基。
通式(IV)中作为R10的C1-C6酰基包括与上述通式(II)中R3中相同的基团，其优选基团相同，特别优选乙酰基。
通式(IV)中作为R11的通式(V)中的Ar2包括与上述通式(I)中Ar相同的基团，其优选基团相同。
通式(IV)中作为R11的通式(V)中的R19和R20包括与上述通式(I)中R15和R16相同的基团，其优选基团类似地是氢原子。
通式(IV)中作为R11的通式(V)中的“A”包括与上述通式(I)中A相同的化合物，其优选化合物也相同。
通式(IV)中的R12表示选自下组的基团：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR13CONHR14，其中R13和R14可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基。选作通式(IV)中R12的基团在一个分子中可以相同或不同，用于本发明所述高分子量偶联物的嵌段共聚物可以包括单一类型的R12，或可以以在各分子中具有不同作为R12的取代基的化合物的混合物存在。
任选具有取代基的羟甲基苯氧基包括与可能具有上述通式(II)中R5中取代基的羟甲基苯氧基相同的基团，其优选基团相同。
通式(IV)中作为R12的C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基和二(C1-C30)烷基氨基包括与上述通式(II)中作为R5的C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基和二(C1-C30)烷基氨基相同的基团。
通式(IV)中用于R12的带保护羧基的氨基酸包括用于常规肽合成的具有被保护羧基的氨基酸，其例子包括苯丙氨酸苄基酯。
-NR13CONHR14基团中的R13和R14可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基，用于通式(IV)中R12的-NR13CONHR14基团包括与通式(II)中作为R5的-NR6CONHR7相同的基团，其优选基团也相同。
由本发明中上述通式(IV)表示的生理活性物质的高分子量偶联物中聚谷氨酸部分的谷氨酸残基总数由k+m+n表示，约2-200，优选约6-90，更优选6-60。
以谷氨酸残基的总数(k+m+n)为基准计，与生理活性物质结合的谷氨酸残基的数量(k)所占的比例为1-100％，优选3-90％，更优选4-60％。谷氨酸残基数(k)是1-200，优选约1-90，更优选约2-30。
由上述通式(IV)表示的生理活性物质的高分子量偶联物中谷氨酸部分的各组成单元可以以任意顺序结合，各类氨基酸可以结合形成嵌段型或无规型的形式。
上述通式(IV)中的b是约5-11,500的整数，优选约8-2,300的整数，更优选约100-300的整数。
上述通式(IV)中聚乙二醇部分的分子量是约300-500,000，优选约500-100,000，更优选约1,000-50,000。
本发明所述生理活性物质的高分子量偶联物的分子量是约500-600,000，优选约600-110,000，更优选约1,100-80,000。本发明所述的术语“分子量”指通过GPC法测定的重均分子量。
本发明所述的生理活性物质的高分子量偶联物可以形成具有聚乙二醇部分的胶束，作为水中的外壳。
本发明所述的生理活性物质的高分子量偶联物，由以下方法获得：将具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与具有在有机溶液中利用脱水缩合剂进行保护的醇羟基的羟基苄醇化合物的酚羟基以酯键结合，以形成酯化合物，对保护基团进行去保护，再将所述酯化合物的醇羟基与具有羧基的生理活性物质的羧基结合，或将所述酯化合物的醇羟基通过羰基与具有氨基的生理活性物质的氨基结合。本发明也包括本发明所述高分子量偶联物的制备方法。本发明还包括与羟基苄醇化合物结合的中间体。
即本发明中的高分子量偶联物由如下所述的方法获得。例如，采用脱水缩合剂，如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)和1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉酮(quinolinone)(EEDQ)，在0-180℃的温度下，优选5-50℃，使根据日本专利号3268913描述的方法制备的聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分的嵌段共聚物与除酚羟基外的醇羟基和功能基团根据需要受保护的羟基苄醇化合物在有机溶液中发生反应，其中嵌段共聚物和羟基苄醇化合物均溶解于有机溶液，优选非质子极性溶液，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在具有羧基的生理活性物质随后进行结合的情况中，苄基位置的醇羟基的保护基团发生去保护，然后苄基位置的醇羟基与生理活性物质的羧基以酯键结合，生理活性物质中除羧基外的功能基团在上述溶液中利用上述脱水缩合剂根据需要受到保护，并对保护基团根据需要进行去保护。在具有氨基的生理活性物质进行结合的情况中，苄基位置的醇羟基的保护基团发生去保护，随后苄基位置的醇羟基通过羰基与生理活性物质的氨基发生缩合，生理活性物质中除氨基外的功能基团在0-30℃下在上述溶液中利用丁二酸氢碳酸酯(disuccinyl carbonate)、羰基二咪唑等根据需要受到保护，并对保护基团根据需要进行去保护。
