EA002836B1 - Безводные и моногидратные формы n-(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата - Google Patents

Безводные и моногидратные формы n-(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата Download PDF

Info

Publication number
EA002836B1
EA002836B1 EA200001112A EA200001112A EA002836B1 EA 002836 B1 EA002836 B1 EA 002836B1 EA 200001112 A EA200001112 A EA 200001112A EA 200001112 A EA200001112 A EA 200001112A EA 002836 B1 EA002836 B1 EA 002836B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
peak
polymorph
cancer
mammal
Prior art date
Application number
EA200001112A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001112A1 (ru
Inventor
Дуглас Джон Мелдрум Аллен
Тимоти Норрис
Джеффри Уилльям Рэггон
Динос Пол Сантафианос
Рави Мисор Шэнкер
Original Assignee
Оси Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оси Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Оси Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200001112A1 publication Critical patent/EA200001112A1/ru
Publication of EA002836B1 publication Critical patent/EA002836B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94Nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis

Abstract

Данное изобретение относится к безводным и гидратным формам N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилат, и способам лечения высокопролиферативных нарушений, таких как рак, введением N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата.

Description

Данное изобретение относится к новым безводным и гидратным формам Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата. Эти соединения используются для лечения высокопролиферативных нарушений, таких как рак млекопитающих.
Заявка на патент США № 08/653786, представленная 28 мая 1996 г., которая цитируется в описании, имеет отношение к [6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил] -(3 -этинилфенил)амину гидрохлориду, который, как описывают в заявке, является ингибитором семейства онкогенных и протоонкогенных протеинтирозинкиназ етЬВ, таких как рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРВ), и поэтому используется для лечения таких пролиферативных нарушений у человека, как рак. Аналогично мезилатные соединения данного изобретения используются для лечения пролиферативных нарушений, кроме того, они имеют определенные преимущества по сравнению с вышеупомянутым гидрохлоридным соединением. Одно преимущество заключается в том, что мезилатные соединения данного изобретения лучше растворяются в водных композициях, чем вышеупомянутое гидрохлоридное соединение, и, таким образом, мезилатные соединения легче доставляются при парентеральных способах введения.
Краткое изложение изобретения
Данное изобретение относится к безводным и гидратным формам Ы-(З-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата.
Особый аспект данного изобретения относится к безводной форме Ы-(З-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата. В частности, безводная форма включает в себя полиморфы А, В и С, характеризующиеся порошковыми рентгенограммами, которые описаны ниже.
Другой аспект данного изобретения относится к моногидрату Ы-(3-этинилфенил)-6,7бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения высокопролиферативного нарушения у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата и фармацевтически допустимый носитель. В первом аспекте изобретения названная фармацевтическая композиция используется для лечения таких раковых заболеваний, как рак мозга, легких, чешуйчато-клеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почечной системы (такой как почки), яичника, предстательной железы, толстой кишки, пищевода, гинекологический рак и рак щитовидной железы. В другом аспекте названная фармацевтическая композиция применяется для лечения незлокачественного высо копролиферативного заболевания, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гиперплазия простаты (ВРН)).
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и заболевание почек, вызванное диабетом) у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата и фармацевтически допустимый носитель.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения имплантации бластоцита у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество N-(3 -этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата и фармацевтически допустимый носитель.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с образованием и развитием сосудов и развитием кровеносных сосудов у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество №(3-этинилфенил)-6,7бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата и фармацевтически допустимый носитель. В первом аспекте вышеназванная фармацевтическая композиция применяется для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей в себя опухолевый ангиогенез, хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, атеросклероз, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабеты, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация сетчатки, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки и эпидермальный рак.
Изобретение также относится к способу лечения высокопролиферативного заболевания млекопитающего, который подразумевает введение названному млекопитающему терапевтически эффективного количества №(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата. В первом аспекте изобретения названный способ направлен на лечение такого ракового заболевания, как рак мозга, чешуйчато-клеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, простаты, толстой кишки, легкого, почечной системы (такой как почка), яичника, гинекологический рак и рак щитовидной железы. В другом аспекте упомянутый способ имеет отношение к лечению незлокачественного высокопролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гиперплазия простаты (ВРН)).
Изобретение также относится к способу лечения высокопролиферативного нарушения у млекопитающего, который включает в себя введение названному млекопитающему терапевтически эффективного количества Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, противогормональных и противоандрогенных агентов.
