JP2023027091A - アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス - Google Patents

アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス Download PDF

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Abstract

【課題】特に突然変異体表皮成長因子受容体のタンパク質キナーゼに対する選択的阻害活性を有する、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩を調製するための改善されたプロセスを提供する。【解決手段】中間体として、下記式２の化合物を経由する方法である。TIFF2023027091000016.tif56128【選択図】なし

Description

本発明は、アミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を調製するための改
善されたプロセスに関する。また、本発明は、該プロセスに有用な新規の中間体、及びそ
れを調製するためのプロセスに関する。
国際公開第２０１６／０６０４４３号は、タンパク質キナーゼ、特に突然変異体表皮成
長因子受容体のタンパク質キナーゼに対する選択的阻害活性を有する、アミノピリミジン
誘導体又はその薬学的に許容される塩を開示している。該アミノピリミジン誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩は、非小細胞肺癌に対して有効かつ安全な治療法を提供すること
ができる。国際公開第２０１６／０６０４４３号は、アミノピリミジン誘導体として、例
えば、下記の式１のＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニ
ル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－
モルホリノフェニル）アクリルアミド、及びそれを調製するためのプロセスを開示してい
る。
Figure 2023027091000001
国際公開第２０１６／０６０４４３号はまた、式（Ｉ）のアミノピリミジン誘導体を調
製するためのプロセス、例えば、以下の反応スキームに従うプロセスも開示している。以
下の反応スキーム中、Ｒ１は、メトキシであり得、Ｒ２は、水素であり得、Ｒ３は、モル
ホリニルであり得、Ｒ４は、水素であり得、Ｒ５は、フェニルであり得、Ｒ６は、水素で
あり得、Ｒ７は、ジメチルアミノであり得る。
Figure 2023027091000002
具体的には、上記の反応スキームに従って式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス
は、水素化ナトリウムを使用することによって、式（ａ）の化合物を式（ｂ）の化合物と
反応させて、式（ｃ）の化合物を得ることと、水素化ナトリウムを使用することによって
、式（ｃ）の化合物を式（ｄ）の化合物と反応させて、式（ｅ）の化合物を得ることと、
式（ｅ）の化合物の還元型アミノ化を実行して、式（ｆ）の化合物を得ることと、鉄及び
塩化アンモニウムを使用することによって、式（ｆ）の化合物を還元して、式（ｇ）の化
合物を得ることと、式（ｇ）の化合物を塩化アクリロイルと反応させて、式（Ｉ）の化合
物を得ることとを含む。
該プロセスは、式（ｃ）の化合物及び式（ｅ）の化合物を調製するための、水素化ナト
リウムを使用する反応を含む。しかしながら、水素化ナトリウムは、火災及び爆発の可能
性が高いため、工業的な大量生産における使用が困難であるという問題がある。
また、該プロセスは、式（ｆ）の化合物のニトロ基をそのアミノ基に還元するためのス
テップにおける鉄の使用を含む。しかしながら、鉄の使用は、反応器内で腐食及び汚染を
引き起こす場合があり、これにより大量生産への適用が困難になっている。更に、式（ｇ
）の化合物を得るための、鉄及び塩化アンモニウムを使用する還元中に、未知のタール類
及び分解生成物が生成され、生成物（すなわち、式（ｇ）の化合物）は、黒色で得られる
。したがって、好適な純度を有する最終生成物、つまり式（Ｉ）の化合物を得るためには
、大量生産への適用が困難なカラムクロマトグラフィーによる精製プロセスを実行するこ
とが必要とされる。加えて、式（ｇ）の化合物を調製するためのステップの収率は、わず
か約６０％である。
加えて、式（Ｉ）の化合物を調製するための最終ステップで使用される塩化アクリロイ
ルは、安定性が低いため、生産現場での取り扱いが困難である。また、式（ｇ）の化合物
と塩化アクリロイルとの反応中に、様々な分解生成物が生成されるため、好適な純度を有
する式（Ｉ）の化合物を調製することは困難である。
技術的課題
本発明は、工業的な大量生産に好適であり、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミ
ノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミ
ノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はそ
の薬学的に許容される塩を高純度かつ高収率で生成することができる改善されたプロセス
を提供する。
また、本発明は、該プロセスに有用な新規の中間体、及びそれを調製するためのプロセ
スを提供する。
課題に対する解決策
本発明の一態様に従うと、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－
３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メ
トキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はその薬学的に許
容される塩を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）Ｎ１－（４－
（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピ
リミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式
３の化合物）を式４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、（ｂ）式２の化
合物を塩基と反応させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３
－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メト
キシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることとを含み、
Figure 2023027091000003
 式中、Ｘは、ハロゲンである。
一実施形態では、ステップ（ａ）で使用されるＮ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ
）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６
－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）は、（ｉ）塩
化水素酸の存在下で、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）
ピリミジン－２－アミン（式６の化合物）を塩化錫と反応させて、式５の錯体を得ること
と、（ｉｉ）式５の錯体を塩基と反応させて、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）
メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－
メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを得ることとを含むプロセスによ
って得ることができる。
Figure 2023027091000004
別の実施形態では、ステップ（ｉ）で使用される４－（４－（（ジメチルアミノ）メチ
ル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホ
リノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式６の化合物）は、１－（２－（
（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル
）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式７の化合物）をジメチル
アミン又はその塩と反応させることによって得ることができる。
更に別の実施形態では、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフ
ェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
バルデヒド（式７の化合物）は、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５
－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式９の化合物）を３－フェニル－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－カルバルデヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることが
できる。４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリ
ミジン－２－アミン（式９の化合物）は、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニ
トロフェニル）ホルムアミド（式１１の化合物）を４－クロロ－２－（メチルスルホニル
）ピリミジン（式１２の化合物）と反応させることによって得ることができる。また、Ｎ
－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（式１１の化合
物）は、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（式１３の化合物）のホル
ミル化を実行することによって得ることができる。４－クロロ－２－（メチルスルホニル
）ピリミジン（式１２の化合物）は、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（式１
８の化合物）の酸化を実行することによって得ることができる。２－メトキシ－４－モル
ホリノ－５－ニトロアニリン（式１３の化合物）は、４－フルオロ－２－メトキシ－５－
ニトロアニリン（式１４の化合物）をモルホリン（式１５の化合物）と反応させることに
よって得ることができる。
更に別の実施形態では、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフ
ェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
バルデヒド（式７の化合物）は、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェ
ニル）ホルムアミド（式１１の化合物）を１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－
４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）
を反応させることによって得ることができる。１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジ
ン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合
物）は、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラ
ゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）を酸化剤と反応させることによって得る
ことができる。１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ
－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）は、４－クロロ－２－（メチルチ
オ）ピリミジン（式１８の化合物）を３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデ
ヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることができる。
本発明の別の態様に従うと、式２の化合物又はその塩が提供される。
Figure 2023027091000005
 式中、Ｘは、ハロゲンである。
本発明の更に別の態様に従うと、式５の錯体が提供される。
Figure 2023027091000006
本発明の更に別の態様に従うと、１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イ
ル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）が提供
される。
本発明の更に別の態様に従うと、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－
３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）が提供される
。
発明の有利な効果
本発明のプロセスは、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニ
ル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホ
リノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６
０４４３号の式（ｇ）の化合物に対応するもの）をＮ－（５－（（４－（４－（（ジメチ
ルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イ
