UA60363C2 - Безводні і моногідратні форми n-(3-етинілфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату - Google Patents
Безводні і моногідратні форми n-(3-етинілфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату Download PDFInfo
- Publication number
- UA60363C2 UA60363C2 UA2000116681A UA00116681A UA60363C2 UA 60363 C2 UA60363 C2 UA 60363C2 UA 2000116681 A UA2000116681 A UA 2000116681A UA 00116681 A UA00116681 A UA 00116681A UA 60363 C2 UA60363 C2 UA 60363C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cancer
- methoxyethoxy
- bis
- polymorph
- ethynylphenyl
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 title description 11
- ZKHFAIQCKLXUHC-UHFFFAOYSA-N 1-[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]-2-(3-ethynylphenyl)hydrazine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NNC1=CC=CC(C#C)=C1 ZKHFAIQCKLXUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- -1 quinazolinamine mesylate Chemical compound 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 claims description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- PCBNMUVSOAYYIH-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PCBNMUVSOAYYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- CJEDEKMIAWWHHD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-4-fluorocyclohexa-1,5-dien-1-yl)sulfonyl-4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-N-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(O)(C)C(C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CCC(F)(C#N)C=C1 CJEDEKMIAWWHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000016847 malignant urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 201000001384 vagina sarcoma Diseases 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Abstract
Даний винахід відноситься до безводних і гідратних форм N-(3-етинілфеніл)-6,7- біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять N-(3-етинілфеніл)-6,7- біс(2-метоксіетокси) -4-хіназолінаміну мезилат, і способів лікування високопроліферативних порушень, таких як рак, введенням N-(3-етинілфеніл)-6,7- біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових безводних і гідратних форм 2 М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату. Ці сполуки використовуються для лікування високопроліферативних порушень, таких як рак ссавців.
Заявка на патент США номер 08/653786, представлена 28 травня 1996, яка цитується в описі, має відношення до |6,7-біс(2-метоксиетокси)хіназолін-4-илІ-(З-етинілфеніл)аміну гідрохлориду, який, як описують в заявці, є інгібітором сімейства онкогенних і протоонкогенних протеїн-тирозин-кіназ егоВ, таких як рецептор 70 епідермального фактора зростання (ЕСЕК), і тому, використовується для лікування таких проліферативних порушень у людини, як рак. Аналогічно, мезилатні сполуки даного винаходу використовуються для лікування проліферативних порушень, крім того, вони мають певні переваги в порівнянні з вищезазначеною гідрохлоридною сполукою. Одна перевага полягає в тому, що мезилатні сполуки даного винаходу краще розчиняються у водних композиціях, ніж вищезазначена гідрохлоридна сполука, і таким чином, мезилатні 79 сполуки легше доставляються при парентеральних способах введення.
Даний винахід відноситься до безводних і гідратних форм
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату.
Особливий аспект даного винаходу відноситься до безводної форми
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату. Зокрема, безводна форма включає в себе поліморфи А, В і С, що характеризуються порошковими рентгенограмами, які описані нижче.
Інший аспект даного винаходу відноситься до моногідрату
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату.
Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування високопроліферативного порушення у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість с
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату і фармацевтичне допустимий носій. У (3 першому аспекті винаходу названа фармацевтична композиція використовується для лікування таких ракових захворювань, як рак мозку, легенів, лускато-клітинний рак, рак сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, ниркової системи (такої як нирка), яєчника, передміхурової залози, товстої кишки, стравоходу, гінекологічний рак і рак щитовидної залози. В іншому аспекті названа фармацевтична о композиція застосовується для лікування незлоякісного високопроліферативного захворювання, такого як Ге) доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіперплазія простати (ВРН)). о
Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування, панкреатиту або захворювання Га») нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит і захворювання нирок, викликане діабетом) у ссавців, яка містить терапевтичне ефективну кількість М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату ее, і фармацевтичне допустимий носій.
Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для попередження імплантації бластоциту у ссавців, яка містить терапевтичне ефективну кількість «
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату і фармацевтичне допустимий носій. З 50 Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування захворювання, пов'язаного з с утворенням і розвитком судин і розвитком кровоносних судин у ссавців, яка містить терапевтичне ефективну
Із» кількість М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату і фармацевтичне допустимий носій. У першому аспекті вищеназвана фармацевтична композиція застосовується для лікування захворювання, вибраного з групи, що включає в себе пухлинний ангіогенез, хронічне запальне захворювання, таке як ревматоїдний артрит, атеросклероз, захворювання шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродермія, діабети,
Ме діабетична ретинопатія, ретинопатія недоношених, вікова дегенерація сітчатки, гемангіома, гліома, меланома, ав | саркома Капоши і рак яєчника, молочної залози, легенів, підшлункової залози, простати, прямої кишки і епідермальний рак. о Винахід також відноситься до способу лікування високопроліферативного захворювання ссавця, який має на
Ге»! 20 увазі введення названому ссавцеві терапевтично ефективної кількості
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату. У першому аспекті винаходу названий с» спосіб спрямований на лікування такого ракового захворювання, як рак мозку, лускато-клітинний рак, рака сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, стравоходу, простати, товстої кишки, легенів, ниркової системи (такої як нирка), яєчника, гінекологічний рак і рак щитовидної залози. В 29 іншому аспекті згаданий спосіб стосується лікування незлоякісного високопроліферативного порушення, такого
ГФ) як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіперплазія простати (ВРН)). о Винахід також відноситься до способу лікування високопроліферативного порушення у ссавця, який включає в себе введення названому ссавцеві терапевтично ефективної кількості 60 М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату в комбінації з протипухлинним агентом, вибраним з групи, що складається з інгібіторів мітозу, алкилуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалуючих антибіотиків, інгібіторів факторів зростання, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, протигормональних і протиандрогенних агентів.
