CN1298396A - N－(乙炔苯氨基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物 - Google Patents

N－(乙炔苯氨基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物 Download PDF

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蒂莫西·诺里斯
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Abstract

本发明涉及无水和水合物形式的N－(3－乙炔苯基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐。本发明还涉及各种含有N－(3－乙炔苯基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐的药物组合物及通过施用N－(3－乙炔苯基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐治疗组织过度增生疾病如癌的方法。

Description

N-(乙炔苯氨基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺 甲磺酸盐无水物和一水合物
发明背景
本发明涉及一种新型N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐的无水和水合物形式。这些化合物可有效地治疗各种组织过度增生病症，如各种癌症，于哺乳动物体内。
1996年5月28日提交的美国专利申请号08/653,786,已在本文中完整引用作参考，谈到了[6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔苯基)胺盐酸，该专利申请披露说这是一种对致瘤和原生致瘤蛋白激酶的erb B家族，例如表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，因而可用于治疗增生病症如人类的各种癌症。本发明的甲磺酸盐(mesylate)化合物可同样有效地治疗各种增生症状，但它们与上述盐酸化合物相比还有某些其它优点。一个优点是，本发明的甲磺酸盐化合物与上述盐酸化合物相比，能更好地溶解于含水组合物中，因而本发明的甲磺酸盐化合物按照非肠道施用方法是容易投药的。
发明概述
本发明涉及一种N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。
本发明的一具体实施方案包括一种无水形式的N-(乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。具体地讲，其无水形式包括一些多晶型物A、B和C，它们的X射线粉末衍射图像如下所述。
本发明的另一特殊实施方案包含有N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐-水合物。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物组织过度增生病症的药物组合物，它包含有治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐，和一种药物学上可接受的载体。在一实施方案中，所说的药物组合物是用于治疗癌症，例如脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、食管癌、妇科癌或甲状腺癌。在另一实施方案中，所说的组合物是用于治疗非癌性过度增生病症，例如良性皮肤增生(如牛皮癣)或良性***增生(例如良性***肥大(BPH))。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的胰腺炎或肾病(包括增生的肾小球性肾炎和糖尿病诱发的肾病)的药物组合物，它包含有治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐及一种药物学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用来预防哺乳动物体内胚细胞移植的药物组合物，它包含有治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐及一种药物学上可的接受的载体。
本发明还涉及一种药物组合物，用于治疗与哺乳动物血管生成或血管发生有关的疾病，它包含有一种治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐及一种药物学上可接受的载体。在一实施方案中，所说的药物是用于治疗选自如下一组中的疾病：肿瘤血管生成，慢性发炎疾病如类风湿关节炎、动脉粥样硬化，皮肤病如牛皮癣、excema及硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早熟视网膜病，与年龄有关的色斑变性，血管瘤、神经胶质瘤、卡波济肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、***、结肠及表皮等的癌瘤。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的组织过度增生病症的方法，它包括对哺乳动物施用一种治疗有效剂量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。