ル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物
、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（Ｉ）の化合物に対応するもの）
に変換するためのステップにおける塩化アクリロイルの使用を回避する。つまり、本発明
のプロセスは、式３の化合物を３－ハロゲノプロピオニルクロリドと反応させて、（新規
の中間体である）式２の化合物を得ることと、式２の化合物を塩基と反応させて、式１の
化合物を得ることとを含み、このプロセスは、分解生成物の生成を最小化し、それにより
式１の化合物を高純度かつ高収率で調製することができる。
また、本発明の改善されたプロセスは、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３
－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５
－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式６の化合物、すなわち、国際公開第２０
１６／０６０４４３号の式（ｆ）の化合物に対応するもの）をＮ１－（４－（４－（（ジ
メチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２
－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物、
すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（ｇ）の化合物に対応するもの）に
変換するためのステップにおける鉄及び塩化アンモニウムの使用を回避することができる
。つまり、本発明のプロセスは、酸の存在下で、式６の化合物を塩化錫と反応させて、式
６の化合物と塩化錫との錯体を得ることと、錯体を塩基と反応させて、式３の化合物を得
ることとを含み、このプロセスは、式３の化合物を高収率（例えば、７５％以上）かつ高
純度で調製することを可能にする。また、該プロセスは、鉄の使用によって引き起こされ
る反応器内の腐食及び汚染の問題を解決することができる。加えて、該プロセスは、未知
のタール類及び分解生成物の生成を回避することができ、したがって、工業的な大量生産
に好適ではないカラムクロマトグラフィーによる精製プロセスの実行を回避することがで
きる。
加えて、本発明の改善されたプロセスは、重要な中間体、すなわち、４－クロロ－Ｎ－
（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式９
の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（ｃ）の化合物に対応す
るもの）及び１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミ
ノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（
式７の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（ｅ）の化合物に対
応するもの）を調製するためのステップにおける、火災及び爆発の可能性が高い水素化ナ
トリウムの使用を排除することができる。したがって、本発明のプロセスは、工業的な大
量生産に好適である。
本発明は、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モ
ルホリノフェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩を調製するための改善
されたプロセスを提供する。本発明のプロセスの全体的な反応スキームは、以下の反応ス
キーム１又は２として表される。
Figure 2023027091000007
本明細書以下に、反応スキーム１及び２のそれぞれのステップを参照しながら、本発明
のプロセスを詳細に説明する。
本発明は、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モ
ルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はその薬学的に許容される塩を調
製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、（ａ）Ｎ１－（４－（４－（（ジメチ
ルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イ
ル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）を式
４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、（ｂ）式２の化合物を塩基と反応
させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホ
リノフェニル）アクリルアミドを得ることとを含み、
Figure 2023027091000008
 式中、Ｘは、ハロゲンである。
本発明のプロセスでは、Ｘは、好ましくは塩素又は臭素である。
本発明のプロセスでは、ステップ（ａ）の反応は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム
、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基
性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性
リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）
、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
並びにジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（
複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、重炭酸ナトリウムであ
り得る。塩基は、式３の化合物１当量あたり１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３
．０当量の範囲の量で使用することができる。ステップ（ａ）の反応は、アセトニトリル
、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエ
チルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行す
ることができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエ
チルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択さ
れ得る。より好ましくは、溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒、メチルエチルケト
ンと水との混合溶媒、又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒であり得る。式３の化合
物と式４の化合物との反応は、０～５０℃、好ましくは０～３０℃の範囲の温度で実行す
ることができる。式２の化合物は、濃縮（例えば、減圧下での濃縮など）、濾過、及び乾
燥などの従来の方法に従って単離され得る。
ステップ（ｂ）で使用される塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリ
ウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリ
ウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８－ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［
２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５
－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、並びにジイソ
プロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。好ましく
は、塩基は、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルアミンからなる
群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。より好ましくは、塩基は、トリエチルア
ミンであり得る。塩基は、式２の化合物１当量あたり１．０～２０．０当量、好ましくは
５．０～１０．０当量の範囲の量で使用することができる。ステップ（ｂ）の反応は、ア
セトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプ
ロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存
在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる
群から選択され得る。より好ましくは、溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒、メチ
ルエチルケトンと水との混合溶媒、又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒であり得る
。式２の化合物と塩基との反応は、４０～１５０℃の範囲の温度、好ましくは６０～１０
０℃の範囲の温度、より好ましくは使用される溶媒の還流温度で実行することができる。
該反応から調製された式１の化合物は、従来の方法に従って、遊離塩基の形態で、又は有
機塩若しくは無機塩の形態で（例えば、メシラート塩の形態で）単離することができる。
本発明のプロセスの一実施形態では、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）は、式２の化
合物を単離することなく、ワンポット反応で実行することができる。したがって、本発明
のプロセスは、工業的な大量生産に好適である。
本発明のプロセスでは、ステップ（ａ）で使用されるＮ１－（４－（４－（（ジメチル
アミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル
）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）は、（
ｉ）塩化水素酸の存在下で、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェ
ニル）ピリミジン－２－アミン（式６の化合物）を塩化錫と反応させて、式５の錯体を得
ることと、（ｉｉ）式５の錯体を塩基と反応させて、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルア
ミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）
－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを得ることとを含む。
Figure 2023027091000009
ステップ（ｉ）では、該塩化錫は、無水物又は水和物（例えば、二水和物）の形態で使
用することができる。塩化錫は、式６の化合物１当量あたり２．０～１０．０当量、好ま
しくは３．０～５．０当量の範囲の量で使用することができる。酸は、式６の化合物１当
量あたり２．０～１０．０当量の範囲の量で使用することができる。また、ステップ（ｉ
）の反応は、０～１００℃、好ましくは４０～８５℃の範囲の温度で実行することができ
る。したがって、反応は、穏やかな条件下で実行することができ、したがって、工業的な
大量生産に好適である。反応は、水、Ｃ１～Ｃ１０アルコール（例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、並びに酢酸エチルからなる群から選択される１つ
又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。一実施形態では、溶媒
は、エタノール又はエタノールとジクロロメタンとの混合溶媒であり得る。ステップ（ｉ
）から生成された式５の錯体は、それを単離することなく、後続のステップ［すなわち、
ステップ（ｉｉ）］に供されてもよい。また、ステップ（ｉ）から生成された式５の錯体
は、反応混合物自体から単離されても、貧溶媒を用いた結晶化によって単離されてもよい
。貧溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｃ１～Ｃ５アルコール（例えば、メタノール
、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）、アセトン、アセトニトリル、
メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン、並び
にトルエンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。好ましくは、貧溶媒
は、ジクロロメタンであり得る。使用される貧溶媒の量は、特に限定されないが、貧溶媒
は、式５の錯体に基づいて、２～２０倍、好ましくは３～１０倍の範囲の重量比で使用す
ることができる。結晶化はまた、０～４０℃、好ましくは０～２５℃の範囲の温度で実行
することができる。
ステップ（ｉｉ）は、式５の錯体と塩基との反応を通して、Ｎ１－（４－（４－（（ジ
メチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２
－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）
を提供する。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、
二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、並びにリン酸ナトリウ
ム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリ
ウムを含む）からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。好ましくは、塩基