Пациенты, которых можно лечить N-(3этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамином мезилатом согласно способу данного изобретения, включают в себя, например, пациентов, у которых диагностирован псориаз, ВРН, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, опухоли гинекологической системы (например, саркома матки, саркома фаллопиевых труб, саркома эндометрия, саркома шейки, саркома влагалища или саркома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной и паращитовидной желез или надпочечника), саркома мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак полового члена, рак простаты, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли детей, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, карцинома клеток почки, карцинома почечной лоханки) или новообразования центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли позвоночника, глиомы ствола мозга или аденома гипофиза).
Обнаружено, что №(3-этинилфенил)-6,7бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин мезилат существует в трех отдельных безводных полиморфных формах А, В и С, а также в виде моногидрата. Связь этих форм иллюстрируется в схеме ниже.
Схема
№(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина гидрохлорид может быть получен по способу, описанному в заявке на патент США № 08/653786, поданной 28 мая
1996 г., цитируемой выше. Моногидрат N-(3этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата можно получить посредством перемешивания №(3-этинилфенил)-6,7бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина гидрохлорида в этилацетате и воде, нагревания смеси приблизительно до температуры 60-70°С, добавления гидроокиси натрия для установления рН приблизительно в области 10-11, отделения органической этилацетатной фазы, а затем добавления метансульфоновой кислоты для получения мезилатного моногидрата.
Безводный мезилат, характеризуемый как полиморф А, можно получить перемешиванием мезилатного моногидрата, полученного, как описано выше, в этилацетате или изопропаноле, нагреванием смеси до температуры кипения с обратным холодильником приблизительно в течение 1 дня, а затем охлаждения до температуры окружающей среды для кристаллизации.
Безводный мезилат, характеризуемый как полиморф В, можно получить перемешиванием мезилатного моногидрата в изопропаноле и нагреванием смеси приблизительно до 45-55°С в течение приблизительно 5 ч. Безводный мезилат, характеризуемый как полиморф В, также может быть получен перемешиванием N-(3этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина гидрохлорида в дихлорметане и воде, отделением органической фазы, перемешиванием органической фазы изопропанола, добавлением метансульфоновой кислоты к органической фазе, а затем добавлением затравочных кристаллов мезилатного безводного полиморфа В, чтобы осуществить кристаллизацию полиморфа В.
Безводный мезилат, характеризуемый как полиморф С, можно получить с помощью перемешивания полиморфа В, полученного, как описано выше, в изопропаноле при температуре приблизительно 60-70°С в течение периода времени, колеблющегося от 18 ч до приблизительно 3 дней. Безводный мезилат, характеризуемый как полиморф С, также можно получить перемешиванием №(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина гидрохлорида в этилацетате и воде, обработкой смеси гидроокисью натрия для увеличения рН приблизительно до 8-9, отделения органической фазы, перемешиванием органической фазы изопропанола, добавлением метансульфоновой кислоты к органической фазе, нагревания смеси приблизительно до 70°С в течение приблизительно 16 ч, а затем охлаждения смеси для осуществления кристаллизации полиморфа С.
Полиморфы А, В и С можно превратить в моногидраты обработкой водой. Каждое из мезилатных соединений данного изобретения лучше растворяется в водных композициях, чем упомянутый выше №(3-этинилфенил)-6,7-бис(2метоксиэтокси)-4 -хиназолинамина гидрохлорид. Полиморф С, по существу, не гигроскопичен и проявляет резистентность к термическому раз- Полиморфы А, В и С охарактеризованы по рушению. основным пикам, обнаруженным на порошковых рентгенограммах, представленных ниже.