Пацієнти, яких можна лікувати М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс-(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміном мезилатом бо згідно з способом даного винаходу, включають в себе, наприклад, пацієнтів, у яких діагностований псоріаз,
ВРН, рак легенів, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, шкіряна або внутрішньоокова меланома, рак яєчника, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, пухлини гінекологічної системи (наприклад, саркома матки, саркома фаллопієвих труб, саркома ендометрію, саркома шийки, саркома піхви або саркома вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної і паращитовидної залоз або надниркової залози), саркома м'яких тканин, рак сечівника, рак статевого члена, рак простати, хронічний або гострий лейкоз, солідні пухлини дітей, лімфоцитарна лімфома, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу (наприклад, карцинома клітин нирки, карцинома ниркової лоханки) або новоутворення центральної нервової системи 7/0 (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлини хребта, гліоми стовбура мозку або аденома гіпофазу).
Виявлено, що М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінамін мезилат існує в трьох окремих безводних поліморфних формах А, В і С, а також у вигляді моногідрату. Зв'язок цих форм ілюструється в Схемі нижче.
Схема в те щі Же ово «сно но мою ндоо. то ща ян, оногідрат
Поціморф С но | ре 7 по кіннікренрнотатнніх
Ізопропанол 7 Ізопропанол - опис 2 наволивнкого согеловния
Полінорф В яти ПоліморфА кт тіння перехрастатізація сч
І-І-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміна гідрохлорид може бути отриманий за способом описаним в заявці на патент США номер 08/653786, поданої 28 травня 1996, що цитується вище. Моногідрат і)
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату можна отримати за допомогою перемішування М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміна гідрохлориду в етилацетаті і воді, нагрівання суміші приблизно до температури 60-707С, додання гідроокису натрію для встановлення рн с зо приблизно в області 10-11, відділення органічної етилацетатної фази, а потім додання метансульфонової кислоти для отримання мезилатного моногідрату. ікс,
Безводний мезилат, що характеризується як поліморф А, можна отримати перемішуванням мезилатного со моногідрату, отриманого, як описано вище, в- етилацетаті, або ізопропанолі, нагріванням суміші до температури кипіння із зворотним холодильником приблизно протягом 1 дня, а потім охолоджування до температури о зв навколишнього середовища для кристалізації. «о
Безводний мезилат, що характеризується як поліморф В, можна отримати перемішуванням мезилатного моногідрату в ізопропанолі і нагріванням суміші приблизно до 45-557С протягом приблизно 5 годин. Безводний мезилат, що характеризується як поліморф В, також може бути отриманий перемішуванням
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну-гідрохлориду в дихлорметані і воді, відділенням « органічної фази, перемішуванням органічної фази ізопропанолу, доданням метансульфонової кислоти до з с органічної фази, а потім доданням затравочних кристалів мезилатного безводного поліморфа В, щоб здійснити кристалізацію поліморфа В. ;» Безводний мезилат, що характеризується як поліморф С, можна отримати за допомогою перемішування поліморфа В, отриманого, як описано вище, в ізопропанолі при температурі приблизно 60-707С протягом періоду часу, що коливається від 18 годин до приблизно З днів. Безводний мезилат, що характеризується як поліморф С,
Ге» також можна отримати перемішуванням //- М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну гідрохлориду в етилацетаті і воді, обробкою суміші гідроокисом натрію для збільшення рН приблизно до 8-9, о відділення органічної фази, перемішуванням органічної фази ізопропанолу, доданням метансульфонової 2) кислоти до органічної фази, нагрівання суміші приблизно до 707"С протягом приблизно 16 годин, а потім 5р охолоджування суміші для здійснення кристалізації поліморфа С.
Ме, Поліморфи А, В і С можна перетворити в моногідрати обробкою водою. Кожна з мезилатних сполук даного сю винаходу краще розчиняється у водних композиціях, ніж згаданий вище
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну гідрохлорид. Поліморф С по суті не гігроскопічний і виявляє резистентність до термічного руйнування.
Поліморфи А, В і С охарактеризовані за основними піками, виявленими на порошкових рентгенограмах, представлених нижче.