は、水酸化ナトリウムであり得る。
本発明のプロセスでは、ステップ（ｉ）で使用される４－（４－（（ジメチルアミノ）
メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モ
ルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式６の化合物）は、１－（２
－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－
イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式７の化合物）をジメ
チルアミン又はその塩と反応させることによって得ることができる。反応は、トリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリ
ウムからなる群から選択される１つ又は２つ以上の還元剤（複数可）の存在下、好ましく
はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で実行することができる。還元剤は、
式７の化合物１当量あたり１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量の範囲の
量で使用することができるが、その量は、還元剤に従って変動してもよい。反応は、ジイ
ソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以
上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。また、反応は、Ｃ１～Ｃ１０アル
コール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及びブタ
ノールなど）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、並びに酢酸エチルからなる群から選択される１つ又は２
つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。反応は、０～５０℃、好まし
くは２０～３０℃の範囲の温度で実行することができる。したがって、反応は、穏やかな
条件下で実行することができ、したがって、工業的な大量生産に好適である。該反応から
生成された式６の化合物は、反応混合物自体から単離されても、貧溶媒を用いた結晶化に
よって単離されてもよい。貧溶媒は、Ｃ１～Ｃ５アルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）、水、又はこれらの混合物、好ましく
は水であり得る。使用される貧溶媒の量は、特に限定されないが、貧溶媒は、式７の錯体
に基づいて、２～２０倍、好ましくは３～１０倍の範囲の重量比で使用することができる
。結晶化はまた、０～４０℃、好ましくは２０～３０℃の範囲の温度で実行することがで
きる。
一実施形態では、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル
）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデ
ヒド（式７の化合物）は、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニト
ロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式９の化合物）を３－フェニル－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－カルバルデヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることができる
（反応スキーム１を参照されたい）。式９の化合物と式１０の化合物との反応は、カリウ
ムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸
カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナ
トリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８
－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、並びにジ
イソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）
の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、及びリン酸カリウムからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。また、反
応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、酢酸エチル、ア
セトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される
１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒
は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から
選択され得る。より好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミドであり得る。また、反応
は、０～１００℃、好ましくは４０～６０℃の範囲の温度で実行することができる。
本発明のプロセスでは、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニト
ロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式９の化合物）は、Ｎ－（２－メトキシ－４－モ
ルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（式１１の化合物）を４－クロロ－２－（
メチルスルホニル）ピリミジン（式１２の化合物）と反応させることによって得ることが
できる（反応スキーム１を参照されたい）。式１１の化合物と式１２の化合物との反応は
、ナトリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、
リン酸カリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）
、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、及
びトリエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）の存在
下で実行することができる。好ましくは、塩基は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシド又はカリウム
Ｃ１～Ｃ６アルコキシドであり得る。また、反応は、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１～Ｃ５アルコール、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ又は２
つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物であ
り得る。また、反応は、０～５０℃、好ましくは０～１０℃の範囲の温度で実行すること
ができる。
本発明のプロセスでは、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）
ホルムアミド（式１１の化合物）は、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリ
ン（式１３の化合物）のホルミル化を実行することによって得ることができる（反応スキ
ーム１を参照されたい）。ホルミル化は、酢酸（例えば、無水酢酸）とギ酸との混合物で
実行することができる。使用される酢酸及びギ酸の各量は、式１３の化合物１モル当たり
２～５モル、好ましくは２．５～３．５モルの範囲であり得る。また、ホルミル化は、不
活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロ
メタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１
－Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンから
なる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができ
る。好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロ
フラン、又はこれらの混合物であり得る。また、反応は、０～７０℃、好ましくは２０～
５０℃の範囲の温度で実行することができる。
本発明のプロセスでは、４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（式１２の
化合物）は、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（式１８の化合物）の酸化を実
行することによって得ることができる。酸化は、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素
、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ又は２つ以上の
酸化剤（複数可）で実行することができる。好ましくは、酸化剤は、過酸化水素であり得
る。使用される酸化剤の量は、式１８の化合物１モル当たり１．８～１０．０モル、好ま
しくは２．０～５．０モルの範囲であり得る。また、反応速度は、モリブデン酸アンモニ
ウム四水和物などの触媒の存在下で酸化を実行することによって増加させることができる
。加えて、反応は、Ｃ１～Ｃ５アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン
、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘ
キサン、石油エーテル、灯油、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる
群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。
好ましくは、溶媒は、Ｃ１～Ｃ５アルコールであり得る。
本発明のプロセスでは、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（式１３
の化合物）は、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（式１４の化合物）を
モルホリン（式１５の化合物）と反応させることによって得ることができる。反応は、ナ
トリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン
酸カリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１
，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以
上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、トリエチル
アミン又はジイソプロピルエチルアミンであり得る。反応は、不活性溶媒の存在下で、例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１～Ｃ５アルコール、ジエ
チルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１
つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から選
択され得る。また、反応は、０～１００℃、好ましくは７０～８０℃の範囲の温度で実行
することができる。
別の実施形態では、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニ
ル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバル
デヒド（式７の化合物）は、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル
）ホルムアミド（式１１の化合物）を１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－
イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）を反
応させることによって得ることができる（反応スキーム２を参照されたい）。式１１の化
合物と式１６の化合物との反応は、ナトリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～
Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される１つ又は
２つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、ナト
リウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る
。式７の化合物が、反応スキーム２に従って調製される場合、水素化ナトリウムの使用を
回避することが可能である。また、反応は、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１～Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢
酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の
溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物であり得る。
また、反応は、０～５０℃、好ましくは０～１０℃の範囲の温度で実行することができる
。
本発明のプロセスでは、１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３