Характерные пики, обнаруженные на порошковой рентгенограмме полиморфа А (* сильно абсорбирующие пики)
Пик № 1* 2* 3 4 5 6 7 8 9 10
2ц (°) Си 6,3 7,15 9,8 13,4 13,7 18,05 18,9 19,6 20,0 21,35
ά расстояние 14,1 12,3 9,0 6,6 6,4 4,9 4,7 4,5 4,4 4,15
Пик № 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
2ц (°) Си 21,8 23,1 26,8
ά расстояние 4,1 3,85 3,3
Характерные пики, обнаруженные на порошковой рентгенограмме полиморфа В (* сильно абсорбирующие пики)
Пик № 1* 2* 3* 4* 5 6 7 8 9 10
2ц (°) Си 5,4 8,8 13,4 13,7 15,3 15,7 17,4 17,8 18,4 18,8
ά расстояние 16,3 10,1 6,6 6,5 5,8 5,65 5,1 5,0 4,8 4,7
Пик № 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
2ц (°) Си 19,5 19,85 20,1 21,1 21,8 22,6 24,1 25,2* 25,9* 26,7
ά расстояние 4,55 4,5 4,4 4,2 4,1 3,9 3,7 3,5 3,4 3,3
Пик № 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
2ц (°) Си 28,3 30,9
ά расстояние 3,1 2,9
Характерные пики, обнаруженные на порошковой рентгенограмме полиморфа С (* сильно абсорбирующие пики)
Пик № 1 2 3 4* 5 6* 7 8 9* 10
2ц (°) Си 6,0 8,3 10,3 11,5 12,55 13,45 16,0 16,75 17,4 17,9
ά расстояние 14,7 10,6 8,6 7,7 7,05 6,6 5,5 5,3 5,1 4,95
Пик № 11 12 13 14* 15 16* 17 18 19* 20
2ц (°) Си 18,1 18,65 19,35 20,6 23,0 24,0 24,8 26,75 27,2 36,3
ά расстояние 4,9 4,75 4,6 4,3 3,9 3,7 3,6 3,3 3,3 2,5
Характерные пики, обнаруженные на порошковой рентгенограмме моногидрата (* сильно абсорбирующие пики)
Пик № 1* 2 3 4 5
2ц (°) Си 5,7 7,0 11,3 20,5 25,1
ά расстояние 15,5 12,5 7,8 4,3 3,5
Соединения данного изобретения являются мощными ингибиторами семейства егЬВ онкогенных и протоонкогенных протеинтирозинкиназ, таких как рецептор эпидермального фактора роста (ЕСЕК.), егЬВ2, НЕК.3 или НЕК.4, и, таким образом, все используются для терапевтических целей в качестве антипролиферативных агентов (например, противораковые) для млекопитающих, в частности человека. Соединения данного изобретения также являются ингибиторами ангиогенеза и/или образования и развития сосудов. В частности, соединения данного изобретения используются для предупреждения и лечения целого ряда высокопролиферативных заболеваний человека, таких как злокачественные и доброкачественные опухоли печени, почек, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичника, толстой кишки, простаты, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовид ной железы, карциномы печени, саркомы, глиобластомы, опухоли головы и шеи и другие состояния гиперплазии, такие как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) и доброкачественная гиперплазия простаты (например, ВРН). Полагают, что соединения данного изобретения могут характеризоваться активностью в отношении ряда лейкозов и лимфоидных злокачественных заболеваний.
Соединения данного изобретения также можно использовать для лечения дополнительных нарушений, в которые вовлечены аберрантные проявления лиганд/рецепторных взаимодействий или активации или передачи сигнала, связанные с разными протеинтирозинкиназами. Такие нарушения могут включать в себя нейрональные, глиальные, астроцитные, гипоталамические, гландулярные, макрофагальные, эпителиальные, стромальные нарушения или нарушение бластоцельной природы, в которые вовлекаются аберрантные функция, экспрессия, активация или передача сигнала егЬВтирозинкиназ. Кроме того, соединения данного изобретения могут иметь терапевтическое применение при воспалении, ангиогенных и иммунологических расстройствах, вовлекающих как идентифицированные, так и еще не идентифицированные тирозинкиназы, которые ингибируются соединениями данного изобретения.
Ιη νίίτο активность соединений данного изобретения при ингибировании рецепторной тирозинкиназы (и, таким образом, последующего пролиферативного ответа, например рака) может быть определена с помощью следующей процедуры.
