CZ290898A3 - Kompozice obsahující ve vodě rozpustné protinádorové léčivo paclitaxel - Google Patents

Kompozice obsahující ve vodě rozpustné protinádorové léčivo paclitaxel Download PDF

Info

Publication number
CZ290898A3
CZ290898A3 CZ982908A CZ290898A CZ290898A3 CZ 290898 A3 CZ290898 A3 CZ 290898A3 CZ 982908 A CZ982908 A CZ 982908A CZ 290898 A CZ290898 A CZ 290898A CZ 290898 A3 CZ290898 A3 CZ 290898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
paclitaxel
acid
water
conjugated
Prior art date
Application number
CZ982908A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297979B6 (cs
Inventor
Chun Li
Sidney Wallace
Dong-Fang Yu
David J. Yang
Original Assignee
Pg-Txl Company, L. P.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pg-Txl Company, L. P. filed Critical Pg-Txl Company, L. P.
Publication of CZ290898A3 publication Critical patent/CZ290898A3/cs
Publication of CZ297979B6 publication Critical patent/CZ297979B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Kompozice obsahující ve vodě rozpustné protinádorové léčivo paclitaxel
Oblast techniky
Prezentovaný vynález se obecně vztahuje k oblasti farmaceutických sloučenin používaných k torapii rakoviny, autoimunitnich onemocnění a restenozy. Vynález se vztahuje také k oblasti farmaceutických přípravků z protirakovinných léčiv jako je paclitaxel (taxol) a docetaxel ttaxoter), zviáště pak přípravy paclitaxelu rozpustného ve vodě konjugováním léčiva s ve vodě rozpustnou komponentou.
Dosavadní a v technik'/ -*
Paclitaxel, antimikrotubulový přípravek extrahovaný z jehličí a kůry pacifického tisu, úaxus brevifoita, má prokazatelně anfineooiastický účinek u lidí stadiu 1 a časném stadiu II a (Horwitz a kol. 1993). Nejprve pozorován u pokročilé rakoviny prsu. Signifikantní účinek byl
ΚΊ —, fc- ·-·. 1 f .—· t T -i V. . η σ i α \ b/ Y i i i u
II pokusu byl účinek vaječníků a zjištěn u malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu hlavy a krku a meta_.stěžujícího melanomů. Největším nedostatkem vývoje pacíitaxelu pro· zkoušky klinického použití je však ^eho nerozoustnost ve vodě.
Docetaxei je semisynteticky vyráběn z 10ceacetyiu baccatinu III, necytotoxickéhc prekursoru, který je extrahován 2 jehličí Taxus baccats a esterifikován oomocí chemicky ; y n t o t z z o v a n e n o j_> o 31 z α η n z b u r θ u e z. 0 e vc^e i
1995). Různé linie nádorových buněk karcinomu prsu, plic, ovarií a kolorektálníhc karcinomu a melanomů jsou citlivé na dcoetaxei. Při klinických testech se docecaxeíu používá k dosažení úplné nebo parciální odezvy na karcinom prsu, cvárií, mailaniho melanomů.
Id' raxei ze typicky připraven ^axo .rovaný roztok obsahující 6 mg cieíu na mililitr Cremoonoru EL oxyecnyícvany ricinový oic denydrarovanéno alkoholu i 50 % objemových) a přec použitím musí byt nejprve rozředěn (Goidspiel,1994). Množství Cremoonoru EL, které je nutno dodat k požadované dávce pacíitaxelu, je signifikantně vyšší než množství, které je podáváno s jinou terapeutickou látkou, která je formulována s Cremopnorem. Cremophoru je on sužováno mnoho rox.
n účinků, včetně • φ * φφ ,* vazodilatace, dusnosti a hypotenze. Toto vehikulum také vykazuje silnou hypersenzitivitu u laboratorních zvířat a lidí (Weiss a kol., 1990) . Ve skutečnosti maximální dávka paclitaxelu, která může být podána myši injekčně v i.v. bolusu je dána akutní letální toxicitou Cremophorového vehikula {Eiseman a kol., 1994). Cremophor EL, surfaktant, je kromě toho znám vyluhováním ftalátových plastikátorů, jako di-(2-ethylhexyl)ftalatu (DEHP) z polyvinylchlorídových pytlíků a i.v. zaváděných kanyl. Je známo, že.DEHP je příčinou hepatotoxicity u zvířat a je karcinogenní u hlodavců. Ukazuje se také, že tento způsob přípravy paclitaxelu vytváří časem vznikají pevné kousky, a proto je před podáním nutno látku přefiltrovat (Goldspiel, 1994) . Proto se pro přípravu a podání paclitaxelových roztoků vyžadují speciální procedury k zajištění bezpečného dodání léčivé látky pacientovi, které nevyhnutelně vedou k vysokým nákladům.
Předchozí pokusy získat ve vodě rozpustný paclitaxel zahrnovaly přípravu prekurzoru paclitaxelu pomocí umístění solubiíizující části jako je sukcinát a aminokyselin na 2hydroxyskupinu nebo 7-hydroxyskupinu (Deutsch a kol., 1989; Mathew a kol.,1992). Dosud se však tyto prekurzory neukázaly dostatečně chemicky • « * ♦ ♦ • · # 9 · · »«·*«· ··· · stabilní pro vývoj. Deutsch a kol. (1989) například popsal 2-sukcinátový derivát paclitaxelu, ale rozpustnost ve vodě jeho sodné soli je asi jen 0,1% a triethanolaminová a Nmethyigiukaminová sůl jsou rozpustné asi jen z i %. Kromě toho estery aminokyselin jsou uvedeny jako nestabilní. Podobné výsledky byly popsány i Mathewem a kol. (1992) . Grienwald popsal syntézu ve vodě vysoce rozpustných 2' ρςtp rn t a γη 1 π
Cl
-nn 1 vet ti v 1 ρππ 1 ν’κη 1 n v vrh
L 4 - j ZJ — J ----- J — --------(Grienwald a kol.; 1994). U těchto sloučenin však nebyly popsány údaje týkající se antítumorového účinku těchto sloučenin in vivo (Grienwald a kol. 1995).
Další pokusy o vyřešení zohozo problému zahrnovaly opcuzdření paclitaxelu jak do liposomů, tak ao nanosfér (Bartoni a Boitard, 1990) . Uvádí se, že liposomové formulace jsou tak účinné jako volný paclitaxei, ale jen liposomové formulace, které obsahují méně než 2 % paclitaxelu, jsou fyzikálně stabilní (Sharma a Streubinqer, 1994). Na neštěstí se ukazuje, že nanosferové formulace jsou toxické. Proto je stále potřeba ve vodě rozpustné paclitaxelové formulace, která je schopna dopravit účinné množství paclitaxelu a docetaxeiu bez nevýhod způsooených nerozpustností léčivé iázky.
• · * «·« · · · · ·«*· * * · · · · · • · · · · · · · · · • · · · ··«··» · * « · · · • V · · · · · * · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Další překážkou širokého použití paclitaxeiu jsou limitované zdroje, z kterých je paclicaxei produkován, co způsobuje, že terapie paciitexelem je nákladná. Jedna kůra může stát několik tisíc dolarů. Další nevýhodou je, že ne všechny tumory odpovídají na paciicateiovcu terapii, což může být způsobeno tím, že se paciitaxel nedostane do nádorové tkáně. Proto je bezprostřední potřeba léčivýcn formulací paclitaxeiu a jemu příbuzných Léků. které by byly rozpustnostné s dlouhým poločasem sera k léčení tumorů a autoimunitních onemocnění, jako revmatické artritidy, stejně jako při prevenci restenosy cév podlehlých poranění, jako při angioplastice a stentingu.
Podstata vynálezu ez se pokouší překonat výše nevýhody dosavadního stavu utím přípravků obsahujících a antiangiogenní látky, jako íitaxel nebo dc-cetaxei
Tento vynáí uvedené a další techniky poskycn chemo terapeuti ka je například pac konjugovaný s ve vodě rozpustným polymerem, jako je polygíutamová či polyasparagová kyselina, nebo ve vodě rozpustným chelátorem kovu. Tyto kompozice zde uvedené jsou překvapivě účinné jako protinádorové přípravky φ · φ φ φ · · · (4-. ·· «*·· «««φ « φ φ φ ·····♦ ··« φφφ φ φφφφ φ · φφφφ φφφ φφ · ·♦ · · proti příkladným tumorovým modelům a očekává se, že jsou přinejmenším tak účinné, jako paclitaxel nebo dccetaxel proti jakýmkoli chorobám nebo stavům, pro které je známo, že jsou účinné taxony a taxoidy. Kompozice podle tohoto vynálezu poskytují ve vodě rozpustné taxoidy, Které překonávají nevýhody spojené s nerozpustností samotné léčivé látky a tak skýtají výhody z řízeného uvolňování aktivní Lávky v p k f žz Lámovy z cis ukázďcs jcsu vyizubsny na zvířecích modelech po jednom intravenózním podání.
Metody zde popsané mohou být také použity k výrobě ve vede rozpustných polymerních konjugátů, kontrastních látek a dalších terapeutik; mezi které je zahrnut etoposid, teniposid, fludarabin, doxorubicin, dauncmycin, emedm, S-flucrouracil, FUDR, estradici, kamptotecin, retinové kyseliny, verapamii, epotnony a cykícsporm. tyto ^atuy s vojnou hydroxysKupiceu monou být konjugovány zvlášt* ooiymery pomoci podobných chemických reakcí, které je zde dále popsány pro paclitaxel.
Konjugace tohoto typu je známa rutinním praktikům cnemickém oboru a jako taková spada do rozsahu nárokovaného vynálezu. Tyto Kompozice zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, etoposid, teniposid, kamptotecin a epotilony.
• »
0 · »♦ · fl · 0 0 0 0 0 · j «·«···· ’ « · · · · ···* * *·· ··* « · · 0 · * ««flfl · · · · · * ·* · ·
Pokud se zde používá výrazu konjugován s ve vodě rozpustným polymerem, tento výraz znamená kovalentní vázání terapeutické látky k poíymeru nebo chalátu.
Je třeba vzít v úvahu, že ve vodě rozpustné konjugáty podle tohoto vynálezu mohou být podávány společně s jinými léky včetně protinádorcvých nebo protirakovinných léků.
Takové Kombinace jsou známe v oboru. Ve vodě rozpustný-paclitaxel a docetaxel podle tohoto vynálezu může být v určitých typech léčby kombinován s platinovými léky, antibiotiky, jako je doxorubicin nebo daunorubicin, nebo léky, které jsou používány v kombinaci s taxolem.
Konjugace chemoterapeutických léčiv k polymerům je vhodným postupem jak redukovat systémovou toxicitu a zvýšit terapeutický index. Polymery o molekulární hmotnosti vetší než 30 kDa nedostatečně difundují přes normáln. kapilární stěnu a giomeruiární endotelium, což ušetří normální tkáň před nežádoucí toxicitou způsobenou léčivem (Maeda a Matsumura, 1989; Reynolds, 1995' . Naproti tomu je známo, že maligní tumory často rozrušují kapilární endotel a zvyšují kapilární premeabiíitu oproti normálně vaskuiarizované tkáni (Maeda a
Matsumura, 1989; Fidier a kol., 1987). Tento • · g
4 4 • · • 4 « * »·»» 4 konjugát polymer-lék, který by se normálme mohl udržovat na vaskulatuře, může selektivně pronikat z krevních cév do nádorů, co má ca výsledek akumulaci určitého terapeutického množství léčiva v tumoru. Kromě toho konjugáty polymer- lék mohou působit jako depotní léčiva pro vhodné uvolnění, čímž působí prodloužené vystavení buněk tumoru léku. Konečně ve vodě rozpustné polymery mohou být používány ke s t ab i liznci léčiva, stejně jako k solubilizaci jiných nerozpustných sloučenin. Nyní existuje mnoho syntetických i přírodních polymerů, které byly vyzkoušeny na svou schopnost zvyšovat dodávání specifického léčiva léčiva do tumoru (Kopeček, 1990, Kaeda a Matsumura, 1989).
Avšak pouze několik z nich bylo podrobeno klinickému testování, například v SMANCS v Japonsku a HPMA-Dox ve Velké Británii (Maeda, 1991; Kopeček a Kopečková, 1993).
:axc em se treoa rozumět sloučeniny, které zahrnuj docetaxel a daiší chemické látky, taxanový skelet (Cortez a Pazdur, ioýt izolovány z přírodních zdrojů paciitaxel a které mají 1995) a monou jako je tis ourouhlolistý, nebo z buněčné kultury neoo jde o chemicky syntetizované molekuly. Patří mezi ně sloučeniny s chemickým vzorcem C47H51NOI4 včetně 6,12b-bis íacetyioxy)-12-(benzoyloxy)-2a, • ·
3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodekahydro-4,11dihydroxy-4a,9,13,13-tetramethyi-5-oxo-J,11meranc-la-cykiodeka[3, 4] benz-[l, 2-b]oxet-9yiesteru [2aR~[2aa, 4β, 4αβ, 6β, 9α íaR*, pS*) , 11α, 12α, Ι2ΰα, 12θα]]-β- (benzoylamino) -α-hydroxybenzenpropionové kyseliny. Je třeba rozumět, že paclitaxel· a aocezaxel jsou každý účinější než jiné určité specifické typy působící proti nádorům a že se při provádění tohoto vynálezu ty tumory, τςηπ citíi vější na zvláštní taxoid, mohou být také léčeny ve vodě rozpustným konjugátem taxoidů.
Při provedení, kdy paclitaxel je konjugován s kovovým chelátorem rozpustným ve ovdě, kompozice může dále zahrnovat chelátový kovový ion. Tento chelátový kovový ion podle tohoto vynálezu může být v iontové formě kteréhokoli z dále uvedených kovů, kterými je hliník, bor, vápník, chrom, kobalt, měď, dysprosium, erbium, europium, gadoiinium, gallium, germanium, hoimium, indium, iridium, železo, hořčík, mangan, nikl, platina, nhenium, rubidium, ruthenium, samarium, sodík, fechneciam, thallium, cín, yttrium nebo zinek. V určitých výhodných případech chelátovým xovovým iontem bude radionuklid, tzn.
e zmíněných radioaktivní. Izotop některého prvků. Mezi ně patří například
4·· v
139m
K) «v « ·· · * « · · v · « • « « · · · « · · · · · ··· «VI
4 4 4 1 • · 4 4 · · ·
Lil
99mr
In, '71UTC, :, výčet není omezen.
90v 114m
In a
Pt, na které
Mezi vhodné ve vodě rozpustné cneiáty k použiti podle roboto vynálezu patří diethylentriaminpentaoctová kyselina (DTPA) , etnyiendiamíntetraoctová kyselina (EDTA), 1,4,7,10Ltí -~±. !
f.X'.
i 1/ 71 rt _Μ KT
KT
-tetraacefát (DOTA), tetraazacyklododekan-N, N',N'', N'''tetraoctová kyselina (TETA), hvdroxyethyiidendifosfonát (HEDP) uimer kaptoj antv kyselina (DMSA), diethyientriamintetramethylenfosfonová kyselina (DTTP) a 1-(p-aminobenzyl)DTPA, 1, 6-diaminohexan-N,N',N'z, N'' '-tetraoctová kyselina, DPDP a Θΐήγ1θηόΐ3(οχγθΐηγΐΘηnitrilo)-tetraoctová kyselina, na které výčet není omezen, přičemž DTPA je nejvíce optimální. Vhodnou sloučeninou podle tohoto vynálezu může být také kompozice obsahující 1 In-DTPApaclitaxel.
V určitých provedeních podle tohoto vynálezu paclitaxel a docetaxel může být konjugován s ve vodě rozpustným polymerem a výhodně polymer je konjugován s 2'- nebo 7hydroxypaclitaxelem a -docetaxelem nebo jejich analogy s obsahem obou substituentů. Když funkční skupiny jsou pro konjugaci léku, jako uvedneo výše u C2'-hydroxypaclitaxelu, degradovatelná skupina, v tomto případě ester, • 4 • *
4 4 · 4 ·
4 4 · 4 4
4 4 4 4 4 4 «4444 4 444 4«4
4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 se používá k zajištění, aby aktivní látka byla uvolňována z pclymerního nosiče. Mezi vhodné polymery patři, aniž by na ně byly omezeny, například polyethylenglykol, póly-(1-glutamová kyselina), poiy->d-glutamová kyselina), póly ídl-asparaqová kyselina), póly-(1-asparagová kyselina), poiy-íd-asoaragová kyselina), pciy(dl-asparagová kyselina), polyethylenglykol, kopolymery výše zmíněných polyaminokyseiin s polyethyienolykolem,- po) ykaprolaktonem, polyglykolovou kyselinou, polymléčnou kyselinou, stejně jako polyakrylovou kyselinou, póly-(2-hydroxyxethvl-l-glutaminem), methoxykarbonyidextraném, hyaluronovou kyselinou, lidský sérový albumnin a aiginova Kyselina s pclyethylenglykolem, polyasparagovou kyselinou a polyglutamovou kyselinou, které jsou zvláště vhodné sloučeniny. Pclyglutamová a polyasparagová kyselina podle tohoto vynáelzu mají molekulovou hrne most přibil zhruoa 20 000 a ;ě 5000 až asi 100 000 asi 80 000 nebo rovně nebo
i0 000 a;
000, což je zvláště výhodné.