在本发明的制备方法中，例如，根据日本专利延迟公开(特开平)号5-955描述的方法制备的聚乙二醇部分和聚谷氨酸部分的嵌段共聚物可以用于代替上述聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分的嵌段共聚物。
在缩合反应中，可以使用反应助剂，如N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)。
此外，通式(II)中的R5是-NR6CONHR7基团，其中R6和R7可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基，或通式(IV)中的R12是-NR13CONHR14基团，其中R13和R14可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基，包含这两个基团的生理活性物质的高分子量偶联物也可以由利用上述碳二亚胺作为缩合剂的反应而获得。
作为制备由通式(II)或(IV)表示的化合物的方法，其中化合物中的R5或R12是C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基或带保护羧基的氨基酸，有一种方法，其中嵌段共聚物的羧基先通过用于常规缩合反应的方法被激活，接着与碱性条件(basicconditions)下引入量的相应的醇、相应的胺、相应的带保护羧基的氨基酸发生反应；还有一种方法，其中相应的醇、相应的胺、相应的带保护羧基的氨基酸先通过用于常规缩合反应的方法被激活，接着与聚合物发生反应。
也可以重新激活类似反应中在羟基苄醇化合物发生结合后任何剩余的未反应羧基，接着将C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸引入到重新激活的羧基中。或者，不同的醇、胺等可以重复地反应，以合成具有作为R5或R12的各种取代基的化合物的混合物，羟基苄醇化合物可以随后与之缩合。
然而，制备本发明所述生理活性物质的高分子量偶联物的方法并不限于上述方法。
本发明所述的生理活性物质的高分子量偶联物可以用作适用于疾病的药品，所述携带于偶联物上的生理活性物质对所述疾病具有功效。药品的例子包括抗癌剂和抗炎剂。本发明所述的高分子量偶联物可以以常用的剂型使用，包括注射剂、片剂、粉末剂等。在配置过程中，也可以使用常用的药学上可接受的载体，例如，粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、载剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、防腐剂、安抚剂、着色剂和香料。
本发明所述的生理活性物质的高分子量偶联物优选作为注射剂使用，通常可以使用水、生理盐水、5％葡萄糖或麦芽糖液、水溶性有机溶液(例如，甘油、乙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、克列莫佛(cremophor)及其混合物)或水和水溶性有机溶剂的混合物。
当然，本发明所述生理活性物质的高分子量偶联物的剂量可以根据所述生理活性物质以及患者的性别、年龄、生理条件、病状等因素变化。所述偶联物作为活性成分肠胃外给药，剂量通常为成人每天0.01-500mg/m2，优选0.1-250mg/m2。注射给药通过例如静脉内、动脉内或注射入受患位点(肿瘤位点、炎症位点等)的方式进行。
实施例
下面将参考实施例对本发明进行更详细地说明。然而，本发明的范围并不限于这些实施例。
采用ZetaPotential/Particlesizer NICOMP 380ZLS(Particle SizingSystems公司制造)进行高斯分布分析。
实施例1
化合物1的合成(由分子量为5,000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为30的聚天冬氨酸部分组成的嵌段共聚物与4-(羟甲基)苯酚的苯基酯偶联物：在通式(II)中，R1＝Me(甲基)，R2＝1，3-亚丙基，R3＝Ac(乙酰基)，R4＝4-(羟甲基)苯氧基，R5＝异丙氨基羰基异丙氨基，d+e+f+g+h+i+j＝30，a＝113)