Ιη νίίτο активность соединений данного изобретения может быть определена по степени ингибирования исследуемым соединением фосфорилирования экзогенного субстрата (например, Гуу-гастрина или поли61иТут (4:1) статистического сополимера (I. Рокнег е1 а1., 1. В1б. С Кет. 267 (29), 20638-47 (1992)) по тирозину киназой рецептора эпидермального фактора роста относительно контроля. Аффинноочищенный растворимый рецептор ЕСЕ человека (96 нг) был получен согласно способу С.И. С111, А. АеЬег, Мебюбк ίη Еп/уто1оду 146, 82-88 (1987) из клеток А431 (Лтепеап Туре СиЙиге СоПеебоп, РоекуШе, ΜΌ) и преинкубировался в микроцентрифужной пробирке с ЕСЕ (2 мкг/мл) в буфере фосфорилирования+ванадат (РВУ: 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4; 125 мМ ЫаС1; 24 мМ МдС12; 100 мкМ ортованадат натрия), в общем объеме 10 мкл в течение 20-30 мин при комнатной температуре. Исследуемое соединение, растворенное в диметилсульфоксиде (ДМСО), разбавлялось РВУ, и 10 мкл смешивались со смесью рецептор ЕСЕ/ЕСЕ, инкубировались в течение 10-30 мин при 30°С. Реакция фосфорилирования инициировалась добавлением 20 мкл 33РАТФ/субстратная смесь (120 мкл Ьук3-гастрин (последовательность аминокислот в однобуквенном коде КККСРАЕЕЕЕЕЕАУСАЬПЕ), 50 мМ Нерек рН 7,4; 40 мкМ АТФ, 2 мкКи γ[33Р]-АТФ) к смеси ЕСЕг/ЕСЕ и инкубировалась в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакция останавливалась добавлением 10 мкл стоп-раствора (0,5 М ЕИТА, рН 8; 2 мМ АТФ) и 6 мкл 2н. НС1. Пробирки центрифугировали при 14000 об./мин при 4°С в течение 10 мин. 35 мкл супернатанта из каждой пробирки пипетировали на круг 2,5 см из бумаги Ватман Р81, промывали четыре раза 5% уксусной кислотой, 1 л на промывку, а затем высушивали на воздухе. Это приводило к связыванию субстрата с бумагой с потерей свободного АТФ при промывании. Включенный [33Р] измеряли в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Величину включения в отсутствие субстрата (например, Ьук3-гастрина) вычитали из всех величин как фон и рассчитывали процент ингибирования относительно контролей без исследуемого соединения. Такие исследования, проведенные с рядом доз испытываемых соединений, позволяют определить приближенную величину 1С50 для ингибирования активности киназы ЕСЕР ίη νίΙΐΌ.
Другие способы определения активности соединений данного изобретения описываются в заявке на патент США № 08/653786, упомянутой выше.
Введение соединений данного изобретения (в дальнейшем активное соединение(я)) может осуществляться с помощью любого способа, который дает возможность доставлять соединения на место действия. Эти способы включают в себя пероральный способ, интрадуоденальные способы, парентеральное введение (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное или вливание), местное и ректальное введение. Парентеральное введение предпочтительно.
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести заболевания или состояния, скорости введения и оценки врача. Однако эффективная доза оказывается в диапазоне приблизительно от 0,001 до 100 мг на кг веса тела на день, предпочтительно от 1 до 35 мг/кг/день, в однократной или разделенной дозах. Для человека весом 70 кг это количество будет составлять приблизительно от 0,05 до 7 г/день, предпочтительно приблизительно от 0,2 до 2,5 г/день. В некоторых случаях уровни дозировок ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут оказаться более адекватными, тогда как в других случаях могут применяться более высокие дозы без каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы сначала разделятся на несколько небольших доз для введения в течение дня.
Активное соединение может назначаться в виде монотерапии или может сочетаться с одним или более другими противоопухолевыми веществами, например, выбранными из ингибиторов митоза, например винбластин, алкилирующих агентов, например цисплатин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболитов, например, 5-фторурацил, цитозин арабинозид и гидроксимочевина, или, например, одним из предпочтительных антиметаболитов, описанных в заявке на европейский патент № 239362, таким как И-(5-[И-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Ы-метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов факторов роста; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицин и блеомицин; ферментов, например интерферон; и противогормонов, например противоэстрогены, такие как нольвадекс™ (тамоксифен), или, например, противоандрогены, такие как казодекс™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такая сочетанная терапия достигается путем одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов терапии.
Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, приемлемой для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов длительного высвобождения, раствора, суспензии, для парентерального введения в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозиторий. Фармацевтическая композиция может представлять собой стандартные дозированные формы, приемлемые для однократного введения точных доз. Фармацевтическая композиция может содержать общепринятый фармацевтический носитель или наполнитель и соединение согласно изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать в себя другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и так далее.
Примеры форм для парентерального введения включают в себя растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водном пропиленгликоле или растворах декстрозы. Если необходимо, такие дозированные формы могут быть соответственно забуферены.
Подходящие фармацевтические носители включают в себя инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. При необходимости, фармацевтические композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как вкусовые вещества, связующие вещества, наполнители и тому подобное. Так, для перорального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, могут, наряду с этим, содержать различные дезинтеграторы, такие как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и связующие агенты, такие как сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно для таблетирования часто используются такие смазочные материалы, как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также могут применяться в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для этого включают в себя лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения требуются водные суспензии или эмульсии, активное соединение в них можно сочетать с различными подсластителями или вкусовыми веществами, природными красящими веществами или красителями и, если требуется, эмульгаторами или суспендирующими агентами наряду с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны или будут очевидны специалистам в данной области. Для примера см. Кеш1пд1ои'к Рйагтасеийса1 ЗДеисек, Маск РиЫщЫид Сотрапу, Еак1ег, Ра, 15 ΕάίΙίοη (1975).
Представленные ниже примеры и способы получения далее иллюстрируют и служат примерами соединений данного изобретения и способов получения таких соединений. Понятно, что данное изобретение никоим образом не ограничивается следующими примерами и способами получения.
Пример 1. Получение моногидрата N-(3этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата.
Гидрохлорид N-(3 -этинилфенил)-6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинамина (12,0 г; 27,91 ммоль), этилацетат (200 мл) и воду (50 мл) смешивали вместе, используя механическое перемешивание, а затем нагревали до 60-70°С. Перемешанную смесь обрабатывали порциями 50% водной гидроокиси натрия (~14 мл) так, что рН водной фазы оказывался в области 10-11. Смесь оставляли для оседания и разделения на две прозрачные жидкие фазы. Водную фазу удаляли и оставшийся прозрачный органический слой кипятили в аппарате Дина (Эсап) и Старка (8!агк), чтобы азеотропно удалить оставшуюся воду. Во время этой процедуры объем органического слоя снижался приблизительно на 60 мл. Горячий органический раствор перемешивали и медленно обрабатывали метансульфоновой кислотой (2,2 мл; 33,49 ммоль) до получения мутного раствора, который при охлаждении до комнатной температуры образовывал кристаллический шлам. Кристаллический шлам гранулировали в течение 1 ч в диапазоне температур 0-5°С, кристаллы отделяли фильтрованием, промывали холодным этилацетатом (2x50 мл) и высушивали под вакуумом при 35°С, чтобы получить 14,2 г моногидрата с выходом 100% в виде белого кристаллического твердого вещества с точкой плавления 96100°С.
Моногидрат характеризуется представленной выше порошковой рентгенограммой.
Пример 2. Получение М(З-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата, полиморфа А.
Смесь моногидратного продукта вышеописанного примера 1 (15,0 г) и этилацетата (150 мл) выпаривали при кипячении в аппарате ДинаСтарка так, что вода удалялась азеотропно в течение 25 ч. Источник тепла удаляли и кристаллический шлам оставляли для охлаждения до комнатной температуры и гранулировали в течение 24 ч. Кристаллический продукт отделяли фильтрованием и высушивали под вакуумом при 38°С для получения полиморфа А, 14,04 г, с выходом 97% в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества с точкой плавления 161-162°С.
Полиморф А характеризуется вышеприведенной порошковой рентгенограммой.
Пример 3. Получение Ы-(З-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата, полиморфа А.
Смесь моногидратного продукта вышеописанного примера 1 (20,0 г) и изопропанола (120 мл) выпаривали при кипячении в течение 2 ч. Источник тепла удаляли, а кристаллический шлам оставляли для охлаждения до комнатной температуры и гранулировали в течение 1 ч. Кристаллический продукт отделяли фильтрованием и высушивали под вакуумом при 38°С, чтобы получить полиморф А, 18,07 г, с выходом 93% в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества с точкой плавления 160-161°С.
Полиморф А характеризуется порошковой рентгенограммой, описанной выше.
Пример 4. Получение Ы-(З-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата, полиморфа В.
Смесь моногидратного продукта вышеописанного примера 1 (10,0 г) и изопропанола (100 мл) механически перемешивали при температурном режиме 45-55°С в течение 5 ч. Источник тепла удаляли и пока кристаллический шлам еще имел температуру выше температуры окружающей среды кристаллический продукт отделяли фильтрованием и высушивали под вакуумом при 47°С, чтобы получить полиморф В, 9,06 г, с выходом 94% в виде белого кристаллического твердого вещества с точкой плавления 1 42144°С.
Полиморф В характеризуется порошковой рентгенограммой, описанной выше.
Пример 5. Получение Ы-(З-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата, полиморфа В.
Гидрохлорид N-(3 -этинилфенил)-6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинамина (30,0 г; 69,79 ммоль), дихлорметан (1125 мл) и воду (300 мл) смешивали вместе, используя механическое перемешивание, а затем обрабатывали насыщенным раствором кислого углекислого натрия (300 мл). Смесь оставляли для осаждения и разделения на две мутные жидкие фазы. Водную фазу удаляли и еще экстрагировали дихлорэтаном (300 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором кислого углекислого натрия (300 мл), отделяли и высушивали обработкой сухим сернокислым магнием (50 г), а затем фильтровали, чтобы получить прозрачный органический слой, который концентрировали упариванием до объема приблизительно 300 мл. Полученный раствор обрабатывали изопропанолом (450 мл) и концентрировали упариванием до 300 мл, получая шламовую смесь. Шламовую смесь медленно обрабатывали метансульфоновой кислотой (4,5 мл;
69,79 ммоль), чтобы получить бледно-желтый раствор, который при охлаждении до комнатной температуры образует камедь. Добавление затравочных кристаллов полиморфа В, полученного в примере 4, в конечном счете приводит к образованию кристаллического шлама. Кристаллический шлам гранулировали в течение 24 ч при температуре окружающей среды, кристаллы отделяли фильтрованием, промывали изопропанолом (50 мл) и высушивали под вакуумом при 45°С, чтобы получить полиморф В, 23,43 г, с выходом 69% в виде белого кристаллического твердого вещества с точкой плавления 1 42-1 44°С.
Полиморф В характеризуется приведенной выше порошковой рентгенограммой.
Пример 6. Получение Ю(З-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина метилата, полиморфа С.
Смесь продукта полиморфа В примеров 4 или 5, описанных выше, (10,0 г) и изопропанола (100 мл) перемешивали механическим способом при температурном режиме 60-63°С в течение 3 дней. Источник тепла удаляли, а кристаллический продукт отделяли фильтрованием и высушивали под вакуумом при 47°С, чтобы получить полиморф С, 8,08 г, с выходом 81% в виде белого кристаллического твердого вещества с точкой плавления 152-154°С.
Полиморф С характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной выше.
Пример 7. Получение Ю(З-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата, полиморфа С.
Смесь продукта полиморфа В примеров 4 или 5, описанных выше, (20,0 г) и изопропанола (300 мл) перемешивали механическим способом при температурном режиме 65-70°С в течение 22 ч. Время превращения варьировало обычно в пределах 18-24 ч для указанных условий. За превращением полиморфа В в полиморф С можно следить, используя спектроскопию ближней инфракрасной области по методу Νογπκ. А1бпбде апб Зекийе, Аиа1уй, 1997, 122, 549. С помощью этого способа можно определить точное время превращения для каждого индивидуального опыта. Источник тепла удаляли, а смесь охлаждали до комнатной температуры и гранулировали в течение 1 ч. Кристаллический продукт отделяли фильтрованием и высушивали под вакуумом при 36°С, чтобы получить полиморф С, 19,42 г, с выходом 97% в виде белого кристаллического твердого вещества с точкой плавления 15З-155°С.
Полиморф С характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной выше.
Пример 8. Получение Ю(З-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата, полиморфа С.
Гидрохлорид Ν-β-этинилфенил)-6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинамина (100,0 г; 0,223 моль), этилацетат (2000 мл) и воду (500 мл) перемешивали механическим способом, а затем нагревали до 40-45°С. Перемешанную смесь обрабатывали порциями 50% водной гидроокиси натрия (40 мл) так, что рН водной фазы устанавливался в области 8-9. Смесь оставляли для осаждения и разделения на две прозрачные жидкие фазы. Водную фазу удаляли, а органическую фазу промывали водой (300 мл). Полученный бледно-желтый органический раствор фильтровали, чтобы получить прозрачный раствор, который концентрировали с помощью перегонки при атмосферном давлении для удаления 1 л растворителя. К концентрату добавляли изопропанол (2 л) и потом 1 л растворителя удаляли перегонкой при атмосферном давлении. Полученный концентрат охлаждали до 40°С и обрабатывали метансульфоновой кислотой (15,1 мл; 0,233 моль) и оставляли для кристаллизации. Кристаллический шлам нагревали до 62°С в течение 18 ч. Спектроскопия ближней инфракрасной области по методу Νοτηδ, А1йпйде апй

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение №(3-этинилфенил)-6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата либо его гидратная форма.
    8еки11е, Апа1у§1, 1997, 122, 549, показала, что никакого превращения до полиморфа С не происходило. После повышения температуры до 70°С через 16 ч спектроскопия ближней инфракрасной области показала, что превращение завершилось. Источник тепла удаляли, а смесь охлаждали до 0-5°С и гранулировали в течение 1 ч. Кристаллический продукт отделяли фильтрованием, промывали изопропанолом (50 мл) и высушивали под вакуумом при 33 °С, чтобы получить полиморф С, 105,63 г, с выходом 93% в виде белого кристаллического твердого вещества с точкой плавления 153-156°С.
    Полиморф С характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной выше.
  2. 2. Соединение по п. 1 , представляющее собой безводную форму №(3-этинилфенил)-6,7бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата.