Je třeba rozumět, še kompozice podle oonoto vynáelzu mchou být dispergovány v roztoku farmaceuticky přijatelného nosiče, jak je popsáno výše. Takový roztok musí být sterilní nebo aseptický a může obsahovat vodu,
1-2 *
φ ··*· • ·* * ·· ·· ··* » » « • ···» · · · « · νν··«· · ··» • « « · · •·· ·· r * ·· pufry a isctonocké látky nebo další složky známé odborníkovi v oboru, které u lidí ani u zvířat nesmějí při podání vyvolávat žádné nežádoucí nebe alergické reakce. Tento vynález může být také popsán jako farmaceutická Kompozice, která obsahuje chemoterapeutikum nebo orotirakevinné léčivo, jako je paciitaxei nebo docetaxel konjugované s vysoko molekulárním ve vodě rozpusrným polymerem nebo fho £ +- m -rom Pmi r”m P ' k'’ V Λ /dmč' 7 5 Γ&
obsahovat polyethylenglykol, polyglutamové kyseliny, polyasparagové kyseliny nebo cheiátory, výhodně DTPA. Je třeba rozumět, že racronuklid muže být použit jako antitumorosní přípravek nebe lék a tak farmaceutická kompozice může obsahovat terapeutické množství cheiátovanéno radioaktivního izotopu.
V určitém provedení tento vynález popisuje i způsob stanovení příjmu chemoterapeutika jako la n r:
.Uj .stáni temuerutu kovového cneidzoru, chelátovým kovovým iontem kontaktováním tumorosní tkáně s kompozicí a detekci přítomnosti tohoto iontu v tumorosní tkáni. Přítomnost chelátového kovového iontu v tumorosní rkáni indikuje příjem tumorosní tkání. Chelátovým kovovým iontem může být radionuklid a detekce může být scintigrafícká.
• * *« · · · 4 • « · · » · ♦ · · * · · · « ·····♦ ♦ · · 1 • « · « k3
Tumorová tkáň je také obsažena u lidských i zvířecích subjektů a tak kompozice mohou být podávány lidským i zvířecím subjektům.
Prezentovaný vynález může být také popsán v provedení jako způsob léčení rakoviny u pacienoú. Tato metoda zahrnuje získání kompozice obsahující chemoterapeutika, jako paclitaxei něco dccetaxel konjugovaný s ve vodě rozpustném polymerem něco cheiátorem, dispergování ve farmaceuticky vhodném roztoku a podávání roztoku pacientům v množství účinném pro cytostatickou léčbu. Vhodné kompozice obsahují paclitaxei nebo docetaxel konjugované s poiyglutamovými nebo polyasparagovými kyselinami a výhodněji s póly-(1-glutamovou kyselinou) nebo póly-'1-asparagovou kyselinou). Kompozicí pod_e tohoto vynálezu je třeba rozumět kompozice, které jsou účinné při léčbě specifických typů rumorů, pro které se ukazuje nckonjugovaný taxoíc účinný a mezi které se zahrnuje, bez omezení na ně, rakovina prsu, ovaria, plic a maligní meianom, rakovina žaludku, kolonu, hlavy a krku nebo ieukemie.
Metoda terapie tumorů může zahrnovat předpoklad, že paclitaxei nebo docetaxel je zachycen tumorem před podáním terapeutického množství léku nebo ;eno prekurzoru. Součástí metody jsou i zobrazovací techniky již zmíněné.
kdy komplex paciitaxel - chelátor - cheiatovaný je podán subjekte a detekován v nádorové tkáni. Terme krou pcscytuje cenově vhodný způsob detekce, kdy zvláštní tumor odpovídá na DTPApacíitaxelovcu kůru v případě, kdy lék do nádorové tkáně proniká. Je pozorováno, že zobrazovací technika se může použít k predikci odezvy na paciitaxel a identifikaci pacientů, kteří na terapii pravděpodobně nereagují, r’' o 4- ν' m c. j_ or. Ή Am ttíCsI L ó
1-4 V_1_ 4. 1 v, ll v -1- ' ·*.
doba strávená neúčinnou terapií. Má se za to, že pokud se v tumorové tkáni neuloží dostatečné množství chemoterapeutika, pak je odpověď tumoru na tuto terapii relativně malá.
trčíte zteíestierti prezentovaneno vyna—ezu ie být popsáno jako způsob získáni obrazu .a subjet. Obraz těla se dostane podáním .nnéno množství radioaktivního kovověno ionv pí +- rV ' ícíitaxei-chelát ; - - τ j jibzektu a merv se scmrigraricxe :diooakieotiuověko kovu k získání oorazu.
Prézenrováný vynález může býk také popsán některých širších aspektech, jako je způsob nížení alespoň jednoho symptomu systémcvéh autoimunitního onemocnění tím, že se pacientům systémovým autoimunitním onemocněním podává účinné množství Kompozice obsahující paciitaxel nebo docetaxei konnugovaný s poiy-1 • · ♦ · · · · ••ft ··· ·· · · ft · G glutamovou nebo poly-l-asparagovou kyselinou.
Zvláštní pozornost v této souvislosti je věnována i léčbě revmatoidní artritidy, o které je známo, že v některých případech může odpovídat na terapii taxolem, pokud je- podáván ve standartním prostředku Cremophor (US patent č. 5 583 153}. Jako při léčbě rakoviny se předpokládá, že efektivita ve vodě rozpustného taxoidu~..p.odle....tohoto.. vynálezu, nebude snížena_ konjugací s ve vodě rozpustnou složkou a že ve vodě rozpustný prekurzor léčiva může působit jako kompozice s řízeným uvolňováním, která bude postupně po určitou dobu uvolňovat aktivní látku. Předpokládá se proto, že kompozice podle tohoto vynálezu budou při léčbě revmatoidní arthritidy stejně aktivní jako taxol, ale nabízejí výhodu řízeného. Předpokládá se také, že uvedené taxoidové preparáty podle tohoto vynálezu budou používány.v kombinaci s ostatními léky, jako je například inhibitor angiogenese (AGM-1470)(Oliver a kol. , 1994} nebo metotrexat. ...............
Paclitaxel také inhibuje restenozu po balonové angioplastice a toto zjištění znamená, že ve vodě rozpustný paclitaxel a docetaxel podle tohoto vynálezu bude moci být použit nadto k přímému parenterálnímu podání (WO 96/25176). Například se předpokládá, že ve vodě * ’ ’ Í
O 4 4 4 • 4 * ·44 tó .
rozpustný paclitaxei bude vhodný jako jako potah lékařských implantátů jako jsou například různé katetry, shunty, kanily, arteriální implantáty, jehly, elektrické implantáty jako pacemakery a zejména arteriální a venosní snenty včetně balonového expanzního stentu. d téchto ztělesnění se předpokládá, že ve vodě rozpustný paclitaxei může být navázán na implantát nebo může být pasivně adsorbován na oov^ohu implantátu Například sten ty mohou bý^~ potaženy konjugáty polymer-lék pomoci dippingu na stent roztokem polymer-lék nebo tímto roztokem nasprejovány. Vhodné materiály pro implantační zařízení by měly být biokompatibilní a netoxické a mohly by být zvoleny z kovů, jako je slitina niklu s titanem, ocel, ciokompatibiiní polymery, hydrogeiy, polyuretany, polyethylen, ethyíenvinyl-acetové kopolymery ato. Při vhodném provedení je ve vooě rozpustný paclitaxei, zejména PGpaciitaxelový Konjugát, nanesen na stent pro zavedení do arterie nebo vény používaný při balonové angioplastice. Vynález proto může být popsán v určitých širších aspektech jako způsob inhibice arteriálním restenozy nebo arteriální okluze po vaskulárním traumatu zahrnující podání subjetu, který to potřebuje, kompozice obsahující paclitaxei nebo docetaxeí konjugovaný ke poíy-l-glutamové nebo poly-1• · t
• · · φ
φφφ φ
• >
asparagové kyselině. V praktickém provedení metody subjektem může být pacientův koronární bypass, vaskuiární chirurgie, transplantace orgánu a koronární či arteriální angioplastika a kompozice může být podána například přímo, í.v., nebo může být nanesena na stentu a ten poté implantován v miste vaskulárního traumatu.
Ztělesnění vynálezu jsou též implantovatelne lékařské pomúcKy, které jsou potaženy kompozicí obsahující paclitaxel či docetaxel konjugovaný s polyglutamovými či polyasparagovými kyselinami v množství, které je účinné k inhibici proliferace buněk hladké svaloviny. Mezi výhodné pomůcky patří stent potažený kompoz je zde popsána je uzpůsoben k angioplastice a icí podle tohoto vynálezu, jak při výhgodném ztělesnění a stent použití po bai.onové potah je účinný k zabránění
V určitých výhodných provedeních vynáelz může být popsán jako kompozice obsahující poiyglutamové kyseliny konjugované s 2'- či 7hydroxypaciitaxelem nebo sloučeninou obsahující obě tyto skupiny nebo rovněž kompozice obsahující poiyasparagovou kyselinu konjugovanou s 2'- či 7- nebo 2',7-dihydroxypaclitaxeíem. Termíny zde používané poiyglutamová kyselina či „poiyglutamové ts kyselina znamená póly-(1-glutamovou kyselinu), póly-(d-glutamovcu kyselinu) a poly-(dlglutamcvou kyselinu). Termíny poiyasparagová kyselina či „pclyasparagová kyselina znamenají póly-(i-asparagovcu kyselinu), poly'd-asparagovou kyselinu) a póly-(dl-asparagcvou
L' / q 1 -í : i \ • j — - *----* > *
Všechny použité termíny technického a vědeckého rázu, pokud nejsou definovaný jinak, mají význam běžně rozumí odborník v oboru, kam vynález náleží. I kydž metody a materiály zde popisované mohou být shodné nebo podobné s metodami používanými v praxi či pří cestování tohoto vynáeízu, výhodné metody a materiály budou nyní popsány.
Popis obrázků na výkresech
Obr. 1A. Chemická struktura paclitaxeiu, PEG-paciitaxeiu a DTPA-paclitaxelu.
Obr. 13. Chemická struktura a reakční schéma produkce PG-paclitaxelu.
Obr. 2. Účinek paclitaxeiu, PEGpaciitaxeiu a DTPA-paclitaxelu na proliferaci buněk 316 melanomu.
k9 Obr. 3. Tumcrsupresivní vliv DTPAoaclitaxelu na tumory MCa-4 buňky savce.
Obr. 4. Gtřeoni doba (dny; k dosažení průměru tumoru 12 mm po léčbě paclitaxelem, OTPA-paclitaxeiem a PEG-paclitaxelem.
Obr. 5. Gamma-scintigrařre myši s nesouc iΊ I
GCa-4 tumory po intravenosní injekci li1 (n-DT?A. Šipka ukc
Obr. 6. Hydrolytická degradace PGpaclitaxelu stanovená v P3S při pn 7, 4 a teplotě 33 °C. Čtverec znázorňuje procento paclitaxelu, které zbývá připojeno k rozpustnému paclitaxelu, trojúhelník označuj procento uvolněného paclitaxelu, kruh označuj procento vzniklého metabolitů-1.
PC—pa<
ímorem prsu [13762?]. Čtvei na Krysy s mysmc zumorsupresrvni v^iv eo-pacz
Λ
označ i Ί -I PP '.u. | OČ Ppoveo Για j ecnu i . v.
•'Ύ z [, -|·Ύ , - * κ - o r ·., -u. j une±nr K 0 ZHdCUθ odoo
C C · · taxel (4 0 mg / L···^ / huM \ · L- v* υ H i f !^.a i o z na
?G-oa elita xel í6G lUCÍ ekviv. oaci
Obr. 73. Tumcrsupresivní účinek PGpaclitaxelu a paclitaxelu u myši s MCa-i tumorem, čtverec představuje odpověď na jednu
i.v. pávku PG (0,8 g/kg); trojúhelník * · » · ·♦·♦ · *·» ··· > · t « i ···· ··· · « ·· «0 představuje odpověď na paclitaxel (80 mg/kg);
černá tečka představuje odpověď na PGpaclitaxel (80 mg ekviv. paclitaxelu/kg);
nevybravený kruh představuje odpověď na PGpaclitaxel (160 mg ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 7C. Tumorsupresivní účinek PGpaclitaxel u myši s MCa-4'karcinomem prsu.
Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku fyziologického roztoku; trojúhelník představuje odpověď na jedinou i.v. dávku.PG (0,6 g/kg); černá tečka představuje odpověď na PGpaclitaxel (40 mg/kg); nevybrvený kruh představuje odpovědna PG-paclitaxel (60 mg ekviv. paclitaxelu/kg), nevybravený kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (120 mg/kg).
Obr. 7D. Tumorsupresivní účinek PGpaclitaxelu u myší proti tumorovému sarkomu měkkých tkání (FSa-II). Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku fyziologického roztoku; kosočtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku PG (0,8 g/kg, kruh představuje odpověď na paclitaxel (80 mg/kg); kruh představuje odpověď na PG-paclitaxel (160 mg ekviv. paclitaxelu/kg).
Obr. 7E. Tumorsupresorový účinek PGpaclitaxel u myší proti syngenovému hepatokarcinomovému zámoru (HCa-I; . Čtverec představuje odpověď na jednu i.v. dávku fyziologického roztoku; trojúhelník představuje odpověď na jednu i.v. dávku PG (0,8 g/kg); kruh představuje odpověď na PG-paciitaxe! (80
3-1 mg/kg,;; trojúne paclitaxe(180
0' lo
Ί J 4_____ 7 . - ___ ^a^uXLClAClU ve nik představuje odpověď na mg ekviv. paclitaxelu/kg).
til uvolnění paclitaxeiu z uufátovém pufru (pH ~,Á).
ΡΟζ v CPaclítaxel je označen křížkem; PEG-paclitaxei je označen kruhem.
Obr. 9. Tumorsuoresivní účinek PGpaclitaxeiu na prsní tumory Mca-4. čtvera představuje odpověď na jednu i.v. injekci fyziologického roztoku PEG ( cřecsfavuie odpověď n ma/mr;;
rrp v* P;
a Cromophor/alkoholové tehíkulam; kruh představuje odpověď na jedinou lávku paclitaxeiu (40 mg/kg tělesné hmotností';; černá tečka představuje odpověď na PEGpaciz' hmotnost i;.
;ei (40 mc ekviv. paclitaxelu/kg tělesné
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález vychází z nalezení nové, ve vodě rozpustné formy paclitaxeiu a docetaxelu a dále překvapivé účinnosti těchto forem proti.
« · • β · 0 • 0 0 0
0 000
0 0 tumorovým buňkám in vivo. Póly-(1-glutamová kyselina) konjugovaná s paclitaxelem (PGpaclitaxel) byla podávána myším s karcinomem ovaria (MCa-I). Tato terapie měla signifikantní vliv na spomalení růstu tumoru v porovnání se stejnou dávku paclitaxelu bez PG. U. myší léčených samotným paclitaxelem nebo .kombinací volného paclitaxelu a PG došlo zpočátku ke zpomalení růstu tumoru, ale po deseti dnech došlo k novému nádoru na úrovni srovnatelné se neléčenou kontrolní skupinou. Při maximálně tolerované dávce (MTD) PG-paclitaxelového konjugátu (160 mg ekviv. paclitaxelu/kg) byl kromě toho růst tumoru zcela suprimován a došlo ke zmenšení tumoru. Dva měsíce po proběhlé terapii nebyl u myší nádor vůbec detekován (MTD je definována jako maximální dávka, po jejímž podání dojde k redukci tělesné hmotnosti o 15 % či méně během dvou týdnů po jedné i.v. injekci). V paralelní studii u krys s krysím adenokarcinomem prsu (13762F) byla testována antihtumorová—a^tlrvd±a—Ρΰ-ρβΌΐ-ί-^χβΙνύΊτΗΕ—V“tomtopřípadě došlo k úplné eradikaci. tumoru po podání PG-paclitaxelu (40 až 60 mg ekviv. paclitaxelu/kg). Tyto překvapující výsledky demonstrují, že konjugát polymer-léčivo, PGpaclitaxel, má schopnost signifikantně eradikovat i již existující solidní tumory jak u myší, tak u krys po jednotlivé i.v. injekci.
• ·
PG-paclitaxel je kromě toho se svým poločasem dnů při pH 7,4 jedním z nejstabilnějšícn známých ve vodě rozpustných paclitaxelových derivátů (Deutsch a kol. 1989; Mathew a kol.,
1992; Znao a Kingston, 1991).