Ф) Характерні піки, виявлені на порошковій рентгенограмі поліморфа А ка (" сильно абсорбуючі піки) во пкю гім|зі4|5| 6 7818 о2абси |63 715,98 134 131805 18,9/19,6 200 21,35. відстань ям 123190 66 64/49 47 45 44 415. засєи втвраловя 11011 бе М відстаньіяи ЗеБІ33! || 1111
Характерні піки, виявлені на порошковій рентгенограмі поліморфа В (" сильно абсорбуючі списи) й "пев я |з|є|5|в|1т| 88) відстаньиб3 101065 5558 55 5150 48 47 о огабси ва зою 111111 відстань3и / 29) | 111111
Характерні піки, виявлені на порошковій рентгенограмі поліморфа С (" сильно абсорбуючі піки) "пове (пі2|8|кр|5|8 т ве) тари 80/88 105 15 авИЗАв во 167674 То
Звідстньєт 06 86 77 705 66 55 53 51495 2
Характерні піки, виявлені на порошковій рентгенограмі моногідрату (" сильно абсорбуючі списи) с о со
Сполуки даного винаходу є потужними інгібіторами сімейства егрВ онкогенних і протоонкогенних со протеїн-тирозин-кіназ, таких як рецептор епідермального фактора зростання (ЕСЕК), егоВ2, НЕКЗ або НЕКА, і, таким чином, всі використовуються для терапевтичних цілей як антипроліферативні агенти (наприклад, о протиракові) для ссавців, зокрема, людини. Сполуки даного винаходу також є інгібіторами ангіогенезу і/або о утворення і розвитку судин. Зокрема, сполуки даного винаходу використовуються для попередження і лікування цілого ряду високопроліферативних захворювань людини, таких як злоякісні і доброякісні пухлини печінки, |се) нирок, сечового міхура, молочної залози, шлунка, яєчника, товстої кишки, простати, підшлункової залози, легенів, вульви, щитовидної залозі, карциноми печінки, саркоми, гліобластоми, пухлин голови і шиї, і інші стани гіперплазії, такі як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) і доброякісна гіперплазія « простати (наприклад, ВРН). Вважають, що сполуки даного винаходу можуть характеризуватися активністю відносно ряду лейкозів і лімфоїдних злоякісних захворювань. т с Сполуки даного винаходу також можна використовувати для лікування додаткових порушень, в які залучені "» аберантні вияви ліганд/рецепторних взаємодій або активації або передач сигналу, пов'язані з різними " протеїн-тирозин-кіназами. Такі порушення можуть включати в себе нейрональні, гліальні, астроцитні, гіпоталамічні, гландулярні, макрофагальні, епітеліальні, стромальні порушення або порушення бластоцельної природи, в які залучаються аберантні функція, експресія, активація або передача сигналу егоВ-тирозин-кіназ.
Ме, Крім того, сполуки даного винаходу можуть мати терапевтичне застосування при запаленні, ангіогенних і о імунологічних розладах, що залучають як ідентифіковані, так і ще не ідентифіковані тирозинкінази, які інгібуються сполуками даного винаходу. о Іп мійго активність сполук даного винаходу при інгібуванні рецепторної тирозинкінази (і таким чином,
ФО 20 подальшої проліферативної відповіді, наприклад, рака) може бути визначена за допомогою наступної процедури. с» Іп мійго активність сполук даного винаходу може бути визначена по мірі інгібування сполукою, що досліджується фосфорилювання екзогенного субстрату (наприклад, уз 3-гастрину або полісішТиг (4:71) статистичного співполімеру (І. Розпег еї аї., 9У. Віа. Спет. 267 (29), 20638-47 (1992)) по тирозину кіназою 22 рецептора епідермального фактора зростання відносно контролю. Афінноочищений розчинний рецептор ЕСЕ о людини (96 нг) був отриманий згідно зі способом (с. М. Сі, МУ. УУерег, Меїйпоаз іп Епгутоіоду 146, 82-88 (1987) з клітин А431 (Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп, КосКкміПе, МО) і преінкубувався в мікроцентрифужній пробірці ю з ЕСЕ (2мкг/мл) в буфері фосфорилювання «т ванадат (РВМ: 50 ММ НЕРЕФЗ, рН 7,4; 125 мм Масі; 24 мм Масі»; 100 мкМ ортованадат натрію), в загальному об'ємі 10 мкл, протягом 20-30 хвилин при кімнатній температурі. 60 Сполука, що досліджується, розчинена в диметилсульфоксиді (ДМСО), розбавлялася РВУ, і 10 мкл змішувалися із сумішшю рецептор ЕСР/ЕСЕ, інкубувалися протягом 10-30 хвилин при З30"С. Реакція фосфорилювання ініціювалася доданням 20мкл. ЗЗР-АТФ/субстратная суміш (120 мкл І узз-гастрин (послідовність амінокислот в однобуквеному коді КККОРУМ ЕЕЕЕЕАМСУМ ОБ), 50 мМ Нерев рН 7,4; 40 мкМ АТФ, 2 мкКи Г-ІЗРІАТФ) до суміші ЕСЕГМЕСЕ і інкубувалася протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Реакція зупинялася доданням 62 10мкл стоп-розчину (0,5 М ЕОТА, рН 8; 2 ММ АТФ) і 6 мкл 2 н. НСІ. Пробірки центрифугували при 14000 обертів на хвилину при 4"С протягом 10 хвилин. Зб5мкл супернатанту з кожної пробірки піпетували на коло, 2,5см, з паперу Ватман РВ81, промивали чотири рази 595 оцтовою кислотою, 1 літр на промивку, а потім висушували на повітрі. Це приводило до скріплення субстрату з папером з втратою вільного АТФ при промиванні. Включений
ІЗР| вимірювали в рідинному сцинтиляційному лічильнику. Величину включення-у відсутність субстрату (наприклад, І увзз-гастрину) віднімали з всіх величин як фон і розраховували процент інгібування відносно контролів без сполуки, що досліджується. Такі дослідження, проведені з рядом доз сполук, що випробовуються, дозволяють визначити наближену величину ІСво для інгібування активності кінази ЕСЕК іп міїго.
