MXPA00010610A

MXPA00010610A - Mesilato de n-(e-etinilfenilamino)-6,7-bis (2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, anhidro y monohidratado.

Info

Publication number: MXPA00010610A
Application number: MXPA00010610A
Authority: MX
Inventors: Douglas John Meldrum Allen
Original assignee: Osi Pharm Inc
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-08
Publication date: 2002-07-02
Also published as: DE69925366T2; DZ2777A1; NZ508154A; UY26099A1; YU66100A; KR100668412B1; MA26624A1; NO317301B1; NO20005453D0; TNSN99079A1; ZA992972B; ATE295839T1; MY136033A; IL139172A0; SA99200216B1; PL343766A1; ES2238825T3; PL196940B1; AU759691B2; KR20010078710A

Abstract

La presente invencion se relaciona con las formas anhidras e hidratadas de mesilato de N-(3-etinilfenil)-6, 7-bis(2-metoxietoxi) -4-quinazolin- amina. La invencion tambien se relaciona con composiciones farmaceuticas que contienen mesilato de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazo-linamina y con los metodos para tratar trastornos hiperproliferativos como el cancer, mediante la administracion de mesilato de N-(-etililfenil)-6, 7-bis (2-metoxietoxi -4-quinazolinamina.

Description

MESILATO DE N- (3 -ETINILFENILAMINO) - 6 , 7-BIS(2-METOXIETOXI) -4 -QUINAZO INAMINA, ANHIDRO Y MONOHIDRATADO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formas novedosas anhidras e hidratadas de mesilato de N- (3 -etinilfenil) - 6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazolinamina . Estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos como distintos tipos de cáncer en mamíferos. La Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 08/653,786, presentada el 28 de mayo de 1996, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, se refiere a clorhidrato de [6,7-bis (2 -metoxietoxi) -quinazolin-4-il] - (3 -etinilfenil) -amina, que se expone en la solicitud de patente, es un inhibidor de la familia erbB de proteína tirosina cinasas oncogénicas y protooncogénicas como por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , y por lo tanto es útil para el tratamiento de trastornos proliferativos , como cáncer en humanos. Asimismo, los compuestos de mesilato de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos proliferafivos y también poseen ciertas ventajas con respecto al compuesto de clorhidrato ya conocido. Una ventaja es que los compuestos de mesilato de la presente invención son más solubles en composiciones acuosas que el compuesto de clorhidrato anterior, y por lo tanto, los compuestos de mesilato de la presente invención se administran fácilmente de acuerdo con los métodos de administración.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con las formas anhidras e hidratadas de mesilato de N-(3-etinilfenil) - 6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazolin-amina. Una modalidad específica de la presente invención comprende la forma anhidra de mesilato de N (3 -etinilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazolin-amina. En particular, la forma anhidra incluye polimorfos A, B, y C, que tienen diagramas de difracción de cristales finos por rayos X como se describirá más adelante. Otra modalidad específica de la presente invención comprende mesilato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7 -bis (2 -metoxietoxi ) -4 -quinazolinamina monohidratado . La invención también se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de mesilato de N- (3 -etinilfenil) - 6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazolinamina y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de cáncer como por ejemplo, cáncer cerebral, pulmonar, escamocelular, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de la cabeza, del cuello, renal (como el de riñon), ovárico, de próstata, colorrectal, del esófago, ginecológico o de la tiroides. En otra modalidad, la composición farmacéutica se destina para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso como puede ser hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad del riñon (que incluye glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de mesilato de N- (3 -etinilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazo-linamina y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se relaciona con una composición farmacéutica para prevenir la implantación de blastocitos en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de mesilato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazolinamina y un portador farmacéuticamente aceptable . La invención también se relaciona con una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de mesilato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazolinamina y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica como artritis reumatoide, aterosclerosis , enfermedades de la piel como psoriasis, eccema, y esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de mama, pulmonar, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide . La invención también se relaciona con un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de mesilato de N (3 -etinilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazoli-namina. En una modalidad, el método se relaciona con el tratamiento de cáncer como por ejemplo, cáncer cerebral, escamocelular, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de la cabeza, del cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, pulmonar, renal (como el de hígado), ovárico, ginecológico o de la tiroides. En otra modalidad, el método se relaciona con el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso como por ejemplo, hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona con un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de mesilato de N- (3 -etinilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -quinazolinamina en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti -metabolitos , antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anti-hormonas y antiandrógenos . Los pacientes que se pueden tratar con mesilato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7 -bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazolinamina, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les haya diagnosticado psoriasis, BPH, cáncer pulmonar, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de la piel, cáncer de la cabeza y el cuello, cutáneo o melanoma infraocular, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer del ' estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cervix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva) , enfermedad de Hodg in, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de la tiroides, paratiroides o glándulas adrenales) , sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la niñez, linfomas linfocíticos , cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter (por ejemplo, carcinoma celular renal, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linforna CNS primario, tumores del eje espinal, gliomas del tallo encefálico o adenomas de la pituitaria) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que el mesilato de N-(3-etinil-fenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazolinamina existe en tres distintas formas polimórficas anhidras A, B y C, y también como una forma monohidratada . La correspondencia de estas formas se ilustra en el siguiente esquema.