Ukazuje se, že DTPA-paclitaxel je in vinro v tumorsupresivnim testu používajícím linii melanomových buněk 316 stejně účinný jako paclitaxel. DTPA-paciitaxe! neprojevoval jakoukoli signifikantní odlišnost v antitumorovém účinku v porovnání s paciitaxelem u MCa-4 tumoru prsu při podání jednotlivé dávky mg/kg tělesné hmotnosti. Pomocí gammascintigrafie bylo kromě toho zjištěno, že 1 1 i , .
:i nciem značený DTPA-paclr texei byi akumulován nádorovými buňkami MCa-4. To znamená, že s cheiátorem konjuqované tumorsupresivní léky podle tohoto vynálezu jsou vhodné a účinné pro zobrazení tumoru.
Nové kompozice a metody prezentované v tomto vynálezu vykazují zřetelně lepší výsledky než dříve používané metody a kompozice, ježto ve vodě rozpustné paclítaxely jsou určeny k lepší účinnosti protirakovinné terapie na bázi paclitaxelu tím, že poskytují kompozice s rozpustnosti ve vodě a řízeným uvolňováním paclitaxelu. Takové kompozice eliminují potřebu rozpouštědel, která jsou spojena s nežádoucími účinky zřejmými u dříve podávané kompozice pacíitaxelu. Kromě toho radioaktivně značený paclitaxei, a kterého se ukazuje uchováni protinádorcvé aktivity, bude také vhodný při • · ·· • · A <
AAA · A A | • ·A A · · AAA A A 4 • · » I » A A A AA ento vynález dovoluje da oaclitaxel zoorazování tumorů. Dále scinr.i.graficky zjistit, akumuluje zvláštní tumor za použití scinnigrafie, metody SPÉCT (single photon emissíon computed tomography) nebo metody PET ^Posicr^ri rr·i i···'i zomography) . Toto stanovení se může použít k rozhodnutí o účinnosti protirakovinné terapie. Tato informace může pomoci vést praktického pracovníka při výběru pacientů vhodných pro terapii paclitaxelem.
Paclitaxei může dosáhnout rozpustnosti ve vodě dvěma cestami, konjugovánim pacíitaxelu na ve vodě rozpustné polymery, které slouží jako nosiče léku, a dále derivatizováním protinádorového léku s ve vodě rozpustnými chelátovými agens, čímž je možno dosáhnout 1:1 o 0 značeni radionuklidy (například *In, Y,
Γ; fa fa A _ '•-irig , v v ,
Ko, ^a, '' 'TO a teto možnosti využit pn nukleárním zobrazování a/nebo pro radioterapeutické studie. Obr. 1 znázorňuje strukturu pacíitaxelu, poiyethylengiykoipaclitaxeiu (PEG-paciitaxel), konjugátu polyglutamové kyseliny a pacíitaxelu (PG• · « · • · · paclitaxel·) a diethyientriamincpentaoctové kyseliny a paclitaxelu (DTPA-paclitaxel).
• · · « · ftft • ftft ftftftft • ftftft « ft* · • «·*··· ·· ftOa • · · · «· « ·· »·
V určitých ztělesněních tohoto vynálezu DTPA-paclitaxel nebo jiné konjugáty paclitaxel - chelatizační činidlo, jako například EDTApaclitaxe 1, DTTP-paclitaxel nebo DOTApacíitaxel mohou být připraveny ve formě ve vodě rozpustných solí (sodná sůl, draselná sůl, tetrabutyj_aiúúínid sůl, vápenatá sůl, zeiezité sůl atd.). Tyto soli pak mohou být vhodné jako terapeutické prostředky pro léčbu rakoviny.
Dále pak může být DTPA-paclitaxel nebo další paclitaxel - chelátové agens vhodné pro diagnostické prostředky, které se mohou používat pro radioaktivní detekci určitých tumorů v kombinaci s nukleární zobrazovací technikou, když jscu značeny radionuklidy, jako ί X Q Qm 'In nebo ' Tc. Je třeba rozumět, že přidáním paclitaxelu (taxo.Lu) či docetaxelu (taxc-teru) a dalších derivátu zavanu se mohou upravit pro použití v kompozicích a při metodách podle tonete vynálezu a že všechny takové kompozice a metooy jsou zahrnuty do nároků.
Studie toxicity, farmakokinetiky a tkáňové distribuce DTPA-paclitaxelu ukázaly, že LD50 {50% ietální dávka) je po jednotlivé i.v. injekce u myší asi 110 mg/kg tělesné hmotnosti. Přímé srovnání s paclitaxelem je obtížné pro t · · 9 9 9
9* 9 9 9 9 •99«· · ··· *9« • « 9 · · ·· · · • 9 rozdíly v dávce a objemu způsobené nízkou rozpustností paclitaxelu a toxicitou vehikula při i.v. podání. Ve světle těchoo informací však odborník v oboru chemoterapie stanoví efektivní a maximálně tolerované dávky pří klinických studiích na lidech jako pacientech.
Při určitém provedení vynálezu se stent potažený paclizaxelovým konjugátem může púoužít v prevenci restenosy, izn. okiuze arterií po balonové angioplastic. Uvedené studie klinických testů zavedení balonem expandovatelných stentů při koronární angioplastice ukázaly signifikantně lepší výsledky a snížení restenozy oproti skuoině, kde byla provedena angiopiastika s běžným balonovým stentem iSerruys a kol., 1994). Podle teorie reakce na poškození, neointimcvé formy jsou spojeny se zvýšenou proliferaci buněk. Obecně se nyní předpokládá, že kritickým procesem, který vede k vaskulární lén jak spontánní, tak akcelerované, aterosklerózy je proiiferace buněk hladkého svalstva {Philips-Hughes a Kandarpa, 1996;. Protože SMC fenotypová proiiferace pc poškození cévy je podobná neoplastiekým buňkám, je možné, že protirakovínné léky mohou být vhodné k prevenci neointimní SMC akumulace. Stenty potažené na polymer vázaným antiproliferačním agens schopné
4 ·
r 4 • 44 4 • 4 4 4 4» 44 · 4 · · 4444
444« 4444
444 * 4444 4 444 444
4 4 4 4 4
444 44 4 44 44 uvolnit tyto agens během prodlouženého časového období v dostatečné koncentraci budou tak bránit nárůstu hyperpiazmické intimy a prostředí v lumenu, čímž se sníží restenoza.
Protože se ukázalo, že paciitaxel suprimuje kolagenem indukovanou artritidu u myšího modelu (Oiiver a kol·., 1994), je součástí vynálezu též použití uvedených kuHLpoiio při léčbě auuoimunních a/nebo zánětlivých onemocnění, jako je například revmatoidní artritida. Vazba paclitaxelu na tubulin posouvá rovnováhu ke stabilnímu mikrotubuiovému polymeru, a proto je tento lék silným inhibitorem replikace eukaryotické buňky blokováním buněk pozdní G2 mitotické fáze. Artritidu paciitaxel suprimuje několika mechanozmy. Například specifické cytotoxické účinky fáze paclitaxelu mohou postihovat rychle proliferující zánětlivé buňky. Paciitaxel dále suprimuje buněčnou migraci, micosu, chemotaxi, v -τ-, ί v' ví c-ν·. o e ti Ll 'Ό O 11
j. i ί^. u λ. ÍAliú pO i. !- CÍ Z Ό · uo 1 k> U. IXv iQUtroti_ecn. Křene toho paciizuxe^. muže miž iaké antiangiogenetické vlastnosti způsobené b^okáží koordinace migrace endoteliáiních buněk (Oiiver a kol., 1994). Proto se předpokládá, že prekurzory léčiva podle tohoto vynálezu kormugované s polymerem jsou vhodné jako volný
Droclitaxel při terapii revmatoidní artritidy.
• v · · · * • · 10 0 0 • 0 t 0 * 0 0
00000 0 0·· · 0
0 ·0
0 00 ·0 • 0
Kompozice konjugované s polymerem zde popsané také nabízejí zpomalené nebo odložené uvolňování léku a jsou lépe rozpustné. Znakem tohono léčení artritidy tedy je, kompozici toho lze úspěšně injikopvat nebo implantovat do oostižené oblasti kloubu.
Farmaceutické kompozice na bázi paclitaxelu nebo docetaxelu vhodné pro injekční použití zahrnuje sterilní vodné rozluky nebo disperse a sterilní prášky pro výrobu sterilního roztoku nebo disperse vhodné pro
i.v. podání. Ve všech případech forma musí být sterilní a musí zít o kapalinu pro injekce. Kompozice musí být také stabilní v podmínkách během výroby a skladování a musí být chráněna před kontaminací mikroorganismy jako jsou bakterie či houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní medium obsahující například vodu, ethanol, poívol (jako je glycerol, propylen, glykol, kapalný polyethyiengiyko ·. apod.!, dále jejích směsi a rcstli.zné oleje. X prevenci účinku mikroorganismu může být přidán některý baktericidní či řungicidní prostředek jako jsou parabeny, chiorbutanoi, fenol, kyselina sorbitová, thimarosal apcd. V některých případech je přidáno i izctonické agens, například cukr nebo chlorid sodný.
* • 4 • a * »
• 41«
4« β • 4 4*4 « 4 « · I
3 4 *· · · «4 * · » · I · 4 « · · 44«
Sterilní injekční roztoky jsou připravovány inkorporací požadované aktivní složky do vhodného rozpouštědla s mnoha dalšími ingrediencemi vyjmenovanými výše, jak je potřeba, a poté následující filtrační sterilizaci. Disperze jsou běžně připravovány inkorporací různých sterilizovaných aktivních látek do sterilního vehikula, které obsahuje bazické dispersní medium a vyžaduje jiné složky, které jsou uvedeny výše. V případě sterilních prášků vhodných pro přípravu sterilního injekčního roztoku výhodný postup spočívá v sušení pca vakuem a sušení vymražováním, kdy vzniká prášek aktivní látky plus některých příměsí z předchozího sterilně filtrovaného roztoku.
Pokud se zce používá výrazu „farmaceuti přijatelný nosič , zahrnuje jakákoli rozpouštědla, dispersní prostředí, potahy, baktericidy, fungicidy a izotonické látky a podobně, jakož media a jejich směsí. Použití takového· gens pro farmaceuticky aktivní látky je velmi dobře zpracováno v oooru. é výjimkou nějakého media nebo agens nekompatibilního s aktivní látkou je uvažováno se všemi takovými látkami pro použití v teraputické kompozici. V kompozici může cýt také vhodně doplněna aktivní složka.
• · 4 • t · · •
JO
Termín farmaceuticky vhodný se týká molekulárních entit a kompozic, které po podání lidem či zvířatům nevyvolávají žádnou alercickou nebo oodobnou reakci.
Pro parenterální podání ve vodném roztoku, má být roztok například účelně pufrován, pokud je to zapotřebí, a kapalné ředidlo se nejnrve stane izotonické úpravou pomocí fyziologického roztoku nebo glukózy.
Tyto zvláštní vodné roztoky jsou vhodné zejména pro intravenosní či intraperitoneální podání. V néto souvislosti se uvádí, že sterilní vodné prostředí, které se může použít, je známo odborníkovi v oboru ve světle přítomných zjusnění.
Následující příklady jsou zahrnuty k doložení výhodných ztělesnění vynálezu. Předpokládá se, že odborník v oboru ocení, že techniky použité v následujících příkladech jsou běžně užívané techniky nalezené původcem pro provádění vynálezu a tak mohou být pokládány za výhodná pro praxi. Odborník v oboru však ve světle zjištěného též ocení, že mohou být provedeny mnohé změny těch zvláštních ztělesnění, která jsou popsána, a stále se budou dosahovat stejné nebo podobné výsledky,
3-1 φφφφ aniž by se odchýlilo od smyslu nebo rozsahu tohoto vynálezu.
• « ·
Príxlady provedení vynálezu
Příklad 1
DTPA-paclitaxel
Syntéza DTPA-paclitaxelu;
K roztoku paclitaxelu (100 mg, 0,117 mmol) byio v suchém DMF (2,2 ml) přidáno (210 mg,
0,h85 mmol) diethylentriaminpentaoctové kyseliny (DTPA A) při 0 °C. Reakční směs byla míchána při 4 °C přes noc. Suspenze byla filtrována (0,2 gm Millipore filtr) tak, aby byl odstraněn nezareagovaný DTPA anhydrát. Filtrát byl· vylit do- destilované vody, míchán při 4 °C po 20 min a precipitát poté sesbírán. Surový produkt byi čištěn pomocí preparativní TLC přes noc na C18 šilikagelovýcn deskách a vyvinut v acetonitrilu a vodě(i:l). Paclitaxel měl Rf hodnotu hodnotou Rf me ,34. Pruh nad paciitaxelem s
0,65 a 0,75 byl odstraněn a e_uován aceton!trilem a vodou (1:1) a rozpouštědlo bylo· odsáto tak, že se dostalo 15 mg DTPA-paclitaxelu jako produktu (výtěžek 10,4 li, teplota tání; >226 °C (rozklad). UV spektrum (sodná sůl ve vodě) ukázala maximální * 0 0
4
0*
0 0 0 0 • · 1 · v 4 0 « 0 0 00 0
00*0 000 0· absorpci při vlnové délce 228 nm, která je charakteristická také pro paclitaxel.
Hmotnostní spektrum: 'FAB) m/e 1229 (MO) \
1251 (M+Na), 1267 (MAK). V 1H NMR spektru (DMSO-dé) vypadala rezonance NCHoCHzN a CHýCOOH z DTPA jako komplexní série signálů o δ 2,717,,96 ppm a jako multiplet při δ 3,42 ppm. Rezonance C 7-H při 4,10 ppm v paclitaxelovém posunu na 5,51 ppm naznačuje esteriřlkaci v η 1o o. 7 > J J. C/
Zbytek spektra byl konsistentní se strukturou paclitaxelu.
Sodná sůl DTPA-paclitaxelu byla také připravena přidáním roztoku DTPA-pacíitaxe1 v ethanolu do ekvivalentního množství 0,05M
NaHCCA a následně i .lizací za vzniku ve vodě rozpustného pevného prášku (rozpustnost >20 mg exviv. paclitaxelu/ml).
Hycircíyticxá stabilita DTPA-paclitaxelu:
Hydrolyticxá stabilita DTPA-paclitaxelu by 3a studována v akcelerovaných podmínkách.
Uvedeno v krátkosti, 1 mg DTPA-paciitaxelu byl rozpuštěn v iml 0,5M vodného roztoku NaHCCA. (pH 9,3) a analyzován pomocí HPLC. HPLC systém se skládá z Waters 150 x 3,9 (vnitřní průměr) mm Nova-?ak kolony vyplněné 08 4 pm silikagelem, Perkin-Elmer rzokratlckého LC čerpadla, PE Nelson 900 sériového rozhraní, Spektra-Physics • φ *
uV/Vis detektoru a datové stanice. Diuant (acetonitril/methanod/O,02M octanu amonného =
4:1:5) se vedl rychlostí 1,0 ml/min 3 UV ·· ί φ · · φ φ · · • ν Φ · · · • · φ λ» φ • φ φ • φ φ ··· detekcí oři 228 nm. Retenční čas DTPApaclitaxelu a paclitaxelu byl 1,38 a 8,83 min. Píkové hodnoty byly kvantifikovány a porovnány se standardními křivkami k určení koncentrace
DTPA-paciitaxeiu a paclitaxelu. Stanovený poločas DTPA-paciitaxeiu v 0,5M NaHCCm roztoku byl přibližně 16 dní při pokojové teplotě.
Účinky DTPA-paciitaxeiu na růst myších 316 buněk melanomu in vitro:
Buňky byly inokuiovány do 24 jamkových 4 ploten o koncentraci 2,5 x 10 ouněk/mi a nechány růst v 50:50 Dulbeccově modifikovaném esenciálním mediu (DEM) a 212 mediu obsahujícím 10% bovinního telecího séra při 37 °C po 24
hodin v 97% vlhké atmosféře s obsahem 5,5% COp
Medium éo \ r 1 y U_ poté nahrazeno čerstvém mediem
oosahu^ 1 t’ ~ TT1 paclitaxel nebo DT PA-oa cli tax e i v
koncentračním rozmezí od b x 10 M do 75 x — Q
M. Po 40 hodinách byly bundy uvolněny pomocí trypsinizace a spočítány v Couiter čítači. Konečné koncentrace DMSO (používaný k rozpuštěn.! oaclitaxeluj a 0,05 M roztoku hydrogenhličitanu sodného (používaný k ««Μ λ · fc • · · » * · · * « ·««! ' • ♦ * • · fc « fc · · 9
9 9
9 9 999 rozpuštění PTPA-paclitaxelu) v buněčném mediu byly menší než 0,01 %. Toto množství rozpouštědla nemělo žádný vliv na buněčný růst, jak bylo zřejmé z výsledků kontrolních studií.
Účinky DTPA-paciitaxelu na růst buněk melanomů 316 ie znázorněn na obrázku 2. Po 40 hodinách inkubace s různými koncentracemi DTPAoaclitaxelu a pacíitaxelu byly srovnány jejich cytotoxické účinky. IC50 pro paclitaxel a DTPApaclitaxel jsou 15 μΜ a 7,5 μΜ.
