NO334383B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av av CF3-substituerte pyrimidiner - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av av CF3-substituerte pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO334383B1 NO334383B1 NO20061509A NO20061509A NO334383B1 NO 334383 B1 NO334383 B1 NO 334383B1 NO 20061509 A NO20061509 A NO 20061509A NO 20061509 A NO20061509 A NO 20061509A NO 334383 B1 NO334383 B1 NO 334383B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amine
- lewis acid
- group
- groups
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 3
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical group NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 20
- -1 1 or its isomer 7 Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ARMJRBKSXKGWSD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 ARMJRBKSXKGWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- OZWOVYUILXZEPP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1C(F)(F)F OZWOVYUILXZEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=N1 DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=N1 LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWPIJBRPRPTDTI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical class NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 UWPIJBRPRPTDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWDFBMSOFDYJZ-UHFFFAOYSA-N 1-n-[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 YCWDFBMSOFDYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NCCC2=C1 ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJVDEBWHJRJBT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CCC2=C1 KQJVDEBWHJRJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFMNHKLXSDLKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=N1 VXFMNHKLXSDLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXISSUHFHNULL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 WJXISSUHFHNULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXGRMKKPZGUFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 ZOXGRMKKPZGUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWAGARMESVAMM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-piperidin-1-yl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CN=C1N1CCCCC1 HUWAGARMESVAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBAHWKSEADHPSV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 KBAHWKSEADHPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJNZTIOVATIRN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 NCJNZTIOVATIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMXQDYUFBZTTIE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3,4-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UMXQDYUFBZTTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVPPOIKTHGTEX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 LVVPPOIKTHGTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LREBAJBACVYPKK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 LREBAJBACVYPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHHWDWKYOZEPTJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4-nitrophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 XHHWDWKYOZEPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNROEFFPMULEP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(cyclohexylmethyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CN=C1NCC1CCCCC1 AXNROEFFPMULEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXLUXCFXLDCISZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[(4-methylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC1=NC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=N1 RXLUXCFXLDCISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODQKUQHKQJEQW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[3-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CN=C1NC1=CC=CC(C=2OC=NC=2)=C1 JODQKUQHKQJEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBYNXPUIAGSSRB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-cyclohexyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CN=C1NC1CCCCC1 FBYNXPUIAGSSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBJWXNDQRNLLG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-n-(4-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=C(C(F)(F)F)C(Cl)=NC=1N(C)C1=CC=C(C)C=C1 GTBJWXNDQRNLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTJEBJSHUCUDT-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound N1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CN=C1NC1=CC=C(NC(=O)C2)C2=C1 LHTJEBJSHUCUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Chemical group 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005227 alkyl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000165 tricyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Det er beskrevet en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse av formel (I), hvor X1X2 og R3 R4 er som definert heri. Fremgangsmåten omfatter omsetning av en forbindelse av formel (II) med et amin av formel (III) (HNR3R4) i nærvær av en Lewis syre og en ikke-nukleofil base. 2,4-diaminopyrimidinenheten er en felles komponent i en rekke biologisk aktive, legemiddellignende molekyler og pyrimidinderivater er funnet å være nyttige i behandlingen av abnormal cellevekst, så som kreft, i pattedyr.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av CF3-substituerte pyrimidiner.
2,4-diaminopyrimidinenheten (1) er en vanlig komponent i en rekke biologisk aktive, legemiddellignende molekyler. Pyrimidinderivater er runnet å være nyttige ved behandlingen av anormal cellevekst, så som kreft, i pattedyr. Disse enhetene syntetiseres vanligvis ved å starte med pyrimidinmellomprodnkt 2 (hvor "X" er en avspaltbar gruppe, vanligst et halogen) og en ekvivalent av amin 3, HNR<3>R<4>(se skjema 1 nedenfor). For det store flertallet av reaksjoner som innbefatter pyrimidiner av formel 2 og aminer av formel 3 er det velkjent at den første aminaddisjonen finner sted preferensielt (eller utelukkende) ved den mer reaktive pyrimidin 4-stillingen { Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, bind 52, Wiley, New York 1994, s. 371.) for å tilveiebringe mellomprodukt 4. De primære faktorene som påvirker selektiviteten av denne innledende aminaddisjonen er de stereoelektroniske effektene forbundet med substituenter til stede i både pyrimidin 2 og amin 3 og i mindre grad reaksjonsoppløsningsmidlet. Etterfølgende oppvarming av 4 med et andre amin (5) tilveiebringer det ønskede 2,4-diaminopyrimidinet 1.
Et representativt eksempel på den tidligere nevnte kjemien kan finnes i WO00391901 og fremgår i skjema 2. Andre eksempler som anvender dette generelle synteseskjema omfatter Montebugnoli et al. Tetrahedron 2002, (58), s. 2147. Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, bind 52, Wiley, New York 1994, s. 371-417. Selektiv aminaddisjon til 2,4-diklor-5-karboksamidopyrimidiner er beskrevet i WO 02/04429. Selektive aminaddisjoner til 2,4-diklor-5-halogenpyrimidiner er beskrevet i WO 01/65655.
Selv om det finnes et antall generelle eksempler hvor spesifikke pyrimidiner (2), aminer (3) eller reaksjonsbetingelser tilveiebringer ikke-selektive blandinger av 2-klor-4-amino-pyrimidinet (4) og det isomere 2-amino-4-klor-pyrimidinet (6) (skjema 3), er disse reaksjonene av begrenset anvendelighet, ikke bare grunnet deres mangel på selektivitet (og innvirkningen på samlet utbytte), men også fordi separasjonen av de resulterende isomerene generelt er uhyre vanskelig. Preparativ HPLC er generelt påkrevet som en fremgangsmåte for individuelt å isolere de rene isomerene (4 og 6), som deretter kan overføres videre til forbindelser så som henholdsvis 1 eller dens isomer 7.