Esquema hidrato Reflujo/recristalización de isopropanol Polimorfo B Polimorfo A Reflujo/recristalización de isopropanol El clorhidrato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazolinamina se puede preparar como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos número 08/653,786, presentada el 28 de mayo de 1996, mencionada en lo anterior. El mesilato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazolinamina monohidratado se puede preparar al mezclar clorhidrato de N- (3 -etinilfenil) - 6 , 7 -bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazolinamina en acetato de etilo y agua, calentando la mezcla a una temperatura de aproximadamente 60-70°C, agregando hidróxido de sodio para ajustar el pH a un intervalo de aproximadamente 10-11, separando la fase orgánica de acetato de etilo, y luego agregando ácido metansulfónico a la fase orgánica para proporcionar el mesilato monohidratado . El mesilato anhidro, caracterizado como polimorfo A, se puede preparar al mezclar el mesilato monohidratado, preparado como se describió en lo anterior, en acetato de etilo o isopropanol, calentando la mezcla a reflujo durante aproximadamente 1 día, y luego enfriando a temperatura ambiente para dejar que se cristalice. El mesilato anhidro, caracterizado como polimorfo B, se puede preparar al mezclar el mesilato monohidratado en isopropanol y calentando la mezcla a aproximadamente 45-55°C durante un periodo de aproximadamente 5 horas. El mesilato anhidro, caracterizado como polimorfo B, también se puede preparar al mezclar clorhidrato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazolinamina en diclorometano y agua, separando la fase orgánica, mezclando isopropanol en la fase orgánica, agregando ácido metansulfónico a la fase orgánica y luego agregando cristales germen del polimorfo B de mesilato de No hidratado para efectuar la cristalización del polimorfo B. El mesilato anhidro, caracterizado como polimorfo C, se puede preparar al mezclar el polimorfo B, preparado como se describió en lo anterior, en isopropanol a una temperatura de aproximadamente 60-70°C durante un periodo que varía de 18 horas a aproximadamente 3 días. El mesilato anhidro, caracterizado como polimorfo C, también se puede preparar al mezclar clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) 4 -quinazolinamina en acetato de etilo y agua, tratando la mezcla con hidróxido de sodio para aumentar el pH a aproximadamente 8-9, separando la fase orgánica, mezclando isopropanol en la fase orgánica, agregando ácido metansulfónico a la fase orgánica, calentando la mezcla a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 16 horas, y luego enfriando la mezcla para efectuar la cristalización del polimorfo C. Los polimorfos A, B y C se pueden convertir al monohidrato mediante el tratamiento con agua. Cada uno de los compuestos mesilato de la presente invención es más soluble en composiciones acuosas que el clorhidrato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2 - metoxietoxi) -4-quinazolinamina, mencionado en lo anterior. El polimorfo C prácticamente no es higroscópico y es resistente a la degradación térmica. Los polimorfos A, B y C se caracterizan por los picos principales encontrados en los diagramas de difracción de cristales finos por rayos X mostrados enseguida . Picos característicos encontrados en el diagrama de difracción por rayos X del Polimorfo A Picos característicos encontrados en el diagrama de difracción por rayos X del Polimorfo B Picos característicos encontrados en el diagrama de difracción por rayos X del Polimorfo C Picos característicos encontrados en el diagrama de difracción por rayos X del monohidrato (* picos bastante absorbentes) Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de la familia erbB de proteína tirosina cinasas oncogénicas y protooncogénicas como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , erbB2 , HER3 o HER4 y de esta forma todos se adaptan para utilizarse terapéuticamente como agentes antiproliferativos , (por ejemplo, anticáncer) en mamíferos, en particular en humanos. Los compuestos de la presente invención también son inhibidores de la angiogénesis y/o vasculogénesis . En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en el prevención y tratamiento de una variedad de trastornos hiperproliferativos en humanos como por ejemplo, tumores malignos y benignos del hígado, riñon, vejiga, mama, gástricos, ováricos, colorrectales , de próstata, pancreáticos, de pulmón, vulvares, de la tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas , de cabeza y cuello, y otras condiciones hiperplásticas como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH) . Se espera que un compuesto de la presente invención pueda tener actividad contra una amplia gama de leucemias y malignidades linfoides. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en donde están implicadas interacciones ligando/receptor de expresión aberrante o eventos de activación o señalización se relacionan con varias proteína tirosina cinasas . Estos trastornos pueden incluir aquellos de naturaleza neuronal , glial, astrocital, hipotalámica, glandular, macrofágica, epitelial, estromática, o blastocélica en donde se implican la función aberrante, expresión, activación o señalización de las tirosina cinasas erbB. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que implican tirosina cinasas tanto identificadas como sin identificar que se inhiben por los compuestos de la presente invención. La actividad in vi tro de los compuestos de la presente invención para inhibir la tirosina cinasa receptora (y de esta forma la respuesta proliferativa subsecuente, por ejemplo, cáncer) se puede determinar mediante el siguiente procedimiento. La actividad de los compuestos de la presente invención, in vi tro, se puede determinar por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un substrato exógeno (por ejemplo, Lys3-Gastrin o copolímero aleatorio polyGluTyr (4:1) (I. Posner et al. , J. Biol. Chem, 267 (29), 20638-47 (1992)) en tirosina mediante la cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico por un compuesto de prueba en relación con un control . El receptor EGF humano soluble (96 ng) , purificado por afinidad, se obtiene de acuerdo con el procedimiento en G. N. Gilí, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) de A431 celis (American Type Culture Collection, Rockville, MD) y se preincuban en un tubo microcentrífuga con EGF (2µg/ml) en fosforilación de amortiguador + vanadato (PBV: HEPES 50 mM, pH 7.4; NaCl 125 mM; MgCl2 24 mM; ortovanadato de sodio 100 gM) , en un volumen total de 10 µl, durante 20 a 30 minutos a temperatura ambiente. El compuesto de prueba, se disuelve en sulfóxido de dimetilo (DMSO) , se diluye en PBV, y 10 µl se mezclan con la mezcla de receptor EGF/IEGF, y se incuban durante 10 a 30 minutos a 30°C. La reacción de fosforilación se inicia por la adición de 20 µl de mezcla de 33p-ATP/substrato (120 µM Lys3-Gastrin (secuencia de aminoácidos en código de una sola letra, KKKGP LEEEEEAYG LDF) , Hepes 50 mM pH 7.4, 40 µM ATP, 2 µCi ?- [33P] -ATP) con la mezcla EGFr/EGF y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 10 µl de solución de terminación (0.5 M EDTA, pH 8; ATP 2mM) y 6 µL de HCl 2N. Los tubos se centrifugan a 14,000 RPM, 4°C, durante 10 minutos. 35 µl del sobrenadante de cada tubo se pipetean sobre un círculo de papel Whatman P81 de 2.5 cm, se lava cuatro veces en ácido acético al 5%, 1 litro por lavado, y luego se seca con aire. Esto da por resultado la unión del substrato al papel con pérdida del ATP libre en el lavado. El [33P] incorporado se mide por conteo de líquidos por escintilacidn . La incorporación en ausencia del substrato (por ejemplo, lys3-gastrin) se resta de todos los valores como un antecedente y el porcentaje de inhibición se calcula con relación a los controles sin el compuesto de prueba presente. Estos ensayos, llevados a cabo con un intervalo de dosis de los compuestos de prueba, permiten la determinación de un valor IC50 aproximado para la inhibición in vi tro de la actividad EGFR cinasa. En la Solicitud de Patente de los Estados Unidos número 081653,786, mencionada en lo anterior, se describen otros métodos para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención. La administración de los compuestos de la presente invención (de aquí en adelante "compuesto o compuestos activos") se puede efectuar mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas intraduodenales , inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), administración tópica y rectal. Se prefiere la administración parenteral . La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto que será tratado, la gravedad del trastorno o condición, el índice de administración y el juicio del médico que hace la prescripción. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo entre aproximadamente 0.001 y 100 mg por kg de peso corporal por día, de preferencia entre aproximadamente 1 y 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad podría estar entre aproximadamente 0.05 y 7 g/día, de preferencia entre aproximadamente 0.2 y 2.5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior de la variación mencionada en lo anterior pueden ser más adecuados, mientras que en otros casos, se pueden emplear dosis mayores sin provocar ningún efecto secundario dañino, con la condición de que dosis mayores se dividen primero en varias dosis pequeñas para administrarse durante todo el día. Los compuestos activos se pueden aplicar como una terapia única o pueden implicar una o más sustancias anti-tumorales distintas, por ejemplo aquellas seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platina, carboplatina y ciclofosfamida ; anti-metabolitos , por ejemplo, 5-fluorouracilo, citosina arabinosida e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos expuestos en la solicitud de patente europea No. 239362 como ácido N [ - ( 5 - [N- (3 , 4 -dihidro-2 -metil -oxoquinazolin-ilmetil) -N- [metilamino] -2-tenoil) -L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y anti -hormonas , por ejemplo, anti-estrógenos como NolvadexMR (tamoxifen) o, por ejemplo, anti-andrógenos como CasodexMR (4 ' -ciano-3- (4-fluorofenilsulfonil) -2-hidroxi-2-metil-3 ' (trifluorometil) propionanilida) . Este tratamiento conjunto se puede llevar a cabo mediante la forma de dosificación simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosis unitaria para administración individual de las dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, portadores, adyuvantes, etc. medicinales o farmacéuticos.

