ES2271086T3 - Sales de una isotiazol-4-carboxamida y su uso como agentes de antihiperproliferacion. - Google Patents
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Abstract
Una sal del compuesto amida de ácido 3-(4-bromo-2, 6-difluoro- benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico, donde la sal se selecciona de hidrobromuro, hemicitrato, p-tosilato, L-tartrato y Forma A de hemisuccinato.
Description
Sales de una
isotiazol-4-carboxamida y su uso
como agentes de antihiperproliferación.
Esta invención se refiere a las formas de sal de
amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
que tienen la fórmula:
La fórmula I en su forma de base libre está
descrita en la solicitud de Patente de Estados Unidos en tramitación
con la presente, Nº de Serie 09/316.837, presentada el 21 de Mayo
de 1999, expedida como US 6.235.764, 22 de mayo de 2001. La
solicitud anterior tiene el mismo cesionario que la presente
solicitud. La base libre de fórmula I es útil en el tratamiento de
enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres.
La presente invención proporciona las formas de
sal hidrobromuro, hemicitrato, p-tosilato,
L-tartrato y forma A de hemisuccinato de amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico.
La presente invención se refiere además a
métodos para producir las formas de sal hidrobromuro, hemicitrato,
p-tosilato, L-tartrato y forma A de
hemisuccinato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
contienen las sales hidrobromuro, hemicitrato,
p-tosilato, L-tartrato y forma A de
hemisuccinato del compuesto de fórmula I. Las sales de la presente
invención son útiles en el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos,
especialmente seres humanos. La invención también se refiere a las
sales de fórmula I para tratar enfermedades hiperproliferativas.
La Figura 1 es un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo del hidrocloruro de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
que se preparó y aisló de acuerdo con el procedimiento ilustrado en
el Ejemplo 2. Este compuesto no forma parte de la presente
invención.
La Figura 2 es un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo del hidrobromuro de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
que se preparó y aisló de acuerdo con el procedimiento de la
invención ilustrado en el Ejemplo 3.
La Figura 3 es un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo del hemicitrato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
que se preparó y aisló de acuerdo con el procedimiento de la
invención ilustrado en el Ejemplo 4.
La Figura 4 es un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo del acetato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]-isotiazol-4-carboxílico
que se preparó y aisló de acuerdo con el procedimiento ilustrado en
el Ejemplo 5. Este compuesto no forma parte de la presente
invención.
La Figura 5 es un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo del p-tosilato de amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
que se preparó y aisló de acuerdo con el procedimiento de la
invención ilustrado en el Ejemplo 6.
La Figura 6 es un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo del L-tartrato de amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
que se preparó y aisló de acuerdo con el procedimiento de la
invención ilustrado en el Ejemplo 7.
La Figura 7 es un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo del hemisuccinato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico,
identificado como Forma A de hemisuccinato, que se preparó y aisló
de acuerdo con el procedimiento de la invención ilustrado en el
Ejemplo 8.
La Figura 8 es un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo del hemisuccinato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico,
identificado como Forma B, que se preparó y aisló de acuerdo con el
procedimiento ilustrado en el Ejemplo 9. Este compuesto no forma
parte de la presente invención.
La Figura 9 es un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo del mesilato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]-isotiazol-4-carboxílico,
que se preparó y aisló de acuerdo con el procedimiento ilustrado en
el Ejemplo 10. Este compuesto no forma parte de la presente
invención.
En los espectros de difracción de rayos X a
través de polvo mostrados en las Figuras 1-9, el eje
horizontal indica el ángulo de difracción en grados
2-theta y el eje vertical indica la intensidad de
difracción en Cps.
La presente invención se refiere a las formas de
sal hidrobromuro, hemicitrato, p-tosilato,
L-tartrato y forma A de hemisuccinato de amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
que tiene la fórmula siguiente:
La presente invención también se refiere a
procedimientos para preparar las sales hidrobromuro, hemicitrato,
p-tosilato, L-tartrato y forma A de
hemisuccinato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]-isotiazol-4-carboxílico,
que comprenden combinar la base libre con una de las sales
mencionadas anteriormente en presencia de un disolvente orgánico
adecuado.
Las sales hidrocloruro, hidrobromuro,
hemicitrato, acetato, p-tosilato,
L-tartrato, hemisuccinato y mesilato de amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
han sido caracterizadas por difractometría de rayos X a través de
polvo.
Los cristales de hidrocloruro, hidrobromuro,
hemicitrato, acetato, p-tosilato,
L-tartrato, hemisuccinato (Formas A y B) y mesilato
de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]-isotiazol-4-carboxílico
proporcionan espectros de difracción de rayos X a través de polvo
sustancialmente iguales a los espectros de difracción de rayos X a
través de polvo mostrados en las Figuras 1-9,
respectivamente. Sin embargo, se sabe que un espectro de difracción
de rayos X a través de polvo se puede obtener con un error de
medición dependiendo de las condiciones de la medición. En
particular, se sabe que, por lo general, las intensidades en un
espectro de difracción de rayos X a través de polvo pueden fluctuar
dependiendo de las condiciones de medición. Por lo tanto, se
entenderá que las sales de la presente invención no se limitan a los
cristales que proporcionan espectros de difracción de rayos X a
través de polvo completamente idénticos a los espectros de
difracción de rayos X a través de polvo mostrados en las Figuras
1-8, y que todos los cristales que proporcionan
espectros de difracción de rayos X a través de polvo sustancialmente
iguales que los espectros de difracción de rayos X a través de
polvo anteriormente mencionados caen dentro del alcance de la
presente invención. Los expertos en el campo de la difractometría
de rayos X a través de polvo pueden juzgar fácilmente la identidad
sustancial de los espectros de difracción de rayos X a través de
polvo.
Por lo general, un error de medición del ángulo
de difracción para una difractometría de rayos X a través de polvo
habitual es aproximadamente 5% o menos, y ese grado de error de
medición deberá tenerse en cuenta en relación con los ángulos de
difracción. Más aún, se entenderá que las intensidades pueden
fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales.