  3. 3. Соединение по п.2, представляющее собой полиморф А, характеризующийся следующими пиками на порошковой рентгенограмме:
    Пик № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2ц (°) Си 6,3 7,15 9,8 13,4 13,7 18,05 18,9 19,6 20,0 21,35 й расстояние 14,1 12,3 9,0 6,6 6,4 4,9 4,7 4,5 4,4 4,15 Пик № 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2ц (°) Си 21,8 23,1 26,8 й расстояние 4,1 3,85 3,3
  4. 4. Соединение по п.2, представляющее собой полиморф В, характеризующийся следующими пиками на порошковой рентгенограмме:
    Пик № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2ц (°) Си 5,4 8,8 13,4 13,7 15,3 15,7 17,4 17,8 18,4 18,8 й расстояние 16,3 10,1 6,6 6,5 5,8 5,65 5,1 5,0 4,8 4,7 Пик № 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2ц (°) Си 19,5 19,85 20,1 21,1 21,8 22,6 24,1 25,2 25,9 26,7 й расстояние 4,55 4,5 4,4 4,2 4,1 3,9 3,7 3,5 3,4 3,3 Пик № 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 2ц (°) Си 28,3 30,9 й расстояние 3,1 2,9
  5. 5. Соединение по п.2, представляющее собой полиморф С, характеризующийся следующими пиками на порошковой рентгенограмме:
    Пик № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2ц (°) Си 6,0 8,3 10,3 11,5 12,55 13,45 16,0 16,75 17,4 17,9 й расстояние 14,7 10,6 8,6 7,7 7,05 6,6 5,5 5,3 5,1 4,95 Пик № 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2ц (°) Си 18,1 18,65 19,35 20,6 23,0 24,0 24,8 26,75 27,2 36,3 й расстояние 4,9 4,75 4,6 4,3 3,9 3,7 3,6 3,3 3,3 2,5
  6. 6. Соединение по п.1, представляющее собой моногидрат Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата.
  7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения высокопролиферативного нарушения у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически допустимый носитель.
  8. 8. Применение фармацевтической композиции по п.7 для лечения рака мозга, легкого, чешуйчато-клеточного рака, рака мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почечной системы, почки, яичника, предстательной железы, толстой кишки, пищевода, рака гинекологической сферы и щитовидной железы.
  9. 9. Способ лечения высокопролиферативного заболевания млекопитающего, который включает в себя введение названному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 .
  10. 10. Способ по п.9, в котором высокопролиферативным заболеванием является рак мозга, чешуйчато-клеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, предстательной железы, толстой кишки, легкого, почечной системы, почки, яичника, рак гинекологической сферы и щитовидной железы.
  11. 11. Способ лечения высокопролиферативного нарушения у млекопитающего, который включает в себя введение названному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, противогормональных и противоандрогенных агентов.
EA200001112A 1998-04-29 1999-04-08 Безводные и моногидратные формы n-(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата EA002836B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8344198P 1998-04-29 1998-04-29
PCT/IB1999/000612 WO1999055683A1 (en) 1998-04-29 1999-04-08 N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001112A1 EA200001112A1 (ru) 2001-04-23
EA002836B1 true EA002836B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=22178359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001112A EA002836B1 (ru) 1998-04-29 1999-04-08 Безводные и моногидратные формы n-(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1076652B1 (ru)
JP (1) JP4652569B2 (ru)
KR (1) KR100668412B1 (ru)
CN (2) CN1298396A (ru)
AP (1) AP1252A (ru)
AR (1) AR018201A1 (ru)
AT (1) ATE295839T1 (ru)
AU (1) AU759691C (ru)
BR (1) BR9910025A (ru)
CA (1) CA2330447C (ru)
CO (1) CO5060467A1 (ru)
CZ (1) CZ298230B6 (ru)
DE (1) DE69925366T2 (ru)
DZ (1) DZ2777A1 (ru)
EA (1) EA002836B1 (ru)
EG (1) EG24000A (ru)
ES (1) ES2238825T3 (ru)
GT (1) GT199900063A (ru)
HK (1) HK1037180A1 (ru)
HN (1) HN1999000057A (ru)
HU (1) HU227569B1 (ru)
ID (1) ID27198A (ru)
IL (1) IL139172A0 (ru)
MA (1) MA26624A1 (ru)
ME (1) MEP42008A (ru)
MX (1) MXPA00010610A (ru)
MY (1) MY136033A (ru)
NO (1) NO317301B1 (ru)
NZ (1) NZ508154A (ru)
OA (1) OA11769A (ru)
PA (1) PA8471001A1 (ru)
PE (1) PE20000441A1 (ru)
PL (1) PL196940B1 (ru)
RS (1) RS50081B (ru)
SA (1) SA99200216B1 (ru)
TN (1) TNSN99079A1 (ru)
TR (1) TR200003166T2 (ru)
TW (1) TWI248437B (ru)
UA (1) UA60363C2 (ru)
UY (1) UY26099A1 (ru)
WO (1) WO1999055683A1 (ru)
ZA (1) ZA992972B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (ru) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
UA73993C2 (ru) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US7148231B2 (en) * 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
MXPA05012939A (es) 2003-05-30 2006-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Procedimiento.