－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）は、１－（２－
（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバ
ルデヒド（式１７の化合物）を酸化剤と反応させることによって得ることができる（反応
スキーム２を参照されたい）。酸化は、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化
水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ又は２つ以上の酸化剤（
複数可）で実行することができる。好ましくは、酸化剤は、過酸化水素であり得る。使用
される酸化剤の量は、式１７の化合物１モル当たり１．８～１０．０モル、好ましくは２
．０～５．０モルの範囲であり得る。また、反応速度は、モリブデン酸アンモニウム四水
和物などの触媒の存在下で酸化を実行することによって増加させることができる。加えて
、反応は、Ｃ１～Ｃ５アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、
石油エーテル、灯油、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選
択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。
本発明のプロセスでは、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェ
ニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）は、４－クロロ－２－
（メチルチオ）ピリミジン（式１８の化合物）を３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－
カルバルデヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることができる。式１８
の化合物と式１０の化合物との反応は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウ
ム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを
含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及
び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）
、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン、並びにジイソプロピルエチルアミンからなる群から
選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。好まし
くは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択
され得る。反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、酢
酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群か
ら選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ま
しくは、溶媒は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドか
らなる群から選択され得る。より好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミドであり得る
。また、反応は、０～１００℃、好ましくは４０～６０℃の範囲の温度で実行することが
できる。
本発明は、その範囲内に、該改善されたプロセスに有用な新規の中間体を含む。
つまり、本発明は、式２の化合物又はその塩を提供し、
Figure 2023027091000010
 式中、Ｘは、ハロゲンである。
また、本発明は、式５の錯体を提供する。
Figure 2023027091000011
また、本発明は、１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェ
ニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）を提供する。
また、本発明は、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－
１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）を提供する。
以下の実施例は、例示目的で提供されるにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図
するものではない。
実施例１．２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（化合物１３）の調製
４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（６０．０ｇ、０．３２２ｍｏｌ）
と、アセトニトリル（６００．０ｍＬ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８３．３ｇ、
０．６４５ｍｏｌ）と、モルホリン（８４．２ｇ、０．９６７ｍｏｌ）との混合物を撹拌
しながら４時間還流させた。反応混合物に、精製水（１．８Ｌ）を添加した。得られた固
体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、７８．０ｇの表題化合物を得た。（収率：９
５．５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，
１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），２．９
２（ｔ，４Ｈ）
実施例２．Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド
（化合物１１）の調製
無水酢酸（２５４．０ｇ、２．４８７ｍｏｌ）とギ酸（１３７．４ｇ、２．９８４ｍｏ
ｌ）との混合物を５０℃で３０分間撹拌した。２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニト
ロアニリン（２１０．０ｇ、０．８２９ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２１９．０ｍ
Ｌ）を反応混合物に添加し、次いで、２０～２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に、メ
チルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．１Ｌ）を添加した。得られた固体を濾過し、次いで
、減圧下で乾燥させて、２１１．０ｇの表題化合物を得た。（収率：９０．５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，
１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．７
２－３．７４（ｔ，４Ｈ），３．０３－３．０５（ｔ，４Ｈ）
実施例３．４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（化合物１２）の調製
３５％の過酸化水素溶液（９０．７ｇ、０．９３３ｍｏｌ）及びモリブデン酸アンモニ
ウム四水和物（１１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリ
ミジン（５０．０ｇ、０．３１１ｍｏｌ）のエタノール溶液（２５０．０ｍＬ）に添加し
た。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）及び精製水
（２５０．０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を１０％の亜硫酸ナトリウム溶液及び精
製水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、それにイソプロピルアル
コールを添加することによって結晶化させた。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で
乾燥させて、５１．２ｇの表題化合物を得た。（収率：８５．４％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，
１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）
実施例４．４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）
ピリミジン－２－アミン（化合物９）の調製
Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（１５．０
ｇ、０．０５ｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）と、ジメチルアセトアミ
ド（６０．０ｍＬ）との混合物を０～５℃まで冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシ
ド（５．６ｇ、０．０６ｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン
（１１．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、０～１０℃で１時間撹拌し
た。２ＮのＮａＯＨ溶液（７５．０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で
１時間撹拌し、次いで、それに精製水（１５０．０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾
過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１６．１ｇの表題化合物を得た。（収率：８２．６
％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．
４０（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ
），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７５（ｔ，４Ｈ），
３．０６－３．０８（ｔ，４Ｈ）
実施例５．１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－
ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物１７）の調製
４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（１０２．６ｇ、０．６３９ｍｏｌ）と、
３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１００．０ｇ、０．５８１ｍｏ
ｌ）と、炭酸カリウム（１６０．５ｇ、１．１６２ｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（
７００．０ｍＬ）との混合物を４０～５０℃で２時間撹拌した。精製水（１．６Ｌ）を反
応混合物に緩徐に添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、次い
で、減圧下で乾燥させて、１５４．０ｇの表題化合物を得た。（収率：８１．４％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．２０（
ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．
７１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
実施例６．１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－
１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物１６）の調製
３５％の過酸化水素溶液（３．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びモリブデン酸アンモニウ
ム四水和物（０．４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４
－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３．０ｇ、１０．１
ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２１．０ｍＬ）に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、
次いで、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）及び精製水（３０．０ｍＬ）で抽出した。分離
した有機層を１０％の亜硫酸ナトリウム溶液（２１．０ｍＬ）及び精製水で洗浄し、次い
で、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、それにイソプロピルアルコールを添加するこ
とによって結晶化させた。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、２．８
ｇの表題化合物を得た。（収率：８４．３％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３０（
ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．８７－７．９３（ｍ，
２Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）
実施例７．１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミ
ノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（
化合物７）の調製
４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン
－２－アミン（３．２ｇ、０．００９ｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（２２．４ｍＬ
）と、炭酸カリウム（２．４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）と、３－フェニル－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－カルバルデヒド（１．７ｇ、０．０１０ｍｏｌ）との混合物を４０～５０℃で１
２時間撹拌した。反応混合物に、精製水（３２．０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾
過し、次いで、減圧下で乾燥させて、４．３ｇの表題化合物を得た。（収率：９８．０％
）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ
），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９４（
ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７５（ｔ，４Ｈ），３．０６－３．０９（ｔ，４Ｈ）
実施例８．１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミ
ノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（
化合物７）の調製
Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（０．４ｇ
、１．４ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）と、ジメチルアセトアミド（
１．８ｍＬ）と、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）との混
合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物の温度を室温に調整した後、それに１－（２
－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４
－カルバルデヒド（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間
撹拌した。２ＮのＮａＯＨ溶液（２．１ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、約１時間
撹拌した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、０．６７ｇの表題化合
物を得た。（収率：９３．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ
），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９４（
ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７５（ｔ，４Ｈ），３．０６－３．０９（ｔ，４Ｈ）
実施例９．４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジ
ン－２－アミン（化合物６）の調製
１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミ
ジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１６０．０
ｇ、０．３１９ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１，１２０ｍＬ）に、ジメチルア
ミン塩酸塩（３９．０ｇ、０．４７９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６１．４ｇ、１
．５９５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（１２１．７ｇ、０．５７４ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次い
で、室温で３時間撹拌した。精製水（２，２４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、
１時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１６４
．０ｇの表題化合物を得た。（収率：９６．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．
６１（ｑ，３Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ
），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７５－
３．７７（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０７－３．１０（ｔ，４Ｈ），２．
２４（ｓ，６Ｈ）
実施例１０．Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベン
ゼン－１，３－ジアミン錫錯体（化合物５）の調製
４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－ア
ミン（１０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）と、塩化錫二水和物（２１．３ｇ、０．０９４ｍｏｌ
）と、エタノール（２００．０ｍＬ）と、３５％の塩化水素酸溶液（１３．１ｍＬ、０．
１５１ｍｏｌ）との混合物を撹拌しながら２時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃
まで冷却した。ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を反応混合物に緩徐に添加し、次いで
、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、２１
．６ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１
（ｂｒ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６３（ｄ，１Ｈ），８．５５（
ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５１－７．
５８（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４
（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），
２．７０（ｓ，６Ｈ）
実施例１１．Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベン
ゼン－１，３－ジアミン錫錯体（化合物５）の調製
４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－ア
ミン（２０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）と、エタノール（４００．０ｍＬ）と、ジクロロメタ
ン（２００．０ｍＬ）と、３５％の塩化水素酸溶液（２６．２ｍＬ、０．３０２ｍｏｌ）
との混合物を３０分間撹拌した。塩化錫二水和物（４２．５ｇ、０．１８９ｍｏｌ）を反
応混合物に添加し、次いで、撹拌しながら２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却
し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥さ
せて、４０．６ｇの表題化合物を得た。（含有量収率：８２．１％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１
（ｂｒ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６３（ｄ，１Ｈ），８．５５（
ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５１－７．
５８（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４
（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），
２．７０（ｓ，６Ｈ）
実施例１２．Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベン
ゼン－１，３－ジアミン（化合物３）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３
－ジアミン錫錯体（４０．６ｇ）と、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）と、２ＮのＮａ
ＯＨ溶液（２００．０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過した。得ら
れた濾液を放置した後、分離した有機層を活性炭で処理し、次いで、減圧下で濃縮した。
エタノール（１００．０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、撹拌した。得られた固体を濾
過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１４．２ｇの表題化合物を得た。（収率：７５．２
％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，
１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．４１－７．４９（ｍ，４Ｈ
），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７５－
３．７７（ｔ，７Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，３Ｈ），２．２２（ｓ，
６Ｈ）
実施例１３．３－クロロ－Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－
３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メ
トキシ－２－モルホリノフェニル）プロパンアミド（化合物２、Ｘ＝Ｃｌ）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３
－ジアミン（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．９
９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５．０ｍＬ）との混合物に、３－クロロプロピオニル
クロリド（０．１６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で３
時間撹拌した。精製水（５．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１時間撹拌し、次いで、減
圧下で濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、０．５０ｇの表題化合物を得た。
（収率：８５．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，
１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．５１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ
），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４５－７．４８（ｔ，２Ｈ），７．３９－７．４２（ｔ
，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９９（ｔ，２
Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８０（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ）
，２．８５－２．８６（ｔ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
実施例１４．３－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－
３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メ
トキシ－２－モルホリノフェニル）プロパンアミド（化合物２、Ｘ＝Ｂｒ）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３
－ジアミン（０．５ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．
００ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５．０ｍＬ）との混合物に、３－ブロモプロピオニ
ルクロリド（０．１３ｍＬ、１．２９７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を２０
～３０℃で３時間撹拌した。精製水（５．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１時間撹拌し
、次いで、減圧下で濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、０．５２ｇの表題化
合物を得た。（収率：８１．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，
１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４