La forma de sal hidrocloruro del compuesto de
fórmula I se caracteriza porque el cristal proporciona picos de
difracción de alta intensidad a ángulos de difracción de
aproximadamente 2-theta, [% de intensidad relativa]:
8,623 [90,7], 12,121 [38,9], 17,298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944
[51,7], 24,119 [62,7], 24,873 [55,7], 25,948 [100] y 28,821 [39,6].
La forma de sal hidrocloruro proporciona un espectro de difracción
de rayos X a través de polvo sustancialmente igual que el espectro
de difracción de rayos X mostrado en la Figura 1.
Los valores 2-theta (2\theta)
característicos y la intensidad relativa (IR) en porcentaje para el
espectro de difracción de la forma de sal hidrocloruro del
compuesto de fórmula I se indican en la Tabla 1.
La forma de sal hidrobromuro del compuesto de
fórmula I se caracteriza porque el cristal proporciona picos de
difracción de alta intensidad a ángulos de difracción de
aproximadamente 2-theta, [% de intensidad relativa]:
8,687 [100,0], 12,264 [35,9], 17,374 [42,3], 23,711 [24,0], 24,335
[20,7] y 25,769 [34,3]. La forma de sal hidrobromuro de la presente
invención proporciona un espectro de difracción de rayos X a través
de polvo sustancialmente igual que el espectro de difracción de
rayos X mostrado en la Figura 2.
Los valores 2-theta (2\theta)
característicos y la intensidad relativa (%) para el espectro de
difracción de la forma de sal hidrobromuro del compuesto de fórmula
I se indican en la Tabla 2.
TABLA
2
La forma de sal hemicitrato del compuesto de
fórmula I se caracteriza porque el cristal proporciona picos de
difracción de alta intensidad a ángulos de difracción de
aproximadamente 2-theta, [% de intensidad relativa]:
4,306 [79,9], 16,317 [100,0], 20,988 [32,7], 21,476 [30,9], 22,643
[48,7], 23,384 [76,9], 24,891 [76,0], 27,573 [47,9] y 27,840
[32,3]. La forma de sal hemicitrato de la presente invención
proporciona un espectro de difracción de rayos X a través de polvo
sustancialmente igual que el espectro de difracción de rayos X
mostrado en la Figura 3.
Los valores 2-theta (2\theta)
característicos y la intensidad relativa (%) para el espectro de
difracción de la forma de sal hemicitrato del compuesto de fórmula
I se indican en la Tabla 3.
La forma de sal acetato del compuesto de fórmula
I se caracteriza porque el cristal proporciona picos de difracción
de alta intensidad a ángulos de difracción de aproximadamente
2-theta, [% de intensidad relativa]: 6,096 [21,7],
12,183 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 22,441 [57,7], 23,086
[19,9] y 24,439 [20,7]. La forma de sal acetato proporciona un
espectro de difracción de rayos X a través de polvo sustancialmente
igual que el espectro de difracción de rayos X mostrado en la
Figura 4.
Los valores 2-theta (2\theta)
característicos y la intensidad relativa (%) para el espectro de
difracción de la forma de sal acetato del compuesto de fórmula I se
indican en la Tabla 4.
La forma de sal p-tosilato del
compuesto de fórmula I se caracteriza porque el cristal proporciona
picos de difracción de alta intensidad a ángulos de difracción de
aproximadamente 2-theta, [% de intensidad relativa]:
20,446 [100,0], 20,760 [74,0], 22,092 [81,7], 22,371 [70,8], 23,190
[65,2] y 26,239 [61,5]. La forma de sal p-tosilato
de la presente invención proporciona un espectro de difracción de
rayos X a través de polvo sustancialmente igual que el espectro de
difracción de rayos X mostrado en la Figura 5.
Los valores 2-theta (2\theta)
característicos y la intensidad relativa (%) para el espectro de
difracción de la forma de sal p-tosilato del
compuesto de fórmula I se indican en la Tabla 5.
La forma de sal L-tartrato del
compuesto de fórmula I se caracteriza porque el cristal proporciona
picos de difracción de alta intensidad a ángulos de difracción de
aproximadamente 2-theta, [% de intensidad relativa]:
4,061 [82,9], 20,821 [85,6], 21,634 [100,0], 22,179 [94,0] y 25,858
[95,1]. La forma de sal L-tartrato de la presente
invención proporciona un espectro de difracción de rayos X a través
de polvo sustancialmente igual que el espectro de difracción de
rayos X mostrado en la Figura 6.
Los valores 2-theta (2\theta)
característicos y la intensidad relativa (%) para el espectro de
difracción de la forma de sal L-tartrato del
compuesto de fórmula I se indican en la Tabla 6.
Se encontró que los cristales de hemisuccinato
anhidro de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]-isotiazol-4-carboxílico
tenían propiedades higroscópicas en condiciones de humedad del 90%.
Se identificaron dos formas cristalinas de cristales de
hemisuccinato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico.
Se encontró que la Forma A cristalina de hemisuccinato del
compuesto de fórmula I tenía una higroscopia del 0,6% en peso a
30ºC y una humedad relativa (HR) del 90%. Se encontró que la Forma B
cristalina de hemisuccinato del compuesto de fórmula I tenía una
higroscopia del 1,5% en peso a 30ºC y 90% de HR. La Forma B del
hemisuccinato se convierte en la Forma A del hemisuccinato en
etanol a reflujo en menos de 24 horas. La Formas A de la presente
invención y la Forma B de sal hemisuccinato proporcionan espectros
de difracción de rayos X a través de polvo sustancialmente iguales
que los espectros de difracción de rayos X mostrados en las Figuras
7 y 8, respectivamente.
La forma A de sal hemisuccinato del compuesto de
fórmula I se caracteriza porque el cristal proporciona picos de
difracción de alta intensidad a ángulos de difracción de
aproximadamente 2-theta, [% de intensidad relativa]:
4,634 [100,0], 16,735 [67,2], 22,179 [60,8] y 25,002 [70,3].
La forma B de sal hemisuccinato del compuesto de
fórmula I se caracteriza porque el cristal proporciona picos de
difracción de alta intensidad a ángulos de difracción de
aproximadamente 2-theta, [% de intensidad relativa]:
6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,197 [59,3], 19,457 [50,0], 24,487
[99,0] y 24,802 [79,1].