Інші способи визначення активності сполук даного винаходу описуються в заявці на патент США номер 70 08/653786, згаданій вище.
Введення сполук даного винаходу (надалі "активна сполука(и)") може здійснюватися за допомогою будь-якого способу, який дає можливість доставляти сполуки на місце дії. Ці способи включають в себе пероральний спосіб, інтрадуоденальні способи, парентеральне введення (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове або вливання), місцеве і ректальне введення. Парентеральне введення 75 переважне.
Кількість активної сполуки, що вводиться буде залежати від суб'єкта, якого лікують, важкості захворювання або стану, швидкості введення і оцінок лікаря. Однак, ефективна доза виявляється в діапазоні приблизно від 0,001 до 10Омг на кг ваги тіла на день, переважно, від 1 до З5мг/кг/день, в однократній або розділеній дозах.
Для людини вагою 70Окг ця кількість буде складати приблизно від 0,05 до 7г/день, переважно, приблизно від 0,2 до 2,5г/день. У деяких випадках рівні дозування нижче нижньої межі вищезазначеного діапазону можуть виявитися більш адекватними, тоді як в інших випадках можуть застосовуватися більш високі дози без яких-небудь шкідливих побічних ефектів, при умові, що такі більш високі дози спочатку розділяться на декілька невеликих доз для введення протягом дня.
Активна сполука може призначатися у вигляді монотерапії або може поєднуватися з однією або більше Га іншими протипухлинними речовинами, наприклад, вибраними з інгібіторів мітозу, наприклад, вінбластин, алкілуючих агентів, наприклад, циспластин, карбоплатин і циклофосфамід; антиметаболітів, наприклад, о 5-фторурацил, цитозин арабінозид і гідроксисечовина, або, наприклад, одним з переважних антиметаболітів, описаних в заявці на Європейський патент Мо 239362, таким як
ІМ-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-б6-илметил)Мм-метиламіно)|-2-тіноїл)-І--глутамінова кислота; со інгібіторів факторів зростання; інгібіторів клітинного циклу; інтеркалуючих антибіотиків, наприклад, адріаміцин і блеоміцин; ферментів, наприклад, інтерферон; і протигормонів, наприклад, протиестрогени, такі як о нольвадекстм (тамоксифен) або, наприклад, протиандрогени, такі як казодекс м «з (4-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил)пропіонанілід). Така спільна терапія досягається шляхом одночасного, послідовного або роздільного дозування індивідуальних компонентів терапії. о
Фармацевтична композиція може бути, наприклад, в формі, прийнятній для перорального введення у вигляді (Се) таблетки, капсули, пілюлі, порошку, препаратів тривалого вивільнення, розчину, суспензії, для парентерального введення у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсій, для місцевого введення у вигляді мазі або крему або для ректального введення у вигляді супозиторіїв. Фармацевтична композиція може являти собою « стандартні дозовані форми, прийнятні для однократного введення точних доз. Фармацевтична композиція може Ммістити загальноприйнятий фармацевтичний носій або наповнювач і сполуку згідно з винаходом в якості - с активного інгредієнта. Крім того, вона може включати в себе інші медичні або фармацевтичні агенти, носії, ц ад'юванти і так далі. "» Приклади форм для парентерального введення включають в себе розчини або суспензії активних сполук в стерильних водних розчинах, наприклад, водному пропіленгліколі або розчинах декстрози. Якщо необхідно, такі дозовані форми можуть бути відповідно забуферені. (є) Відповідні фармацевтичні носії включають в себе інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і різні о органічні розчинники. При необхідності, фармацевтичні композиції можуть містити додаткові інгредієнти, такі як смакові речовини, зв'язуючи речовини, наповнювачі і тому подібне. Так, для перорального введення таблетки, (95) що містять різні наповнювачі, такі як лимонна кислота, можуть, нарівні з цим, містити різні дезінтегратори, о 50 такі як крохмаль, альгінова кислота і деякі складні силікати, і зв'язуючи агенти, такі як сахароза, желатин і аравійська камедь. Додатково для таблетування часто використовуються такі мастильні матеріали, як стеарат сю» магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу також можуть застосовуватися в м'яких і твердих заповнених желатинових капсулах. Переважні матеріали для цього включають в себе лактозу або молочний цукор і високомолекулярні поліетиленгліколі. Якщо для перорального введення потрібні водні суспензії або емульсії, активну сполуку в них можна поєднувати з різними підсолоджувачами або смаковими речовинами, природними фарбувальними речовинами або барвниками і, якщо потрібно, емульгаторами або о суспендуючими агентами поряд з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх ко комбінації.
