KR20190013553A - 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법 - Google Patents

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KR20190013553A
KR20190013553A KR1020180086376A KR20180086376A KR20190013553A KR 20190013553 A KR20190013553 A KR 20190013553A KR 1020180086376 A KR1020180086376 A KR 1020180086376A KR 20180086376 A KR20180086376 A KR 20180086376A KR 20190013553 A KR20190013553 A KR 20190013553A
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구자혁
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이성란
주현
신우섭
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박수민
황윤아
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주식회사유한양행
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Abstract

본 발명은 프로테인 카이네이즈, 특히 변이성 상피세포 성장인자 수용체(mutant epidermal growth factor receptor)에 대한 프로테인 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 갖는 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 제조방법에 유용한 신규의 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법{Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives}
본 발명은 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 유용한 신규의 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
WO 2016/060443은 프로테인 카이네이즈(protein kinase), 특히 변이성 상피세포 성장인자 수용체(mutant epidermal growth factor receptor)에 대한 프로테인 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 갖는 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한 바 있다. 상기 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 비소세포폐암에 대한 효과적이고 안전한 치료법을 제공할 수 있다. WO 2016/060443은 아미노피리미딘 유도체로서 예를 들어 하기 화학식 1의 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 및 이의 제조방법을 개시한 바 있다.
<화학식 1>
Figure pat00001
WO 2016/060443은 화학식 (I)의 아미노피리미딘 유도체의 제조방법으로서 예를 들어 하기 반응식으로 표시되는 제조방법을 개시하고 있다. 하기 반응식에서, R1은 메톡시이고, R2는 수소이고, R3는 모폴리닐이고, R4는 수소이고, R5는 페닐이고, R6는 수소이고, R7은 다이메틸아미노일 수 있다.
<반응식>
Figure pat00002
구체적으로, 상기 반응식에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법은 화학식 (a)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물을 소디움 하이드라이드를 사용하여 반응시켜 화학식 (c)의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 (c)의 화합물과 화학식 (d)의 화합물을 소디움 하이드라이드를 사용하여 반응시켜 화학식 (e)의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 (e)의 화합물을 환원성 아민화 반응(reductive amination)을 통해 화학식 (f)의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 (f)의 화합물을 철과 암모늄 클로라이드를 사용하여 환원시켜 화학식 (g)의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 (g)의 화합물과 아크릴로일 클로라이드를 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 제조방법은 화학식 (c)의 화합물 및 화학식 (e)의 화합물을 제조하기 위하여 소디움 하이드라이드를 사용한 반응을 포함한다. 그러나, 소디움 하이드라이드는 화재 및 폭발 가능성이 큰 화합물로서 산업적 대량생산에 사용하기 어려운 문제점이 있다.
또한, 상기 제조방법은 화학식 (f)의 화합물의 나이트로기를 아미노기로의 환원 단계에서 철의 사용을 포함한다. 그러나, 철의 사용은 반응기의 부식과 오염을 유발할 수 있어 대량생산에 적용하기 어려운 문제점이 있다. 또한, 화학식 (g)의 화합물을 제조하기 위한 철과 암모늄 클로라이드를 사용한 환원반응 과정에서, 미지의 타르(tar) 성분과 유연물질이 생성되며, 생성물(즉, 화학식 (g)의 화합물)이 검은 색상을 띄는 문제점이 있다. 따라서, 최종 생성물인 화학식 (I) 화합물을 적합한 순도를 갖도록 제조하기 위하여, 대량생산에 적용하기 어려운 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제공정의 수행을 필요로 한다. 또한, 화학식 (g)의 화합물을 제조하는 단계의 수율은 약 60%에 불과한 문제점이 있다.
또한, 화학식 (I) 화합물의 최종 제조단계에서 사용된 아크릴로일 클로라이드는 안정성이 낮아 생산 현장에서 취급이 어려울 뿐만 아니라, 화학식 (g)의 화합물과 아크릴로일 클로라이드와의 반응 과정에서 다양한 유연물질이 생성되어 적합한 순도를 갖는 화학식 (I) 화합물의 제조에 어려움이 있다.
본 발명은 산업적 대량생산에 적합하고 또한 높은 순도 및 수율로 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 유용한 신규의 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(화학식 3의 화합물)을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 2의 화합물을 염기와 반응시켜 N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드를 제조하는 단계를 포함하는, N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다:
<화학식 2>
Figure pat00003
<화학식 4>
Figure pat00004
식 중, X는 할로겐이다.
