DE19845798A1 - Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Konjugaten aus Neoangiogenese-Markern und Wirkgruppen zur Diagnose und/oder Therapie von Tumoren sowie neue Neoangiogenese-Marker-Konjugate, diese Verbindungen enthaltende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand,
das heißt die Verwendung von Konjugaten aus Neoangiogenese-Markern bzw.
Teilsequenzen von Neoangionese-Markern und Wirkgruppen zur Diagnose und
Therapie von Tumoren.
Benigne und maligne Tumoren sind eine der weitverbreitesten Krankheiten in den
Industrienationen. Maligne Formen stellen eine der häufigsten Todesursachen dar.
Eine Behandlung von Tumoren erfolgt derzeit auf drei unterschiedlichen Wegen.
Diese sind chirurgische Entfernung des Tumors, Chemotherapie und Strahlentherapie.
Die genannten Methoden sind jedoch mit einer Vielzahl von Nachteilen behaftet und
führen nur in einer sehr begrenzten Anzahl von Fällen zum Erfolg. Bei der
chirurgischen Entfernung eines Tumors sind wesentliche Voraussetzungen die
eindeutige Lokalisierung der Läsion und die gute Zugänglichkeit des zu operierenden
Bereiches. Bei der Chemotherapie sind in aller Regel gravierende systemische
Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen. In der Strahlentherapie tritt häufig der Fall ein,
daß hypoxische Tumoren nicht auf die Therapie ansprechen bzw. daß
nicht-hypoxische Läsionen im Verlauf der Therapie hypoxisch werden und nicht vollständig
zerstört werden können. Es kommt dann in aller Regel zu einem Rezidiv.
Stand des Wissens ist, daß Tumore für ihre Versorgung auf Blutgefäße angewiesen
sind (J. Folkman, Ann. Intern. Med. 1975, 82: 96-100; J. Folkman, R.S. Cotran, Int.
Rev. Exp. Path. 1976, 16 : 53-65). Um schneller wachsen zu können, sezernieren
Tumore Substanzen, die zu Gefäßneubildung (Neovaskularisierung) führen (M.A.J.
Gimbrone et al., J. Exp. Med. 1972, 136: 261-276). Bekannte Inhibitoren des
Gefäßwachstums sind Angiostatin (M.S. O'Reilly et al., Cell 1994, 79: 315-328) und
Endostatin (M.S. O'Reilly et al., Cell 1997, 88: 277-285). Die Therapie von Tumoren
mit diesen Wachstumsinhibitoren führte in Tiermodellen zu gewissen Erfolgen, die
aber noch nicht als ausreichend anzusehen sind (M.S. O'Reilly et al., Nat. Med. 1996,
2: 689-692). Taxol (Paclitaxel) hat sich in Tierversuchen als sehr wirksamer
Angiogeneshemmer erwiesen, vor allem für Brusttumoren. Epothilone binden noch
besser an Rezeptoren, die im Angiogeneseprozeß eine Rolle spielen und können
sogar Taxol aus seiner Bindung verdrängen (D.M. Bollag et al., Cancer Res. 1995, 55:
2325-2333). Epothilone zeichnen sich durch eine hohe cytotoxische Aktivität aus (G.
Höfle et al., Angew. Chem. 1996, 108: 1671-1673; M.R. Grever et al., Semin. Oncol.
1992, 35: 1567-1569). Ein Beispiel für einen Rezeptor, der ausschließlich in neu
gebildeten Gefäßen exprimiert wird und nicht in Gefäßen, die während des normalen
Wachstums entstehen, ist Thy-1 (Lee et al., Circ. Res. 1998, 82: 845-851). Antikörper
gegen Thy-1 sind daher spezifische Marker für Neoangiogenese. Der natürliche
Ligand für Thy-1 ist bisher nicht bekannt. Weiterhin wurden gentherapeutische
Ansätze beschrieben, die auf die Unterbindung der Neovaskularisierung abzielen (F.
Griselli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95: 6367-6372). Aber auch diese
Verfahren haben bislang jedoch nicht zu überzeugenden Erfolgen geführt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen zu finden, die zur
therapeutischen Behandlung von Tumoren geeignet sind und die die Nachteile der
Vorgehensweise des Standes der Technik überwinden.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß Konjugate aus Neoangiogenese-Markern, und einer oder
mehrerer Wirkgruppen hervorragend zur Diagnose und Therapie von Tumoren
geeignet sind.
Die Erfindung betrifft somit neue Konjugate aus Neoangiogenese-Markern und
mindestens einer Diagnose- und/oder Wirkgruppe, Verfahren zu deren Herstellung,
diese Konjugate enthaltende Mittel, sowie deren Verwendung in der Diagnostik und
Therapie.
Es wurde gefunden, daß Konjugate aus Neoangiogenese-Markern, und einer
Wirk- bzw. Diagnostikgruppe sich nach systemischer (intravenöser oder intraarterieller) oder
lokaler (intersititieller oder intratumoraler) Injektion in Geweben anreichern, in denen
vermehrt Neoangiogenese stattfindet. Neoangiogenese-Marker sind Verbindungen,
die sich speziell in Gebieten von Gefäßneubildungen anreichern, die nicht mit
Bereichen der natürlichen Gefäßbildung in der embryonalen Phase (Angiogenese)
identisch sind. Neoangiogenese findet praktisch ausschließlich in Tumoren statt (Lee
et al., Circ. Res. 1998; 82: 845-851).
Überraschenderweise behalten die Neoangiogenese-Marker trotz Kopplung an eine
Wirkgruppe ihre hohe Spezifität, so daß auch bei geringer Dosierung eine
therapeutisch wirksame Anreicherung der Wirkgruppe am Zielort erreicht werden kann.
