BR112020001278A2 - processo aprimorado para preparar derivados de aminopirimidina - Google Patents
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- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
A presente invenção refere-se a um processo aprimorado para preparar um derivado de aminopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade inibidora seletiva contra proteínas quinases, especialmente contra proteínas quinases para receptores mutantes de fator de crescimento epidérmico. E também, a presente invenção fornece novos intermediários úteis para o dito processo, e processos para preparar os mesmos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRO- CESSO APRIMORADO PARA PREPARAR DERIVADOS DE AMI- NOPIRIMIDINA".
[0001] A presente invenção refere-se a um processo aprimorado para preparar um derivado de aminopirimidina ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. E também, a presente invenção se refere aos novos intermediários úteis para o dito processo e aos processos para preparar os mesmos.
[0002] O documento WO 2016/060443 apresentou um derivado de aminopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade inibidora seletiva contra proteínas quinases, especial- mente contra as proteínas quinases para receptores mutantes do fator de crescimento epidérmico. O dito derivado de aminopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode fornecer uma terapia efi- caz e segura contra cânceres pulmonares de células não pequenas. WO 2016/060443 descreveu, como um derivado de aminopirimidina, por exemplo N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimi- din-2-ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida da seguinte Fórmula 1 e um processo para preparar a mesma. <Fórmula 1>
[0003] WO 2016/060443 também descreveu um processo para pre- parar o derivado de aminopirimidina de Fórmula (I), por exemplo, um processo de acordo com o seguinte Esquema de Reação. No seguinte Esquema de Reação, R1 pode ser metoxila, R2 pode ser hidrogênio, R3 pode ser morfolinila, R4 pode ser hidrogênio, R5 pode ser fenila, R6 pode ser hidrogênio, e R7 pode ser dimetilamino. <Esquema de Reação>
[0004] Especificamente, o processo para preparar o composto de Fórmula (I) de acordo com o Esquema de Reação acima compreende reagir um composto de Fórmula (a) com um composto de Fórmula (b) usando hidreto de sódio para obter um composto de Fórmula (c); reagir o composto de Fórmula (c) com um composto de Fórmula (d) usando hidreto de sódio para obter um composto de Fórmula (e); realizar a ami- nação redutiva do composto de Fórmula (e) para obter um composto de Fórmula (f); reduzir o composto de Fórmula (f) usando ferro e cloreto de amônio para obter um composto de Fórmula (g); e reagir o composto de Fórmula (g) com cloreto de acriloíla para obter um composto de Fórmula (I).
[0005] O dito processo inclui as reações que usam hidreto de sódio, com o propósito de preparar o composto de Fórmula (c) e o composto de Fórmula (e). No entanto, visto que o hidreto de sódio tem uma alta possibilidade de incêndio e explosão, há um problema de que ele é difícil de usar em produção em massa industrial.
[0006] E também, o dito processo inclui o uso de ferro na etapa para redução do grupo nitro do composto de Fórmula (f) para o grupo amino do mesmo. No entanto, o uso de ferro pode causar corrosão e contami- nação em um reator, o que torna difícil a sua aplicação em produção em massa. Adicionalmente, durante a redução usando ferro e cloreto de amônio para obter o composto de Fórmula (g), são produzidos alcatrões e produtos de degradação desconhecidos; e o produto (isto é, o com- posto de Fórmula (g)) é obtido em cor preta. Portanto, com o propósito de obter o produto final, o composto de Fórmula (I), tendo uma pureza adequada, é necessário realizar o processo de purificação por cromato- grafia em coluna que é difícil de aplicar em produção em massa. Além disso, o rendimento da etapa para preparar o composto de Fórmula (g) é de apenas de cerca de 60%.
[0007] Além disso, visto que o cloreto de acriloíla, utilizado na etapa final para preparar o composto de Fórmula (I), tem baixa estabilidade, ele é difícil de manusear no local de produção. E também, visto que que vários produtos de degradação são produzidos durante a reação do composto de Fórmula (g) com cloreto de acriloíla, é difícil preparar o composto de Fórmula (I) tendo uma pureza adequada.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problema técnico
[0008] A presente invenção fornece um processo aprimorado que é adequado para a produção industrial em massa e que é capaz de pro- duzir N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com alta pureza e alto rendimento.
[0009] E também, a presente invenção fornece novos intermediá- rios úteis para o dito processo e processos para preparar os mesmos.
Solução para o problema
[0010] De acordo com um aspecto da presente invenção, é forne- cido um processo para preparar N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o processo compreendendo (a) reagir N1-(4-(4-((dimetila- mino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolino- benzeno-1,3-diamina (o composto de Fórmula 3) com um composto de Fórmula 4 para obter um composto de Fórmula 2; e (b) reagir o com- posto de Fórmula 2 com uma base para obter N-(5-(4-(4-((dimetila- mino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-mor- folinofenil)acrilamida: <Fórmula 2> <Fórmula 4> em que X é halogênio.
[0011] Em uma modalidade, a N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fe- nil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-dia- mina (o composto de Fórmula 3) usada na Etapa (a) pode ser obtida por um processo compreendendo (i) reagir 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fe- nil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2- amina (o composto de Fórmula 6) com cloreto de estanho na presença de ácido clorídrico para obter um complexo de Fórmula 5 e (ii) reagir o complexo de Fórmula 5 com uma base para obter N1-(4-(4-((dimetila- mino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolino- benzeno-1,3-diamina: <Fórmula 5>
[0012] Em outra modalidade, a 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil- 1H-pirazol-1-il)-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (o composto de Fórmula 6) usada na Etapa (i) pode ser obtida pela reação de 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil- 1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 7) com dimetilamina ou um sal da mesma.
[0013] Em ainda uma outra modalidade, o 1-(2-((2-metóxi-4-morfo- lino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 7) pode ser obtido pela reação de 4-cloro-N-(2- metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (o composto de Fór- mula 9) com 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 10). A 4-cloro-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (o composto de Fórmula 9) pode ser obtida pela reação de N-(2-metóxi-4- morfolino-5-nitrofenil)formamida (o composto de Fórmula 11) com 4- cloro-2(metilsulfonil)pirimidina (o composto de Fórmula 12). E também, a N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (o composto de Fór- mula 11) pode ser obtida pela realização de uma formilação de 2-me- tóxi-4-morfolino-5-nitroanilina (o composto de Fórmula 13). A 4-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidina (o composto de Fórmula 12) pode ser obtida pela realização de uma oxidação de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (o composto de Fórmula 18). A 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina (o com- posto de Fórmula 13) pode ser obtida pela reação de 4-fluoro-2-metóxi- 5-nitroanilina (o composto de Fórmula 14) com morfolina (o composto de Fórmula 15).
[0014] Em ainda uma outra modalidade, o 1-(2-((2-metóxi-4-morfo- lino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 7) pode ser obtido pela reação de N-(2-metóxi-4- morfolino-5-nitrofenil)formamida (o composto da 11) com 1-(2-(metilsul- fonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fór- mula 16). O 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbal- deído (o composto de Fórmula 16) pode ser obtido pela reação de 1-(2- (metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 17) com um agente oxidante. O 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3- fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 17) pode ser ob- tido pela reação de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (o composto de Fór- mula 18) com 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 10).
[0015] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de Fórmula 2 ou sal do mesmo: <Fórmula 2> em que X é halogênio.
[0016] De acordo com ainda um outro aspecto da presente inven- ção, é fornecido um Complexo de Fórmula 5:
<Fórmula 5>
[0017] De acordo com mais um outro aspecto da presente invenção, é fornecido 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbal- deído (o composto de Fórmula 16).
[0018] De acordo com mais um outro aspecto da presente invenção, é fornecido 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 17). Efeitos vantajosos da invenção
[0019] O processo da presente invenção evita o uso de cloreto de acriloíla na etapa para converter N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (o composto de Fórmula 3, isto é, que corresponde ao composto de Fór- mula (g) em WO 2016/060443) em N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3- fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acri- lamida (o composto de Fórmula 1, isto é, correspondente ao composto de Fórmula (I) em WO 2016/060443). Ou seja, o processo da presente invenção inclui reagir o composto de Fórmula 3 com cloreto 3-haloge- nopropionila para obter um composto de Fórmula 2 (que é um interme- diário novo) e reagir o composto de Fórmula 2 com uma base para obter o composto de Fórmula 1, cujo processo minimiza a produção de pro- dutos de degradação, sendo, assim, capaz de preparar o composto de Fórmula 1 em alta pureza e alto rendimento.
[0020] E também, o processo aprimorado da presente invenção pode evitar o uso de ferro e de cloreto de amônio na etapa para conver- ter 4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metóxi-4-mor- folino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (o composto de Fórmula 6, isto é, que correspondente ao composto de Fórmula (f) em WO 2016/060443) em N1-4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6- metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (o composto de Fórmula 3, isto é, que correspondente ao composto de Fórmula (g) em WO 2016/060443). Ou seja, o processo da presente invenção inclui reagir o composto de Fórmula 6 com cloreto de estanho na presença de um ácido para obter um complexo do composto de Fórmula 6 e cloreto de estanho; e reagir o complexo com uma base para obter o composto de Fórmula 3, cujo processo torna possível preparar o composto de Fór- mula 3 em alto rendimento (por exemplo, 75% ou mais) e em alta pu- reza. E também, o dito processo é capaz de solucionar os problemas de corrosão e contaminação em um reator que são causados pelo uso de ferro. Além disso, o dito processo pode evitar a produção de alcatrões e produtos de degradação desconhecidos; e portanto evitar a realização de processo de purificação por cromatografia em coluna inadequado para a produção industrial em massa.
[0021] Além disso, o processo aprimorado da presente invenção é capaz de excluir o uso de hidreto de sódio que tem uma alta possibili- dade de incêndio e explosão nas etapas para preparar os intermediários importantes, isto é, 4-cloro-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimi- din-2-amina (o composto de Fórmula 9, isto é, que correspondente ao composto de Fórmula (c) em WO 2016/060443) e 1-(2-((2-metóxi-4- morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbalde- ído (o composto de Fórmula 7, isto é, que correspondente ao composto de Fórmula (e) em WO 2016/060443). Portanto, o processo da presente invenção é adequado para a produção industrial em massa. Melhor modo para realizar a invenção
[0022] A presente invenção fornece um processo aprimorado para preparar N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimi- din-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma.
Os esquemas de reação gerais do processo da presente invenção são representados como o seguinte Es- quema de Reação 1 ou 2. <Esquema de Reação 1>
<Esquema de Reação 2>
[0023] Mais adiante neste documento, o processo da presente in- venção será descrito em detalhes com referência às respectivas etapas dos Esquemas de Reação 1 e 2.
[0024] A presente invenção fornece um processo para preparar N- (5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (o composto de Fórmula 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sendo que o pro- cesso compreende (a) reagir N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (o composto de Fórmula 3) com um composto de Fórmula 4 para obter um composto de Fórmula 2; e (b) reagir o composto de Fórmula 2 com uma base para obter N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida:
<Fórmula 2> <Fórmula 4> em que X é halogênio.
[0025] No processo da presente invenção, X é, de preferência, cloro ou bromo.
[0026] No processo da presente invenção, a reação da Etapa (a) pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico, e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, e fosfato de sódio tribá- sico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabici- clo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piri- dina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. De preferên- cia, a base pode ser bicarbonato de sódio. A base pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1,0 a 5,0 equivalentes, de preferência de 1,0 a 3,0 equivalentes, por 1 equivalente do composto de Fórmula 3. A reação da Etapa (a) pode ser realizada na presença de um solvente selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, metil etil cetona, ace-
tona, cetona isobutílica e metílica, diclorometano, dicloroetano, dimetil- formamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, ál- cool C1∼C5, tolueno, acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietílico, água e uma mistura dos mesmos. De preferência, o solvente pode ser selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, tetra-hidrofurano, metil etil cetona, acetona, diclorometano, água e uma mistura dos mes- mos. Com mais preferência, o solvente pode ser um solvente misto de acetonitrila e água, um solvente misto de metil etil cetona e água ou um solvente misto de tetra-hidrofurano e água. A reação do composto de Fórmula 3 com o composto de Fórmula 4 pode ser realizada a uma tem- peratura na faixa de 0 a 50°C, de preferência de 0 a 30°C. O composto de Fórmula 2 pode ser isolado de acordo com métodos convencionais, como concentração (por exemplo, concentração sob pressão reduzida etc.), filtração, secagem, e assim por diante.