Tumorsuoresivní účinek na tumorovém modelu — - -U — - - - — - ——— karcinomu prsu (Mca-4):
Samicím myši kmene C3Hf/Kam byl inokulován karcinom prsu -;MCa-4) do pravého stehenního
Cf svalu (5 x 1O'J buněk/myš} . Když tumory narostly do velikosti 8 mm (asi za dva týdny’) byla myším podána jednotlivá dávka pacíitaxelu nebo DTPApaciitaxelu o velikosti 10, 20 a 40 mg ekvivalent paciitaxeiu/kg tělesné hmotnosti. V kontrolních studiích bylo požito fyziologického roztoxu a absolutního aikohoiu/Cremcphor 50/50 zředěného fyziologickým roztokem (1:4) . Růst tumoru byl denně sledován měřením tří ortogonálních průměrů. Když velikost tumoru dosánla průměru 12 mm, pak byl určen růstový nárůst tumoru. Myši byly usmrceny, když tumor dosáhl velikosti 15 mm.
* fe *
· • » * · 4 >5 «4 4 4
4 4 * * · a
444 4*4
Křivka růstu tumoru je znázorněna na obr.
3. V porovnání s kontrolami vykazuje jak paclitaxei tak D??A-paclitaxei tumorsupresivní účinky při dávce 40 mg/kg. Data také byla analyzována ke stanovení středního počtu dní, za které tumory dosáhly průměru 12 mm. Statistická analýza ukázala, že DTPApaclitaxelu signifikantně suprimuje růst tumoru v porovnání s kontrolní skupinou, která dostávala fyziologický roztok v dávce 40 mg/kg (p <0,01). Střední doba, za kterou tumory dosáhly průměru 12 mm byla 12,1 dní pro DTPApaciitaxel v porovnání s dobou 9,4 dní pro paclitaxei (obr. 4).
Radí načetý DTPA-paclitax^
Do 2 mi V-lékovky bylo přidáno postupně 40 μΐ 0,6M octanu sodného jako pufru (pH 5,3), 40 μ- 0,06M citrátu sodného jako pufru ÍpH 5,5), μΐ roztoku DTPA-paclitaxelu v etanolu (2 % hmotnost/objem) a 20 μΐ InClg roztoku (o a A i__v sr
Mbq ,0 mCi) v pufru :anu sodného ÍpH 3,5). Po 30-min inkubaci při 1 ι Ί pokojcve teplotě oyi - DTPA-paciitaxel vyčištěn pomocí pasáže směsi přes 08 Sep-Pac kapsli s použitím fyziologického roztoku a postupně i ethanolu jako mobilní fáze. Volný ^““In-DTPA (<3%) byl přemístěn pomocí 111 fyziologického roztoku, zatímco
In-DTPA?>6 paciitaxei byl posbírán etanoiovým promytím.
Ethane! byl odpařen pod plyným dusíkem a navázaný produkt rekonstituován ve fyziologickém roztoku. Radiochemický výtěžek byl 8 4 •i o *
Analýza _x^n - OTPA-oaclitaxeiu:
nm oyz piz anaiyze ιθακοη± smeaa určeni čistoty iiiIn - DTPA-paclitaxelu. Systém se skládal z LDC binárního čerpadla, 100 x 3.0 mm (vnitřní průměr) Waters kolony vyplněné ODS 5 μπι siiikageiem. Sloupec byl eluován při průtoku 1 ml/min pomocí gradientu! směsi vody a methanolu (gradient od 0 % až 35 % metnanoiu během 15 min). Gradientní systém byl monitorován pomoci Nal krystalového detektoru a Speklra-?hysics SV/Vis detektoru. Jak bylo HPLC analýzou zjištěno, byla koloně přemístěna většina “^Tn-DTPA, který .štěním na Sep-Pak 111.
r', Γ oravoeocdooně ze jo kontaminace DTPA z DTP1 oac._ i saze ie. Radioohromatoara:
paciitaxeiu korelovala s UV ohromatogramem, což znamená, že pík 12,3 min jistě označuje cílovou sloučeninu.
JO ČL ejných chromatografických podmínek oaclitaxei měl retenční čas 13,1 min.
3.7
9* « «♦ · *< ·· ♦ · * * · * '· · ·
9 · · · t 9 · · 9 r * · ♦ «*·»« v·· ··· • · » ♦ · · «·«· ·4 a 9« * 9* · ·
Radiochemická čistota konečného produktu byla t
%, stanoveno pomocí HPLC analýzy.
Celotělová scintigrafie:
Samicím myší kmene C3Hf/Kam byl. inokulován karcinom prsu (MCa-4) do pravého.'stehenního svalu (5 x 10 buněk). Když tumory narostly do ; ' ' přuměřu12' mm, myši byly rozděleny do dvou skupin. První skupina .dostala jako anestezii intraperitoneální injekci fenobarbitaiu sodného 1 1 1 a pote do MCasní žíly In - DTPA-paclitaxel (aktivita 3700 až 7400 Mbq = 100 až 200 mCi). Gamma-kamera vybavená středně energetickým kolimátorem byla umístěna nad myší (3 ve .skupině). Byly pořízeny série 5 min snímků 5,
30, 60, 120, 240 min a 24 hodin po injekci. Ve druhé skupině byla provedena stejná procedura kromě toho, že myším byla aplikován In DTPA- jako kontrola. Obr.5 ukazuje gamma111 scintigrafii zvířat injikovaných^_L±ÍIn^D.T-PA-a111 111
In-DTPA-paclitaxelem. 1±χΙη-0ΤΡΑ měl velmi rychlou clearence z plazmy, rychlou a mohutnou , exkreci do moči s minimální retenci v ledvinách a zanedbatelnou retenci v tumoru, játrech, intestinálním traktu a dalších orgánech.. Naopak Lil
In-DTPA~paclitaxel měl farmakologicky profil· podobný jako paciitaxei (Eiseman a koí., 1994).
• ·
Radioaktivita v mozku byla zanedbatelná. Játra a ledviny měly největší poměr tkáň:plazma.
Hepatobiliární exkrece radioaktivně značeného
DTPA-paclitaxelu nebo jeho metabolitů představovala jednu z hlavních cest clearence léčiva z krve. Na rozdíl od paclitaxelu bylo Ί 1 1 sranífrkantní množství ~ Tn-DTPA-oaclitaxelu vyloučeno také ledvinami, které hrají jen malou roli v clereance paclitaxelu. Tumor
111.
ί rrn ί
Το-Γ,ΤϋΔlilpaclitaxel. Tyto výsledky ukazují, že In DTPA-paclitaxel je schopen detekovat určité tumoru a že je možno kvantifikovat akumulaci 1 ’ ΐ “' In-DTPA-paclitaxeiu tumorem, co naopak muže posloužit při výběru vhodných pacientů pro terapii oaciitaxeiem.
Příklad 2
Polyglutamová kyselina-paclítaxel
Tento příklad ukazuje konjugací paclitaxelu na ve vodě rozpustný polymer, polyí 1-glutamcvou kyselinu'; (PC). Možnost ve vodě rozpustného polymeru jako farmakologickéno nosiče je již dobře (Kopecex, 1990; Maeda a Matsumura, 19891. Kromě schopnosti soiubiiizovat jednak nerozpustné léky, může konjugát Iéčivo-polymer působit jako depot pomalého uvolnění léku.
znama >9 »«« • 4 * · · « · • · · ·Ι» » » · ·
Svnteza oaclitaxelu
PG byl vybrán jako nosíc paclitaxelu, protože může být snadno degradován lysosomálními enzymy, je stabilní v plazmě a má dostatek funkčních skupin pro vazbu léčiva. Na PG bylo konjugcvánc již několik protinádorových. léků včetně adriamycínu (Van Heeswijk a kol., 1985; Hoes a kol., 1985), cyklofosfamidu
Z L_I Ί V* '' T-', Ί \ χ χ -u a_ i i u. Ι '.Ο'Ζ.
i Π η n \ - 7\^-. r> í rz - 4- ~ - i.~i _l_ _><_// f a n.j_ α o- \ l\ci lu o Λ-kj x . f
1984) .
PG sodná sůl (MW 34 K, Sigma, 0,35 g) byla rozpuštěna ve vodě. pH vodného roztoku bylo nastaveno na 2 pomocí 0,2M HCl. Precipitát byl sebrán, aiaiyzovan proti destilované vodě a iyofilizován tak, aby se dostalo 0,29 g PG.
K roztoku PG (75 mg, opakovaně jednotka FW
170, 0,44 mmol) v suchém DMF (1.5 ml) bvlo u.
přidáno 20 mg paclitaxelu (0, 023 mmol, molární
poměr PG/pacl. i taxeí 19) 1 t r — mg
d i o y k 1 o h e x y i k a r b o d i i m i d u (nrc ) W h c o , u : 3 mmol) a
stopové množství dimethyiaminopyridinu (DMAP? . Reakce probíhala 4 hodiny při pokojové teplotě. Chromatografie na tenké vrstvě (TCL, siiika) ukázala kompletní konverzi paclitaxelu (Rf = 0,55) na polymerní konjugát (Rf = 0, mobilní fáze, CHClt/MeOH - 10:1). Reakční směs byla vylita na chloroform. Výsledný precipitát
-«) byl odebrán a vysušen ve vakuu tak , aby se získalo 65 mg xonjugátu poiymer-iék. Změnou hmotnostnínc poměru paclitaxelu a PG v počáteční látce lze synteticky vyrobit polymerní konjugáty paclitaxelu o různé končeno raci.
Sodná sůl ?G-paciitaxel konjugátu byla získána rozpuštěním produktu v 0,5M NaHCCý. Vodný roztot PG-paclrtaxei byl dialyzován proti destilované vodě (MWCO 1,000) tak, aby byly odstraněny částice o malé molekulové hmotnosti, které roztok kontaminovaly, a dále přebytek NaHCOs- Lyofiíizací dialyzovaného produktu v z n z t i o 8 8, 6 mg b ί é H r> oříšku. ^sclita^el o v á komponenta tohoto konjugátu byla ve vzorku
stanovena pomocí VV .popsáno níže! Π cí k O 21 i
!hmotnost/hmotnost;. Výtěžek (konve > T o
polymer vážící. pacl± oaxel, GVV : 93 PG-
paclitaxel s vyšším obsahem paclita X Θ J_ J. íaž do
mu:
ny t i 1. i m;
teto meteory •yso .m pome.
pacr *H-NMR ;GE mocier GN 500 spektrometr, 500 MHz, v D;CO : δ = 0,Ί5 až V,36 ppm (aromatictá komponenta paclitaxelu!; δ = 6,38 ppm (C10-H),
5,93 ppm (C13-H!, 5,63 a 4,3 8 ppm (C2'-H), 5,55-5,36 ppm (C3'-H a C2-H, m) , 5,10 ppm (C5 — H!, 4,39 ppm (C7-H), 4,10 (C20-H), 1,93 ppm
4-1 • · · » * ·♦ ♦ » * '· « 1 (OCOCH3) a 1,18-1,20 ppm (C-CHF) jsou uváděny jako alifatické komponenty paclitaxelu. Ostatní resonance paclitaxelu byly nejasné kvůli PG. PG rezonance při 4,27 ppm (Η-α), 2,21 ppm (Η-γ) a 2,04 ppm (H—p) jsou v souladu s čistým PG spektrem. Páry polymeru konjugovaného s paclitaxelem jsou příliš málo zřejmé než.aby mohly být dostatečně přesně změřeny.
Rozpustnost ve vodě’byla >20 mg paclitaxelu.na... ml.
Charakterizace PG-paclitaxelu
UV spektrum bylo získáno na spektrofotometru Beckman DU-640 (Fullerton,
CA). Obsah paclitaxelového konjugátu s PG byl určen pomocí UV, vztaženo na standardní křivku odvozenou od známých koncentrací paclitaxelu v methanolu (λ = 228 nm) s předpokladem, že konjugát polymeru ve vodě a volný lék v methanolu mají stejné molární extinkční koeficienty a že oba splňují Lambert Beerův zákon.- Jak· je vidět z jejich W spektra, PGpaclitaxei má charakteristickou absorpci paclitaxelu s λ posunem z 228 na 230 nm. Koncentrace pacxlitaxelu v PG-paclitaxelu byla určena podle běžné křivky vytvářené se známými koncentracemi paclitaxelu v methanolu při absorpci 228 nm. Předpokládá se, že polymerový konjugát ve vodě při 230 nm a volný lék.v • 0
0 0 «
4.2 »00 methanolu při 228 nm mají stejnou molární extinkci a oba splňují Lambert Beerův zákon.
Studie PG-pacíitaxelu pomocí gelové chromátoaraf ie
-------- ------- - . Relativní molekulová hmotnost PGcaclitaxelu tyla stanovena pomocí gelové chromatografie (GPC). GPC systém se skládá ze dvou LDC modelových čerpadel Til spojených s
V*5 TT 1 ΥΓΊ v— 1 Π -Ί 1 ΥΊ-k T TN V' ,“T V-1 J f~\ r~\ O T ť~* \ Ί f~\ T T \ f T) (“* jJ ř V Cil. L 1 'U 1 L 1 ni Ll LZ O U-L C . . ú , L±J J C ± V C 'J j. L kolonv a Waters 990 šikmého fotodiodového detektoru. Elutant (DMF) procházel rychlosti 1,0 mi/min UV detekčním setem při 210 nm. Konjugace paclitaxelu na PG byla provázena nárůstem molekulové hmotnosti PG-paclitaxelu, což ukazuje posun retenčního času z 6,4 min u PG na 5,1 min u konjugátu PG-paclítaxelu, jak bylo zzostáno Domoci GPC. Vypočítaná molekulová hmotnost PG-paclí taxelu s obsahem 15 až 25% paclitaxelu (uvedeno hmotnostně) je v rozmezí 45 až 55 kDa. Surový produkt kontaminující látka o malé molekulové hmotnosti (retenční čas 8,0 až 10,0 min a 11,3 min) může být účinné odstraněna konverzí PGpaclitaxelu na jeho sodnou sůi a následnou dialýzou.
• * · • « · · 4 ft « ftftft ftftftft ftft* * · * +3 • « · · k ftft 4 k ftft 4 ftftft ft ft 4 • 4 • · ·
Hydrolyrická degradace konjugátu PG-paclitaxelu
Pg-paciitaxel byl rozpuštěn ve fosfátovém pufrcvaném roztoku (PBS, Q,01M) pro pH 6,0, pH
7,4 a pH 9,6 při ekvivalentní koncentraci paclitaxelu 0,4 mM. Roztoky byly inkubovány při 37 °C za jemného třepání. Ve vybraných časových intervalech byly odebírány vzorky (100 μΙ), poté byly smíchány se stejným množstvím methanolu a analyzovány pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). HPLC systém se skládá z reversní fáze v silikou naplněné koloně (Nova-Pac, Waters, CA), mobilní fáze methanol-voda (2:1, objemově) přenášené rychlostí průtoku 1,0 ml/min a fotodiodového detektoru. (Koncentrace PG vázaného na paclitaxel, volný paclitaxel a další degradačn; produkty v každém vzorku byly vypočteny pomocí porovnání nárůstu plochy plků se separátně získanou standardní křivkou připravenou z paclitaxelu. Předpok-ádá se, že moiární
Koeficient Každého ρίκα pru
ΠΠ1 1 tí stejný j určený j ako pro paclitaxel. Poločas konjugátu ako 132, 40 a 4 dny při pH 6,0, 7,4 a 9,6, byl stanoven pomocí regresní analýzy nejmenších čtverců. HPLC analýza ukázala, že inkubace PG-paclitaxelu v PBS roztocích vzniklých z paclitaxelu a několika dalších species, jsou hydrofobnější než paclitaxel
Φ φ (metaboiit-1). Ve skutečnosti množství metabolitu-i, což je zřejmě 7-epipacletaxei získaný v PBS při pH 7,4, předčí množství paclitaxelu pc 100 hodinách inkubace (obr. 6).
φφ
In vi iro stuole
Vzcruy získané z PBS roztoku při pH 7.4 byly podrobeny Lubulmuvé polymerizační analýze. Tubulinová kondenzační reakce byla provedena při 32 QC v PEM pufru (pH 6, 9) na tnbulinu (hovězí mozek, Cytoskeleton lne., Boulder, CO) o koncentraci 1 mg /ml (10 μΜ) v přítomnosti testovacích vzorkuů(l,0 μΜ ekviv.
paclitaxelu) a 1,0 mM GTP. Po tubuiinové oolymeraci bylo měření absorpce roztoku při 340 nm. Po 15 min byl přidán chlorid vápenatý (125 mM) a byla změřena CaClp-indukcvaná depolymerace mi. trotubuiů. Zatímco čerstvě rozpuštěný PG-paciitaxel v PBS byl vznikajícímu mikrotubuly inaktivován, aiikvot PG-paciitaxelu inkubovaného po tři dny nezpůsobur známky tubuiinové polymerace. Zformované mikrotubuly byly stabilní proti CaClf-indukované depolymeraci.
Vliv Pg-paclitaxelu na buněčný růst byl také testován pomocí testu s tetrazoiiovou solí (MTT) (Mosmann, 1983). MCF-7 buňky nebo 13762F » «4 · · · • · · · 4 • · • · · • Μ·<
4-5 buňky byly inckulovány na 96-jamkové mikrotitrační plotny o koncentraci 2 x 10 buněk/ml. 24 hodin poté byly do jamek přidány různé koncentrace PG-paclitaxelu, paclitaxelu nebo PG a inkubovány na dalších 72 hodin. MTT 'oztok (20 μΐ, mg/ml) byl poté přidán do každé jamky a. inkubován po 4 hodiny.
Supernatant bvi pote aspirován a díky metabolický aktivním buňkám vznikl MTT
Ή O Υ'-ΌιΊ Ό 'ί -Λ τ-ι 1^-4— v“1 rů l·-» ’ r 1 Ι/’τ -*i ΤΊ h n -f- ί ůr·. tt é -η noc r y y _l v uu J- x jw v un mikroplotnovým fluorescenčním analyzátorem při vlnové délce 590 nm. Po třech dnech inhibovai PG-paclitaxel proliferaci tumorových buněk stejně efektivně jako v případě podávání volného paclitaxelu. Pro lidský tumor prsu buněčné linie MCF-7 byla výhodná hodnota IC50 0,59 μΜ pro paclitaxel a 0,82 μΜ pro PGpaclitaxel (měřeno v paciitaxelových ekvivalentních jeanctkách). Senzitivita proti 13762F buněčné linii na PG-paclitaxel (IC50 = 1,86 μΜ) je porovnatelná s citlivostí paclitaxelu ίΐίύ,ι - 6,79 μΜ) . Pro obě linie buněk je IC50 samotného ?G větší než 100 μΜ.
ln vivo tumorsupresorová aktivita
Veškeré práce se zvířaty byty prováděny podle materiálových možností M. D. Anderson Cancer Center v souladu s předpisy instituce. CH3/Kam myši chovány v podmínkách bez výskytu φ φ φ φ
I · Φ · » φ · · φφφ φφφ patogenu na oddělení experimentální radiační onkoiogie. Solitérní tumory byly prodkuovány v oblasti práváno stehna samic kmene C3H/Kam (25 r
až 30 g) zavedením injekce 5 x 10° buněk myšího ovariáiníhc karcinomu (OCa-I), karcinomu prsu (MCa-4), hepatokarcinomu (KCa-1) nebo tibrózního sarkomu (FSa-II). V paralelní studii bylo samicím krys kmene Fischer 344 (125
0 a i intonováno .ivých rt á H cr CírOch hnnal/ Ιίηίη I V 0 1 rc 1 DD C ΙΛΙ-L i.
Léčba byla započata, když myší tumory dosáhly c objemu 500 míro (10 mm v průměru) nebo pokud tumor krys dosáhl velikosti 2400 mm (střední průměr 13 mm). Jednotlivá dávka PG-paclitaxelu ve fyziologickém roztoku nebo paclitaxeiu v Cremophoru EL veníkulu byla aplikována v dávkách pohybujících se od 40 až 160 mg ekviv. paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti. V kontrolních experimentech bylo použito fyziologického roztoku, Cremcphorového vehikula (50/50
Cremophor/etnanol zředěný fyziologickým roztokem (2:4)), PG (MW 38K) roztoku ve fyziologickém roztoku a PG/paclitaxe1ové směsi. Půst tumorů cyi denně detekován (obr. 7A, 7B, 3C, 7D a 5) pomocí měření tří ortogonálních průměrů tumoru. Objem tumoru byl spočítán podle vzorce (A x 3 x 0/2. Absolutní růstové zpoždění (AGD = Absoiute Growth Delay) u myší je definováno jako čas (dny), kdy tumor léčený ·· A *
I · • • « » «
V · různými typy léků zvětší u myši svůj objem z g
500 na 200 mm minus čas (dny), po který tumor kontrolní skupiny ošetřený fyziologickým roztokem zvětší svůj objem z 500 na 2000 mm . Tabulka i.shrnuje akutní toxicitu ?G paclitaxeiu u krys v porovnání s paclitaxei/ Cremophorem. Tabulka 2 shrnuje hodnoty týkající se účinku PG-paclitaxelu proti MCa-4, FSa-II a ;ICa i tumorum myši. Data j sou také vynesena na nhr 7 A Ť 7V «V • *
Akutnx toxicita PG-paclitaxelu u krys kmene
Fischer· • λ • A ♦ • A * tH A A · • * • · A A
Tabulka 1
Oávka (mg/kg) , ..ucka <ILÍt Ztráta tělesné '•motnrst’ y” Cas v liciícžsj 1/, 7P ‘ i 'i; v, fc'·
PG-paclitaxeh 60 1/4 15,7 7 ! 14
PG-paciiiaxet 40 0/4 UJ 6 ! 1 í
Paclitaxel0 60 1/4 16,7 6 1 . 15
Paclitaxel0 40 0/3 • *+ rs 1 / ,7 6 i 16
Fyziologicky rozccx 1,0 ml 0/2 51 1 ! 7
PG° 0,3 g/kg 0/2 4,3 2 i 8
Cremophor ,, - , d 2.0 ml 0/2 6,9 1 i 9 1
• Krysám kmene Fischer měly 13762F tumor, byl léky j e dn on i n j e k c í.
(šumíce, 130 g), které intravenozně pcdány α rentuk PG-paciítaxelu by± připraven rozpuštěním konjugátu ve fyziologickém roztoku (8 mg ekviv. paclitaxelu/ml). Jedné kryse bylo injekčně podáno 60 mg/kg 0,975 mi.
4-9
b- Roztok paclitaxelu a Cremophoru byl připraven rozpuštěním paclitaxelu ve směsi ethylalkoholu a Cremophoru v poměru 1:1 (30 mg/ml). Přeci injekcí byl tento zásobní roztok dále zředěn fyziologickým roztokem (1:4) . Konečná koncentrace paclitaxelu
ΤΓ 7 í /dlrn n rm rr / m 1 T TO -i ί !//“\ tr n r> ι'τ V““. “» y\ τυί r-\ ν' Ί
- — .1.^ J -I- '.-A. Xí.L\_j/xLi._^. X i : J + Y U > . y '·_< kJ J ·_ 4 L L J_ _l_ mg/ml bvi 1,3 ml na krysu.
c- PG roztok byl připraven rozpuštěním polymeru ve fyziologickém roztoku (22 mg/ml). Indikovaná dávka byla 0,3 g/kg (1,8 ml na krysu), což je ekvivalent dávky paclitaxelu 60 mg/kg.
d- Cremophorové vehikulum bylo připraveno zředěním směsí ethylalkoholu a Cremophoru (1:1) a s fyziologickým roztokem (1:4) .
• 9
Tumorsupresivní účinek PG-paclitaxelu na různé typy tumorů myší in vivo
5C >9 9 49 99 * · 9 · 9 9 « f · · 9 9 «994 9 *99 449
9 9 ·9
9* 9 «999
Tabulka 2'
Tumor -ΠΓ3 -2—:— ...is 500 - 2000 mm? AGO“ /-teší
MCa-4 F/zioiogickv roztok. 4,810,8 (5) - -
PG 1.0,6 g/kg) 9Z3±Í, 1 (4) 4p 0,0114
Cremophor 6,130,7 (5) 0,265
nr η , i / 4 λ /i ι· u-rau (tu mg/Mg; 8,óxi ,2 (4, V 0,026
PG-Pacl (60 mg/kg) ia7+i i . Q Λ y r n r\nr\ i V, WV 1
PG-Pacl (120 mg/kg) 44,412,9 (5) 39,6 <0,0001
Paciitaxei (40 mg/kg) 9,010,6 (4) 42 0,0044
Paciitaxei (60 mg/kg) 9,310,3 (5) 4,5 0,0006
FSa-II Pyai ci ot” esy .-cuics. 1,910,1 (5) -
PG (0,8 g/kg) 2,810,2 (6) 0,9 0,0043
Cremophor veiukmmi· 2,210,2 (6) 0,3 0,122
PG-Pacl (80 mg/kg) 3,810,4 (6) 1-9 0,0016
PG-Pacl (160 mg/kg) 5,110,3 (13) 3,2 <0,0001
Paciitaxei (80 mg/kg) 4210,3 (6) 0,0002
PG-Paciitaxei 3,0102 (6) bl 0,0008
HCa-I Χ.α'-.'Χ ,k. . . Λ. . ..‘A:- 7,310,3 (5) - .
PG (0,8 g/kg) 7,710,4 (4) 0.4 0,417
Cremophor vehiMum 6,810,.8 (5) -0,5 0,539
PG-Pacl (40 mg/kg) 8,210,7 (5) 0,9 0218
PG-Pacl (80 mg/kg) 8,610,2 (5) V3 0,0053
PG-Pacl (160 mg/kg) 11,010,8 (4) 3,7 0,0023
Paciitaxei (80 mg/kg) ó,4±0t5 (5) -0,9 0/38
PG-Paclitaxel 6,710,4 (5) -0,6 0,294
* φ >1 « ·
• φ * a- Myši s 500 mm tumory v pravé dolní končetině byly léčeny různými jednotlivými
i.v. injekčními dávkami PG-paclitaxeřu (40120 mg ekvív. paclitaxelu/kg) ve fyziologickém roztoku nebo paclitaxelu v Cremcphorovém venikulu. Kontrolní zvířata byla léčena fyziologickým roztokem (0,6 ml), Cremophorovým vehikulem (0,5 mi), PG roztokem ve fyziologickém roztoku nebo PG (g/kg) plus paclitaxelem (80 mg/kg).
b- Půst tumoru byl zjišťován denním měřením tří ortogonálních rozměrů kaliperem a objem byl· počítán jako (a x b x c)/2. V závorce je uveden vždy počet myší použitých v určité skupině. Časy růstu (dny) k dosažení změny c obiemu od oOO do 2000 mm jsou uveoeny jako průměr +/- směrodatná odchylka.
Absolutní denní přírůstek (AGD Absoiute growth daily) je definován jako počet dnů, během který tumor Léčený různým léčivy vyroste z 500 na 2000 mm minus počet dnů, během kterých tumor vyroste z 500 na 2000 mm při aplikaci pouze fyziologického roztoku.
d- Počet dnů, během kterých tumor vyroste z 500 na 2000- mm , byl porovnán u léčených a
4 • · > · · u • « 4
444 444
4
I» · · kontrolních skupin (aplikace pouze fyziologický roztoku) pomocí Studentova ttestu. Hodnota p je dvoumístná a za signifikantní byla považována pokud byla nižší než 0,05.
4 4 4 • 44
Příklad 3
Polyethylenglykol-pacli taxel
Syntéza polyethylenglykol-paclitaxelu (PEGpaclítaxel)
Syntéza probíhala ve dvou krocích. V prvním 2'-sukcinyi-paclitaxel byl· připraven podle popsaného postupu (Deutsch a kol·., 1989). Paclitaxei (200 mg, 0,23 mmol) a anhydrid kyseliny jantarové (288 mg, 2,22 mmol) byly ponechány reagovat v bezvodém pyridinu (6 ml) při pokojové teplotě po tři hodiny. Pyridin byl poté odpařen a zbytek byl smíchán s vodou, míchán během 20 min a filtrován. Precipítát byl rozpuštěn v acetonu, postupně byla přidávána voaa a jemné krystaly byly zachycovány tak, že se dostalo 180 mg 2 '-sukcinyl-paclitaxelu. PEGpaclitaxei byl syntetizován pomocí Nethoxykarbony1-2-ethoxy-1,2-dihydrochinoiinem (EEEQ) zprostředkované kondenzační reakce. K roztoku 2'-sukcinyl-paclitaxelu (160 mg, 0,18 >3 mmol·) a metnoxypoiyoxyethylenaminu (PEG-NH2, molekulová hmotnost 5000, 900 mg, 0,18 mmol) v methylenchloridu byl přidán EEDQ (180 mg, 0,72 mmol). Reakčni směs byla míchána při pokojové teplotě po 4 hodiny. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu s ethylacetátem a octě směsí chloroformu s methanolem (10*1). Vzniklo tak 350 mg produktu. ~LH NMR (CDCI3) δ 2,76 (m, jantarová kyselina, COCHgCHnCOo), δ
Z £Z /DUO (VUnrUnflI ~J t \ i- LJ <1 , k/ K-- l 1 i 1 / / /1 /1 O
TT 1 li 1
C L C 1 α υ u f u _l dosažena hodnoza pro k výraznému (C2'-H). Maximální UV absorpce byla při 288 nm, což je charakteristická paclitaxel·. Kondenzací s PEG došlo zlepšení rozpustnosti pacíitaxelu ve vodě (>20 mg ekviv. pacíitaxelu na ml vody).
Hydroiytická stabilita PEG-paclitaxelu
PEG-paclitaxel byl rozpuštěn ve fosfátovém pufru (0,01 M) při různých hodnotách pH a oři koncentraci 0,4 mM. Roztoky byly inkubovány při 37 °c za opatrného míchání. Ve zvolených intervalech byly odebírány vzorky (200 μΐ}, které pak byly lyofiiizovány. Vzniklý suchý prášek byl poté rozředěn v methylenchloridu pro gelovou chromatografií (GPC analýza). GPC syslém se skládá z Perkin-Elmer PL kolony s lózem naplněným směsným gelem, Perkin-Elmer izokratického LC Čerpadla/ PE Nelson 900 sériového rozhraní, Spektra-Physics.UV/Vis detektoru a datové'stánice/-Elutant ‘ (methylenchlorid)'.procházel .rychlosti 1,0 ml/min UV detektorem,nastaveným, na?228/nm. . Retenční časy·' PEG-paclitáxelu. ..a, paclitaxelu byly 6/1 a 8, 2 min. 'Oblastí- píkůlbyly , kvantifikovány a bylo Spočítáno'procento zbývajícího PEG-paclitáxelu'a procento uvolněného paclitaxelu/'Poločas PEG-paclutaxeru byl určený regresní analýzou nejmenších čtverců při pH 7,4 byl 54 min. Poločas při pH 9,0 byl
7,6 min. Profil uvolňování paclitaxelu z PEGpaclitaxeíu při pH 7,4 je znázorněn na obrázku
8.
Studie, cytotoxicyty PEG-paclitaxeíu s použitím buněk myšího,melanomu B16 in vitro
Γ * ř
Podle postupu popsaného při studiích cytotoxicity s DTPA-paclitaxelem- buňky melanomu byly inokulovány na 24-jamkové plotny o koncentraci 2,5 x 104 buněk/ml a kultivovány v
50:50 Dulbeccově modifikovaném minimálním esenciálním mediu (DME) a F12. mediu, které ' - v. ’ ;.· ·· , . / A v obsahuje 10% bovinní telecí sérum, při 37 °C po . .. . tt ,·„ ‘ .*»„·· ΓΊ. * 4 . jr . ' hodin v 97% vlhké atmosféře s 5,5% CO2.
' 1 .v. : . . ί. , - ‘ ·\γ
Medium poté bylo nahrazeno čerstvým mediem s * i ’ , ζ J 'i' „ ’ * ' j- ···· ·« paciitaxelem nebo s jeho deriváty o koncentraci mezi 5 x 10-^ M a 75 x 10-^ M. Po 40 hodinách byly buňky uvolněny trypsinizací a spočítány v . Coulter čítači. Konečná koncentrace DMSO (používaný k rozpuštění paclitaxelu) a 0,Q5M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (používaný k rozpuštění PEG-paclitaxelu) v buněčném mediu byla nižší než 0,01 %. Toto množství . rozpoštědlanemá- žádný- vl-iv na buněčný- růst- j-a-k......
dokazují ostatně výsledky kontrolních studií.
Kromě toho PEG v koncentračním rozmezí použitém k dosažení ekvivalentní koncentrace paclitaxelu od 5 x 10 9 do 75 x 109”^ M, neměl žádný vliv na buněčnou proliferaci.
Tumorsupresivní účinek PEG-paclitaxel na MCa-4 tumor u myší
Ke zhodnocení tumorsupresivního účinku PEG-paclitaxelu na solidní karcinom prsu, MCa-4 buňky (5 x 10 buněk) byly injikovány do pravého stehenního svalu samic myší kmene C'3Hf/Kam, Stejně jak je popsáno v příkladu 1 s DTPA-paclitaxelem, byl po nárůstu nádorů na 8 mm (asi dva týdny) nasazen paclitaxel nebo PEGpaclitaxel v jednotlivé dávce 10, 20 a 40 mg ekviv. paclitaxelu/kg tělesné hmotnosti.
Paclitaxel byl zpočátku rozpuštěn v absolutním ethanolu s ekvivalentnímobjemem Cremophoru.