Auch ist die Verweilzeit der Konjugate lang genug, um den gewünschten
therapeutischen Effekt zu erzielen. Die Konzentration in anderen Geweben erreicht bei
dieser Dosierung keine toxische Konzentrationen, insbesondere auch deswegen, weil
die nicht an die Rezeptorzellen bindenden Wirkgruppen enthaltenden Konjugate
überraschend schnell aus dem Körper eliminiert werden und damit die durch
ungebundenes Konjugat verursachte Belastung für den Patienten minimal ist. Die
beobachteten systemischen Nebenwirkungen sind daher gering.
Überraschenderweise werden darüber hinaus einige der erfindungsgemäßen
Konjugate nach Bindung an die Rezeptoren als Substanz-Rezeptor Komplex in die
Zelle aufgenommen. Somit gelingt es nicht nur, die Wirkgruppen gezielt an den
Krankheitsherd zu transportieren, sondern auch intrazellulär zu deponieren. Vor allem
bei solchen Wirkgruppen, welche weniger gut verträglich sind und vornehmlich
intrazellulär ihre Wirkungen erzielen, ist dies für eine Therapie von entscheidendem
Vorteil.
Als Neoangiogenese-Marker seien beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt:
VEGF, bFGF, MoAB BC-1, Paclitaxel und Derivate, Bcl2, Epothilon und Derivate und
gegen den auf dem Endothel neu gebildeter Gefäße exprimierten Rezeptor Thy-1
gerichtete Antikörper oder Antikörperfragmente bzw. am Rezeptor bindende Substrate.
Außerdem kommen in Frage die angiogenen Faktoren SF (Scatter-Factor; HGF), TGFα
(Transforming Growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), B61, IL-8,
Angiopoietin-1, Angiogenin sowie die antiangiogenen Faktoren TGF-β, Lymphotoxin,
Interferon-γ, Plättchen-Faktor-4-Fragment, Fumagillin (AGM 1470), SCE (Shark
Cartilage Extract), 16-kDa Prolactin-Fragment, Angiopoietin-2, Thrombospondin,
Angiostatin, Endostatin, Interferon-γ-induzierbares Protein 10 (IP-10),
2-Methoxyestradiol und Genistein.
Als Wirkgruppen kommen in Frage Chemotherapeutika, radio- oder
photosensibilisierende Wirkgruppen wie z. B. Nitroimidazol oder Porphyrine, Antikörper,
Antikörperfragmente, Peptide, Kohlehydrate oder Oligonukleotide. Die Wirkgruppen
können aber auch radioaktive Metallisotope und deren Metallkomplexe sowie
radioaktive Isotope verschiedener Nichtmetalle sein, wobei letztere entweder direkt
oder über einen geeigneten Rest an den Neoangiogenese-Marker gebunden sind.
Erfindungsgemäß verwendbar sind Konjugate mit einer oder mehreren Wirkgruppen,
die über geeignete Träger, z. B. Polymere, gebunden sein können.
Als Chemotherapeutika seien beispielhaft genannt Vinblastin, Doxorubicin, Bleomycin,
Methotrexat, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cyclophosphamid und Cisplatin,
sowie weitere konventionelle Chemotherapeutika (siehe z. B. Cancer: Principles and
Practice of Oncology, 2nd ed., V.T. De Vita, Jr., S. Hellman, S.A. Rosenberg, J.B.
Lippincot Co., Philadelphia, PA, 1985, Kapitel 14). Unter den genannten bevorzugt ist
Cisplatin bzw. Platinderivate.
Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin in experimentellen Studien verwendeten
Arzneimittel, wie z. B. Mercaptopurin, N-Methyl-Formamid, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol,
Melphalan, Hexamethylmelanin, Galliumnitrat, 3% Thymidin, Dichlormethotrexat,
Mitoguazon, Sumarin, Bromdeoxyuridin, Ioddeoxyuridin, Semustin, 1-(2-Chlorethyl)-3-(2,6-di
oxo-3-piperidyl)-1-nitrosoharnstoff, N,N'-Hexamethylen-bis-acetamid, Azacitidin,
Dibromdulcitol, Erwinia-Asparaginase, Ifosfamid, 2-Mercaptoethansulfonat, Teniposid,
3-Deazauridin, löslicher Baker's Folsäureantagonist, Homoharringtonin, Cyclo-Cytidin,
Acivicin, ICRF-187, Spiromustin, Levamisol, Chlorozotocin, Aziridinylbenzochinon,
Spirogermanium, Aclarubicin, Pentostatin, PALA, Carboplatin, Amsacrin, Caracemid,
Iproplatin, Misonidazol, Dihydro-5-azacytidin, 4'-Deoxy-doxorubicin, Menogaril,
Triciribinphosphat, Fazarabin, Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N-(2-Hydroxyethyl)-2-ni
tro-1H-imidazol-1-acetamid, Mitoxantron, Acodazol, Amonafid, Fludarabinphosphat,
Pibenzimol, Didemnin B, Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-essigsäure,
Oxantrazol, Ipomeanol, Trimetrexat, Deoxyspergualin, Echinomyzin und
Dideoxycytidin (vgl., NCl Investigational Drugs, Pharmaceutical Data 1987, NIH
Publicatin No. 88-2141, Revised November 1987).
Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin Antisense-Oligonukleotide; Aptamer-
Oligonukleotide; PTK-Blocker wie z. B. Quercetin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A,
Herbimycin A oder Aeoplysinin-1 oder synthethische PTK-Blocker wie z. B.