일 구현예에서, 단계 (a)에서 사용되는 상기 N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(화학식 3의 화합물)은 (i) 4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 6의 화합물)을 틴 클로라이드와 염산의 존재하에서 반응시켜 화학식 5의 복합체를 제조하는 단계 및 (ii) 상기 화학식 5의 복합체를 염기와 반응시켜 N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다:
<화학식 5>
Figure pat00005
다른 구현예에서, 단계 (i)에서 사용되는 상기 4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 6의 화합물)은 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 7의 화합물)와 다이메틸아민 또는 이의 염을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 7의 화합물)는 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 9의 화합물)과 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 10의 화합물)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 9의 화합물)은 N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드(화학식 11의 화합물)와 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(화학식 12의 화합물)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 상기 N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드(화학식 11의 화합물)은 2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로아닐린(화학식 13의 화합물)을 포밀화하여 제조될 수 있다. 상기 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(화학식 12의 화합물)은 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘(화학식 18의 화합물)을 산화시켜 제조될 수 있다. 상기 2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로아닐린(화학식 13의 화합물)은 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린(화학식 14의 화합물)과 모르폴린(화학식 15의 화합물)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 7의 화합물)는 N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드(화학식 11의 화합물)와 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 16의 화합물)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 16의 화합물)는 1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 17의 화합물)와 산화제를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 17의 화합물)는 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘(화학식 18의 화합물)과 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 10의 화합물)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
<화학식 2>
Figure pat00006
식 중, X는 할로겐이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 5의 복합체가 제공된다:
<화학식 5>
Figure pat00007
본 발명의 또다른 태양에 따라, 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 16의 화합물)가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 17의 화합물)가 제공된다.
본 발명의 제조방법은 N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(화학식 3의 화합물, WO 2016/060443의 화학식 (g)의 화합물)을 N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 1의 화합물, WO 2016/060443의 화학식 (I)의 화합물)로 전환하는 단계에서, 아크릴로일 클로라이드의 사용을 회피한다. 즉, 본 발명의 제조방법은 화학식 3의 화합물을 3-할로게노프로피오닐 클로라이드과 반응시켜 신규의 중간체인 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 2의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함함으로써, 유연물질의 생성을 최소화하여 고순도 및 고수율로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 개선된 제조방법에 따라, 4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 6의 화합물, WO 2016/060443의 화학식 (f)의 화합물)을 N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(화학식 3의 화합물, WO 2016/060443의 화학식 (g)의 화합물)로 전환하는 단계에서, 철과 암모늄 클로라이드의 사용을 회피할 수 있다. 즉, 본 발명의 제조방법은 화학식 6의 화합물을 틴 클로라이드와 산의 존재하에서 반응시켜 화학식 6의 화합물과 틴 클로라이드의 복합체를 제조하는 단계; 및 상기 복합체를 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 포함함으로써, 고수율(예를 들어, 75% 이상) 및 고순도로 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 상기 제조방법은 철의 사용에 따른 반응기의 부식과 오염의 문제를 해결할 수 있다. 또한, 상기 제조방법은 미지의 타르 성분과 유연물질의 생성을 회피할 수 있으므로 산업적 대량생산에 적합하지 않은 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제 공정의 수행을 회피할 수 있다.
또한, 본 발명의 개선된 제조방법에 따라, 핵심 중간체인 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 9의 화합물, WO 2016/060443의 화학식 (c)의 화합물) 및 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 7의 화합물, WO 2016/060443의 화학식 (e)의 화합물)의 제조에 있어서, 화재 및 폭발 가능성이 큰 소디움 하이드라이드의 사용을 배제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 산업적 대량생산에 적합하다.
본 발명은 N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법을 전체적인 반응식으로 나타내면, 하기 반응식 1 또는 2와 같다.