Tento zásobní roztok byla dále zředěn (1:4, t-1 *1 •-i tl .«i *1- <i->
i uvedeno.; obj emově) sterilním; fyziologickým ; roztokem .15 minut před- injekcí'. PEG-paciitaxel byl .rozpuštěn ve - fyziologickém. roztoku^{6 mg' _ . e kvi v. ·.· · pa cli taxe1u/ml)a ^filtr ován /přes ; s ter líní filtr, --(Milipore,, ·,4,5t Fyziologický .roztoky paclitaxelové vehikulum^. absolutní-, 41 \ alkohol:Cremophor ,,( 1- r 1),'byl tzředěn· fyziologickým roztokem 4.( 1: 4) a.tPEG; roztok, ve-x , fy z i o 1 o gi c kém*. roz to ku;< (, 600, mg Z kg;., tělesné _hmotnosti L byl, pouzítlpři ^kontrolní.chV.;M4 3experimentech.:: ;Růst> tumoru byl-.-.denně;, stanovován .měřením ortogonálních; průměrů ^t umo ru.,/ Když;.; g dosáhla· -velikost’ .tumoru průměr „1-2; 'mm^rbylo vyčítáno /zdržení nárůstu tumoru..
Růstová křivka tumoru je znázorněna na obr. 9. Při dávce 40 mg/kg jak PEG-paclitaxelu, Ú.. τη·.· χ:·.£γ tak paclitaxeiu'byl růst tumoru účinně snížen.
Paclitaxell;je účinnějšly než ;PEGrpaelitaxel,s ačkoli, rozdllynebyL statisticky signifikantní. Paclitaxelem .léčené-tumory. potřebovaly 9> 4. dní, aby, dbsáhlyiv'el!kostizl2;'mm.-v· průměru, zatímco tumory léčené PEG-paclitaxelem pouze 8,5 dní. Tyto hodnoty již byly statisticky signifikantní (p >0,05) v porovnání s korespondujícími kontrolami, které potřebovaly pouze 6,7 dní v případě paclitaxelového vehikula a 6,5 dní u PEG ve fyziologickém roztoku (obr. 4).
• Φ ·
5-7 • · · • φφ · ♦ φ φ *φ ·· • φ φ * • · φ φ ♦ΦΦ Φ·· φ φ
Třebaže kompozice a metody podle tohoto vynálezu byly již popsány s ohledem na výhodná provedení, je zřejmé, že odborník v oboru může aplikovat variace na kompozice, metody a kroky u metod zde popsaných, aniž by vybočil z pojmů, ducha a rozsahu vynálezu.Uvedenopřesněji, je zřejmé, že určité substance chemicky a fyziologicky příbuzné, mohou nahradit substance zde_-popsané, při - dosažení Stejných”nebo podobných výsledků. Všechny takové podobné náhrady a modifikace zřejmé odborníkovi v oboru, jak se zdá, spadají, do pojmů, rozsahu a smyslu tohoto vynálezu, jak je definován v připojených patentových nárocích.
Seznam literatury
Následující literární reference na rozsah poskytující příklady metod nebo jiné podrobnosti, které doplňují údaje zde uvedené, _jsou s_pe_cífícky—vloženy formou odkazů.
0 »
Bartoni a Boítard, In vitro and in vivo antkumoral activity of free, and encapsulated taxol, J. Microencapsularion, 7:191-197,1990.
Cortes, J.E. a . Pazdur, R., Docetaxel, Journal of Clinical Oncology, 13:26432655,1995.
Deutsch et al., Synthesis of congeners and prodrugs. 3. water-soluble prodrugs of taxo! with potent antitumoractivity, J. Med. Chem., 32:788-792,1989.
Eiseman et al., Plasma pharmacokinetics andtissue distribution of paclitaxel in CD2F1 mice, Cancer Chemother. Pharmacol., 34:465-471,1994.
------------ Fidler, er al:,'The biology ófčancer invasion and metastasis,” Adv. Cancer Res.,
28:149-250,1987.
Goldspiel, Taxol pharmaceuticai issues: preparation,-..administration, stability, and compatibility with. other medications, Ann. Pharmacotherapy, 28:523-26,1994.
Greenwaid et al., Highly water soiuble Taxol derivatives, 7-polyethylene glycol esters as potential products, J. Org. Chem., 60:331-336, 1995.
Greenwaid etal., Highly water soiuble taxol derivative: 2‘-polyethylene glycol esters as potential products, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4:2465-2470, 1994,
Hirano et al., Polymeric derivatives of activated cyclophosphamide as drug delivery Systems in antitumor therapy, Makromol. Chem., 180:1125-1130,1979.
Hoes et al., Optimization of macromolecular. prodrugs of the antitumor antibiotic adriamycin, J. Controlled Release. 2:205-213,1985.
Hofle et al.. DE38942.
Horwitz et al., Taxol, mechanisms of action and resistance, J. Nati. Cancer lnsi. -.Wo/íogropAsNooiůT-^55-61719934
S9 .
Kato et al., Antitumor activity of l-b-arabinofuranosylcytosine conjugaied with polyglutamic acid and its derivative. Cancer Res., 44:25.1984.
Kopeček,. The potentiai of water-soluble polymeric· carriers in targeted and sitespecifíc drug delivery1’, J. Controlled Release. 11:279-290.1990.
Kopeček a·· Kopečková, Targetabie water-soluble . polymeric tanticancer .drugs: achíevements and unsolved problems, Proceed. Intem Symp. Control. Rel. BioacL Mater., 20:190-191,1993.
Máeda a Matsumura, Tumoritropic and lymphotropic principies of macromolecular drugs. Critical Review in Therapeudc Drug.Carrier Systems, 6:193210, 1989.
Magri a. Kingston, Modified taxols. 2. Oxidation products of taxol,1' J. Org. Chem.. 51:797-802.1986.
Mathew et al., Synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor activity, J. Med Chem., 35:145-151, 1992.
Mosmann, T., Rapid colormetric assay for cellular growth and survivai: applicatíon to proliferation and cytotoxic assay, J. Immunol. Methods, 65:55-63,1983.
Oliver, S.J. et al., Suppression of collagen-induced arthritis using an angiogenesis inhibitor, AGM-1470, and. a. microtubule stabilizer, Taxol, Cellular Immunology, 157:291-299,1994.
Phillips-Hughes a. Kandarpa. Restenosis: pathophysiology and preventivě strategies,” JVIR, 7:321-333,1996.
Reynolds, T., Polymere help guide cancer drugs to tumor targets- and keep them there, J. Nati. Cancer Institute, 87:1582-1584,1995.______
Scudiero et al. Evaluation of a Soiuble Tetrazoíium/Formazan Assay for Cell Growth and Drug Sensitivity in Culture Using Human and Other Tumor Cell Lines, Cancer Research, 48:4827-4833,1988.
Serruys et al., A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angtoplasty in patients with coronary artery disease, N. Engl. 1 Med, 331:489-495, 1994.
Sharma and Straubinger, Novel taxol fonnulations: Preparation and Characterization of taxol-contaimng liposomes. Pharm. Res, 11:889-896,1994.
US Patent 5.583 153 « » φφφ Φ · « φ • · · φ « · · • φφφ φ ·φ ·
Φ ® φφφφφφ φφφ φ·· • φ · φ · 'φ φ · φ « · φ van Heeswijk et αί, The synthesis and characterization of polypeptide-adriamycin conjugate and its complexes with adriamycin. Part.l, 1 Controlled Release, 1:301315,1985.
Weiss et al., Hypersensitivity reactions from. Taxol, J. Clin. Oncol., 8:1263-1268, 1990.
WO 96/25176 _ ... . ............... . . ._____
Zhao. Z. ε Kingston, D.G.I., Modified taxols. 6. Preparation of water-soluble taxol phosphates, J. Nat. Prod., 54:1607-1611,1991.

Claims (50)

  1. NÁROKY
    4» · > · · > * · * » * « « · » ♦ · ·· > « « <
    i · · a «·· ·4(
    Patentové
    1. Kompoziceobsahující protinádorové.léčivo konjugované s ve vodě rozpustným polymerem nebo s kovovým chelátorem, vyznačující se tím, že uvedeným protinádorovým léčivem j.e paclitaxel, docetaxel, etoposid, teniposid, camptothecin, nebo., epo.thil.on------ ------------------- - - ·----------------------
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným protinádorovým léčivem je paclitaxel..
  3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným protinádorovým léčivem je docetaxel.
  4. 4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se. tím, že uvedené protinádorové léčivo je konjugováno s ve vodě rozpustným kovovým chelátorem.
  5. 5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje chelatovaný kovový ion.
  6. 6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedený chelatovaný kovový ion je vybrán ze skupiny obsahující hliník, bor, vápník, chrom, kobalt, měď, dysprosium, erbium, europium, gadolinium, gallium, germanium, ·· « · *
    holmíum, indium, iridium, železo, hořčík, mangan, nikl, platinu, rhenium, rubidium, ruthenium, samarium, sodík, technecium, thallium, cín, yttrium a zinek.
  7. 7. Kompozice podle nároku 5, vyznačující, se tím, že uvedeným chelatovaným kovovým iontem je radionuklid. . ’ κ·
  8. 8 . Kompozice podle.nároku -7 ,-vyznačující' se' tím, že uvedený radionuklid je vybrán ze skupiny obsahující ^Ga, ^^Ga, l^In, 99mTC<, 90Y, H4mIrb. a 193mPt.
  9. 9. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje lllln-DTPA-paclitaxel.
  10. 10. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný chelátor je vybrán ze skupiny, ve které je obsažena diethylentriaminpentaoctová kyselina (DTPA), ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA) ,
    1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N,N',N'',N'' -te-t-raacetát CDOTA), tetraazacyklotetradodekanN,N',N'',N'-tetraoctová kyselina (TETA), hydroxyethylidendifosfonát (HEDP), dimerkaptojantarová kyselina (DMSA), diethylentriamintetramethylenfosfonová kyselina (DTTP), DPDP a 1-(p-aminobenzyl)-DTPA.
    0« • 0 •
    ····
    0 0 0 0
    0 0 0 0Φ04 * 0 0 • ·· ·
    -fc;! t 0 0 «
    0 0 0 0
    0*0 «00 0 0
    0 0 00
  11. 11.. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedeným cheiátorem je diethylentriaminpentaoctová kyselina (DTPA) .
  12. 12. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymer je vybrán ze skupiny, ve které je obsažena poly(d-glutamová kyselina), póly-(1-glutamová kyselina), póly-(dl-glutamová kyselina), póly .(d-a spart ová. kyselina póly-(b-aspartová b. .._ kyselina), póly-(dl-aspartová kyselina), polyethylenglykol, polyakrylová kyselina, poly(2-hydroxyethyl-l-glutamin), karboxymethyldextran, kyselina hyaluronová, lidský sérový albumin, alginová kyselina a jejich kombinace.
  13. 13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený polymer je dále definován jako kopolymer s polykaprolaktonem, kyselinou polyglykolovou, kyselinou polymléčnou, kyselinou polyakrylovou, póly-(2-hydroxyethyl1-glutaminem), karboxymethyldextranem, kyselinou .hyaluronovou, lidským sérovým albuminem, polyalginovou kyselinou nebo jejich kombinací.
  14. 14. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený polymer má molekulovou hmotnost od přibližně 5000 do zhruba 100 000.
    • · » · · • · φ • ·
  15. 15- Kompozice podle nároku 12, vyznačující, se tím, že uvedený polymer má molekulovou hmotnost od přibližně 20 000 do zhruba 60 000.
  16. 16. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený polymer má molekulovou hmotnost od asi 30 000 do zhruba 60 000.
  17. 17.. Kompozice podle nároku 12·, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymer je konj ugován's 2 a/nebo s7-'hyd.ro'xypacl'itaxeíem.· nebo docetaxelem.
  18. 18. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedeným ve vodě rozpustným polymerem je polyethylenglykol.
  19. 19. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedeným ve vodě rozpustným polymerem je póly-(1-glutamová-kyselina).
  20. 20. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se -tím.,—že—uvedeným—ve—vodě—rozpu-S-tným—polymerem— je póly-(1-asparagová-kyselina).
  21. 21. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je dispergována ve farmaceuticky přijatelném roztoku nosiče.
  22. 22. Způsob určování absorpce protinádorového léčiva tumorovou tkání, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    '65 t . » L - - ' i -r - to získání kompozice Obsahující konjugát r Cf'. ·· ‘3
    G. »3 CR'!
    r; c C! fr í n ·. *r b ď β c c « o t ítť'4 O iťí 4 »“ <
    i-u ·!· i',h. ‘>* ii$ »Ί CO«iC <n . a p
    G ú t ς r - C Γ C <5 ' ť C C· . C C»- ; C q 0' C ť c c c
    J c <r ítc cc paclitaxelu nebo čocetaxelu a kovového g ' i chelatoru a chelatového kovového ..iontu,
    b) kontakt' tumorové tkáně' s- uvedenou kompozicí;, a nu·,
    t.
    č) detékce’ přítomnosti* uváděného)chelatového kovu .v .uvedené tumorové tkáni; .
    < ,.>v i, -f . ,·. , ’ i ;
    1’ J ** I.- - - - - τ j- - } g __p.řič„eniž2přXtomno.sti_uveden éhoí_ch.e.la.to_v.ého_ kovového’‘iontu:v uvedené ‘'tumorové'“.tkáni^je * ·' ukazatelem 'paclitaxelu*, v tumorové tkáni?' ís..ó a jí'd·; o pt-vm. * ~ .♦ * ’ .
    r23. .. Způsoby podle. nároku.22M .vyznačuj,ící,se , tím,.„že,protnádorovým léčivem je-^paelitaxel.
    '24? Způsób podle nároku 22/ vyznačující se .tím, -že .uvedeným chelatovým kovovým iontem je ’ · < Γ O W Ό, ϋ ,· / *·*-* rrn*A^ 4t .radionuklid .a uvedená detekce je prováděna
    *.·ό5. χ. v - χη .scintigraficky.
  23. 25. ''Způsob podle nároku 22; -'vyznačující se p . i ψ. tím, že 'uvedená tumorová tkáň je u pacienta a uvedená .kompozice se., podává tomuto ..pacientovi.
  24. 26. Způsob léčení rakoviny u'· pacienta,
    I · vyznačující se tím, že zahrnuje následující
    II ’ '' kroky: . .
    !» í a) získání .kompozice obsahující paclitaxel
    1 ; ' k v . i
    I
    Inebo docetaxel koniugovaný k ve vodě , i. , '□ · ’.·4 - v. , «'..'···?;,*/!.ft'. »f-* rozpustnému polymeru nebo chelatoru a w
    • · · « 9 ·
    V ··♦ • · «9 99 »1 · • · ·· • · ♦ · • * *«·« ·*· » · fc v
    • 9 • 9 · • »··· ·« · dispergování ve farmaceuticky přijatelném roztoku; a b} podávání uvedeného roztoku pacientovi v množství účinném pro léčení rakoviny.
  25. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje/paclitaxei.
  26. 28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stanovení absorpce poaclitaxelu nebo docetaxeiu uvedeným tumorem předcházející uvedenému podávání, kde toto stanovení je prováděno podáváním konjugátu chelator-kovový ion-paclitaxel nebo -docetaxel uvedenému pacientovi a detekcí přítomnosti uvedeného kovového iontu v tumoru.
  27. 29. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že rakovinou je rakovina prsu, vaječníků, maligní melanom,. plicní rakovina, rakovina žaludku, rakovina tračníku, rakovina hlavy a hrdla nebo leukémie.
  28. 30. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že rakovinou je rakovina prsu.
  29. 31. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že rakovinou je rakovina vaječníků.
  30. 32. Způsob zvyšování alespoň jednoho symptomu systémové autoimunitní choroby, vyznačující se ft B c* 4 n CO · í 6 <t « fi n ř O O ό t i
    ¢. p ti r tím, že zahrnuje podávání účinného množstvír kompozice obsahující paclitaxei,,nebo docetaxeí konjugovaný s poyl-(1-glutamovou;kyselinou) nebo poly-Jl-rasparagovpu kyselinou), ^pacientovi, kterýutrpí systémovou autoimuni.tní. chorobou.
    O t;
    <
    4! f P lí ť fr t €.
    r r (I (* O O C· 6 C
    C <· «2
    I? j. Γ» <· ΟΙ· € ή'
  31. 33. Způsob podle nároku 32,. vyznačující.se tímy že uvedená ..kompozice ·obsahuj:e..;paclitaxel.
  32. 34., Způsob podle+nároku 32, vyznačující se y
    2. 4 - t? U , ·* - > ► 6 > .
    tím, že uvedená kompozice-o'bsah'uýe—ροτγ^γτ— glutamovou kyselinu),/.
    v.
  33. 35.. Způsob podle nároku 32, vyznačující se r i -. ”· · -.. . - O ·:.
    tím,'že uvedenou chorobou autoimunitního f T k .... · η systému je revmatoidní artritida.