[0027] A base usada na Etapa (b) pode ser uma ou mais seleciona- das do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio, carbo- nato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico, e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo fos- fato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, e fosfato de sódio tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabici- clo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piri- dina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. De preferên- cia, a base pode ser uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em hidróxido de sódio, trietilamina e di-isopropilamina. Com mais prefe- rência, a base pode ser trietilamina. A base pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1,0 a 20,0 equivalentes, de preferência de 5,0 a 10,0 equivalentes, por 1 equivalente do composto de Fórmula 2. A rea-
ção da Etapa (b) pode ser realizada na presença de um solvente sele- cionado do grupo que consiste em acetonitrila, metil etil cetona, acetona, metil isobutil cetona, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, di- metilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, álcool C1∼C5, tolueno, acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietílico, água e uma mistura dos mesmos. De preferência, o solvente pode ser selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, tetra-hidrofurano, metil etil ce- tona, acetona, diclorometano, água e uma mistura dos mesmos. Com mais preferência, o solvente pode ser um solvente misto de acetonitrila e água, um solvente misto de metil etil cetona e água ou um solvente misto de tetra-hidrofurano e água. A reação do composto de Fórmula 2 com a base pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 40°C a 150°C, de preferência a uma temperatura na faixa de 60°C a 100°C, com mais preferência na temperatura de refluxo do solvente usado. O composto de Fórmula 1 preparado a partir da dita reação pode ser iso- lado sob a forma de base livre ou sob a forma de sal orgânico ou inor- gânico (por exemplo, sob a forma de sal de mesilato) de acordo com métodos convencionais.
[0028] Em uma modalidade do processo da presente invenção, a Etapa (a) e a Etapa (b) podem ser realizadas em uma reação em um único reator, sem isolamento do composto de Fórmula 2. Portanto, o processo da presente invenção é adequado para a produção industrial em massa.
[0029] No processo da presente invenção, a N1-(4-(4-((dimetila- mino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolino- benzeno-1,3-diamina (o composto de Fórmula 3) usada na Etapa (a) pode ser obtida por um processo compreendendo (i) reagir 4-(4-((dime- tilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofe- nil)pirimidin-2-amina (o composto de Fórmula 6) com cloreto de estanho na presença de ácido clorídrico para obter um complexo de Fórmula 5 e (ii) reagir o complexo de Fórmula 5 com uma base para obter N1-(4- (4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4- morfolinobenzeno-1,3-diamina: <Fórmula 5>
[0030] Na Etapa (i), o dito de cloreto de estanho pode ser usado sob a forma de anidrato ou hidrato (por exemplo, di-hidrato). O cloreto de estanho pode ser usado em uma quantidade na faixa de 2,0 a 10,0 equi- valentes, de preferência de 3,0 a 5,0 equivalentes, por 1 equivalente do composto de Fórmula 6. O ácido pode ser usado em uma quantidade na faixa de 2,0 a 10,0 equivalentes por 1 para equivalente do composto de Fórmula 6. E também, a reação da Etapa (i) pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C, de preferência de 40°C a 85°C. Portanto, a reação pode ser realizada sob uma condição suave; e dessa forma é adequada para a produção industrial em massa. A re- ação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) seleci- onado(s) do grupo que consiste em água, álcool C1∼C10 (por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, e assim por diante), di- clorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila e acetato de etila. Em uma modalidade, o solvente pode ser etanol ou um solvente misto de etanol e diclorometano. O complexo de Fórmula 5 produzido a partir da Etapa (i) pode ser submetido à etapa subsequente [isto é, a Etapa (ii)], sem o isolamento do mesmo. E também, o complexo de Fórmula 5 produzido a partir da Etapa (i) pode ser isolado da mistura de reação per se ou isolado por cristalização com um antissolvente. O antissolvente pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em diclorometano, acetato de etila, álcool C1∼C5 (por exemplo, metanol, etanol, isopropa- nol, butanol, e assim por diante), acetona, acetonitrila, metil etil cetona, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, éter dimetílico, éter dietílico, éter diisopropílico, acetato de etila, dimetoxietano e tolueno. De prefe- rência, o antissolvente pode ser diclorometano. Embora a quantidade do antissolvente a ser usado não seja particularmente limitada, o antis- solvente pode ser usado em uma razão em peso na faixa de 2 a 20 vezes, de preferência de 3 a 10 vezes, com base no complexo de Fór- mula 5. A cristalização pode também ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 40°C, de preferência de 0°C a 25°C.
[0031] A Etapa (ii) fornece a N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (o composto de Fórmula 4) mediante a reação do complexo de Fórmula 5 com uma base. A base pode ser uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico, e fosfato de potássio tribásico), e fosfato de sódio (incluindo o fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio tribá- sico). De preferência, a base pode ser hidróxido de sódio.
[0032] No processo da presente invenção, a 4-(4-((dimetilamino) metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimi- din-2-amina (o composto de Fórmula 6) usada na Etapa (i) pode ser obtida pela reação de 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pi- rimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 7) com dimetilamina ou um sal da mesma. A reação pode ser realizada na presença de um ou mais agente(s) redutor(es) selecionado(s) do grupo que consiste em triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e boro-hidreto de sódio, de preferência na presença de triacetoxi- boro-hidreto de sódio. O agente redutor pode ser usado em uma quan- tidade na faixa de 1,0 a 5,0 equivalentes, de preferência de 1,0 a 2,0 equivalentes, por 1 equivalente do composto de Fórmula 7, embora a quantidade do mesmo possa variar de acordo com os agentes reduto- res. A reação pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em di-isopropiletilamina e trietila- mina. E também, a reação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em álcool C1∼C10 (por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, e assim por diante), dimetilacetamida, dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila e acetato de etila. A reação pode ser rea- lizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 50°C, de preferência de 20°C a 30°C. Portanto, a reação pode ser realizada sob uma condição suave; e dessa forma ela é adequada para a produção industrial em massa. O composto de Fórmula 6 produzido a partir da dita reação pode ser isolado da mistura de reação per se ou isolado por cristalização com um antissolvente. O antissolvente pode ser álcool C1∼C5 (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol, e assim por diante), água, ou uma mistura dos mesmos, de preferência água. Embora a quantidade do an- tissolvente a ser usado não seja particularmente limitada, o antissol- vente pode ser usado em uma razão em peso na faixa de 2 a 20 vezes, de preferência de 3 a 10 vezes, com base no complexo de Fórmula 7. A cristalização pode também ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 40°C, de preferência de 20°C a 30°C.
[0033] Em uma modalidade, o 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofe- nil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 7) pode ser obtido pela reação de 4-cloro-N-(2-metóxi-4-mor- folino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (o composto de Fórmula 9) com 3- fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 10) (consulte o
Esquema de Reação 1). A reação do composto de Fórmula 9 com o composto de Fórmula 10 pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (inclu- indo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico, e fos- fato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo o fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, e fosfato de sódio tribásico), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina. De preferência, a base pode ser uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em carbonato de sódio, carbonato de potássio e fosfato de potássio. E também, a reação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecio- nado(s) do grupo que consiste em diclorometano, dicloroetano, dimetil- formamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, ál- cool C1∼C5, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, acetonitrila e to- lueno. De preferência, o solvente pode ser selecionado do grupo que consiste em diclorometano, dimetilformamida e dimetilacetamida. Com mais preferência, o solvente pode ser dimetilformamida. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C, de preferência de 40°C a 60°C.
[0034] No processo da presente invenção, a 4-cloro-N-(2-metóxi-4- morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (o composto de Fórmula 9) pode ser obtida pela reação de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)forma- mida (o composto de Fórmula 11) com 4-cloro-2(metilsulfonil)pirimidina (o composto de Fórmula 12) (consulte o Esquema de Reação 1). A rea- ção do composto de Fórmula 11 com o composto de Fórmula 12 pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em alcóxido C1∼C6 de sódio, alcóxido C1∼C6 de po- tássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fos- fato de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabi- ciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), pi- ridina, dimetilaminopiridina e trietilamina. De preferência, a base pode ser alcóxido C1∼C6 de sódio e alcóxido C1∼C6 de potássio. E também, a reação pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorome- tano, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, hexametilfosforamida, ál- cool C1∼C5, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser dimetilformamida, dimetilacetamida, te- tra-hidrofurano, ou uma mistura dos mesmos. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 50°C, de preferência de 0°C a 10°C.
[0035] No processo da presente invenção, a N-(2-metóxi-4-morfo- lino-5-nitrofenil)formamida (o composto de Fórmula 11) pode ser obtida pela realização de uma formilação de 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroani- lina (o composto de Fórmula 13) (consulte o Esquema de Reação 1). A formilação pode ser realizada com uma mistura de ácido acético (por exemplo, ácido acético anidro) e ácido fórmico. Cada quantidade de ácido acético e de ácido fórmico para ser usada pode estar na faixa de 2 mols a 5 mols, de preferência de 2,5 mols a 3,5 mols, por 1 mol do composto de Fórmula 13. E também, a formilação pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo, na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilforma- mida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila, tetra-hi- drofurano, hexametilfosforamida, álcool C1∼C5, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser dimetil- formamida, dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, ou uma mistura dos mesmos. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 70°C, de preferência de 20°C a 50°C.
[0036] No processo da presente invenção, a 4-cloro-2-(metilsulfo- nil)pirimidina (o composto de Fórmula 12) pode ser obtida pela realiza- ção de uma oxidação de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (o composto de Fórmula 18). A oxidação pode ser realizada com um ou mais agente(s) oxidante(s) selecionado(s) do grupo que consiste em permanganato de potássio, ácido crômico, oxigênio, peróxido de hidrogênio e ácido 3-clo- roperbenzoico. De preferência, o agente oxidante pode ser peróxido de hidrogênio. A quantidade do agente oxidante a ser usado pode estar na faixa de 1,8 mols a 10,0 mols, de preferência de 2,0 mols a 5,0 mols, por 1 mol do composto de Fórmula 18. E também, a velocidade de rea- ção pode ser aumentada pela realização da oxidação na presença de um catalisador como molibdato de amônio tetra-hidratado. Além disso, a reação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em álcool C1∼C5, tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano, acetona, metil etil cetona, cetona isobutílica e metílica, ciclo-hexanona, pentano, hexano, heptano, oc- tano, nonano, decano, undecano, dodecano, ciclo-hexano, éter de pe- tróleo, querosene, tolueno, xileno, mesitileno e benzeno. De preferên- cia, o solvente pode ser álcool C1∼C5.
[0037] No processo da presente invenção, a 2-metóxi-4-morfolino- 5-nitroanilina (o composto de Fórmula 13) pode ser obtida pela reação de 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina (o composto de Fórmula 14) com morfolina (o composto de Fórmula 15). A reação pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em alcóxido C1∼C6 de sódio, alcóxido C1∼C6 de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bi- carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilami- nopiridina, trietilamina e di-isopropiletilamina. De preferência, a base pode ser trietilamina ou di-isopropiletilamina. A reação pode ser reali- zada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dime- tilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila, te- tra-hidrofurano, hexametilfosforamida, álcool C1∼C5, éter dietílico, ace- tato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, dimetilformamida e dimetilacetamida. E também, a reação pode ser realizada a uma tem- peratura na faixa de 0°C a 100°C, de preferência de 70°C a 80°C.
[0038] Em uma outra modalidade, o 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o com- posto de Fórmula 7) pode ser obtido pela reação de N-(2-metóxi-4-mor- folino-5-nitrofenil)formamida (o composto de Fórmula 11) com 1-(2-(me- tilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 16) (consulte o Esquema de Reação 2). A reação do composto de Fórmula 11 com o composto de Fórmula 16 pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em alcóxido de C1∼C6 sódio, alcóxido C1∼C6 de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, bi- carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilami- nopiridina e trietilamina. De preferência, a base pode ser uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em alcóxido C1∼C6 de sódio, alcó- xido de C1∼C6 de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio,
e fosfato de potássio. Se o composto de Fórmula 7 é preparado de acordo com o Esquema de Reação 2, é possível evitar o uso de hidreto de sódio. E também, a reação pode ser realizada na presença de um solvente inerte, por exemplo na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilace- tamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, hexame- tilfosforamida, álcool C1∼C5, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona. De preferência, o solvente pode ser dimetilformamida, dimeti- lacetamida, tetra-hidrofurano, ou uma mistura dos mesmos. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 50°C, de preferência de 0°C a 10°C.
[0039] No processo da presente invenção, o 1-(2-(metilsulfonil)piri- midin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 16) pode ser obtido pela reação de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pi- razol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 17) com um agente oxi- dante (ver Esquema de Reação 2). A oxidação pode ser realizada com um ou mais agente(s) oxidante(s) selecionado(s) do grupo que consiste em permanganato de potássio, ácido crômico, oxigênio, peróxido de hi- drogênio e ácido 3-cloroperbenzoico. De preferência, o agente oxidante pode ser peróxido de hidrogênio. A quantidade do agente oxidante a ser usado pode estar na faixa de 1,8 mols a 10,0 mols, de preferência de 2,0 mols 5,0 mols, por 1 mol do composto de Fórmula 17. E também, a velocidade de reação pode ser aumentada pela realização da oxidação na presença de um catalisador como molibdato de amônio tetra-hidra- tado. Além disso, a reação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em álcool C1∼C5, tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano, acetona, metil etil cetona, cetona isobutílica e metílica, ciclo-hexanona, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, ciclo-hexano, éter de petróleo, querosene, tolueno, xileno, mesitileno e benzeno.
[0040] No processo da presente invenção, o 1-(2-(metiltio)pirimidin- 4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 17) pode ser obtido pela reação de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (o composto de Fórmula 18) com 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fór- mula 10). A reação do composto de Fórmula 18 com o composto de Fórmula 10 pode ser realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hi- dróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio (incluindo fosfato de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico, e fosfato de potássio tribásico), fosfato de sódio (incluindo o fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, e fosfato de sódio tribásico), 1,8-diazabici- clo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, di-isopro- pilamina e di-isopropiletilamina. De preferência, a base pode ser seleci- onada do grupo que consiste em carbonato de sódio, carbonato de po- tássio e fosfato de potássio. A reação pode ser realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfó- xido de dimetila, tetra-hidrofurano, álcool C1∼C5, acetato de etila, ace- tona, metil etil cetona, acetonitrila e tolueno. De preferência, o solvente pode ser selecionado do grupo que consiste em diclorometano, dimetil- formamida e dimetilacetamida. Com mais preferência, o solvente pode ser dimetilformamida. E também, a reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C, de preferência de 40°C a 60°C.
[0041] A presente invenção inclui, dentro do seu escopo, novos in- termediários úteis para os ditos processos aprimorados.
[0042] Ou seja, a presente invenção fornece um composto de Fór- mula 2 ou sal do mesmo:
<Fórmula 2> em que X é halogênio.
[0043] E também, a presente invenção fornece um complexo de Fórmula 5: <Fórmula 5>
[0044] E também, a presente invenção fornece 1-(2-(metilsulfonil)pi- rimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 16).
[0045] E também, a presente invenção fornece 1-(2-(metiltio)pirimi- din-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (o composto de Fórmula 17).
[0046] Os seguintes exemplos são fornecidos apenas para propósi- tos de ilustração, e não se destinam a limitar o escopo da invenção. Exemplo 1. Preparação de 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina (Com- posto 13)
[0047] Uma mistura de 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina (60,0 g, 0,322 mol), acetonitrila (600 mL), di-isopropiletilamina (83,3 g, 0,645 mol) e morfolina (84,2 g, 0,967 mol) foi refluxada sob agitação durante
4 horas. À mistura de reação, foi adicionada água purificada (1,8 L). O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 78,0 g do composto do título. (Rendimento: 95,5%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 7,21(s, 1H), 6,76(s, 1H), 5,03(s, 2H), 3,89(s, 3H), 3,69(t, 4H), 2,92(t, 4H) Exemplo 2. Preparação de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)forma- mida (Composto 11)
[0048] Uma mistura de ácido acético anidro (254,0 g, 2,487 mol) e ácido fórmico (137,4 g, 2,984 mol) foi agitada a 50°C durante 30 minu- tos. 2-metóxi-4-morfolino-5-nitroanilina (210,0 g, 0,829 mol) e tetra-hi- drofurano (219,0 mL) foram adicionados à mistura de reação, que foi, então, agitada a de 20°C a 25°C durante hora. À mistura de reação, foi adicionado éter metil terc-butílico (2,1 L). O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 211,0 g do composto do título. (Ren- dimento: 90,5%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,88(s, 1H), 8,85(s, 1H), 8,29(d, 1H), 6,83(s, 1H), 3,99(s, 1H), 3,72 a 3,74(t, 4H), 3,03 a 3,05(t, 4H) Exemplo 3. Preparação de 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (Composto 12)
[0049] Uma solução de peróxido de hidrogênio a 35% (90,7 g, 0,933 mol) e molibdato de amônio tetra-hidratado (11,5 g, 0,01 mol) foram adi- cionados a uma solução de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (50,0 g, 0,311 mol) em etanol (250,0 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e então extraída com diclorometano (200,0 mL) e água purificada (250,0 mL). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução de sulfito de sódio a 10% e água purificada e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado pela adição de álcool isopropílico ao mesmo. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 51,2 g do composto do título. (Rendimento: 85,4%)
RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,05(d, 1H), 8,06(d, 1H), 3,42(s, 3H) Exemplo 4. Preparação de 4-cloro-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofe- nil)pirimidin-2-amina (Composto 9)
[0050] Uma mistura de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)forma- mida (15,0 g, 0,05 mol), tetra-hidrofurano (40,0 mL) e dimetilacetamida (60,0 mL) foi resfriada para 0°C a 5°C. Terc-butóxido de sódio (5,6 g, 0,06 mol) e 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (11,3 g, 0,06 mol) foram adicionados à mistura, que foi, então, agitada a de 0°C a 10°C durante 1 hora. Uma solução de NaOH a 2N (75,0 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente du- rante 1 hora e água purificada (150,0 mL) foi adicionada à mesma. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 16,1 g do composto do título. (Rendimento: 82,6%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 8,94(s, 1H), 8,38-8,40(t, 2H), 6,95(d, 1H), 6,83(s, 1H), 6,95(d, 1H), 6,83(s, 1H), 3,94(s, 3H), 3,73- 3,75(t, 4H), 3,06-3,08(t, 4H) Exemplo 5. Preparação de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pira- zol-4-carbaldeído (Composto 17)
[0051] Uma mistura de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (102,6 g, 0,639 mol), 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (100,0 g, 0,581 mol), carbonato de potássio (160,5 g, 1,162-mol) e dimetilformamida (700,0 mL) foi agi- tada a de 40°C a 50°C durante 2 horas. Água purificada (1,6 L) foi len- tamente adicionada à mistura de reação, que foi então agitada à tempe- ratura ambiente durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 154,0 g do composto do título. (Rendimento: 81,4%) RMN-1H(400 MHz, CDCl3) δ 10,10(s, 1H), 9,20(s,1H), 8,65(d, 1H), 7,84-7,86(m, 2H), 7,67-7,71(m, 3H), 2,65(s, 3H) Exemplo 6. Preparação de 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-
pirazol-4-carbaldeído (Composto 16)
[0052] Uma solução de peróxido de hidrogênio a 35% (3,4 g, 30,3 mmol) e molibdato de amônio tetra-hidratado (0,4 g, 0,3 mmol) foi adici- onada a uma solução de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol- 4-carbaldeído (3,0 g, 10,1 mmol) em etanol (21,0 mL). A mistura de re- ação foi agitada durante 2 horas e então extraída com diclorometano (30,0 mL) e água purificada (30,0 mL). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução de sulfito de sódio 10% (21,0 mL) e água pu- rificada e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado pela adição de álcool isopropílico ao mesmo. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 2,8 g do com- posto do título. (Rendimento: 84,3%) RMN-1H(400 MHz, CDCl3) δ 10,12(s, 1H), 9,30(s, 1H), 9,00(d, 1H), 8,27(d, 2H), 7,87-7,93(m, 2H), 7,48-7,54(m, 3H), 3,44(s, 3H) Exemplo 7. Preparação de 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofe- nil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (Composto 7)
[0053] Uma mistura de 4-cloro-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pi- rimidin-2-amina (3,2 g, 0,009 mol), dimetilformamida (22,4 mL), carbo- nato de potássio (2,4 g, 0,017 mol), e 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (1,7 g, 0,010 mol) foi agitada a de 40°C a 50°C durante 12 horas. À mistura de reação, foi adicionada água purificada (32,0 mL). O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 4,3 g do com- posto do título. (Rendimento: 98,0%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) 8,94(s, 1H), 8,38(d, 1H), 8,38(s, 1H), 6,96(d, 1H), 6,83(s, 1H), 3,94(s, 3H), 3,73-3,75(t, 4H), 3,06-3,09(t, 4H) Exemplo 8. Preparação de 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofe- nil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído (Composto 7)
[0054] Uma mistura de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)forma- mida (0,4 g, 1,4 mmol), tetra-hidrofurano (2,6 mL), dimetilacetamida (1,8 mL) e terc-butóxido de sódio (0,2 g, 2,0 mmol) foi agitada a 10°C durante 2 horas. Após a temperatura da mistura de reação ser ajustada até a temperatura ambiente, 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pira- zol-4-carbaldeído (0,5 g, 1,5 mmol) foi adicionado à mesma. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma so- lução de NaOH a 2N (2,1 mL) foi adicionada à mistura de reação, que foi então agitada durante cerca de 1 hora. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 0,67 g do composto do título. (Ren- dimento: 93,9%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) 8,94(s, 1H), 8,38(d, 1H), 8,38(s, 1H), 6,96(d, 1H), 6,83(s, 1H), 3,94(s, 3H), 3,73-3,75(t, 4H), 3,06-3,09(t, 4H) Exemplo 9. Preparação de 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol- 1-il)-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (Composto 6)
[0055] Cloridrato de dimetilamina (39,0 g, 0,479 mol) e trietilamina (161,4 g, 1,595 mol) foram adicionados a uma solução de 1-(2-((2-me- tóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-car- baldeído (160,0 g, 0,319 mol) em dimetilformamida (1.120 mL). A mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (121,7 g, 0,574 mol) foi adicionado à mistura de reação, que foi então agitada à temperatura ambiente du- rante 3 horas. Água purificada (2.240 mL) foi adicionada à mistura de reação, que foi então agitada durante 1 hora. O sólido resultante foi fil- trado sob pressão reduzida e, então, seco sob vácuo para obter 164,0 g do composto do título. (Rendimento: 96,9%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 8,92(s, 1H), 8,57-8,61(q, 3H), 7,98(d, 2H), 7,52(d, 2H), 7,50(s, 1H), 7,36(s, 1H), 6,88(s, 1H), 4,01(s, 3H), 3,75-3,77(t, 4H), 3,41(s, 2H), 3,07-3,10(t, 4H), 2,24(s, 6H)
Exemplo 10. Preparação de complexo de N1-(4-(4-((dimetilamino)me- til)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno- 1,3-diamina - estanho (Composto 5)
[0056] Uma mistura de 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol- 1-il)-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (10 g, 0,019 mol), cloreto de estanho di-hidratado (21,3 g, 0,094 mol), etanol (200,0 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 35% (13,1 mL, 0,151 mol) foi refluxada sob agitação durante 2 horas. A mistura foi esfriada para de 20°C a 30°C. Diclorometano (100,0 mL) foi lentamente adicionado à mistura de reação, que foi então agitada durante 2 horas. O sólido re- sultante foi filtrado sob pressão reduzida e, então, seco sob vácuo para obter 21,6 g do composto do título. RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 10,07(br, 1H), 10,01(br, 1H), 9,24(s, 1H), 8,62-8,63(d, 1H), 8,55(s, 1H), 8,18(s, 1H), 7,73-7,74(d, 2H), 7,51-7,58(m, 3H), 7,39-7,40(d, 1H), 7,13(s, 1H), 4,54(s, 2H), 3,92(s, 3H), 3,81(s, 4H), 2,91(s, 4H), 2,70(s, 6H) Exemplo 11. Preparação de complexo de N1-(4-(4-((dimetilamino)me- til)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno- 1,3-diamina - estanho (Composto 5)
[0057] Uma mistura de 4-(4-((dimetilamino)-metil)-3-fenil-1H-pira- zol-1-il)-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (20 mL, 0,038 mol), etanol (400,0 mL), diclorometano (26,2 200,0 mL), e uma solução de ácido clorídrico a 35% (26,2 mL, 0,302 mol) foi agitada du- rante 30 minutos. Cloreto de estanho di-hidratado (42,5 g, 0,189 mol) foi adicionado à mistura de reação, que foi então refluxada durante 2 horas sob agitação. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura am- biente e então agitada durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida e, então, seco sob vácuo para obter 40,6 g do composto do título. (Rendimento de teor: 82,1%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 10,07(br, 1H), 10,01(br, 1H),
9,24(s, 1H), 8,62-8,63(d, 1H), 8,55(s, 1H), 8,18(s, 1H), 7,73-7,74(d, 2H), 7,51-7,58(m, 3H), 7,39-7,40(d, 1H), 7,13(s, 1H), 4,54(s, 2H), 3,92(s, 3H), 3,81(s, 4H), 2,91(s, 4H), 2,70(s, 6H) Exemplo 12. Preparação de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H- pirazol 1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (Composto 3)
[0058] Uma mistura de complexo de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)- 3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3- diamina - estanho (40,6 g), diclorometano (200,0 mL), e uma solução de NaOH a 2N (200,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e então filtrada. Após o filtrado resultante ser deixado em repouso, a camada orgânica separada foi tratada com carbono ativado e então concentrada sob pressão reduzida. Etanol (100,0 mL) foi adicionado à mistura, que foi então agitada. O sólido resultante foi filtrado e, então, seco sob vácuo para obter 14,2 g do composto do título. (Rendimento: 75,2%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 8,57(s, 1H), 8,48(d, 1H), 8,16(s, 1H), 7,95(d, 2H), 7,41-7,49(m, 4H), 7,28(s, 1H), 6,72(s, 1H), 4,53(s, 2H), 3,75-3,77(t, 7H), 3,42(s, 2H), 2,83(t, 3H), 2,22(s, 6H) Exemplo 13. Preparação de 3-cloro-N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3- fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)-pro- panamida (Composto 2, X = Cl)
[0059] Cloreto de 3-cloropropionila (0,16 g, 1,30 mmol) foi adicio- nado a uma mistura de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (0,5 g, 0,99 mmol), bicarbonato de sódio (0,25 g, 2,99 mmol), e acetonitrila (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada a de 20°C a 30°C durante 3 horas. Água purificada (5,0 mL) foi adicionada à mistura de reação, que foi agitada durante 1 hora e então filtrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi seco sob vácuo para obter 0,50 g do composto do título. (Rendi- mento: 85,0%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,09(s, 1H), 9,06(s, 1H), 8,79(s, 1H), 8,50-8,51(d, 1H), 8,17(s, 1H), 8,02(d, 2H), 7,45-7,48(t, 2H), 7,39- 7,42(t, 1H), 7,31(d, 1H), 6,89(s, 1H), 3,98-3,99(t, 2H), 3,88(s, 3H), 3,78- 3,80(t, 4H), 3,43(s, 2H), 2,85-2,86(t, 4H), 2,21(s, 6H) Exemplo 14. Preparação de 3-bromo-N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)- 3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofe- nil)propanamida (Composto 2, X = Br)
[0060] Cloreto de 3-bromopropionila (0,13 mL, 1,297 mmol) foi len- tamente adicionado a uma mistura de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3- fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-dia- mina (0,5 g, 0,998 mmol), bicarbonato de sódio (0,25 g, 3,00 mmol) e acetonitrila (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada a de 20°C a 30°C durante 3 horas. Água purificada (5,0 mL) foi adicionada à mistura de reação, que foi agitada durante 1 hora e então filtrada sob pressão re- duzida. O sólido resultante foi seco sob vácuo para obter 0,52 g do com- posto do título. (Rendimento: 81,9%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,08(s, 2H), 8,80(s, 1H), 8,50(d, 1H), 8,16(s, 1H), 8,02(d, 2H), 7,45-7,48(t, 2H), 7,39-7,42(t, 1H), 7,31(s, 1H), 3,88(s, 3H), 3,83-3,85(t, 2H), 3,79-3,81(t, 4H), 3,43(s, 2H), 3,09- 3,12(t, 2H), 2,85-2,87(t, 4H), 2,19(s, 6H) Exemplo 15. Preparação de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Composto 1)
[0061] Uma mistura de 3-bromo-N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3- fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)pro- panamida (10,0 g, 16,9 mmol), acetonitrila (200,0 mL), trietilamina (17,1 mL, 169,2 mmol) foi refluxada sob agitação durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para de 20°C a 30°C e então concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Diclorometano (100,0 mL) e água purificada (100,0 mL) foram adicionados à mistura de reação, que foi então agitada. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão reduzida e, então, n-propanol (200,0 mL) foi adicionado à mesma, seguido por refluxo sob agitação. A mistura de reação foi aque- cida para de 20°C a 30°C e, então, agitada durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida e, então, seco sob vácuo para obter 8,0 g do composto do título. (Rendimento: 85,0%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,15(s, 2H), 9,08(s, 1H), 8,53- 8,55(d, 1H), 8,18(s, 1H), 8,04-8,06 (d, 2H), 7,47-7,50(m. 2H), 7,34- 7,36(m, 1H), 7,34(d, 1H), 6,96(s, 1H), 6,71-6,78(q, 1H), 6,43-6,44(d, 1H), 5,84-5,85(d, 1H), 3,91(s, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,46(1s, 1H), 2,86(s, 4H), 2,21(s, 6H) Exemplo 16. Preparação de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Composto 1)
[0062] Cloreto de 3-cloropropionila (0,3 g, 2,60 mmol) foi adicionado a uma mistura de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (1,0 g, 1,99 mmol), acetonitrila (20,0 mL), e bicarbonato de sódio (0,5 g, 5,99 mmol). A mistura de reação foi agitada a de 20°C a 30°C durante 2 horas. Tri- etilamina (2,0 g, 19,9 mmol) foi adicionada à mistura de reação, que foi, então, refluxada durante 16 horas sob agitação. A mistura de reação foi resfriada para de 20°C a 30°C e então concentrada sob pressão redu- zida para remover o solvente. Diclorometano (15,0 mL) e água purifi- cada (10,0 mL) foram adicionados à mistura de reação, que foi, então, agitada. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão re- duzida e, então, n-propanol (20,0 mL) foi adicionado à mesma, seguido por refluxo sob agitação. A mistura de reação foi aquecida para de 20°C a 30°C e, então, agitada durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida e, então, seco sob vácuo para obter 0,83 g do composto do título. (Rendimento: 75,0%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,15(s, 2H), 9,08(s, 1H), 8,53- 8,55(d, 1H), 8,18(s, 1H), 8,04-8,06 (d, 2H), 7,47-7,50(m. 2H), 7,34- 7,36(m, 1H), 7,34(d, 1H), 6,96(s, 1H), 6,71-6,78(q, 1H),6,43-6,44(d, 1H), 5,84-5,85(d, 1H), 3,91(s, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,46(1s, 1H), 2,86(s, 4H), 2,21(s, 6H) Exemplo 17. Preparação de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Composto 1)
[0063] Cloreto de 3-cloropropionila (0,3 g, 2,60 mmol) foi adicionado a uma mistura de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (1,0 g, 1,99 mmol), tetra-hidrofurano (17,0 mL), água purificada (1,7 mL), e bicarbo- nato de sódio (1,1 g, 5,99 mmol). A mistura de reação foi agitada a de 20°C a 30°C durante 2 horas. Trietilamina (2,0 g, 19,9 mmol) foi adicio- nada à mistura de reação, que foi, então, refluxada durante 16 horas sob agitação. A mistura de reação foi resfriada para 20°C a 30°C e então concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Diclorome- tano (10,0 mL) e água purificada (10,0 mL) foram adicionados à mistura de reação, que foi, então, agitada. A camada orgânica separada foi con- centrada sob pressão reduzida e, então, n-propanol (20,0 mL) foi adici- onado à mesma, seguido por refluxo sob agitação. A mistura de reação foi aquecida lentamente para 20°C a 30°C e, então, agitada durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida e, então, seco sob vácuo para obter 0,88 g do composto do título. (Rendimento: 79,5%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,15(s, 2H), 9,08(s, 1H), 8,53- 8,55(d, 1H), 8,18(s, 1H), 8,04-8,06 (d, 2H), 7,47-7,50(m. 2H), 7,34- 7,36(m, 1H), 7,34(d, 1H), 6,96(s, 1H), 6,71-6,78(q, 1H),6,43-6,44(d, 1H),
5,84-5,85(d, 1H), 3,91(s, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,46(1s, 1H), 2,86(s, 4H), 2,21(s, 6H) Exemplo 18. Preparação de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Composto 1)
[0064] Cloreto de 3-cloropropionila (6,6 g, 0,052-mol) foi adicionado a uma mistura de N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (20,0 g, 0,039 mmol), metil etil cetona (160,0 mL), e bicarbonato de sódio (10,1 g. 0,120 mmol). A mistura de reação foi agitada a de 20°C a 30°C durante 2 horas. Diclorometano (10,0 mL) e água purificada (10,0 mL) foram adicionados à mistura de reação, que foi, então, agitada. A camada or- gânica separada foi concentrada sob pressão reduzida e, então, metil etil cetona (300,0 mL) e trietilamina (40,4 g, 0,400 mol) foram adiciona- das à mesma, seguido por refluxo sob agitação durante 10 horas. A mistura de reação foi aquecida para 0°C a 5°C e, então, agitada durante 2 horas. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida e, então, seco sob vácuo para obter 17,7 g do composto do título. (Rendimento: 79,9%) RMN-1H(400 MHz, DMSO) δ 9,15(s, 2H), 9,08(s, 1H), 8,53- 8,55(d, 1H), 8,18(s, 1H), 8,04-8,06 (d, 2H), 7,47-7,50(m. 2H), 7,34- 7,36(m, 1H), 7,34(d, 1H), 6,96(s, 1H), 6,71-6,78(q, 1H),6,43-6,44(d, 1H), 5,84-5,85(d, 1H), 3,91(s, 3H), 3,82 (s, 4H), 3,46(1s, 1H), 2,86(s, 4H), 2,21(s, 6H)
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para preparar N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)- 3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil) acrilamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracte- rizado pelo fato de que compreende: (a) reagir N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina com um com- posto de Fórmula 4 para obter um composto de Fórmula 2; e (b) reagir o composto de Fórmula 2 com uma base para obter N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il) amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida: <Fórmula 2> <Fórmula 4> , em que X é halogênio.2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação da Etapa (a) é realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, 1,8-diazabici- clo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0] non-5-eno, piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropile- tilamina.3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação da Etapa (a) é realizada na presença de um solvente selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, metil etil cetona, acetona, metil isobutil cetona, diclorometano, dicloroetano, di- metilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofu- rano, álcool C1∼C5, tolueno, acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietílico, água e uma mistura dos mesmos.4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, tetra-hidrofurano, metil etil cetona, acetona, diclorometano, água e uma mistura dos mesmos.5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base usada na Etapa (b) é uma ou mais selecio- nada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de sódio, car- bonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trie- tilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina.6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base é uma ou mais selecionadas do grupo que con- siste em hidróxido de sódio, trietilamina e di-isopropilamina.7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação da Etapa (b) é realizada na presença de um solvente selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, metil etil cetona, acetona, cetona isobutílica e metílica, diclorometano, dicloroe- tano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hi- drofurano, álcool C1∼C5, tolueno, acetato de etila, acetato de isopropila,éter dietílico, água e uma mistura dos mesmos.8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, tetra-hidrofurano, metil etil cetona, acetona, diclorometano, água e uma mistura dos mesmos.9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a Etapa (a) e a Etapa (b) são realizadas em uma reação em um único reator.10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a N1-(4-(4-((dimetilamino)me- til)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metóxi-4-morfolinobenzeno- 1,3-diamina na Etapa (a) é obtida por um processo que compreende: (i) reagir 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)- N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina com cloreto de estanho na presença de ácido clorídrico para obter um complexo de Fórmula 5 e (ii) reagir o complexo de Fórmula 5 com uma base para ob- ter N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6- metóxi-4-morfolinobenzeno-1,3-diamina: <Fórmula 5>11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que a reação da Etapa (i) é realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em água,álcool C1∼C10, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila e acetato de etila.12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que a base usada na Etapa (ii) é uma ou mais seleci- onada(s) do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de po- tássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio e fosfato de sódio.13. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que a 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1- il)-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina é obtida pela reação de 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)- 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído com dimetilamina ou um sal da mesma.14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de um ou mais agente(s) redutor(es) selecionado(s) do grupo que consiste em triaceto- xiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e boro-hidreto de sódio.15. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que o 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino) pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído é obtido pela reação de 4- cloro-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina com 3-fenil- 1H-pirazol-4-carbaldeído.16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que a 4-cloro-N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)piri- midin-2-amina é obtida pela reação de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitro- fenil)formamida com 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina.17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que a N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida é obtida pela realização de uma formilação de 2-metóxi-4-morfolino-5- nitroanilina.18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que a formilação é realizada com uma mistura de ácido acético e ácido fórmico.19. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que a 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina é obtida pela realização de uma oxidação de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina.20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que a oxidação é realizada com um ou mais agente(s) oxidante(s) selecionado(s) do grupo que consiste em permanganato de potássio, ácido crômico, oxigênio, peróxido de hidrogênio e ácido 3-clo- roperbenzoico.21. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que o 1-(2-((2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino) pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído é obtido pela reação de N-(2-metóxi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida com 1-(2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído.22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em alcóxido C1∼C6 de sódio, alcóxido C1∼C6 de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio.23. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofu- rano, hexametilfosforamida, álcool C1∼C5, éter dietílico, acetato de etila, acetonitrila e acetona.24. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracteri- zado pelo fato de que o 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pira- zol-4-carbaldeído é obtido pela reação de 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído com um agente oxidante.25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que o agente oxidante é um ou mais selecionado(s) do grupo que consiste em permanganato de potássio, ácido crômico, oxigênio, peróxido de hidrogênio e ácido 3-cloroperbenzoico.26. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em álcool C1∼C5, te- tracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano, acetona, metil etil ce- tona, cetona isobutílica e metílica, ciclo-hexanona, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, ciclo-hexano, éter de petróleo, querosene, tolueno, xileno, mesitileno e benzeno.27. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que o 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4- carbaldeído é obtido pela reação de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina com 3- fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído.28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de uma ou mais base(s) selecionada(s) do grupo que consiste em terc-butóxido de po- tássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, car- bonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, di-isopropilamina e di-isopropiletilamina.29. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de um ou mais solvente(s) selecionado(s) do grupo que consiste em diclorometano, di- cloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, álcool C1∼C5, acetato de etila, acetona, metil etil ce- tona, acetonitrila e tolueno.30. Composto ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula 2: <Fórmula 2> em que X é halogênio.31. Complexo, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula 5: <Fórmula 5>32. Composto, caracterizado pelo fato de que é 1-(2-(me- tilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído.33. Composto, caracterizado pelo fato de que é 1-(2-(metil- tio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeído.
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