将根据日本专利号3268913描述的方法制备的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(天冬氨酸聚合数：30，1.0g)和根据专利文献4描述的方法制备的4-(叔丁基二甲基甲硅氧基(silanyloxy)甲基)苯酚(847mg)溶解于DMF(8ml)中，在15℃下加入DMAP(43mg)和DIPC(1.11ml)。搅拌该混合物20小时。向反应溶液中加入乙醇(12ml)、乙酸乙酯(12ml)和二异丙醚(96ml)，在室温下搅拌该混合物2小时，然后通过过滤收集沉淀，用乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，10ml)洗涤。将所得沉淀溶解于乙腈(15ml)中，接着在0℃下加入4N盐酸/二噁烷(0.38ml)，在0℃下搅拌该混合物15分钟。向反应溶液中加入乙醇(45ml)和二异丙醚(180ml)，在室温下搅拌该混合物30分钟。分离上清液，向残留物中进一步加入乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，100ml)，搅拌该混合物15分钟。然后再次分离上清液，减压干燥残留物，获得化合物1(880mg)。
向化合物1中加入1N氢氧化钠水溶液，在40℃下搅动该溶液1小时，然后加入乙酸中和该溶液，释放4-(羟甲基)苯酚，通过HPLC(高效液相色谱)分析释放的4-(羟甲基)苯酚测定化合物1中结合的4-(羟甲基)苯酚的含量。由此测定出4-(羟甲基)苯酚的含量是9.1％(w/w)，基于d+e+f+g+h+i+j的d+e的比例是22.5％。
根据该方法，异丙氨基羰基-异丙氨基可以作为R5加入，利用溶解于氘氧化钠(sodium deuteroxide)/氧化氘/氘代乙腈的化合物1，通过1H-NMR(氢核磁共振谱)测定该基团的存在比率。聚天冬氨酸中异丙氨基-羰基异丙氨基的比例，即基于d+e+f+g+h+i+j的f+g的比例是7.6％。剩余的天冬氨酸残基为游离羧酸(h+i)或环状结构(j)形式。
实施例2
化合物2的合成(化合物1和多柔比星的偶联物)
将实施例1中获得的化合物1(500mg)和丁二酸氢碳酸酯(933mg)溶解于DMF(30ml)中，在15℃下向其中加入三乙胺(0.254ml)。搅拌该混合物20小时。向反应溶液中加入乙醇(90ml)和二异丙醚(360ml)，在室温下搅拌该混合物30分钟。分离上清液，向残留物中进一步加入乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，100ml)，搅拌该混合物15分钟。然后再次分离上清液，减压干燥残留物。将由此获得的固体溶解于DMF(25ml)中，在15℃下向其中加入溶解于DMF(10ml)的盐酸多柔比星(116mg)和三乙胺(0.028ml)，搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入乙醇(100ml)和二异丙醚(400ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。分离上清液，向残留物中进一步加入乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，150ml)。搅拌该混合物15分钟。然后再次分离上清液，减压干燥残留物。将所得固体溶解于乙腈(30ml)和水(3ml)中，将该溶液施加于离子交换树脂柱(5ml Dowex50(H+)，陶氏化学公司(The Dow Chemical Co.)制造)，用乙腈/水(10/1(v/v)，15ml)洗脱。向所得洗脱组分中加入水(60ml)，接着减压蒸馏除去乙腈，然后进行冻干，获得化合物2(564mg)。
向化合物2(3.38mg)中加入1N盐酸(1ml)，在40℃下搅动该溶液1小时，释放多柔比星苷元(阿霉素酮)，通过HPLC(高效液相色谱)分析释放的多柔比星苷元测定化合物2中结合的多柔比星的含量，并将分析结果与通过对多柔比星进行相同处理获得的苷元的校准曲线进行比较。由此测定出结合的多柔比星的含量是11.5％(w/w)。在化合物2中，未检测到游离的多柔比星。
利用化合物2水溶液(1mg/ml)进行的高斯分布分析显示，平均粒子直径是23nm(体积加权)。因此，认为化合物2在水中形成胶束。
实施例3
化合物3的合成(由分子量为12,000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为23的聚谷氨酸部分组成的嵌段共聚物与4-(羟甲基)苯酚的苯基酯偶联物：在通式(IV)中，R8＝Me(甲基)，R9＝1，3-亚丙基，R10＝Ac(乙酰基)，R11＝4-(羟甲基)苯氧基，R12＝异丙氨基羰基异丙氨基，k+m+n＝23，b＝273)
将根据日本专利延迟公开号5-955描述的方法制备的甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(谷氨酸聚合数：23，1.0g)和根据专利文献4描述的方法制备的4-(叔丁基二甲基甲硅氧基-甲基)苯酚(295mg)溶解于DMF(15ml)中，在27℃下加入DMAP(19mg)和DIPC(0.485ml)。在相同温度下搅拌该混合物20小时。向反应溶液中加入乙醇(23ml)、乙酸乙酯(23ml)和二异丙醚(180ml)，在室温下搅拌该混合物2小时。然后通过过滤收集沉淀，用乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，20ml)洗涤。将所得沉淀溶解于乙腈(15ml)中，接着在0℃下加入4N盐酸/二噁烷(0.38ml)。搅拌该混合物15分钟。向反应溶液中加入乙醇(45ml)和二异丙醚(180ml)，在室温下搅拌该混合物30分钟。分离上清液，向残留物中进一步加入乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，100ml)，搅拌该混合物15分钟。然后再次分离上清液，减压干燥残留物，获得化合物3(1.1g)。