Los valores 2-theta (2\theta)
característicos y la intensidad relativa (%) para los espectros de
difracción de las formas salinas A y B del hemisuccinato del
compuesto de fórmula I se indican a continuación en las Tablas 7 y
8, respectivamente.
La forma de sal mesilato del compuesto de
fórmula I se caracteriza porque el cristal proporciona picos de
difracción de alta intensidad a ángulos de difracción de
aproximadamente 2-theta, [% de intensidad relativa]:
4,417 [99,3], 17,288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22,148
[68,3], 25,427 [100,0] y 27,006 [37,5]. La forma de sal mesilato
proporciona un espectro de difracción de rayos X a través de polvo
sustancialmente igual que el espectro de difracción de rayos X
mostrado en la Figura 9.
Los valores 2-theta (2\theta)
característicos y la intensidad relativa (%) para el espectro de
difracción de la forma de sal mesilato del compuesto de fórmula I
se indican en la Tabla 9.
El modelo de difracción de rayos X a través de
polvo es sólo uno de los muchos modos de caracterizar la disposición
de los átomos que constituyen las sales de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]-isotiazol-4-carboxílico.
Hay otros métodos bien conocidos en la técnica, tales como,
difracción de rayos X a través de un cristal individual, que pueden
utilizarse para identificar las formas de sal mencionadas
anteriormente de fórmula I.
Se ha encontrado inesperadamente que las formas
de sal hidrobromuro, y Forma A de hemisuccinato del compuesto de
fórmula I tienen alta cristalinidad, es decir, están sustancialmente
libres de material amorfo. Dichas sales tienen la ventaja de que
proporcionan resultados de dosificación más reproducibles. Las
formas de sal hidrobromuro y hemisuccinato del compuesto de fórmula
I son sustancialmente higroscópicamente estables, lo que alivia
problemas potenciales asociados con cambios de peso del ingrediente
activo durante la fabricación de cápsulas o comprimidos. La forma
hidrobromuro del compuesto de fórmula I tienen la ventaja adicional
de que presentan una escasa tendencia a que sus soluciones acuosas
concentradas formen mezclas viscosas al dejarlas estar. Además, la
forma de sal hidrobromuro del compuesto de fórmula I proporciona un
efecto sedante suave a dosificación baja o moderada.
Las sales p-tosilato,
L-tartrato y hemicitrato tienen mayor solubilidad
cinética que la forma de base libre o hidrocloruro del compuesto de
fórmula I. Adicionalmente, las sales p-tosilato,
L-tartrato y hemicitrato del compuesto de fórmula I
son menos higroscópicas que la sal mesilato del compuesto de fórmula
I. Por consiguiente, las sales p-tosilato,
L-tartrato y hemicitrato del compuesto de fórmula I
son más estables en aire y se pueden utilizar sin
delicuescencia.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una sal de un compuesto de fórmula I y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha
composición farmacéutica es para el tratamiento de cánceres tales
como cáncer cerebral, pulmonar, epidermoide, de vejiga, gástrico,
pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de próstata,
colorrectal, esofagal, ginecológico (tal como de cáncer de ovario)
o de tiroides. En otra realización, dicha composición farmacéutica
es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no
canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (p.ej., psoriasis)
o próstata (p.ej., hipertrofia prostática benigna (HPB)).
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o
enfermedad del riñón (incluida la glomerulonefritis proliferativa y
la enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero, que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de un
compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica para la prevención del implante de
blastocitos en un mamífero, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una sal de un compuesto de fórmula I y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con
vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de un compuesto de
fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una
realización, dicha composición farmacéutica es para tratar una
enfermedad seleccionada del grupo formado por angiogénesis tumoral,
enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide,
aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis,
eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía
de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad,
hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario,
de mama, de pulmón, de páncreas, de próstata, de colon y
epidermoide.
La solicitud también describe un método de
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz de una sal de un compuesto de fórmula I. En una realización,
dicho método se refiere al tratamiento de cáncer tal como cáncer
cerebral, epidermoide, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama,
de cabeza, de cuello, esofagal, de próstata, colorrectal, de
pulmón, renal, ginecológico (tal como de ovario) o de tiroides. En
otra realización, dicho método se refiere al tratamiento de un
trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia
benigna de la piel (p.ej., psoriasis) o de la próstata (p.ej.,
hipertrofia prostática benigna (HPB)).
La solicitud también describe el uso de un
compuesto de fórmula I en forma de sal para el tratamiento de un
trastorno hiperproliferativo en un mamífero en combinación con un
agente anti-tumoral seleccionado del grupo formado
por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes,
anti-metabolitos, antibióticos intercalantes,
inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo
celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la
respuesta biológica, anti-hormonas y
anti-andrógenos.
La solicitud también describe el uso de un
compuesto de fórmula I en forma de sal para el tratamiento de
pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero.
La solicitud también describe el uso de un
compuesto de fórmula I en forma de sal para prevenir el implante de
blastocitos en un mamífero.
La solicitud también describe el uso de un
compuesto de fórmula I en forma de sal para el tratamiento de
vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero. En una realización,
dicho uso es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo
formado por angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica
tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la
piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes,
retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración
macular, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de
ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y
epidermoide.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden utilizar como contraceptivo en mamíferos. En una
realización preferida, los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar para evitar el embarazo en una hembra de la especie
mamífera.
La solicitud también describe el uso de un
compuesto de fórmula I en forma de sal para el tratamiento de
psoriasis, HPB, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer
pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello,
melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario,
cáncer rectal o cáncer de la región anal, cáncer de estómago,
cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (p.ej.,
sarcomas uterinos, carcinoma del las trompas de Falopio, carcinoma
del endometrio, carcinoma de cuello de útero, carcinoma de vagina o
carcinoma de vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago,
cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (p.ej.,
cáncer de las glándulas tiroideas, paratiroideas o suprarrenales),
sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene,
cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la
infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón
o uréter (p.ej., carcinoma de células renales, carcinoma de la
pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso central (p.ej.,
linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, gliomas del
troncoencéfalo o adenomas de la pituitaria).