Tyrphostine, S-Aryl-Benylidenmalononitril-Verbindungen oder Benzylidenmalononitril
(BMN)-Verbindungen.
Als Wirkgruppen kommen auch in Frage Radionuklide enthaltende Gruppen.
Erfindungsgemäß einsetzbare Radionuklide umfassen Alpha-, Beta- und/oder
Gamma-Strahler, Positronen-Strahler, Auger-Elektronen-Strahler, Röntgen-Strahler
und Fluoreszenz-Strahler, wobei beta- oder alpha-Strahler für therapeutische Zwecke
bevorzugt sind.
Entsprechende Radionuklide sind dem Fachmann bekannt und umfassen
Radionuklide der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd,
Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc
oder Y.
Da bei β-Emittern der Dosisabfall sehr steil ist, sind Isotope die sowohl β- als auch
γ-Strahlung emittieren (z. B. Rhenium-, Yttrium- oder Indiumisotope) besonders
bevorzugt.
Die Bindung des Radionuklids und den Neoangiogenese-Marker-Rest erfolgt entweder
direkt oder - insbesondere bei metallischen Radionukliden, wie z. B. einem Nuklid der
Elemente Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru,
Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y - über einen entsprechenden Komplexbildner, der
an den Neoangiogenese-Marker gekoppelt ist.
Auf Grund ihrer leichten Detektierbarkeit eignen sich Konjugate mit Radionukliden
besonders gut, da der Therapieerfolg leicht mit radiodiagnostischen Methoden
überwacht werden kann.
Als radiosensibilisierende Wirkgruppen kommen bevorzugt in Frage
Nitroimidazolderivate oder andere Verbindungen, die in der Lage sind, bei Bestrahlung
mit Röntgenstrahlen freie Radikale abzuspalten.
Als photosensibilisierende Wirkgruppen kommen bevorzugt in Frage Porphyrinderivate
oder andere Verbindungen, die in der Lage sind, bei Bestrahlung mit Licht freie
Radikale abzuspalten.
Somit betrifft die Erfindung neue Neoangiogenese-Marker-Konjugate der Formel I
N-(L-W)n (I)
oder der Formel II
(N-L1)n-P-(L2-W)m (II)
worin N für einen Neoangiogenese-Marker-Rest abgeleitet von Neoangiogenese-
Markern, Neoangiogenese-Marker-Teilsequenzen, Neoangiogenese-Rezeptor-
Agonisten oder Antagonisten steht, L1 und L2 für eine direkte Bindung oder ein
Brückenglied, P für ein Polymer und W für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid
der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg Ho, I, In, Ir,
Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pt, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y
enthält oder die abgeleitet ist von einem Arzneimittel, Chemotherapeutikum, PTK-
Blocker, Wachstumsfaktorenhemmer, einem Anti-Proliferativum oder einem
Antikörper, Antikörperfragment, Peptid, Kohlenhydrat, Oligonucleotid, und n für die
Ziffern 1 bis 100 steht.
Als Neoangiogenese-Marker-Rest seien bevorzugt die folgenden Verbindungen bzw.
Derivate von diesen Verbindungen genannt: VEGF, bFGF, MoAB BC-1, Paclitaxel und
Derivate, Bcl2, Epothilon und Derivate und gegen den auf dem Endothel neu
gebildeter Gefäße exprimierten Rezeptor Thy-1 gerichtete Antikörper oder
Antikörperfragmente bzw. am Rezeptor bindende Substrate. Außerdem kommen in
Frage die angiogenen Faktoren SF (Scatter-Factor; HGF), TGFα (Transforming Growth
Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), B61, IL-8, Angiopoietin-1, Angiogenin sowie
die antiangiogenen Faktoren TGF-β, Lymphotoxin, Interferon-γ, Plättchen-Faktor-4-Frag
ment, Fumagillin (AGM 1470), SCE (Shark Cartilage Extract), 16-kDa Prolactin-
Fragment, Angiopoietin-2, Thrombospondin, Angiostatin, Endostatin, Interferon-γ-in
duzierbares Protein 10 (IP-10), 2-Methoxyestradiol und Genistein.
Als Brückenglieder kommen in Frage Kohlenwasserstoffketten, evtl. unterbrochen
durch oder substituiert mit Heteroatomen, Zucker, Peptide oder Oligonucleotide.
Als Polymere geeignet sind dendritische Polymere mit reaktiven Gruppen in der
Außenschale, z. B. Aminogruppen, wie sie in WO 93/14147, WO 93/12073,
WO 95/02008, WO 95/20619, WO 95/24221, WO 96/02588, EP 684044, EP 672703 und
US 5,530,092 beschrieben sind, Polysaccharide wie z. B. Dextran (vgl. EP 0 326 226),
Hydroxyethylstärke, Polypeptide wie z. B. Polylysin, das linear oder dendritisch
aufgebaut sein kann oder Polynucleotide.
Als Wirkgruppe W seien genannt die Radionuklide der Elemente Ag, As, At, Au, Ba,
Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pt, Pm,
Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y.
Für die Wirkgruppe W kommen auch in Frage radio- oder photosensibilisierende
Wirkgruppen wie z. B. Nitroimidazole oder Porphyrine.