在一实施方案中，所说的方法涉及到治疗癌诸如脑、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、头、颈、食管、***、结肠直肠、肺、肾、卵巢、妇科或甲状腺等的癌瘤。在另一实施方案中，所说的方法涉及到治疗一种非癌症的组织过度增生疾病诸如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或***良性增生(例如良性***肿大(BPH))。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物过度增生病症的方法，它包括给哺乳动物施用一种治疗学上有效剂量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐结合以选自如下一组中的抗肿瘤剂：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢产物，间介抗生素，生长因子抑制剂，细胞循环抑制剂，酶，局部异构酶抑制剂，生物应答改性剂、抗荷尔蒙以及抗雄激素。
各种患者可按照本发明的方法用N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐进行治疗，包括，例如已诊断具有以下疾病的患者：牛皮癣、BPH、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头和颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌，直肠癌，***区域癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌或外阴癌)，何杰金(Hodgkin)疾病、食管癌、小肠癌、内分泌***癌(例如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)，软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、儿童固体肿瘤、淋巴细胞淋巴瘤、输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)或者中枢神经***肿瘤(例如原发CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或重体腺瘤)。发明详细描述
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐已发现存在于三种不同的无水多晶型式A、B和C并且还作为一种一水合物形式。这三种形式的相互关系可以如下反应过程说明。
反应流程
Figure 9980549700061
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺酸盐可按照在1996年5月28日提交的美国专利申请号08/653,786中所述并参照上述来制备。N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐-水合物，可通过如下方法来制备：将N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸放入乙酸乙酯和水中进行混合，将混合物加热到温度约60-70℃，加入氢氧化钠来调节pH至约10-11，分离有机相乙酸乙酯，并再加入甲磺酸到有机相中而得到甲磺酸-水合物。
特征为多晶型物A的无水甲磺酸盐可通过如下方法制备：将甲磺酸盐-水合物，按照上述操作混入乙酸乙酯或异丙醇中，将此混合物回流约1天，然后冷却至室温让其结晶。
特征为多晶型物B的无水甲磺酸盐可通过如下方法制备：将甲磺酸盐-水合物在异丙醇中混合并将混合物加热至约45-55℃经过约5小时。其特征为多晶型物B的无水甲磺酸盐也可以通过如下方法来制备：将N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙基)-4-喹唑啉胺盐酸在二氯甲烷和水中进行混合，分离出有机相，将异丙醇混入到有机相中，将甲磺酸加入到有机相中，然后加入甲磺酸盐无水多晶型物B的籽晶来进行多晶型物B的结晶。
其特征为多晶型物C的无水甲磺酸盐可通过如下方法制得：将按照上述方法制得的多晶型物B在异丙醇中于60-70℃的温度下混合18小时至约3天。特征为多晶型物C的无水甲磺酸盐也可通过如下方法制备：将N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸在乙酸乙酯和水中混合，将此混合物用氢氧化钠处理以提高pH值至8-9，分离出有机相，将异丙醇混入有机相，向有机相中加入甲磺酸，将混合物加热至约70℃经过16小时，然后冷却混合物来结晶出多晶型物C。
通过用水处理，可将多晶型物A、B和C转变成-水合物。本发明的每一种甲磺酸盐化合物，与N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸相比，能更好地溶解于含水组合物中，参考上述。多晶型物C基本上是不吸湿的，并能耐热降解。
这些多晶型物A、B和C已由如下所示X射线粉末衍射图像中的一些主要谱峰得到表征和鉴定。
        在多晶型物A的X射线衍射图像中出现的一些特征峰
                      (*强吸收峰)
峰序号 1* 2* 3  4  5  6  7  8  9  10
2q(°)Cu 6.3 7.15 9.8  13.4  13.7  18.05  18.9  19.6  20.0  21.35
d空间 14.1 12.3 9.0  6.6  6.4  4.9  4.7  4.5  4.4  4.15