\newpage
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una infección en un
mamífero, incluido un ser humano, que se facilita mediante
farnesil-proteína-transferasa, tal
como malaria o virus de la hepatitis delta, que comprende una
cantidad de una sal de un compuesto de la fórmula I, como se ha
definido anteriormente, un profármaco o solvato del mismo, que es
eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal de células, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
"Crecimiento anormal de células", como se
utiliza aquí, salvo indicación en contrario, se refiere a un
crecimiento celular que es independiente de los mecanismos
reguladores normales (p.ej., pérdida de inhibición por contacto).
Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales
(tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2) células
tumorales en que la proteína Ras está activada como resultado de una
mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de
otras enfermedades proliferativas en las que ocurre la activación
de Ras aberrante; y (4) todos los tumores que proliferan en virtud
de
farnesil-proteína-transferasa.
El término "tratar", como se utiliza aquí,
salvo indicación en contrario, significa invertir, aliviar, inhibir
el progreso de, o prevenir el trastorno o el proceso al que se
aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o
proceso. El término "tratamiento", como se utiliza aquí, salvo
indicación en contrario, se refiere al acto de tratar, entendiendo
por "tratar" lo que se ha definido inmediatamente antes.
La presente invención se refiere a las sales
hidrobromuro, hemicitrato, p-tosilato,
L-tartrato y Forma A de hemisuccinato de amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico.
La invención se refiere además a un método para
producir las sales hidrobromuro, hemicitrato,
p-tosilato, L-tartrato y Forma A de
hemisuccinato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico.
Las formas de sal de la presente invención son útiles en el
tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como
cánceres, en mamíferos, especialmente seres humanos, y a
composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Las formas de sal del compuesto de fórmula I han
sido caracterizadas utilizando difractometría de rayos X a través
de polvo. Las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hemicitrato,
acetato, p-tosilato, L-tartrato,
hemisuccinato (Forma A), hemisuccinato (Forma B) y mesilato del
compuesto de fórmula I proporcionan modelos de difracción de rayos
X a través de polvo sustancialmente iguales que los mostrados en las
Figuras 1-9.
La sal hidrocloruro de la amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
de la presente invención se caracteriza porque el cristal
proporciona picos de difracción de alta intensidad a ángulos de
difracción (2\theta) en un espectro de difracción de rayos X a
través de polvo de aproximadamente 8,623, 12,121, 17,298, 23,397,
23,944, 24,119, 24,873, 25,948 y 28,821.
La sal hidrobromuro de la amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
de la presente invención se caracteriza porque el cristal
proporciona picos de difracción de alta intensidad a ángulos de
difracción (2\theta) en un espectro de difracción de rayos X a
través de polvo de aproximadamente 8,687, 12,264, 17,374, 23,711,
24,335 y 25,769.
La sal hemicitrato de la amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
de la presente invención se caracteriza porque el cristal
proporciona picos de difracción de alta intensidad a ángulos de
difracción (2\theta) en un espectro de difracción de rayos X a
través de polvo de aproximadamente 4,306, 16,317, 20,988, 21,476,
22,643, 23,384, 24,891, 27,573 y 27,840.
La sal acetato de la amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
de la presente invención se caracteriza porque el cristal
proporciona picos de difracción de alta intensidad a ángulos de
difracción (2\theta) en un espectro de difracción de rayos X a
través de polvo de aproximadamente 6,096, 12,183, 17,451, 18,288,
22,441, 23,086 y 24,439.
La sal p-tosilato de la amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
de la presente invención se caracteriza porque el cristal
proporciona picos de difracción de alta intensidad a ángulos de
difracción (2\theta) en un espectro de difracción de rayos X a
través de polvo de aproximadamente 20,446, 20,760, 22,092, 22,371,
23,190 y 26,239.
La sal L-tartrato de la amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
de la presente invención se caracteriza porque el cristal
proporciona picos de difracción de alta intensidad a ángulos de
difracción (2\theta) en un espectro de difracción de rayos X a
través de polvo de aproximadamente 4,061, 20,821, 21,634, 22,179 y
25,858.
La sal hemisuccinato (Forma A) de la amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
de la presente invención se caracteriza porque el cristal
proporciona picos de difracción de alta intensidad a ángulos de
difracción (2\theta) en un espectro de difracción de rayos X a
través de polvo de aproximadamente 4,634, 16,735, 22,179 y 25,002.
La Forma A del hemisuccinato absorbe 0,6% de agua a una humedad
relativa del 90%.
La sal hemisuccinato (Forma B) de la amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
de la presente invención se caracteriza porque el cristal
proporciona picos de difracción de alta intensidad a ángulos de
difracción (2\theta) en un espectro de difracción de rayos X a
través de polvo de aproximadamente 6,714, 15,272, 19,197, 19,457,
24,487 y 24,802. La Forma B del hemisuccinato absorbe 1,5% de agua a
una humedad relativa del 90%.
La sal mesilato de la amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
de la presente invención se caracteriza porque el cristal
proporciona picos de difracción de alta intensidad a ángulos de
difracción (2\theta) en un espectro de difracción de rayos X a
través de polvo de aproximadamente 4,417, 17,288, 20,828, 21,677,
22,148, 25,427 y 27,006.
La actividad in vitro de los compuestos
de fórmula I inhibiendo el receptor KDR/VEGF se puede determinar por
el siguiente procedimiento.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir la actividad de
tirosina-quinasa se puede medir utilizando una
enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de los
compuestos para inhibir la fosforilación del substrato exógeno,
poliGluTyr (PGT, Sigma®, 4:1). El domino de quinasa del receptor
KDR/VEGF humano (aminoácidos 805-1350) se expresa
en células Sf9 de insecto como una proteína de fusión
glutationa-S-transferasa (GST)
utilizando el sistema de expresión de baculovirus. La proteína se
purifica a partir de los lisados de estas células utilizando
columnas de afinidad de glutationa-agarosa. El
ensayo enzimático se realiza en placas de 96 pocillos que se
revisten con el substrato PGT (0,625 \mug de PGT por pocillo). Los
compuestos de ensayo se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO), y luego
se añaden a las placas con PGT de modo que la concentración final
de DMSO en el ensayo sea de 1,6% (en volumen). La enzima
recombinante se diluye en tampón de fosforilación (Hepes 50 mM, pH
7,3, NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM). La reacción se inicia por
adición de ATP a una concentración final de 10 \muM. Después de
un período de incubación de 30 minutos a temperatura ambiente con
sacudimiento, la reacción se aspira, y las placas se lavan con
tampón de lavado (PBS que contiene 0,1% de
Tween-20). La cantidad de PGT fosforilado se
cuantifica por incubación con anticuerpo PY-54
conjugado en HRP (HRP es peroxidasa de rábano picante)
(Transduction Labs), desarrollado con TMB-peroxidasa
(TMB es 3,3',5,5'-tetrametilbencidina), y la
reacción se cuantifica en un lector de microplacas BioRad® a 450 nM.