Et eksempel på en slik reaksjon som tilveiebringer blanding av isomerer er addisjonen av 4-metyl-anilin til 2,4-diklor-5-trifluormetylpyrimidin (skjema 4). Dette pyrimidinet med elektronunderskudd har en svak preferanse for aminaddisjon til pyrimidin 2- stillingen. HPLC analyse av den rå reaksjonsblandingen viser en 1,4 til 1 blanding av (4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-p-tolyl-amin (8) og (2-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-4-yl)-p-tolyl-amin (9). Andre eksempler på ikke-selektiv aminaddisjon til 2,4 di-halogenpyrimidiner er beskrevet i Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, bind 52, Wiley, New York 1994, s. 371-417. Luo et al. Tetrahedron Lett. 2002, (43), s. 5739. Yoshida et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I: Organic and Bioorganic Chemistry, 1992 (7) s. 919. EP 647639 beskriver addisjoner av piperidiner til 2,4-diklorpyrimidin.
I motsetning til reaksjonene beskrevet ovenfor finnes det bare få meget spesifikke eksempler hvor et amin (3) adderes til et pyrimidin av formel 2 på en selektiv måte for preferensielt å tilveiebringe 2-amino-4-klor-pyrimidinet 6. Det mest bemerkelsesverdige eksemplet på denne typen reaksjon er addisjonen av N-metylpiperidin til 2,4-diklor-5-metylpyrimidin for å tilveiebringe 4-klor-5-metyl-2-piperidinpyrimidin (skjema 5) som finnes i Yoshida et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I: Organic and Bioorganic Chemistry, 1992 (7) s. 919.1 dette tilfellet tilveiebringer den steriske effekten av 5-metylsubstituenten på pyrimidinet, koblet med det faktum at aminnukleofilen er et tertiært (fremfor et primært eller sekundært) amin, selektiv addisjon av piperidin til pyrimidin 2-stillingen. Det er overraskende funnet at ved å tilsette en Lewis syre til reaksjonsmediet kan man selektivt addere en aminfunksjonalitet til C-2 stillingen av en CF3substituert pyrimidinring. Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte som definiert for fremstilling av en forbindelse av formel 11
hvor X<2>er en avspaltbar gruppe; og
R<3>og R<4>er substituenter som er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en aromatisk gruppe og en alifatisk gruppe; eller tatt sammen kan -NR<3>R<4>danne en 4-11 leddet aromatisk eller alifatisk ring;
hvor fremgangsmåten omfatter omsetning av en forbindelse av formel 10
med et amin av formel 3 (HNR<3>R<4>) i nærvær av en Lewis syre og en ikke-nukleofil base for å danne en forbindelse av formel 11, hvor X<1>er en avspaltbar gruppe, så som et halogenid, arylsulfonat, alkylsulfonat, perfluoralkylsulfonat, arylsulfinat eller alkylsulfinat.
De avspaltbare gruppene X<1>og X<2>er like eller forskjellige og er fortrinnsvis uavhengig valgt fra gruppen bestående av et halogenid, arylsulfonat, alkylsulfonat, perfluoralkylsulfonat, arylsulfinat eller alkylsulfinat.
I en foretrukket utførelsesform er aminet 3 et aromatisk amin og 0,25-10 ekvivalenter Lewis syre anvendes relativt til mengden av pyrimidin 10, og fortrinnsvis anvendes 0,5-3,0 ekvivalenter Lewis syre relativt til pyrimidin 10.
I en alternativ foretrukket utførelsesform er amin 3 et alifatisk amin og 0,5-10 ekvivalenter Lewis syre anvendes relativt til mengden av pyrimidin 10, og fortrinnsvis anvendes 1-4 ekvivalenter Lewis syre relativt til pyrimidin 10.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform er X 1 og X 2 like eller forskjellige og er uavhengig av hverandre halogenider og Lewis syren er et salt av sink eller magnesium.
I den mest foretrukne utførelsesformen er X<1>og X<2>klor og Lewis syren er sinkklorid.
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter alle stereoisomerer (for eksempel cis- og transisomerer) og alle optiske isomerer av forbindelser av formel 11 (for eksempel R og S enantiomerer), så vel som racemiske, diastereomere og andre blandinger av slike isomerer.
Forbindelsene og saltene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i flere tautomere former, innbefattende enol- og iminformen, og keto- og enaminformen og geometriske isomerer og blandinger derav. Fremstillingen av alle slike tautomere former er omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Tautomerer eksisterer som blandinger av tautomert sett i oppløsning. I fast form dominerer vanligvis en tautomer. Selv om fremstillingen av en tautomer kan være beskrevet omfatter foreliggende oppfinnelse fremstillingen av alle tautomerer av foreliggende forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstillingen av atropisomerer ifølge foreliggende oppfinnelse. Atropisomerer refererer til forbindelser av formel 11 som kan separeres i rotasjonsmessig begrensede isomerer.
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde olefinlignende dobbeltbindinger. Når slike bindinger er til stede eksisterer forbindelsene som cis- og transkonfigurasjoner og som blandinger derav, og foreliggende oppfinnelse omfatter fremstillingen av slike forbindelser.
Slik betegnelsen her benyttes refererer "aromatisk" og spesifikt en "aromatisk gruppe" til en aryl- eller heteroarylrest som definert her.
Videre refererer et "aromatisk amin" eller en "aromatisk aminrest" til et hvilken som helst amin eller en aminrest bundet til minst ett sp<2>karbon som er del av en aryl- eller heteroarylgruppe. Et amin eller en aminrest vil bli betegnet som et aromatisk amin eller
-rest selv om aminnitrogenet er bundet til et hydrogen eller et sp<3>karbon, i tillegg til sp<2>karbonatomet. Følgelig refererer for eksempel -HN(C6-Cio)aryl og -N((Ci-
C6)alkyl)((C6-Cio)aryl) hver til aromatiske aminrester som definert her, på tross av det faktum at hvert aminnitrogen er festet til ikke-aromatiske substituenter.
Betegnelsen "aryl" refererer til aromatiske rester, så som fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl og lignende. En "aryl"gruppe kan eventuelt være substituert med 1-3 egnede substituenter, som definert heri. "Aryl" refererer også til en fenylrest kondensert til en ikke-aromatisk heterocyklus. Eksempler på slike grupper omfatter 2-okso-indolinyl, kromanyl, indolinyl og 2-okso-3,4-dihydrokinolinyl, eventuelt substituert med 1 til 3 egnede substituenter.