    Pi
    ..u A. ·.» · t' λ
  34. 36.. Způsob inhibice arteriální restenozy nebo ··►·,. ··.·:<. -r ,' vl<
    arteriální okluze s následným vaskulárním ,· r ·» i. tut - nqť p· - ,1 traumatem,’vyznačující se tím, že zahrnuje ;'' . i / . < ' .
    podávání kompozice obsahující paclitaxei nebo dOcetaxel·- konjugovaný -.s ípo-ly-. (4-glutamovou·» kyselinou)·-.nebo. s poly-(l-asp,aragovou kyselinou) pacientovi, jehož zdravotní stav ., ··.·'. · t v ' .. .-1, toto vyžaduje.
  35. 37iZpůsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje paclitaxei.
  36. 38·. í· -Způsob podle-nároku 36, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje poly-(lglutamovou kyselinu).
    Ik i
    :s
    n.
    •řff '1' < 0 0' e A *0 · «10 00*00 0 0«· 0*0
    0 0 0 * 0 · * • 000 000 ·· * ·· ·* t
  37. 39.. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedený pacient má koronární bypass, prodělal cévní operaci, má transplantovaný orgán nebó prodělal koronární a nebo arteriální ' angioplastiku..
  38. 40. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedenou kompozicí je povlečen.· stent a uvedený stent je implantován přímo v místě cévního poškožení. ...... ............... ’’ ’ '
  39. 41. Farmaceutická kompozice, . vyznačující se tím, že obsahuje paclitaxel nebo docetaxel, který je konjugován s ve vodě rozpustným polymerem nebo chelatorem.
  40. 42. Kompozice podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymer je póly-(1-asparagová kyselina) nebo poly-(lglutamová kyselina).
  41. 43. Kompozice podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedený chelator je DTPA.
  42. 44. Kompozice podle nároku 43, vyznačující se tím, že dále obsahuje terapeutické množství chelatovaného radionuklidu.
  43. 45. Způsob získání obrazu těla pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) podávání účinného množství činidla podle nároku 6 pacientovi; a
    b) měření scintigrafických .signálů ,.k...dosažení obrazu.
  44. 46. Implantovatelná lékařská pomůcka, vyznačující se tím, že je povlečena'..kompozicí obsahující paciitaxel nebo docetaxel konjugovaný s polyglutamovou kyselinou nebo po lýas“par ágovcm” ky s e 1ιηΌΰ“ν ““množ s'ťví'-účlnn'ém· pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.
  45. 47. Implantovatelná lékařská pomůcka podle nároku. 46, vyznačující se tím,, že stent je povlečen uvedenou kompozicí.
  46. 48. Implantovatelná lékařská pomůcka podle, nároku 47, vyznačující se tím, že uvedený stent je přizpůsoben pro použití po balonové angioplastice a uvedená.kompozice je účinná pro inhibici restenozy.
    **·τ· ... , . . “ - >- - '/ · . . „
  47. 49. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje polyglutamovou kyselinu konjugovanou s 2'- nebo 7-hydroxypaclitaxelem.
  48. 50. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje polyasparagovou kyselinu konjugovanou s‘2'- nebo 7-hydroxypaclitaxelem.
    φ« * • φ φ · · φφφ« φφ» ·· ·
  49. 51. Kompozice podle nároku 49, vyznačující se tím, že uvedená polyglutamová kyselina je konjugována s 2'- a 7-hydroxypaclitaxelem.
  50. 52. Kompozice podle nároku 50, vyznačující se tím, že uvedená polyasparagová kyselina je konjugována s 2'- a 7-hydroxypaclitaxelem.
CZ0290898A 1996-03-12 1997-03-11 Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka CZ297979B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1318496P 1996-03-12 1996-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ290898A3 true CZ290898A3 (cs) 1999-07-14
CZ297979B6 CZ297979B6 (cs) 2007-05-16

Family

ID=21758713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0290898A CZ297979B6 (cs) 1996-03-12 1997-03-11 Kompozice obsahující protinádorové lécivo konjugované s ve vode rozpustným polymerem, její pouzití pro výrobu léciva a implantovatelná lékarská pomucka

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5977163A (cs)
EP (2) EP0932399B1 (cs)
JP (2) JP3737518B2 (cs)
KR (1) KR100561788B1 (cs)
CN (2) CN1304058C (cs)
AT (1) ATE314843T1 (cs)
AU (1) AU735900B2 (cs)
BR (1) BR9710646A (cs)
CA (1) CA2250295C (cs)
CZ (1) CZ297979B6 (cs)
DE (1) DE69735057T2 (cs)
DK (1) DK0932399T3 (cs)
EA (1) EA002400B1 (cs)
ES (2) ES2258790T3 (cs)
HU (1) HU226646B1 (cs)
IL (1) IL126179A (cs)
NO (2) NO324461B1 (cs)
NZ (1) NZ332234A (cs)
PL (1) PL189698B1 (cs)
PT (1) PT932399E (cs)
SI (1) SI0932399T1 (cs)
UA (1) UA68330C2 (cs)
WO (1) WO1997033552A1 (cs)

Families Citing this family (371)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6179817B1 (en) 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
CN1304058C (zh) * 1996-03-12 2007-03-14 Pg－Txl有限公司 水溶性紫杉醇产品
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
ATE310538T1 (de) * 1996-04-15 2005-12-15 Asahi Chemical Ind Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan- verbindungen oder steroiden
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
WO1997040854A2 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 Antivirals Inc. Polypeptide conjugates for transporting substances across cell membranes
CN1219872A (zh) * 1996-05-24 1999-06-16 血管技术药物公司 治疗或预防身体通道疾病的组合物和方法
US20070092563A1 (en) * 1996-10-01 2007-04-26 Abraxis Bioscience, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
DE69734362T2 (de) 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US7112338B2 (en) * 1997-03-12 2006-09-26 The Regents Of The University Of California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels
DE19718339A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-12 Schering Ag Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
JP2002502376A (ja) 1997-05-21 2002-01-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 生物学的膜を横切る輸送を増強するための組成物および方法
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
DE19744135C1 (de) * 1997-09-29 1999-03-25 Schering Ag Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
US20040170563A1 (en) * 1997-10-27 2004-09-02 Meade Thomas J. Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
US6485514B1 (en) * 1997-12-12 2002-11-26 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
HUP0102473A3 (en) * 1997-12-22 2003-07-28 Schering Corp Combination of benzocycloheptapyridine compounds and antineoplastic drugs for treating proliferative diseases
US6394945B1 (en) * 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
KR100228187B1 (ko) * 1997-12-24 1999-11-01 김성년 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법
WO1999033473A1 (fr) * 1997-12-25 1999-07-08 Toray Industries, Inc. Remedes contre les maladies intramedullaires
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
ID26549A (id) * 1998-02-05 2001-01-18 Novartis Ag Komposisi-komposisi epotilon
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
ATE211931T1 (de) * 1998-06-26 2002-02-15 Quanam Medical Corp Topoisomerase inhibitoren zur restenose- prevention
US5981564A (en) * 1998-07-01 1999-11-09 Universite Laval Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
US7314637B1 (en) 1999-06-29 2008-01-01 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
JP4898991B2 (ja) * 1998-08-20 2012-03-21 クック メディカル テクノロジーズ エルエルシー 被覆付植込式医療装置
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
DE19845798A1 (de) * 1998-09-29 2000-04-13 Schering Ag Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung
CA2358638A1 (en) * 1999-01-12 2000-07-20 Quanam Medical Corporation Composition and methods for administration of water-insoluble paclitaxel derivatives
US6333347B1 (en) * 1999-01-29 2001-12-25 Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents
JP2002537324A (ja) * 1999-02-23 2002-11-05 アンジオテック ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 易感染性の体通路および体腔の完全性を改良するための組成物および方法
US7018654B2 (en) * 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040121954A1 (en) * 1999-04-13 2004-06-24 Xu Wuhan Jingya Poly(dipeptide) as a drug carrier
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6317615B1 (en) 1999-04-19 2001-11-13 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and system for reducing arterial restenosis in the presence of an intravascular stent
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
DE60036382D1 (de) * 1999-06-21 2007-10-25 Nihon Mediphysics Co Ltd Verfahren zur verabreichung von arzneimitteln mit bindungsaffinität zum plasmaprotein und verwendung der zusammensetzung in dem verfahren
US6258121B1 (en) * 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6273901B1 (en) 1999-08-10 2001-08-14 Scimed Life Systems, Inc. Thrombosis filter having a surface treatment
EP1210121A2 (en) 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US6669951B2 (en) 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
US7229961B2 (en) 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
ATE324867T1 (de) * 1999-09-09 2006-06-15 Univ California Verabreichung von taxanen an angiogene blutgefässe mittels kationischer liposomen
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6541508B2 (en) 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
EP1225917A2 (en) * 1999-10-12 2002-07-31 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US7067111B1 (en) * 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6638906B1 (en) 1999-12-13 2003-10-28 Nobex Corporation Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US6362217B2 (en) * 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
PL358335A1 (en) * 2000-03-17 2004-08-09 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
AU2001253479A1 (en) 2000-04-13 2001-10-30 Sts Biopolymers, Inc. Targeted therapeutic agent release devices and methods of making and using the same
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
DK1286704T3 (da) 2000-06-02 2014-09-22 Univ Texas Ethylendicystein (EC)-glucose analoge konjugater
JP2004501143A (ja) 2000-06-22 2004-01-15 ニトロメド　インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化タキサン、組成物および使用方法
CN1125097C (zh) * 2000-07-05 2003-10-22 天津大学 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
ES2275737T3 (es) 2000-09-29 2007-06-16 Cordis Corporation Dispositivos medicos revestidos.
US6616592B1 (en) * 2000-11-13 2003-09-09 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response and method of making radioactive medical devices
US6612976B2 (en) * 2000-11-13 2003-09-02 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices and methods of making radioactive medical devices
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20090306228A1 (en) * 2000-11-14 2009-12-10 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2428971A1 (en) * 2000-11-14 2003-05-01 New River Pharmaceuticals Inc. Conjugates of a therapeutic agent and a peptide carrier
WO2002041931A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Medtronic, Inc. Stents and methods for preparing stents
EP1355566B1 (en) * 2000-12-18 2012-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Local regional chemotherapy and radiotherapy using in situ hydrogel
JP4458746B2 (ja) * 2001-01-16 2010-04-28 グラクソ グループ リミテッド 癌の治療方法
CA2435418A1 (en) * 2001-01-24 2002-08-01 Mestex Ag Use of neurotoxic substances in producing a medicament for treating joint pains
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
IL156580A0 (en) * 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
US7771468B2 (en) * 2001-03-16 2010-08-10 Angiotech Biocoatings Corp. Medicated stent having multi-layer polymer coating
TWI331525B (en) * 2001-03-19 2010-10-11 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
US20020169125A1 (en) * 2001-03-21 2002-11-14 Cell Therapeutics, Inc. Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof
DE10115740A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
EP1610751A4 (en) * 2001-04-26 2006-05-24 Univ Texas AGENTE / LIGAND CONJUGATED THERAPEUTIC COMPOSITIONS, METHODS OF SYNTHESIS AND USE THEREOF
WO2002090390A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 University Of Utah Research Foundation Hyaluronic acid containing bioconjugates : targeted delivery of anti-cancer drugs to cancer cells
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7708712B2 (en) * 2001-09-04 2010-05-04 Broncus Technologies, Inc. Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ
WO2003035135A1 (en) * 2001-09-24 2003-05-01 Boston Scientific Limited Optimized dosing for drug coated stents
JP2005507934A (ja) * 2001-10-30 2005-03-24 ネクター セラピューティックス エイエル，コーポレイション レチノイン酸の水溶性ポリマー結合体
US7488313B2 (en) * 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
DE10158904A1 (de) * 2001-11-30 2003-06-12 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Herstellung von linearen DNA Fragmenten für die in vitro Expression von Proteinen
KR20030049023A (ko) * 2001-12-13 2003-06-25 주식회사 코오롱 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체
IL162118A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing an orally active taxane derivative
US7261875B2 (en) * 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
ATE410459T1 (de) 2002-01-14 2008-10-15 Gen Hospital Corp Bioabbaubare polyketale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
KR20030068955A (ko) * 2002-02-19 2003-08-25 주식회사 코오롱 새로운 중간 결합체(ｓｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇｌｉｎｋｅｒ) 화합물과 그 제조방법, 이를 이용한파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
IL163667A0 (en) * 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Novel sustained release pharmaceutical compounds to preventabuse of controlled substances
JP2005527505A (ja) * 2002-02-22 2005-09-15 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 薬物血清レベルの患者間変動性を低減するためのペプチド−薬物複合体の使用
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
US7138105B2 (en) 2002-02-27 2006-11-21 Pharmain Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
CN100475269C (zh) * 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
DE10209822A1 (de) * 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
AU2003221291A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-22 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Hydrophilic polymer derivate with y type branch and preparation method of it medical composite comprising above compound
US20050220753A1 (en) * 2002-03-22 2005-10-06 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd Hydrophilic polymers-flavoids conjugates and pharmaceutical compositions comprising them
US7264822B2 (en) * 2002-04-03 2007-09-04 Poly-Med, Inc. Conjugated drug-polymer coated stent
AU2003296878A1 (en) * 2002-05-20 2004-12-13 Kosan Biosciences, Inc. Methods to administer epothilone d
EP2851097A3 (en) 2002-07-12 2015-06-10 Cook Medical Technologies LLC Drug-coated angioplasty balloons
DK1767535T3 (da) 2002-08-23 2010-04-12 Sloan Kettering Inst Cancer Syntese af epothiloner, mellemprodukter deraf, analoge og deres anvendelse
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
EP2277551B1 (en) 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
JP2006516534A (ja) * 2002-09-11 2006-07-06 フレセニウス・カビ・ドイッチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｈａｓ化ポリペプチド、特にｈａｓ化エリスロポエチン
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
ITPD20020271A1 (it) * 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
WO2004037311A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Kensey Nash Corporation Device and methods for sequential, regional delivery of multiple cytotoxic agents
AU2003291337B2 (en) 2002-11-07 2010-09-09 Kosan Biosciences Incorporated Trans-9,10-dehydroepothilone C and D, analogs thereof and methos of making the same
CN1723042B (zh) * 2002-11-07 2010-12-01 得克萨斯大学体系董事会 乙二半胱氨酸(ec)-药物结合物、组合物及用于组织特异性疾病显像的方法
SI1585548T1 (sl) 2002-12-09 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev
US20050009849A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
BRPI0407096A (pt) 2003-02-03 2006-01-24 Neopharm Inc Taxano encapsulado em lipossomo estável, estéril e filtrável e outros fármacos antineoplásicos
US7311727B2 (en) * 2003-02-05 2007-12-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Encased stent
RU2324701C2 (ru) * 2003-03-20 2008-05-20 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Мицеллярный препарат, содержащий малорастворимый в воде противораковый агент, содержащее его противораковое средство и новый блок-сополимер
US7306580B2 (en) * 2003-04-16 2007-12-11 Cook Incorporated Medical device with therapeutic agents
KR100512483B1 (ko) 2003-05-07 2005-09-05 선바이오(주) 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법
EP1475105A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-10 Schering AG Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy
TW200427503A (en) * 2003-05-27 2004-12-16 Kureha Chemical Ind Co Ltd Process for producing thermoplastic resin molding
PT1644019E (pt) * 2003-05-29 2012-05-23 Shire Llc Compostos de anfetamina resistentes ao abuso
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
DE10324710A1 (de) 2003-05-30 2004-12-16 Supramol Parenteral Colloids Gmbh Stärkederivatkomplexe
US7691838B2 (en) 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
US20080274948A1 (en) * 2003-08-08 2008-11-06 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of Hydroxyalkyl Starch and G-Csf
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
EP1667726B1 (en) 2003-09-05 2011-05-04 The General Hospital Corporation Polyacetal drug conjugates as release system
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
JP5632119B2 (ja) 2003-09-17 2014-11-26 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション 多分岐ポリマーのプロドラッグ
SG147485A1 (en) * 2003-09-30 2008-11-28 Shire Llc Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
AU2004297228A1 (en) 2003-12-03 2005-06-23 Nektar Therapeutics Al, Corporation Method of preparing maleimide functionalized polymers
US9050378B2 (en) 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
ITTO20040056A1 (it) * 2004-02-05 2004-05-05 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per l'erogazione endoliminale di principi o agenti attivi
EP2336192A1 (en) 2004-03-11 2011-06-22 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination
EP2279752A3 (en) * 2004-03-11 2011-08-24 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by native chemical ligation
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
US7754897B2 (en) 2005-06-15 2010-07-13 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
WO2005094897A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
WO2006004429A2 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Ge Healthcare As Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker
US7812051B2 (en) 2004-08-11 2010-10-12 Arqule, Inc. Pharmaceutical compositions of β-lapachone and β-lapachone analogs with improved tumor targeting potential
US8614228B2 (en) 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
ES2410591T3 (es) 2004-09-22 2013-07-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nuevo copolímero en bloque, preparación micelar y agente antineoplásico que lo contiene como principio activo
US8692002B2 (en) 2004-11-18 2014-04-08 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for aminocyclohexyl ether compounds
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
CN101102795B (zh) 2004-12-22 2011-12-07 日东电工株式会社 用于抑制纤维化的药物载体和药物载体试剂盒
SI3248600T1 (sl) 2005-02-18 2020-09-30 Abraxis Bioscience, Llc Kombinacije in načini dajanja terapevtskih sredstev in kombinacijska terapija
WO2006094810A2 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material by conjugation with hydroxyalkylstarch
KR20080008364A (ko) * 2005-05-05 2008-01-23 헤모텍 아게 관 스텐트의 전면 코팅
US8574259B2 (en) 2005-05-10 2013-11-05 Lifescreen Sciences Llc Intravascular filter with drug reservoir
US7772177B2 (en) 2005-05-18 2010-08-10 Aegera Therapeutics, Inc. BIR domain binding compounds
ES2341285T3 (es) * 2005-07-19 2010-06-17 Nektar Therapeutics Metodo para preparar maleimidas polimericas.