La inhibición de la actividad enzimática de quinasa por el
compuesto de ensayo se detecta como una absorbancia disminuida, y
la concentración del compuesto que se requiere para inhibir la señal
en 50% se da a conocer como el valor CI_{50} para el compuesto
de ensayo.
Para medir la capacidad de los compuestos para
inhibir la actividad de
KDR-tirosina-quinasa para la
proteína de longitud completa que existe en un contexto celular, se
pueden utilizar las células endoteliales aórticas porcinas (PAE)
transfectadas con KDR humano (Waltenberger et al., J. Biol.
Chem. 269:26988, 1994). Las células se cultivan en placa y se dejan
adherir a placas de 96 pocillos en el mismo medio (F12 de Ham) con
10% en volumen de FBS (suero bovino fetal). Luego se lavan las
células, se re-alimentan con medio agotado en suero
(0,1% en volumen de FBS) que contiene 0,1% (en volumen) de
seroalbúmina bovina (BSA) y se dejan incubando durante 16 a 24
horas. Inmediatamente antes de dosificar el compuesto, las células
se re-alimentan con el medio agotado en suero (0,1%
en volumen de FBS) (sin BSA). Los compuestos de ensayo, disueltos en
DMSO, se diluyen en el medio (concentración final de DMSO 0,5% (en
volumen)). Al final de un período de incubación de 2 horas, se
añade VEGF_{165} (50 ng/ml final) al medio durante un período de
incubación de 8 minutos. Las células son lavadas y lisadas en
tampón de lisis 50 \mu que contiene Tris-HCl 20 mM
(pH 8), NaCl 150 mM, NP40 al 1% en volumen, NaVO_{4} 2 mM, EDTA
500 \muM, PMSF 1 mM y 1 comprimido/25 ml de inhibidor de proteasa
completo® libre de EDTA, Table, Roche. Los lisados celulares se
diluyen después a un volumen final de 150 \mul en PB/NaVO_{4}
1 mM. El grado de fosforilación de KDR se mide utilizando un ensayo
ELISA. Se bloquean placas
cabra-anti-conejo Reactibind
(Pierce) con tampón Superblock (Pierce) antes de la adición del
anticuerpo anti-flk-1
C-20 (0,5 \mug por pocillo, Santa Cruz). Todo el
anticuerpo no unido se separa de las placas por lavado antes de
añadir 100 \mul de lisado celular. Después de 2 horas de
incubación de los lisados con el anticuerpo flk-1,
se cuantifica la fosfotirosina asociada a KDR por desarrollo con el
anticuerpo PY-54 conjugado con HRP y TMB, como se ha
descrito anteriormente. La capacidad de los compuestos para inhibir
la reacción de autofosforilación estimulada con VEGF en 50%,
respecto de controles estimulados con VEGF, se da a conocer como el
valor CI_{50} para el compuesto de ensayo.
La capacidad de los compuestos para inhibir
mitogénesis en células endoteliales humanas se mide por su capacidad
para inhibir la incorporación de ^{3}H-timidina
en células HUVE (células endoteliales de vena umbilical humana,
Clonetics®). Este ensayo ha sido bien descrito en la bibliografía
(Waltenberger J et al., J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994; Cao
Y et al. J. Biol. Chem. 271: 3154, 1996). Dicho brevemente,
se cultivan 10^{4} células en placas de 24 pocillos revestidas con
colágeno y se deja que se adhieran. Se re-alimentan
células en medio libre de suero, y 24 horas después se tratan con
diversas concentraciones de compuesto (preparado en DMSO, la
concentración final de DMSO en el ensayo es 0,2% en volumen) y
2-30 ng/ml de VEGF_{165}. Durante las últimas 3
horas del tratamiento con compuesto durante 24 horas, las células
se pulsan con ^{3}H-timidina (NEN, 1 \muCi por
pocillo). Luego se retiran los medios, y las células se lavan
abundantemente con solución salina equilibrada de Hanks enfriada
con hielo y luego 2 veces con ácido tricloroacético enfriado con
hielo (10% en volumen). Las células se lisan por adición de 0,2 ml
de NaOH 0,1 N, y los lisados se transfieren a viales de centelleo.
Los pocillos se lavan después con 0,2 ml de HCl 0,1 N y este lavado
se transfiere luego a los viales. El grado de incorporación de
^{3}H-timidina se mide por recuento con centelleo.
La capacidad de los compuestos para inhibir la incorporación en un
50%, en relación con el control (tratamiento de VEGF con DMSO
vehículo solo) se da a conocer como el valor CI_{50} para el
compuesto de ensayo.