向化合物3中加入1N氢氧化钠水溶液，在40℃下搅动该溶液1小时，然后加入乙酸中和该溶液，释放4-(羟甲基)苯酚，通过HPLC(高效液相色谱)分析释放的4-(羟甲基)苯酚测定化合物3中结合的4-(羟甲基)苯酚的含量。由此测定出4-(羟甲基)苯酚的含量是9.4％(w/w)，基于k+m+n的k的比例是53.8％。
根据该方法，异丙氨基羰基-异丙氨基可以作为R12加入，利用溶解于氘氧化钠/氧化氘/氘代乙腈的化合物3，通过1H-NMR(氢核磁共振谱)测定该基团的存在比率。异丙氨基-羰基异丙氨基相对聚谷氨酸的比例，即基于k+m+n的m的比例是32.0％。剩余的谷氨酸残基为游离羧酸(n)形式。
实施例4
化合物4的合成(化合物3和多柔比星的偶联物)
将实施例3中获得的化合物3(500mg)和丁二酸氢碳酸酯(966mg)溶解于DMF(30ml)中，在15℃下加入三乙胺(0.263ml)。搅拌该混合物20小时。向反应溶液中加入乙醇(90ml)和二异丙醚(360ml)，在室温下搅拌该混合物30分钟。分离上清液，向残留物中进一步加入乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，100ml)，搅拌该混合物15分钟。然后再次分离上清液，减压干燥残留物。将所得固体溶解于DMF(25ml)中，在15℃下加入溶解于DMF(10ml)的盐酸多柔比星(120mg)和三乙胺(0.029ml)。搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入乙醇(100ml)和二异丙醚(400ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。分离上清液，向残留物中进一步加入乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，150ml)，搅拌该混合物15分钟。然后再次分离上清液，减压干燥残留物。将所得固体溶解于乙腈(30ml)和水(3ml)中，将所得溶液施加于离子交换树脂柱(5ml Dowex 50(H+)，陶氏化学公司(TheDow Chemical Co.)制造)，用乙腈/水(10/1(v/v)，15ml)洗脱。向所得洗脱组分中加入水(60ml)，接着减压蒸馏除去乙腈。然后冻干所得组分，获得化合物4(611mg)。
向化合物4(3.13mg)中加入1N盐酸(1ml)，在40℃下搅动该溶液1小时，释放多柔比星苷元(阿霉素酮)，通过HPLC(高效液相色谱)分析释放的多柔比星苷元测定化合物4中结合的多柔比星的含量，并将分析结果与通过对多柔比星进行相同处理获得的苷元的校准曲线进行比较。由此测定出结合的多柔比星的含量是17.1％(w/w)。在化合物4中，未检测到游离的多柔比星。
利用化合物4水溶液(1mg/ml)进行的高斯分布分析显示，平均粒子直径是43nm(体积加权)。因此，认为化合物4在水中形成胶束。
实施例5
化合物5的合成(化合物3和贝他汀甲酯的偶联物)
将实施例3中获得的化合物3(50mg)和丁二酸氢碳酸酯(97mg)溶解于DMF(3ml)中，在15℃下加入三乙胺(0.026ml)。搅拌该混合物20小时。向反应溶液中加入乙醇(9ml)和二异丙醚(36ml)，在室温下搅拌该混合物30分钟。分离上清液，向残留物中进一步加入乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，10ml)，搅拌该混合物15分钟。然后再次分离上清液，减压干燥残留物。将所得固体溶解于DMF(2ml)中，在15℃下加入溶解于DMF(0.5ml)的日本专利延迟公开(特开平)号2001-131066描述的贝他汀盐酸甲酯(8.8mg)和三乙胺(0.003ml)。搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入乙醇(7.5ml)和二异丙醚(30ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。分离上清液，向残留物中进一步加入乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，10ml)。搅拌该混合物15分钟。然后再次分离上清液，减压干燥残留物。将所得固体溶解于乙腈(5ml)和水(0.5ml)中，将该溶液施加于离子交换树脂柱(1ml Dowex 50(H+)，陶氏化学公司(The Dow Chemical Co.)制造)，用乙腈/水(10/1(v/v)，3ml)洗脱。向所得洗脱组分中加入水(6ml)，接着减压蒸馏除去乙腈。然后冻干所得组分，获得化合物5(55mg)。