Способи отримання різних фармацевтичних композицій з певною кількістю активної сполуки відомі або 60 будуть очевидні фахівцям в даній області. Для прикладу див. Кетіпдіоп'є РНаптасеціїса! Зсіепсез, Маск
Ривіїзпіпд Сотрапу, Еазіег, Ра, 15Іп Едйоп (1975).
Представлені нижче приклади і способи отримання далі ілюструють і служать прикладами сполук даного винаходу і способів отримання таких сполук. Зрозуміло, що даний винахід жодним чином не обмежується наступними прикладами і способами отримання. 65 Приклад 1
Отримання моногідрату М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату
Гідрохлорид /М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну (12,0г; 27,91ммоль), етилацетат (200мл) і воду (5Омл) змішували разом, використовуючи механічне перемішування, а потім нагрівали до 60-70".
Перемішену суміш обробляли порціями 5095 водного гідроокису натрію (714мл) так, що рН водної фази ВиИЯяВвлЯВсЯ В області 10-11. Суміш залишали для осідання і розділення на дві прозорі рідкі фази. Водну фазу видаляли, і прозорий органічний шар, що залишився кип'ятили в апараті Діна (Оеєап) і Старка (5іагк), щоб азеотропне видалити воду, що залишилася. Під час цієї процедури об'єм органічного шару знижувався приблизно на бОмл. Гарячий органічний розчин перемішували і повільно обробляли метансульфоновою кислотою (2,2мл; 33,49ммоль) до отримання каламутного розчину, який при охолоджуванні до кімнатної /о температури утворював кристалічний шлам. Кристалічний шлам гранулювали протягом 1 години в діапазоні температур 0-57С, кристали відділяли фільтруванням, промивали холодним етилацетатом (2х5Омл) і висушували під вакуумом при З35"С, щоб отримати 14,2 г моногідрату з виходом 10095 у вигляді білої кристалічної твердої речовини з точкою плавлення 96-10070.
Моногідрат характеризується представленою вище порошковою рентгенограмою.
Приклад 2
Одержання М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату, поліморфа А
Суміш моногідратного продукту вищеописаного прикладу 1 (15,0г) і етилацетату (15О0мл) випаровували при кип'ятінні в апараті Діна і Старка так, що вода віддалялася азеотропно протягом 25 годин. Джерело тепла видаляли, і кристалічний шлам залишали для охолоджування до кімнатної температури і гранулювали протягом 24 годин. Кристалічний продукт відділяли фільтруванням і висушували під вакуумом при 387"С для отримання поліморфа А, 14,04 г, з виходом 9795 у вигляді блідо-жовтої кристалічної твердої речовини з точкою плавлення 161-16276.
Поліморф А характеризується вищенаведеною порошковою рентгенограмою.
Приклад З сч
Одержання М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату, поліморфа А Суміш моногідратного продукту вищеописаного прикладу 1 (20,0г) і ізопропанолу (120мл) випаровували при кип'ятінні і) протягом 2 годин. Джерело тепла видаляли, а кристалічний шлам залишали для охолоджування до кімнатної температури і гранулювали протягом 1 години. Кристалічний продукт відділяли фільтруванням і висушували під вакуумом при 38"С, щоб отримати поліморф А, 18,07г, з виходом 9395 у вигляді блідо-жовтої кристалічної с зо твердої речовини з точкою плавлення 160-1617С.
Поліморф А характеризується порошковою рентгенограмою, описаною вище. ікс,
Приклад 4 с
Одержання М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату, поліморфа В
Суміш моногідратного продукту вищеописаного прикладу 1 (10,0г) і ізопропанолу (10Омл) механічно о перемішували при температурному режимі 45-557С2 протягом 5 годин. Джерело тепла видаляли і, поки «о кристалічний шлам ще мав температуру вище, за температуру навколишнього середовища, кристалічний продукт відділяли фільтруванням і висушували під вакуумом при 47"С, щоб отримати поліморф В, 9,06г, з виходом 94595, у вигляді білої кристалічної твердої речовини з точкою плавлення 142-14476.
Поліморф В характеризується порошковою рентгенограмою, описаною вище. «
Приклад 5 з с Одержання М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату, поліморфа В
Гідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну (30,0г; 69,79ммоль), дихлорметан ;» (1125мл) і воду (З0Омл) змішували разом, використовуючи механічне перемішування, а потім обробляли насиченим розчином кислого вуглекислого натрію (З0Омл). Суміш залишали для осадження і розділення на дві
Каламутні рідкі фази. Водну фазу видаляли і ще екстрагували дихлоретаном (З0Омл). Органічні шари
Ге» об'єднували і промивали насиченим розчином кислого вуглекислого натрію (ЗО0Омл), відділяли і висушували обробкою сухим сернокислим магнієм (50г), а потім фільтрували, щоб отримати прозорий органічний шар, який о концентрували упарюванням до об'єму приблизно З0О0мл. Отриманий розчин обробляли ізопропанолом (450 мл) 2) і концентрували упарюванням до З0Омл, отримуючи шламову суміш. Шламову суміш повільно обробляли 5р Мметансульфоновою кислотою (4,5мл; 69,79ммоль), щоб отримати блідо-жовтий розчин, який при охолоджуванні
Ме, до кімнатної температури утворить камедь. Додання затравочних кристалів поліморфа В, отриманого в прикладі сю 4, зрештою приводить до утворення кристалічного шламу. Кристалічний шлам гранулювали протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища, кристали відділяли фільтруванням, промивали ізопропанолом (5Омл) і висушували під вакуумом при 45"С, щоб отримати поліморф В, 23,43г, з виходом 6995 у вигляді білої дв Кристалічної твердої речовини з точкою плавлення 142-1447С,
Поліморф В характеризується приведеною вище порошковою рентгенограмою. (Ф) Приклад 6 ка Одержання М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну метилату, поліморфа С
Суміш продукту поліморфа В прикладів 4 або 5, описаних вище, (10,0г) і ізопропанолу (10О0мл) перемішували бо механічним способом при температурному режимі 60-63"С протягом З днів. Джерело тепла видаляли, а кристалічний продукт відділяли фільтруванням і висушували під вакуумом при 47"С, щоб отримати поліморф С, 8,08г, з виходом 8195 у вигляді білої кристалічної твердої речовини з точкою плавлення 152-15470.