<반응식 1>
Figure pat00008
<반응식 2>
Figure pat00009
이하에서는, 상기 반응식 1 및 2의 각 공정을 중심으로 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명은 (a) N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(화학식 3의 화합물)을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 2의 화합물을 염기와 반응시켜 N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드를 제조하는 단계를 포함하는, N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화학식 1의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
<화학식 2>
Figure pat00010
<화학식 4>
Figure pat00011
식 중, X는 할로겐이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 X는 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 (a)의 반응은 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN:1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 소디움 바이카보네이트일 수 있다. 상기 염기는 화학식 3의 화합물 1 당량에 대하여 1.0∼5.0 당량, 바람직하게는 바람직하게는 1.0∼3.0 당량의 범위로 사용될 수 있다. 단계 (a)의 반응은 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 다이에틸 에테르, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 아세톤, 다이클로로메탄, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 용매는 아세토니트릴, 메틸에틸케톤 또는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합용매일 수 있다. 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물과의 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 수행될 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물은 통상의 방법에 따라 농축(감압농축 등), 여과, 건조 등의 공정을 통하여 단리할 수 있다.
단계 (b)에서 사용되는 염기는 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 소디움 하이드록사이드, 트리에틸아민 및 다이아이소프로필아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 염기는 트리에틸아민일 수 있다. 상기 염기는 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1.0∼20.0 당량, 바람직하게는 5.0∼10.0 당량의 범위로 사용될 수 있다. 단계 (b)의 반응은 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 다이에틸 에테르, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 아세톤, 다이클로로메탄, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 용매는 아세토니트릴, 메틸에틸케톤 또는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합용매일 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물과 염기와의 반응은 40 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 사용된 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응으로부터 얻어지는 화학식 1의 화합물은 자유 염기 형태로 단리되거나 혹은 통상의 방법에 따라 유기산 또는 무기산과의 염 형태(예를 들어, 메실산염 형태)로 단리될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은, 상기 화학식 2의 화합물을 단리하지 않고, 단계 (a) 및 단계 (b)의 반응을 단일-용기 반응(one-pot reaction)에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 산업적 대량생산에 적합하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 (a)에서 사용되는 상기 N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(화학식 3의 화합물)은 (i) 4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 6의 화합물)을 틴 클로라이드와 염산의 존재하에서 반응시켜 화학식 5의 복합체를 제조하는 단계 및 (ii) 상기 화학식 5의 복합체를 염기와 반응시켜 N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다.
<화학식 5>
Figure pat00012
단계 (i)에 있어서, 상기 틴 클로라이드는 무수물 또는 수화물(예를 들어, 다이하드레이트)의 형태로 사용될 수 있다. 상기 틴 클로라이드는 화학식 6의 화합물 1 당량에 대하여 2.0∼10.0 당량의 범위, 바람직하게는 3.0∼5.0 당량의 범위로 사용될 수 있다. 상기 산은 화학식 6의 화합물 1 당량에 대하여 2.0∼10.0 당량의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 단계 (i)의 반응은 0∼100℃, 바람직하게는 40∼85℃의 온도에서 수행될 수 있다. 따라서, 상기 반응은 온화한 조건에서 수행될 수 있으므로, 산업적 대량생산에 적합하다. 상기 반응은 물, C1∼C10 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등), 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용매는 에탄올 또는 에탄올과 다이클로로메탄의 혼합용매일 수 있다. 단계 (i)로부터 생성되는 화학식 5의 복합체는 별도로 분리하지 않고, 단계 (i)의 반응 혼합물을 대하여 이어지는 공정[즉, 단계 (ii)]을 직접 수행할 수도 있다. 또한, 단계 (i)로부터 생성되는 화학식 5의 복합체는 반응액 그대로 혹은 반용매를 이용한 결정화에 의해 간단히 분리할 수 있다. 상기 반용매는 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, C1∼C5 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올), 아세톤, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, 다이메틸 에테르, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 다이메톡시에탄 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반용매는 다이클로로메탄일 수 있다. 상기 반용매의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 화학식 5의 복합체에 대하여 2∼20 배, 바람직하게는 3∼10 배의 중량비로 사용될 수 있다. 상기 결정화 공정은 또한 0∼40℃, 바람직하게는 0∼25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (ii)는 상기 화학식 5의 복합체를 염기와 반응시켜 상기 N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(화학식 3의 화합물)을 제공한다. 상기 염기는 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 및 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 염기는 소디움 하이드록사이드일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 (i)에서 사용되는 상기 4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 6의 화합물)은 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 7의 화합물)와 다이메틸아민 또는 이의 염을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드, 소디움 시아노보로하이드라이드 및 소디움 보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 환원제의 존재하에서, 바람직하게는 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 환원제는 환원제의 종류에 따라 상이하지만, 화학식 7의 화합물 1 당량에 대하여 1.0∼5.0 당량의 범위, 바람직하게는 1.0∼2.0 당량의 범위로 사용될 수 있다. 상기 반응은 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 C1∼C10 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등), 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 0∼50℃, 바람직하게는 20∼30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 온화한 조건에서 반응을 수행할 수 있으므로, 산업적 대량생산에 적합하다. 상기 반응으로부터 생성되는 화학식 6의 화합물은 반응액 그대로 혹은 반용매를 이용한 결정화에 의해 간단히 분리할 수 있다. 상기 반용매로는 C1∼C5 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올), 물, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 물이 사용될 수 있다. 상기 반용매의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 화학식 7의 화합물에 대하여 2∼20 배, 바람직하게는 3∼10 배의 중량비로 사용될 수 있다. 상기 결정화 공정 또한 0∼40℃, 바람직하게는 20∼30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 7의 화합물)는 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 9의 화합물)과 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 10의 화합물)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 1 참조). 화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물과의 반응은 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 및 포타시움 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 반응은 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 용매는 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 및 다이메틸아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 용매는 다이메틸포름아마이드일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화학식 9의 화합물)은 N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드(화학식 11의 화합물)와 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(화학식 12의 화합물)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 1 참조). 화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물과의 반응은 소디움 C1∼C6 알콕사이드, 포타시움 C1∼C6 알콕사이드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 바이카보네이트, 포타시움 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 소디움 C1∼C6 알콕사이드 또는 포타시움 C1∼C6 알콕사이드일 수 있다. 상기 반응은 불활성 극성 용매, 예를 들어 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드(화학식 11의 화합물)은 2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로아닐린(화학식 13의 화합물)을 포밀화하여 제조될 수 있다(반응식 1 참조). 상기 포밀화는 아세트산(예를 들어, 무수 아세트산)과 포름산의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 아세트산과 포름산의 사용량은 각각 화학식 13의 화합물 1 몰에 대하여 2∼5 몰, 바람직하게는 2.5∼3.5 몰의 범위일 수 있다. 또한, 상기 포밀화는 불활성 극성 용매, 예를 들어 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 70℃, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(화학식 12의 화합물)은 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘(화학식 18의 화합물)을 산화시켜 제조될 수 있다. 상기 산화는 과망간산칼륨, 크롬산, 산소, 과산화수소수 및 3-클로로과벤조산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 산화제는 과산화수소수일 수 있다. 산화제의 사용량은 화학식 18의 화합물 1 몰에 대하여 1.8∼10.0 몰, 바람직하게는 2.0∼5.0 몰의 범위일 수 있다. 또한, 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트 등과 같은 촉매 존재하에서 반응을 수행함으로써, 반응 속도를 높일 수 있다. 또한, 상기 반응은 C1∼C5 알코올, 사염화탄소, 클로로포름, 다이클로로메탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 및 시클로헥사논, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 운데칸, 도데칸, 시클로헥산, 석유 에테르, 케로신, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 용매는 C1∼C5 알코올일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로아닐린(화학식 13의 화합물)은 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린(화학식 14의 화합물)과 모르폴린(화학식 15의 화합물)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 소디움 C1∼C6 알콕사이드, 포타시움 C1∼C6 알콕사이드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 바이카보네이트, 포타시움 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 다이이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민일 수 있다. 상기 반응은 불활성 극성 용매, 예를 들어 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 및 다이메틸아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 7의 화합물)는 N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드(화학식 11의 화합물)와 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 16의 화합물)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 2 참조). 화학식 11의 화합물과 화학식 16의 화합물과의 반응은 소디움 C1∼C6 알콕사이드, 포타시움 C1∼C6 알콕사이드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 바이카보네이트, 포타시움 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 소디움 C1∼C6 알콕사이드, 포타시움 C1∼C6 알콕사이드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 반응식 2에 따라 화학식 7의 화합물을 제조할 경우, 소디움 하이드라이드의 사용을 회피할 수 있다. 또한, 상기 반응은 불활성 극성 용매, 예를 들어 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합용매일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 16의 화합물)는 1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 17의 화합물)와 산화제를 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 2 참조). 상기 산화제는 과망간산칼륨, 크롬산, 산소, 과산화수소수 및 3-클로로과벤조산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 산화제는 과산화수소수일 수 있다. 산화제의 사용량은 화학식 17의 화합물 1몰에 대하여 1.8∼10.0 몰, 2.0∼5.0 몰의 범위일 수 있다. 또한, 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트 등과 같은 촉매 존재하에서 반응을 수행함으로써, 반응 속도를 높일 수 있다. 상기 반응은 C1∼C5 알코올, 사염화탄소, 클로로포름, 다이클로로메탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로 헥사논, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 운데칸, 도데칸, 시클로헥산, 석유 에테르, 케로신, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 17의 화합물)는 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘(화학식 18의 화합물)과 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 10의 화합물)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 18의 화합물과 화학식 10의 화합물과의 반응은 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 반응은 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 및 다이메틸아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 용매는 다이메틸포름아마이드일 수 있다. 또한, 상기 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명은 상기 개선된 제조방법에 사용되는 신규의 중간체를 포함한다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
<화학식 2>
Figure pat00013
식 중, X는 할로겐이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5의 복합체를 제공한다:
<화학식 5>
Figure pat00014
또한, 본 발명은 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 16의 화합물)를 제공한다.