将化合物5(4.89mg)溶解于1mol/l的甲醇钠甲醇溶液(1ml)中，在室温下反应1小时，释放贝他汀甲酯，通过HPLC(高效液相色谱)分析释放的贝他汀甲酯测定化合物5中结合的贝他汀甲酯的含量，然后将分析结果与贝他汀甲酯的校准曲线进行比较。由此测定出结合的贝他汀甲酯的含量是14.6％(w/w)。在化合物5中，未检测到游离的贝他汀甲酯。
利用化合物5水溶液(1mg/ml)进行的高斯分布分析显示，平均粒子直径是41nm(体积加权)。因此，认为化合物5在水中形成胶束。
实施例6
化合物6的合成(化合物3和依托度酸的偶联物)
将实施例3中获得的化合物3(50mg)和依托度酸(Wako Pure ChemicalIndustries公司制造，10.8mg)溶解于DMF(0.5ml)中，在15℃下加入DMAP(0.5mg)和DIPC(0.012ml)。搅拌该混合物20小时。向反应溶液中加入乙醇(1.5ml)和二异丙醚(6ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。然后通过过滤收集沉淀，用乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，3ml)洗涤。将所得沉淀溶解于乙腈(3ml)和水(0.3ml)中，然后将其施加于离子交换树脂柱(0.5ml Dowex 50(H+)，陶氏化学公司(The Dow Chemical Co.)制造)，用乙腈/水(10/1(v/v)，3ml)洗脱。向所得洗脱组分中加入水(6ml)，接着减压蒸馏除去乙腈。然后冻干所得组分，获得化合物6(56mg)。
将化合物6(10.57mg)溶解于1mol/l的氢氧化钠水溶液(10ml)中，使该溶液在室温下反应1小时，以用乙酸中和该溶液，释放依托度酸，通过HPLC(高效液相色谱)分析释放的依托度酸测定化合物6中结合的依托度酸的含量，将分析结果与依托度酸的校准曲线进行比较。由此测定出结合的依托度酸的含量是11.6％(w/w)。在化合物6中，未检测到游离的依托度酸。
利用化合物6水溶液(1mg/ml)进行的高斯分布分析显示，平均粒子直径是49nm(体积加权)。因此，认为化合物6在水中形成胶束。
实施例7
化合物7的合成(化合物3和吲哚美辛的偶联物)
将实施例3中获得的化合物3(50mg)和依托度酸(Wako Pure Chemical Industries公司制造，13.5mg)溶解于DMF(0.5ml)中，在15℃下加入DMAP(0.5mg)和DIPC(0.012ml)。搅拌该混合物20小时。向反应溶液中加入乙醇(1.5ml)和二异丙醚(6ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。然后通过过滤收集沉淀，用乙醇/二异丙醚(1/4(v/v)，3ml)洗涤。将所得沉淀溶解于乙腈(3ml)和水(0.3ml)中，然后将其施加于离子交换树脂柱(0.5ml Dowex 50(H+)，陶氏化学公司(The Dow Chemical Co.)制造)，用乙腈/水(10/1(v/v)，3ml)洗脱。向所得洗脱组分中加入水(6ml)，接着减压蒸馏除去乙腈。然后冻干所得组分，获得化合物7(58mg)。
将化合物7(8.59mg)溶解于1mol/l的氢氧化钠水溶液(10ml)中，使该溶液在室温下反应1小时，然后用乙酸中和该溶液，释放吲哚美辛的分解物质(4-氯苯甲酸消除物质)，通过HPLC(高效液相色谱)分析释放的吲哚美辛的分解物质测定化合物7中结合的吲哚美辛的含量，将分析结果与通过对吲哚美辛进行相同处理获得的相同分解物质的校准曲线进行比较。由此测定出结合的吲哚美辛的含量是13.3％(w/w)。在化合物7中，未检测到游离的吲哚美辛。
利用化合物7水溶液(1mg/ml)进行的高斯分布分析显示，平均粒子直径是61nm(体积加权)。因此，认为化合物7在水中形成胶束。
比较例1
比较化合物1的合成(由分子量为5,000的甲氧基聚乙二醇部分和聚合数为30的聚天冬氨酸部分组成的嵌段共聚物与多柔比星的酰胺偶联物)
将根据日本专利号3268913描述的方法制备的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(天冬氨酸聚合数：30，240mg)溶解于DMF(10ml)中，接着在35℃下加入N-羟基琥珀酸酰亚胺(197mg)和DIPC(0.267ml)，搅拌30分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯(20ml)和二异丙醚(100ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。然后过滤沉淀，用乙酸乙酯/二异丙醚(1/4(v/v)，10ml)洗涤，减压干燥。将所得沉淀溶解于DMF(6ml)中，在25℃下加入溶解于DMF(6ml)的盐酸多柔比星(130mg)和三乙胺(0.038ml)。搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(24ml)和二异丙醚(96ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。过滤沉淀，用乙酸乙酯/二异丙醚(1/4(v/v)，10ml)洗涤，真空干燥。将所得沉淀溶解于乙腈(30ml)和水(3ml)中，然后将其施加于离子交换树脂柱(5ml Dowex50(H+)，陶氏化学公司(The Dow Chemical Co.)制造)，用乙腈/水(10/1(v/v)，15ml)洗脱。向所得洗脱组分中加入水(36ml)，接着减压蒸馏除去乙腈。然后冻干所得组分，获得比较化合物1(338mg)。
向比较化合物1(5.16mg)中加入1N盐酸(1ml)，在40℃下搅拌该混合物1小时，释放多柔比星苷元(阿霉素酮)，通过HPLC(高效液相色谱)分析释放的多柔比星苷元测定比较化合物1中结合的多柔比星的含量，并将分析结果与通过对多柔比星进行相同处理获得的苷元的校准曲线进行比较。由此测定出结合的多柔比星的含量是31.6％(w/w)。在比较化合物1中，未检测到游离的多柔比星。
测试实施例1
没有酶存在下的药物释放(多柔比星)
将同为本发明所述的高分子量偶联物的化合物2和化合物4与比较化合物1各以1mg/ml的浓度溶解于PBS(磷酸缓冲生理盐水，pH7.1)中，在37℃下进行培育。通过HPLC与校准曲线比较，对高分子量偶联物释放的多柔比星进行分析和定量。图1显示由高分子量偶联物中的药物含量测定的定量值相对药物总量的比例。
如图1明确显示，本发明所述的高分子量偶联物(化合物2和化合物4)即使在没有水解酶存在的情况下也可以显著释放多柔比星。特别是具有聚天冬氨酸部分的化合物2可以比具有谷氨酸部分的化合物4更迅速地释放多柔比星。附带地，在化合物2中，24小时后释放的多柔比星的量似乎有所降低，可能是因为释放到溶液中的多柔比星在溶液中部分发生了降解。相比之下，来自具有酰胺键的比较化合物1的多柔比星释放在24小时后没有得到证实。这些结果表明，本发明所述的高分子量偶联物在没有水解酶存在的情况下具有极佳的药物释放性能。
测试实施例2
没有酶存在下的药物释放(贝他汀甲酯)
将为本发明所述的高分子量偶联物的化合物5以1mg/ml的浓度溶解于PBS(磷酸缓冲生理盐水，pH7.1)中，在37℃下进行培育。通过HPLC与标准曲线比较，对高分子量偶联物释放的贝他汀甲酯进行分析和定量。图2显示由高分子量偶联物中的药物含量测定的定量值相对药物总量的比例。
如图2明确显示，本发明所述的高分子量偶联物即使在没有水解酶的情况下也可以显著释放贝他汀甲酯。这些结果表明，本发明所述的高分子量偶联物在没有水解酶存在的情况下具有极佳的药物释放性能。
测试实施例3
没有水解酶存在下的药物释放(依托度酸和吲哚美辛)
将化合物6和化合物7各以1mg/ml的浓度溶解于PBS(磷酸缓冲生理盐水，pH7.1)中，在37℃下进行培育。通过HPLC与校准曲线比较，对高分子量偶联物释放的依托度酸或吲哚美辛进行分析和定量。图3显示由高分子量偶联物中的药物含量测定的定量值相对药物总量的比例。
如图3明确显示，本发明所述的高分子量偶联物即使在没有水解酶的情况下也可以显著释放依托度酸或吲哚美辛。这些结果表明，本发明所述的高分子量偶联物在没有水解酶存在的情况下具有极佳的药物释放性能。
测试实施例4
抗肿瘤活性
将通过小鼠体内连续皮下传代培养保持的小鼠结肠癌Colon 26切碎成约2mm见方的碎片，用套管针将这些碎片皮下移植到雌性CDF1小鼠的背部。肿瘤移植8天后，将本发明所述的高分子量偶联物(化合物2和化合物4)或对照药物(比较化合物1和盐酸多柔比星)在小鼠尾部静脉各进行一次给药，使各只小鼠每单位体重收到相同剂量的多柔比星。将各化合物溶解于5％的葡萄糖液中，用于注射和使用。给药之后，用卡尺测量肿瘤的主轴(L mm)和次轴(W mm)，通过公式(LxW2)/2计算肿瘤体积。表1显示基于给药当天肿瘤体积的相对肿瘤体积。
[表1]
Figure BPA00001229549100281
用作对照药物的多柔比星的致死剂量是30mg/kg，因此多柔比星以15mg/kg的剂量给药，以进行抗肿瘤测试。如表1明确显示，本发明所述的高分子量偶联物在拓宽的剂量范围内具有抗肿瘤活性，与多柔比星相比表现出更高的抗肿瘤效果。相比之下，比较化合物1即使在240mg/kg的剂量下也完全没有表现出抗肿瘤效果。
附图简要说明
图1显示以PBS溶液(pH：7.1，37℃)中结合的多柔比星的总量为基准计，化合物2、化合物4和比较化合物1释放的多柔比星的量所占的比例。
图2显示以PBS溶液(pH：7.1，37℃)中结合的贝他汀甲酯的总量为基准计，化合物5释放的贝他汀甲酯的量所占的比例。
图3显示以PBS溶液(pH：7.1，37℃)中结合的依托度酸或吲哚美辛的总量为基准计，化合物6或化合物7释放的依托度酸或吲哚美辛的量所占的比例。

Claims (24)