Поліморф С характеризується порошковою рентгенограмою, представленою вище.
Приклад 7 65 Одержання М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату, поліморфа С
Суміш продукту поліморфа В прикладів 4 або 5, описаних вище, (20,0г) 4 ізопропанолу (З0Омл) перемішували механічним способом при температурному режимі 65-707С протягом 22 годин. Час перетворення варіював звичайно в межах 18-24 годин для вказаних умов. За перетворенням поліморфа В в поліморф С можна стежити, використовуючи спектроскопію ближньої інфрачервоної області по методу Могтіз, АІдгідде апа Зекиіїс, Апаїуві, 1997, 122, 549. За допомогою цього способу можна визначити точний час перетворення для кожного індивідуального досліду. Джерело тепла видаляли, а суміш охолоджували до кімнатної температури і гранулювали протягом 1 години. Кристалічний продукт відділяли фільтруванням і висушували під вакуумом при 36"С, щоб отримати поліморф С, 19,42г, з виходом 9795 у вигляді білої кристалічної твердої речовини з точкою плавлення 153-15570. 70 Поліморф З характеризується порошковою рентгенограмою, представленою вище.
Приклад 8
Одержання М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну мезилату, поліморфа С
Гідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну (100,0г; 0,223 моля), етилацетат (2000мл) і воду (500мл) перемішували механічним способом, а потім нагрівали до 40-45"С. Перемішену суміш обробляли порціями 5095 водного гідроокису натрію (40мл) так, що рН водної фази встановлювався в області 8-9. Суміш залишали для осадження і розділення на дві прозорі рідкі фази. Водну фазу видаляли, а органічну фазу промивали водою (З0О0мл). Отриманий блідо-жовтий органічний розчин фільтрували, щоб отримати прозорий розчин, який концентрували за допомогою перегонки при атмосферному тиску для видалення іл розчинника. До концентрату додавали ізопропанол (2л), і потім їл розчинника видаляли перегонкою при 2о атмосферному тиску. Отриманий концентрат охолоджували до 40"С і обробляли метансульфоновою кислотою (15,мл; 0,23Змоля) і залишали для кристалізації. Кристалічний шлам нагрівали до 627"С протягом 18 годин.
Спектроскопія ближньої інфрачервоної області по методу Моїгтів, АІдгідде апа ЗекКиїїс, Апаїузі, 1997, 122, 549, показала, що ніякого перетворення до поліморфа С не відбувалося. Після підвищення температури до 70"С, через 16 годин, спектроскопія ближньої інфрачервоної області показала, що перетворення завершилося. сч об Джерело тепла видаляли, а суміш охолоджували до 0-5 і гранулювали протягом 1 години. Кристалічний продукт відділяли фільтруванням, промивали ізопропанолом (5Омл) і висушували під вакуумом при 33"С, щоб і) отримати поліморф С, 105,63г, з виходом 9395 у вигляді білої кристалічної твердої речовини з точкою плавлення 153-15676.