La actividad de los compuestos de fórmula 1,
in vivo, se puede determinar por la cantidad de inhibición de
crecimiento tumoral por un compuesto de ensayo en relación con un
control. Los efectos inhibidores del crecimiento tumoral de
diversos compuestos se miden de acuerdo con los métodos de Corbett
T.H., et al. "Tumor Induction Relationships in Development
of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy
Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer
Res., 35, 2434-2439 (1975) y Corbett,
T.H., et al., "A Mouse Colon-tumor Model
for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Parte
2), 5, 169-186 (1975), con ligeras
modificaciones. Se inducen tumores en el costado izquierdo por
inyección subcutánea de 1 x 10^{6} células tumorales cultivadas
en fase logarítmica (células de carcinoma de mama
MDA-MB-468 humanas o células de
carcinoma de cabeza y cuello HN5 humanas) suspendidas en 0,10 ml de
RPMI-1640. Una vez que ha transcurrido tiempo
suficiente para que los tumores se hagan palpables (2 a 3 mm de
diámetro), los animales de ensayo (ratones atímicos) se tratan con
compuesto activo (formulado por disolución en DMSO típicamente a una
concentración de 50 a 100 mg/ml seguido por dilución 1 a 9 en
solución salina o, alternativamente, dilución 1 a 9 en 0,1% de
Pluronic® P105 en 0,9% de solución salina) por las rutas
intraperitoneal (ip) u oral (op) de administración dos veces al día
(es decir, cada 12 horas) durante 5 días consecutivos. Con objeto de
determinar un efecto anti-tumoral, se mide el tumor
en milímetros con calibradores Vernier a través de dos diámetros y
se calcula el tamaño del tumor (mg) utilizando la fórmula: peso de
tumor = (longitud x [anchura]^{2} de acuerdo con los
métodos de Geran, R.I. et al., "Protocols for Screening
Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and
Other Biological Systems", tercera edición, Cancer Chemother.
Rep., 3, 1-104 (1972). Los resultados se
expresan como inhibición porcentual, de acuerdo con la fórmula:
Inhibición (%) = (PTu_{control} - PTu_{ensayo} / PTu_{control}
x 100%. El sitio del costado en el que se implanta el tumor
proporciona efectos dosis/respuesta reproducibles para una serie de
agentes quimioterapéuticos, y el método de medición (diámetro del
tumor) es un método fidedigno para estimar las tasas de crecimiento
tumoral.
La administración de los compuestos de la
presente invención (aquí en lo sucesivo denominados
"compuesto(s) activo(s)") se puede efectuar por
cualquier método que permita administrar los compuestos en el sitio
de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas
intraduodenales, inyección parenteral (incluidas inyección
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o la
infusión), administración tópica y administración rectal.
La cantidad del compuesto activo que se
administra será dependiente del individuo que esté siendo tratando,
de la gravedad del trastorno o enfermedad, de la frecuencia de
administración y de la opinión del médico que impone el
tratamiento. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso
corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o fraccionadas.
Para una persona de 70 kg, esto correspondería a una cantidad de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente
aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos,
pueden ser más adecuados unos niveles de dosificación por debajo del
límite inferior del intervalo indicado anteriormente, mientras que
en otros casos pueden emplearse dosis todavía más grandes sin causar
ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis más
grandes primero se fraccionen en varias dosis pequeñas para
administrarlas a lo largo del día.
El compuesto activo se puede aplicar como una
única terapia o puede implicar a una o más de otras sustancias
anti-tumorales, por ejemplo las seleccionadas, por
ejemplo, entre inhibidores de la mitosis, por ejemplo vinblastina;
agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino,
carboplatino y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por
ejemplo 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e
hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los
anti-metabolitos preferidos descritos en la
Solicitud de Patente Europea Nº 239362, tales como ácido
N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxaquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico;
inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo
celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y
bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y
anti-hormonas, por ejemplo
anti-estrógenos tales como Nolvadex® (tamoxifeno)
o, por ejemplo anti-andrógenos tales como Casodex®
(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)-propionanilida).
Este tratamiento conjunto puede realizarse por medio de la
dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes
individuales del tratamiento.
La composición farmacéutica puede estar, por
ejemplo, en una forma adecuada para administración oral tal como un
comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación
controlada, solución, suspensión, para inyección parenteral como
solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica
como pomada o crema o para administración rectal como supositorio.
La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación
unitarias adecuadas para la administración individual de dosis
precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o
excipiente farmacéutico convencional y un compuesto según la
invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros
agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, coadyuvantes,
etc.
Las formas de administración parenteral
ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos
activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones
acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificación,
si se desea, pueden tamponarse de modo adecuado.
Los vehículos farmacéuticamente adecuados
incluyen diluyentes inertes o cargas, agua y diversos disolventes
orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden
contener ingredientes adicionales tales como saborizantes,
aglutinantes, excipientes y similares. Así, para administración
oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos
excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos
disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos
complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y
talco suelen ser útiles con el objetivo de preparar comprimidos.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar
en cápsulas de gelatina de relleno duro o blando. Por lo tanto, los
materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el
compuesto activo contenido en ellas se puede combinar con diversos
agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y,
si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto
con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o
combinaciones de los mismos.
Los métodos para preparar diversas composiciones
farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son
conocidos, o serán evidentes para los expertos en esta técnica. Por
ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Company, Easter, Pa., 15ª edición (1975).
Los Ejemplos y Preparaciones que se proporcionan
seguidamente ilustran adicionalmente y ejemplifican los compuestos
de la presente invención y los métodos para preparar tales
compuestos. Ha de entenderse que el alcance de la presente
invención no está limitado en absoluto por el alcance de los
siguientes Ejemplos y Preparaciones.
Los espectros mostrados en las Figuras
1-9 se registraron utilizando un difractómetro en
polvo Siemens 22 equipado de: un tomador automático de muestras en
la posición cuarenta, un goniómetro con ranuras fijas, una fuente
de rayos X de cobre en tubo cerrado (Cu) (longitud de onda 1:
1,54056, longitud de onda 2: 1,54439) y un detector de estado
sólido Kevex. Potencia del tubo: 24 mA x 50 kV u otra apropiada.
Ranuras: 1 x 1 x 0,6 mm (fuente, anti-dispersor y
ranuras del detector, respectivamente). Tamaño del paso: 0,04 grados
en 2 T. Tiempo por paso: 1 segundo. Comienzo del escaneo: 3 grados
en 2 T. Parada del escaneo: 40 grados en 2 T.
La base libre de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
30 de la Patente de Estados Unidos, Nº de Serie 09/316837,
presentada el 21 de Mayo de 1999, expedida como US 6235764. P.f.
208ºC (Calorimetría de exploración diferencial, DSC por sus siglas
en inglés). Picos característicos de difracción de rayos X a través
de polvo (2-theta, [% de intensidad relativa)]:
9,314 [100,0], 11,356 [44,8], 15,897 [49,6], 22,059 [84,5], 22,520
[63,3], 22,726 [70,0], 23,927 [67,6], 24,307 [60,5], 25,310 [64,8] y
26,551 [86,6].
(No forma parte de la
invención)
Se disolvió la amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
(500 mg, 0,939 mmol) en EtOH (20 ml) a reflujo, se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se trató con HCl (0,94 ml de una solución
1,0 M en Et_{2}O) manteniendo el matraz agitado. Luego la mezcla
se sacudió suavemente calentándola a 50ºC durante 3 horas y a
temperatura ambiente durante 3 días. El sólido se separó
filtración, se secó a alto vacío para proporcionar un sólido blanco
(468 mg, 0,23 mmol, 82%). Punto de fusión 230ºC (DSC). Higroscopia:
1% (en peso) a humedad relativa (HR) del 90% y temperatura
ambiente. Picos característicos de difracción de rayos X a través de
polvo (2-theta, [% de intensidad relativa): 8,623
[90,7], 12,121 [38,9], 17,298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944 [51,7],
24,119 [62,7], 24,873 [55,7], 25,948 [100] y 28,821 [39,6].
Se añadió ácido bromhídrico (1,0 ml de solución
8,9 M acuosa al 47-49%) a 4 ml de MeOH
en una probeta graduada que terminó de llenarse hasta la marca de
8,9 ml con MeOH. Separadamente, se disolvió ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
(500 mg, 0,939 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y MeOH (4 ml) y
se trató con HBr (1,0 ml de la solución anteriormente descrita).
Luego, esta solución se colocó en una cámara de difusión rodeada
con Et_{2}O. Después de 16 horas, había sólido presente. El
Et_{2}O se sustituyó por Et_{2}O de nueva aportación y se
continuó la difusión durante la noche. Se obtuvo un sólido blanco
(529 mg, 0,863 mmol, 86%). Punto de fusión 201,0ºC (DSC).
Higroscopia: 0,1% a una HR del 87%. Picos característicos de
difracción de rayos X a través de polvo (2-theta,
[% de intensidad relativa]): 8,687 [100,0], 12,264 [35,9], 17,374
[42,3], 23,711 [24,0], 24,335 [20,7] y 25,769 [34,3].
Se combinaron ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
(532 mg, 1,00 mmol), ácido cítrico (96 mg, 0,50 mmol) y MeOH (8 ml)
en un vial de 16 ml con tapón de goma y se calentaron, con
sacudimiento, a 75ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con MeOH y se
secó por paso continuado de aire a través del sólido. Se obtuvo un
sólido blanco (530 mg, 0,843 mmol, 84%). Punto de fusión 201,7ºC
(DSC). Higroscopia: 0,43% a HR del 87%. Picos característicos de
difracción de rayos X a través de polvo (2-theta, [%
de intensidad relativa]): 4,306 [79,9], 16,317 [100,0], 20,988
[32,7], 21,476 [30,9], 22,643 [48,7], 23,384 [76,9], 24,891 [76,0],
27,573 [47,9] y 27,840 [32,3].
(No forma parte de la
invención)
Se combinaron ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
(532 mg, 1,00 mmol), ácido acético (57 \mul, 1,0 mmol) y MeOH (3
ml) en un vial de 8 ml con tapón de goma y se calentaron, con
sacudimiento, a 75ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se puso en una cámara con Et_{2}O. Después
de cinco horas, se recogieron cristales grandes decantande el
líquido y lavando el sólido con MeOH y luego Et_{2}O. El sólido se
secó por breve paso de aire a través del sólido. Se obtuvo un
sólido blanco (330 mg, 0,557 mmol, 56%). Punto de fusión 175ºC
(DSC). Picos característicos de difracción de rayos X a través de
polvo (2-theta, [% de intensidad relativa]): 6,096
[21,7], 12,183 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 22,441 [57,7],
23,086 [19,9] y 24,439 [20,7].
Se combinaron ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
(532 mg, 1,00 mmol), ácido p-toluenosulfónico
monohidratado (179 mg, 1,00 mmol), MeOH (10 ml) y CH_{2}Cl_{2}
(1 ml) y se filtraron para separar una pequeña cantidad de
partículas muy finas que se lavaron con una cantidad adicional de
CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La solución se añadió a CH_{2}Cl_{2}
adicional (4 ml) más MeOH (1 ml) y se puso en una cámara de difusión
con Et_{2}O durante una noche. No se formó ningún cristal, así
que el Et_{2}O se reemplazó por pentano durante una noche. El
sólido resultante se lavó con Et_{2}O y se secó por paso
continuado de aire a través del sólido. Se obtuvo un sólido blanco
(572 mg, 0,812 mmol, 81%). Punto de fusión 140 y 174ºC (DSC).
Higroscopia: -0,9% a HR del 87%. Picos característicos de difracción
de rayos X a través de polvo (2-theta, [% de
intensidad relativa]): 20,446 [100,0], 20,760 [74,0], 22,092 [81,7],
22,371 [70,8], 23,190 [65,2] y 26,239 [61,5].
Se combinaron ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
(532 mg, 1,00 mmol), ácido L-tartárico (150 mg,
1,00 mmol) y MeOH (8 ml) en un vial de 16 ml con tapón de goma y se
calentaron, con sacudimiento, a 75ºC durante 24 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con
MeOH y se secó por paso continuado de aire a través del sólido. Se
obtuvo un sólido blanco (617 mg, 0,904 mmol, 90%). Punto de fusión
206ºC (DSC). Higroscopia: 0,3% a HR del 100%. Picos característicos
de difracción de rayos X a través de polvo (2-theta,
[% de intensidad relativa]): 4,061 [82,9], 20,821 [85,6], 21,634
[100,0], 22,179 [94,0] y 25,858 [95,1].
Se combinaron ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
(532 mg, 1,00 mmol), ácido succínico (59 mg, 0,50 mmol) y MeOH (8
ml) en un vial de 16 ml con tapón de goma y se calentaron, con
sacudimiento, a 75ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con MeOH y se
secó por paso continuado de aire a través del sólido. Se obtuvo un
sólido blanco (500 mg, 0,845 mmol, 85%). Punto de fusión de la Forma
A 216ºC (DSC). Higroscopia: 0,6% a HR del 90%. Picos
característicos de difracción de rayos X a través de polvo
(2-theta, [% de intensidad relativa]): Forma A:
4,634 [100,0], 16,735 [67,2], 22,179 [60,8] y 25,002 [70,3].