1.一种生理活性物质的高分子量偶联物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(I)表示的取代基结合：
-Ar-CR15R16-O-C(＝O)-A       (I)
其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基。
2.如权利要求1所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述具有氨基的生理活性物质通过氨基进行结合。
3.如权利要求1或2所述的生理活性物质的高分子量偶联物，由通式(II)表示：
Figure FPA00001229549000011
其中R1表示氢原子或C1-C6烷基；R2表示连接基团；R3表示氢原子或C1-C6酰基；R4表示由通式(III)表示的取代基：
-Ar1-CR17R18-O-C(＝O)-A    (III)
其中Ar1表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R17和R18独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基；
R5表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR6CONHR7，其中R6和R7可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；a表示5-11500的整数；d、e、f、g、h、i和j各表示0-200的整数，d+e表示1-200的整数；d+e+f+g+h+i+j表示2-200的整数；聚天冬氨酸的各个单元以任意顺序结合。
4.如权利要求3所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R1是C1-C3烷基；R2是C2-C6亚烷基；R3是C1-C3酰基；通式(III)R4中的Ar1是苯基，其中Ar1与聚合物的键存在于与CR17R18的键的邻位和对位位置；a是100-300的整数；d、e、f、g、h、i和j各是0-100的整数；d+e是1-100的整数；d+e+f+g+h+i+j是6-100的整数。
5.如权利要求3或4所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R1是甲基；R2是1，3-亚丙基；R3是乙酰基；通式(III)R4中的R17和R18均是氢原子；R5是-NR6CONHR7，其中R6和R7均是环己基或异丙基。
6.如权利要求1或2所述的生理活性物质的高分子量偶联物，由通式(IV)表示：
Figure FPA00001229549000021
其中R8表示氢原子或C1-C6烷基；R9表示连接基团；R10表示氢原子或C1-C6酰基；R11表示由通式(V)表示的取代基：
-Ar2-CR19R20-O-C(＝O)-A    (V)
其中Ar2表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R19和R20独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物质的残基或具有氨基的生理活性物质的残基；
R12表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR13CONHR14，其中R13和R14可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；b表示5-11500的整数；k表示1-200的整数；m和n各表示0-200的整数；k+m+n表示2-200的整数；聚谷氨酸的各个单元以任意顺序结合。
7.如权利要求6所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R8是C1-C3烷基；R9是C2-C6亚烷基；R10是C1-C3酰基；作为R11的通式(V)中的Ar2是苯基，其中Ar2与聚合物的键存在于与CR19R20的键的邻位和对位位置；b是100-300的整数，k表示1-90的整数，m和n各表示0-90的整数；k+m+n是6-90的整数。
8.如权利要求6或7所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，R8是甲基；R9是1，3-亚丙基；R10是乙酰基；通式(V)R11中的R19和R20均是氢原子；R12是-NR13CONHR14，其中R13和R14均是环己基或异丙基。
9.一种生理活性物质的高分子量偶联物，由以下方法获得：
将具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与羟基苄醇化合物的酚羟基以酯键结合；且
将所得酯化合物的醇羟基与具有羧基的生理活性物质的羧基结合，或将所述酯化合物的醇羟基通过羰基与具有氨基的生理活性物质的氨基结合。
10.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述生理活性物质是抗癌剂。