Las formas de administración parenteral ej emplificativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Estas formas de dosis se pueden amortiguar adecuadamente, si se desea. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y lo semejante. De esta forma, se pueden emplear tabletas que contengan diversos excipientes como ácido cítrico para administración oral junto con diversos desintegrantes como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes como sacarosa, gelatina y acacia. Además, para el propósito de formación de tabletas, con frecuencia son útiles agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear en cápsulas de gelatina suave y dura para rellenar. Por lo tanto, los materiales preferidos incluyen azúcar de lactosa o leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elíxires acuosos para administración oral, el compuesto activo de la presente se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo se conocen, o serán evidentes, para aquellos expertos en este campo. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa . , 15a. Edición (1975) . Los ejemplos y preparaciones proporcionadas enseguida ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los métodos para preparar los compuestos . Se debe entender que el alcance de la presente invención no se limita de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones.

EJEMPLO 1 Preparación de sal de mesilato de N- (3 -etinilfenil) - 6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolin-amina monohidratado La sal clorhidrato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazolinamina (12. Og, 27.91 mmoles) , acetato de etilo (200 mL) y agua (50 mL) se mezclaron juntos utilizando agitación mecánica y luego se calentaron a 60-70°C. La mezcla agitada se trató en porciones con hidróxido de sodio acuoso al 50% (~14 mL) para que el pH de la fase acuosa estuviera en el intervalo de 10 a 11. La mezcla se dejó sedimentar y separar en dos fases líquidas claras. La fase acuosa se retiró y la capa orgánica clara residual se calentó a reflujo en un aparato Dean y Stark para retirar azeotrópicamente el agua residual. El volumen de la capa orgánica se redujo a aproximadamente 60 mL durante este procedimiento. La solución orgánica caliente se agitó y trató lentamente con ácido metansulfónico (2.2 mL, 33.49 mmoles) para proporcionar una solución turbia la cual al enfriarse a temperatura ambiente proporcionó una pasta cristalina. La pasta cristalina se granuló durante 1 hora en el intervalo de temperatura de 0 a 5°C, los cristales se aislaron por filtración, se lavaron con acetato de etilo frío (2 x 50 mL) y se secaron a vacío a 35°C para proporcionar 14.2g de monohidrato, 100% de rendimiento, como un sólido cristalino blando p.f.: 96-100°C. El monohidrato se caracterizó por el diagrama de difracción de cristales finos por rayos X observado anteriormente.

EJEMPLO 2 Preparación de la sal polimorfo A de mesilato de N- (3 - etinilfenil) - 6 , 7 -bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazolina?ttina Una mezcla del producto monohidratado del ejemplo 1 anterior, (15. Og) y acetato de etilo (150 mL) se llevaron a ebullición, a reflujo en un apararto Dean y Stark para retirar el agua azeotrópicamente durante un periodo de 25 horas. El suministro de calor se retiró y la pasta cristalina se dejó enfriar a temperatura ambiente y se granuló durante 24 horas. El producto cristalino se aisló por filtración y se secó a vacío a 38°C para proporcionar el polimorfo A, 14.04g, rendimiento del 97%, como un sólido cristalino amarillo pálido p.f.: 161-162°C. El polimorfo A se caracterizó por el diagrama de difracción de cristales finos por rayos X observado anteriormente.