Slik betegnelsen her benyttes referer "heteroaryl" til en aromatisk heterocyklisk gruppe vanligvis med ett heteroatom valgt fra O, S og N i ringen, hvor den aromatiske heterocykliske gruppen kan være substituert med opp til tre egnede substituenter som definert her. I tillegg til nevnte ene heteroatom, kan den aromatiske heterocykliske gruppen eventuelt ha opp til fire N-atomer i ringen. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tienyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, oksazolyl (feks. 1,3-oksazolyl, 1,2-oksazolyl), tiazolyl (feks. 1,2-tiazolyl, 1,3-tiazolyl), pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl (feks. 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl,), oksadiazolyl (feks. 1,2,3-oksadiazolyl), tiadiazolyl (feks. 1,3,4-tiadiazolyl), kinolyl, isokinolyl, benzotienyl, benzofuryl, indolyl, og lignende; eventuelt
substituert med 1 til 3 egnede substituenter. Alternativt kan et hvilket som helst ringkarbon, -CH-, av den tidligere nevnte heteroarylgruppen, være erstattet av en gruppe valgt fra -C=0 eller -SO2. "Heteroaryl" refererer til en av de tidligere nevnte heteroarylgruppene kondensert til en ikke-aromatisk heterocyklus. Eksempler på slike grupper omfatter l,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on, 3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on, l,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridinog3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin.
"Alifatisk gruppe" refererer til en alkyl-, cykloalkyl- eller heterocykloalkylrest som definert her. Alifatiske grupper kan være substituerte med opp til tre egnede substituenter som definert her.
Som definert her refererer betegnelsen "alifatisk amin" eller "alifatisk aminorest" til et hvilket som helst amin eller en aminrest hvori aminet eller restnitrogenatomet er bundet til et sp<3>karbon som er del av en alkyl-, cykloalkyl- eller heterocykloalkylgruppe. Alifatiske amingrupper kan være substituerte med opp til tre egnede substituenter som definert heri.
Betegnelsen "alkyl" refererer til C1-C10lineære eller forgrenede alkylgrupper (som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl og så videre) eventuelt substituert med 1 til 3 egnede substituenter som definert heri.
Betegnelsen "cykloalkyl" eller "cyklyl" refererer til C3-C12mono-, bicyklisk- eller tricyklisk karbocyklisk ring (feks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, bicyklo[2,2,l]heptanyl, bicyklo[3,2,l]oktanyl og bicyklo[5,2,0]nonanyl, og så videre] som eventuelt er substituert med 1 til 3 egnede substituenter som definert her. Bicykliske eller tricykliske species kan være kondenserte, brodannede eller spirocykliske. Følgelig omfatter eksemplene på "cykloalkyl" eller "cyklyl"grupper som definert her cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cykloheksenyl, bicyklo[2,2,l]heptanyl, bicyklo[3,2,l]oktanyl, bicyklo[3,l,0]heksyl og spiro[2,4]heptyl.
Betegnelsen "heterocykloalkyl" eller "heterocyklyl" eller "heterocyklus" refererer til en mono, bicyklisk eller tricyklisk gruppe inneholdende 3 til 9 karbonatomer og 1 til 4 heteroatomer valgt fra -N, -NR, -O-, -S-, -SO eller -SO2, hvor den cykliske resten eventuelt er substituert med 1 til 3 egnede substituenter som definert heri. Bicykliske eller tricykliske species kan være kondenserte, brodannede eller spirocykliske. Eksempler på slike grupper omfatter azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, oksetanyl, tiomorfolinyl, kinuklidinyl, 5-aza-spiro[2,4]heptyl og 3-aza-bicyklo[3.1.0]heksyl.
Slik betegnelsen "halogen" her benyttes omfatter den fluor, klor, brom eller jod eller fluorid, klorid, bromid eller jodid.
Slik betegnelsen her benyttes betyr "karbonyl" eller "(C=0)" (som anvendt i fraser så som alkylkarbonyl, alkyl-(C=0)- eller alkoksykarbonyl) til sammenføyningen av >C=0 enheten til en andre enhet, så som en alkyl- eller aminogruppe (det vil si en amidogruppe).
Når -NR<3>R<4>eller -NR<5>R<6>sammen danner et cyklisk amin kan nevnte amin være en mono, bicyklisk eller tricyklisk ring omfattende 3 til 9 karbonatomer og 0 til 3 heteroatomer valgt fra -N, -O-, -S-, -SO eller -SO2(med unntak av nitrogenatomet i - NR<3>R<4>eller -NR<5>R<6>). Det cykliske aminet kan eventuelt være substituert med 1 til 3 egnede substituenter som definert heri. Bicykliske eller tricykliske species kan være kondenserte, brodannede eller spirocykliske. Eksempler på slike cykliske aminer omfatter morfolin, azetidin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, indolin, tiomorfolin.
En "egnet substituent" er ment å bety en kjemisk og farmasøytisk akseptabel funksjonell gruppe. Slike egnede substituenter for de tidligere nevnte aryl-, heteroaryl-, alkyl-, cykloalkyl-, heterocykloalkylgruppene kan rutinemessig beskrives av fagmannen. Illustrerende eksempler på nevnte egnede substituenter omfatter hydrogen, halogengrupper, perfluoralkylgrupper, perfluoralkoksygrupper, alkylgrupper, alkenylgrupper, alkynylgrupper, hydroksygrupper, oksogrupper, alkyltiogrupper, aryltiogrupper, alkylsulfonylgrupper, arylsulfonylgrupper, heteroarylsulfonylgrupper, alkylsulfonatgrupper, arylsulfonatgrupper, perfluoralkylsulfonatgrupper, alkoksygrupper, aryl- eller heteroarylgrupper, cykloalkyl- eller heterocykloalkylgrupper, aryloksy- eller heteroaryloksygrupper, aralkyl- eller heteroaralkylgrupper, aralkoksy- eller heteroaralkoksygrupper, HO-(C=0)-grupper, aminogrupper, alkyl- og dialkylaminogrupper, karbamoylgrupper, alkylkarbonylgrupper, alkoksykarbonylgrupper, alkylaminokarbonylgrupper, dialkylaminokarbonyl grupper, sulfonamidogrupper, alkylsulfonamidogrupper, dialkylsulfonamidogrupper, amidogrupper, N-acylgrupper, arylkarbonylgrupper, aryloksykarbonylgrupper og lignende. Metylengrupper kan også være substituert for en karbonyl (C=0)gruppe. Fagmannen vil erkjenne at mange substituenter kan være substituerte med ytterligere substituenter.