BRPI0411126A (pt) 2003-06-10 2006-07-18 Hoffmann La Roche derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno e 1,3,4,6-tetraazafenaleno
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
ATE497762T1 (de) 2004-12-30 2011-02-15 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
CA2659307A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
AU2008235274B2 (en) * 2007-04-04 2013-04-18 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
ES2492645T3 (es) 2007-07-11 2014-09-10 Hetero Drugs Limited Un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de erlotinib
WO2009024989A2 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Hetero Drugs Limited A novel hydrated form of erlotinib free base and a process for preparation of erlotinib hydrochloride polymorph form a substantially free of polymorph form b
KR101132937B1 (ko) * 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
US8440823B2 (en) 2009-03-26 2013-05-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
DE202010006543U1 (de) 2010-05-07 2010-09-09 Ratiopharm Gmbh Erlotinibresinat
HU230483B1 (hu) 2011-10-10 2016-07-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Erlotinib sók
WO2014037961A1 (en) 2012-09-04 2014-03-13 Shilpa Medicare Limited Crystalline erlotinib hydrochloride process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2332984T3 (es) * 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
DE69925366T2 (de) 2006-03-09
DZ2777A1 (fr) 2003-12-01
NZ508154A (en) 2003-07-25
UY26099A1 (es) 2001-12-28
YU66100A (sh) 2003-07-07
KR100668412B1 (ko) 2007-01-12
MA26624A1 (fr) 2004-12-20
NO317301B1 (no) 2004-10-04
NO20005453D0 (no) 2000-10-27
TNSN99079A1 (fr) 2005-11-10
ZA992972B (en) 2000-10-30
ATE295839T1 (de) 2005-06-15
MY136033A (en) 2008-07-31
IL139172A0 (en) 2001-11-25
SA99200216B1 (ar) 2006-06-04
PL343766A1 (en) 2001-09-10
ES2238825T3 (es) 2005-09-01
PL196940B1 (pl) 2008-02-29
AU759691B2 (en) 2003-04-17
KR20010078710A (ko) 2001-08-21
AP1252A (en) 2004-02-25
PA8471001A1 (es) 2000-09-29
EA200001112A1 (ru) 2001-04-23
JP4652569B2 (ja) 2011-03-16
WO1999055683A1 (en) 1999-11-04
CO5060467A1 (es) 2001-07-30
AR018201A1 (es) 2001-10-31
AU759691C (en) 2004-04-29
PE20000441A1 (es) 2000-05-23
CZ20003974A3 (en) 2001-05-16
MEP42008A (en) 2011-02-10
GT199900063A (es) 2000-10-20
CN101219999A (zh) 2008-07-16
BR9910025A (pt) 2000-12-26
HUP0101818A3 (en) 2002-05-28
EP1076652B1 (en) 2005-05-18
RS50081B (sr) 2009-01-22
UA60363C2 (ru) 2003-10-15
DE69925366D1 (de) 2005-06-23
TR200003166T2 (tr) 2001-02-21
AU2850999A (en) 1999-11-16
CZ298230B6 (cs) 2007-08-01
HU227569B1 (en) 2011-08-29
JP2002513009A (ja) 2002-05-08
HK1037180A1 (en) 2002-02-01
NO20005453L (no) 2000-12-20
MXPA00010610A (es) 2002-07-02
TWI248437B (en) 2006-02-01
HN1999000057A (es) 1999-09-29
EG24000A (en) 2008-03-19
HUP0101818A1 (hu) 2002-03-28
OA11769A (en) 2005-07-25
CN1298396A (zh) 2001-06-06
ID27198A (id) 2001-03-08
AP9901523A0 (en) 1999-06-30
CA2330447C (en) 2009-06-30
EP1076652A1 (en) 2001-02-21
CA2330447A1 (en) 1999-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002836B1 (ru) Безводные и моногидратные формы n-(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина мезилата
CA2632556C (en) Stable polymorph of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
US7521456B2 (en) N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
CN112119074A (zh) Egfr抑制剂
CN113795485A (zh) 一类嘧啶化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
MXPA02004667A (en) Stable polymorph of n (3 ethynylphenylamino) 6, 7 bis(2 methoxyethoxy) 4 quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU