KR100668412B1 - 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 앤하이드레이트와 모노하이드레이트 - Google Patents

엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 앤하이드레이트와 모노하이드레이트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트의 엔하이드로스나 하이드레이트 형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트를 포함하는 약물학적 화합물에 관한 것이며, 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트를 투약하여 암과 같은 과증식장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 앤하이드레이트와 모노하이드레이트 {N-(3-ETHYNYLPHENYLAMINO)-6,7-BIS(2-METHOXYETHOXY)-4-QUINAZOLINAMINE MESYLATE ANHYDRATE AND MONOHYDRATE}
본 발명은 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트의 엔하이드로스나 하이드레이트 형에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시는 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트의 엔하이드로스 형을 포함한다. 특히 엔하이드로스 형은 하기의 X-레이 분말 회절 패턴을 가지는 폴리몰포스(polymorphs) A, B 와 C 를 포함한다.
본 발명의 다른 특정 실시는 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 모노하이드레이트를 포함한다.
본 발명은 또한 치료법적으로 효과적인 양의 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트와 약물학적으로 용인되는 운반체를 포함하 는 포유류의 과증식장애(hyperproliferative disorder)의 치료를 위한 약물학적 화합물에 관한 것이다. 하나의 실시에서 전기의 약물학적 화합물이란 뇌, 폐, 편평상피 세포(squamous cell), 방광(bladder), 위(gastric), 췌장(pancreatic), 유방(breast), 머리, 목, 신장, 난소(ovarian), 전립선(prostate), 결장직장(colorectal), 식도(oesophageal), 부인과 (gynecological) 또는 갑상선(thyroid) 암과 같은 암의 치료를 위한 것이다. 다른 실시에서 전기의 약물학적 화합물은 피부의 양성 증식(hyperplasia)(예를 들면 마른버짐(psoriasis))나 또는 전립선의 양성 증식(예를 들면 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertropy(BPH)) 같은 암이 아닌 과증식장애의 치료를 위한 것이다.
또한 본 발명은 치료법적으로 효과적인 양의 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트와 약물학적으로 용인되는 운반체를 포함하는 포유류의 췌장염(pancreatitis)이나 신장병(증식성 사구체신염(glomerulonephritis)와 당뇨병-유도 신장 질환)의 치료를 위한 약물학적 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료법적으로 효과적인 양의 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트와 약물학적으로 용인된 운반체를 포함하는 포유류의 블라스토사이트(blastocyte)착상의 방지를 위한 약물학적 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 치료법적으로 효과적인 양의 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트와 약물학적으로 용인된 운반체를 포함하는 포유류의 혈관생성(vasculogenesis) 또는 혈관형성(angiogenesis)과 관련된 질병의 치료를 위한 약물학적 화합물에 관한 것이다. 한 실시에서 전기의 약물학적 화합물이란 종양혈관형성, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 같은 만성염증, 죽상경화증(atherosclerosis), 마른버짐과 같은 피부병, 엑세마(excema), 피부 경화증(scleroderma), 당뇨병, 당뇨성 망막병증(retinopathy), 미숙아 망막병증, 노년기 황반변성(macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 교종(glioma), 흑색종(melanoma), 카포시육종과 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장(colon)암, 피부(epidermoid)암으로 이루어진 그룹에서 선택된 질병의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 또한 치료법적으로 효과적인 양의 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트의 전기의 포유류에 대한 투약을 포함하는 포유류의 과증식 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시에서 전기의 방법은 뇌, 폐, 편평상피 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 부인과 또는 갑상선 암과 같은 암의 치료에 관한 것이다. 다른 실시에서 전기의 방법은 피부의 양성 증식(예를 들면 마른버짐)나 또는 전립선의 양성 증식(예를 들면 양성 전립선 비대증(BPH)) 같은 암이 아닌 과증식장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전기 포유류에 치료법적으로 효과적인 양의 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트를 유사분열(mitotic) 억제제, 알킬화제, 항-대사억제제(anti-metabolites), 인터컬레팅(intercalating) 항생제, 성장인자억제제, 셀 싸이클 억제제, 효소, 국소이성화효소(topoisomerase)억제제, 생물학적반응조절제, 대사억제제제, 항안드로겐제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 항종양제와 함께 투약함을 포함하는 포유류의 과증식 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트로 치료될 수 있는 환자는 예를 들면, 건선(psoriasis), BPH, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 머리와 목암, 피부의(cutaneous) 또는 눈속(intraocular)의 흑색종, 난소암, 신장암, 항문 부위암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양들(예를 들면, 자궁(uterine)육종, 난관(fallopian tube)의 암종, 자궁내막(endometrium)의 암종, 자궁경부(cervix)의 암종, 질(vagina)의 암종, 외음문(vulva)의 암종), 호지킨 (Hodgkin's) 질병, 식도암, 소장암, 내분비계 암(예를 들면, 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암), 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 충실성(solid) 종양, 림프구성 림포나스(lymphonas), 방광암, 신장 또는 요관암(예를 들면, 신장세포 암종, 신우의 암종) 또는 중추신경계의 신생물(neoplasm)종양(예를 들면, 일차 CNS 림포나, 척추축 종양, 뇌간 글리오마스(gliomas) 또는 하수체선종(pituitary))을 가진 것으로 진단된 환자를 포함한다.
본 발명은 새로운 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 엔하이드로스와 하이드레이트 형에 관한 것이다. 본 화합물은 포유류의 암과 같은 과증식장애의 치료에 유용하다.
본 출원에서 전체적으로 참고문헌으로 인용되는 1996. 5. 28 일 출원된 미국 특허 출원 번호 08/ 653,786 는 특허출원에서 밝히 것처럼 상피성장인자 수용기
(epidermal growth factor receptor: EGFR)같은 발암성(oncogenic) 및 프로토(prot o)발암성 단백질 티로신 키나아제의 erbB군의 억제제이며 따라서 사람의 암 같은 과증식장애의 치료에 유용한 [6,7-비스(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린-4-닐]-(3-에틴일페닐)아민 하이드로클로라이드에 대해 언급하고 있다. 본 발명의 메실레이트 화합물은 이와 비슷하게 과증식장애의 치료에 대해서 유용하며, 또한 상기의 하이드로크로라이드 화합물에 비해 어떤 장점들을 가진다. 한 장점은 본 발명의 메실레이트 화합물이 수용성 조성에서 상기의 하이드로크로라이드 화합물에 비해 보다 용해되기 쉽고, 따라서 본 발명의 메실레이트 화합물이 투약의 비경구적인(parenteral) 방법에 따라서 보다 쉽게 전달될 수 있다는 것이다.
엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트는 세개의 구별되는 엔하이드로스 폴리몰픽 형 A,B 그리고 C 로 존재하며 또한 모노하이드레이트로 존재하는 것으로 알려져 있다. 세가지 형의 관계는 하기의 그림에서 나타내진다.
Figure 112000022670269-pct00001
엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 하이드로클로라이드는 상기 언급한 1996, 5, 28 일 출원된 미국특허 출원번호 08/653,786 에서 나타난 것과 같이 제조될 수 있다. 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 모노하이드레이트는 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 하이드로크로라이드를 에틸아세테이트와 물속에서 믹싱(mixing), 혼합물을 60 - 70 ℃ 까지 가열한 후, 쏘듐하이드록사이드를 첨가하여 pH 를 10 -11 에 맞추고, 유기 에틸아세테이트상을 분리하고 그리고 메실레이트 모노하이드레이트를 제공하기 위해 유기상에 메탄설포닉산을 첨가하는 것에 의해 제조될 수 있다.
폴리몰프 A 로 특정화된 엔하이드로스 메실레이트는 상기에 따라 제조된 메실레이트 모노하이드레이트를 에틸아세테이트 또는 이소프로판올 속에서 믹싱, 혼합물을 대략 하루동안 환류하며 가열한 뒤 결정화되도록 주위온도까지 냉각시키는 것에 의해서 제조될 수 있다.
폴리몰프 B 로 특정화된 엔하이드로스 메실레이트는 메실레이트 모노하이드레이트를 이소프로판올 속에서 믹싱, 혼합물을 대략 45 - 55 ℃ 에서 대략 5 시간 동안 가열하는 것에 의해 제조될 수 있다. 폴리몰프 B 로 특정화된 엔하이드로스 메실레이트는 또한 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 하이드로클로라이드를 물과 디클로로메탄 속에서 믹싱, 유기상을 분리하고, 유기상에 이소프로판올을 혼합, 유기상에 메탄설폰산 투입한 후, 폴리몰프 B 의 효과적인 결정화를 위해 메실레이트 엔하이드레이트 폴리몰프 B 의 씨드(seed) 결정을 투입하는 것에 의해 제조될 수 있다.
폴리몰프 C 로 특정화된 엔하이드로스 메실레이트는 상기처럼 제조된 폴리몰프 B 를 18 시간에서 3 일정도 대략 60 - 70 ℃ 의 온도로 이소프로필 속에서 믹싱하는 것에 의해 제조될 수 있다. 폴리몰프 C 로 특정화된 엔하이드로스 메실레이트는 또한 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 하이드로클로라이드를 물과 에틸아세테이트 속에서 믹싱, pH 를 대략 8 - 9 로 올리기 위해 혼합물을 쏘듐하이드록사이드로 처리, 유기상을 분리, 유기상에 이소프로판올을 혼합, 유기상에 메탄설폰산을 첨가, 혼합물을 약 16 시간동안 대략 70 ℃ 에서 가열한 후 폴리몰프 C 의 효과적인 결정화를 위해 냉각시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
폴리몰프 A, B 그리고 C 는 물로 처리함으로서 모노하이드레이트 형으로 전환될 수 있다. 본 발명의 메실레이트 혼합물 각각은 수용성 조성에서 상기 언급된 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 하이드로클로라이드보다 용해성이 좋다. 폴리몰프 C 는 본질적으로 비-흡습성이며 열분해에 저항성을 가진다.
폴리몰프 A, B, C 는 아래 표 1, 2, 3, 4 의 X-레이 분말 회절패턴에서 나타난 중요 피크들에 의해서 특정화 될 수 있다.
Figure 112000022670269-pct00002
폴리몰프 A 의 X-레이 회절패턴에서의 특성피크 ( * 강 흡착피크)
Figure 112000022670269-pct00003
폴리몰프 B 의 X-레이 회절패턴에서의 특성피크 ( * 강 흡착피크)
Figure 112000022670269-pct00004
폴리몰프 C 의 X-레이 회절패턴에서의 특성피크 ( * 강 흡착피크)
Figure 112000022670269-pct00005
모노하이드레이트의 X-레이 회절패턴에서의 특성피크( * 강 흡착피크)
본 발명의 화합물들은 상피성장인자 수용기(EGFR), erbB2, HER3 또는 HER4 와 같은 발암성 및 프로토발암성의 티로신 키나아제 단백질의 erbB군의 강력한 억제제이며 따라서 전부다 포유류 특히 사람에 있어 항증식제(예를 들면 항암제)로서의 치료적 사용에 적용된다. 본 발명의 화합물들은 또한 혈관형성 및/또는 혈관생성의 억제제이다. 특히 본 발명의 화합물들은 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐, 자궁, 갑상선, 육종, 암종, 글리오블라스토마스(glioblastomas), 머리와 목의 악성 및 양성 종양과 피부의 양성 증식(예를 들면 마른 버짐)나 전립선의 양성 증식(예를 들면 BPH) 같은 다른 양성의 증식적 상태 같은 다양한 사람에 있어 과증식장애의 치료와 예방에 있어 유용하다. 본 발명의 화합물은 백혈병(lukemias)과 악성 림프의 범위에도 효과가 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 비정상적인 표현 리간드/수용기 상호작용 또는 활성화 또는 다양한 단백질 티로신 키나아제에 관련된 사건을 신호하는 것이 관련되는 다 른 장애들의 치료에도 유용하다. 그러한 장애들은 erbB 티로신 키나아제의 비정상적인 기능, 표현, 활성화, 또는 신호등이 관련되는 뉴런, 신경, 에스트로사이탈 (astrocytal), 시상하부, 선(glandular), 마크로파갈(macrophagal), 상피, 간질 또는 블라스토코에릭(blastocoelic) 성질의 그것들을 포함한다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물이 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 밝혀진 것과 아직 밝혀지지 않은 티로신 키나아제를 포함하는 염증성, 안지오제닉 그리고 면역적 장애에서 치료적 기능을 가진다.
티로신 키나아제 수용체를 억제(따라서 결과적으로 증식적인 반응: 예를 들면 암)함에 있어서 본 발명 화합물의 시험관적 활성은 다음의 절차에 의해서 결정된다.
본 발명의 화합물의 시험관적 활성은 콘트롤(control)에 대해서 상대적인 시험 화합물에 의한 티로신(tyrosine)에 상피성장인자 수용기 키나제에 의한 외부 발생적인(exogenous) 기질(예를 들면 Lys3-가스트린 또는 polyGluTyr(4:1)랜덤공중합체(I.Posner et al., J. Biol. Chem. 267(29), 20638-47(1992))의 인산화의 억제량에 의해서 결정될 수 있다. 친화성이 정제된 후, G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88(1987)에 나타난 절차에 따라서 A 431 세포들(어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 록크빌, 엠디)로부터 용해 가능한 인간 EGF 수용체(96 ng)가 얻어지고, 마이크로퓨지 튜브에 인산화 버퍼 + 바나데이트(PBV: 50 mM HEPES, pH 7.4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; 100μM 쏘듐 오르소바나데이트)속에서 EGF(2 ㎕/㎖)로 20 - 30 분동안, 상온에서 총부피 10 ㎕ 로 프리(pre-)인큐베이트된다. 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된 테스트 화합물은 PBV 속에서 희석된다. 그리고 10 ㎕가 EGF수용체/EGF 혼합물과 함께 혼합되고, 그리고 30 ℃ 에서 10 - 30 분간 인큐베이트된다. 인산화 반응은 20 ㎕ 33P-ATP/기질 혼합물(120μM Lys3-Gastrin(아미노산에 대한 단독 문자코드에서 시퀀스, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7.4, 40 μM ATP, 2μCi γ-[33P]-ATP)을 EGFr/EGF 혼합물에 투입하는 것에 의해 개시되고, 상온에서 20 분간 인큐베이트된다. 반응은 10 μl 의 정지용액(0.5 M EDTA, pH 8; 2mM ATP)과 6 μl 2 N HCl 의 투입에 의해서 정지된다. 튜부는 4 ℃ 에서 14,000 RPM 으로 10 분간 원심분리된다. 각 튜부에서 상층부 35 ㎕ 가 Whatman P81 종이의 2.5 cm 원에 피펫되고, 1회 세척에 1 리터의 5 % 초산에서 4 회 벌크세척되고, 공기중에서 건조된다. 이것은 결과적으로 세척시 자유 ATP의 손실과 함께 기질이 종이에 결합을 이루게 된다. 인코포레이트된 [33P]는 액체 신틸레이션 계수기를 이용해서 측정된다. 배경과 억제 퍼센트가 현 테스트 화합물없이 콘트롤에 대해 상대적으로 계산될 때, 기질의 부재하에서 인코포레이션(예를 들면 lys3-gastrin)은 모든 값으로부터 공제된다. 테스트화합물의 수회 분량의 범위를 가지고 실행되는 그러한 분석들은 시험관적으로 EGFR 키나아제 활성의 억제에 대한 대략적인 IC50 수치의 결정이 가능하게 한다.
본 발명의 화합물의 활성도를 측정하는 다른 방법들은 앞서 언급한 미국 특 허출원 번호 08/653,786 에 나타나있다.
본 발명 화합물(이후부터 활성 화합물)의 투약은 활동 영역에 화합물의 전달을 가능하게 하는 어떤 방법들에 의해서 영향을 받을 수 있다. 이러한 방법들은 구강(oral) 경로, 인트라듀오데널(intraduodenal)경로, 비경구 주사( 즉, 정맥(intravenous), 피하(subcutaneous), 근육(intramuscular), 혈관(intravascular) 또는 인퓨전), 국소(topical), 직장(rectal) 투약을 포함한다. 비경구투약이 바람직하다.
투약되는 활성 화합물의 양은 처리되는 물질, 장애 또는 상태의 심각성, 투약속도, 처방의사의 판단에 따라 좌우된다. 그러나, 효과적인 복용량은 매일 kg 체중당 대략 0.001 에서 100 mg 의 범위에 있고, 좋게는 한번 또는 나누어서 복용하여 대략 1 에서 35 mg/kg/day 사이이다. 70 kg 사람에 대해서 이것은 0.05 에서 7 g/day, 좋게는 대략 0.2 - 2.5 g/day 의 양이 된다. 어떤 경우에는 전술한 범위의 하한이하의 투약 수준이 보다 더 적절하며, 반면 다른 경우에는, 보다 많은 복용이, 그러한 더 많은 복용량이 몇번의 작은 복용량으로 먼저 나뉘어진다면, 다른 부작용을 일으키지 않고 적용될 수 있다.
활성 화합물은 단독 요법으로 적용될 수 있으며 또는 하나이상의 다른 항종양제, 예를 들면 유사분열 억제제, 예를 들면 빈블라스틴(vinblastine); 알킬화제, 예를 들면 시스-플라틴(cis-platin), 카르보플라틴과 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide); 항-대사억제제, 예를 들면 5-플로로우라실(5-fluorouracil), 사이토신 아라비노사이드 (arabinoside), 하이드록시우레아, 또는, 예를 들면 엔- (5-[엔-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-닐메틸)-엔-메틸아미노]-2-테노릴)-엘-글루타믹 산과 같은유럽특허출원 No. 239362 에서 나타난 바람직한 항-대사억제제의 하나; 성장인자억제제; 셀 싸이클 억제제; 인터컬레팅 항생제, 예를 들면, 아드리아마이신 (adriamycin)과 블레오마이신(bleomycin); 효소 예를 들면 인터페론; 항호르몬제 예를 들면, NolvadexTM(타목시펜(tamoxifen))같은 항에스트로겐, 또는 예를 들면 CasodexTM(4'-시아노-3-(4-프롤로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플로로메틸)프로피온아닐리데) 같은 항안드로겐제로부터 선택된 것들을 포함할 수 있다. 그러한 공동의 치료는 치료를 위한 각각의 성분을 동시, 순차적 또는 별개로 복용함으로서 이루어질 수 있다.
약물학적 화합물은, 예를 들면 정제, 켑슐, 알약, 파우더, 서방형 약제, 용액, 현탁액같은 경구 투약, 멸균 용액, 현탁액, 에멀젼과 같은 비경구 투약, 연고 또는 크림과 같은 국소 투약, 좌약과 같은 항문투약에 적합한 형태일 수 있다. 약물학적 화합물은 정확한 투약량의 단독 투약에 적합한 단위 복용형일 수 있다. 약물학적 화합물은 통상의 약물학적 운반체 또는 부형제(excipient)와 활성성분으로서 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 뿐만 아니라 이것은 다른 의학적 또는 약물학적 재제, 운반체, 보조제 등등을 포함할 것이다.
전형적인 비경구 투약형은 용액들 또는 멸균 수용액, 예를 들면 수용성 프로필렌 그릴콜 또는 덱스트로스 용액, 에서의 활성 화합물의 현탁액을 포함한다. 그러한 복용 형태는 필요하다면, 적당히 중화(buffer)될 수 있다.
적절한 약물학적 운반체는 불활성 희석제 또는 충진제, 물 그리고 다양한 유기 용매를 포함한다. 약물학적 조성은 필요하다면, 방향제, 접합제, 부형제 등등과 같은추가의 성분을 함유할 수 있다. 그래서 경구투입을 위해서 사이트릭산(citric acid) 과 같은 다양한 부형제를 함유한 정제가 전분, 알긴산(alginic acid)과 어떤 복잡한 실리케이트와 같은 다양한 정제 분해물질 그리고 백당(sucrose), 젤라틴, 아카시아 같은 접합제와 함께 사용될 수 있다. 또한 마그네슘스테아레이트, 쏘듐라우릴설페이트, 탈크와 같은 윤활제가 정제화 목적에 유용하다. 비슷한 형태의 고체 화합물이 또한 소프트 충진된(soft-filled) 젤라틴 켑슐 그리고 하드(hard) 충진된 젤라틴 켑슐에 적용될 수 있다. 그것에 대신하여 바람직한 물질은 락토오즈 또는 유당(milk sugar), 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수용성 현탁액 또는 엘릭서(elixer)가 경구 투입에 바람직할 경우 거기서 활성화합물은 다양한 방향제, 감미제, 착색제 또는 염료, 필요할 경우 유화제 또는 분산제를 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 같은 희석제와 함께 결합될 수 있다.
특정량의 활성화합물을 가지는 다양한 약물학적 화합물을 제조하는 방법은 당업자에게는 공지되거나 또는 명백할 것이다. 예를 들면 레밍턴의 Pharmaceutical Science, Mack 출판사, Easter, Pa., 15th 판(1975) 를 참조하기 바람.
하기의 실시예들과 제조들은 본 발명의 화합물과 그러한 화합물의 제조 방법을 더 보여주고 예시화 할 것이다. 본 발명의 범위는 하기의 예와 제조에 의해서 제한되지 않는다.
[실시예 1] 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 염 모노하이드레이트의 제조
엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 하이드로클로라이드 염(12.0 g, 27.91 mmol), 에틸아세테이트(200 mL) 와 물(50 mL)이 기계적 교반으로 함께 혼합하고, 그 후 60 - 70 ℃ 로 데웠졌다. 교반된 혼합물은 50 % 의 수성 쏘듐하이드록사이드( ∼ 14 mL)로 포션와이즈 처리되어, 수용액상의 pH 가 10 - 11 사이의 범위가 되었다. 혼합물이 정치되고 두개의 깨끗한 액상으로 분리되도록 하여졌다. 수용액상은 제거되고 잔류분의 깨끗한 유기상은 딘 앤 스타그(Dean and Stark) 장치에서 잔류 수분을 제거하기 위해서 아조트로픽하게 가열 환류되었다. 상기 절차동안 유기상의 부피는 60 mL 로 감소되었다. 뜨거운 유기용액은 교반되고 서서히 메탄설폰산(2.2 ml, 33.49 mmol)으로 처리되고, 실온까지 냉각시 크리스탈슬러리를 제공하는 탁한 용액이 되었다. 크리스탈 슬러리는 1 시간동안 0 - 5 ℃에서 미립자화 되어지고, 크리스탈이 걸러져서 차가운 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 세척되고 35 ℃ 에서 진공 건조되어 mp 96 - 100 ℃ 의 백색 크리스탈 고체로, 수율 100 %, 모노하이드레이트 14.2 g 이 얻어졌다.
모노하이드레이트는 상기의 분말 X-레이 회전 패턴에 의해서 분석되었다.
[실시예 2] 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 염 폴리몰프 A 의 제조
상기 실시예 1 의 모노하이드레이트 생성물(15.0 g)과 에틸아세테이트 (150 mL)의 혼합물을 딘 앤 스탁 장치에서 환류하며 끓여서 물을 25 시간동안 아조트로 픽하게 제거하였다. 가열장치를 제거하고 크리스탈 슬러리를 실온까지 냉각한 후 24 시간동안 미립자화하였다. 크리스탈 생성물을 걸러서 38 ℃ 에서 진공건조 하여 mp 161 - 162 ℃의 연노랑 크리스탈 고체 14.04 g, 수율 97 %, 폴리몰프 A 를 얻었다.
폴리몰프 A 는 상기의 분말 X-레이 회전 패턴에 의해서 분석되었다.
[실시예 3] 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 염 폴리몰프 A 의 제조
상기 실시예 1 의 모노하이드레이트 생성물(20.0 g)과 이소프로필알코올 (120 mL)의 혼합물을 딘 앤 스타크 장치에서 환류하며 끓였다. 가열장치를 제거하고 크리스탈 슬러리를 실온까지 냉각한 후 1 시간동안 미립자화하였다. 크리스탈 생성물을 걸러서 38 ℃ 에서 진공건조 하여 mp 160 - 161 ℃의 연노랑 크리스탈 고체 18.07 g, 수율 93 %, 폴리몰프 A 를 얻었다.
폴리몰프 A 는 상기의 분말 X-레이 회전 패턴에 의해서 분석되었다
[실시예 4] 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 염 폴리몰프 B 의 제조
상기 실시예 1 의 모노하이드레이트 생성물(10.0 g)과 이소프로판올(100 mL) 혼합물을 45 - 55 ℃ 로 5 시간동안 기계적으로 교반하였다. 가열장치를 제거하고, 크리스탈 슬러리가 아직 주위온도보다 높은 온도에 있는 동안 크리스탈 슬러리를 걸러내고 47 ℃에서 진공 건조하여 폴리몰프 B, 9.06 g, 수율 94 % 를 mp 142 - 144 ℃ 의 백색의 고체로 얻었다.
폴리몰프 B 는 상기의 분말 X-레이 회전 패턴에 의해서 분석되었다.
[실시예 5] 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 염 폴리몰프 B 의 제조
엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 하이드로클로라이드 염( 30.0 g, 69.79 mmol), 디클로로메탄(1125 mL)와 물 (300 mL)이 기계적 교반을 이용하여 혼합되고, 포화된 쑈듐바이카보네이트 용액(300 mL)로 처리되었다. 혼합물을 정치되고 두개의 불투명한 액상으로 분리되도록 하여졌다. 수용액상은 제거되고 디클로로 메탄(300 mL)로 더 추출되었다. 유기상은 합쳐져 쏘듐바이카보네이트 용액(300 mL)로 세척되고, 분리되고 건조된 마그네슘설페이트(50 g)으로 처리되어, 건조된 후 약 300 mL 부피까지 증류에 의해서 농축된 깨끗한 유기상을 제공하기 위해서 걸러졌다. 결과적인 용액은 이소프로판올(450 mL)로 처리되고 스러리 혼합물을 제공하면서 300 mL 까지 증류되었다. 슬러리 혼합물은 서서히 메탄설폰산(4.5 mL, 69.79 mmol)으로 처리되어, 상온까지 냉각시 검이 되는 연노랑의 용액을 제공하였다. 실시예 4 에서 제조된 것처럼 폴리몰프 B 의 씨드 크리스탈의 투입은 크리스탈 슬러리 형성의 결과가 되었다. 크리스탈 슬러리가 주위 온도에서 밤새 24 시간동안 미립자화되고, 크리스탈이 걸러지고 이소프로판올(50 mL)로 세척된 후 45℃ 에서 폴리몰프 B, 23.43 g, 수율 69 %, mp 142 ℃- 144 ℃의 백색고체가 얻어졌다.
폴리몰프 B 는 상기의 분말 X-레이 회전 패턴에 의해서 분석되었다.
[실시예 6] 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메 실레이트 염 폴리몰프 C 의 제조
상기 실시예 4 또는 5 의 폴리몰프 B 생성물(10.0 g)과 이소프로판올(100 mL) 혼합물을 60 - 63 ℃ 로 3 일 동안 기계적으로 교반하였다. 가열장치를 제거하고, 크리스탈 슬러리를 걸러내고 47 ℃ 에서 진공 건조하여 폴리몰프 C, 8.08 g, 수율 81 % 를 mp 152 - 154 ℃ 의 백색의 고체로 얻었다.
폴리몰프 C 는 상기의 분말 X-레이 회전 패턴에 의해서 분석되었다.
[실시예 7] 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 염 폴리몰프 C 의 제조
상기 실시예 4 또는 5 의 폴리몰프 B 생성물(20.0 g)과 이소프로판올(300 mL) 혼합물을 65 - 70 ℃ 로 22 시간동안 기계적으로 교반되었다. 전환 시간은 지시된 조건에 대해 전형적으로 18 - 24 시간의 범위에서 변화한다. 폴리몰프 B 에서 폴리몰프 C 로의 전환은 Analyst, 1997, 122, 549 의 노리스, 알드리지와 세큐릭 방법에 따라 니어(near)-적외선 분광장치를 이용하여 관찰된다. 이러한 방법에 의해서 정확한 전환시간이 각각의 실험에 대해서 결정될 수 있다. 가열장치가 제거되고, 실온까지 냉각되어 1 시간동안 미립자화되었다. 크리스탈 생성물이 걸러지고 36 ℃에서 진공 건조되어 폴리몰프 C, 19.42 g, 수율 97 % 를 mp 153 - 155 ℃ 의 백색의 고체가 얻었졌다.
폴리몰프 C 는 상기의 분말 X-레이 회전 패턴에 의해서 분석되었다.
[실시예 8] 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 염 폴리몰프 C 의 제조
엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 하이드로클로라이드 염(100.0 g, 0.223 mole), 에틸아세테이트(2000 mL) 와 물(500 mL)이 기계적 교반으로 함께 혼합되고 40 - 45 ℃ 로 데웠졌다. 교반된 혼합물은 50 % 의 수성 쏘듐하이드록사이드(∼ 14 mL)로 포션와이즈 처리되어, 수용액상의 pH 가 8 - 9 사이의 범위가 되었다. 혼합물이 정치되고, 두개의 깨끗한 액상으로 분리되도록 하여졌다. 수용액상이 제거되고 유기상은 물(300 mL)로 세척되었다. 잔류분의 연노랑의 유기상은 용매 1 L 를 제거하기 위한 증류에 의해 농축되는 깨끗한 용액을 얻기위해 걸러졌다. 이소프로판올(2 L)가 농축물에 첨가되고, 다시 용매 1 L 가 대기압하에서 증류에 의해 더 제거되었다. 잔류 농축물은 40 ℃ 까지 냉각되고 메탄설폰산(15.1 mL, 0.233 mole)으로 처리되어 크리스탈이 되었다. 크리스탈 슬러리는 18 시간동안 62 ℃ 에서 데워졌다. Analyst, 1997, 122, 549 의 노리스, 알드리지와 세큐릭 방법에 따른 니어(near)-적외선 분광장치를 이용한 관측은 폴리몰프 C 로의 전환이 없었음을 나타내었다. 온도가 70 ℃로 상승되고, 16 시간의 기간 후, 기술된 것처럼 니어-적외선 관측이 전환이 완료되었음을 나타내었다. 가열장치가 제거되고, 크리스탈 슬러리가 0 - 5 ℃ 까지 냉각된 후 1 시간동안 미립자화되었다. 크리스탈 생성물이 걸러져서 이소프로판올(50 mL)로 세척되고, 33 ℃ 에서 진공 건조되어 mp 153 - 156 ℃의 백색 크리스탈 고체 14.04 g, 수율 93 %, 폴리몰프 C 가 얻어졌다.
폴리몰프 C 는 상기의 분말 X-레이 회전 패턴에 의해서 분석되었다.

Claims (14)

  1. 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트의 앤하이드로스와 하이드레이트 형에서 선택된 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트의 엔하이드로형인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 X-레이 분말 회절 패턴 피크에 의해서 특징되어지는 폴리몰프 A 인 화합물.
    Figure 112000022670269-pct00006
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 X-레이 분말 회절 패턴 피크에 의 해서 특징되어지는 폴리몰프 B 인 화합물.
    Figure 112000022670269-pct00007
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 X-레이 분말 회절 패턴 피크에 의해서 특징되어지는 폴리몰프 C 인 화합물.
    Figure 112000022670269-pct00008
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트의 모노하이드레이트인 화합물.
  7. 제1항에 따른 약물학적으로 유효한 양의 화합물 및 제약적으로 수용되는 운반체를 포함하는, 포유류의 과증식장애 치료용 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 과증식장애가 뇌, 폐, 편평상피세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 부인과 및 갑상선 암에서 선택되는 암인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 인터컬레팅 항생제, 성장인자억제제, 세포주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물학적 반응조절제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 그룹에서 선택된 항종양제를 더 포함하는 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 제7항에 있어서, 화합물이 본질적으로 폴리몰프 A 크리스탈 형태인 제약 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 화합물이 본질적으로 폴리몰프 B 크리스탈 형태인 제약 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 화합물이 본질적으로 폴리몰프 C 크리스탈 형태인 제약 조성물.
  14. 제약적으로 수용되는 운반체와 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 제7항의 제약 조성물을 만드는 방법.
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