峰序号 11 12 13  14  15  16  17  18  19  20
2q(°)Cu 21.8 23.1 26.8
d空间 4.1 3.85 3.3
        在多晶型物B的X射线衍射图像中出现的一些特征峰
                      (*一些强吸收峰)
峰序号    1*    2*    3*    4*    5    6    7    8    9   10
 2q(°)Cu  5.4  8.8  13.4  13.7  15.3  15.7  17.4  17.8  18.4  18.8
 d空间  16.3  10.1  6.6  6.5  5.8  5.65  5.1  5.0  4.8  4.7
 峰序号  11  12  13  14  15  16  17  18   19  20
 2q(°)Cu  19.5  19.85  20.1  21.1  21.8  22.6  24.1  252*  25.9*  26.7
 d空间  4.55  4.5  4.4  4.2  4.1  3.9  3.7  3.5  3.4  3.3
 峰序号  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30
 2q(°)Cu  28.3  30.9
 d空间  3.1  2.9
        在多晶型物C的X射线衍射图像中出现的一些特征峰
                     (*一些强吸收峰)
峰序号   1   2   3   4*   5   6*   7   8   9*   10
 2q(°)Cu  6.0  8.3  10.3  11.5  12.55  13.45  16.0  16.75  17.4  17.9
 d空间  14.7  10.6  8.6  7.7  7.05  6.6  5.5  5.3  5.1  4.95
 峰序号  11  12  13  14*  15  16*  17  18  19*  20
 2q(°)Cu  18.1  18.65  19.35  20.6  23.0  24.0  24.8  26.75  27.2  36.3
 d空间  4.9  4.75  4.6  4.3  3.9  3.7  3.6  3.3  3.3  2.5
        在一水合物的X射线衍射图像中出现的一些特征峰
                     (*一些强吸收峰)
峰序号     1*     2     3     4     5
 2q(°)Cu    5.7    7.0    11.3    20.5    25.1
 d空间    15.5    12.5    7.8    4.3    3.5
本发明的这些化合物是致瘤的和原生致瘤的蛋白质酪氨酸激酶的erbB家族例如表皮生长因子受体(EGFR)、erbB2、HER3、或HER4等的有效力的抑制剂，因而都适用于治疗用途作为哺乳动物，特别是人类的抗增生药剂(例如抗癌剂)。本发明的各化合物也是血管生长和/或血管发生的抑制剂。特别是，本发明的这些化合物可有效地预防和治疗各种人类的过度增生病症，例如恶性和良性肝、肾、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠直肠、***、胰腺、肺、外阴、甲状腺等的肿瘤，肝癌、肉瘤，恶性胶质瘤，头和颈肿瘤，以及其它增生疾病，例如良性皮肤增生(例如牛皮癣)和良性***增生(例如BPH)。预期本发明的化合物对抗白血病和恶性淋巴瘤会有活性。
本发明的这些化合物还可有效地治疗其它疾病，其中涉及与各种蛋白酪氨酸激酶有关的异常表达配体/受体相互作用或者活化或发送信号活动。这些疾病可包括神经元、神经胶质、星形胶质细胞、下丘脑、含腺的、巨噬细胞、上皮、基质或囊胚腔等性质的一些疾病，其中涉及erb B酪氨酸激酶的失常的功能、表达、活化或信号发送。此外，本发明的化合物对于涉及到已证实和尚未证实与酪氨酸激酶有关的炎症、血管生成病和免疫病等会有治疗应用，是使这些激酶受到本发明化合物的抑制。
本发明的化合物在抑制受体酪氨酸激酶(和因此随后的增生应答，例如癌化)方面的体外试管活性，可通过如下方法测定。
本发明化合物在体外试管中的活性，可通过外源底物(例如Lys3-Gastrin或polyGluTyr(4:1)无序共聚物(I.Posner等，J.Biol.Chem.267(29),20638-47(1992))的磷酸化作用对以表皮生长因子受体激酶形式的酪氨酸的抑制作用量得到测定，以测试化合物相对于对照样品进行计算。按照G.N.Gill,W.Weber的方法，“Methods in Enzymology”,146,82-88(1987)由A431细胞(American Type culture Collection,Rockville,MD)得到了近亲纯化的，可溶性的人类EGF受体(96ng)，并在一微离心管中用EGF(2μg/ml)在磷酸化缓冲液+钒酸盐中(PBV:50mM HEPES,pH7.4；125mM NaCl；24mM MgCl2；100μM原钒酸钠)，总量为10μl在室温下预温育20-30分钟。将溶解在二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物在PBV中稀释，并取10μl与EGF受体/EGF混合物一起混合，并在30℃温育10-30分钟。磷酸化反应的开始，是通过将20μl 33P-ATP/底物混合物(120μMLys3-Gastrin(对氨基酸的单一字母编号序列为KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)),50mM Hepes pH7.4,40μM ATP,2μciγ-[33p]-ATP加入到EGFr/EGF混合物中，并在室温下温育20分钟。