"Utførelsesform" som anvendt her refererer til spesifikke grupperinger av forbindelser eller anvendelser i adskilte underklasser. Slike underklasser kan være inndelt i henhold til en spesiell substituent, så som en spesifikk R3 eller R<4>gruppe. Andre underklasser kan være sporbare i henhold til kombinasjoner av forskjellige substituenter, så som alle forbindelser hvor R<3>er hydrogen og R4 er (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med -(C3-C,0)cyklyl.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelser av formel 11 kan fremstilles ved omsetning av pyrimidin 10 og en primær eller sekundær aminnukleofil (3) i nærvær av en Lewis syre og en ikke-nukleofil base i et organisk oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler. Avspaltbare grupper (X<1>, X<2>, som kan være like eller forskjellige) på pyrimidin 10 egnet for fortrengning omfatter halogenider, sulfonater og sulfinater. Fortrinnsvis er hver avspaltbar gruppe et halogenid. I en ytterligere foretrukket utførelsesform er halogenidet klorid. Egnede primære og sekundære aminnukleofiler omfatter aromatiske, alifatiske eller cykliske aminer som beskrevet ovenfor. Lewis syrer omfatter saltene av Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag, Na, K, Ca, Va, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, In, Zr, Sm og Cu. I en foretrukket utførelsesform er salter av Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag og Cu foretrukket. Mest foretrukket anvendes et salt av Zn eller Mg som Lewis syre. Egnede ekvivalenter av Lewis syre relativ til pyrimidin 10 som er nødvendige for å bevirke selektiv aminaddisjon varierer fra 0,25-10 ekvivalenter, og fortrinnsvis 0,5-3 ekvivalenter når aminnukleofilen er aromatisk eller 0,5-10 ekvivalenter, og fortrinnsvis 1-4 ekvivalenter når aminet er alifatisk (eller et aromatisk amin som er i stand til å danne en multidentat ligand med Lewis syren). Egnede organiske oppløsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, 1,2-dikloretan, t-butanol, eter, metylenklorid, acetonitril, metanol, etanol, 2-propanol, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, toluen, kloroform, etylacetat eller blandinger derav, fortrinnsvis en blanding av halogenerte og alkoholiske oppløsningsmidler. Egnede ikke-nukleofile baser omfatter dietylamin, N, N-diisopropyl-etylamin, diaza-bicykloundecen (DBU) eller harpiksbundede baser, så som MP-karbonat. Temperaturer for denne prosessen varierer fra -30 til 50 °C, fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved 0 °C til romtemperatur.
Reaksjonen kan utføres i et enkelt trinn eller i flere trinnvise trinn, uten noen uheldig effekt på det samlede utbyttet eller selektiviteten av reaksjonen.
Forbindelser av formel 11 er, når de kombineres med et primært eller sekundært aminHNR<5>R<6>(5), nyttige ved fremstillingen av formel 12, hvor R5 og R<6>uavhengig av hverandre betyr hydrogen, en aromatisk gruppe eller en alifatisk gruppe, eller NR<5>R<6>tatt sammen kan danne en 4-11 leddet aromatisk eller alifatisk ring. Alternativt er forbindelser av formel 11 nyttige ved fremstillingen av forbindelser av formler 13a eller 13b ved addisjon av henholdsvis en oksygen- eller svovelnukleofil. Forbindelser av formel 11 (hvor X er et halogenid eller perfluoralkylsulfonat) er også nyttige ved fremstilling av forbindelser av formler 14 og 15a/b, hvor R<7>er en aromatisk eller en alifatisk gruppe, via palladiumkatalysert karbon-karbon bindingsdannelse. Forbindelser av formel 12-15 er nyttige for eksempel ved behandlingen av anormal cellevekst, så som kreft, i pattedyr. For eksempel er forbindelser 12-15 inhibitorer av proteinkinaser. Forbindelser så som disse er beskrevet i US patentsøknaden nr. 10/734,039 (fullmektig arkivnummer PC25339) og 10/733215 (fullmektig arkivnummer PC25937).
EKSEMPLER
De følgende eksemplene illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. NMR data er rapportert i deler per million og er referert til deterium låssignalet fra prøveoppløsningsmidlet. Kommersielle reagenser ble anvendt uten ytterligere rensing. THF refererer til tetrahydrofuran og DMF refererer til N,N-dimetylformamid. Kromatografi refererer til kolonnekromatografi utført ved anvendelse av 0,040 mm silikagel og utført under flashkromatografibetingelser. Lavoppløsningsmassespektra (LRMS) ble registrert på en Fisons Atmospheric Pressure Chemical Ionization plattform, som anvender en 50/50 blanding av acetonitril/vann med 0,1 % maursyre som deioniserende middel. Alle ikke-vandige reaksjoner ble utført under en nitrogenatmosfære av hensiktsmessighetsgrunner og for å maksimere utbytter. Konsentrasjon under redusert trykk betyr at en rotasjonsfordamper ble anvendt. Aromatiske eller alifatiske aminnukleofiler ble enten innkjøpt og anvendt uten ytterligere rensing eller fremstilt ved standardmetoder fra aminsyntese kjente for fagmannen.