Als Arzneimittel seien beispielhaft genannt Mercaptopurin, N-Methyl-Formamid,
2-Amino-1,3,4-thiadiazol, Melphalan, Hexamethylmelanin, Galliumnitrat, 3% Thymidin,
Dichlormethotrexat, Mitoguazon, Sumarin, Bromdeoxyuridin, Ioddeoxyuridin, Semustin,
1-(2-Chlorethyl)-3-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-nitrosoharnstoff, N,N'-Hexamethylen-bis-acet
amid, Azacitidin, Dibromdulcitol, Erwinia-Asparaginase, Ifosfamid,
2-Mercaptoethansulfonat, Teniposid, Taxol, 3-Deazauridin, löslicher Baker's
Folsäureantagonist, Homoharringtonin, Cyclo-Cytidin, Acivicin, ICRF-187, Spiromustin,
Levamisol, Chlorozotocin, Aziridinylbenzochinon, Spirogermanium, Aclarubicin,
Pentostatin, PALA, Carboplatin Amsacrin, Caracemid, Iproplatin, Misonidazol,
Dihydro-5-azacytidin, 4'-Deoxy-doxorubicin, Menogaril, Triciribinphosphat, Fazarabin,
Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N-(2-Hydroxyethyl)-2-nitro-1H-imidazol-1-acetamid,
Mitoxantron, Acodazol, Amonafid, Fludarabinphosphat, Pibenzimol, Didemnin B,
Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-essigsäure, Oxantrazol, Ipomeanol, Trimetrexat,
Deoxyspergualin, Echinomyzin oder Dideoxycytidin.
Als Chemotherapeutika seien beispielhaft genannt Vinblastin, Doxorubicin, Bleomycin,
Methotrexat, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cyclophosphoamid und
vorzugsweise Cisplatin.
Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin Wachstumsfaktorenhemmer wie z. B. Anti-
PDGF [z. B. Triazolopyrimidin (Trapidil®)]; Angiostatin, Endostatin, Anti-Proliferativa
wie z. B. Colchizin, Angiopeptin, Estradiol oder Antisense-Oligonukleotide; Aptamer-
Oligonukleotide; PTK-Blocker wie z. B. Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin
A, Herbimycin A oder Aeoplysinin-1 oder synthethische PTK-Blocker wie z. B.
Tyrphostine, S-Aryl-BenyIidenmalononitril-Verbindungen oder Benzylidenmalononitril
(BMN)-Verbindungen.
Die Verknüpfung der Wirkgruppen mit den Neoangiogenese-Markern erfolgt je nach
Wirkgruppe in an sich bekannter Weise. Dabei können auch geeignete Brückenglieder
eingebaut sein, wie z. B. Diamine oder Polyamine, Alkohole, Carbonsäuren oder
gemischte Brückengliedern aus Aminen, Alkoholen und/oder Carbonsäuren.
So können Tyrosin-Kinase-Hemmer (PTK-Blocker) vom Typ der Tyrphostine z. B. über
ihre phenolischen OH-Gruppen an die Peptide von Neoangiogenese-Markern
gebunden werden, indem diese zunächst mit cyclischen Anhydriden von aliphatischen
und aromatischen Dicarbonsäuren verestert werden und anschließend mit dem N-
Terminus des Peptids amidverknüpft werden.
Die Verknüpfung von Cisplatin an Neoangiogenese-Marker erfolgt analog zu der von
Bogdanov et al. (Bioconjugate Chem. 7 (1996) 144-149) beschriebenen Methode.
Die zur Einführung von Wirkstoffen durchgeführte Addition oder Acylierung wird mit
Derivaten durchgeführt, die das gewünschte Chelat eventuell gebunden an eine
Fluchtgruppe enthalten, oder aus denen der gewünschte Substituent durch die
Reaktion generiert wird. Als Beispiele für Additionsreaktionen seien die Umsetzung
von Isocyanaten und Isothiocyanaten genannt, wobei die Umsetzung von Isocyanaten
bevorzugt in aprotischen Solventien, z. B. THF, Dioxan, DMF, DMSO, Methylenchlorid
bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, bevorzugt zwischen 0 und 50°C,
gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin, Lutidin,
N-Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, durchgeführt wird. Die Umsetzung mit
Isothiocyanaten wird in der Regel in Lösungsmitteln wie z. B. Wasser oder niederen
Alkoholen wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder deren Mischungen, DMF, oder
Mischungen aus DMF und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C,
bevorzugt zwischen 0 und 50°C, gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen Base
wie Triethylamin, Pyridin, Lutidin, N-Ethyldiisopropylamin, N-MethylmorphoIin oder
Erdalkali-, Alkalihydroxyden wie z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calciumhydroxyd
oder deren Carbonate, wie z. B. Magnesiumcarbonat, durchgeführt.
Beispiele für Acylierungsreaktionen sind die Umsetzung von freien Carbonsäuren nach
den dem Fachmann bekannten Methoden (z. B. J.P. Greenstein et al., Chemistry of the
Amino Acids, John Wiley & Sons, N.Y., 1961, S. 943-5). Als vorteilhaft hat sich jedoch
erwiesen, die Carboxylgruppe vor der Acylierungsreaktion in eine aktivierte Form wie
z. B. Anhydrid, Aktivester oder Säurechlorid zu überführen (z. B. E. Gross et al., The
Peptides, Academic Press, N.Y. 1979, vol. 1, S. 65-314; N.F. Albertson, Org. React.
1962, 12: 157).
Im Falle der Umsetzung mit Aktivester sei auf die dem Fachmann bekannte Literatur
(z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart, Band E5, 1985, S. 633) verwiesen. Sie kann unter den oben für die
Anhydridreaktion angegebenen Bedingungen durchgeführt werden. Es können aber
auch aprotische Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform verwendet
werden.
Bei Säurechlorid-Umsetzungen werden nur aprotische Lösungsmittel wie z. B.
Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder THF bei Temperaturen zwischen -20 bis
50°C, bevorzugt zwischen 0 und 30°C, verwendet. Weiterhin sei auf die dem
Fachmann vertraute Literatur (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band 15/2, 1974, S. 355-364) verwiesen.