然后加入10μl的终止溶液(0.5MEDTA,pH8,2mM ATP)和6μl2N HCl使反应停止。将这些试管在4℃以转速为14,000RPM离心10分钟。从每个管中吸取35μl上清液移到2.5cm圆片的WhatmanP81滤纸上，以5％的乙酸整体冲洗4次，每次冲洗为1升，然后空气干燥。这样得到的结果是，底物结合于滤纸上并有冲洗时自由ATP的损失。用液体闪烁计数法测量了引入的[32p]。从全部值中减去不存在底物的引入(例如Lys3-gastrin)作为背景并相对于无测试化合物存在的对照样品计算出百分抑制作用。这样的测试鉴定的进行，采用的测试化合物的剂量范围是可允许测定近似IC50值来鉴定EGFR激动酶活性的体外试管中的抑制情况。
测定本发明各化合物活性的其它各方法，已描述于美国专利申请号08/635,786中，请参考上述。
本发明化合物(下文中称为“活性化合物”)的施用，可采用能将该化合物投送至作用位点的任何方法。这些方法包括口服途径，十二指肠内途径，非肠道注射(包括静脉内、皮下、肌肉、血管内等注射或灌输)，局部和直肠施用。优选非肠道施用。
所施用的活性化合物的量将决定于要治疗的对象，病情严重性、施用速率及指定医师的评价判断。然而，有效剂量的范围为每天每公斤体重约0.001至100mg，优选一次性或分开的剂量为1至35mg/公斤体重/每天。对体重为70公斤的人，其施用量为约0.05至7克/每天。优选为0.2至2.5克/每天。在某些情况下，剂量水平在上述范围的低限以下更适合，而在其它情况下可使用更大的剂量而不会引起有害的副作用，如果将一些大的剂量一开始就分为数个小剂量来作为一天的施用量。
该活性化合物的应用，可以作为单一治疗剂，也可与一种或多种其它的抗肿瘤物质结合使用，其它的抗肿瘤物质，例如可选自有丝***抑制剂如长春花碱；烷化剂如顺式-platin,Carboplatin及环磷酰胺；抗代谢物类如5-氟嘧啶，胞嘧啶***糖苷及羟基脲，或者例如在欧洲专利申请号No.239362中公开的优选抗代谢物之一如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂类；细胞循环抑制剂类；***抗生素类，例如亚德里亚霉素和博莱霉素；酶类，例如干扰素；以及抗荷尔蒙类，例如抗***如NolvadexTM(tamoxifen)或者，例如抗雄激素如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺)。通过同时施用、顺序使用或将各治疗成分的剂量分开施用的方式，可以达到结合综合治疗。
药物组合物，可以是例如一种适于口服的形式如药片、胶囊、丸粒、粉剂、持续释放配剂、溶液、悬浮液，适用于非肠道注射的形式如灭菌溶液、悬浮液或乳液，适用于局部施用的形式如膏剂或乳膏，或者适用于直肠施用的如栓剂。药物组合物可以是适合于精确剂量的单一施用的单位剂量形式。药物组合物包括一种传统式药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明化合物。此外，它还可包括其它的医疗或药剂、载体、佐剂等。
举例的不经肠道施用形式，包括各活性化合物的各种溶液、悬浮液，为消毒水溶液，例如，丙二醇或葡萄糖的水溶液。这种剂量形式可适当地稀释缓冲，如果需要的活。
适当的药物载体包括各种惰性稀释剂或填料，水和各种有机溶剂。这些药物组合物，如果需要，可含有各种添加剂如香料、结合剂、赋形剂等。对于口服，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂可以与各种分解剂如淀粉、藻酸及某些复合硅酸盐一起使用和与粘合剂如蔗糖、明胶及***酸一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉常用于制作片剂的目的。同样类型的固体成分也可用于软的和硬的填充明胶胶囊中。对其优选的材料包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。当用于口服而需要水悬浮液或酏剂时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或香味剂，颜料或染料相结合，并且如果需要，还可与各种乳化剂或悬浮剂相结合，还可与稀释剂类如水、乙醇、丙二醇、甘油、或它们的结合使用。
具有特定量活性化合物的各种药物组合物的制法，在技术上是已知的，或者对本领域中的技术人员来说是清楚。例如可以参见“Remington’sPharmaceutical Sciences”,Mack Publishing Compang,Easter,Pa.,第15版(1975)。
下面进一步说明各实施例和制备方法，并对本发明的化合物及这些化合物的制法举例说明。应当理解的是，本发明的范围并不受到如下实施例和制法以任何方式的限制。
实施例1
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐-水合物的制备
将N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的盐酸盐(12.0克，27.91毫摩尔)，乙酸乙酯(200毫升)和水(50毫升)用机械搅拌一起混合，然后加热到60-70℃。将搅拌后的混合物用50％的氢氧化钠水溶液(多至14毫升)进行部分地处理，使水相的pH处于10-11范围。让混合物沉淀并分离成两种清楚的液相。除去水相并将剩余的透明有机层在Dean anl Stark设备中加热回流，进行共沸除去残留的水。在此过程中有机层的体积便减少约60毫升。将热有机溶液搅拌并用甲磺酸(2.2毫升，33.49毫摩尔)缓慢处理，得到一种有浊雾的溶液，该溶液冷却到室温时便生成一种浆状晶体。将此晶体浆液在0-5℃成粒1小时，通过过滤便可分离出晶体。用冷乙酸乙酯(2×50毫升)冲洗，并在30℃进行真空干燥而得到14.2克的-水合物，产率100％，为白色结晶固体，熔点96-100℃。
该-水合物的表征是用粉末X射线衍射图像法，如上所述。
实施例2
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐多晶型物A的制备
将上述实施例1的-水合物产物(15.0克)和乙酸乙酯(150毫升)的混合物在Dean和Stark设备中沸腾回流，在25小时内将水共沸除去。关闭热源，将晶体浆液冷却至室温并成粒24小时。通过过滤分离出结晶产物，在38℃真空干燥得到14.04克多晶型物A，产率97％，为浅黄色结晶固体，熔点161-162℃。
用上述粉末X射线衍射图像法对多晶型物A作了表征。
实施例3
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐多晶型物A的制备
将上述实施例1的-水合物产物(20.0克)和异丙醇(120毫升)的混合物沸腾回流经过2小时。关闭热源并将晶体浆液冷却到室温，然后成粒1小时。通过过滤分离出结晶产物，并在38℃真空干燥而得到18.07克多晶型物A，产率93％，为浅黄色结晶固体，熔点160-161℃。
用上述粉末X射线衍射图像法表征了该多晶型物A。
实施例4
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐多晶型物B的制备
将上述实施例1的-水合物产物(10.0克)和异丙醇(100毫升)的混合物在温度范围45-55℃用机械搅拌5小时。关闭热源，这时结晶浆液温度仍高于室温，将结晶产物通过过滤分离出来，在47℃真空干燥而得到9.06克多晶型物B，产率94％，为白色结晶固体，熔点142-144℃。
用上述粉末X射线衍射图像法表征了该多晶型物B。
实施例5
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐多晶型物B的制备。
将N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的盐酸盐(30.0克69.79毫摩尔)，二氯甲烷(1125毫升)和水(300毫升)用机械搅拌一起混合并用饱和的碳酸氢钠溶液(300毫升)处理。让该混合物沉淀并分离成两种浊雾状液体相。除去水相并进一步用二氯甲烷(300毫升)提取。合并各有机层并用饱和碳酸氢钠溶液(300毫升)冲洗，分离并通过用干燥的硫酸镁(50克)处理而干燥，然后过滤而得到一种清澈的有机层，将其通过蒸发浓缩至体积为约300毫升。将得到的溶液用异丙醇(450毫升)处理并蒸发浓缩至体积为300毫升而得一种浆状混合物。将此浆状混合物用甲磺酸(4.5毫升，69.79毫摩尔)缓慢处理而得到一种浅黄色溶液，将其冷却到室温而得到一种胶。加入多晶型物B的籽晶按照实施例4制备，最终形成了一种晶体浆液，将该晶体浆液在室温过夜成粒24小时，通过过滤分离出晶体，用异丙醇(50毫升)冲洗，在45℃真空干燥，得到23.43克的多晶型物B，产率69％，为白色结晶固体，熔点142-144℃。
用上述粉末X射线衍射图像法表征了该多晶型物B。
实施例6
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐多晶型物C的制备
将上述实施例4或5的多晶型物B产物(10.0克)和异丙醇(100毫升)的混合物在温度60-63℃机械搅拌3天。关闭热源，通过过滤分离出结晶产物，在47℃真空下干燥，得到8.08克多晶型物C，产率81％，为白色结晶固体，熔点152-154℃。
用上述粉末X射线衍射图像法表征了该多晶型物C。
实施例7
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐多晶型物C的制备。
将上述实施例4或5的多晶型物B产物(20.0克)和异丙醇(300毫升)在65-70℃机械搅拌22小时。改变转化时间，在上述条件下一般为18-24小时。多晶型物B转变成多晶型物C可使用近红外光谱法来进行监测，是按照Norris,Aldridge和Sekulic的方法，见“Analyst”,1997,122,549。按照此方法，各个操作步骤的精确转化时间可得到测定。关闭热源，将混合物冷却到室温，并成粒1小时。通过过滤分离出结晶产物，在真空下于36℃干燥，得到19.42克多晶型物C，收率97％，为白色结晶固体，熔点153-155℃。
用上述粉末X射线衍射图像法表征了该多晶型物C。
实施例8
N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐多晶型物C的制备
将N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的盐酸盐(100.0克，0.223摩尔)，乙酸乙酯(2000毫升)和水(500毫升)用机械搅拌一起混合，然后加热到40-45℃。将搅拌后的混合物逐部用50％的氢氧化钠水溶液(40毫升)处理，使水相的pH处于8-9。让混合物沉淀并分离成两种透明的液相。除去水相，将有机相用水(300毫升)冲洗。将得到的浅黄色有机溶液过滤而得到透明的溶液，将其在大气压下蒸馏浓缩而除去1升的溶剂。向浓缩物中加入异丙醇(2升)并进一步在大气压下蒸馏除去1升溶剂。将得到的浓缩物冷却至40℃并用甲磺酸(15.1毫升，0.233摩尔)处理并让其结晶。将晶体浆液加热至62℃经过18小时。按照Norris,Aldridge和Sekulic的方法，见“Analyst”1997,122,49，用近红外光谱法监测指出，未发生转化为多晶型物C。将温度上升至70℃，经过16小时后，近红外监测指示出完全发生转化。关闭热源，将混合物冷却到0-5℃并成粒1小时。通过过滤分离出结晶产物，用异丙醇(50毫升)冲洗，并在真空下于33℃干燥，得到105.63克的多晶型物C，产率93％，为白色结晶固体，熔点153-156℃。