Når det i fremstillingene og eksemplene nedenfor henvises til analytisk HPLC kromatografi var de generelle betingelsene som ble benyttet, med mindre annet er angitt, som følger. Den anvendte kolonnen er en ZORBAX RXC18 kolonne (fremstilt av Hewlett Packard) av 150 mm avstand og 4,6 mm innerdiameter. Prøvene ble kjørt på et Hewlett Packard-1100 system. En gradient oppløsningsmiddelmetode anvendes ved å kjøre 100 prosent ammoniumacetat/eddiksyrebuffer (0,2 M) til 100 prosent acetonitril i løpet av 10 minutter. Systemet forløper deretter på en vaskecyklus med 100 prosent acetonitril ved 1,5 minutter og deretter 100 prosent bufferoppløsning i 3 minutter. Strømningsraten i løpet av denne perioden er konstant, 3 ml/minutt.
Eksempel 1
Fremstilling av 2,4-diklor-5-trifluormetylpyrimidin: 5-trifluormetyluracil (250 g, 1,39 mol) og fosforoksyklorid (655 ml, 6,94 mol, 5 ekv.) ble tilsatt til en 3 14-halset kolbe utstyrt med ovenstående rører, en tilbakeløpskjøler, en tilsatstrakt og et indre termoelement. Innholdet ble holdt under en nitrogenatmosfære etter som konsentrert fosforsyre (85 vekt-%, 9,5 ml, 0,1 ekv.) ble tilsatt i en porsjon til oppslemmingen, hvilket resulterte i en moderat eksoterm. Diisopropyletylamin (245 ml, 1,39 mol, 1 ekv.) ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter ved en slik hastighet at den indre temperaturen av reaksjonen nådde 85-90 °C ved avslutningen av tilsatsen. Ved avslutningen av amintilsatsen var reaksjonsblandingen en homogen lys-orange oppløsning. Oppvarming ble initiert og den orange oppløsningen ble holdt ved 100 °C i 20 timer, ved hvilken tid HPLC analyse av reaksjonsblandingen indikerte at utgangsmaterialet var forbrukt. Ytre oppvarming ble fjernet og innholdet av kolben ble avkjølt til 40 °C, og deretter tilsatt dråpevis til en avkjølt blanding av 3N HC1 (51,10 ekv.) og dietyleter (2 1) idet temperaturen av bråkjølingsbeholderen ble holdt mellom 10 og 15 °C. Lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert en gang med eter (11). De kombinerte organiske lagene ble kombinert, vasket med vann inntil vaskevannene var nøytrale (5 x 1,5 1 vaskinger), tørket med MgS04og konsentrert for å tilveiebringe 288 g (95 % utbytte) av en lys-gul orange olje av 96 % renhet (HPLC). Dette materialet kan renses ytterligere ved destillasjon (kokepunkt 109 °C ved 79 mmHg).
Eksempel 2:
Generell fremgangsmåte for ikke-selektiv amintilsetning: Fremgangsmåte A: En blanding av (2-klor-5-trifluormetyl-pyirmidin-4-yl)-p-tolyl-amin (9) og (4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-p-tolyl-amin (8). Til en oppløsning av 5-trifluormetyl-2,4-diklorpyrimidin (500 mg; 2,3 mmol) i DCE/t-butanol (20 ml) ble det tilsatt 4-metylanilin (247 mg; 1 ekv.) etterfulgt av dråpevis tilsetning av trietylamin (1,1 ekv.). Etter omrøring over natten ble reaksjonen konsentrert og opptatt i etylacetat, vasket med mettet NaHC03, tørket over Na2S04og oppløsningsmidlet ble fjernet. Analytisk HPLC analyse avslørte at den rå reaksjonen inneholdt en 1,4:1 blanding av 8:9. Den resulterende blanding av isomerer ble separert på et Shimadzu preparativt HPLC system ved anvendelse av en standard gradient (Waters XTerra Prep MS Ci8kolonne 5 m, 50 x 50 mm; 0,1 % NH4OH i 40-90 % ACN/H20 75 ml/min, 15 min gradient eluering) for å tilveiebringe: (2-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-4-61)-p-tolyl-amin (9) (122 mg): 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 2,35 (s, 3H), 6,99 (br s, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H);<13>C NMR (CDC13, 100 mHz) 5 163,9, 157,6, 156,0 (q, J = 5 Hz), 136,1, 133,7, 130,0, 123,8 (q, J = 270 Hz), 122,8, 106,6 (q, J = 32 Hz), 21,2; HPLC ret.tid: 7,236 min. LRMS (M+): 288,1, 290,1 og ((4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-p-tolyl-amin (8) (205 mg):<]>H NMR (CDC13, 400 MHz) 2,33 (s, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H);<13>C NMR (CDCI3, 100 MHz) 160,9, 157,6 (br), 134,9, 134,8, 129,9, 122,8 (q, J = 269 Hz), 121,1, 113,7 (q, J = 34 Hz), 21,1; HPLC ret.tid: 8,137 min. LRMS (M+): 288,1, 290,1. Bekreftelse av strukturen av de to isomerene ble oppnådd ved enkrystallrøntgenanalyse.
Generell fremgangsmåte for selektiv addisjon av aminer ved anvendelse av en Lewis syre:
Fremgangsmåte B:
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-p-tolyl-amin (8). Til en oppløsning av 5-trifluormetyl-2,4-diklorpyrimidin (2 g; 9,2 mmol) i 1:1 DCE/t-BuOH (80 ml) ble det tilsatt sinkklorid (11 ml av en IM oppløsning i eter; 1,2 ekv.) ved 0 °C. Etter 1 time ble 4-metylanilin (988 mg; 1 ekv.) tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av trietylamin (1,03 g; 1,1 ekv.) i 10 m DCE/t-BuOH. Etter omrøring i 1,5
timer ble reaksjonen konsentrert. Analytisk HPLC analyse avslørte at den rå reaksjonen inneholdt < 5 % av isomer 9. Det ønskede produktet 8 ble oppnådd som et hvitt faststoff (2,25 g; 85 %) etterfulgt av krystallisasjon fra metanol. HPLC ret.tid: 8,169 min. LRMS (M+): 288,2, 290,1.