Schutzgruppen für Carboxylgruppen, die nicht reagieren sollen und während der
Umsetzung mit Wirkgruppen oder Neoangiogenese-Markern kurzzeitig geschützt
werden sollen, sind Ester mit niederen Alkoholen wie Alkyl-, Aryl- oder
Aralkylalkoholen, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-,
Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis-(p-Nitrophenyl)-methylalkohol sowie
Trialkylsilylgruppen.
Die gegebenenfalls gewünschte Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem
Fachmann bekannten Verfahren, z. B. durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische
Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0
bis 50°C oder im Fall von tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.
Die Einführung der gewünschten Metallionen in Chelate, bei denen die Wirkstoffe
einen Metallkomplex enthalten, erfolgt wie z. B. in DE 34 01 052 beschrieben, indem
man das Metalloxid oder ein Metallsalz (z. B. das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder
Sulfat) des Elements in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (z. B. Methanol,
Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension
der äquivalenten Menge des komplexbildenden Liganden umsetzt und anschließend,
falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome der Säuregruppen durch
Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oder
Aminosäureamiden substituiert.
Die Einführung der gewünschten Metallionen kann sowohl auf der Stufe der
Komplexbildner, d. h. vor der Kopplung an P oder W, als auch nach der Kopplung der
unmetallierten Liganden erfolgen.
Die Herstellung der Verbindungen aus Formel II erfolgt dadurch, daß man Polymere,
die reaktive Gruppen, z. B. Aminogruppen, Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen
enthalten, die zusätzlich noch aktiviert sein können, zunächst mit Neoangiogenese-
Markern, die ebenfalls aktiviert sein können und anschließend mit evtl. aktivierten
Wirkstoffen umsetzt. Beispiele für aktivierte Carboxylgruppen sind Anhydride,
p-Nitophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, Pentafluorphenylester und Säurechloride.
Ihre Herstellung und Umsetzung zu den Endprodukten ist dem Fachmann geläufig.
Die Herstellung der für die Kopplung an N und W benötigten und terminale reaktive
Gruppen, z. B. Aminogruppen, tragenden Polymere kann im allgemeinen von
käuflichen bzw. nach oder analog literaturbekannter Methoden herstellbaren
Polymeren, z. B. stickstoffhaltigen Kaskadenstartern, wie z. B. Ethylendiamin oder
Butylendiamin, erfolgen. Die Einführung nachfolgender Generationen erfolgt nach
literaturbekannten Methoden (z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed.,
John Wiley & Sons, 1985, S. 364-381) durch Acylierungs- bzw. Alkylierungsreaktionen
mit die gewünschten Strukturen aufweisenden geschützten Aminen, die zur Bindung
an den Kaskadenkern befähigte funktionelle Gruppen wie z. B. Carbonsäuren,
Isocyanate, Isothiocyanate oder aktivierte Carbonsäuren (wie z. B. Anhydride,
Aktivester, Säurechloride) bzw. Halogenide (wie z. B. Chloride, Bromide, Iodide),
Aziridin, Mesylate, Tosylate oder andere dem Fachmann bekannte Fluchtgruppen
enthalten.
Die Reinigung der Endverbindungen nach Formel II erfolgt, gegebenenfalls nach
Einstellung des pH-Wertes durch Zusatz einer Säure oder Base auf pH 6 bis 8,
bevorzugt pH 7, vorzugsweise durch Ultrafiltration mit Membranen geeigneter
Porengröße (z. B. Amicon®XM30, Amicon®Ym10, Amicon®YM3) oder Gelfiltration an
z. B. geeigneten Sephadex®-Gelen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Mittel enthaltend ein in Wasser gelöstes,
suspendiertes oder emulgiertes Neoangiogenese-Marker-Konjugat und die in der
Galenik üblichen Zusätze und Stabilisatoren. Die Konzentration des Konjugats im
Mittel beträgt je nach Anwendung 0,0001 bis 1,0 Mol/l. Sofern das Neoangiogenese-
Marker-Konjugat als Wirkgruppe einen Komplex mit einem kurzlebigen Radioisotop
trägt, werden die entsprechenden Mittel als Kit bereitgestellt, wobei in einem Behälter
der Neoangiogenese-Marker gekoppelt an den metallfreien Komplexbildner vorliegt.
Zu diesem wird unmittelbar vor der Verabreichung das gewünschte Radioisotop
gegeben.
Die Mittel werden bevorzugt systemisch, d. h. intravenös oder intraarteriell appliziert.
So erlaubt diese Applikationsart, daß auch Metastasen oder solche Läsionen, die noch
sehr klein sind und diagnostisch nicht erfaßt werden können, aber besonders gut z. B.
auf die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern, Antimetaboliten oder ionisierender
Strahlen ansprechen, gezielt erreicht werden können.
Alternativ können die Mittel auch über einen speziellen Katheter lokal an die Läsion
verbracht werden. Dadurch wird kurzfristig eine mehr als 1000fach höhere
Konzentration am gewünschten Ort als nach intravenöser Applikation erreicht (Levitzki
1992, FASEB 6, 3275-3282) und eine weitere Steigerung der Selektivität erzielt.
Weitere Möglichkeiten ergeben sich durch lokale Verabreichungsarten, wie z. B.
interstitelle Injektion oder die Verabreichung direkt in einen Tumor.
Die jeweils applizierte Menge richtet sich nach der jeweiligen Wirkgruppe und der
Größe der Läsion. Als orientierender oberer Grenzwert kann ein Wert angenommen
werden, wie er auch bei Verabreichung des reinen Wirkstoffs verwendet werden
würde. Aufgrund des wirkungsverstärkenden Effekts sowie der Möglichkeit den
Wirkstoff spezifisch (über einen Katheter) einzubringen, liegt die erforderliche Dosis im
allgemeinen jedoch weit unter diesem oberen Grenzwert.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des
Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Erbstatin wird umgesetzt mit Bernsteinsäureanhydrid in aprotischen Solventien wie
THF unter Zusatz einer nukleophil-freien Base wie Diispropyl-ethylamin. Das
entstandene Ammoniumsalz des Bernsteinsäure-monophenylesters wird ohne weitere
Aufreinigung mit Paclitaxel unter Zusatz von DCCl und N-Hydroxysuccinimid
umgesetzt. Nach Abtrennung des ausgefallenen Dicyclohexylharnstoffs werden die
flüchtigen Komponenten abgetrennt und das Produkt durch Chromatographie
gereinigt.
Die Herstellung von Antikörpern gegen Thy-1 erfolgt wie in der Literatur beschrieben
(Lee et al., Circ. Res. 1998; 82: 845-851).
Carboxylgruppen enthaltende Wirkstoffe werden in DMF mit dem Thy-1-Antikörper
unter Zusatz von DCCl und N-Hydroxysuccinimid (NHS) umgesetzt. Nach Abtrennung
des ausgefallenen Dicyclohexylharnstoffs wird NHS durch Extraktion mit
Bicarbonatlösung abgetrennt, das DMF abgezogen und das Produkt
chromatographisch gereinigt.
Die Herstellung von Antikörpern gegen Thy-1 erfolgt wie in der Literatur beschrieben
(Lee et al., Circ. Res. 1998; 82: 845-851).
10 mmol N',N',N''',N'''-Tetrakis(tert.-butyloxycarboxy-methyl)-N''-(hydroxy-carboxy
methyl)-diethylen-triamin und 10 mmol N-Hydroxy-succinimid werden in 90 ml
absolutem Dimethylformamid gelöst. Anschließend tropft man 10 mmol
Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 10 ml absoluten Dimethylformamid, zum
Reaktionsgemisch. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur, filtriert und erhält eine 0.1
molare Lösung des NHS-Esters. Diese wird für die folgenden Kopplungsreaktionen
ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
10 mg Thy-1-Antikörper werden in 100 ml DMF in Lösung gebracht. Unter
Argonatmosphäre tropft man 10 ml einer 0.1 molaren Lösung des NHS-Esters des
N',N',N''',N'''-Tetrakis(tert.-butyloxycarboxy-methyl)-N''-(hydroxy-carboxy-methyl)-di
ethylen-triamins (hergestellt wie unter Beispiel 3a beschrieben) hinzu und rührt das
Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird filtriert und das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Zur Spaltung der tert.-Butylester wird der weiße
Rückstand mit 150 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsäure: Anisol: Ethandithiol
(95 : 2,5 : 2,5) behandelt. Anschließend wird im Vakuum bei Raumtemperatur
aufkonzentriert (ca. 15-20 ml) und auf 150 ml absoluten Diethylether gegossen. Der
weiße Niederschlag wird abgesaugt und durch Chromatographie an Kieselgel RP-18
aufgereinigt.
1 mg N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-diethylin-tri
amino]-Thy-1-Antikörper (Beispiel 3b) wird in 1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung
(pH = 6) gelöst und mit 1 mCi Indium-111-tri-chlorid-Lösung (Amersham) versetzt. Man
läßt das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die
Markierungsausbeute wird durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer als 95%.
1 mg N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-diethylen-tri
amino]-Thy-1-Antikörner (Beispiel 3b) wird in 1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung
(pH = 6) gelöst und mit 1 mCi Yttrium-90-trichlorid (Amersham) versetzt. Man läßt das
Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird
durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer 94%.
1 mg N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-diethylen-tri
amino]-Thy-1-Antikörper in 600 µl Phosphatpuffer (Na2HPO4, 0,5 mol/l, pH = 8,5)
werden mit 100 µl einer 0.15 molaren Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 µCi
186-Perrhenat-Lösung und abschließend mit 5 µl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Di
hydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min bei Raumtemperatur. Die Analytik der
Markierung erfolgt mittels HPLC.
Die Herstellung von Antikörpern gegen Thy-1 erfolgt wie in der Literatur beschrieben
(Lee et al., Circ. Res. 1998; 82: 845-851).
Eine Lösung von 50 mg Thy-1-Antikörper in 50 ml Wasser wird mit 1 N Natronlauge
auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt. Anschließend gibt man DTPA-Monoanhydrid
monoethylester hinzu, wobei der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 1 N
Natronlauge konstant bei 9,5 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 15
Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend der pH-Wert der
Reaktionslösung durch Zugabe von 32%iger Natronlauge auf 11,5 eingestellt. Nach
einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit destilliertem Wasser
auf ein Gesamtvolumen von 200 ml aufgefüllt. Die so erhaltene Produktlösung wird
dreimal mittels einer YM3-Ultrafiltrationsmembran (cut-off 3000 Da; Amicon®) gegen
destilliertes Wasser ultrafiltriert. Der verbleibende Rückstand wird mit entionisiertem
Wasser auf ein Volumen von 500 ml aufgefüllt und die wäßrige Produktlösung
gefriergetrocknet.
1 mg DTPA-Thy-1-Antikörper in 600 µl Phosphatpuffer (Na2HPO4, 0,5 mol/l, pH = 8,5)
werden mit 100 µl einer 0.15 molaren Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 µCi
99m-Pertechnetat-Lösung und abschließend mit 5 µl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Di
hydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min bei Raumtemperatur. Die Analytik der
Markierung erfolgt mittels HPLC.