用上述粉末X射线衍射图像表征了多晶型物C。

Claims (11)

1．一种选自无水和水合物形式的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐的化合物。
2．一种如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是一种无水形式的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。
3．一种权利要求2所述的化合物，其中所述的化合物为多晶型物A,其特征在于在它的X射线粉末衍射谱图中具有如下一些谱峰： 峰序号  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  2q(°)Cu  6.3  7.15  9.8  13.4  13.7  18.05  18.9  19.6  20.0  21.35  d空间  14.1  12.3  9.0  6.6  6.4  4.9  4.7  4.5  4.4  4.15  峰序号  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  2q(°)Cu  21.8  23.1  26.8  d空间  4.1  3.85  3.3
4.一种权利要求2所述的化合物，其中所述的化合物为多晶型物B,其特征在于在它的X射线粉末衍射谱图中具有如下一些谱峰： 峰序号  1  2  3  4  5  6  7  8   9  10 2q(°)Cu 5.4  8.8  13.4  13.7  15.3  15.7  17.4  17.8  18.4  18.8 d空间 16.3  10.1  6.6  6.5  5.8  5.65  5.1  5.0  4.8  4.7 峰序号 11  12  13  14  15  16  17  18  19  20 2q(°)Cu 19.5  19.85  20.1  21.1  21.8  22.6  24.1  25.2  25.9  26.7 d空间 4.55  4.5  4.4  4.2  4.1  3.9  3.7  3.5  3.4  3.3 峰序号 21  22  23  24  25  26  27  28  29  30 2q(°)Cu 28.3  30.9 d空间 3.1  2.9
5．一种权利要求2所述的化合物，其中所述的化合物为多晶型物C,其特征在于在它的X射线粉末衍射谱图中具有如下一些谱峰： 峰序号  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10 2q(°)Cu  6.0  8.3  10.3  11.5  12.55  13.45  16.0  16.75  17.4  17.9 d空间 14.7  10.6  8.6  7.7  7.05  6.6  5.5  5.3  5.1  4.95 峰序号 11  12  13  14  15  16  17  18  19  20 2q(°)Cu 18.1  18.65  19.35  20.6  23.0  24.0  24.8  26.75  27.2  36.3 d空间 4.9  4.75  4.6  4.3  3.9  3.7  3.6  3.3  3.3  2.5
6．一种权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物为N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐-水合物。
7．一种治疗哺乳动物组织过度增生疾病的药物组合物，它包含有治疗学上有效剂量的权利要求1所述的一种化合物及药物学上可接受的载体。
8．根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述的组织过度增生疾病是一种癌，是选自脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、食道癌、妇科癌及甲状腺癌。
9．一种治疗哺乳动物组织过度增生疾病的方法，它包括给所述的哺乳动物施用一种治疗学上有效剂量的权利要求1所述的一种化合物。
10．根据权利要求9所述的方法，所述的方法是用于治疗一种癌，是选自脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、***癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、妇科癌及甲状腺癌。
11．一种治疗哺乳动物组织过度增生疾病的方法，它包括给所述的哺乳动物施用治疗学上有效剂量的权利要求1所述的一种化合物并结合以下一种抗肿瘤剂：有丝***抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素类、生长因子抑制剂、细胞循环抑制剂、酶类、局部异构酶抑制剂、生物应答修饰剂、抗荷尔蒙类、及抗雄激素类。
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