Anvendelsen av fremgangsmåte B med en rekke andre aminer tillater fremstillingen av en rekke andre 2-amino-4-klor-5-trifluormetylpyrimidiner innbefattende de som er angitt nedenfor.
5-(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-ylamino)-1,3-dihydro-indol-2-on:<!>H NMR
(DMSO-de, 400 MHz) 5 3,29 (s, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz), 7,51 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) 5 177,0, 161,3, 158,7 (br), 140,7, 132,8, 126,9, 123,7 (q,J = 268 Hz), 121,0, 118,7, 111,2 (q, J = 32 Hz), 109,6, 36,7; HPLC ret.tid: 5,759 min. LRMS (M+) 329,1, 331,1.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2yl)-(4-metoksy-fenyl)-amin:<!>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 3,80 (s, 3H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,38 (br s, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H);<13>C NMR (CDC13, 100 MHz) 6. 161,1, 157,6 (br), 147,2, 130,3, 123,2, 122,9 (q, J = 269 Hz), 114,5,113,5 (q, J = 34 Hz), 112,5, 55,7; HPLC ret.tid: 7,550 min. LRMS (M+) 304,2, 306,1.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-(4-nitro-fenyl)-amin:<*>H NMR (CDC13,
400 MHz) 5 7,80 (br s, 1H), 7,82 (d, J = 24 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 23 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H);<13>C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) 5 160,7, 158,9 (q, 4,5 Hz), 158,6, 145,7,142,7, 125,6, 123,3 (q, J = 269 Hz), 120,0, 113,8 (q, J = 34 Hz); HPLC ret.tid: 7,720 min. LRMS (M+) 318,3, 320,3.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-(3,4-diklor-fenyl)-amin:<]>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7,39 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 8,60 (s, 1H);<13>C NMR (CDC13, 100 MHz) 6 160.2, 159,8, 157,6 (q, J = 5 Hz), 137,2, 133,2, 130,9, 127,9, 112,6 (q, J = 270 Hz), 121,9, 119,5, 115,0 (q, J = 34 Hz); HPLC ret.tid: 8,837 min. LRMS (M+) 342,1, 344,1.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-o-tolyl-amin:<]>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 2,30 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H);13C NMR (CDCI3, 100 MHz) 5 161,5, 159,7, 157,8 (q, J = 4,5 Hz), 135,4, 131,1, 127,0, 126.3, 124,0,122,8 (q, J = 270 Hz), 113,8 (q, J = 34 Hz), 18,3; HPLC ret.tid: 7,663 min. LRMS (M+) 288,1, 290,1.
(3-klor-fenyl)-4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-amin:<!>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H);<13>C NMR (CDC13, 100 MHz) 6 60,4, 159,7, 157,6 (q, J = 4,5 Hz), 138,8, 135,1, 124,6, 122,6 (q, J = 269 Hz), 120,4, 118,3, 114,7 (q, J = 34 Hz); HPLC ret.tid: 8,301 min. LRMS (M+) 308,1, 310,1.
(4-klor-fenyl)-(4-klor-5-trifluor-etyl-pyrimidin-2-yl)-amin:<]>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H);<13>C NMR (CDCI3,100 MHz) 5 160,5, 159,7, 157,6 (q, J = 5 Hz), 136,2, 129,8, 129,4, 122,7 (q,
J = 270 Hz), 118,6,114,4 (q, J = 34 Hz); HPLC ret.tid: 8,316 min. LRMS (M+) 308,1, 310,0.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-metyl-p-tolyl-amin:<!>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 2,36 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,39 (brs, 1H),<13>C NMR (CDC13, 100 MHz) 6 162,4, 159,1, 157,2, 141,3,137,3,130,4, 126,4, 123,2 (q, J = 269 Hz), 111,7 (q, J = 34 Hz), 39,6,21,4; HPLC ret.tid: 8,708 min. LRMS (M+) 302,2, 304,1.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2yl)-(3-oksazol-5-yl-fenyl)-amin:<*>H NMR (DMSO-d«, 400 MHz) 6 7,44 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,78 (s, 1H);<13>C NMR (DMSO-de, 100 MHz) 5 161,2, 158,9 (br), 158,4, 152,6, 151,0, 139,8, 130,2, 128,5, 123,6 (q, J = 269 Hz), 122,9, 121,2, 120,1, 116,4, 112,3 (q, J = 34 Hz); HPLC ret.tid: 7,374 min. LRMS (M+) 341,2, 343,1.
4-(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid:<*>H NMR (DMSO-de, 400 mHz) 5 7,26 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,44 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10,87 (s, 1H);<13>C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) 6 168,0, 161,0, 158,9 (br), 158,4, 141,8, 129,6, 129,0, 123,5 (q, J = 268 Hz), 119,9, 112,6 (q, J = 34 Hz); HPLC ret.tid: 5,605 min. LRMS (M+) 317,1, 319,3.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-(4-metansulfonyl-fenyl)-amin:<*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 6 3,15 (s, 3H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 87 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 11,10 (s, 1H);<13>C NMR (DMSO-de, 100 MHz) 5 60,9,158,9 (br), 158,5, 143,9, 135,3, 128,8, 123,4 (q, J = 269 Hz), 120,4, 113,3 (q, J = 34 Hz), 44,5; HPLC ret.tid: 6,542 min. LRMS (M+) 352,1, 354,1.
4-(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid: 'HNMR (DMSO-de, 400 MHz) 6 7,25 (s, 2H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,1, 2H), 8.85 (s, 1H), 10,98 (s, 1H);<13>C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) 6 161,0, 158,9 (br), 158,5, 142,2, 139,2, 127,3, 123,5 (q, J = 269 Hz), 120,3, 113,0 (q, J = 33 Hz); HPLC ret.tid: 5,983 min. LRMS (M+) 353,2, 355,2.
For de tilfellene hvori aminnukleofilen er alifatisk eller er et aromatisk amin som er i stand til å tjene som en multidentatligand for Lewis syren er ytterligere ekvivalenter av Lewis syren nødvendig for at reaksjonen skal forløpe selektivt.