(No forma parte de la
invención)
Se disolvió ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-ureído]isotiazol-4-carboxílico
(100 mg) con calor en 6 ml de EtOH:MeOH (2:1). A la solución anterior se añadió ácido succínico (11,1 mg, 0,5 eq.) disuelto en EtOH. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. El sólido se filtró, se lavó con EtOH y se secó por paso continuado de aire a través del sólido. Se obtuvo un sólido blanco (80 mg, 70%). Higroscopia de la Forma B: 1,5% a HR del 90%. Picos característicos de difracción de rayos X a través de polvo (2-theta, [% de intensidad relativa]): 6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,197 [59,3], 19,457 [50,0], 24,487 [99,0] y 24,802 [79,1].
(100 mg) con calor en 6 ml de EtOH:MeOH (2:1). A la solución anterior se añadió ácido succínico (11,1 mg, 0,5 eq.) disuelto en EtOH. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. El sólido se filtró, se lavó con EtOH y se secó por paso continuado de aire a través del sólido. Se obtuvo un sólido blanco (80 mg, 70%). Higroscopia de la Forma B: 1,5% a HR del 90%. Picos característicos de difracción de rayos X a través de polvo (2-theta, [% de intensidad relativa]): 6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,197 [59,3], 19,457 [50,0], 24,487 [99,0] y 24,802 [79,1].
(No forma parte de la
invención)
Se disolvió ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-ureído]isotiazol-4-carboxílico
(10,9 g, 20,5 mmol) en MeOH (150 ml) y se enfrió a 0ºC. En un matraz separado, se añadió H_{3}CSO_{3}H (1,33 ml) a MeOH (15 ml) a 0ºC. Luego la solución ácida se añadió gota a gota a lo largo de 10 minutos a la solución del material de partida amínico. La solución se calentó a temperatura ambiente, se filtró para separar impurezas sólidas minoritarias, se diluyó con Et_{2}O (1 l) y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó además con hexano (500 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación continuada. Después de dejar sedimentar durante una noche a 0ºC, los cristales se filtraron, lavaron con hexano y secaron con succión para proporcionar un sólido blanco (11,1 g, 17,7 mmol, 86%). Picos característicos de difracción de rayos X a través de polvo (2-theta, [% de intensidad relativa]): 4,417 [99,3], 17,288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22,148 [68,3], 25,427 [100,0] y 27,006 [37,5].
(10,9 g, 20,5 mmol) en MeOH (150 ml) y se enfrió a 0ºC. En un matraz separado, se añadió H_{3}CSO_{3}H (1,33 ml) a MeOH (15 ml) a 0ºC. Luego la solución ácida se añadió gota a gota a lo largo de 10 minutos a la solución del material de partida amínico. La solución se calentó a temperatura ambiente, se filtró para separar impurezas sólidas minoritarias, se diluyó con Et_{2}O (1 l) y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó además con hexano (500 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación continuada. Después de dejar sedimentar durante una noche a 0ºC, los cristales se filtraron, lavaron con hexano y secaron con succión para proporcionar un sólido blanco (11,1 g, 17,7 mmol, 86%). Picos característicos de difracción de rayos X a través de polvo (2-theta, [% de intensidad relativa]): 4,417 [99,3], 17,288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22,148 [68,3], 25,427 [100,0] y 27,006 [37,5].
Claims (12)
1. Una sal del compuesto amida de
ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico,
donde la sal se selecciona de hidrobromuro, hemicitrato,
p-tosilato, L-tartrato y Forma A de
hemisuccinato.
2. Una sal según la reivindicación 1,
donde la sal es la sal hidrobromuro y tiene un espectro de
difracción de rayos X de aproximadamente 2-theta
sustancialmente igual que: 8,687, 12,264, 17,374, 23,711, 24,335,
25,769.
3. Una sal según la reivindicación 1,
donde la sal es la sal hemicitrato y tiene un espectro de
difracción de rayos X de aproximadamente 2-theta
sustancialmente igual que: 4,306, 16,317, 20,988, 21,476, 22,643,
23,384, 24,891, 27,573 y 27,840.
4. Una sal según la reivindicación 1,
donde la sal es la sal p-tosilato y tiene un
espectro de difracción de rayos X de aproximadamente
2-theta sustancialmente igual que: 20,446, 20,760,
22,092, 22,371, 23,190 y 26,239.
5. Una sal según la reivindicación 1,
donde la sal es la sal L-tartrato y tiene un
espectro de difracción de rayos X de aproximadamente
2-theta sustancialmente igual que: 4,061, 20,821,
21,634, 22,179 y 25,858.
6. Una sal según la reivindicación 1,
donde la sal es la sal hemisuccinato de Forma A y tiene un espectro
de difracción de rayos X de aproximadamente 2-theta
sustancialmente igual que: 4,634, 16,735, 22,179 y 25,002.
7. Uso de un compuesto de las
reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un
mamífero.
8. El uso de la reivindicación 7,
donde el uso es para el tratamiento de un cáncer seleccionado
entre cáncer cerebral, epidermoide, de vejiga, gástrico,
pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofagal, de próstata,
colorrectal, de pulmón, renal, de riñón, ovárico, ginecológico y de
tiroides.
9. Una composición farmacéutica que
comprende una cantidad de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 eficaz para tratar un trastorno
hiperproliferativo en un mamífero, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9, donde el trastorno hiperproliferativo es un
cáncer seleccionado entre cáncer de cerebro, pulmón, epidermoide, de
vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello,
renal, de riñón, ovárico, de próstata, colorrectal, esofagal,
ginecológico y de tiroides.
11. Un método para preparar una sal
hidrobromuro de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
que comprende hacer reaccionar ácido bromhídrico con amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico.
12. Un método para preparar una sal
hemicitrato de amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico
que comprende hacer reaccionar ácido cítrico con amida de ácido
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)ureído]isotiazol-4-carboxílico.
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