EJEMPLO 3 Preparación de la sal polimorfo A de mesilato de N-(3- tilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazo-linamina Una mezcla del producto monohidratado del ejemplo 1 anterior, (20. Og) e isopropanol (120 mL) se sometió a ebullición a reflujo durante un periodo de 2 horas. El suministro de calor se retiró y la pasta cristalina se dejó enfriar a temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora. El producto cristalino se aisló por filtración y se secó a vacío a 38°C para proporcionar el polimorfo A, 18.07g, rendimiento del 93%, como un sólido cristalino amarillo pálido p.f.: 160-161°C.

El polimorfo A se caracterizó por el diagrama de difracción de cristales finos por rayos X observado anteriormente.

EJEMPLO 4 Preparación de la sal polimorfo B de mesilato de N-(3- etinilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-cruina-zolinamina Una mezcla del producto monohidratado del ejemplo 1 anterior, (10. Og) e isopropanol (100 mL) se agitó mecánicamente en el intervalo de temperatura de 45 a 55°C durante un periodo de 5 horas. El suministro de calor se retiró y mientras que la pasta cristalina estaba todavía a la temperatura ambiente anterior, el producto cristalino se aisló por filtración y se secó a vacío a 47°C para proporcionar el polimorfo B, 9.06g, rendimiento del 94%, como un sólido cristalino blanco, p.f.: 142-144°C. El polimorfo B se caracterizó por el diagrama de difracción de cristales finos por rayos X observado anteriormente.

EJEMPLO 5 Preparación de la sal polimorfo B de mesilato de N-(3- etinilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-cruina-zolinamina La sal clorhidrato de N- (3 -etinilfenil) - 6 , 7 -bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazolinamina (30. Og, 69.79 mmoles), diclorometano (1125 mL) y agua (300 mL) se mezclaron conjuntamente utilizando agitación mecánica y luego se trataron con solución saturada de bicarbonato de sodio (300 mL) . La mezcla se dejó sedimentar y separar en dos fases líquidas turbias. La fase acuosa se retiró y se extrajo adicionalmente con diclorometano (300 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (300 mL) , se separaron y se secaron mediante tratamiento con sulfato de magnesio seco (50g) y luego se filtraron para proporcionar una capa orgánica clara que se concentró por evaporación a un volumen de aproximadamente 300 mL. La solución resultante se trató con isopropanol (450 mL) y se concentró mediante evaporación a 300 mL proporcionando una mezcla espesa. La mezcla espesa se trató lentamente con ácido metansulfónico (4.5 mL, 69.79 mmoles) para proporcionar una solución amarillo pálido que al enfriarse a temperatura ambiente proporcionó una goma. La adición de cristales germen del polimorfo B según se preparó en el ejemplo 4 eventualmente dio por resultado en la formación de una pasta cristalina. La pasta cristalina se granuló durante 24 horas a temperatura ambiente durante la noche, los cristales se aislaron por filtración, se lavaron con isopropanol (50 mL) y se secaron a vacío a 45°C para proporcionar el polimorfo B, 23.43g, rendimiento del 69%, como un sólido cristalino blanco p.f . : 142-144°C. El polimorfo B se caracterizó por el diagrama de difracción de cristales finos por rayos X observado anteriormente.

EJEMPLO 6 Preparación de la sal polimorfo C de mesilato de N-(3- etinilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazolinamina Una mezcla del producto polimorfo B del ejemplo 4 ó 5 anterior (10. Og) e isopropanol (100 mL) se agitó mecánicamente en el intervalo de temperatura de 60 a 63 °C durante un periodo de 3 días. El suministro de calor se retiró y el producto cristalino se aisló por filtración y se secó a vacío a 47°C para proporcionar el polimorfo C, 8.08g, rendimiento del 81%, como un sólido cristalino blanco p.f . : 152-154°C. El polimorfo C se caracterizó por el diagrama de difracción de cristales finos por rayos X observado anteriormente.

EJEMPLO 7 Preparación de la sal polimorfo C de mesilato de N-(3- etinllfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-cruinazolinamina Una mezcla del producto polimorfo B del ejemplo 4 ó 5 anterior (20. Og) e isopropanol (300 mL) se agitó mecánicamente en el intervalo de temperatura de 65 a 70 °C durante un periodo de 22 horas. El tiempo de conversión varía, típicamente está en el intervalo de 18 a 24 horas para las condiciones indicadas. La conversión del polimorfo B en el polimorfo C se puede monitorear utilizando espectroscopia en infrarrojo cercano después del método de Norris, Aldridge y Sekulic, Analys t, 1997, 122, 549. De esta forma se puede determinar un tiempo de conversión para cada carrera individual. El suministro de calor se retiró y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante un periodo de 1 hora. El producto cristalino se aisló por filtración y se secó a vacío a 36°C para proporcionar el polimorfo C, 19.42g, rendimiento del 97%, como un sólido cristalino blanco p.f.: 153-155°C. El polimorfo C se caracterizó por el diagrama de difracción de cristales finos por rayos X observado anteriormente.

EJEMPLO 8 Preparación de la sal polimorfo C de mesilato de N-(3- etinilf nil) - 6 , 7-bis (2-metoxietoxi) -4-cruinazolinamina La sal clorhidrato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) -4 -quinazolinamina (100.0 g, 0.223 moles) , acetato de etilo (2000 mL) y agua (500 mL) se mezclaron conjuntamente utilizando agitación mecánica y luego se calentaron a 40-45°C. La mezcla agitada se trató en porciones con hidróxido de sodio acuoso al 50% (40 mL) para que el pH de la fase acuosa estuviera en el intervalo de 8 a 9. La mezcla se dejó sedimentar y separar en dos fases líquidas claras . La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se lavó con agua (300 mL) . La solución orgánica resultante de color amarillo pálido se filtró para obtener una solución clara que se concentró mediante destilación a presión atmosférica para retirar 1L de solvente. Se agregó isopropanol (2L) al concentrado y se retiró 1L adicional de solventes mediante destilación a presión atmosférica. El concentrado resultante se enfrió a 40°C y se trató con ácido metansulfónico (15.1 mL, 0.233 moles) y se dejó cristalizar. La pasta cristalina se calentó a 62°C durante 18 horas. El monitoreo con espectroscopia en infrarrojo cercano después del método de Norris, Aldridge y Sekulic, Analyst, 1997, 122, 549, indicó que no se presentó una conversión al polimorfo C. La temperatura se aumentó a 70 °C, después de un periodo de 16 horas, el monitoreo en infrarrojo cercano según se describe indicó que la conversión se completó. El suministro de calor se retiró y la mezcla se enfrió de 0 a 5°C y se granuló durante un periodo de 1 hora. El producto cristalino se aisló por filtración, se lavó con isopropanol (50 mL) y se secó a vacío a 33 °C para proporcionar el polimorfo C, 105.63g, rendimiento del 93%, como un sólido cristalino blanco p.f . : 153-156°C. El polimorfo C se caracterizó por el diagrama de difracción de cristales finos por rayos X observado anteriormente.

Claims

REIVINDICACIONES : 1 Un compuesto seleccionado de las formas anhidras e hidratadas de mesilato de N-(3- etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde el compuesto es una forma anhidra del mesilato de N- (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2 -metoxietoxi) - 4-quinazolinamina .
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en donde el compuesto es el polimorfo A caracterizado por los siguientes picos en su diagrama de difracción de cristales finos por rayos X
4. Un compuesto según la reivindicación 2 en donde el compuesto es el polimorfo B caracterizado por los siguientes picos en su diagrama de difracción de cristales finos por rayos X
5. Un compuesto según la reivindicación 2 en donde el compuesto es el polimorfo C caracterizado por los siguientes picos en en su diagrama de difracción de cristales finos por rayos X
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde el compuesto es mesilato de N-(3- etinilfenil) -6, 7-bis (2 -metoxietoxi) -4-quinazolinamina monohidratado .
7. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7 en donde el trastorno hiperproliferativo es un cáncer seleccionado de cáncer cerebral, pulmonar, escamocelular , de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de la cabeza, del cuello, renal, ovárico, de próstata, colorrectal, esofágico, ginecológico y de la tiroides.
9. Un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
10. El método según la reivindicación 9, en donde el método es para el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer cerebral, escamocelular, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de la cabeza, del cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, pulmonar, renal, de riñon, ovárico, ginecológico y de la tiroides.
11. Un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anti-hormonas , y anti-andrógenos .