AU2006276278A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-08 Fmc Biopolymer As Medical devices coated with a fast dissolving biocompatible coating
ITPD20050242A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
HUE048521T2 (hu) * 2005-08-31 2020-08-28 Abraxis Bioscience Llc Gyengén vízoldékony gyógyszerészeti és antimikrobális hatóanyagokat tartalmazó keverékek
CN101291658B (zh) * 2005-08-31 2014-04-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
CA2623198C (en) 2005-09-22 2014-08-05 Medivas, Llc Bis-(a-amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use
CA2623239C (en) 2005-09-22 2016-07-12 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
US7846445B2 (en) 2005-09-27 2010-12-07 Amunix Operating, Inc. Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
ATE465205T1 (de) 2005-12-05 2010-05-15 Nitto Denko Corp Polyglutamat-aminosäure-konjugate und verfahren
EP1957065A1 (en) * 2005-12-06 2008-08-20 Cell Therapeutics, Inc. Estrogen cancer therapy
KR101872061B1 (ko) 2005-12-19 2018-06-27 파마인 코포레이션 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이 조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
US8834912B2 (en) * 2005-12-30 2014-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple charged layers
US7910152B2 (en) * 2006-02-28 2011-03-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology
KR20080106254A (ko) * 2006-03-28 2008-12-04 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 탁산류의 고분자 결합체
US8758723B2 (en) 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
WO2007124700A2 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 I.Q.A., A.S. Pharmaceutical composition containing taxane derivative destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof
NZ572836A (en) 2006-05-16 2011-12-22 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
CA2652656A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
US20080051603A1 (en) 2006-06-15 2008-02-28 Cell Therapeutics, Inc. Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
CA2656077C (en) 2006-06-15 2014-12-09 Marc Mckennon A process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
EP1867657A1 (en) 2006-06-15 2007-12-19 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Process for the preparation of poly-a-glutamic acid and derivatives thereof
US20070298069A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for release of low solubility therapeutic agents
AU2007269540B2 (en) * 2006-07-05 2013-06-27 Exelixis, Inc. Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators
WO2008026048A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel
JP5548364B2 (ja) * 2006-10-03 2014-07-16 日本化薬株式会社 レゾルシノール誘導体の高分子結合体
US10925977B2 (en) * 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
EP2084310A1 (en) * 2006-10-05 2009-08-05 Boston Scientific Limited Polymer-free coatings for medical devices formed by plasma electrolytic deposition
WO2008056596A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
EP2090607B1 (en) * 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
KR100847123B1 (ko) * 2006-11-22 2008-07-18 주식회사 스텐다드싸이텍 스텐트
CN101583380B (zh) 2006-11-30 2013-07-10 尼克塔治疗公司 用于制备聚合物轭合物的方法
CN101209350B (zh) 2006-12-30 2011-09-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物
MX2009007663A (es) 2007-01-21 2009-10-13 Hemoteq Ag Dispositivo medico para el tratamiento de estenosis de pasajes corporales y para la prevencion de reestenosis inminente.
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
ES2353653T3 (es) * 2007-03-06 2011-03-03 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Método para determinar la cantidad de taxano conjugado en conjugados de ácido poliglutámico-taxano.
US8784866B2 (en) 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
CN104800856A (zh) * 2007-04-10 2015-07-29 日东电工株式会社 多功能聚谷氨酸盐药物载体
WO2008134528A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods
WO2008134088A1 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Arqule, Inc. Hydroxy sulfonate of quinone compounds and their uses
PT2155255E (pt) 2007-05-09 2013-10-15 Nitto Denko Corp Composições que incluem um composto hidrofóbico e um conjugado de poliaminoácido
CN101730549B (zh) * 2007-05-09 2015-12-09 日东电工株式会社 与铂类药物结合的聚合物
WO2008141110A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Nitto Denko Corporation Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs
US8252361B2 (en) * 2007-06-05 2012-08-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices for local and regional treatment
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
EP2164497B1 (en) 2007-06-11 2018-08-15 Edge Therapeutics Inc. A drug delivery system for the prevention of cerebral vasospasm
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
US8933197B2 (en) 2007-08-15 2015-01-13 Amunix Operating Inc. Compositions comprising modified biologically active polypeptides
US8563527B2 (en) 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
JP2010539245A (ja) * 2007-09-14 2010-12-16 日東電工株式会社 薬物担体
CN101808651B (zh) * 2007-09-28 2013-03-27 日本化药株式会社 类固醇类的高分子结合物
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
EP2070951A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers
US20090169480A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-02 Industrial Technology Research Institute Dendritic polymers and magnetic resonance imaging contrast agent employing the same
US20090176892A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
US8101706B2 (en) 2008-01-11 2012-01-24 Serina Therapeutics, Inc. Multifunctional forms of polyoxazoline copolymers and drug compositions comprising the same
RU2010137032A (ru) * 2008-03-06 2012-04-20 Нитто Денко Корпорейшн (Jp) Конъюгаты паклитаксела с полимером и способы лечения рака
WO2009116509A1 (ja) * 2008-03-18 2009-09-24 日本化薬株式会社 生理活性物質の高分子結合体
CN101569748B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法
CN101569747B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法
US9126025B2 (en) * 2008-05-01 2015-09-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Method of coating a folded catheter balloon
US9149540B2 (en) 2008-05-08 2015-10-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
JP2011162569A (ja) * 2008-05-23 2011-08-25 Nano Career Kk カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
EP2323693B1 (en) * 2008-07-30 2017-11-08 Nitto Denko Corporation Drug carriers
EP2331140B1 (en) 2008-08-11 2018-07-04 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
KR20110063457A (ko) 2008-09-23 2011-06-10 넥타르 테라퓨틱스 대상에서의 지속적 치료 약물 농도 달성을 위한 조성물 및 방법
US8049061B2 (en) 2008-09-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery
US8076529B2 (en) 2008-09-26 2011-12-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8226603B2 (en) 2008-09-25 2012-07-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8721583B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9050070B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9056047B2 (en) 2008-10-31 2015-06-16 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060934B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8603496B2 (en) 2008-10-31 2013-12-10 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US20100111841A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8788211B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8793075B2 (en) 2008-10-31 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8485861B2 (en) 2008-10-31 2013-07-16 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8858912B2 (en) 2008-10-31 2014-10-14 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and methods for piercing a substrate
US20100111857A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Boyden Edward S Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
AR074584A1 (es) 2008-12-10 2011-01-26 Mersana Therapeutics Inc Formulaciones farmaceuticas de conjugados camtotecina-polimero biocompatibles biodegradables
MX362028B (es) 2009-02-03 2019-01-04 Amunix Pharmaceuticals Inc Polipeptidos recombinantes extendidos y composiciones que comprenden los mismos.
US8680050B2 (en) 2009-02-03 2014-03-25 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same
US8703717B2 (en) 2009-02-03 2014-04-22 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
JP5544357B2 (ja) 2009-05-15 2014-07-09 日本化薬株式会社 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体
ES2705249T3 (es) 2009-06-08 2019-03-22 Amunix Operating Inc Polipéptidos reguladores de glucosa y métodos para su producción y uso
US9849188B2 (en) 2009-06-08 2017-12-26 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
JP2012532670A (ja) 2009-07-10 2012-12-20 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 薬剤搬送バルーンのためのナノ結晶の使用
WO2011008393A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
BR112012004094A2 (pt) 2009-08-24 2016-03-08 Amunix Operating Inc composições de fator vii de coagulação e métodos para fazer e usar as mesmas
JP6220126B2 (ja) * 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
US20110160645A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Cryo Activated Drug Delivery and Cutting Balloons
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
WO2011119536A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
LT2552415T (lt) 2010-03-29 2016-12-27 Abraxis Bioscience, Llc Vėžio gydymo būdai
WO2011123830A2 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Amunix Operating Inc. Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same
DE102010022588A1 (de) 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
RU2576609C2 (ru) 2010-06-04 2016-03-10 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы лечение рака поджелудочной железы
EP2590678A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
WO2012004007A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
EP2591008A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
EP2590677A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
CN102339813A (zh) 2010-07-14 2012-02-01 中国科学院微电子研究所 半导体结构及其制造方法
US8889211B2 (en) 2010-09-02 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
JP5856069B2 (ja) 2010-11-17 2016-02-09 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
CN105997890A (zh) 2011-02-11 2016-10-12 优势医疗公司 用于改善患有蛛网膜下腔出血的人的预后的组合物和方法
KR101328660B1 (ko) * 2011-02-28 2013-11-14 부산대학교 산학협력단 항암제 소라페닙을 담지한 폴리카프로락톤 고분자담지체 및 이를 이용한 약물조절 방출형 스텐트
KR101302698B1 (ko) * 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.
KR101302703B1 (ko) 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트
AU2012240131B2 (en) 2011-04-05 2017-07-20 Edge Therapeutics Intraventricular drug delivery system for improving outcome after a brain injury affecting cerebral blood flow
WO2012175746A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Dsm Ip Assets B.V. New biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CN102850301A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
AU2012305405B2 (en) 2011-09-11 2016-01-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for manufacturing block copolymer
CN103083680B (zh) 2011-11-07 2014-12-24 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物
RS63870B1 (sr) 2012-02-15 2023-01-31 Bioverativ Therapeutics Inc Sastavi faktora viii i postupci za pravljenje i upotrebu istih
JP6383666B2 (ja) 2012-02-15 2018-08-29 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 組換え第ｖｉｉｉ因子タンパク質
KR102057356B1 (ko) 2012-02-27 2019-12-18 아뮤닉스 파마슈티컬스, 인크. Ｘｔｅｎ 콘주게이트 조성물 및 그의 제조 방법
WO2013146381A1 (ja) * 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 薬剤コート層およびこれを有する医療機器
CA2986512C (en) 2012-04-04 2022-05-17 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and a tumor-targeted taxane
CN102614110B (zh) * 2012-04-27 2013-12-25 北京大学 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法
US9399019B2 (en) 2012-05-09 2016-07-26 Evonik Corporation Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof
CN102702140B (zh) * 2012-06-19 2014-05-14 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN102731442B (zh) * 2012-07-18 2014-06-11 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
US9156781B2 (en) 2012-11-30 2015-10-13 Novomedix, Llc Substituted biaryl sulfonamides and the use thereof
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
CN105188791B (zh) 2013-05-06 2018-01-12 雅培心血管***公司 填充有治疗剂制剂的中空支架
CN103263675B (zh) * 2013-05-16 2015-02-11 湘潭大学 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法
US10548953B2 (en) 2013-08-14 2020-02-04 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof
CN104721830A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 Top肽
AU2015366355B2 (en) 2014-12-18 2020-05-28 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
CN107683134B (zh) * 2015-05-15 2021-02-23 珠海贝海生物技术有限公司 多西他赛及人血清白蛋白复合物
KR101726728B1 (ko) * 2015-07-28 2017-04-14 주식회사 삼양바이오팜 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법
MX2018001497A (es) 2015-08-03 2018-05-15 Bioverativ Therapeutics Inc Proteinas de fusion de factor ix y metodos para producirlas y usarlas.
US11713358B2 (en) 2015-08-28 2023-08-01 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Chimeric polypeptide assembly and methods of making and using the same
CN106554330B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN106554329B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN109415378B (zh) * 2016-05-10 2021-11-09 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
WO2017193757A1 (zh) * 2016-05-10 2017-11-16 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
CN108478804B (zh) * 2018-05-08 2020-09-22 辽宁大学 一种聚丙烯酸-s-s-药物共聚物及其制备方法
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
BR112021014625A2 (pt) * 2019-01-28 2021-10-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Método para tratar uma doença em um sujeito mamífero, método para reduzir ou eliminar uma ou mais mutações ou anormalidades citogenéticas nas células cancerosas de um sujeito com câncer, método para diagnosticar um sujeito com uma doença proliferativa responsiva à terapia de quelação, método para diagnosticar e tratar um sujeito com uma doença proliferativa responsiva à terapia de quelação, composição farmacêutica ou combinação farmacêutica, quelante de metal, terapia anticâncer, e antioxidante e/ou mineral
CN112604002A (zh) * 2020-07-12 2021-04-06 苏州裕泰医药科技有限公司 二硫键桥连的多西他赛-脂肪酸前药及其自组装纳米粒
US20230277490A1 (en) * 2020-07-31 2023-09-07 Cedars-Sinai Medical Center Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
IN165717B (cs) * 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
US4942184A (en) 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5169933A (en) * 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5059699A (en) 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
JPH05286868A (ja) 1992-04-03 1993-11-02 Kiyoshi Okawa 制がん剤複合体およびそのスクリーニング法
JPH069600A (ja) 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
WO1993024476A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
US5489525A (en) * 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
US5380751A (en) 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
EP0683676A4 (en) * 1993-02-02 1998-09-30 Neorx Corp BIODISTRIBUTION DIRECTED FROM SMALL MOLECULES.
WO1994020089A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol-based compositions with enhanced bioactivity
WO1994020453A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates
US5468769A (en) 1993-07-15 1995-11-21 Abbott Laboratories Paclitaxel derivatives
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
ATE502664T1 (de) * 1993-07-19 2011-04-15 Angiotech Pharm Inc Herstellungsmethode eines stents mit anti- angiogener zusammensetzung
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5622986A (en) * 1993-10-20 1997-04-22 Enzon, Inc. 2'-and/or 7-substituted taxanes
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5730968A (en) * 1994-03-31 1998-03-24 Sterling Winthrop Inc. Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5583153A (en) * 1994-10-06 1996-12-10 Regents Of The University Of California Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis
US5489589A (en) 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US5762909A (en) 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
CN1304058C (zh) * 1996-03-12 2007-03-14 Pg－Txl有限公司 水溶性紫杉醇产品
US5854382A (en) 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000067033A (ko) 2000-11-15
IL126179A0 (en) 1999-05-09
EA002400B1 (ru) 2002-04-25
UA68330C2 (en) 2004-08-16
US5977163A (en) 1999-11-02
JP2003063960A (ja) 2003-03-05
EP0932399B1 (en) 2006-01-04
IL126179A (en) 2003-04-10
EP0932399A1 (en) 1999-08-04
NO20072562L (no) 1998-11-11
NO984210D0 (no) 1998-09-11
NO332539B1 (no) 2012-10-15
CA2250295C (en) 2008-12-30
AU2580697A (en) 1997-10-01
DE69735057D1 (de) 2006-03-30
HU226646B1 (en) 2009-05-28
PL328807A1 (en) 1999-02-15
NZ332234A (en) 2000-06-23
HUP9903952A3 (en) 2001-06-28
EP1683520A3 (en) 2009-11-18
PL189698B1 (pl) 2005-09-30
BR9710646A (pt) 2000-01-11
JP2000507930A (ja) 2000-06-27
KR100561788B1 (ko) 2006-09-20
US6262107B1 (en) 2001-07-17
NO324461B1 (no) 2007-10-22
CN101028259A (zh) 2007-09-05
DK0932399T3 (da) 2006-05-15
NO984210L (no) 1998-11-11
CN1304058C (zh) 2007-03-14
AU735900B2 (en) 2001-07-19
ES2448467T3 (es) 2014-03-14
EP0932399A4 (en) 2002-10-24
EP1683520A2 (en) 2006-07-26
CZ297979B6 (cs) 2007-05-16
WO1997033552A1 (en) 1997-09-18
ES2258790T3 (es) 2006-09-01
JP3737518B2 (ja) 2006-01-18
DE69735057T2 (de) 2006-08-31
HUP9903952A2 (hu) 2001-05-28
PT932399E (pt) 2006-05-31
CA2250295A1 (en) 1997-09-18
CN1217662A (zh) 1999-05-26
EA199800817A1 (ru) 1999-04-29
ATE314843T1 (de) 2006-02-15
SI0932399T1 (sl) 2006-10-31
EP1683520B1 (en) 2013-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290898A3 (cs) Kompozice obsahující ve vodě rozpustné protinádorové léčivo paclitaxel
US7384977B2 (en) Water soluble paclitaxel prodrugs
KR100547931B1 (ko) 수용성 파클리탁셀 전구약물을 포함하는 조성물 및 이러한조성물을 포함하는 이식가능한 의료장치
MXPA98007442A (en) Soluble paclitaxel profarmacos in a
Copie et al. Water soluble paclitaxel prodrugs

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170311