５－７．４８（ｔ，２Ｈ），７．３９－７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．８５（ｔ，２Ｈ），３．７９－３．８１（ｔ，４
Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０９－３．１２（ｔ，２Ｈ），２．８５－２．８７（
ｔ，４Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）
実施例１５．Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－
モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
３－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－
モルホリノフェニル）プロパンアミド（１０．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と、アセトニト
リル（２００．０ｍＬ）と、トリエチルアミン（１７．１ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）との
混合物を撹拌しながら１６時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却し、次い
で、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）及び精製水
（１００．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下
で濃縮し、次いで、それにｎ－プロパノール（２００．０ｍＬ）を添加し、続いて、撹拌
しながら還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで緩徐に冷却し、次いで、２時間撹拌
した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、８．０ｇの表題化
合物を得た。（収率：８５．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，
１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６
（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７
．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４
３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ
，６Ｈ）
実施例１６．Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－
モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３
－ジアミン（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２０．０ｍＬ）と、重
炭酸ナトリウム（０．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）との混合物に、３－クロロプロピオニル
クロリド（０．３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で２時
間撹拌した。トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、
次いで、撹拌しながら１６時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却し、次い
で、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）及び精製水（
１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃
縮し、次いで、それにｎ－プロパノール（２０．０ｍＬ）を添加し、続いて、撹拌しなが
ら還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで緩徐に冷却し、次いで、２時間撹拌した。
得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、０．８３ｇの表題化合物
を得た。（収率：７５．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，
１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６
（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７
．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４
３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ
，６Ｈ）
実施例１７．Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－
モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３
－ジアミン（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）と
、精製水（１．７ｍＬ）と、重炭酸ナトリウム（１．１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）との混合
物に、３－クロロプロピオニルクロリド（０．３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．９ｍｍ
ｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌しながら１６時間還流させた。反応混合物を
２０～３０℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ジクロロメタン
（１０．０ｍＬ）及び精製水（１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した
。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにｎ－プロパノール（２０．０ｍＬ）
を添加し、続いて、撹拌しながら還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで緩徐に冷却
し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥さ
せて、０．８８ｇの表題化合物を得た。（収率：７９．５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，
１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６
（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７
．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４
３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ
，６Ｈ）
実施例１８．Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－
モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３
－ジアミン（２０．０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）と、メチルエチルケトン（１６０．０ｍＬ
）と、重炭酸ナトリウム（１０．１ｇ、０．１２０ｍｏｌ）との混合物に、３－クロロプ
ロピオニルクロリド（６．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３
０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）及び精製水（１０．０ｍＬ）を
反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、そ
れにメチルエチルケトン（３００．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０．４ｇ、０．４
００ｍｏｌ）を添加し、続いて、撹拌しながら１０時間還流させた。反応混合物を０～５
℃まで冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧
下で乾燥させて、１７．７ｇの表題化合物を得た。（収率：７９．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，
１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６
（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７
．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４
３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ
，６Ｈ）
実施例１８．Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（２０．０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）と、メチルエチルケトン（１６０．０ｍＬ）と、重炭酸ナトリウム（１０．１ｇ、０．１２０ｍｏｌ）との混合物に、３－クロロプロピオニルクロリド（６．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）及び精製水（１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにメチルエチルケトン（３００．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０．４ｇ、０．４００ｍｏｌ）を添加し、続いて、撹拌しながら１０時間還流させた。反応混合物を０～５℃まで冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１７．７ｇの表題化合物を得た。（収率：７９．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）

本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを式４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、
（ｂ）式２の前記化合物を塩基と反応させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることと、を含み、
Figure 2023027091000017
 式中、Ｘが、ハロゲンである、プロセス。
［請求項２］
ステップ（ａ）の前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項３］
ステップ（ａ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項４］
前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
［請求項５］
ステップ（ｂ）で使用される前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載のプロセス。
［請求項６］
前記塩基が、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項５に記載のプロセス。
［請求項７］
ステップ（ｂ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項８］
前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載のプロセス。
［請求項９］
ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）が、ワンポット反応で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項１０］
ステップ（ａ）の前記Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンが、
（ｉ）塩化水素酸の存在下で、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンを塩化錫と反応させて、式５の錯体を得ることと、
（ｉｉ）式５の前記錯体を塩基と反応させて、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを得ることと、を含むプロセスによって得られる、請求項１～９のいずれか１項に記載のプロセス。
Figure 2023027091000018
 ［請求項１１］
ステップ（ｉ）の前記反応が、水、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項１０に記載のプロセス。
［請求項１２］
ステップ（ｉｉ）で使用される前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、及びリン酸ナトリウムからなる群から選択される１つ以上である、請求項１０に記載のプロセス。
［請求項１３］
前記４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンが、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドをジメチルアミン又はその塩と反応させることによって得られる、請求項１０に記載のプロセス。
［請求項１４］
前記反応が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される１つ以上の還元剤（複数可）の存在下で実行される、請求項１３に記載のプロセス。
［請求項１５］
前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンを３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１３に記載のプロセス。
［請求項１６］
前記４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンが、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドを４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンと反応させることによって得られる、請求項１５に記載のプロセス。
［請求項１７］
前記Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドが、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリンのホルミル化を実行することによって得られる、請求項１６に記載のプロセス。
［請求項１８］
前記ホルミル化が、酢酸とギ酸との混合物で実行される、請求項１７に記載のプロセス。
［請求項１９］
前記４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンが、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンの酸化を実行することによって得られる、請求項１６に記載のプロセス。
［請求項２０］
前記酸化が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上の酸化剤（複数可）で実行される、請求項１９に記載のプロセス。
［請求項２１］
前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドを１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１３に記載のプロセス。
［請求項２２］
前記反応が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシド、カリウムＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項２１に記載のプロセス。
［請求項２３］
前記反応が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２１に記載のプロセス。
［請求項２４］
前記１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを酸化剤と反応させることによって得られる、請求項２１に記載のプロセス。
［請求項２５］
前記酸化剤が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上である、請求項２４に記載のプロセス。
［請求項２６］
前記反応が、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、石油エーテル、灯油、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２４に記載のプロセス。
［請求項２７］
前記１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンを３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項２４に記載のプロセス。
［請求項２８］
前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項２７に記載のプロセス。
［請求項２９］
前記反応が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２７に記載のプロセス。
［請求項３０］
式２の化合物又はその塩であって、
Figure 2023027091000019
 式中、Ｘが、ハロゲンである、式２の化合物又はその塩。
［請求項３１］
式５の錯体。
Figure 2023027091000020
 ［請求項３２］
１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド。
［請求項３３］
１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド。

Claims (33)

  1. Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラ
    ゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフ
    ェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであっ
    て、
    （ａ）Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラ
    ゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－
    １，３－ジアミンを式４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、
    （ｂ）式２の前記化合物を塩基と反応させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチル
    アミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル
    ）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることと、を
    含み、
    Figure 2023027091000012
     式中、Ｘが、ハロゲンである、プロセス。
  2. ステップ（ａ）の前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水
    酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム
    、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４
    ．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－
    ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプ
    ロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩
    基（複数可）の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
  3. ステップ（ａ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチ
    ルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
    ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、
    トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物
    からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、
    ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の
    プロセス。
  5. ステップ（ｂ）で使用される前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナト
    リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸
    ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシク
    ロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
    、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン
    、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１
    つ以上である、請求項１に記載のプロセス。
  6. 前記塩基が、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルアミンからな
    る群から選択される１つ以上である、請求項５に記載のプロセス。
  7. ステップ（ｂ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチ
    ルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
    ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、
    トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物
    からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
  8. 前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、
    ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の
    プロセス。
  9. ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）が、ワンポット反応で実行される、請求項１に記載
    のプロセス。
  10. ステップ（ａ）の前記Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニ
    ル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホ
    リノベンゼン－１，３－ジアミンが、
    （ｉ）塩化水素酸の存在下で、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニ
    ル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロ
    フェニル）ピリミジン－２－アミンを塩化錫と反応させて、式５の錯体を得ることと、
    （ｉｉ）式５の前記錯体を塩基と反応させて、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ
    ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６
    －メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを得ることと、を含むプロセス
    によって得られる、請求項１～９のいずれか１項に記載のプロセス。
    Figure 2023027091000013
  11. ステップ（ｉ）の前記反応が、水、Ｃ１～Ｃ１０アルコール、ジクロロメタン、テトラ
    ヒドロフラン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される１つ以上の溶
    媒（複数可）の存在下で実行される、請求項１０に記載のプロセス。
  12. ステップ（ｉｉ）で使用される前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
    ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、及びリン酸ナトリウム
    からなる群から選択される１つ以上である、請求項１０に記載のプロセス。
  13. 前記４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１
    －イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２
    －アミンが、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミ
    ノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを
    ジメチルアミン又はその塩と反応させることによって得られる、請求項１０に記載のプロ
    セス。
  14. 前記反応が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
    、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される１つ以上の還元剤（複数可）の
    存在下で実行される、請求項１３に記載のプロセス。
  15. 前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピ
    リミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、４－
    クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－
    アミンを３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによっ
    て得られる、請求項１３に記載のプロセス。
  16. 前記４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミ
    ジン－２－アミンが、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホル
    ムアミドを４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンと反応させることによって
    得られる、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドが、２
    －メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリンのホルミル化を実行することによって
    得られる、請求項１６に記載のプロセス。
  18. 前記ホルミル化が、酢酸とギ酸との混合物で実行される、請求項１７に記載のプロセス
    。
  19. 前記４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンが、４－クロロ－２－（メチル
    チオ）ピリミジンの酸化を実行することによって得られる、請求項１６に記載のプロセス
    。
  20. 前記酸化が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過
    安息香酸からなる群から選択される１つ以上の酸化剤（複数可）で実行される、請求項１
    ９に記載のプロセス。
  21. 前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピ
    リミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、Ｎ－
    （２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドを１－（２－（メ
    チルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
    バルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１３に記載のプロセス。
  22. 前記反応が、Ｃ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリ
    ウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される１つ以上の塩基（複
    数可）の存在下で実行される、請求項２１に記載のプロセス。
  23. 前記反応が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチ
    ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１～Ｃ５アルコー
    ル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択
    される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２１に記載のプロセス。
  24. 前記１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－
    ピラゾール－４－カルバルデヒドが、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）
    －３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを酸化剤と反応させることによ
    って得られる、請求項２１に記載のプロセス。
  25. 前記酸化剤が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ
    過安息香酸からなる群から選択される１つ以上である、請求項２４に記載のプロセス。
  26. 前記反応が、Ｃ１～Ｃ５アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ア
    セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、
    ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサ
    ン、石油エーテル、灯油、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群か
    ら選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２４に記載のプロ
    セス。
  27. 前記１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾ
    ール－４－カルバルデヒドが、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンを３－フェニ
    ル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項
    ２４に記載のプロセス。
  28. 前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
    素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、
    １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［
    ２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジ
    ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからな
    る群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項２７に記載
    のプロセス。
  29. 前記反応が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
    トアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、酢酸エ
    チル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選
    択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２７に記載のプロセス
    。
  30. 式２の化合物又はその塩であって、
    Figure 2023027091000014
     式中、Ｘが、ハロゲンである、式２の化合物又はその塩。
  31. 式５の錯体。
    Figure 2023027091000015
  32. １－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラ
    ゾール－４－カルバルデヒド。
  33. １－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール
    －４－カルバルデヒド。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL271973B (en) * 2017-07-28 2022-08-01 Yuhan Corp An improved process for the preparation of aminopyrimidine derivatives
JOP20210304A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Janssen Biotech Inc علاجات مركبة باستخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)/ مستقبل عامل نمو خلايا الكبد (c-Met) ومثبطات كيناز التيروسين الخاصة بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) من الجيل الثالث
US11850248B2 (en) * 2019-05-14 2023-12-26 Yuhan Corporation Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
US11780824B2 (en) * 2020-12-16 2023-10-10 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing osimertinib or a salt thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ533118A (en) 2001-11-27 2006-07-28 Wyeth Corp 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2008520612A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＪＡＫ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫまたはＲＡＦキナーゼ阻害剤のうち少なくとも１個の組合せ
US20060270600A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Eisuke Mekada Anti-cancer agents
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
ES2633318T3 (es) 2006-10-23 2017-09-20 Cephalon, Inc. Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
KR101892989B1 (ko) * 2008-06-27 2018-08-30 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
WO2011046970A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
EA024729B1 (ru) * 2009-11-13 2016-10-31 Джиноско Киназные ингибиторы
CN102762208A (zh) 2009-12-04 2012-10-31 赛林药物股份有限公司 作为ck2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环
US20130196990A1 (en) 2010-10-06 2013-08-01 Junya Qu Benzimidazole Derivatives As PI3 Kinase Inhibitors
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
EP2651939B1 (en) 2010-12-13 2015-04-08 Array Biopharma, Inc. SUBSTITUTED N-(1H-INDAZOL-4-YL)IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS TYPE III RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
CN105254616B (zh) 2011-07-27 2017-10-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的n‑(2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)嘧啶‑2‑胺化合物及其盐
US20130165464A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
SG11201402765TA (en) 2011-12-30 2014-06-27 Hanmi Pharm Ind Co Ltd THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
CN104860891B (zh) 2014-02-25 2017-06-30 上海海雁医药科技有限公司 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN106687457B (zh) 2014-05-13 2020-01-10 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2015188777A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain protein kinase inhibitors
AU2015331166B2 (en) * 2014-10-13 2018-04-26 Yuhan Corporation Compounds and compositions for modulating EGFR mutant kinase activities
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
AR102263A1 (es) 2015-10-14 2017-02-15 Yuhan Corp Compuestos y composiciones para la modulación de las actividades quinasa del receptor de egf mutante
DE102017212159A1 (de) 2017-07-14 2019-01-17 Krones Aktiengesellschaft Verfahren und Vorrichtung zur Handhabung von Stückgütern, Artikeln und/oder Gebinden
IL271973B (en) * 2017-07-28 2022-08-01 Yuhan Corp An improved process for the preparation of aminopyrimidine derivatives
RS64545B1 (sr) 2017-07-28 2023-09-29 Yuhan Corp Postupak za pripremu n-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida
CN108826170A (zh) 2018-06-26 2018-11-16 深圳市远润欣电子有限公司 局部全般照明的模式、控制方法及台灯

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