11.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述具有氨基的生理活性物质是基于蒽环霉素的抗癌剂。
12.如权利要求11所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，基于蒽环霉素的抗癌剂是多柔比星、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星或氨柔比星。
13.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述生理活性物质是生理活性肽。
14.如权利要求13所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述生理活性肽是贝他汀或其衍生物。
15.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述生理活性物质是抗炎剂。
16.如权利要求1到9中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述具有羧基的生理活性物质是吲哚美辛、依托度酸或其衍生物。
17.如权利要求1到16中任一项所述的生理活性物质的高分子量偶联物，其特征在于，所述高分子量偶联物在水中形成胶束。
18.一种药品，包含如权利要求1到17中任一项所述的一种生理活性物质的高分子量偶联物作为活性成分。
19.一种抗癌剂，包含如权利要求10到12中任一项所述的一种生理活性物质的高分子量偶联物作为活性成分。
20.一种抗炎剂，包含如权利要求15所述的一种生理活性物质的高分子量偶联物作为活性成分。
21.一种制备如权利要求1或2所述的生理活性物质的高分子量偶联物的方法，所述方法包含
将具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与羟基苄醇化合物的酚羟基以酯键结合；且
将所得酯化合物的醇羟基与具有羧基的生理活性物质的羧基结合，或将所述酯化合物的醇羟基通过羰基与具有氨基的生理活性物质的氨基结合。
22.一种化合物，包含一种结构，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的侧链羧基与由通式(VI)表示的取代基结合：
-Ar-CR15R16-OH        (VI)
其中Ar表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R15和R16独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基。
23.一种由通式(II)表示的化合物：
Figure FPA00001229549000051
其中R1表示氢原子或C1-C6烷基；R2表示连接基团；R3表示氢原子或C1-C6酰基；R4表示由通式(VII)表示的取代基：
-Ar1-CR17R18-OH    (VII)
其中Ar1表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R17和R18独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；
R5表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR6CONHR7，其中R6和R7可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；a表示5-11500的整数；d、e、f、g、h、i和j各表示0-200的整数；d+e表示1-200的整数；d+e+f+g+h+i+j表示2-200的整数；聚天冬氨酸的各个单元以任意顺序结合。
24.一种由通式(IV)表示的化合物：
Figure FPA00001229549000052
其中R8表示氢原子或C1-C6烷基；R9表示连接基团；R10表示氢原子或C1-C6酰基；R11表示由通式(VIII)表示的取代基：
-Ar2-CR19R20-OH    (VIII)
其中Ar2表示任选具有取代基的芳族烃基或任选具有取代基的芳族杂环基；R19和R20独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-C6烷基；
R12表示选自下组的取代基：任选具有取代基的羟甲基苯氧基、C1-C30烷氧基、C1-C30芳烷氧基、C1-C30烷基氨基、二(C1-C30)烷基氨基、带保护羧基的氨基酸和-NR13CONHR14，其中R13和R14可以彼此相同或不同，表示可以被叔氨基取代的C3-C6环烷基或C1-C5烷基；b表示5-11500的整数；k表示1-200的整数；m和n各表示0-200的整数k+m+n表示2-200的整数；聚谷氨酸的各个单元以任意顺序结合。
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