또한, 본 발명은 1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화학식 17의 화합물)를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 2- 메톡시 -4- 모르폴리노 -5- 나이트로아닐린(화합물 13)의 제조
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린(60.0 g, 0.322 mol), 아세토니트릴(600.0 mL), 다이아이소프로필에틸아민(83.3 g, 0.645 mol), 및 모르폴린(84.2 g, 0.967 mol)의 혼합물을 4시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물에 정제수(1.8 L)를 투입하고 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물　78.0 g을 얻었다. (수율: 95.5%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 7.21(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.69(t, 4H), 2.92(t, 4H)
실시예 2. N- (2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드(화합물 11)의 제조
무수 아세트산(254.0 g, 2.487 mol) 및 포름산(137.4 g, 2.984 mol)의 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하였다. 2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로아닐린(210.0 g, 0.829 mol)과 테트라하이드로퓨란(219.0 mL)을 투입하고 20-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 t-부틸 에테르(2.1 L)를 투입하여 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물 211.0 g을 얻었다. (수율: 90.5％）　
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.88(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.29(d, 1H), 6.83(s, 1H), 3.99(s, 1H), 3.72-3.74(t, 4H), 3.03-3.05(t, 4H)
실시예 3. 4- 클로로 -2-( 메틸설포닐 )피리미딘(화합물 12)의 제조
4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘(50.0 g, 0.311 mol)의 에탄올(250.0 mL) 용액에 35% 과산화수소 용액(90.7 g, 0.933 mol) 및 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트(11.5 g, 0.01 mol)을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(200.0 mL), 정제수(250.0 mL)를 투입하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, 10% 소디움 설파이트 수용액 및 정제수로 세척한 다음, 감압농축하였다. 농축 잔사에 아이소프로필 알코올을 투입하여 결정화하고, 생성된 고체를 여과하고, 진공건조하여 표제 화합물 51.2 g을 수득하였다. (수율: 85.4%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.05(d, 1H), 8.06(d, 1H), 3.42(s, 3H)
실시예 4. 4- 클로로 -N-(2- 메톡시 -4- 모르폴리노 -5- 나이트로페닐 )피리미딘-2-아민(화합물 9)의 제조
N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드(15.0 g, 0.05 mol), 테트라하이드로퓨란(40.0 mL), 및 다이메틸아세트아마이드(60.0 mL)의 혼합물을 0-5℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 소디움 t-부톡사이드(5.6 g, 0.06 mol), 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(11.3 g, 0.06 mol)을 가하고, 0-10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 2N 가성소다 용액(75.0 mL)을 가하고 상온에서 1시간 교반하고, 정제수(150.0 mL)를 투입하여 생성된 고체를 여과하고 진공건조하여 표제 화합물을 16.1 g을 수득하였다. (수율: 82.6%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 8.94(s, 1H), 8.38-8.40(t, 2H), 6.95(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.83(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.73-3.75(t, 4H), 3.06-3.08(t, 4H)
실시예 5. 1-(2-( 메틸싸이오 )피리미딘-4-일)-3-페닐-1H- 피라졸 -4- 카바알데히드(화합물 17)의 제조
4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘(102.6 g, 0.639 mol), 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(100.0 g, 0.581 mol), 포타시움 카보네이트(160.5 g, 1.162 mol), 및 다이메틸포름아마이드(700.0 mL)의 혼합물을 40-50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(1.6 L)를 서서히 투입하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공건조하여 표제 화합물 154.0 g을 수득하였다. (수율: 81.4%）
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.10(s, 1H), 9.20(s,1H), 8.65(d, 1H), 7.84-7.86(m, 2H), 7.67-7.71(m, 3H), 2.65(s, 3H)
실시예 6. 1-(2-( 메틸설포닐 )피리미딘-4-일)-3-페닐-1H- 피라졸 -4- 카바알데히드(화합물 16)의 제조
1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(3.0 g, 10.1 mmol)의 에탄올(21.0 mL) 용액에 35% 과산화수소 용액(3.4 g, 30.3 mmol) 및 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트(0.4 g, 0.3 mmol)를 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(30.0 mL), 정제수(30.0 mL)을 투입하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, 10% 소디움 설파이트 수용액(21.0 mL), 정제수로 세척한 다음. 감압농축하였다. 농축잔사에 아이소프로필 알코올을 투입하여 결정화하고, 생성된 고체를 여과 및 진공건조하여 표제 화합물 2.8 g을 수득하였다. (수율: 84.3％)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.12(s, 1H), 9.30(s, 1H), 9.00(d, 1H), 8.27(d, 2H), 7.87-7.93(m, 2H), 7.48-7.54(m, 3H), 3.44(s, 3H)
실시예 7. 1-(2-((2- 메톡시 -4- 모르폴리노 -5- 나이트로페닐 )아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화합물 7)의 제조
4-클로로-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(3.2 g, 0.009 mol), 다이메틸포름아마이드(22.4 mL), 포타시움 카보네이트(2.4 g, 0.017 mol), 및 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(1.7 g, 0.010 mol)의 반응 혼합물을 40-50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(32.0 mL)를 투입하고, 생성된 고체를 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물 4.3 g을 수득하였다. (수율: 98.0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) 8.94(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.38(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.83(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.73-3.75(t, 4H), 3.06-3.09(t, 4H)
실시예 8. 1-(2-((2- 메톡시 -4- 모르폴리노 -5- 나이트로페닐 )아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(화합물 7)의 제조
N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드(0.4 g, 1.4 mmol), 테트라하이드로퓨란 (2.6 mL), 다이메틸아세트아마이드(1.8 mL) 및 소디움 t-부톡사이드(0.2 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 조절 후, 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(0.5 g, 1.5 mmol)를 투입하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 가성소다 수용액(2.1 mL)을 투입하고 약 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물 0.67 g을 수득하였다. (수율: 93.9%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) 8.94(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.38(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.83(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.73-3.75(t, 4H), 3.06-3.09(t, 4H)
실시예 9. 4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)-N-(2- 메톡시 -4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(화합물 6)의 제조
1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드(160.0 g, 0.319 mol)의 다이메틸포름아마이드(1,120 mL)의 용액에 다이메틸아민 염산염(39.0 g, 0.479 mol) 및 트리에틸아민(161.4 g, 1.595 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(121.7 g, 0.574 mol)를 투입하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(2,240 mL)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 164.0 g을 얻었다. (수율: 96.9%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 8.92(s, 1H), 8.57-8.61(q, 3H), 7.98(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.50(s, 1H), 7.36(s, 1H), 6.88(s, 1H), 4.01(s, 3H), 3.75-3.77(t, 4H), 3.41(s, 2H), 3.07-3.10(t, 4H), 2.24(s, 6H)
실시예 10. N1-(4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민 틴 컴플렉스(화합물 5)의 제조
4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(10 g, 0.019 mol), 틴 클로라이드 다이하이드레이트(21.3 g, 0.094 mol), 에탄올(200.0 mL), 및 35% 염산(13.1 mL, 0.151 mol)의 반응 혼합물을 2시간 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각하고 다이클로로메탄(100.0 mL)을 적가 투입하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 21.6 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.07(br, 1H), 10.01(br, 1H), 9.24(s, 1H), 8.62-8.63(d, 1H), 8.55(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.73-7.74(d, 2H), 7.51-7.58(m, 3H), 7.39-7.40(d, 1H), 7.13(s, 1H), 4.54(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.81(s, 4H), 2.91(s, 4H), 2.70(s, 6H)
실시예 11. N1-(4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민 틴 컴플렉스(화합물 5)의 제조
4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민(20 g, 0.038 mol), 에탄올(400.0 mL), 다이클로로메탄(200.0 mL), 및 35% 염산(26.2 mL, 0.302 mol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 틴 클로라이드 다이하이드레이트(42.5 g, 0.189 mol)를 가하고 2시간 환류 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 40.6 g을 얻었다.(함량 수율: 82.1%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.07(br, 1H), 10.01(br, 1H), 9.24(s, 1H), 8.62-8.63(d, 1H), 8.55(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.73-7.74(d, 2H), 7.51-7.58(m, 3H), 7.39-7.40(d, 1H), 7.13(s, 1H), 4.54(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.81(s, 4H), 2.91(s, 4H), 2.70(s, 6H)
실시예 12. N1-(4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(화합물 3)의 제조
N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민 틴 컴플렉스(40.6 g), 다이클로로메탄(200.0 mL), 및 2N 가성소다 수용액(200.0 mL)의 혼합물을 상온에서 1시간 교반하고 여과하였다. 얻어진 여액을 방치한 후 층분리하여 유기층을 얻은 다음, 얻어진 유기층에 활성탄을 처리한 후, 감압농축하고, 에탄올(100.0 mL)을 가하고 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 14.2 g을 얻었다. (수율 : 75.2%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 8.57(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.16(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.41-7.49(m, 4H), 7.28(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.53(s, 2H), 3.75-3.77(t, 7H), 3.42(s, 2H), 2.83(t, 3H), 2.22(s, 6H)
실시예 13. 3- 클로로 -N-(5-((4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)프로판아마이드(화합물 2, X = Cl)의 제조
N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(0.5 g, 0.99 mmol), 소디움 바이카보네이트(0.25 g, 2.99 mmol), 아세토니트릴(5.0 mL)의 혼합물에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.16 g, 1.30 mmol)을 가하고, 20-30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(5.0 mL)를 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.50 g을 얻었다. (수율: 85.0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.09(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.50-8.51(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.45-7.48(t, 2H), 7.39-7.42(t, 1H), 7.31(d, 1H), 6.89(s, 1H), 3.98-3.99(t, 2H), 3.88(s, 3H), 3.78-3.80(t, 4H), 3.43(s, 2H), 2.85-2.86(t, 4H), 2.21(s, 6H)