Поліморф С характеризується порошковою рентгенограмою, представленою вище. со «со
Claims (1)
- Формула винаходу со1. Сполука, вибрана з безводних і сгідратних форм М-(З-етинілфеніл)-б,7- біс(2-метоксіетокси)-4- (2 35 хіназолінаміну мезилату. со2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою безводну форму М-(З-етинілфеніл)-6,7- біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату.З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою поліморф А, що характеризується наступними піками на порошковій рентгенограмі « 7 пк (1123/4516 7/8 | | З - о 2абси 63 7598 13437 18,05 18,9 19,6 20,0 21,35. І» З відстань 4 123 90 666449 47 45 44 45 огабси ствозивя 111111 Ф відстань 4 зв 33) 111111 (ав) 4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою поліморф В, що с характеризується наступними піками на порошковій рентгенограмі Ге, пк 11 2|з3|4|5 6/7 8/9 о З відстань 16,3 106,6 65 58 55 БИ БО 4847. 95Ф. о васусива юю 111 відстань зи) 29.1. 1111111 60 5. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою поліморф С, що характеризується наступними піками на порошковій рентгенограмі пк 1123 4|5 6/7 8 |в засюи (60 83 (103 11512551345 1601575 174179 бо 4 відстань! 14,7, 10,61 8,6 ..7,71 7,05 6,6 | 5,5) 53 | Б 495-. й б. Сполука за п. 71, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою моногідрат М-(З-етинілфеніл)-6,7- біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату.7. Фармацевтична композиція для лікування високопроліферативного порушення у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 і фармацевтично допустимий носій. 70 8. Фармацевтична композиція за п. 7/7, яка відрізняється тим, що вищеназване високопроліферативне порушення являє собою рак, вибраний з раку мозку, легенів, лускато-клітинного раку, раку сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, ниркової системи, нирки, яєчника, передміхурової залози, товстої кишки, стравоходу, раку гінекологічної сфери і щитовидної залози.9. Спосіб лікування високопроліферативного захворювання ссавця, який включає в себе введення названому 75 ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що вищеназваний спосіб призначений для лікування раку, вибраного з раку мозку, лускато-клітинного раку, раку сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, стравоходу, передміхурової залози, товстої кишки, легенів, ниркової системи, нирки, яєчника, раку гінекологічної сфери і щитовидної залози.11. Спосіб лікування високопроліферативного порушення у ссавця, який включає в себе введення названому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 в комбінації з протипухлинним агентом, вибраним з групи, що складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалуючих антибіотиків, інгібіторів ростових факторів, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, протигормональних і протиандрогенних агентів. сч тріїгя я " : " " : : пов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (о) мікросхем", 2003, М 10, 15.10.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (зе) (Се) (зе) «в) (Се)- . и? (о) («в) (95) (о) сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8344198P | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
| PCT/IB1999/000612 WO1999055683A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-08 | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA60363C2 true UA60363C2 (uk) | 2003-10-15 |
Family
ID=22178359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116681A UA60363C2 (uk) | 1998-04-29 | 1999-08-04 | Безводні і моногідратні форми n-(3-етинілфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1076652B1 (uk) |
| JP (1) | JP4652569B2 (uk) |
| KR (1) | KR100668412B1 (uk) |
| CN (2) | CN1298396A (uk) |
| AP (1) | AP1252A (uk) |
| AR (1) | AR018201A1 (uk) |
| AT (1) | ATE295839T1 (uk) |
| AU (1) | AU759691C (uk) |
| BR (1) | BR9910025A (uk) |
| CA (1) | CA2330447C (uk) |
| CO (1) | CO5060467A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ298230B6 (uk) |
| DE (1) | DE69925366T2 (uk) |
| DZ (1) | DZ2777A1 (uk) |
| EA (1) | EA002836B1 (uk) |
| EG (1) | EG24000A (uk) |
| ES (1) | ES2238825T3 (uk) |
| GT (1) | GT199900063A (uk) |
| HK (1) | HK1037180A1 (uk) |
| HN (1) | HN1999000057A (uk) |
| HU (1) | HU227569B1 (uk) |
| ID (1) | ID27198A (uk) |
| IL (1) | IL139172A0 (uk) |
| MA (1) | MA26624A1 (uk) |
| ME (1) | MEP42008A (uk) |
| MX (1) | MXPA00010610A (uk) |
| MY (1) | MY136033A (uk) |
| NO (1) | NO317301B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ508154A (uk) |
| OA (1) | OA11769A (uk) |
| PA (1) | PA8471001A1 (uk) |
| PE (1) | PE20000441A1 (uk) |
| PL (1) | PL196940B1 (uk) |
| RS (1) | RS50081B (uk) |
| SA (1) | SA99200216B1 (uk) |
| TN (1) | TNSN99079A1 (uk) |
| TR (1) | TR200003166T2 (uk) |
| TW (1) | TWI248437B (uk) |
| UA (1) | UA60363C2 (uk) |
| UY (1) | UY26099A1 (uk) |
| WO (1) | WO1999055683A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA992972B (uk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| YU13200A (sh) | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) * | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| UA73993C2 (uk) * | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
| US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| GB0223854D0 (en) * | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| US7148231B2 (en) * | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
| MXPA05012939A (es) | 2003-05-30 | 2006-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Procedimiento. |
| BRPI0411126A (pt) | 2003-06-10 | 2006-07-18 | Hoffmann La Roche | derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno e 1,3,4,6-tetraazafenaleno |
| GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CA2565721C (en) | 2004-05-06 | 2015-10-06 | Bioresponse, L.L.C. | Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas |
| ATE497762T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-02-15 | Bioresponse Llc | Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus |
| CA2659307A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
| WO2008057253A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Bioresponse, L.L.C. | Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles |
| AU2008235274B2 (en) * | 2007-04-04 | 2013-04-18 | Cipla Limited | Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts |
| ES2492645T3 (es) | 2007-07-11 | 2014-09-10 | Hetero Drugs Limited | Un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de erlotinib |
| WO2009024989A2 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Hetero Drugs Limited | A novel hydrated form of erlotinib free base and a process for preparation of erlotinib hydrochloride polymorph form a substantially free of polymorph form b |
| KR101132937B1 (ko) * | 2008-10-01 | 2012-04-06 | 주식회사종근당 | Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염 |
| US8440823B2 (en) | 2009-03-26 | 2013-05-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2011068404A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Ultimorphix Technologies B.V. | Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation |
| DE202010006543U1 (de) | 2010-05-07 | 2010-09-09 | Ratiopharm Gmbh | Erlotinibresinat |
| HU230483B1 (hu) | 2011-10-10 | 2016-07-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Erlotinib sók |
| WO2014037961A1 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| JP2994165B2 (ja) * | 1992-06-26 | 1999-12-27 | ゼネカ・リミテッド | キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤 |
| GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| ES2332984T3 (es) * | 1995-03-30 | 2010-02-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de quinazolinas. |
| US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
-
1999
- 1999-04-08 JP JP2000545843A patent/JP4652569B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 RS YUP-661/00A patent/RS50081B/sr unknown
- 1999-04-08 CZ CZ20003974A patent/CZ298230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 MX MXPA00010610A patent/MXPA00010610A/es active IP Right Grant
- 1999-04-08 EP EP99909165A patent/EP1076652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 AT AT99909165T patent/ATE295839T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 OA OA1200000300A patent/OA11769A/en unknown
- 1999-04-08 HU HU0101818A patent/HU227569B1/hu unknown
- 1999-04-08 BR BR9910025-8A patent/BR9910025A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-08 ES ES99909165T patent/ES2238825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 CN CN99805497A patent/CN1298396A/zh active Pending
- 1999-04-08 NZ NZ508154A patent/NZ508154A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 AU AU28509/99A patent/AU759691C/en not_active Expired
- 1999-04-08 PL PL343766A patent/PL196940B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 KR KR1020007011998A patent/KR100668412B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 CA CA002330447A patent/CA2330447C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 ID IDW20002186A patent/ID27198A/id unknown
- 1999-04-08 WO PCT/IB1999/000612 patent/WO1999055683A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-08 TR TR2000/03166T patent/TR200003166T2/xx unknown
- 1999-04-08 EA EA200001112A patent/EA002836B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 DE DE69925366T patent/DE69925366T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 CN CNA2008100051101A patent/CN101219999A/zh active Pending
- 1999-04-08 ME MEP-420/08A patent/MEP42008A/xx unknown
- 1999-04-08 IL IL13917299A patent/IL139172A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 TW TW088106555A patent/TWI248437B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 HN HN1999000057A patent/HN1999000057A/es unknown
- 1999-04-27 PA PA19998471001A patent/PA8471001A1/es unknown
- 1999-04-27 AR ARP990101942A patent/AR018201A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-27 MY MYPI99001636A patent/MY136033A/en unknown
- 1999-04-28 ZA ZA9902972A patent/ZA992972B/xx unknown
- 1999-04-28 DZ DZ990077A patent/DZ2777A1/xx active
- 1999-04-28 TN TNTNSN99079A patent/TNSN99079A1/fr unknown
- 1999-04-28 MA MA25557A patent/MA26624A1/fr unknown
- 1999-04-29 EG EG48299A patent/EG24000A/xx active
- 1999-04-29 CO CO99026003A patent/CO5060467A1/es unknown
- 1999-04-29 GT GT199900063A patent/GT199900063A/es unknown
- 1999-04-29 AP APAP/P/1999/001523A patent/AP1252A/en active
- 1999-04-29 PE PE1999000356A patent/PE20000441A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-02 SA SA99200216A patent/SA99200216B1/ar unknown
- 1999-08-04 UA UA2000116681A patent/UA60363C2/uk unknown
-
2000
- 2000-04-05 UY UY26099A patent/UY26099A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 NO NO20005453A patent/NO317301B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-17 HK HK01105821A patent/HK1037180A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA60363C2 (uk) | Безводні і моногідратні форми n-(3-етинілфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату | |
| CN102822171B (zh) | 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类 | |
| EP1187826B1 (en) | Heterocyclic derivatives useful as anticancer agents | |
| JP5719770B2 (ja) | 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途 | |
| ES2271086T3 (es) | Sales de una isotiazol-4-carboxamida y su uso como agentes de antihiperproliferacion. | |
| CN104910140A (zh) | 喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 | |
| TW201249836A (en) | 4-phenylamino-6-butenamide-7-alkyloxy quinazoline derivatives, preparative method and use thereof | |
| US6706721B1 (en) | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate | |
| CN109988151B (zh) | 一种炔类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN103097368A (zh) | 用于治疗癌症的三环内酯 | |
| CN108264510A (zh) | 一种选择性抑制激酶化合物及其用途 | |
| JP2022522395A (ja) | 選択的エストロゲン受容体分解剤の新規な塩 | |
| CN106831707B (zh) | 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 | |
| WO2003106446A1 (en) | Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| CN107286140A (zh) | 取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| KR101663335B1 (ko) | 6-（1-메틸-1ｈ-피라졸-4-일）-2-｛3-［5-（2-모르폴린-4-일-에톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-2ｈ-피리다진-3-온디히드로겐포스페이트의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법 | |
| CN110229172B (zh) | 一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用 | |
| EP3750894B1 (en) | Urea-substituted aromatic ring-linked dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof | |
| JP2006527235A (ja) | １，３，４−トリアザフェナレンおよび１，３，４，６−テトラアザフェナレン誘導体 | |
| CN110437163A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶类化合物 | |
| KR20100023680A (ko) | 디부틸프탈레이트의 항암제로서의 용도 |