Die Herstellung von Antikörpern gegen Thy-1 erfolgt wie in der Literatur beschrieben
(Lee et al., Circ. Res. 1998; 82: 845-851).
Die Markierung von Antikörpern mit radioaktivem Jod (I-123, I-125 oder anderen
Jodisotopen) ist dem Fachmann geläufig.
Ein Kaskadenpolymer erhalten aus Diaminobutan und nachfolgender Umsetzung mit
Vinylcyanid mit 32 terminalen Aminogruppen wird in WO 93/14147, WO 93/12073,
WO 95/02008, WO 95/20619, WO 95/24221, WO 96/02588, EP 684044, EP 672703
oder US 5,530,092 beschrieben hergestellt oder - alternativ - käuflich erworben
(Firma DSM, Niederlande).
Ein aktiviertes Chelat auf der Basis von Cyclen, Gly-Me-DOTA (10-[1-Car
boxymethylcarbamoyl)-ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-tri-tert-bu
tylester) mit drei durch tert.-Butylgruppen geschützten Carboxylgruppen wird wie
in DE 39 38 992 beschrieben mit dem Polymer umgesetzt. Die Reaktion der
Aminogruppen mit der Carboxylgruppe von Gly-Me-DOTA erfolgt dabei durch
Vermittlung von Dicyclohexylcarbodiimid. Es wird darauf geachtet, daß die molare
Menge an Gly-Me-DOTA so gewählt wird, daß nicht alle derivatisierbaren
Aminogruppen des Polymers umgesetzt werden.
Der in Beispiel 2a hergestellte Thy-1-Antikörper wird mit der in Beispiel 6b erhaltenen
Verbindung unter Vermittlung von Dicyclohexylcarbodiimid in Analogie zur Umsetzung
mit dem Chelatbildner umgesetzt.
Alternativ können der Chelatbildner und der Thy-1-Antikörper auch in einem Schritt mit
dem Polymer umgesetzt werden, wobei darauf zu achten ist, daß die molaren Mengen
der beiden Reaktanden so gewählt werden, daß sie kleiner sind als die Summer der
molaren Menge an derivatisierbaren Aminogruppen des Polymers.
Die Markierung der in Beispiel 6c erhaltenen Verbindung mit radioaktivem Technetium-99m
erfolgt wie in Beispiel 4c beschrieben. Dabei werden 1 mg Gly-Me-DOTA-Thy-1-An
tikörper-Polymer-Konjugat in 600 µl Phosphatpuffer (Na2HPO4, 0,5 mol/l, pH = 8,5)
mit 100 µl einer 0.15 molaren Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 µCi
99m-Pertechnetat-Lösung und abschließend mit 5 µl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Di
hydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min bei Raumtemperatur. Die Analytik der
Markierung erfolgt mittels HPLC.
Narkotisierte weiße Neuseeländer-Kaninchen (3-4 kg) mit implantierten Tumoren
(VX2) erhalten eine intravenöse Injektion einer Lösung von Rhe
nium-186-N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-di
ethylen-triamino]-Thy-1-Antikörper mit einer Aktivität von 10 MBq in einem Volumen von 1 ml.
Über einen Zeitraum von 1 h, nach 2, 4, 6, 8,12 und 24 Stunden werden Szintigramme
mit einer handelsüblichen Gammakamera angefertigt. Die Tumoren werden anhand
der erhöhten Strahlungsintensität identifiziert.
Claims (22)
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
N-(L-W)n (I)
worin
N für einen Neoangiogenese-Marker und
L für eine direkte Bindung oder ein Brückenglied und
W für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid ist oder die abgeleitet ist von einem Komplex mit radioaktivem Metallisotop oder für eine Verbindung steht, die radio- oder photosensibilisierende Wirkgruppen enthält, oder für ein Arzneimittel steht, und
n für die Ziffern 1 bis 100 steht,
oder der allgemeinen Formel (II)
(N-L1)n-P-(L2-W)m (II)
worin
N für einen Neoangiogenese-Marker und
L1 für eine direkte Bindung oder ein Brückenglied und
L2 gleich L1 ist oder für eine direkte Bindung oder ein Brückenglied steht und
W für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid ist oder die abgeleitet ist von einem Komplex mit radioaktivem Metallisotop oder für eine Verbindung steht, die radio- oder photosensibilisierende Wirkgruppen enthält, oder für ein Arzneimittel steht,
P für ein Polymer steht,
n für die Ziffern 1 bis 100 steht und
m für die Ziffern 1 bis 100 steht,
als Diagnostikum und/oder als Therapeutikum zur Behandlung von Tumoren.
N-(L-W)n (I)
worin
N für einen Neoangiogenese-Marker und
L für eine direkte Bindung oder ein Brückenglied und
W für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid ist oder die abgeleitet ist von einem Komplex mit radioaktivem Metallisotop oder für eine Verbindung steht, die radio- oder photosensibilisierende Wirkgruppen enthält, oder für ein Arzneimittel steht, und
n für die Ziffern 1 bis 100 steht,
oder der allgemeinen Formel (II)
(N-L1)n-P-(L2-W)m (II)
worin
N für einen Neoangiogenese-Marker und
L1 für eine direkte Bindung oder ein Brückenglied und
L2 gleich L1 ist oder für eine direkte Bindung oder ein Brückenglied steht und
W für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid ist oder die abgeleitet ist von einem Komplex mit radioaktivem Metallisotop oder für eine Verbindung steht, die radio- oder photosensibilisierende Wirkgruppen enthält, oder für ein Arzneimittel steht,
P für ein Polymer steht,
n für die Ziffern 1 bis 100 steht und
m für die Ziffern 1 bis 100 steht,
als Diagnostikum und/oder als Therapeutikum zur Behandlung von Tumoren.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Neoangiogenese-Marker VEGF, bFGF,
MoAB BC-1, Paclitaxel, Bcl2, Epothilon und Derivate dieser Marker oder gegen
den auf dem Endothel neu gebildeter Gefäße exprimierten Rezeptor Thy-1
gerichtete Antikörper oder Antikörperfragmente bzw. am Rezeptor bindende
Substrate ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Neoangiogenese-Marker die angiogenen
Faktoren SF (Scatter-Factor; HGF), TGFα (Transforming Growth Factor), EGF
(Epidermal Growth Factor), B61, IL-8, Angiopoietin-1, Angiogenin sowie die
antiangiogenen Faktoren TGF-β, Lymphotoxin, Interferon-γ, Plättchen-Fak
tor-4-Fragment, Fumagillin (AGM 1470), SCE (Shark Cartilage Extract), 16-kDa
Prolactin-Fragment, Angiopoietin-2, Thrombospondin, Angiostatin, Endostatin,
Interferon-γ-induzierbares Protein 10 (IP-10), 2-Methoxyestradiol und Genistein
umfaßt.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Wirkgruppe einen
Alpha-, Beta- und/oder Gamma-Strahler, Positronen-Strahler, Auger-Elektronen-
Strahler, Röntgen-Strahler und/oder einen Fluoreszenz- oder Phosphoreszenz-
Strahler enthält.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Wirkgruppe ein Radionuklid der
Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir,
Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pt, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y
enthält.
6. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Wirkgruppen sich ableitet von einem
Metallkomplex eines Radionuklids der Elemente Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg,
Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin das Radionuklid 188Re,
90Y oder 111In ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff W eine radiosensibilisierende
Verbindung darstellt.
9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Wirkstoff W ein Nitroimidazolderivat
darstellt.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff W eine photosensibilisierende
Verbindung darstellt.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei der Wirkstoff W ein Porphyrinderivat
darstellt.
12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein Chemotherapeutikum,
PTK-Blocker, Wachstumsfaktorenhemmer, Anti-Proliferativum, Oligonucleotid,
Antikörper, Antikörperfragment, Peptid oder Kohlenhydrat ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Wirkgruppe Vinblastin-, Doxorubicin-,
Bleomycin-, Methotrexat-, 5-Fluoruracil-, 6-Thioguanin-, Cytarabin-,
Cyclophosphamid- oder ein Cisplatin-Rest ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Wirkgruppe sich ableitet von einem
Quercentin-, Genistein-, Erbstatin-, Lavendustin A-, Herbimycin A-, Aeoplysinin-1-Tyrphostine-,
S-Aryl-Benylidenmalononitril- oder Benzylidenmalononitril-Rest.
15. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Wirkgruppe sich ableitet von einem
Mercaptopurin-, N-Methyl-Formamid-, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-, Melphalan-,
Hexamethylmelanin-, Galliumnitrat-, 3% Thymidin-, Dichlormethotrexat-,
Mitoguazon-, Sumarin-, Bromdeoxyuridin-, Ioddeoxyuridin-, Semustin, 1-(2-Chlor
ethyl)-3-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-nitrosoharnstoff-, N,N'-Hexamethylen-bis-acet
amid-, Azacitidin-, Dibromdulcitol-, Erwinia-Asparaginase-, Ifosfamid,
2-Mercaptoethansulfonat-, Teniposid-, Taxol-, 3-Deazauridin-, Folsäureantagonist,
Homoharringtonin-, Cyclo-Cytidin-, Acivicin-, ICRF-187-, Spiromustin-, Levamisol-,
Chlorozotocin-, Aziridinylbenzochinon-, Spirogermanium-, Aclarubicin-,
Pentostatin-, PALA-, Carboplatin-, Amsacrin-, Caracemid-, Iproplatin-,
Misonidazol-, Dihydro-5-azacytidin-, 4'-Deoxy-doxorubicin-, Menogaril-,
Triciribinphosphat-, Fazarabin-, Tiazofurin-, Teroxiron-, Ethiofos-, N-(2-Hy
droxyethyl)-2-nitro-1H-imidazol-1-acetamid-, Mitoxantron-, Acodazol-,
Amonafid-, Fludarabinphosphat-, Pibenzimol-, Didemnin B-, Merbaron-,
Dihydrolenperon-, Flavon-8-essigsäure-, Oxantrazol-, Ipomeanol-, Trimetrexat-,
Deoxyspergualin-, Echinomyzin oder einem Dideoxycytidin-Rest.
16. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Wirkgruppe sich ableitet von einem Anti-
PDGF oder einem Triazolopyrimidin.
17. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Wirkgruppe sich ableitet von Colchizin,
Angiopeptin, Estradiol oder einem ACE-Hemmer.
18. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Wirkgruppe sich ableitet von Simvastatin
oder Probucol.
19. Therapeutische Mittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 18 gelöst, emulgiert oder suspendiert in einem Medium, bevorzugt einem
wäßrigen Medium und die in der Galenik üblichen Hilfsstoffe, Zusätze und/oder
Stabilisatoren.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch
gekennzeichnet, daß ein Neoangiogenese-Marker an einen Wirkstoff gekoppelt
wird.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch
gekennzeichnet, daß ein Neoangiogenese-Marker über ein Brückenglied an einen
Wirkstoff gekoppelt wird.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), dadurch
gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Neoangiogenese-Marker und ein oder
mehrere Wirkstoffe an ein gemeinsames Trägermolekül gekoppelt werden.
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