실시예 14. 3- 브로모 -N-(5-((4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)프로판아마이드(화합물 2, X = Br)의 제조
N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(0.5g, 0.998 mmol), 소디움 바이카보네이트(0.25 g, 3.00 mmol), 및 아세토니트릴(5.0 mL)의 혼합물에 3-브로모프로피오닐 클로라이드(0.13 mL, 1.297 mmol)을 서서히 투입 후, 20-30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(5.0 mL)를 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.52 g을 얻었다. (수율: 81.9%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.08(s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.45-7.48(t, 2H), 7.39-7.42(t, 1H), 7.31(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.83-3.85(t, 2H), 3.79-3.81(t, 4H), 3.43(s, 2H), 3.09-3.12(t, 2H), 2.85-2.87(t, 4H), 2.19(s, 6H)
실시예 15. N- (5- ((4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화합물 1)의 제조
3-브로모-N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)프로판아마이드(10.0 g, 16.9 mmol), 아세토니트릴(200.0 mL), 및 트리에틸아민(17.1 g, 169.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(100.0 mL) 및 정제수(100.0 mL)를 투입하고 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 n-프로판올(200.0 mL)을 투입하고 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 서서히 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 8.0 g을 얻었다. (수율: 85.0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.53-8.55(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50(m. 2H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H), 6.43-6.44(d, 1H), 5.84-5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)
실시예 16. N- (5- ((4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화합물 1)의 제조
N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(1.0 g, 1.99 mmol), 아세토니트릴(20.0 mL), 및 소디움 바이카보네이트(0.5 g, 5.99 mmol)의 혼합물에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.3 g, 2.60 mmol)을 가하고 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(2.0 g, 19.9 mmol)을 가하고 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(15.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 n-프로판올(20.0 mL)을 투입하고 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 서서히 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.83 g을 얻었다. (수율: 75.0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.53-8.55(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50(m. 2H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H),6.43-6.44(d, 1H), 5.84-5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)
실시예 17. N- (5- ((4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화합물 1)의 제조
N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(1.0 g, 1.99 mmol), 테트라하이드로퓨란(17.0 mL), 정제수(1.7 mL), 및 소디움 바이카보네이트(1.1 g, 5.99 mmol)의 혼합물에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.3 g, 2.60 mmol) 을 가하고 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(2.0 g, 19.9 mmol)을 가하고 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 n-프로판올(20.0 mL)을 투입하고 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 20-30℃로 서서히 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공건조하여 표제 화합물 0.88 g을 얻었다. (수율: 79.5%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.53-8.55(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50(m. 2H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H),6.43-6.44(d, 1H), 5.84-5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)
실시예 18. N- (5- ((4-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-3-페닐-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드(화합물 1)의 제조
N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민(20.0 g, 0.039 mol), 메틸에틸케톤(160.0 mL), 및 소디움 바이카보네이트(10.1 g, 0.120 mol)의 혼합물에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(6.6 g, 0.052 mol)을 가하고 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축한 다음, 메틸에틸케톤(300.0 mL) 및 트리에틸아민(40.4 g, 0.400 mol)을 가하고 10시간 동안 환류 교반하였다. 0-5℃로 냉각한 다음 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 17.7 g을 얻었다. (수율: 79.9%)
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.53-8.55(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50(m. 2H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H),6.43-6.44(d, 1H), 5.84-5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)

Claims (33)

  1. (a) N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 2의 화합물을 염기와 반응시켜 N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드를 제조하는 단계를 포함하는,
    N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure pat00015

    <화학식 4>
    Figure pat00016

    식 중, X는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 반응이 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트, 소디움 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 반응이 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 다이에틸 에테르, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 아세톤, 다이클로로메탄, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (b)에서 사용되는 염기가 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트, 소디움 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염기가 소디움 하이드록사이드, 트리에틸아민 및 다이아이소프로필아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 반응이 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 다이에틸 에테르, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤, 아세톤, 다이클로로메탄, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (a) 및 단계 (b)가 단일 용기 반응(one-pot reaction)으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 상기 N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민이
    (i) 4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민을 틴 클로라이드와 염산의 존재하에서 반응시켜 화학식 5의 복합체를 제조하는 단계 및
    (ii) 상기 화학식 5의 복합체를 염기와 반응시켜 N1-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-모르폴리노벤젠-1,3-다이아민을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법
    에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 5>
    Figure pat00017
  11. 제10항에 있어서, 단계 (i)의 반응이 물, C1∼C10 알코올, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 단계 (ii)의 상기 염기가 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트, 및 소디움 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민이 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드와 다이메틸아민 또는 이의 염을 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 반응이 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드, 소디움 시아노보로하이드라이드 및 소디움 보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 환원제의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드가 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민과 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드를 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 4-클로로-N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)피리미딘-2-아민이 N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드와 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘을 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드가 2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로아닐린을 포밀화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 포밀화가 아세트산과 포름산의 혼합물을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘이 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘을 산화시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 산화가 과망간산칼륨, 크롬산, 산소, 과산화수소수 및 3-클로로과벤조산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 산화제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 1-(2-((2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드가 N-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-나이트로페닐)포름아마이드와 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드를 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 반응이 소디움 C1∼C6 알콕사이드, 포타시움 C1∼C6 알콕사이드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 반응이 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C5 알코올, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드가 1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드와 산화제를 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 산화제가 과망간산칼륨, 크롬산, 산소, 과산화수소수 및 3-클로로과벤조산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 반응이 C1∼C5 알코올, 사염화탄소, 클로로포름, 다이클로로메탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로 헥사논, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 운데칸, 도데칸, 시클로헥산, 석유 에테르, 케로신, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드가 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘과 3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드를 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 반응이 포타시움 t-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트, 소디움 포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 반응이 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염
    <화학식 2>
    Figure pat00018

    식 중, X는 할로겐이다.
  31. 하기 화학식 5의 복합체:
    <화학식 5>
    Figure pat00019
  32. 1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드.
  33. 1-(2-(메틸싸이오)피리미딘-4-일)-3-페닐-1H-피라졸-4-카바알데히드.
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