Fremgangsmåte C: N-(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-N',N'-dimetyl-benzen-l ,4-diamin: Til en oppløsning av 5-trifluormetyl-2,4-diklorpyrimidin (500 mg; 2,3 mmol) i 1:1 DCE/t- BuOH (20 ml) ble det tilsatt sinkklorid (5,1 ml av en IM oppløsning i eter; 2,2 ekv.) ved 0 °C. Etter 1 time ble N,N-dimetyl-l,4-fenylendiamin (313 mg; 1 ekv) tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av trietylamin (279 mg; 1,1 ekv.) i 5 ml DCE/t-BuOH. Etter omrøring i 24 timer ble reaksjonen konsentrert. Produktet ble oppnådd som et blekt grønt faststoff (531 mg; 73 %) etterfulgt av krystallisasjon fra 25 % H20/metanol. 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 6 2,83 (s, 6H), 6,69 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 10,32 (s, 1H);<13>C NMR (CDC13, 100 MHz) 6 161,3, 158,8 (br), 158,5 (br), 148,3, 128,2, 123,8 (q, J = 268 Hz), 123,0, 113,1, 110,8 (br), 41,0; HPLC ret.tid: 7,901 min. LRMS (M+) 317,3 319,3.
Anvendelsen av fremgangsmåte C med en rekke andre aminer tillater fremstillingen av en rekke andre 2-amino-4-klor-5-trifluormetylpyrimidiner omfattende de som er angitt nedenfor.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-(2-metoksy-fenyl)-amin:<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 3,90 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H);<13>C NMR (CDC13, 100 MHz) 5 160,4,159,3, 157,5 (q,J = 4,5 Hz), 148,6, 127,4, 124,1, 122,9 (q,J = 269 Hz), 121,1, 119,8, 113,7 (q, J = 34 Hz), 110,4, 56,0; HPLC ret.tid: 8,151 min. LRMS (M+) 304,2, 306,2.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-(4-metyl-benzyl)-amin:<*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 6 2,23 (s, 3H), 4,46 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 8,57 (2s, 1H), 8,98 (m, 1H); HPLC ret.tid: 8,238 min. LRMS (M+) 302,0, 304,0.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-cykloheksyl-amin:<*>H NMR (DMSO-de,400 MHz) 5 1,10 (m, 1H), 1,23 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,55 (2 br s, 1H); HPLC ret.tid: 8,548 min. LRMS (M+) 280,1, 282,1.
(4-klor-5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-cykloheksylmetyl-amin:<*>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 6 0,86 (m, 2H), 1,11 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,64 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 8,55 (m, 2H); HPLC ret.tid: 9,039 min. LRMS (M+) 294,1, 296,1.
4-klor-2-piperidin-l-yl-5-trifluormetyl-pyrimidin:<]>H NMR (CDCl3-de, 400 MHz) 6 1,60 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 8,36 (s, 1H);<13>C NMR (DMSO-de, 100 MHz) 5 161,5, 159,1, 157,2 (q, J = 4,5 Hz), 123,4 (q, J = 268 Hz), 109,8 (q, J = 34 Hz), 45,4 25,9,24,7; HPLC ret.tid: 8,915 min. LRMS (M+) 266,1,268,2.
Claims (14)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen
hvori X<2>er en avspaltbar gruppe, og
R3 og R4 er substituenter som uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en aromatisk gruppe og en alifatisk gruppe, eller som tatt sammen -NR<3>R<4>kan danne en 4-11 leddet aromatisk eller alifatisk ring;karakterisertved at den omfatter omsetning av en forbindelse av formel 10
med et amin av formel 3 (HNR<3>R<4>) i nærvær av en Lewis syre og en ikke-nukleofil base for å danne en forbindelse av formel 11, hvor X<1>er en avspaltbar gruppe.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat X<1>og X<2>er like eller forskjellige avspaltbare grupper som uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halogenid, arylsulfonat, alkylsulfonat, perfluoralkylsulfonat, arylsulfinat eller alkylsulfinat.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat X<1>og X<2>er like eller forskjellige og er hver uavhengig av hverandre halogenider.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat X<1>og X<2>er klorid.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat aminet, HNR<3>R<4>, er et aromatisk amin og 0,25-10 ekvivalenter Lewis syre anvendes relativt til mengden av pyrimidin 10.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte amin, HNR<3>R<4>, er et aromatisk amin og 0,5-3 ekvivalenter Lewis syre anvendes relativt til mengden av pyrimidin 10.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat Lewis syren er et salt av et metallion valgt fra gruppen bestående av Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag og Cu.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat Lewis syren er et salt av Zn eller Mg.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat Lewis syren er ZnCh.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte amin, HNR<3>R<4>, er et alifatisk amin eller er et aromatisk amin som er i stand til å tjene som en multidentatligand for Lewis syren og 0,5-10 ekvivalenter Lewis syre anvendes relativt til mengden av pyrimidin 10.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte amin, HNR<3>R<4>, er et alifatisk amin eller er et aromatisk amin som er i stand til å tjene som en multidentatligand for Lewis syren og 1-4 ekvivalenter Lewis syre anvendes relativt til mengden av pyrimidin 10.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat Lewis syren er et salt av et metallion valgt fra gruppen bestående av Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag, og Cu.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisert vedat Lewis syren er et salt av Zn eller Mg.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte Lewis syre er ZnC^.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50073303P | 2003-09-05 | 2003-09-05 | |
| PCT/IB2004/002744 WO2005023780A1 (en) | 2003-09-05 | 2004-08-24 | Selective synthesis of cf3-substituted pyrimidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20061509L NO20061509L (no) | 2006-04-03 |
| NO334383B1 true NO334383B1 (no) | 2014-02-24 |
Family
ID=34272990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20061509A NO334383B1 (no) | 2003-09-05 | 2006-04-03 | Fremgangsmåte for fremstilling av av CF3-substituerte pyrimidiner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7122670B2 (no) |
| EP (1) | EP1663991B1 (no) |
| JP (1) | JP4842816B2 (no) |
| KR (1) | KR100694732B1 (no) |
| CN (1) | CN100465164C (no) |
| AR (1) | AR045557A1 (no) |
| BR (1) | BRPI0414059B8 (no) |
| CA (1) | CA2537373C (no) |
| CO (1) | CO5650237A2 (no) |
| CY (1) | CY1106370T1 (no) |
| DE (1) | DE602004004287T2 (no) |
| DK (1) | DK1663991T3 (no) |
| ES (1) | ES2276344T3 (no) |
| HK (1) | HK1091824A1 (no) |
| IL (1) | IL173363A (no) |
| MX (1) | MXPA06002552A (no) |
| NO (1) | NO334383B1 (no) |
| NZ (1) | NZ544969A (no) |
| PL (1) | PL1663991T3 (no) |
| PT (1) | PT1663991E (no) |
| RU (1) | RU2315759C2 (no) |
| TW (1) | TWI283667B (no) |
| WO (1) | WO2005023780A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200600747B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004056807A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US20060205945A1 (en) * | 2004-05-14 | 2006-09-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| JP4778717B2 (ja) * | 2005-03-25 | 2011-09-21 | 富士フイルム株式会社 | 複素環式化合物の製造方法 |
| DE102007010801A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Diaminopyrimidine als Fungizide |
| MX2009011090A (es) | 2007-04-18 | 2009-11-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
| KR101294731B1 (ko) * | 2007-06-04 | 2013-08-16 | 삼성디스플레이 주식회사 | 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법 |
| EP2268621A1 (en) * | 2008-03-20 | 2011-01-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Regioselective preparation of substituted pyrimidines |
| UY31714A (es) * | 2008-03-20 | 2009-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Preparación selectiva de pirimidinas sustituidas |
| DE102009006643A1 (de) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Saltigo Gmbh | Herstellung von halogenierten N-heteroaromatischen Polyhalogenderivaten |
| TW201100441A (en) | 2009-06-01 | 2011-01-01 | Osi Pharm Inc | Amino pyrimidine anticancer compounds |
| JP5539518B2 (ja) * | 2009-08-14 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の位置選択的調製 |
| US8933227B2 (en) | 2009-08-14 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective synthesis of functionalized pyrimidines |
| PT2646448T (pt) | 2010-11-29 | 2017-10-04 | Osi Pharmaceuticals Llc | Inibidores macrocíclicos de cinases |
| UY33817A (es) | 2010-12-21 | 2012-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | ?nuevas oxindolpirimidinas bencílicas?. |
| CA2827171C (en) | 2011-02-17 | 2019-04-09 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
| EP2675794B1 (en) | 2011-02-17 | 2019-02-13 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
| WO2014126954A1 (en) | 2013-02-13 | 2014-08-21 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Regioselective synthesis of substituted pyrimidines |
| GB2566622B (en) * | 2014-05-08 | 2019-07-10 | Tosoh F Tech Inc | 5-(Trifluoromethyl)pyrimidine derivatives and method for producing same |
| JP6391985B2 (ja) * | 2014-05-16 | 2018-09-19 | 東ソー・ファインケム株式会社 | ２−置換−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法 |
| JP6391988B2 (ja) * | 2014-05-21 | 2018-09-19 | 東ソー・ファインケム株式会社 | ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法及び新規５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体 |
| CN108440499A (zh) * | 2018-03-22 | 2018-08-24 | 盐城师范学院 | 一种色瑞替尼及其关键中间体的制备方法 |
| CN114213339B (zh) * | 2021-12-20 | 2023-10-31 | 苏州康纯医药科技有限公司 | 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003030909A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
| EP2090571B1 (de) * | 2001-10-17 | 2012-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
2004
- 2004-08-24 KR KR1020067004428A patent/KR100694732B1/ko active IP Right Grant
- 2004-08-24 DK DK04769170T patent/DK1663991T3/da active
- 2004-08-24 CN CNB2004800254318A patent/CN100465164C/zh active Active
- 2004-08-24 BR BRPI0414059A patent/BRPI0414059B8/pt active IP Right Grant
- 2004-08-24 EP EP04769170A patent/EP1663991B1/en active Active
- 2004-08-24 ES ES04769170T patent/ES2276344T3/es active Active
- 2004-08-24 PT PT04769170T patent/PT1663991E/pt unknown
- 2004-08-24 CA CA002537373A patent/CA2537373C/en active Active
- 2004-08-24 JP JP2006525198A patent/JP4842816B2/ja active Active
- 2004-08-24 RU RU2006106727/04A patent/RU2315759C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-24 PL PL04769170T patent/PL1663991T3/pl unknown
- 2004-08-24 NZ NZ544969A patent/NZ544969A/en unknown
- 2004-08-24 WO PCT/IB2004/002744 patent/WO2005023780A1/en active IP Right Grant
- 2004-08-24 DE DE602004004287T patent/DE602004004287T2/de active Active
- 2004-08-24 MX MXPA06002552A patent/MXPA06002552A/es active IP Right Grant
- 2004-08-27 US US10/928,954 patent/US7122670B2/en active Active
- 2004-09-02 AR ARP040103140A patent/AR045557A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 TW TW093126748A patent/TWI283667B/zh active
-
2006
- 2006-01-25 IL IL173363A patent/IL173363A/en active IP Right Grant
- 2006-01-26 ZA ZA200600747A patent/ZA200600747B/xx unknown
- 2006-02-23 CO CO06018320A patent/CO5650237A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-03 NO NO20061509A patent/NO334383B1/no unknown
- 2006-11-09 HK HK06112349.7A patent/HK1091824A1/xx unknown
-
2007
- 2007-03-12 CY CY20071100341T patent/CY1106370T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO334383B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av av CF3-substituerte pyrimidiner | |
| US11286253B2 (en) | Process for preparing aminopyrimidine derivatives | |
| CA2718858A1 (en) | Selective synthesis of substituted pyrimidines | |
| CA2718892A1 (en) | Selective preparation of substituted pyrimidines | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| PH12014502066B1 (en) | Triazinone compound and t-type calcium channel inhibitor | |
| AU2004270480B2 (en) | Selective synthesis of CF3-substituted pyrimidines | |
| EA041485B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина |